ES2197258T3 - Formulacion acuosa de liberacion prolongada que comprende el factor de liberacion de la hormona de crecimiento bovino. - Google Patents
Formulacion acuosa de liberacion prolongada que comprende el factor de liberacion de la hormona de crecimiento bovino.Info
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Abstract
PUEDE LOGRARSE UNA LIBERACION PARENTERAL PROLONGADA EN EL SISTEMA CIRCULATORIO DE UNA VACA DE UN FACTOR DE LIBERACION DE HORMONA DEL CRECIMIENTO BIOACTIVA CON UNOS NIVELES EFICACES DESEABLES, UTILIZANDO NUEVAS COMPOSICIONES EN LAS CUALES EL FACTOR DE LIBERACION DE HORMONA DEL CRECIMIENTO SE ENCUENTRA PRESENTE EN UN LIQUIDO ACUOSO EN UNA DOSIS DE AL MENOS APROXIMADAMENTE 50 MG Y A UNA CONCENTRACION DE AL MENOS APROXIMADAMENTE 20 MG/ML. PREFERIBLEMENTE, EL FACTOR DE LIBERACION DE HORMONA DEL CRECIMIENTO SE ENCUENTRA PRESENTE EN UN LIQUIDO ACUOSO EN UNA DOSIS DE APROXIMADAMENTE 200 MG Y A UNA CONCENTRACION DE APROXIMADAMENTE 180 MG/ML. EL FORMULADO DE SOMATOTROPINA BOVINA ACUOSO SUMINISTRA UNA LIBERACION SOSTENIDA DE SOMATOTROPINA BOVINA EN EL SISTEMA CIRCULATORIO DE UN ANIMAL DURANTE MAS DE SIETE (7) DIAS.
Description
Formulación acuosa de liberación prolongada que
comprende el factor de liberación de la hormona de crecimiento
bovino.
Esta invención trata de composiciones útiles para
la liberación continua del factor de liberación de la hormona de
crecimiento bovino. Más concretamente, la presente invención
proporciona una formulación superior acuosa inyectable de liberación
continua del factor de liberación de la hormona de crecimiento
bovino. También se proporcionan algunos procedimientos no
terapéuticos de uso de estas composiciones para la liberación
continua o prolongada del factor de liberación de la hormona de
crecimiento bovino.
Con la llegada de la ingeniería genética, se ha
logrado que muchos péptidos y proteínas bioactivos estén disponibles
a gran escala. Sin embargo, la administración de estos péptidos y
proteínas producidos de forma recombinante presenta una serie de
problemas específicos. En muchos casos, el mantenimiento del efecto
biológico de estas proteínas requiere administración a largo plazo
y, puesto que la administración diaria de estos agentes no es
conveniente, es preferible que sean liberados de forma continua o
prolongada.
Por numerosas razones, la técnica se ha centrado
durante mucho tiempo en el uso de aceites biocompatibles como
vehículos para lograr la liberación continua de muchos
medicamentos, entre los que se incluyen las proteínas y, más
concretamente, las somatotropinas. Entre las patentes orientadas a
la obtención de esta tecnología, se encuentran la patente de EE.UU.
Nº 5.013.713, de Mitchell, y la patente de EE.UU. Nº 4.977.140, de
Ferguson y col. Según Mitchell, se puede conseguir la liberación
parenteral prolongada de la somatotropina bovina (BST o BGH) a los
deseados niveles efectivos usando básicamente composiciones no
acuosas que comprendan al menos aproximadamente 10% en peso una
somatotropina biológicamente activa y un aceite biocompatible, como
el aceite de maíz, que actuaría como fase continua de la
composición. Según Ferguson y col., la inyección de una formulación
de liberación continua que comprenda BST, cera y un aceite
incrementa la producción diaria de leche de una vaca durante un
periodo de tiempo prolongado.
Los expertos en la materia también han dirigido
su atención hacia la consecución de la liberación continua de otras
proteínas que incrementan el crecimiento, como es el caso del factor
de liberación de la hormona de crecimiento. Concretamente, en la
patente de EE.UU. Nº 5.352.662 de Brooks y col., se describe una
formulación inyectable de liberación prolongada que incluye una
hormona de crecimiento o un factor de liberación de una hormona de
crecimiento, en un portador que incluye un vehículo hidrófobo
biocompatible y una cantidad de éster de poliglicerol efectiva para
prolongar la liberación de las proteínas en el animal.
