KR20020035490A - 식물 중의 플라보노이드 및 페놀 물질의 함량을증가시키는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 성장 조절 아실시클로헥산디온으로 식물을 처리하여 식물의 플라보노이드 함량을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
Description
본 발명은 하기 화학식 I의 성장-조절 아실시클로헥산디온 및 이 화합물의 적절한 염으로 식물을 처리함으로써, 식물 중의 플라보노이드 및 페놀 성분의 함량을 증가시키는 방법에 관한 것이다.
식 중,
R은 특히 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C10-알킬티오알킬 또는 (치환되거나 비치환된) 페닐이고,
R'은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (치환되거나 비치환된) 벤질, 페닐에틸, 페녹시에틸, 2-티에닐메틸, 알콕시메틸 또는 알킬티오메틸이다.
프로헥사디온-칼슘 (화학식 II) 및(또는) 트리넥사팩-에틸 (화학식 III)과 같은 아실시클로헥산디온으로 처리함으로써 증가가 유발되는 방법이 특히 바람직하다.
또한 본 발명은 화학식 I의 아실시클로헥산디온, 특히 프로헥사디온-칼슘 또는 트리넥사팩-에틸을 사용하는 본 발명에 따른 방법으로 처리한 식물, 또는 이들 식물의 일부 또는 이것으로 제조된 제품 (쥬스, 주입물, 추출액, 발효 제품 및 발효 잔류물)의 인간 및 동물용 치료 조성물, 건강-증진 조성물 또는 강장제, 및 화장품의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 붉은 포도나무의 포도를 수확하고, 프로헥사디온-칼슘 또는 트리넥사팩-에틸과 같은 아실시클로헥산디온으로 처리함으로써 안토시아닌 생성이 완전히 또는 일부 방지되도록 하여, 플라보노이드 및 다른 페놀 성분의 함량이 질 및 양적으로 증가된 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 방법으로 제조된 조성물에 관한 것이다.
다양한 페놀 물질 (페닐프로파노이드)이 식물에서 관찰되는데, 예를 들면, 카페산, 페룰산, 클로로겐산, 갈산, 에우게놀, 리그난, 코우마린, 리그닌, 스틸벤 (폴리다틴, 레스베라트롤), 플라보노이드 (플라본, 카테친, 플라바논, 안토시아니딘, 이소플라본), 및 폴리메톡실화 플라본이 있다. 따라서, 페놀은 또한 여러가지 식물-유래 식품 및 자극제에서 일반적인 성분이다. 특정 페놀 물질은 음식과 함께 섭취된 후에, 인간 또는 동물 대사에서 항산화 효과를 나타낼 수 있으므로, 특히 중요하다(Baum, B.O.; Perun, A.L. Antioxidant efficiency versus structure.Soc. Plast. Engrs Trans 2: 250-257, (1962); Gardner, P.T.; McPhail, D.B.; Duthie, G.G. Electron spin resonance spectroscopic assessment of the antioxidant potential of infusions in aqueous and organic media.J. Sci. Food Agric. 76: 257-262, (1997); Rice-Evans, C.A.; Miller, N.J.; Pananga, G. Structure-antioxidant activity relationship of flavonoids and phenolic acids.Free Radic. Biol. Med. 20: 933-956, (1996); Salah, N.; Miller, N.J.; Paganga, G.; Tijburg, L.; Bolwell, G.P.; Rice-Evans, C. Polyphenolic flavonoids as scavenger of aqueous phase radicals and as chain-breaking antioxidants.Arch Biochem Biophys 322: 339-346, (1995); Stryer, L.BiochemistryS. Francisco: Freeman, (1975); Vieira, O.; Escargueil-Blanc, I.; Meilhac, O.; Basile, J.P.; Laranjinha, J.; Almeida, L.; Salvayre, R.; Negre-Salvayre, A. Effect of dietary phenolic compounds on apoptosis of human cultured endothelial cells induced by oxidized LDL.Br J Pharmacol 123: 565-573, (1998)). 또한, 폴리페놀은 세포 대사에 여러가지 영향을 미친다. 특히, 단백질 키나제 C, 티로신 단백질 키나제 및 포스파티딜이노시톨 3-키나제와 같은 시그널 트랜스덕션(signal transduction) 효소를 조정하여 (Agullo, G.; Gamet-payrastre, L.; Manenti, S.; Viala, C.; Remesy, C.; Chap, H.; Payrastre, B. Relationship between flavonoid structure and inhibition of phosphatidylinositol 3-kinase: a comparison with tyrosine kinase and protein kinase C inhibition.Biochem Pharmacol 53: 1649-1657, (1997); Ferriola, P.C.; Cody, V.; Middleton, E. Protein kinase C inhibition by plant flavonoids. Kinetic mechanisms and structure activity relationship.Biochem Pharmacol 38: 1617-1624, (1989); Cushman, M.; Nagarathman, D.; Burg, D.L.; Geahlen, R.L. Synthesis and protein-tyrosine kinase inhibitory activity of flavonoids analogues.J Meed Chem 34: 798-806, (1991); Hagiwara, M.; Inoue, S.; Tanaka, T.; Nunoki, K.; Ito, M.; Hidaka, H. Differential