ES2197205T3 - Alcaloides monomericos y dimericos de naftilisoquinoleina y procedimiento de sintesis de los mismos. - Google Patents
Alcaloides monomericos y dimericos de naftilisoquinoleina y procedimiento de sintesis de los mismos.Info
- Publication number
- ES2197205T3 ES2197205T3 ES95928091T ES95928091T ES2197205T3 ES 2197205 T3 ES2197205 T3 ES 2197205T3 ES 95928091 T ES95928091 T ES 95928091T ES 95928091 T ES95928091 T ES 95928091T ES 2197205 T3 ES2197205 T3 ES 2197205T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- dioncofilina
- group
- methyl
- alkyl
- formyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Virology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA METODOS DE PREPARACION DE ALCALOIDES MONOMERICOS DE NAFTILISOQUINOLINA, INCLUYENDO LAS KORUPENSAMINAS ANTIPARASITARIAS Y COMPUESTOS RELACIONADOS, ASI COMO NO KORUPENSAMINAS Y OTROS ALCALOIDES DE NAFTILISOQUINOLINA MONOMERICOS. LA PRESENTE INVENCION TAMBIEN PROPORCIONA METODOS DE PREPARACION DE ALCALOIDES DIMERICOS DE NAFTILISOQUINOLINA MEDIANTE EL ACOPLAMIENTO DE DOS ALCALOIDES MONOMERICOS DE NAFTILISOQUINOLINA, CADA UNO DE LOS CUALES PUEDE SER EL MISMO O DIFERENTE, Y UNO, AMBOS O NINGUNO DE LOS CUALES PUEDE POSEER UN ENLACE DE NAFTALENO/ISOQUINOLINA DE C-8'' A C-5, PARA FORMAR HOMODIMEROS O HETERODIMEROS, INCLUYENDO LAS MICHELAMINAS ANTIVIRALES. LA PRESENTE INVENCION ADEMAS PROPORCIONA NUEVOS COMPUESTOS DE NAFTILISOQUINOLINA MONOMERICOS MEDICAMENTE UTILES Y COMPUESTOS DE NAFTILISOQUINOLINA HOMODIMERICOS Y HETERODIMERICOS Y DERIVADOS DE LOS MISMOS.
Description
Alcaloides monoméricos y diméricos de
naftilisoquinoleina y procedimiento de síntesis de los mismos.
La presente invención se refiere a procedimientos
para la preparación de alcaloides monómeros y dímeros de
naftilisoquinoleina conocidos y nuevos. La presente invención
también se refiere a nuevos alcaloides monómeros y dímeros de
naftilisoquinoleina y a derivados de los mismos.
Recientemente se han descrito nuevos compuestos
que muestran propiedades espectaculares como antiparasitarios y/o
antivirales (Manfredi et al., J. Med. Chem., 34,
3402-3405, (1991); Bringmann et al., Angew. Chem.
Int. Ed. Eng., 32, 1190-1191, (1993);
Bringmann et al., Phytochemistry, 31,
4011-4015 (1992); Boyd et al., J. Med. Chem.,
37, 1740-1745, (1994); Boyd et al., PCT WO
94/24108; Brigmann et al., Tetrahedron, 50,
7807-7815, (1994); Hallock et al., J. Org.
Chem., 59, 6349-6355, (1994); Brigmann et
al., Heterocycles, 39, 503-512,
(1994); Brigmann et al., Tetrahedron, 50,
9643-9648, (1994); François et al.,
Phytochemistry, 35, 1461-1464,
(1994); Françcois et al., Solicitud PCT/US 95/01717; Boyd et al.,
patente US 5409938). Estos compuestos son miembros de una clase
general conocida como alcaloides de naftilisoquinoleina (Bringmann;
Los Alcaloides, vol. 29 (Brossi ed.). Academic Press, New
York, 1986, p. 141-184) y se pueden caracterizar
además en base a su estructura como alcaloides monoméricos (o
"monómeros") o alcaloides diméricos (o "dímeros").
Los alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos
incluyen la korupensaminas o alcaloides de naftilisoquinoleina
monoméricos relacionados y derivados de los mismos, que típicamente
poseen un enlace naftaleno/isoquinoleina de C-8N a
C-5, y no-korupensaminas u otros
alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos y derivados de los
mismos, que típicamente no poseen un enlace naftaleno/isoquinoleina
de C-8N a C-5.
Las korupensaminas son compuestos
antiparasitarios nuevos y útiles médicamente que se han descrito
recientemente (Hallock et al., 1994, supra; Bringmann et
al., Heterocycles, 1994, supra; Boyd et al., patente
US 5409938). Hasta el momento no se conoce un procedimiento para
sintetizar químicamente las korupensaminas y los alcaloides de
naftilisoquinoleina unidos de C-8N a
C-5 relacionados. Esto es importante porque la
única fuente natural conocida de cualquier korupensamina es la rara
viña tropical conocida como Ancistrocladus korupensis de
África Central (Thomas and Gereau, Novon, 3,
494-498, (1993); Hallock et al., 1994,
supra). Esta falta de cualquier acceso sintético a las
korupensaminas ha sido indudablemente un impedimento al uso médico
de los compuestos, así como a la exploración de usos médicos
alternativos.
Además de las korupensaminas se ha descrito una
serie de otros alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos y
derivados de los mismos, útiles médicamente (François et al., 1994,
supra; François et al., PCT/US 95/01717). De manera similar
a las korupensaminas, el suministro de estos alcaloides de
naftilisoquinoleina monoméricos
"no-korupensaminas" ha sido excesivamente
limitado puesto que también se obtienen a partir de plantas escasas
que tienen una distribución geográfica limitada. La patente
EP-A-515856 describe el uso de dos
de estos compuestos, las dioncofilinas A y B, como fungicidas.
Los alcaloides de naftilisoquinoleina diméricos
incluyen las michelaminas que, en base a su estructura molecular,
están formadas por dos alcaloides monoméricos unidos entre sí (es
decir, dos "mitades" moleculares o dos monómeros). Además, una
michelamina dada puede ser o bien "homodimérica" (formada por
dos partes monómeras que son iguales) o "heterodiméricas"
(formada por dos partes monómeras que son diferentes).
Los alcaloides de naftilisoquinoleina diméricos,
tal como se ejemplifica con las michelaminas, presentan propiedades
medicinales altamente deseables y muy útiles que en su mayor parte
son distintas de las propiedades de los alcaloides de
naftilisoquinoleina monómeros que comprenden sus partes
moleculares. Por ejemplo, las michelaminas, tal como la michelamina
B (Boyd et al., PCT WO 92/18125 y WO 94/24108; Boyd et al., 1994,
supra), son inhibidores altamente efectivos de la
replicación del virus de la inmunoinsuficiencia humana (VIH) con
resultados destructivos en las células inmunes humanas. El rango de
actividad anti-VIH observado para estos alcaloides
diméricos es excepcionalmente amplia, incluyendo los dos tipos de
virus mayores, VIH-1 y VIH-2, así
como diversas cepas de VIH, y se pueden observar en diferentes
células huésped (Boyd et al., 1994, supra).
Además, los alcaloides diméricos parece que
comprenden una nueva clase de drogas antivíricas, puesto que el
mecanismo de acción de las michelaminas es diferente de cualquier
mecanismo previamente descrito. Específicamente, el mecanismo
implica por lo menos dos componentes: (1) inhibición de la
transcriptasa reversa vírica y (2) inhibición de los procesos de
fusión virus- célula y célula-virus (McMahon et al.,
Antimicrob. Agents Chemother., 39,
484-488, (1995). Esto sugiere que los alcaloides
diméricos pueden demostrar efectividad no solamente en la
prevención de la infección naciente sino también en la prevención
de la replicación y de la difusión del virus in vivo y en la
prevención de la formación de la sincintia que se ha observado
in vitro y que puede mediar el agotamiento de las células
inmunes T4 que tiene lugar in vivo.
Además de poseer propiedades medicinales
deseables, los alcaloides diméricos también son muy atractivos
desde el punto de vista farmacológico y toxicológico. Las dosis de
michelamina B que no son tóxicas in vivo originan un nivel
de droga en la sangre que está muy por encima de la concentración
antiviral efectiva (Supko et al., Anal. Biochem.,
216, 52-60, (1994); Supko et al.,
Antimicrob. Agents Chemother., 39,
9-14, (1995).
Por el contrario, los alcaloides de
naftilisoquinoleina monoméricos parece que no poseen la actividad
anti-VIH. Sin embargo, los alcaloides monoméricos
en su lugar muestran actividad antiparasitaria potente al igual que
muestran actividad bactericida contra las cepas de malaria. En este
respecto, es interesante especular que una parte de esta actividad
antiparasitaria puede ser debida al alcaloide dimérico mediante las
partes monoméricas que lo constituyen, al igual que algunos de los
alcaloides de naftilisoquinoleina diméricos (p. e., las
michelaminas) también se muestran antiparasitarios débiles (Boyd et
al., patente US 5409938; François et al., solicitud PCT/US
95/01717; François et al., 1994, supra).
Desafortunadamente, los intentos por parte de
investigadores para explotar al máximo el potencial de los
alcaloides diméricos a través del desarrollo de los usos no
establecidos y de la terapia antiparasitaria y antiviral de los
alcaloides han estado impedidos por la falta de un acceso
importante a los alcaloides diméricos. Hasta el momento, la única
fuente natural conocida de los alcaloides diméricos es la rara viña
tropical llamada Ancistrocladus korupensis (Thomas and
Gereau, 1993, supra; Boyd et al., 1994, supra;
Hallock et al., 1994, supra). Los alcaloides de
naftilisoquinoleina monoméricos no se combinan o acoplan
espontáneamente entre sí para formar los alcaloides diméricos y no
se conoce hasta el momento un procedimiento para la conversión (es
decir, acoplamiento) de los alcaloides monoméricos o sus derivados
para formar los alcaloides diméricos o derivados. Sin embargo, las
michelaminas A, B y C que existen de manera natural (Boyd et al.,
1994, supra) y los derivados simples preparados directamente
a partir de ellos (ver, p.e., Boyd et al., solicitud PCT WO
94/24108) han sido los únicos alcaloides de naftilisoquinoleina
diméricos conocidos a partir de cualquier fuente. Alcaloides
diméricos alternativos, si se pudiesen obtener, podrían presentar
propiedades medicinales particularmente ventajosas tales como mayor
potencia, mayor rango de huésped, mayor rango de acción
terapéutica, y similares.
De acuerdo con ello, es un objetivo de la
presente invención proporcionar procedimientos para sintetizar
químicamente alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos nuevos y
conocidos, incluyendo las korupensaminas, derivados de los mismos y
otras naftilisoquinoleinas monoméricas (es decir, aquellas que no
tienen un enlace naftaleno/isoquinoleina de C-8N a
C-5).
Correspondientemente, es otro objetivo de la
presente invención proporcionar nuevos compuestos de
naftilisoquinoleina monoméricos. Estos compuestos tienen un uso
particular como agentes terapéuticos, por ejemplo, como agentes
antiparasitarios y/o pueden servir como precursores o intermedios
para la síntesis de compuestos de naftilisoquinoleina diméricos, tal
como se ejemplifica con las michelaminas (Brigmann et al.,
Tetrahedron, 1994, supra; Boyd et al., 1994,
supra) que han demostrado ser útiles médicamente.
Además, es un objetivo de la presente invención
proporcionar procedimientos para la síntesis de alcaloides diméricos
nuevos y conocidos, incluyendo alcaloides de naftilisoquinoleina
homodiméricos y heterodiméricos.