Las patentes anteriores ilustran el énfasis de la
técnica en el uso de sistemas de transporte no acuosos para la
liberación prolongada de hormonas de crecimiento y factores de
liberación de hormonas de crecimiento. Recientemente la técnica ha
descrito el uso de una formulación acuosa para lograr la liberación
prolongada de BST. La solicitud de patente internacional
PCT/US95/00023, publicación Nº W095/19787, muestra la liberación
parenteral prolongada de una BST bioactiva en el sistema
circulatorio de una vaca. Esto se consigue usando nuevas
composiciones en las que la BST está presente en un líquido acuoso
a una dosis de al menos 150 mg aproximadamente y a una concentración
de al menos 50 mg/ml aproximadamente. La formulación acuosa de BST
descrita proporciona según los informes la liberación prolongada de
BST en el sistema circulatorio del animal durante más de tres
días.
Antes de esta enseñanza, sin embargo, la técnica
evitó cuidadosamente el uso de sistemas acuosos para el transporte
prolongado de proteínas, especialmente somatotropinas. La razón de
este comportamiento era la opinión general de que las proteínas son
altamente inestables cuando están expuestas a ambientes acuosos
durante largos periodos de tiempo. (Pitt, Int. J.
Pharmaceutics 59: 173-196 (1990)). Como
distintas proteínas se comportan de manera diferente en ambientes
acuosos (la BST comprende 191 aminoácidos mientras que el factor de
liberación de la hormona de crecimiento comprende 44 aminoácidos),
la opinión general de la técnica de que las proteínas son altamente
inestables cuando están expuestas a ambientes acuosos durante
largos periodos de tiempo permanece sin contradecirse para el factor
de liberación de la hormona de crecimiento.
Según Mariette et al., Journal of Controlled
Release, 24:237-246 (1993), la liberación del
análogo de GRF29NH_{2} (que comprende los primeros 29 aminoácidos
del GRF44NH_{2} humano) de una matriz moldeada por compresión
diseñada para formar una red filtrante de partículas de péptidos
atrapados dependía mucho más de las características de solubilidad
del péptido que de la difusión a través de la matriz o a través de
los canales o de la morfología de la matriz propiamente dicha. Los
autores informan de que se consiguió la liberación controlada en
medios que contenían sal usando las condiciones de sumidero
generadas por un flujo continuo de medios acuosos carentes de
GRF29NH_{2}. Los autores señalan que el análogo de
GRF29NH_{2}hGRF es también poco soluble en plasma, pero que los
fenómenos en el plasma parecen bastante complejos y el péptido
parecía interaccionar con las proteínas del suero. Los autores
concluyeron señalando que se necesitaba trabajo adicional para
comprender mejor estas interacciones.
Según Carmona y col., Spectrochimica Acta,
51A(5):929-938 (1995), mientras el esqueleto
del GRF29NH_{2} está desordenado en estado sólido, se observa
cierta agregación de láminas beta intermoleculares en soluciones
acuosas. Además informan de que sus datos espectroscópicos indican
que el análogo de GRF29NH_{2}existe como un conjunto de
confórmeros en solución acuosa, que este péptido puede sufrir
cambios conformacionales al modificarse las condiciones ambientales
y que esta flexibilidad conformacional del hGRF puede ser importante
para ser eliminado de la circulación.
Pitt, Int. J. Pharmaceutics
59:173-196 (1990), informa de dificultades en el
desarrollo de sistemas de transporte de liberación parenteral
prolongada para proteínas tales como las somatotropinas, que son
altamente inestables en ambientes acuosos a concentraciones de
proteína elevadas.
La patente de EE.UU. 5.013.713 de Mitchell,
concedida el 7 de mayo de 1991, describe un procedimiento para
conseguir la liberación prolongada de una somatotropina
biológicamente activa en el sistema circulatorio de un animal
mediante la administración parenteral al animal de una composición
básicamente no acuosa de al menos 10% en peso aproximadamente de
una somatotropina biológicamente activa y, como fase continua de la
composición, un aceite biocompatible. Mitchell pone énfasis en que
su composición debería ser no acuosa para no acelerar la
liberación.