effects of flavonoids as inhibitors of tyrosine protein kinases and serine/threonin protein kinases.Biochem Pharmacol 37: 2987-2992, (1988)), 유도가능한 NO 신타제(synthase)를 조절하고(Kobuchi, H.; Droy-Lefaix, M.T.; Christen, Y.; Packer, L.Ginkgo bilobaextract (EGb761): inhibitory effect on nitric oxide production in the macrophage cell line RAW 264.7.Biochem Pharmacol 53: 897-903, (1997)), 예를 들어 인터류킨 및 부착 분자(ICAM-1, VCAM-1)의 유전자 발현을 조절한다(Kobuchi, H.; Droy-Lefaix, M.T.; Christen, Y.; Packer, L.Ginkgo bilobaextract (EGb761): inhibitory effect on nitricoxide production in the macrophage cell line RAW 264.7.Biochem Pharmacol 53: 897-903, (1997); Wolle, J.; Hill, R. R.; Ferguson, E.; Devall, L.J.; Trivedi, B.K.; Newton, R.S.; Saxena, U. Selective inhibition of Tumor necrosis Factor-induced vascular cell adhesion molecule-1 gene expression by a novel flavonoid. Lack of effect on trascriptional factor NF-kB.Atherioscler Thromb Vasc Biol 16: 1501-1508, (1996)). 이들 효과가 심혈관 질환, 당뇨병, 여러 종류의 종양 및 다른 만성 질환을 예방하는 데 유익하다는 것이 최근 밝혀졌다(Bertuglia, S.; Malandrino, S.; Colantuoni, A. Effects of the natural flavonoid delphinidin on diabetic microangiopathy.Arznei-Forsch/Drug Res 45: 481-485, (1995); Griffiths, K.; Adlercreutz, H.; Boyle, P.; Denis, L.; Nicholson, R.I.; Morton, M.S.Nutrition and CancerOxford: Isis Medical Media, (1996); Hertog, M.G.L.; Fesrens, E.J.M.; Hollman, P.C.K.; Katan, M.B.; Kromhout, D. Dietary antioxidant flavonoids and risk of coronary heart disease: the Zutphen elderly study.The Lancet 342: 1007-1011, (1993); Kapiotis, S.; Hermann, M.; Held, I.; Seelos, C.; Ehringer, H.; Gmeiner, B.M. Genistein, the dietary-derived angiogenesis inhibitor, prevents LDL oxidation and protects endothelial cells from damage by atherogenic LDL.Arterioscler Thromb Vasc Biol 17: 2868-74, (1997); Stampfer, M. J.; Hennekens, C.H.; Manson, J.E.; Colditz, G.A.; Rosner, B.; Willet, W.C. Vitamin E consumption and the risk of coronary disease in women.New Engl J Med 328: 1444-1449,(1993); Tijburg, L.B.M.; Mattern, T.; Folts, J.D.; Weisgerber, U.M.; Katan, M.B. Tea flavonoids and cardiovascular diseases: a review.Crit Rev Food Sci Nutr 37: 771-785, (1997); Kirk, E.A.; Sutherland, P.; Wang, S.A.; Chait, A.; LeBoeuf, R.C. Dietary isoflavones reduce plasma cholesterol and atherosclerosis in C57BL/6 mice but not LDL receptor-deficient mice.J Nutr 128: 954-9, (1998)). 따라서, 그의 작용이 페놀 성분 함량을 기준으로 하는 일련의 치료 조성물, 건강-증진 조성물 또는 강장제는 이미 적합한 식물로부터 수득되고 있다(Gerritsen, M.E.; Carley, W.W.; Ranges, G.E.; Shen, C.P.; Phan, S.A.; Ligon, G.F.; Perry, C.A. Flavonoids inhibit cytokine-induced endothelial cell adhesion protein gene expression.Am J Pathol 147: 278-292, (1995); Lin, J.K.; Chen, Y.C.; Huang, Y.T.; Lin-Shiau, S.Y. Suppression of protein kinase C and nuclear oncogene expression as possible molecular mechanisms of cancer chemoprevention by apigenin and curcumin.J Cell Biochem Suppl 28-29: 39-48, 1997; Zi, X.; Mukhtar, H.; Agarval, R. Novel cancer chemopreventive effects of a flavonoid antioxidant silymarin: inhibition of mRNA expression of an endogenous tumor promoter TNF alpha.Biochem Biophys Res Comm 239: 334-339, 1997). 