Correspondientemente, otro objetivo de la
presente invención es proporcionar nuevos alcaloides de
naftilisoquinoleina diméricos. Estos compuestos tienen particular
uso como agentes terapéuticos, por ejemplo, como agentes
antiparasitarios y antivirales, tal como se ejemplifica con las
michelaminas (Bringmann et al., Tetrahedron, 1994,
supra; Boyd et al., 1994, supra; François et al.,
solicitud PCT/US 95/01717).
Estos y otros objetivos de la presente invención,
así como hechos inventivos adicionales, resultarán aparentes a
partir de la descripción de la invención que se proporciona en este
documento.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un alcaloide de
naftilisoquinoleina monomérico que tiene un enlace de
naftaleno/isoquinoleina y que está libre de una cadena lateral
C_{1} orto respecto a dicho enlace, dicho procedimiento
comprende (a) preparación de una unidad de naftaleno con, por lo
menos, un grupo de activación en un punto de acoplamiento y,
opcionalmente, con por lo menos un grupo protector como precursor
de un grupo hidroxilo libre deseado en el alcaloide de
naftilisoquinoleina monomérico, (b) preparación de una unidad de
isoquinoleina con, por lo menos, un grupo de activación en un punto
de acoplamiento y, opcionalmente, con por lo menos un grupo
protector como precursor de un grupo hidroxilo libre deseado en el
alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico, donde la unidad de
isoquinoleina es una unidad de tetrahidroisoquinoleina,
dihidroisoquinoleina o una isoquinoleina totalmente aromática, y
(c) acoplamiento intermolecular de las unidades de naftaleno e
isoquinoleina por los puntos de acoplamiento para formar el
alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico. La presente invención
también proporciona nuevos alcaloides de naftilisoquinoleina
monoméricos y derivados de los mismos preparados por dicho
procedimiento.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para la preparación de un compuesto que comprende (a)
preparación mediante el procedimiento anterior del primer y segundo
monómeros de alcaloides de naftilisoquinoleina, que son el mismo o
diferentes; (b) introducción opcional de grupo(s)
protectores en el punto(s) deseados en los monómeros; (c)
introducción de grupo(s) de activación en el(los)
punto(s) de acoplamiento de los monómeros, si resultan
necesarios para el acoplamiento de los monómeros; (d) acoplamiento
del primer y segundo monómeros para formar un alcaloide de
naftilisoquinoleina dimérico, y (e) eliminación opcional del
grupo(s) protector(es) del alcaloide de
naftilisoquinoleina dimérico. Además, la presente invención
proporciona alcaloides de naftilisoquinoleina diméricos nuevos, así
como derivados de los mismos preparados según dichos
procedimientos.
La Figura 1 ilustra las estructuras de no
korupensaminas y otros alcaloides de naftilisoquinoleina
monoméricos que no tienen un enlace de naftaleno/isoquinoleina de
C-8' a C-5.
La Figura 2 ilustra la preparación de la unidad
de naftaleno
1-bromo-4-isopropoxi-5-metoxi-7-metilnaftaleno,
que comprende la primera etapa del procedimiento de preparación de
korupensaminas A y B. Las condiciones de reacción son: (a) NaH,
THF, 24 h, 0°C TA (temperatura ambiente), 61%; (b)
CF_{3}CO_{2}H/H_{2}O, 10h TA, 99%; (c) Ac_{2}O, 14h
reflujo; (d) EtOH/EtONa, THF, 1h, 95% a partir de 3; (e)
Me_{2}SO_{4}, acetona, K_{2}CO_{3}, reflujo, 15h, 99%; (f)
LiAlH_{4}, THF, 1h, 0°C, 95%; (g) (BrCCl_{2})_{2} (Brigmann and
Schneider, Synthesis, 139-141, (1983),
CH_{2}Cl{2}, 30 min., TA, 95%; (h)
L-selectride, CH_{2}Cl_{2}, 2,5h, 0°C, 98%.
La Figura 3 ilustra la preparación de la unidad
de isoquinoleina 7, que comprende la segunda etapa del
procedimiento de preparación de korupensaminas A y B. Las
condiciones de reacción son: (a) BnBr, NaOH 2N, CH_{2}Cl_{2},
nBu_{3}NBnCl, 5h, TA; (b) iPrSNa, DMF, NaOH 150°C, 5h, 56% desde
6; (c) BnBr, NaOH 2N, CH_{2}Cl_{2}, nBu_{3}NBnCl, 2h,
TA, 91%; (d) Br_{2}, DMF, 3d, TA, 94%.
La Figura 4 ilustra la construcción convergente
de los alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos, que
comprende las etapas tercera y final del procedimiento de
preparación de las korupensaminas A y B. Las condiciones de
reacción son: (a) t-BuLi, Bu_{3}SnCl, THF, 2h,
-78°C, TA, 89%; (b) PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, PPh_{3},
LiCl, Cu(I)Br, DMF, 40h, 135°C, 15%; (c) BCl_{3},
CH_{2}Cl_{2}, 10 min., TA; (d) H_{2}, Pd/C, MeOH; (e)
separación de los atropodiastereómeros según Hallock et al., (1994,
supra).
La Figura 5 ilustra la síntesis de la
ancistrobrevina B usando la estrategia de acoplamiento
intermolecular de la presente invención que se describe en el
Ejemplo 2. Las condiciones de reacción son: (a)
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, PPh_{3}, LiCl,
Cu(I)Br, DMF, 135°C; (b) H_{2}, Pd/C, MeOH.
La Figura 6 ilustra la síntesis de la
dioncopeltina A usando la estrategia de acoplamiento intermolecular
de la presente invención. Las condiciones de reacción son: (a)
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, PPh_{3}, LiCl,
Cu(I)Br, DMF, 135°C; (b) BCl_{3}; (c) H_{2},
Pd/C, MeOH.
La Figura 7 ilustra la síntesis de la
dioncopeltina C usando la estrategia de acoplamiento intermolecular
de la presente invención. Las condiciones de reacción son: (a)
PdCl_{2}(PPh_{3})_{2}, PPh_{3}, LiCl,
Cu(I)Br, DMF, 135°C; (b) BCl_{3}; (c) H_{2},
Pd/C, MeOH.
La Figura 8 ilustra algunos procedimientos de
acoplamiento oxidativo para preparar un alcaloide de naftil
isoquinoleina útil médicamente a partir de un precursor de
naftilisoquinoleina monomérico.
La figura 9 ilustra un procedimiento de
acoplamiento electroquímico para preparar un alcaloide de
naftilisoquinoleina útil médicamente a partir de un precursor de
naftil isoquinoleina monomérico.
La figura 10 ilustra un procedimiento de
acoplamiento químico reductivo para preparar un alcaloide de
naftilisoquinoleina dimérico útil médicamente a partir de un
precursor de naftilisoquinoleina monomérico.
La figura 11 ilustra un procedimiento de
acoplamiento químico "redox-neutro" para
preparar un alcaloide de naftilisoquinoleina dimérico útil
médicamente a partir de un precursor de naftilisoquinoleina
monomérico. Debido al carácter electrofílico/nucleofílico de los
dos alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos adecuadamente
preparados, este procedimiento resulta particularmente adecuado
para un acoplamiento cruzado directo de los dos alcaloides
monoméricos diferentes, para dar lugar a los compuestos de
naftilisoquinoleina heterodiméricos.
La figura 12 ilustra un procedimiento para la
preparación de la michelamina A a través de dimerización oxidativa
de korupensamina A (10a) via su derivado 11.
Las condiciones de reacción son: (a) (CH_{3})_{3}CO_{2}CHO,
CH_{2}Cl_{2}, 20°C; (b) CH_{3}COCl, Et_{3}N cat. DMAP,
CH_{2}Cl, 92% desde 10a; (c) Ag_{2}O, 0,2% Et_{3}N en
CHCl_{3}, 73%; (d) NaBH_{4}, iPrOH, 25°C; (e) MeOH/HCl,
reflujo, 67% desde 12.
La Figura 13 ilustra algunos ejemplos
representativos de variaciones en las estructuras de los alcaloides
de naftilisoquinoleina diméricos que se pueden obtener según los
procedimientos de la presente invención.
La Figura 14 ilustra un procedimiento para la
preparación de un nuevo alcaloide de naftilisoquinoleina dimérico
representativo. Se muestra específicamente un homodímero formado
por dos "partes" de dioncopeltina A monomérica. Ninguna de las
partes posee un enlace de naftaleno/isoquinoleina de
C-8' a C-5.
La Figura 15 ilustra otros ejemplos
representativos de variaciones en las estructuras de los alcaloides
de naftilisoquinoleina diméricos que se pueden obtener según los
procedimientos de la presente invención.
La Figura 16 ilustra un esquema sintético para la
preparación de dímeros de dioncofilina A acoplada con
isoquinoleina versus acoplada a naftaleno.
La Figura 17 ilustra un esquema sintético para la
preparación de dímeros de ancistrocladina acoplada con
isoquinoleina versus acoplada a naftaleno.
La Figura 18 ilustra las estructuras de varias
michelaminas.
La presente invención proporciona procedimientos
para la preparación de alcaloides de naftilisoquinoleina
monoméricos y diméricos tanto nuevos como conocidos, y derivados de
los mismos. La presente invención también proporciona nuevos
alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos y diméricos y
derivados de los mismos.
Para la clarificación de las estructuras químicas
descritas en este documento se aplican las definiciones
siguientes.
Por "korupensamina" o "alcaloides de
naftilisoquinoleina monoméricos relacionados" se entiende un
alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico que tiene un enlace de
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5.
Por "no korupensamina" u "otros alcaloides
de naftilisoquinoleina monoméricos" se entiende un alcaloide de
naftilisoquinoleina monomérico que no tiene un enlace de
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5.
Por homodímeros de naftilisoquinoleina se
entiende un alcaloide dimérico que contiene dos partes de naftil
isoquinoleina monomérica, en donde cada una de las partes son
iguales.
Por heterodímeros de naftilisoquinoleina se
entiende un alcaloide dimérico que contiene dos partes de
naftilisoquinoleina monomérica, en donde cada una de las partes son
diferentes.
Por alquilo C_{1}-C_{6} se
entiende grupos de alquilo C_{1}-C_{6} de
cadena lineal o ramificada. Los ejemplos incluyen, pero no quedan
limitados a, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, sec-butilo,
butilo terciario, n-pentilo, isopentilo y
n-hexilo.
Arilo significa un radical orgánico derivado de
un hidrocarburo aromático. Los ejemplos de grupos arilo incluyen
fenilo y o-, m- y p-hidroxifenilo.
Por alifático se entiende un radical orgánico
derivado de una cadena de hidrocarburo abierta. Los ejemplos de
radicales alifáticos incluyen alcanos, alquenos y alquinos.
Ejemplos específicos de radicales alifáticos que pueden usarse en
la presente invención incluyen, pero no quedan limitados a,
radicales alquilo C_{1}-C_{6}, de cadena lineal
o ramificada.
Para hacer más sencilla la comparación de
alcaloides de naftilisoquinoleina de la presente invención con
diferentes tipos de acoplamiento, contrariamente a las convenciones
de numeración de la IUPAC, y consistentemente con el trabajo previo
de los inventores (Bringmann et al., Phytochemistry,
30, 3845-3847, (1991)), la porción de
naftaleno de los alcaloides se numera de ahora en adelante de la
misma manera que en los otros trabajos, es decir, se atribuye
siempre una substitución
2-metil-4,5-dioxi al
naftaleno, independientemente del punto del eje.
Los nuevos alcaloides de naftilisoquinoleina
monoméricos y diméricos y los derivados de los mismos se espera que
tengan por lo menos las propiedades medicinales que tienen los
alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos y diméricos
previamente conocidos (ver, p.e., Boyd et al., solicitud PCT WO
94/24108; Boyd et al., 1994, supra). Sin embargo,
dependiendo de la enfermedad particular y del huésped a tratar, un
compuesto de la presente invención puede resultar distintamente
ventajoso en una determinada situación.