La patente de EE.UU. 4.977.140 de Ferguson y
col., concedida el 11 de diciembre de 1990, describe un
procedimiento para incrementar la producción de leche de una vaca
lechera durante 28 días inyectando a la vaca de 2 a 10 gramos de
una formulación que comprende 10-25% de
somatotropina bovina suspendida en un transportador que comprende
8-20% de una cera y 80-92% de un
aceite. Ferguson y col. no consideran la cuestión de si se pueden
usar formulaciones acuosas como vehículos de liberación
prolongada.
La patente de EE.UU. Nº 5.352.662 de Brooks y
col., concedida el 4 de octubre de 1994, describe una formulación de
liberación prolongada inyectable que incluye una hormona de
crecimiento o un factor de liberación de la hormona de crecimiento
en un transportador que incluye un vehículo hidrofóbo biocompatible
y una cantidad de éster de poliglicerol efectiva para prolongar la
liberación de las proteínas en el animal. Brooks y col. no
consideran la cuestión de si se pueden usar formulaciones acuosas
como vehículos de liberación prolongada.
La solicitud de patente internacional Nº
PCT/US95/00023, publicación Nº W095/19787, muestra la liberación
parenteral prolongada de una BST bioactiva en el sistema
circulatorio de una vaca usando una formulación acuosa. Esto se
consigue usando nuevas composiciones en las que la BST está presente
en un líquido acuoso a una dosis de al menos 150 mg aproximadamente
y a una concentración de al menos 50 mg/ml aproximadamente. La
formulación acuosa de BST descrita proporciona según los informes la
liberación prolongada de BST en el sistema circulatorio del animal
durante más de tres días. La referencia no revela nada acerca de si
un sistema de transporte acuoso puede ser usado para conseguir la
liberación prolongada de los factores de liberación de la hormona de
crecimiento.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que se pueden usar composiciones básicamente
acuosas del factor de liberación de la hormona de crecimiento bovino
para conseguir la liberación prolongada del factor en el sistema
circulatorio de un animal mediante administración parenteral. Según
un primer aspecto de la invención, se proporciona un procedimiento
no terapéutico que usa una composición básicamente acuosa que
comprende al menos 50 mg de un factor de liberación de la hormona de
crecimiento bovino biológicamente activo en agua a una
concentración de al menos 20 mg/ml aproximadamente. La formulación
proporciona la liberación prolongada del factor en el sistema
circulatorio del animal durante más de 7 días.
Según un segundo aspecto de la presente
invención, una composición farmacéutica en forma de una solución
acuosa inyectable comprende al menos 50 mg de un factor de
liberación de la hormona de crecimiento bovino activo en agua a una
concentración de al menos 20 mg/ml, siendo dicha solución carente de
agentes modificadores de la absorción y de agentes tamponadores.
Es preferible que el factor esté presente en agua
en una cantidad de al menos 20 mg y a una concentración de al menos
180 mg/ml. A estas dosis y concentración, la formulación
proporciona la liberación prolongada del factor en el sistema
circulatorio del animal durante más de 35 días.
La presente invención proporciona así
composiciones de liberación prolongada que son altamente efectivas y
que se preparan fácilmente. Además, esta eficacia puede conseguirse
en una composición inyectable que no requiere la compresión forzada
del factor de liberación de la hormona de crecimiento con otros
materiales para formar implantes sólidos. Además, se pueden llevar a
cabo tratamientos no terapéuticos con la invención sin incisiones,
lo que, por ejemplo, se requiere en el caso de implantes sólidos de
liberación prolongada.
Las figuras 1 y 2 muestran las concentraciones
medias de somatotropina (ST) en el suero de los novillos el día de
la administración, y 35 días después de la administración de la
formulación; y
la Figura 3 muestra el área bajo la curva de
somatotropina (ABC-ST) diaria para el grupo sometido
a tratamiento con el intervalo de confianza al 95% construido
alrededor de las medias diarias del grupo de control.
Con el propósito de promover la comprensión de
los principios de la invención, se hará referencia ahora a ciertas
formas de realización y se usará lenguaje específico para describir
lo mencionado.