또한, 그들로부터 제조된 특정 식물-유래 식품 또는 자극제가 다양한 질환에 대해 양성 효과를 가진다는 것은 공지되어 있다. 백포도주, 특히 적포도주에서 발견되는 레스베라트롤 (또한, 다른 성분도), 예를 들어 심혈관 질환 및 암에 대해 작용한다(Gehm, B.D.; McAndrews, J.M.; Chien, P.-Y.; Jameson, J.L.Resveratrol, a polyphenolic compound found in grapes and wine, is an agonist for estrogen receptor.Proc Natl Acad Sci USA 94: 14138-14143, (1997); Jang, M.; Cai, L.; Udeani, G.O.; Slowing, K.V.; Thomas, C.F.; Beecher, C.W.W.; Fong, H.H.S. Farnsworth, N.R.; Kinghorn, A.D.; Mehtha, R.G.; Moon, R.C., Pezzuto, J.M. Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes.Science 275: 218-220, (1997)). 유사한 효과가 차잎에서 발견되는 카테친, 에피카테친-3-갈레이트, 에피갈로카테친 및 에피갈로카테친-3-갈레이트와 같은 성분에서도 발견된다(Camellia sinensis). 특히 비발효 차잎(녹차)으로 제조된 주류가 건강-증진 효과를 나타낸다(Hu, G.; Han, C.; Chen, J. Inhibition of oncogene expression by green tea and (-)-epigallocatechin gallate in mice.Nutr Cancer 24: 203-209; (1995); Scholz, E; Bertram, B.Camellia sinensis(L.) O. Kuntze. Der Teestrauch[the tea shrub].Z. Phytotherapie 17: 235-250, (1995); Yu, R.; Jiao, J.J.; Duh, J.L.; Gudehithlu, K.; Tan, T.H.; Kong, A.N. Activation of mitogen-activated protein kinases by green tea polyphenols: potential signaling pathways in the regulation of antioxidant responsive elements-mediated phase II enzyme gene expression.Carcinigenesis 18: 451-456, (1997); Jankun, J.; Selman, S. H.; Swiercz, R. Why drinking green tea could prevent cancer.Nature 387: 561, (1997)). 게다가, 감귤류의 폴리메톡실화 플라본 또한 강력한 종양 억제 작용을 나타낸다(Chem, J.; Montanari, A.M.; Widmer, W.W. Two new polymethoxylated flavone, a classof compounds with potential anticancer activity, isolated from cold pressed dancy tangerine peel oil solids.J Agric Food Chem 45: 364-368, (1997)).
프로헥사디온-칼슘 및 트리넥사팩-에틸(초기명: 시멕타카르브)와 같은 아실시클로헥산디온이 식물의 길이 성장을 억제하는 생물 조절제로 이용된다. 이의 생물 조절 작용은 길이 성장을 촉진하는 지베렐린의 생합성 차단에 기인한다. 2-옥소글루타르산과의 구조적 관계 때문에, 이들은 보조 기질로서 2-옥소글루타르산을 필요로 하는 특정 디옥시제나제를 억제한다(Rademacher, W, Biochemical effects of plant growth retardants, in: Plant Biochemical Regulators, Gausman, HW (ed.), Marcel Dekker, Inc., New York, pp. 169-200 (1991)). 이러한 화합물은 또한 페놀 대사과정과 연관되어 다양한 식물종에서 안토시아닌의 생성을 억제시킬 수 있다는 것은 공지되어 있다(Rademacher, W et al., The mode of action of acylcyclohexanediones - a new type of growth retardant, in: Progress in Plant Growth Regulation, Karssen, CM, von Loon, LC, Vreugdenhil, D (eds.), Kluwer Academic Publishers, Dordrecht (1992)). 페놀 성분 균형에 대한 이러한 효과는 부란병에 대한 프로헥사디온-칼슘의 부작용을 일으킨다고 여겨진다(Rademacher, W et al., Prohexadione-Calcium - a new plant growth regulator for apple with interesting biochemical features, Poster presented at the 25thAnnual Meeting of the Plant Growth Regulation Society of America, July 7-10, 1998, Chicago). 룩스-엔드리치(A. Lux-Endrich)(바이헨스테판 소재의 문니히 공과 대학 박사 논문,1998)는 부란병에 대한 프로헥사디온-칼슘의 대사작용에 대한 연구 과정에서, 사과 세포 배양물에서 프로헥사디온-칼슘은 페놀 성분 함량을 수배로 증가시키며, 이 과정 동안 보통은 존재하지 않는 페놀류가 발견된다는 것을 밝혔다. 또한, 이 연구 결과, 사과의 줄기(shoot) 조직에서, 프로헥사디온-칼슘이 비교적 다량의 루테올리플라반 및 에리오딕티올을 생성시킨다는 것을 밝혔다. 보통 루테올리플라반은 사과 조직에 존재하지 않고, 에리오딕티올은 플라보노이드 대사과정의 중간체로서 소량 존재한다. 그러나, 예상했던 플라보노이드 카테친 및 시아니딘은 처치 조직에서 검출되지 않거나, 또는 그 양이 현저하게 감소되었다(S. Roemmelt et al. paper presented at the 8thInternational Workshop on Fire Blight, Kusadasi, Turkey, October 12-15, 1998).