Las propiedades útiles médicamente de los nuevos
compuestos de la presente invención se pueden confirmar con
facilidad por una persona con conocimientos y experiencia en la
técnica mediante el uso de uno cualquiera de los procedimientos que
se han publicado o se han descrito en cualquier parte. Por ejemplo,
las propiedades antivirales, particularmente las propiedades
anti-VIH, se pueden confirmar tal como ha descrito
Boyd et al., J. Med. Chem., 1994, supra, y Boyd et
al., solicitud PCT WO 94/24108. También, por ejemplo, la actividad
antimalárica se puede confirmar tal como se ha descrito por
François et al., Phytochemistry, 35,
1461-1464, (1994); Gulakowski et al., J. Vir.
Methods, 33, 309-313, (1991); François et
al., solicitud PCT US 95/01717, y Boyd et al., US 5409938.
El presente procedimiento inventivo para la
preparación de un alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico
comprende:
- (a)
- preparación de una unidad de naftaleno con, por lo menos, un grupo de activación en un punto de acoplamiento y, opcionalmente, con por lo menos un grupo protector como precursor de un grupo hidroxilo libre deseado en el alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico,
- (b)
- preparación de una unidad de isoquinoleina con, por lo menos, un grupo de activación en un punto de acoplamiento y, opcionalmente, con por lo menos un grupo protector como precursor de un grupo hidroxilo libre deseado en el alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico, donde la unidad de isoquinoleina es una unidad de tetrahidroisoquinoleina, dihidroisoquinoleina o una isoquinoleina totalmente aromática, y
- (c)
- acoplamiento de las unidades de naftaleno e isoquinoleina por los puntos de acoplamiento para formar el alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico.
Preferiblemente, el procedimiento de la presente
invención comprende:
- (d)
- eliminación de los grupos protectores del alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico, y
- (e)
- purificación del alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico.
Se puede utilizar cualquier unidad adecuada. Las
unidades pueden tener las configuraciones en todos los centros
quirales tal como se desean en el alcaloide de naftilisoquinoleina
monomérico. Cuando la unidad de isoquinoleina es una unidad de
tetrahidroisoqinoleina, esta unidad de tetrahidroisoqinoleina
tiene, preferiblemente, grupos metilo en C-1 y
C-3, y puede tener la configuración R en
C-1 y la configuración R en
C-3, la configuración S en
C-1 y la configuración R en
C-3, la configuración R en
C-1 y la configuración S en
C-3 y la configuración S en
C-1 y la configuración S en
C-3. De manera similar, cuando la unidad de
isoquinoleina es una unidad de dihidroisoquinoleina, esta unidad de
dihidroisoqinoleina tiene, preferiblemente, un grupo metilo en
C-3, y puede tener tanto la configuración R como la
configuración S en C-3.
En las unidades se puede usar cualquier grupo de
activación o protección. Uno de los grupos de activación, tanto en
la unidad de naftaleno como en la unidad de isoquinoleina,
generalmente es un grupo de activación nucleofílica, mientras que
el otro grupo de activación, en la otra unidad, generalmente es un
grupo de activación electrofílica. El grupo de activación
nucleofílica se selecciona preferiblemente entre el grupo formado
por ácido borónico y trialquilestannilo. El grupo de activación
electrofílica se selecciona preferiblemente entre el grupo formado
por los grupos salientes halógeno y O-triflato. El
grupo protector es preferiblemente el grupo isopropilo.
Las etapas del procedimiento anteriormente
mencionado se pueden llevar a cabo por cualquier medio adecuado.
Así, por ejemplo, el acoplamiento se puede efectuar mediante
diferentes medios, tales como mediante catálisis con metales de
transición, especialmente usando Pd. También, el alcaloide de
naftilisoquinoleina monomérico se puede purificar por diferentes
medios, especialmente por HPLC. La purificación de los alcaloides
de naftilisoquinoleina monoméricos se efectúa más preferiblemente
por HPLC sobre un enlace amino u otra fase en la columna de manera
que se obtenga un atropodiastereómero puro. Además, aunque el
procedimiento de purificación se lleva a cabo preferiblemente
después de la eliminación de los grupos protectores, este
procedimiento de purificación se puede llevar a cabo antes o bien
después de la eliminación de los grupos protectores.
Las distintas novedades de la estrategia
sintética anteriormente mencionada incluye el acoplamiento
biarílico intermolecular de las isoquinoleinas y naftalenos
intactos (solamente Sargent en Australia ha llevado a cabo
acoplamiento intermolecular, pero nunca ha conseguido hacerlo con
las unidades intactas, cp, Rizzacasa and Sargent, J. Chem. Soc.
Chem. Commun., 301, (1989)) y también el uso del
isopropilo y grupos protectores relacionados como un precursor del
grupo -OH libre en la unidad de naftaleno del alcaloide. Esto
último es la base para la síntesis de la porción de naftaleno de
los alcaloides monoméricos que poseen los grupos OH/OMe sobre la
porción de naftaleno del alcaloide.
La preparación de una korupensamina o un
alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico relacionado y que
contiene un enlace naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5 comprende el procedimiento general antes
descrito en el que el acoplamiento de las unidades de naftaleno e
isoquinoleina se efectúa formando un enlace naftaleno/isoquinoleina
de C-8' a C-5, preferiblemente en
donde el grupo de activación para la unidad de naftaleno es
trialquilestannilo, el grupo de activación para la unidad de
isoquinoleina es bromo, y el grupo protector es un grupo isopropilo.
De manera similar, la preparación de una
no-korupensamina u otros alcaloides de
naftilisoquinoleina monoméricos que no contienen un enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5 comprende el procedimiento general antes
descrito, en el que el acoplamiento de las unidades de naftaleno e
isoquinoleina se efectúa formando un enlace naftaleno/isoquinoleina
diferente de C-8' a C-5,
preferiblemente en donde el grupo de activación para la unidad de
naftaleno es un grupo de trialquilestannilo o un ácido borónico, el
grupo de activación de la unidad de isoquinoleina es un grupo
saliente halógeno o O-triflato, y el grupo protector
es un grupo isopropilo.
Las korupensaminas y derivados de korupensaminas
de la presente invención son únicas químicamente en varios
aspectos. Su estructura básica comprende un sistema biarílico que
consiste en una unidad de isoquinoleina tetrahidrogenada con un
grupo metilo en C-3 sin precedentes. Además, estos
alcaloides presentan atropoisomerismo debido a los substituyentes
voluminosos en orto, adyacentes al eje del biarilo. Estas
estructuras altamente poco corrientes provienen presumiblemente de
un origen biogenético sin precedentes, para el cual está implicado
una etapa de policétido (Bringmann, The Alcaloids, vol 29
(Brossi ed.), Academic Press, New York, 1986,
p.141-184; Brigmann et al., Planta Med.,
57, supl. 2, 98, (1991)). Las korupenasminas y derivados de
korupensaminas de la presente invención son únicas entre todos los
alcaloides de naftilisoquinoleina conocidos hasta el momento en el
hecho de que contienen sólo un enlace de C-8' a
C-5, un grupo naftaleno y un grupo de
tetrahidroisoquinoleina, y configuración R en
C-1, y una excepcionalmente alta polaridad.
Las korupensaminas y derivados son útiles
médicamente, por ejemplo, como agentes antimalaria (François et
al., solicitud PCT PCT/US 95/01717, Boyd et al., patente US
5409938). También, estos compuestos "monoméricos" son útiles
químicamente como precursores de compuestos "diméricos" útiles
médicamente (p.e. antivirales), tales como las michelaminas (Boyd
et al., J. Med. Chem., 37, 1740-1745,
(1994); Boyd et al., solicitud PCT WO 94/24108). Anteriormente, la
única fuente conocida de las korupensaminas era una rara planta
africana (ver, p.e., Hallock et al., 1994, supra, Boyd et
al., 1994, supra).
El siguiente procedimiento sintético para las
korupensaminas A y B proporciona una ilustración específica de la
preparación de los alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos
que tienen un enlace naftaleno/isoquinoleina de
C-8' a C-5. Las demandas
estructurales características para la síntesis de las
korupensaminas son no solamente el alto grado de funciones OH y NH
libres (y por tanto, la necesidad de grupos protectores apropiados)
sino también la inusual posición del eje biarilo. En contraste con
los diversos alcaloides relacionados y previamente preparados
mediante la "metodología de la lactona" (ver, p.e., Brigmann
et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 25,
913-915, (1986); Brigmann and Reuster Angew.
Chem. Int. Ed. Engl., 28, 1672-1673,
(1989); Brigmann and Janssen, Synthesis,
825-827 (1991)) las naftilisoquinoleinas
monoméricas korupensamina A y B con el acoplamiento de tipo
C-8' no tienen una cadena lateral en
C-1 en una posición orto junto al eje. En
consecuencia, la eficiente "metodología lactona" no se puede
aplicar a este objetivo biarílico. De acuerdo con ello, la presente
invención proporciona una estrategia de acoplamiento para la
construcción del eje. Como un precursor para la subestructura
isocíclica de las korupensaminas, con la función hidroxilo libre
específicamente sólo en C-5' y el metiléter en
C-4', se usa la unidad de naftaleno 4, con
un substituyente O-isopropilo como grupo protector
y el substituyente bromo en la posición de acoplamiento prevista.
El procedimiento para la construcción de 4 está relacionado
con la preparación de análogos dimetoxilo con la excepción de la
estrategia del grupo protector y se indica en la Figura 2 y se
describe más ampliamente en el Ejemplo 1.
La Figura 3 esquematiza la preparación de la
unidad de isoquinoleina, la siguiente unidad en la ruta sintética
a las korupensaminas A y B. Como precursor para la unidad
heterocíclica de las moléculas objetivo se usa la
tetrahidroisoquinoleina 7, es decir, con grupos bencilo para
la protección de ambas funcionalidades, N- y O-, y de nuevo un
substituyente bromo en el punto del acoplamiento biarílico
previsto. Para su preparación, se usa la tetrahidroisoquinoleina
correctamente configurada 1R, 3R 6, cuya
síntesis directa a partir de la aril-propanona
5 ya se ha descrito (Brigmann et al., Liebigs Ann.
Chem., 877-888, (1993)). Mientras que la
O-desmetilación de 6 y la subsiguiente doble
bencilación resulta muy tediosa, se pueden obtener mejores
resultados mediante una secuencia paso a paso de
O-bencilación/O-desmetilación/O-bencilación,
seguido de una bromación regioselectiva en la posición 5 de la
tetrahidroisoquinoleina, para dar lugar a 7. En el Ejemplo 1
se incluyen detalles adicionales.
La Figura 4 muestra el acoplamiento biarílico
intermolecular catalizado con Pd(II) de las unidades
intermedias adecuadamente protegidas y activadas. Para la
activación de los puntos de acoplamiento, la consideración de
opciones tales como los grupos salientes halógeno o
O-triflato en la parte electrofílica y ácido
borónico o grupos trialquilestannilo en la parte nucleofílica, el
uso de una isoquinoleina bromada 7 y un naftaleno con un
estannilo 8 resultan ser la combinación de elección en el
caso de las korupensaminas A y B. El derivado tribencílico 7
se puede acoplar con 8 con buenos rendimientos,
proporcionando una mezcla de dos atropodiastereoisómeros 9a
y 9b, los cuales, sin resolución, se pueden a continuación
desproteger inmediatamente por tratamiento con BCl_{3} para
romper las funciones éter isopropílico y bencílico, y a
continuación, se tratan con hidrogenación catalítica para liberar
los grupos amino, dando lugar a una mezcla de 10a y
10b. Se puede conseguir la separación final de los
atropodiastereoisómeros mediante HPLC sobre una columna con fase
unida a aminos, tal como se ha publicado previamente (Hallock et
al., 1994, supra). En el Ejemplo 1 se incluyen detalles
adicionales.