Como se ha indicado más arriba, una forma
preferida de realización de la invención proporciona, como
ingredientes de la composición, una formulación de liberación
prolongada inyectable que incluye un factor de liberación de la
hormona de crecimiento bovino en un transportador acuoso. Esta
formulación proporciona al animal la administración de una dosis
eficaz de la hormona o el factor de liberación durante periodos de
tiempo prolongados después de la inyección. El animal puede ser de
cualquier especie que produzca hormonas de crecimiento endógenas,
incluyendo especies de vertebrados tales como vacas, ovejas, cerdos,
cabras, caballos, aves, peces y seres humanos.
La presente invención se basa en el
descubrimiento de que se puede conseguir la liberación prolongada
efectiva del factor de liberación de la hormona de crecimiento
bovino (de ahora en adelante ``GRF'', también conocida comúnmente
como factor de liberación del crecimiento, hormona liberadora de la
hormona de crecimiento, hormona liberadora del crecimiento y
somatocrinina) con una formulación inyectable en la que el GRF se
encuentre simplemente mezclado con un transportador acuoso. Tal y
como se usa en la presente invención, el término ``simplemente
mezclado'' pretende describir un estado en el que la formulación
GRF/transportador acuoso es una pasta inyectable que proporciona la
liberación prolongada de la sustancia. Como resultado, las
formulaciones de la invención se preparan fácilmente.
El GRF a ser utilizado en la presente invención
puede ser cualquier sustancia, de origen natural o sintético, que
exhiba las propiedades biológicas de un GRF presente en la
naturaleza. Los GRFs presentes en la naturaleza se extraen del
tejido glandular apropiado de los animales; se conocen
procedimientos para realizar esto, aunque son tediosos. Sin
embargo, hoy en día es una práctica bien establecida la síntesis de
GRFs mediante el uso de microorganismos genéticamente modificados.
Muchas veces es conveniente o incluso preferible que tales procesos
den como resultado un GRF modificado, esto es, una sustancia que
difiere en su estructura del GRF presente en la naturaleza, pero
que conserva la actividad biológica del GRF presente en la
naturaleza. Por ejemplo, un GRF modificado puede contener uno o más
aminoácidos adicionales en uno o ambos de los extremos de la cadena
del polipéptido; puede tener una secuencia de aminoácidos que
difiera de la del GRF presente en la naturaleza; o puede ser un
fragmento activo del factor de liberación de la hormona de
crecimiento presente en la naturaleza. Por ejemplo, se sabe que los
GRFs presentes en la naturaleza, las preproteínas de GRFs presentes
en la naturaleza y los fragmentos de GRFs presentes en la
naturaleza (por ejemplo el factor de liberación de la hormona de
crecimiento de 29 aminoácidos) causan la elevación de los niveles
de la hormona de crecimiento. Los expertos en la materia
comprenderán las modificaciones adicionales. Por lo tanto, el
término ``factor de liberación de la hormona de crecimiento'' (o
``GRF'') se usa a lo largo de este documento para referirse tanto a
los GRFs presentes en la naturaleza como a sustancias producidas
sintéticamente que comparten las propiedades biológicas de los GRFs
presentes en la naturaleza y que pueden ser idénticos o variar en
cuanto a estructura.
Como se comprenderá, el GRF puede proporcionarse
bajo varias formas físicas. Por ejemplo, puede ser un polvo, por
ejemplo molido mediante el sistema ``molino de chorro'' para
disminuir el tamaño de partícula, gránulos, etc. La formulación
inyectable incluirá una cantidad efectiva de GRF. Cualquier técnico
puede determinar esta cantidad. En el caso del GRF, es preferible
incluirlo en una cantidad comprendida en un intervalo del 1%
aproximadamente al 18% aproximadamente en peso de la
formulación.
Se prefieren las formulaciones globales de la
invención inyectables, por ejemplo mediante una aguja del calibre
14, y se pueden administrar mediante inyección en el espacio
subcutáneo.
Para promover la comprensión más profunda de los
principios y las ventajas de la invención, se proporcionan los
siguientes ejemplos. Se comprenderá, sin embargo, que el siguiente
ejemplo es ilustrativo, y no limitante, de la invención.
Se pesaron 12 novillos Holstein
(250-300 kg) 7 días antes del comienzo de la prueba.
Se clasificaron los novillos en función de su peso del más pesado al
más ligero y se dividieron en dos bloques de 6 novillos en función
de su peso. Dentro de cada bloque se asignaron los tratamientos al
azar.