프로헥사디온-칼슘, 트리넥사팩-에틸 및 다른 아실시클로헥산디온이 페놀 성분 대사에서 중요한 2-옥소글루타르산-의존성 히드록실라제를 억제하는 것이 인정되었다. 이들은 주로 칼콘 신테타제(CHS) 및 플라바논 3-히드록실라제(F3H)이다(W. Heller and G. Forkmann, Biosynthesis, in: The Flavonoids, Harborne, JB (ed.), Chapman and Hall, New York, 1988). 그러나, 아실시클로헥산디온은 아직 알려지지 않은 다른 2-옥소글루타르산-의존성 히드록실라제도 억제한다는 것을 배제할 수 없다. 또한, 카테친, 시아니딘, 및 플라보노이드 합성의 다른 최종 생성물이 식물에서 생성될 수 있고, 핵심 효소인 페닐알라닌 암모늄 리아제(PAL)의 활성을 피드백 메카니즘을 통해 증가시키는 것이 명백하다.그러나, CHS 및 F3H가 계속 억제되기 때문에, 이들 플라보노이드 최종 생성물은 생성될 수 없고, 그 결과 루테올리플라반, 에리오딕티올 및 다른 페놀의 형성이 증가된다 (도 1).
본 발명의 목적은 식물 중의 플라보노이드 및 페놀 화합물의 함량을 증가시키며, 이들의 건강 증진-특성을 향상시키는 경제적이고 간단한 방법을 제공하는 것이다.
본 발명자들은 놀랍게도 아실시클로헥산디온 (화학식 I) 군으로부터의 성장-조절 화합물, 특히 프로헥사디온-칼슘 (화학식 II) 및 트리넥사팩-에틸 (화학식 III) 화합물로 식물을 처리함으로써 본 발명의 목적이 달성됨을 발견하였다.
<화학식 I>
<화학식 II>
<화학식 III>
화학식 I의 아실시클로헥산디온, 프로헥사디온-칼슘 (화학식 II) 및 트리넥사팩-에틸 (화학식 III)로 식물을 처리하면 3번 위치의 탄소 원자가 수소로 치환된 플라보노이드 에리오딕티올, 프로안토시아니딘, 예컨대 루테오포롤, 루테올리플라반, 아피게니플라반 및 트리세티플라반, 및 구조적으로 관련된 전술한 물질의 균일 및 불균일 올리고머 및 중합체가 보다 많은 양으로 형성된다.
화학식 I의 아실시클로헥산디온, 프로헥사디온-칼슘 (화학식 II) 및 트리넥사팩-에틸 (화학식 III) 화합물을 식물에 가한 후, 페놀 히드록시신남산 (p-코우마르산, 페룰산, 시나프산), 살리실산 또는 움벨리페론, 및 이들로부터 생성된 균일 또는 불균일 올리고머 및 중합체의 농도가 증가된 것을 확인할 수 있다.
화학식 I의 아실시클로헥산디온, 프로헥사디온-칼슘 (화학식 II) 및 트리넥사팩-에틸 (화학식 III)로 식물을 처리함으로써, 식물 중의 플라보노이드, 페놀 화합물, 칼콘 및 스틸벤의 글리코시드 농도도 증가한다.