El presente procedimiento inventivo se puede usar
para preparar alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos
diferentes de las korupensaminas. Por ejemplo, la Figura 5 muestra
una ruta potencial para la síntesis de la ancistrobrevina B usando
la estrategia de acoplamiento intermolecular de la presente
invención.
Una persona experta en la técnica apreciará con
facilidad que se pueden incorporar algunas modificaciones químicas
tal como se describe en los precursores en el procedimiento
sintético anteriormente mencionado y/o se puede usar para modificar
el producto final del mismo para obtener korupensaminas o derivados
de korupensamina nuevas y útiles con propiedades biológicas
modificadas. Dichas propiedades modificadas pueden incluir una o
más de las siguientes: mayores potencias terapéuticas contra una
enfermedad particular o un organismo que ocasiona una enfermedad
tal como un parásito, en particular potencia antimalárica, una
actividad terapéutica de espectro más amplio contra enfermedades
diversas u organismos que ocasiona una enfermedad tal como un
parásito, en particular contra cepas de parásitos de la malaria, una
mejor biodisponibilidad oral, una menor toxicidad en un particular
huésped mamífero, una farmacocinética y/o distribución en los
tejidos más ventajosa en un determinado huésped mamífero, y
similares.
Por ejemplo, se puede obtener un compuesto
modificado útil según los procedimientos de la presente invención
mediante selección, construcción e incorporación en la etapa de
acoplamiento, de una unidad de tetrahidroquinoleina,
dihidroisoquinoleina o isoquinoleina totalmente aromática
apropiadamente protegida y que tenga las configuraciones adecuadas
en uno o ambos de los centros quirales que son diferentes de las
correspondientes korupensaminas que existen de manera natural.
Además, mediante la aplicación de una o más
reacciones químicas (tal como se describe en François et al.,
solicitud PCT PCT/US 95/01717 y Boyd et al., patente US 5409938) a
una korupensamina o derivado de korupensamina, se puede obtener un
nuevo derivado útil en el que uno o más de los grupos hidroxílicos
fenólicos pueden estar como un grupo éster, éster de sulfonato o
éter, uno o más de los grupos de éter metílico pueden estar como
grupo hidroxílico fenólico, uno o más de los grupos hidroxílicos
fenólicos pueden estar como un substituyente de hidrógeno
aromático, un punto de amina secundaria puede estar como amida,
sulfonamida, amina terciaria o sal de alquil amonio cuaternario o
el correspondiente producto de eliminación de Hoffmann del mismo,
un punto de amina terciaria puede estar como una amina secundaria y
uno o más de los substituyentes de hidrógeno aromático pueden estar
como halógeno, nitro, amino, hidroxilo, tiol o ciano.
Además, mediante la aplicación de una o más
reacciones químicas, tal como se describe en este documento, a una
korupensamina o derivado de korupensamina determinada, se puede
obtener un nuevo derivado útil en el que uno o más de los
substituyentes de hidrógeno aromático pueden estar como un
substituyente acilo o alquilo C_{1}-C_{6}, y un
CH_{3} puede ser H. Estos procedimientos de derivatización se
describen con más detalle en el Ejemplo 2.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona un compuesto de fórmula
en la que R^{1}, R^{3} y R^{4} y R^{10}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H,
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo y una o más de las
posiciones del anillo 1, 3, 4, 1', 2', 3', 4', 5', 6', 7', 6, 7 y 8
pueden estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano, con
la condición de que R^{10} no es metilo cuando R^{1} y R^{3}
son
metilo.
La presente invención también proporciona un
compuesto de la misma fórmula estructural anteriormente descrita en
el que (a) R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{10} pueden ser iguales
o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H,
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo y una o más de las
posiciones 1, 3, 4, 1', 2', 3', 4', 5', 6', 7', 6, 7 y 8 del anillo
pueden estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano, (b)
uno o más de los
\hbox{grupo(s)}
hidroxilo(s) fenólico(s) pueden estar en forma de un
grupo éster, éster sulfonato o éter, uno o más de los
grupo(s) de éter metílico pueden estar en forma de un grupo
hidroxílico fenólico, uno o más de los grupo(s)
hidroxílico(s) fenólico(s) pueden estar en forma de
un substituyente de hidrógeno aromático, uno o más de lo(s)
punto(s) de amina secundaria pueden estar en forma de una
amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil amonio
cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann, uno o más de los punto(s) de amina terciaria
pueden estar en forma de amina secundaria, y uno o más de los
substituyentes de hidrógeno aromático pueden estar en forma de
acilo o alquilo C_{1}-C_{6}. En relación a
dicho compuesto, R^{10} puede ser o no un grupo metilo cuando
R^{1} y R^{3} son metilo.
Se han identificado otros numerosos alcaloides de
naftilisoquinoleina monoméricos y derivados semisintéticos de los
mismos útiles médicamente y que existen en la naturaleza (ver,
p.e., François et al., solicitud PCT PCT/US 95/01717 y las
referencias de la misma). Estos otros alcaloides generalmente
difieren de las korupensaminas en que no tienen el enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5. Al igual que para las korupensaminas, no
existía previamente una ruta sintética práctica para el acceso a
muchos de estos compuestos.
Se puede usar el procedimiento anterior
generalmente aplicable, con determinadas modificaciones o
adaptaciones introducidas caso por caso, para preparar mediante
síntesis química los alcaloides de naftilisoquinoleina monoméricos
que existen en la naturaleza y que no tienen el enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5, tales como los compuestos identificados en la
Tabla 1, aunque no limitados sólo a éstos.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline\multicolumn{2}{|l|}{Referencias
de la literatura que describen la estructura
química}\\\multicolumn{2}{|l|}{de los alcaloides de
naftilisoquinoleina}\\\hline Nombre del Compuesto \+ Referencia de
la Cita \\\hline Dioncofilina B \+ Bringmann et al., \\ \+
Phytochemistry , 30 , 3845-3847, (1991)
\\\hline Dioncofilina A \+ Bringmann et al., \\ \+
Phytochemistry , 30 , 1691-1696, (1991)
\\\hline Dioncofilina C \+ Bringmann et al., \\ \+
Phytochemistry , 31 , 4019-4024, (1992)
\\\hline Dioncolactona A \+ Bringmann et al., \\ \+
Phytochemistry , 30 , 1691-1696, (1991)
\\\hline Ancistrobrevina D \+ Bringmann et al., Planta \\
\+ Med. , 58 (suplem 1), 703-704, (1992)
\\\hline
5'-O-Desmetil-8-O-metil-7- epi -dioncofilina
A \+ Bringmann et al., \\ \+ Phytochemistry , 36 ,
1057-1061, (1994) \\\hline
5'-O-Desmetil-7- epi -dioncofilina
A \+ Bringmann et al., Planta \\ \+ Med. ,
59 (suplem), 621-622, (1993) \\\hline
( \pm )-Dioncofilacina A \+ Bringmann et al., \\
\+ Phytochemistry , 31 , 4015-4018,
(1992) \\\hline Ancistrobrevina A \+ Bringmann et al.,
Planta \\ \+ Med. , 58 (suplem 1),
703-704, (1992) \\\hline
6-O-Desmetil-ancistrobrevina
A \+ (no publicado) \\\hline Ancistrobrevina A
(6-O-desmetil-8-O-
\+ Bringmann et al., Planta \\
-metil-7- epi -ancistrobrevina C) \+
Med ., 59 (suplem), 623-624, (1993)
\\\hline
N-Formil-O,O-dimetil-dioncofilina
C \+ Bringmann et al., \\ \+ Phytochemistry , 31 ,
4019-4024, (1992)
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
TABLA 1
(continuación)
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline\multicolumn{2}{|l|}{Referencias
de la literatura que describen la estructura
química}\\\multicolumn{2}{|l|}{de los alcaloides de
naftilisoquinoleina}\\\hline Nombre del Compuesto \+ Referencia de
la Cita \\\hline
N-Formil-dioncofilina C \+
Bringmann et al., \\ \+ Phytochemistry , 31 ,
4019-4024, (1992) \\\hline
N-Formil-8-O-bencil-dioncofilina
C \+ François et al., solicitud \\ \+ PCT PCT/US 95/01717
\\\hline
N-Formil-8-O-metil-dioncofilina
C \+ François et al., solicitud \\ \+ PCT PCT/US 95/01717
\\\hline
N-Formil-8-O-pivaloil-dioncofilina
C \+ François et al., solicitud \\ \+ PCT PCT/US 95/01717
\\\hline
N-Formil-8-O-acetil-dioncofilina
C \+ François et al., solicitud \\ \+ PCT PCT/US 95/01717
\\\hline
N-Formil-8-O-benzoil-dioncofilina
C \+ François et al., solicitud \\ \+ PCT PCT/US 95/01717
\\\hline
8-O-Metil-dioncofilina
C \+ François et al., solicitud \\ \+ PCT PCT/US 95/01717
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
En la Figura 1 se muestran las estructuras de
estos compuestos identificados en la Tabla 1, para los cuales no
se ha publicado ni se ha descrito ningún procedimiento sintético de
preparación hasta el momento, Aquellos compuestos para los cuales
se ha propuesto anteriormente un procedimiento sintético de
preparación, aunque bastante diferente del procedimiento inventivo
presente, se 1 identifican en la Tabla 2. La estructura de estos
compuestos también se muestra en la Figura 1.
\catcode`\#=12\nobreak\centering\begin{tabular}{|l|l|}\hline\multicolumn{2}{|l|}{Referencias
de la literatura que describen estructura
química}\\\multicolumn{2}{|l|}{de los alcaloides de
naftilisoquinoleina}\\\hline Nombre del Compuesto \+ Referencia de
la Cita \\\hline Dioncofilina A \+ Bringmann et al., \\ \+
Tetrahedron Lett. , 31 , 639-642,
(1990); Bringmann \\ \+ et al., Tetrahedron Lett. ,
31 , 643-646, (1990) \\\hline
N-Metil-dioncofilina A \+ Bringmann
et al., \\ \+ Phytochemistry , 30 ,
1307-1310, (1991) \\\hline Ancistrocladina \+
Bringmann, The Alkaloids , \\ \+ 29 ,
141-184, (1986)(y la literatura citada en la \\ \+
misma) \\\hline
N-Metil-dioncofilina A
(atropoisómeros) \+ Bringmann et al., \\ \+
Phytochemistry , 30 , 1307-1310, (1991)
\\\hline Dioncofilina A \+ Fleischhauser et al., Z. \\ \+
Naturforsch. , 48b , 140-148, (1993)
\\\hline Hamatina \+ Bringmann et al., The
Alkaloids , 29 , 141-184, \\ \+
(1986); Bringmann et al., Heterocycles , 28 , \\ \+
137 (1989)(y la literatura citada en la misma) \\\hline
7- epi -dioncofilina A \+ Bringmann et al., \\ \+
Tetrahedron Lett. , 31 , 643-646, (1990)
\\\hline N-Formil-ancistrocladina
\+ Bringmann et al., \\ \+ Phytochemistry , 31 ,
4019-4024, (1992) \\\hline
N-Metil-ancistrocladina \+
Bringmann et al., \\ \+ Phytochemistry , 31 ,
4019-4024, (1992) (y la \\ \+ literatura citada en
la misma) \\\hline
6-Desoxi-N-metil-ancistrocladina
\+ Bringmann et al., \\ \+ Phytochemistry , 31 ,
4019-4024, (1992)
\\\hline\end{tabular}\par\vskip.5\baselineskip
Por tanto, la presente invención proporciona un
procedimiento de preparación de un compuesto que tiene una fórmula
seleccionada entre el grupo formado por dioncofilina B,
dioncopeltina A, dioncofilina A, dioncofilina C, dioncolactona A,
N-metil-dioncofilina A,
ancistrobrevina D, ancistrocladina,
5'-O-desmetil-8-O-metil
-7-epi-dioncofilina A, dioncifilina A,
5'-O-desmetil-
7-epi-dioncofilina A, dioncofilina A,
(\pm)-dioncofilacina A, hamatina, ancistrobrevina
A,
6-O-desmetil-ancistrobrevina
A, ancistrobarterina A, 7-epi-dioncofilina A,
N-formil ancistrocladina, N-metil
ancistrocladina,
6-desoxi-N-metil-ancistrocladina,
N-formil-O,O-dimetil-dioncofilina
C, N-formil-dioncofilina C,
N-formil-8-O-bencil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-metil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-pivaloil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-acetil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-benzoil-dioncofilina
C y
8-O-metil-dioncofilina
C, y alcaloides relacionados y derivados de los mismos en los que
las configuraciones en C-1 y C-3
pueden ser de hecho iguales o diferentes y cada una puede ser
R o S, los puntos de acoplamiento que comprenden el
eje naftaleno/isoquinoleina pueden ser diferentes, y la
configuración respecto al eje puede ser diferente, es decir,
M o P.