Los grupos de tratamiento se diseñaron para
determinar si la somatotropina en suero (ST) se podía mantener en
los novillos cuando se administraba el análogo del factor de
liberación de la hormona de crecimiento (GRFA) disperso en una pasta
acuosa altamente concentrada. Los grupos de tratamiento consistían
en controles no sometidos a inyección (CONT) y los inyectados una
dosis de 200 mg de GRFA al 18% p/p en agua estéril para inyección,
USP (WAT-18). El análogo del GRF usado tiene la
siguiente secuencia de aminoácidos (SEQ ID NO: 1):
La formulación acuosa se produjo dispersando GRFA
liofilizado y pulverizado en agua estéril para inyección (SWFI,
Vedco, Inc.). Debido a la rápida hidratación del polvo durante su
adición, se llevó a cabo la incorporación del polvo a mano mediante
una espátula en un vaso de precipitados de 50 ml. Inmediatamente se
introdujo 1 g de esta pasta viscosa en cada una de las seis
jeringuillas de 3 ml pre-esterilizadas.
Se esquiló el área por encima de la costilla que
se encuentra aproximadamente a 101,6 mm en posición caudal respecto
al borde axilar de la escápula y se administró la inyección
subcutánea (SC) en este lugar. Las formulaciones de pasta acuosa se
administraron usando una aguja del calibre 14, de 38,1 mm.
Se insertó una cánula en la vena yugular al menos
un día antes de la administración del medicamento. Se recogió sangre
(8 ml) a intervalos de 30 minutos durante 5 h comenzando 7 h antes
de la alimentación y finalizando 2 h antes de la alimentación, los
días 1, 3, 7, 14, 21, 28 y 35 después de la inyección subcutánea de
la formulación. El día 1 se recogieron muestras adicionales a -40 y
-20 minutos con respecto a la inyección de la formulación.
Los 12 novillos Holstein fueron alojados en
establos individuales (18- 20^{o}C) y expuestos a 16 horas de
luz:8 horas de oscuridad (las luces se encendían a las 06:00) en
The Upjohn Farms. Se adiestró a los novillos para consumir en un
periodo de 2 horas sus raciones diarias completas que se les
ofrecían una vez al día a las 15:00 horas. La ración diaria
consistía en 41,1% de ensilaje de maíz y 58,9% de suplementación de
maíz/concentrado (B-382), en base seca, a un nivel
para mantener una tasa de ganancia de peso de
0,8-1,0 kg por cabeza y día. El agua estaba
disponible ad libitum. Las investigaciones han mostrado que
el perfil de la ST endógena en suero puede ser influido por la
alimentación (Moseley y col. (1988) J. Endocr.
117:253-259). De este modo, el régimen de muestreo
de sangre fue programado en relación con la alimentación, de tal
modo que se optimizó la capacidad para caracterizar el patrón
temporal de ST. Los sueros obtenidos se analizaron para determinar
la concentración de ST mediante radioinmunoensayo (Moseley y col.
(1982) J. Anim. Sci. 55:1062-1070).
La efectividad de la formulación se evaluó
calculando el área bajo la curva (ABC) de respuesta de la ST para
cada día de muestreo determinada por suma trapezoidal, la suma del
ABC-ST diaria, las concentraciones máximas de ST a
lo largo de todos los periodos de muestreo, el tiempo en el que se
produjo el máximo de ST y el tiempo de retorno del valor medio del
ABC-ST para cada día de muestreo al valor medio del
ABC-ST control. La hipótesis establecida a
priori se probó a un nivel de significación de 0,05. Las
concentraciones globales máximas de ST y el ABC se analizaron usando
el análisis de la varianza para un diseño en bloques completo al
azar, siendo los bloques (los grupos de peso) un efecto al azar
(Steel, R. G. D. y J. H. Torrie (1980) Principles and Procedures
of Statistics, McGraw- Hill Book Co., New York). Las áreas bajo
la curva correspondientes a cada día se analizaron mediante modelos
mixtos de análisis de la varianza (SAS Procedimiento MIXTO). Si la
interacción entre el tratamiento y el periodo de muestreo era
significativa, se examinaban las diferencias en función del
tratamiento para cada periodo de muestreo (Milliken, G. A. y D. E.