또한, 프로헥사디온-칼슘, 트리넥사팩-에틸 및 관련 화합물은, 지금까지 2-옥소글루타레이트-의존성 데옥시게나제가 관련된 것으로 가정할 수 있었을 뿐이었던 다른 대사 작용에도 관여한다.
향상된 치료성, 건강-증진 또는 강장 작용을 갖는 보다 우수한 식물로부터제조하여 얻었을 때의 추가의 양성적인 효과는 프로헥사디온-칼슘, 트리넥사팩-에틸 또는 관련 아실시클로헥산디온의 성장-조절 작용으로 인해, 생물학적 물질 중의 관련 성분의 농도에 영향을 미친다는 것이다.
화학식 I의 아실시클로헥산디온 군으로부터의 화합물, 특히 프로헥사디온-칼슘 또는 트리넥사팩-에틸로 식물을 처리하는 것을 포함하는 플라보노이드 및 페놀 성분의 함량을 증가시키기 위한 본 발명에 따른 방법은 하기하는 식물에 성공적으로 이용할 수 있지만, 언급하지 않는 식물의 처리에도 성공적으로 이용할 수 있다: 포도나무, 체리, 서양자두, 슬로우, 블루베리, 딸기, 감귤류 (예, 오렌지, 그레이프프루트), 포포나무, 붉은 양배추, 브로콜리, 브뤼셀 스프라우트, 케일, 당근, 파슬리, 셀러리, 양파, 마늘, 차, 커피, 카카오, 마테, 홉, 대두, 종자유 평지, 귀리, 밀, 호밀, 아로니아 멜라노카르파(Aronia melanocarpa) 및 징코 빌로바(Ginkgo biloba).
플라보노이드 및 페놀 화합물의 함량을 증가시키기 위하여 아실시클로헥산디온 군으로부터의 화합물, 특히 프로헥사디온-칼슘 또는 트리넥사팩-에틸로 처리한 식물, 또는 이들 식물의 일부 또는 이들로부터 제조된 제품 (쥬스, 주입물, 추출액, 발효 제품 및 발효 잔류물)은 인간 및 동물용 치료 조성물, 건강-증진 조성물 또는 강장제, 및 화장품의 제조에 사용할 수 있다.
또한, 붉은 포도나무의 포도를 수확하고, 프로헥사디온-칼슘 또는 트리넥사팩-에틸과 같은 아실시클로헥산디온으로 처리함으로써 안토시아닌 생성이 완전히 또는 일부 방지되도록 하여, 플라보노이드 및 다른 페놀 성분의 함량이 질 및 양적으로 증가된 것을 특징으로 하는 조성물을 본 발명에 따라 처리한 식물로부터 제조할 수 있다.
놀랍게도, 화학식 I의 아실시클로헥산디온, 프로헥사디온-Ca 또는 트리넥사팩-에틸로 처리함으로써 식물, 이들 식물의 일부 또는 이들로부터 제조된 제품 (주입물, 추출액, 발효 제품, 쥬스 등)에서 하기와 같은 효과를 관찰할 수 있음을 발견하였다:
(1) 시험관 내에서 항산화 능력 (전자 스핀 공명(ESR), LDL 산화, 총 항산화 능력, NO 제거)이 향상됨;
(2) 효소, 특히 시그널 트랜스덕션 효소 (단백질 키나제 C, 티로신 단백질 키나제, 포스파티딜이노시톨 3-키나제)에 대한 조절 효과가 나타남;
(3) 산화환원-민감성 전사 인자 (NF-kB, AP-1)의 조절이 내피 세포, 림프구 및 평활근 세포에서 유도됨;
(4) 염증 질환의 병인과 관련된 표적 유전자(시토키나제 IL-1 및 IL-8, 대식 세포 화학주성 단백질 1(MCP-1), 부착 인자 ICAM-1 및 VCAM-1)의 유전자 발현이 조절됨;
(5) 항응집 효과가 유도됨;
(6) 간세포에서 콜레스테롤 합성이 억제됨;
(7) 증식억제/종양억제 효과가 나타남.