Como ejemplos más específicos del procedimiento
sintético de preparación, las Figuras 6 y 7 ilustran las rutas
potenciales de la síntesis de la dioncopeltina A y dioncofilina C,
respectivamente, usando la estrategia de acoplamiento
intermolecular de la presente invención. De manera similar a la
síntesis de la korupensamina, las unidades deseadas de naftaleno e
isoquinoleina apropiadamente protegidas y activadas se someten a
las condiciones que dan lugar al acoplamiento biarílico
intermolecular deseado, seguido de la desprotección y separación, o
separación y después desprotección, para dar lugar al producto
deseado.
Además, por aplicación de una o más reacciones
químicas (tal como se describe en François et al., solicitud PCT
PCT/US 95/01717 y Boyd et al., US 5409938) a una determinada
no-korupensamina o derivado de
no-korupensamina, se puede obtener un nuevo derivado
útil en el que uno o más de los grupo(s)
hidroxílico(s) fenólico(s) pueden estar como un grupo
éster, éster de sulfonato o éter, uno o más de los grupos de éter
metílico pueden estar como grupo hidroxílico fenólico, uno o más de
los grupos hidroxílicos fenólicos pueden estar como un
substituyente de hidrógeno aromático, un punto de amina secundaria
puede estar como amida, sulfonamida, amina terciaria o sal de
alquil amonio cuaternario o el correspondiente producto de
eliminación de Hoffmann del mismo, un punto de amina terciaria
puede estar como una amina secundaria y uno o más de los
substituyentes de hidrógeno aromático pueden estar como halógeno,
nitro, amino, hidroxilo, tiol o ciano. Mediante la presente
invención se pueden obtener nuevos compuestos en los que, con
respecto a los compuestos anteriormente mencionados, uno o más de
los substituyentes de hidrógeno aromático puede estar como un
substituyente acilo o alquilo C_{1}-C_{6}, y
por lo menos un CH_{3} puede ser H, y/o la
tetrahidroisoquinoleina puede ser una dihidroisoquinoleina o una
isoquinoleina totalmente aromática. Estos procedimientos de
derivatización se describen en el Ejemplo 2.
En consecuencia, la presente invención
proporciona un compuesto que tiene una fórmula seleccionada entre
el grupo formado por dioncofilina B, dioncopeltina A, dioncofilina
A, dioncofilina C, dioncolactona A,
N-metil-dioncofilina A,
ancistrobrevina D, ancistrocladina,
5'-O-desmetil-8-O-metil-7-epi-dioncofilina
A,
5'-O-desmetil-7-epi-dioncofilina
A, dioncofilina A, (\pm)-dioncofilacina A,
hamatina, ancistrobrevina A,
6-O-desmetil-ancistrobrevina
A, ancistrobarterina A, 7-epi-dioncofilina A,
N-formil ancistrocladina, N-metil
ancistrocladina,
6-desoxi-N-metil-ancistrocladina,
N-formil-O,O-dimetil-dioncofilina
C, N-formil-dioncofilina C,
N-formil-8-O-bencil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-metil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-pivaloil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-acetil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-benzoil-dioncofilina
C y
8-O-metil-dioncofilina
C, en los que (a) las configuraciones en C-1 y
C-3 pueden ser de hecho iguales o diferentes y cada
una puede ser R o S, los puntos de acoplamiento que
comprenden el eje naftaleno/isoquinoleina pueden ser diferentes, y
la configuración respecto al eje puede ser diferente, uno o más de
los
\hbox{grupo(s)} hidroxílico(s)
fenólico(s) pueden estar como un grupo éster, éster de
sulfonato o éter, uno o más de los grupos de éter metílico pueden
estar como grupo hidroxílico fenólico, uno o más de los grupos
hidroxílicos fenólicos pueden estar como un substituyente de
hidrógeno aromático y uno o más punto(s) de amina secundaria
puede estar como amida, sulfonamida, amina terciaria o sal de
alquil amonio cuaternario o el correspondiente producto de
eliminación de Hoffmann del mismo, uno o más punto(s) de
amina terciaria puede estar como una amina secundaria y uno o más
de los substituyentes de hidrógeno aromático pueden estar como
halógeno, nitro, amino, hidroxilo, tiol o ciano, y (b) uno o más de
los substituyente(s) de hidrógeno aromático puede estar como
un substituyente acilo o alquilo C_{1}-C_{6},
por lo menos un CH_{3} puede ser H, y/o la
tetrahidroisoquinoleina puede ser una dihidroisoquinoleina o una
isoquinoleina totalmente aromática.
Anteriormente se han descrito procedimientos para
la preparación de korupensaminas sintéticas y alcaloides
relacionados de naftilisoquinoleina monoméricos unidos de
C-8' a C-5, así como no
korupensaminas y otros alcaloides de naftilisoquinoleina
monoméricos que no tienen el enlace de C-8' a
C-5, y derivados de los mismos, todos los cuales
pueden emplearse como precursores sintéticos en la presente
invención para la preparación de los alcaloides de naftil
isoquinoleina diméricos. También se conocen otros muchos alcaloides
de naftilisoquinoleina monoméricos, que existen en la naturaleza, y
derivados semisintéticos de los mismos (ver, por ejemplo, Boyd et
al., US 5409938, François et al., solicitud PCT PCT/US 95/01717) y,
de manera similar, éstos también pueden ser utilizados como
precursores sintéticos en la presente invención.
Una ruta sintética práctica de acceso a muchos de
estos compuestos presentes en la naturaleza no estaba al alcance
hasta el momento actual. Sin embargo, tal como se ha descrito
anteriormente, estos alcaloides monoméricos se pueden ahora
sintetizar químicamente y también pueden ser útiles como
precursores sintéticos para los procedimientos y compuestos de la
presente invención en la preparación de los alcaloides de
naftilisoquinoleina diméricos. Los ejemplos de dichos monómeros
precursores que ahora se pueden obtener como productos sintéticos,
parcialmente sintéticos o naturales, incluyen, pero no quedan
limitados a, los monómeros siguientes:
donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{10} pueden
ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}; R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H,
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo, así como monómeros que
tienen las fórmulas químicas descritas en la Figura 1 (ver también
las Tablas 1 y 2) y los derivados de los
mismos.
La presente invención proporciona un
procedimiento para la preparación de un compuesto que
comprende:
- (a)
- preparación, mediante un procedimiento tal como se ha descrito anteriormente, del primer y segundo alcaloide de naftilisoquinoleina monómero, que son iguales o diferentes;
- (b)
- introducción opcional de grupo(s) protector(es) en el punto(s) deseado(s) de los monómeros;
- (c)
- introducción de grupo(s) de activación en los puntos de acoplamiento deseado(s) de los monómeros, si resulta necesario para el acoplamiento de dichos monómeros;
- (d)
- acoplamiento del primer y segundo monómeros para formar un alcaloide dimérico de naftilisoquinoleina, y eliminación opcional del grupo(s) protector(es) de dicho alcaloide de naftilisoquinoleina dimérico.
Los alcaloides de naftilisoquinoleina
monoméricos que se pueden emplear como procursores o unidades para
la síntesis de estos compuestos de naftilisoquinoleina diméricos
pueden incluir las korupensaminas y compuestos relacionados unidos
de C-8N a C-5, así como no
korupensaminas y otros alcaloides de naftilisoquinoleina
monoméricos y derivados de los mismos. Dichos alcaloides de
naftilisoquinoleina monoméricos pueden ser conocidos o nuevos.
Cuando el primer y segundo alcaloides de
naftilisoquinoleina monómeros son el mismo, su acoplamiento da
lugar a un alcaloide de naftilisoquinoleina homodimérico.
Alternativamente, cuando el primer y segundo monómeros son
diferentes, su acoplamiento da lugar a un alcaloide de
naftilisoquinoleina heterodimérico.
El grupo(s) protector(es) se pueden
eliminar del alcaloide de naftilisoquinoleina dimérico mediante
cualquier medio adecuado, preferiblemente usando HC1 metanólico.
Además, siguiendo la síntesis, el alcaloide de naftilisoquinoleina
dimérico se puede purificar mediante cualquier medio adecuado,
preferiblemente HPLC, y en especial sobre una fase ligada a amina o
cualquier otra fase de columna.
La presente invención comprende además la
introducción preferible de un substituyente OH, o modificación de
un substituyente ya existente para dar lugar a un grupo OH, en la
posición del anillo de naftaleno adyacente al punto de acoplamiento
antes de la introducción del grupo(s)
protector(es).
En el contexto de la presente invención se puede
emplear cualquier grupo(s) de protección y activación.
El(los) grupo(s) protector(es) se
introduce(n) preferentemente mediante
N-formilación y después
O-acetilación en todos los puntos excepto el punto
del OH localizado inmediatamente adyacente al punto de acoplamiento
deseado en cada monómero. Sin embargo, tal como se ha descrito, el
procedimiento de síntesis se puede llevar a cabo sin que los grupos
protectores se hayan introducido en todos estos puntos.
Uno de los grupos de activación generalmente será
nucleofílico en un monómero y electrofílico en el otro monómero.
Por tanto, el grupo de activación del primer monómero se selecciona
preferiblemente entre el grupo formado por derivados del ácido
borónico y trialquilestannilo (grupos nucleófilos), mientras que el
grupo de activación del segundo monómero se selecciona
preferiblemente entre el grupo formado por los grupos salientes
halógeno en particular bromo, y O-triflato (grupo
electrofílico). La introducción del grupo de activación se puede
llevar a cabo por cualquier medio adecuado, por ejemplo, por
metalación seguido de conversión a un grupo de activación, tal como
derivados de trialquilestannilo o ácido borónico.
Las etapas del procedimiento anteriormente
mencionado se pueden llevar a cabo por cualquier medio adecuado.