Johnson (1984) Analysis of Messy Data, Van Nostrand Reinhold,
New York, pp. 19-22). Se calculó la diferencia
mínima significativa (DMS) para comparar las medias de cada grupo de
tratamiento en un tiempo dado usando estimaciones ponderadas de la
interacción tratamiento x bloque y varianzas residuales y una
aproximación de Satterthwaite de los grados de libertad según
describen Milliken y Johnson, citados más arriba. Se construyeron
intervalos de confianza (95%) alrededor de las medias del grupo de
control a cada tiempo usando la DMS. Se usó el test de Levene para
determinar la homogeneidad de la varianza antes de realizar todos
los análisis de la varianza. Los datos que presentaban una varianza
heterogénea se transformaron usando log_{10}. Todos los análisis
se llevaron a cabo usando SAS (1989) SAS User's Guide:
Statistics. Version 6. SAS Institute, Cary, NC.
La concentración media de ST en suero observada
en novillos que recibían la formulación acuosa o ninguna formulación
los días 1 y 35 se muestran en las Figs. 1 y 2, respectivamente. Se
utilizaron estos datos junto con las concentraciones encontradas los
días 3, 7, 14, 21 y 28 para calcular el ABC-ST
diaria. En la Tabla 1 se muestran el valor medio máximo de ST en
suero (121,4 ng/ml) y el tiempo en el que este máximo tuvo lugar
(6,5 días) para los animales que recibían la formulación acuosa. La
concentración máxima fue mayor (P<0,05) que los 38,4 ng/ml de los
controles y el tiempo en el que este máximo tuvo lugar también
difirió respecto a los controles.
Se calcularon las ABC-ST para los
días 1, 3, 7, 14, 21, 28 y 35. Se observó heterogeneidad en la
varianza (test de Levene), así que se transformaron los datos
mediante log_{10}. En la Tabla 2 se muestran las medias de los
mínimos cuadrados del ABC diaria de la ST en suero para el
tratamiento acuoso y los grupos de control. La media global del
grupo de control fue de 0,299 unidades, según se determinó
promediando el área para los novillos control a lo largo de todos
los días de muestreo. Se comparó esta media control con el grupo
sometido a tratamiento acuoso para determinar cuándo retornaba el
ABC-ST a la línea base. La comparación se muestra en
la Figura 3. Todavía había una diferencia entre el control y el
grupo WAT-18 el día 35 cuando el estudio se había
completado.
En la Tabla 1 se muestra el
ABC-ST total en el suero de los novillos Holstein a
lo largo de 35 días después de recibir WAT-18 o
ningún U-906999F. Las medias de los mínimos
cuadrados para el ABC-ST total fueron 14,9 (CONT) y
36,2 (WAT-18). Los novillos que recibieron la
formulación acuosa mostraron una ABC-ST total mayor
(P<0,05) que los novillos control.
El principal resultado obtenido en el experimento
fue el tiempo durante el que las ABC-ST del grupo
sometido a tratamiento se elevaron por encima de los controles. Se
consiguió una larga duración con una formulación acuosa. Calculando
la relación ABC-ST del grupo sometido a tratamiento
/ ABC-ST media diaria (0,299 unidades) se observó
que el día 1 el ABC-ST del grupo tratado con la
formulación acuosa era 3,55 veces mayor que el
ABC-ST media del grupo control. Para el día 7 ésta
había decrecido a 1,81 veces mayor. El ABC-ST se
mantuvo de 1,74 a 1,83 veces mayor que el grupo control entre los
días 7 a 35, implicando una liberación de orden cero.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{llll}\hline
Tratamiento \+ Concentración \+ Tiempo en que se \+
ABC-Total \\ \+ de ST máxima \+ obtuvieron las
\+ (unidades) \\ \+ media (ng/ml) \+ concentraciones \+ \\ \+
\+ máximas medias de \+ \\ \+ \+ ST (días) \+ \\\hline CONTROL
\+ 38,4 ^{a} \+ 15,7 ^{b} \+ 14,9 ^{a} \\
Wat-18 \+ 121,4 ^{b} \+ 6,5 ^{a} \+ 36,2 ^{b}
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
^{a, b} Medias dentro de una misma columna con
el mismo superíndice no difieren significativamente, P<0,05.