<실시예 1>
프로헥사디온-칼슘 처리에 따른 어린 사과 잎에서의 에리오딕티올 및 루테올리플라반 함량의 증가
사과 나무 종류 "베이로즈(Weirouge)"를 조절된 환경 조건하에서 재배하여 250 ppm의 프로헥사디온-칼슘 (BAS 125 10 W = 습윤성 과립으로서 제조, 함량 10%)으로 런오프(runoff) 점에 처리하였다. 처리 후 여러 시점에서, 완전히 발육한 가장 어린 잎을 각 줄기에서 수확하였다. 막자 및 막자사발을 사용하여 분쇄한 동결건조 잎을 메탄올로 추출하였다. 농축된 추출액 중의 플라보노이드 및 관련 화합물을 HPLC로 분석하였다. 250 ×4 mm 칼럼 상의 하이퍼실(Hypersil) ODS (입도 3 ㎛) 상에서 분리하였다. 분 당 0.5 ㎖의 유속으로 용출하였으며, 포름산 (수중 5%)과 메탄올의 혼합물의 비율을 95:5에서 10:90 (v/v)으로 단계적으로 증가시켜 사용하였다. 페놀산 및 플라보놀이 280 nm에서 검출되었다. 플라반-3-올은 p-디메틸아미노신남알데히드로 후-칼럼 유도함으로써 640 nm에서 측정하였다. 세부 방법은 문헌 [Treutter et al. Journal of Chromatography A 667, 290-297 (1994)]을 참조한다.
그 결과를 하기 표 1에 나타내었다:
처리 | 에리오딕티올 (g/건조물의 kg) | 루테올리플라빈 (g/건조물의 kg) | ||
처리 12일 후 | 처리 21일 후 | 처리 12일 후 | 처리 21일 후 | |
대조 | 0 | 1 | 0 | 70 |
250 ppm의 프로헥사디온-칼슘 | 17 | 27 | 0 | 34 |
프로헥사디온-칼슘으로 처리한 잎은 12 및 21일 후에 에리오딕티올 농도가현저하게 증가하였음을 나타낸다.
<실시예 2>
처리 및 비처리한 도른펠더(Dornfelder) 포도로부터의 시료 물질의 제조
포도나무(vine) 종류 "도른펠더"를 프로헥사디온-칼슘을 함유하는 제제 BAS 125 10W로 다른 시점에서 2회 처리하였다. 처리물 당 헥타아르 당 분무 혼합물 1000 ℓ중의 프로헥사디온-칼슘 1000 g을 가하였다.
첫번째 처리는 열매가 자기 색을 갖기 전에 발육 단계 73에서 행하고, 두번째 처리는 그로부터 10일 후에 행하였다.
수확시, 비처리 및 처리 포도의 성숙 정도는 유사하였다. 비처리 대조: 69°Oechsle, 산: 7.3 g/l; 처리 대조: 67°Oechsle, 산: 7.4 g/l.
처리 포도에서 착색이 보다 덜하였다. 맛에서는 차이가 관찰되지 않았다.
통상적인 방법, 즉 안료 추출을 향상시키기 위하여 오랜 기간 동안 펄프 상에 세워 둠으로써 포도를 적포도주로 제조하였다.
흐림(cloudiness)이 없는 포도주를 동결건조한 후, 대략 2.5 g의 시럽 잔류물을 100 ㎖의 비처리 포도주로부터 얻었으며, 대략 2.1 g의 시럽 잔류물을 프로헥사디온-칼슘으로 처리한 포도나무에서 얻은 포도주로부터 얻었다.
<실시예 3>
프로헥사디온-칼슘 처리한 도른펠더 포도주에 의해 배양된 1차 래트 간세포 중의 콜레스테롤 생합성 억제
원액의 제조
비처리 및 처리 도른펠더 포도주의 동결건조물 10 내지 20 mg의 양을 정확하게 칭량하고, 전체 10 mM의 플라보노이드 원액이 얻어지도록 하는 양의 DMSO로 처리하였다. 이 원액을 사용하여 시험 직전에 배양 배지 중의 희석액을 제조하였다. 10-4내지 10-8M의 10배 단계로 희석하였다.
간세포 배양물의 제조
콜라게나제 관류에 의해 스프라그-돌리 래트의 간 (240-290 g)으로부터 1차 간세포를 얻었다 (Gebhardt et al., Arzneimittel-Forschung/Drug Res. 41: 800-804 (1991) 1990). 이것을 콜라겐-코팅된 페트리(Petri) 접시 (6-웰 플레이트, Greiner, Nuertingen) 중, 10% 송아지 혈청이 보충된 윌리암스 배지 E 중에서 125,000 세포/cm2의 세포 밀도로 배양하였다. 특히 배양 배지에 대한 보다 자세한 정보는 문헌 [Gebhardt et al., Cell Biol. Toxicol. 6: 369-372 (1990); Mewes et al., Cancer Res. 53: 5135-5142 (1993)]에서 찾아볼 수 있다. 2 시간 후, 배양물을 0.1 μM 인슐린이 보충된 무혈청 배지로 옮겼다. 추가 20 시간 후, 실험에 사용하였다. 시험 물질을 2 내지 3마리의 래트의 3개의 독립적인 배양물 중에서 각각 시험하였다.