Así, por ejemplo y tal como se describe con más detalle en este
documento, el acoplamiento se puede efectuar mediante diferentes
medios, que incluyen pero no queda limitado a: electroquímicamente,
con catálisis con metales de transición, especialmente usando Pd;
por catálisis enzimática, particularmente cuando la enzima se
selecciona entre el grupo formado por laccasa, peroxidasa,
tirosinasa y mezclas de las mismas, o cuando la enzima procede de la
planta Ancistrocladus korupensis, ya sea obtenida mediante
medios recombinantes o directamente purificada a partir de esta
fuente; oxidativamente, en especial cuando se usa un oxidante, en
particular Ag_{2}O, para obtener el correspondiente derivado de
cuaterarilo centrado en binaftilo, biarilo o binaftilidendiona;
reductivamente, en especial cuando el acoplamiento se efectúa por
introducción de un halógeno (en particular, bromo) en el
punto(s) de acoplamiento, y a continuación se efectúa una
reacción de Ullmann; y mediante un "procedimiento
redox-neutro", en particular cuando el grupo de
activación para el primer monómero es un derivado de
trialquilestannilo o ácido borónico, y el grupo de activación para
el segundo monómero es un grupo saliente halógeno (especialmente
bromo) o un grupo O-triflato, en particular cuando
el acoplamiento se efectúa con catálisis de metal de
transición.
En un procedimiento preferido de la presente
invención, los grupos protectores se introducen mediante
N-formilación seguida de
O-acetilación en todos los puntos excepto en el
punto del OH situado inmediatamente adyacente al punto de
acoplamiento deseado en cada monómero, y el acoplamiento se efectúa
usando oxidantes, preferiblemente Ag_{2}O, para obtener el
correspondiente derivado de cuaterarilo centrado en binaftilo,
biarilo o binaftilidendiona, seguido de reducción fotoquímica o
química, para dar lugar al derivado de biarilo o binaftilo
correspondientemente protegido.
Una persona experta en la técnica apreciará con
facilidad que se pueden incorporar algunas modificaciones químicas
tal como se desea en el procedimiento sintético anteriormente
mencionado y/o se puede usar para modificar el producto final del
mismo para obtener un nuevo derivado de alcaloide de
naftilisoquinoleina dimérico sintético. Dichas propiedades
modificadas pueden incluir una mayor potencia terapéutica contra
una enfermedad particular o un organismo que ocasiona una
enfermedad, una actividad terapéutica de espectro más amplio contra
enfermedades diversas u organismos que ocasiona una enfermedad, una
mejor biodisponibilidad oral, una menor toxicidad en un particular
huésped mamífero, una farmacocinética y/o distribución en los
tejidos más ventajosa en un determinado huésped mamífero, y
similares. Por ejemplo, aplicando una o más de las reacciones
químicas bien conocidas a un determinado alcaloide de
naftilisoquinoleina dimérico preparado según el procedimiento
anteriormente mencionado, se puede obtener un nuevo derivado útil
en el que uno o más de los grupo(s) hidroxílico(s)
fenólico(s) pueden estar como un grupo éster, éster de
sulfonato o éter, uno o más de los grupos de éter metílico pueden
estar como grupo hidroxílico fenólico, uno o más de los grupos
hidroxílicos fenólicos pueden estar como un substituyente de
hidrógeno aromático, un punto de amina secundaria puede estar como
amida, sulfonamida, amina terciaria o sal de alquil amonio
cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann del mismo, un punto de amina terciaria puede estar como
una amina secundaria y uno o más de los substituyentes de hidrógeno
aromático pueden estar como halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6} o ciano, y un
CH_{3} puede ser H. Alternativamente, si se desea un alcaloide
dimérico "modificado", dichas modificaciones pueden estar
contenidas en los alcaloides monoméricos usados para sintetizar el
dímero.
La Figura 8 ejemplifica esquemáticamente algunas
de las aproximaciones de acoplamiento oxidativo. El acopla- miento
biosintético se puede conseguir, por ejemplo, por catálisis usando
la planta Ancistrocladus korupensis entera (es decir, en
forma de homogenato) o una fracción subcelular de la misma, u otros
constituyentes catalíticos adecuados, aislados o preparados a
partir de los mismos. Este constituyente puede ser, por ejemplo,
una enzima que cataliza la etapa deseada de acoplamiento
anteriormente mencionada.
Una enzima utilizada para el acoplamiento
enzimático anteriomente mencionado puede proceder de su aislamiento
y purificación directamente de Ancistrocladus korupensis o,
alternativamente, de una proteína de enzima recombinante producida
por técnicas de ingeniería genética bien establecidas (ver, p.e.,
Nicholl, en An Introduction to Genetic Engineering, Cambridge
University Press, Cambridge, 1994, p. 1-5 &
127-130; Steinberg et al., en Recombinant DNA
Technology Concepts and Biomedical Applications, Prentice Hill,
Englewood Cliffs, NJ, 1993, p.81-124 &
150-162; Sofer, Introduction to Genetic
Engineering, Butterworth-Heinemann, Stoneham,
MA, p.1-21 & 103-126; Old and
Prinrose, en Principies of Gene Manipulation, Blackwell
Scientific Publishers, London, 1992, p.1-13 &
108-221). Por ejemplo, se puede identificar y
subclonar un gen o cDNA que codifica para dicha enzima de
acoplamiento de la Ancistrocladus korupensis. El gen o cDNA
se puede transfectar a continuación, usando un vector de expresión
apropiado, a un organismo adecuado que sintetice la proteina (p.e.,
E. Coli, S. Cerevisiae, células de insecto, o células de
mamífero) en el que el gen, bajo el control de un promotor endógeno
o exógeno, puede ser apropiadamente transcrito y traslacionado.
Estos vectores de expresión (que incluyen pero no quedan limitados
a, vectores de fago, cósmido, virales y de plásmido) resultan
conocidos por los expertos en la técnica, al igual que lo son los
reactivos y las técnicas apropiadas para la transferencia de los
genes (p.e., transfección, electroporación, transducción,
transformación microinyección, etc.). A continuación, la proteína
deseada producida de manera recombinante se puede aislar y
purificar usando las técnicas standard conocidas para la
purificación de proteínas (p.e., cromatografía, centrifugación,
solubilidad diferencial, focusing isoeléctrico, etc.), y ser usada
en la reacción de acoplamiento enzimático anteriormente
mencionado.
Alternativamente, la proteína enzimática nativa
deseada para la reacción de acoplamiento anteriormente mencionada
se puede aislar, purificar a partir de Ancistrocladus
korupensis por métodos convencionales (p.e., no recombinantes)
y secuenciar por técnicas convencionales. La secuencia se puede
usar después para sintetizar el correspondiente ADN, que puede ser
subclonado en un vector de expresión apropiado, y pasado a una
célula productora de proteínas para una producción recombinante en
masa de la enzima de acoplamiento deseada.
En ambos casos, el ADN y cADN que codifica la
enzima de acoplamiento no comprende la secuencia de codificación
completa, el ADN o cADN se puede subclonar como parte de una fusión
de genes. En una fusión de genes transcripcional, el ADN o cADN
contiene su propia secuencia de control que dirige la producción
apropiada de proteína (p.e., punto de unión al ribosoma, codon de
iniciación de la transcripción, etc.), y las secuencias de control
transcripcional (p.e. elementos del promotor y/o potenciadores) son
proporcionadas por el vector. En una fusión de gen transcripcional,
las secuencias de control transcripcional así como por lo menos
algunas de las secuencias de control traslacional (es decir, el
codon de iniciación de la traslación) son proporcionadas por el
vector. En el caso de una fusión de genes traslacional, se produce
una proteína quimérica.
Para catalizar la reacción de acoplamiento antes
mencionada se puede usar enzimas procedentes de fuentes diferentes
de la Ancistrocladus korupensis. Ejemplos de dichas enzimas
incluyen, pero no quedan limitadas a, las laccasas (p.e., Benfield
et al., Phytochemistry, 3, 79-88,
(1964); Flaig et al., Planta Med., 9,
123-139, (1961), peroxidasas (p.e., Saunders,
Peroxidase, Butterworth, London, 1964,
p.1-52; Scott, Quart. Rev., (London),
19, 1-35, (1965). Esta aproximación se
ilustra con más detalle en, por ejemplo, revisiones recientes
(p.e., Holland, Organic Synthesis with Oxidative Enzymes,
(VCH Weinheim, ed.), 1992, p.341; Whiting, en Comprehensive
Organic Synthesis, (Trost and Fleming, eds), Pergamon Press,
Oxford, 1991, VII, p.659.
Un experto en la técnica también apreciará que la
etapa de acoplamiento esencial antes mencionada también se puede
efectuar electroquímicamente. Por ejemplo, se puede preparar una
solución de
N-formil-6,8-O-bisacetil
korupensamina A (11) y se somete a electrólisis,
generalmente según el procedimiento de Bobbitt et al., (J. Am.
Chem. Soc., 93, 3551-3552, (1971)), para
proporcionar el correspondiente dímero. Todo esto se ilustra
esquemáticamente en la Figura 9.
Un experto en la técnica también apreciará que la
etapa de acoplamiento esencial antes mencionada también se puede
efectuar por reducción química, por ejemplo, por dimerización
reductiva. En este caso, como es típico de los procedimientos de
acoplamiento no oxidativo, en general, se requiere una activación
de la posición(es) de acoplamiento. Por ejemplo, se puede
introducir un halógeno tal como bromo en la posición de
acoplamiento deseada, seguido de una reacción de Ullmann para unir
las "partes" monoméricas deseadas. Así, la
N-formil-6,8-O-bisacetil
korupensamina A se puede monobromar selectivamente por reacción
con Br_{2}, a continuación, se protege en el punto del último
grupo OH libre que queda mediante acetilación bajo condiciones de
reacción más rigurosas. La etapa de acoplamiento reductivo mediante
la reacción de Ullmann se efectúa en un disolvente adecuado por
calentamiento (p.e., a 200°C) con cobre activado en polvo. Un
tratamiento usual y la rotura de los grupos protectores proporciona
michelamina A. Esto se ejemplifica esquemáticamente en la Figura
10. Alternativamente, la korupensamina A puede bencilarse en
\hbox{N-2},
\hbox{O-6} y O-8 para dar
lugar a
N-bencil-6,8-di-O-bencil
korupensamina A que se protege con el grupo MOM en
O-5 y se halogena regioselectivamente mediante
litiación orto dirigida y tratamiento con una fuente de halógeno
apropiada.
La etapa de acoplamiento esencial antes
mencionada también se puede efectuar eficientemente mediante un
procedimiento de acoplamiento "redox-neutro".
Así, la
N-bencil-6,8-di-O-bencil
korupensamina A se metala y se convierte en un grupo de activación
adecuado tal como el correspondiente derivado de trialquilestannilo
o ácido borónico, que se hace reaccionar a continuación con el
correspondiente derivado bromo substituido con catálisis de Pd. Una
última rotura del grupo protector (si se desea) lleva a la
correspondiente molécula objetivo dimérica. Esto se ejemplifica en
la Figura 11. Este procedimiento
"redox-neutro" es altamente eficiente en la
preparación de alcaloides de naftilisoquinoleina heterodiméricos,
ya que las partes de reacción nucleofílica y electrofílica pueden
proceder de diferentes alcaloides de naftilisoquinoleina
monoméricos diferentes adecuadamente preparados con la estrategia
del correspondiente grupo protector.
La etapa de acoplamiento esencial antes
mencionada también se puede efectuar efectiva y eficientemente de
manera química mediante un procedimiento de dimerización oxidativa.
En consecuencia, la presente invención se dirige más
específicamente a procedimientos de preparación de diversos
alcaloides de naftilisoquinoleina diméricos útiles médicamente, en
particular empleando una etapa de acoplamiento oxidativo para unir
las partes monoméricas deseadas.
Las michelaminas se caracterizan por la presencia
de no menos de 6 grupos hidroxilo fenólicos libres y 2 funciones
amino secundarias y, estereoquímicamente, por la existencia de 4
estereocentros y 3 ejes, uno de los cuales es inestable
configurativamente, y los otros dos son estereogénicos debido a la
rotación restringida. Tal como se ilustra en la Figura 18, las
michelaminas A y C en particular, son homodímeros C_{2}
simétricos formados por dos partes idénticas constitucionalmente y
esteroquímicamente, mientras que la michelamina B es un
heterodímero formado por dos partes atropodiastereoméricas.