\nobreak\vskip.5\baselineskip\centering\begin{tabular}{lll}\hline
Día \+ CONTROL \+ WAT-18 \\\hline 1 \+ 0,294
\+ 1,063 \\ 3 \+ 0,392 \+ 0,635 \\ 7 \+ 0,272 \+ 0,540 \\ 14
\+ 0,244 \+ 0,546 \\ 21 \+ 0,298 \+ 0,542 \\ 28 \+ 0,287 \+
0,520 \\ 35 \+ 0,307 \+ 0,529
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
^{1}Se observó una diferencia significativa a
lo largo de 35 días, P<0,05, DMS=0,1885.
(1) Información General
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- Solicitantes: Foster, Todd P.
- Moseley, William M.
- Caputo, James F.
- Hageman, Michael J.
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- Título de la invención: Formulación acuosa de liberación prolongada
\vskip0.666000\baselineskip
- (iii)
- Número de secuencias: 1
\vskip0.666000\baselineskip
- (iv)
- Dirección para correspondencia:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- Destinatario: Pharmacia & Upjohn, Inc., Intellectual Property Law
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- Calle: 301 Henrietta Street
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- Ciudad: Kalamazoo
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- Estado: Michigan (MI)
\vskip0.333000\baselineskip
- (E)
- País: EE.UU.
\vskip0.333000\baselineskip
- (F)
- ZIP: 49001
\vskip0.666000\baselineskip
- (v)
- Forma legible por ordenador:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- Tipo de medio: disquete
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- Ordenador: Compatible con PC IBM
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- Sistema operativo: PC-DOS/MS-DOS
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- Software: Patentin Release # 1.0, Versión # 1.25
\vskip0.666000\baselineskip
- (vi)
- Datos de la actual solicitud:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- Número de solicitud: 60/009.738
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- Fecha de formalización: 11 de enero de 1996
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- Clasificación:
\vskip0.666000\baselineskip
- (viii)
- Información acerca del representante o apoderado:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- Nombre: Darnley Jr., James D.
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- Número de registro: 33.673
\vskip0.666000\baselineskip
- (ix)
- Información para telecomunicaciones:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- Teléfono: 616/833-2210
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- Telefax: 616/833-8897
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- Telex: 224401
\vskip0.666000\baselineskip
(2) Información acerca de la SEQ ID NO: 1:
\vskip0.666000\baselineskip
- (i)
- Características de la secuencia:
\vskip0.333000\baselineskip
- (A)
- Longitud: 29 aminoácidos
\vskip0.333000\baselineskip
- (B)
- Tipo: aminoácido
\vskip0.333000\baselineskip
- (C)
- Tipo de hebra: una sola hebra
\vskip0.333000\baselineskip
- (D)
- Topología: lineal
\vskip0.666000\baselineskip
- (ii)
- Tipo de molécula: péptido
\vskip0.666000\baselineskip
- (xi)
- Descripción de la secuencia: SEQ ID NO: 1:
Claims (6)
1. Un procedimiento no terapéutico para conseguir
concentraciones incrementadas de somatotropina endógena en el
sistema circulatorio de un animal durante más de siete (7) días, que
comprende la administración parenteral al animal de una composición
básicamente acuosa que comprende al menos 50 mg de un factor de
liberación de la hormona de crecimiento bovino biológicamente activo
en agua a una concentración de al menos 20 mg/ml.
2. Un procedimiento según la reivindicación 1, en
el que la composición comprende al menos 200 mg del factor en agua a
una concentración de al menos 180 mg/ml.
3. Un procedimiento según la reivindicación 1 o
la reivindicación 2, en el que el factor tiene la secuencia de
aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1.
4. Una composición farmacéutica en forma de una
solución acuosa inyectable que comprende al menos 50 mg de un factor
de liberación de la hormona de crecimiento bovino biológicamente
activo en agua a una concentración de al menos 20 mg/ml, careciendo
dicha solución de agentes modificantes de la absorción y agentes
tamponadores.
5. Una composición según la reivindicación 4, que
comprende al menos 200 mg del factor en agua a una concentración de
al menos 180 mg/ml.
6. Una composición según la reivindicación 4 o la
reivindicación 5, en la que el factor tiene la secuencia de
aminoácidos mostrada en SEQ ID NO: 1.
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