시험 물질을 사용한 간세포 배양물의 인큐베이션
콜레스테롤 생합성이 시험 물질에 의해 영향을 받음을 입증하기 위하여, 간세포 배양물을 전체 22 시간 동안 유지하였다. 이어서, 이것들을 지시한 농도의 시험 물질과 함께,14C-아세테이트 (매우 소량만)가 보충된 무혈청 윌리암스 배지 E중에서 2 시간 동안 인큐베이션하였다. 일련의 각 시험은 대조물을 포함한다. 방법은 문헌 [Gebhardt (1991) 및 Gebhardt, Lipids 28: 613-619 (1993)]에 상세히 기재되어 있다. 매우 소량의14C-아세테이트는 세포간 아세틸-CoA 풀과 빠르게 교환되므로, >90%가 콜레스테롤로 이루어진 스테롤 분획에14C-아세테이트가 혼입되어 어렵지 않게 검출되도록 한다 (Gebhardt, 1993).
콜레스테롤 생합성에 대한 효과의 분석
14C-아세테이트의 스테롤 분획 (비-가수분해성 지질)으로의 혼입은 문헌 (Gebhardt, 1991)의 방법을 이용하여 측정하였다. 엑스트렐루트(Extrlut; 등록상표) 칼럼(Merck, Darmstadt)을 사용하여 추출하였더니, 95%를 초과하는14C-아세테이트 (및 그로부터 형성된 소량의 저분자량 대사물)가 제거되었다. 이 시험은 시험 물질의 영향하에서 콜레스테롤 및 전구체 스테롤의 상대적인 합성 속도에 대한 비교 정보를 제공할 수 있다(Gebhardt, 1993).
간세포 배양물의 질에 대한 가시(visual) 및 미생물 확인
시험 인큐베이션 전후에, 사용한 모든 배양물을 미생물에 의한 오염 및 세포 단층의 무결성에 대해 현미경하에서 가시적으로 확인하였다. 어떠한 시료도 세포 형태 (특히 높은 농도에서)에서 감지할 만한 변화가 관찰되지 않았다. 이는 시험 결과가 시험 물질의 세포 독성 효과에 의해 영향을 받았을 가능성을 크게 배제한다.
모든 배양물에서 일반적으로 행하였던 무균 시험은 미생물로 오염되지 않았음을 입증한다.
결과
비처리 도른펠더 포도주는 콜레스테롤 생합성에 대해 어떠한 영향도 나타내지 않았다. 그와 반대로, 프로헥사디온-칼슘 처리된 포도나무로부터 유래된 포도주의 시료에 의해서는 콜레스테롤 합성이 매우 억제되었다. 10-5M의 농도에서, 억제 효과는 대략 60%이고, 10-4M에서는 대략 100%였다.
<실시예 4>
종양 세포 파괴에 대한 프로헥사디온-Ca 처리한 포도주 추출액 (P-Ca)의 효과
래트의 복막으로부터의 융합성 쥐 백혈구 (RAW 264.7) 및 정상 대식 세포를 소 태아 혈청이 보충된 DMEM 배지 중에서 배양하였다. 비처리 및 프로헥사디온-Ca 처리한 포도주의 추출액을 200 ㎍/㎖ 이하의 투여량으로 배양 배지에 가하였다. 평행 실험에서, 10, 25 및 50 ㎍/㎖의 포도주 추출액을 100 μM H2O2와 함께 인큐베이션시켰다.
200 ㎍/㎖ 이하의 투여량의 프로헥사디온-Ca 그 자체로 처리된 포도주의 포도주 추출액은 시험한 세포 배양물에 대한 세포 독성 효과가 없었다. 그러나, H2O2를 가한 후, 프로헥사디온-Ca 처리된 추출액은 투여량에 의존하는 방식으로 종양세포의 (RAW 264.7) 세포 괴사가 증가하였다. 이는 도 2에서 배양 배지 중의 세포질 효소 락테이트 데히드로게나제 (LDH)의 증가로 설명된다. 비형질전환 대식 세포에서는 H2O2의 세포 독성 효과의 증가가 없었다. 종양 세포주에는 세포질 중의 종양 억제 유전자 p53으로부터의 단백질의 축적이 있었다 (도 3 참조).