La presente invención proporciona un
procedimiento nuevo de síntesis química mediante el cual se puede
construir el esqueleto del alcaloide de naftilisoquinoleina
dimérico a través del acoplamiento del primer y segundo monómeros
de naftilisoquinoleina que representan las correspondientes
"partes" monoméricas del dímero. La presente invención
contempla el procedimiento antes mencionado en el que el primer y
segundo monómeros son iguales o diferentes, en especial cuando los
monómeros poseen un enlace de naftaleno/isoaquinoleina de
C-8' a C-5, y preferiblemente,
cuando los monómeros son compuestos de fórmulas
en las que R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{10}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo y una o más de las
posiciones 1, 3, 4, 1', 2', 3', 4', 5', 6', 7', 6, 7 y 8 del anillo
pueden estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano, uno o
más de los
\hbox{grupo(s)} hidroxilo(s)
fenólico(s) pueden estar en forma de grupo ester, ester
sulfonato o éter, uno o más de los
\hbox{grupo(s)} de éter metílico pueden estar en
forma de un grupo hidroxílico fenólico, uno o más de los
grupo(s) hidroxílico(s) fenólico(s) pueden
estar en forma de un substituyente de hidrógeno aromático, uno o
más de los punto(s) de amina secundaria pueden estar en
forma de una amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil
amonio cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann y uno o más de los punto(s) de amina terciaria
pueden estar en forma de una amina
secundaria.
El esquema sintético para la michelamina A
proporciona una ilustración específica del procedimiento de
síntesis de un alcaloide homodimérico que contiene un enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5 y se muestra en la figura 12. A partir de la
estructura del precursor 10a (es decir, korupensamina A),
con sus funciones de oxígeno fenólico y amino secundario, se pueden
esperar subproductos no deseados en la etapa de oxidación. Además,
estos compuestos polares son más difíciles de manejar. En
consecuencia, es necesario garantizar la selectividad en la
reacción de acoplamiento desde el nivel de una protección
específica de todas estas funcionalidades excepto para
5'-OH, es decir, la función de oxígeno junto al
punto de acoplamiento requerido. Así, la consecutiva
N-formilación con anhídrido piválico fórmico
(Vietstra et al., J. R. Neth. Chem. Soc., 101,
460-462, (1982)) y subsiguiente tratamiento con
cloruro de acetilo permite claramente la diferenciación de las
funciones hidroxilo "libres" en C-6 y
C-8 de la quelada en C-5', dando
específicamente el derivado monofenólico protegido parcialmente
11 con rendimientos más satisfactorios (p.e., 90%).
Con el precursor monomérico 11 clave así
en la mano, la etapa de dimerización crucial se puede conseguir
con rendimientos óptimos (p.e., 90-95%), cuando se
usan las condiciones elaboradas en Laatsch et al., Liebigs Ann.
Chem., 1321-1347, (1980), para la dimerización
de los precursores de naftol relacionados. Por tanto, el
tratamiento de 11 con Ag_{2}O en CHCl_{3} en presencia de
0,2% de trietilamina lleva directamente a la formación de la
correspondiente binaftilidendiona 12, sin necesidad de parar
la reacción en el nivel de un binaftol intermedio. Además, la fácil
detección de la diquinona 12 de color violeta y su
satisfactoria estabilidad hace de este compuesto un intermedio
conveniente que se puede caracterizar completamente. Una
subsiguiente reducción con cautela de 12, p.e., con
borohidruro de sodio o con metanol/h\eta, proporciona el
correspondiente binaftol substituido, con el eje de biarilo central
en la correcta posición y nivel de oxidación. No hay que tener en
consideración complicaciones por la formación de productos
atropodiastereoméricos, debido a la baja barrera de isomerización
en el eje central. A continuación se lleva a cabo en una etapa la
rotura de todos los 6 grupos protectores en la michelamina A muchas
veces derivatizada, mediante tratamiento con metanol HCl para
proporcionar la michelamina A 13 pura con buenos
rendimientos (p.e. 60% desde 12), con purificación si es
necesario o se desea, mediante HPLC sobre una columna de fase unida
a amino. El producto sintético se demuestra que es idéntico al
correspondiente producto natural mediante una comparación de sus
propiedades fisicoquímicas, espectrales y biológicas con una
muestra auténtica del producto natural (Manfredi et al., 1991,
supra; Boyd et al., 1994, supra). En el Ejemplo 3 se
pueden encontrar detalles adicionales.
También hay que remarcar que la reacción de
acoplamiento fenólico oxidativa se puede llevar a cabo, en algunos
casos favorables, (aunque generalmente con una eficiencia algo
menor) usando monómeros menos protegidos completamente o incluso no
protegidos. Por ejemplo,
N-formil-korupensamina A (es decir,
que no tiene grupos protectores del O) se puede acoplar y
desproteger según el procedimiento inmediatamente anterior
mencionado para obtener michelamina A. Sin embargo, esta ruta
sintética da lugar, típicamente, a rendimientos mucho más bajos que
en el procedimiento anteriormente mencionado que incluye el uso de
grupos protectores en O. De manera similar, se puede anticipar que
el acoplamiento se puede conseguir con monómeros completamente
desprotegidos (p.e., a los que les falta funcionalidad
N-protectora), sin embargo, con rendimientos
esperados todavía peores que cuando se emplea cualquier estrategia
de protección/desprotección.
Algunos compuestos de michelamina que existen de
manera natural, y derivados preparados directamente a partir de
ellos, se describen en la solicitud PCT WO 92/18125 y WO 94/24108.
Como parte de la presente invención, estos compuestos de
michelamina y derivados se pueden obtener ahora por síntesis
química, que puede ser parcial o totalmente independiente de los
productos naturales antes mencionados, mediante el uso del
procedimiento anteriormente mencionado y empleando korupensaminas o
derivados con enlace de C-8' a C-5
preparados según el procedimiento descrito anteriormente. De manera
similar, se pueden preparar nuevos dímeros sintéticos sin
precedentes en los que ambas partes monoméricas retienen el enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5 aunque con alguna diferencia (p.e., en la
quiralidad de los esterocentros o en los ejes de biarilo, en la
naturaleza de los grupos de la isoquinoleina o en la posición de
los puntos de acoplamiento de las partes monoméricas) a partir de
las michelaminas que se sabe que existen de manera natural.
En la Figura 13 se proporcionan algunos ejemplos
específicos de variaciones en la estructura de estos alcaloides de
naftilisoquinoleina diméricos que se pueden preparar según la
presente invención. La estructura A es la michelamina A, la
estructura B ejemplifica un correspondiente dímero en el que
una de las partes de la korupensamina está en forma de un monómero
que retiene el enlace naftaleno/isoquinoleina de
C-8' a C-5 y tiene una
esteroquímica diferente en C-1 y/o
C-3; la estructura C ejemplifica un
correspondiente compuesto que tiene una o ambas
tetrahidroquinoleinas reemplazadas con una dihidroisoquinoleina; la
estructura D ejemplifica un correspondiente compuesto que
tiene una o ambas tetrahidroisoquinoleina(s) o
dihidroisoquinoleina(s) reemplazadas con una isoquinoleina
totalmente aromática. Además de, o en lugar de, variaciones tales
como las ejemplificadas por estas estructuras, pueden haber otras
variaciones, tales como diferentes configuraciones (p.e., M
o P) en cuanto al eje de acoplamiento de diferentes
posiciones de acoplamiento, y/o diferentes substituyentes sobre las
partes del naftaleno y/o isoquinoleina de la molécula.
Por tanto, la presente invención proporciona
nuevos compuestos, en particular michelaminas diméricas y otros
compuestos de naftilisoquinoleina diméricos y derivados de los
mismos que poseen un enlace naftaleno/isoquinoleina de
C-8' a C-5 entre ambas partes
moleculares. Más específicamente, la presente invención proporciona
un compuesto de naftilisoquinoleina dimérico, o un derivado del
mismo, en el que cada mitad monomérica es la misma o diferente y
está comprendida por un alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico
que posee un enlace naftaleno/isoquinoleina de C-8'
a C-5.
Así, la presente invención proporciona un
alcaloide de naftilisoquinoleina dimérico que comprende un primer y
un segundo monómeros de naftilisoquinoleina acoplados, que son
iguales o diferentes, y en el que los citados primer y segundo
monómeros son compuestos de fórmulas
en las que R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{10}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo y una o más de las
posiciones 1, 3, 4, 1', 2', 3', 4', 5', 6', 7', 6, 7 y 8 del anillo
pueden estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano, uno o
más de los
\hbox{grupo(s)} hidroxilo(s)
fenólico(s) pueden estar en forma de grupo ester, ester
sulfonato o éter, uno o más de los
\hbox{grupo(s)} de éter metílico pueden estar en
forma de un grupo hidroxílico fenólico, uno o más de los
grupo(s) hidroxílico(s) fenólico(s) pueden
estar en forma de un substituyente de hidrógeno aromático, uno o
más de los punto(s) de amina secundaria pueden estar en
forma de una amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil
amonio cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann y uno o más de los punto(s) de amina terciaria
pueden estar en forma de una amina secundaria, Con la condición de
que R^{10} no es un metilo en ambos primer y segundo monómeros
cuando R^{1} y R^{3} son metilo en ambos primer y segundo
monómeros.
El procedimiento anteriormente mencionado de
acoplamiento de korupensaminas y alcaloides de naftil isoquinoleina
relacionados para proporcionar dímeros (p.e., michelaminas) se
puede aplicar, extender y adaptar como resulta adecuado para
proporcionar todavía otros alcaloides de naftilisoquinoleina
diméricos no conocidos hasta el momento. Por ejemplo, una o ambas
de las partes monoméricas que comprende dicho dímero puede contener
una no-korupensamina a la que le falta el enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5 que tipifica las korupensaminas y los monómeros
"similares a korupensaminas". Por tanto, se puede seleccionar,
por ejemplo, un compuesto monomérico de las Tablas 1 ó 2 para
acoplar con el mismo o diferente compuesto monomérico de la Tabla 1
ó 2, o con una korupensamina o un monómero con enlace de
C-8' a C-5, para proporcionar un
nuevo alcaloide de naftilisoquinoleina homodimérico o
heterodimérico. La elección de monómeros para acoplar y dar lugar a
dímeros se ejemplifica con, pero no queda limitado a, las
korupensaminas y derivados de las mismas y a los compuestos y
derivados de los mismos de la Tabla 1 ó 2. En la naturaleza se
pueden encontrar otros monómeros precursores adecuados. A este
respecto, se pueden preparar otros monómeros diversos que tienen
diferentes enlaces y/o quiralidad mediante los procedimientos de
síntesis descritos anteriormente, y estos monómeros pueden servir
de manera similar como precursores para su acoplamiento a nuevos
dímeros.
Por tanto, la presente invención contempla un
procedimiento de preparación de un alcaloide de naftil
isoquinoleina homodimérico o heterodimérico que no posee un enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5 en una o ambas de las partes monoméricas. El
presente procedimiento inventivo de preparación de un alcaloide de
naftilisoquinoleina dimérico a través de un acoplamiento del primer
y segundo monómeros que forman las correspondientes partes
monoméricas del alcaloide de naftilisoquinoleina dimérico también
se pueden emplear cuando el primer y segundo monómeros son el mismo
o diferentes, y uno o ambos del primer y segundo monómeros no
tienen un enlace naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5.