프로헥사디온-처리된 포도주 추출액은 백혈구의 H2O2-유도된 세포 독성이 증가하였지만, 정상 대식 세포에서는 비효과적이었다. 이러한 종양-세포-특이 효과는 증가된 산화 스트레스를 통해 작용하는 세포 성장 억제의 경우 (예, 안트라시클린)에 관찰된다. 프로헥사디온-Ca 처리된 포도주 추출액의 메카니즘은 p53-의존성이다.
<실시예 5>
내피 세포에서의 NF-κB 활성화에 대한 프로헥사디온-Ca 처리된 포도주 추출액의 효과
대식 세포 (RAW 264.7) 및 내피 세포 (ECV 304)의 공배양물을 이용하여 실험하였다. 내피 세포의 배양 배지를 인간 LDL (저농도 지단백질) 및 휴식(resting) 또는 인터페론-γ(IFN-γ)-활성화된 (10 U/㎖) 대식 세포와 혼합하였다. 인큐베이션 16 시간 후, 핵 단백질 분획을 분리해 내고, 산화환원-민감성 전사 인자 NF-κB의 DNA 결합 (활성화)을 전기영동 이동 분석(electrophoretic mobility shift assay)으로 측정하였다.
휴식 내피 세포 중의 기본 함량은 전형적으로 낮다 (도 4 참조). LDL의 첨가 결과, NF-κB이 휴식 대식 세포에서보다 활성화된 대식 세포에서 더 높게 활성화되었다. 이는 죽상 형성 동안의 LDL의 생리학적 산화와 상응한다. 모든 경우에, 프로헥사디온-Ca 처리된 포도주 추출액을 사용한 인큐베이션은 NF-κB 활성화를 증가시켰다.
사용한 세포 배양 모델은 아테롬성 동맥경화증의 초기 위상에서의 병태생리학적/감염성 상태를 설명하는 데 매우 적합하다. NF-κB 활성화는 프로헥사디온-Ca 처리된 포도주 추출액에 의해 증진되었다. 이는 생물학적 반응 조절제의 작용과 일치하는데, 즉 병태생리학적 신호에 대한 세포 반응이 양성적으로 증진되었다.
Claims (6)
- 하기 화학식 I의 성장-조절 아실시클로헥산디온, 또는 상기 화합물의 적합한 염으로 식물을 처리하는, 식물 중의 플라보노이드 및 페놀 성분의 함량을 증가시키는 방법.<화학식 I>식 중,R은 특히 수소, C1-C6-알킬, C1-C6-할로알킬, C2-C10-알킬티오알킬 또는 (치환되거나 비치환된) 페닐이고,R'은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-시클로알킬, (치환되거나 비치환된) 벤질, 페닐에틸, 페녹시에틸, 2-티에닐메틸, 알콕시메틸 또는 알킬티오메틸이다.
- 제1항에 있어서, 증가가 프로헥사디온-칼슘 (화학식 II) 및(또는) 트리넥사팩-에틸 (화학식 III)과 같은 아실시클로헥산디온으로 처리함으로써 일어나는 방법.<화학식 II><화학식 III>
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 식물이 포도나무, 체리, 서양자두, 슬로우, 블루베리, 딸기, 감귤류 (예, 오렌지, 그레이프프루트), 포포나무, 붉은 양배추, 브로콜리, 브뤼셀 스프라우트, 케일, 당근, 파슬리, 셀러리, 양파, 마늘, 차, 커피, 카카오, 마테, 홉, 대두, 종자유 평지, 귀리, 밀, 호밀, 아로니아 멜라노카르파(Aronia melanocarpa), 징코 빌로바(Ginkgo biloba)인 방법.
- 제3항에 기재된 식물, 상기 식물의 일부, 또는 이들로 제조된 제품 (쥬스, 주입물, 추출액, 발효 제품 및 발효 잔류물)의 인간 및 동물용 치료 조성물, 건강-증진 조성물 또는 강장제, 및 화장품 제조를 위한 용도.
- 붉은 포도나무의 포도를 수확하고, 프로헥사디온-칼슘 또는 트리넥사팩-에틸과 같은 아실시클로헥산디온으로 처리함으로써 안토시아닌 형성이 완전히 또는 일부 방지되도록 하여, 플라모노이드 및 다른 페놀 성분의 함량이 양 및 질적으로 증가된 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 기재된 방법에 의해 제조된 조성물.
- 제5항에 있어서, 포도 또는 포도의 일부, 또는 상기 포도를 압축함으로써 얻은 쥬스, 포도주 또는 잔류물, 또는 상기 포도, 포도의 일부의 추출액, 또는 포도 제품인 조성물.
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