Los citados adecuados monómeros que no tienen un
enlace naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5 incluyen el grupo formado por dioncofilina B,
dioncopeltina A, dioncofilina A, dioncofilina C, dioncolactona A,
N-metil-dioncofilina A,
ancistrobrevina D, ancistrocladina,
5'-O-desmetil-8-O-metil-7-epi-
dioncofilina A,
5'-O-desmetil-7-epi-dioncofilina
A, dioncofileina A, (\pm)-dioncofilacina A,
hamatina, ancistrobrevina A,
6-O-desmetil-ancistrobrevina
A, ancistrobarterina A, 7-epi-dioncofilina A,
N-formil ancistrocladina, N-metil
ancistrocladina,
6-desoxi-N-metil-ancistrocladina,
N-formil-O,O-dimetil-dioncofilina
C, N-formil-dioncofilina C,
N-formil-8-O-bencil-
dioncofilina C,
N-formil-8-O-metil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-pivaloil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-acetil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-benzoil-dioncofilina
C y
8-O-metil-dioncofilina
C, donde las configuraciones en C-1 y
C-3 pueden ser de hecho iguales o diferentes y cada
una puede ser R o S, los puntos de acoplamiento que
comprenden el eje naftaleno/isoquinoleina pueden ser diferentes, la
configuración del eje puede ser diferente, uno o más de los
grupo(s) hidroxilo(s) fenólico(s) pueden estar
en forma de grupo ester, ester sulfonato o éter, uno o más de los
grupo(s) de éter metílico pueden estar en forma de un grupo
hidroxílico fenólico, uno o más de los grupo(s)
hidroxílico(s) fenólico(s) pueden estar en forma de un
substituyente de hidrógeno aromático y uno o más de los
punto(s) de amina secundaria pueden estar en forma de una
amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil amonio
cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann, uno o más de los punto(s) de amina terciaria
pueden estar en forma de una amina secundaria, uno o más de los
substituyente(s) de hidrógeno aromático puede ser un
halógeno, un grupo nitro, amino, hidroxilo, tiol, acilo, alquilo
C_{1}-C_{6} o ciano, un CH_{3} puede ser H, y
la tetrahidroisoquinoleina puede de hecho ser una
dihidroisoquinoleina o una isoquinoleina totalmente aromática.
Cuando el enlace naftaleno/isoquinoleina de
C-8' a C-5 falta solamente a uno de
los monómeros y el otro monómero posee un enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5, el monómero que posee el enlace naftaleno/
isoquinoleina de C-8' a C-5 puede
ser un compuesto de fórmula
en las que R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{10}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo y una o más de las
posiciones 1, 3, 4, 1', 2', 3', 4', 5', 6', 7', 6, 7 y 8 del anillo
pueden estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano, uno o
más de los grupo(s) hidroxilo(s) fenólico(s)
pueden estar en forma de grupo ester, ester sulfonato o éter, uno o
más de los grupo(s) de éter metílico pueden estar en forma de
un grupo hidroxílico fenólico, uno o más de los grupo(s)
hidroxílico(s) fenólico(s) pueden estar en forma de un
substituyente de hidrógeno aromático, uno o más de los
punto(s) de amina secundaria pueden estar en forma de una
amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil amonio
cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann y uno o más de los punto(s) de amina terciaria
pueden estar en forma de una amina
secundaria.
Como un ejemplo todavía más específico, el
procedimiento antes mencionado se puede aplicar a la síntesis de un
alcaloide de naftilisoquinoleina dimérico 17 desconocido
hasta ahora y que está comprendido por dos "partes" de
dioncopeltina A, tal como se ilustra en la figura 14. Al
igual que anteriormente para el caso de la korupensamina A, el
alcaloide natural dioncopeltina A (14), aislado de
Triphyophyllum peltatum (Bringmann et al.,
Phytochemistry, 30, 1691-1696, (1991),
se puede proteger después mediante N-formilación
con anhídrido piválico fórmico y subsiguiente
O-acetilación con AcCl, protegiendo así todas las
funcionalidades nucleofílicas excepto el grupo OH de
C-5' para dar 15. Posterior oxidación
cuidadosa con Ag_{2}O da lugar al compuesto dimérico 16,
que se puede desproteger al igual que en la síntesis anterior de la
michelamina A para originar el nuevo dímero 17. En el
Ejemplo 4 se proporcionan más detalles.
La Figura 15 ilustra algunos otros ejemplos
seleccionados de variaciones en los alcaloides de
naftilisoquinoleina diméricos que se pueden obtener según los
procedimientos de la presente invención. La estructura A es
un heterodímero formado por una mitad monomérica de korupensamina
(que posee el enlace naftaleno/isoquinoleina de
C-8' a C-5) acoplada a una mitad
monomérica de dioncofilina C (que no posee el enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5). La estructura B ejemplifica un dímero
correspondiente en el que uno o ambas partes monoméricas pueden de
hecho tener diferente configuración en C-1 y/o
C-3; la estructura C ejemplifica un
correspondiente compuesto que tiene una o ambas
tetrahidroisoquinoleinas substituidas por una dihidroisoquinoleina;
la estructura D ejemplifica un correspondiente compuesto que
tiene una o ambas tetrahidroisoquinoleina(s) o
dihidroisoquinoleina(s) substituidas por una isoquinoleina
totalmente aromática. Además de, o en lugar de, las variaciones
tales como las ejemplificadas por estas estructuras, también pueden
existir otras variaciones, tales como diferentes configuraciones
(p.e., M o P) en el eje de acoplamiento, diferentes
posiciones de acoplamiento y/o diferentes substituyentes en la
molécula de naftaleno y/o isoquinoleina.
A la vista de las presentes descripciones, un
experto en la técnica apreciará que en algunos casos con 1
determinados compuestos existe la posibilidad de un acoplamiento
directo, inmediatamente después de la N-formilación
de monómeros de naftilisoquinoleina seleccionados que no tienen el
grupo OH libre en la porción del naftaleno. Esto puede ser, por
ejemplo, explotado para obtener dímeros que están acoplados al
anillo isocíclico de la isoquinoleina, dando lugar a un cuaterarilo
en el que las partes de naftaleno (N) y isoquinoleina (IQ) están
unidas entre sí con la conectividad
"N-IQ-IQ-N", es
decir, de manera diferente a la secuencia usual de acoplamiento de
naftaleno
("IQ-N-N-IQ")
(p.e., de tipo michelamina). En las Figuras 16 y 17 se encuentra
ejemplificado y se ilustra esquemáticamente los procedimientos que
llevan a los dímeros de isoquinoleina acoplada u, opcionalmente, de
naftaleno acoplado de dioncofilina A y ancistrocladina,
respectivamente.
Por tanto, la presente invención proporciona
nuevos alcaloides de naftilisoquinoleina diméricos y derivados de
los mismos. En particular, la presente invención proporciona un
alcaloide de naftilisoquinoleina dimérico formado por un primer y
segundo monómeros de naftilisoquinoleina acoplados que son iguales
o diferentes y en el que uno o ambos de los monómeros no tienen el
enlace naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5, en particular en el que los monómeros que no
tienen el enlace naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5 se seleccionan entre el grupo formado por
dioncofilina B, dioncopeltina A, dioncofilina A, dioncofilina C,
dioncolactona A,
N-metil-dioncofilina A,
ancistrobrevina D, ancistrocladina,
5'-O-desmetil-8-O-metil-7-epi-dioncofilina
A,
5'-O-desmetil-7-epi-dioncofilina
A, dioncofileina A, (\pm)-dioncofilacina A,
hamatina, ancistrobrevina A,
6-O-desmetil-ancistrobrevina
A, ancistrobarterina A, 7-epi-dioncofilina A,
N-formil ancistrocladina, N-metil
ancistrocladina,
6-desoxi-N-metil-ancistrocladina,
N-formil-O,O-dimetil-dioncofilina
C, N-formil-dioncofilina C,
N-formil-8-O-bencil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-metil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-pivaloil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-acetil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-benzoil-dioncofilina
C y
8-O-metil-dioncofilina
C, donde las configuraciones en C-1 y
C-3 pueden ser de hecho iguales o diferentes y cada
una puede ser R o S, los puntos de acoplamiento que
comprenden el eje naftaleno/isoquinoleina pueden ser diferentes, la
configuración del eje puede ser diferente, uno o más de los
grupo(s) hidroxilo(s) fenólico(s) pueden estar
en forma de grupo ester, ester sulfonato o éter, uno o más de los
grupo(s) de éter metílico pueden estar en forma de un grupo
hidroxílico fenólico, uno o más de los grupo(s)
hidroxílico(s) fenólico(s) pueden estar en forma de un
substituyente de hidrógeno aromático y uno o más de los
punto(s) de amina secundaria pueden estar en forma de una
amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil amonio
cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann, uno o más de los punto(s) de amina terciaria
pueden estar en forma de una amina secundaria, uno o más de los
substituyente(s) de hidrógeno aromático puede ser un
halógeno, un grupo nitro, amino, hidroxilo, tiol, acilo, alquilo
C_{1}-C_{6} o ciano, CH_{3} puede ser H, y la
tetrahidroisoquinoleina puede de hecho ser una dihidroisoquinoleina
o una isoquinoleina totalmente aromática, mientras el monómero, si
se utiliza, que posee un enlace naftaleno/isoquinoleina de
C-8' a C-5 es un compuesto de
fórmulas
en las que R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{10}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo y una o más de las
posiciones 1, 3, 4, 1', 2', 3', 4', 5', 6', 7', 6, 7 y 8 del anillo
pueden estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano, uno o
más de los
\hbox{grupo(s)} hidroxilo(s)
fenólico(s) pueden estar en forma de grupo ester, ester
sulfonato o éter, uno o más de los
\hbox{grupo(s)} de éter metílico pueden estar en
forma de un grupo hidroxílico fenólico, uno o más de los
grupo(s) hidroxílico(s) fenólico(s) pueden
estar en forma de un substituyente de hidrógeno aromático, uno o
más de los punto(s) de amina secundaria pueden estar en
forma de una amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil
amonio cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann y uno o más de los punto(s) de amina terciaria
pueden estar en forma de una amina
secundaria.
Los siguientes ejemplos ilustran mejor la
presente invención pero, por descontado, no se debe considerar que
limitan su alcance de ninguna manera.
Este ejemplo proporciona una descripción del
procedimiento de preparación de alcaloides monoméricos. En
particular, este ejemplo proporciona una descripción específica de
la preparación de la korupensamina A (Figura 4; 10a) y
korupensamina B (Figura 4, 10b), que contienen ambas el
enlace característico de
naftaleno/tetra-hidroisoquinoleina de
C-8' a C-5. La reacción de otros
alcaloides monoméricos es bastante similar.
La primera etapa del procedimiento que
corresponde a la preparación de la unidad intermedia de naftaleno
se ilustra en la Figura 2; las condiciones de reacción y los
rendimientos se resumen en la correspondiente leyenda. La síntesis
empieza con 1 (aceite amarillo pálido), preparado por
O-isopropilación (Pr-Br, acetona,
88%), y subsiguiente bromación (Br_{2}.NaOAc, CH_{2}Cl_{2},
62%) del 3-hidroxibenzaldehido. Para la formación
del segundo anillo, la introducción de la unidad de C4 que falta
mediante la reacción de Wittig da lugar a rendimientos más altos
que la aproximación de Stobbe frecuentemente usada en la
literatura (Handford and Whalley, J. Am. Soc.,
3896-3897, (1963)). A partir del sintón conocido
2 (Owton et al., Syn. Commun., 23,
2119-2125, (1993), y la literatura citada en la
misma) se obtiene el monoéster
\alpha,\beta-insaturado 3 (p.f. 86°C)
después de la rotura selectiva del grupo ter-butil
éster con CF_{3}CO_{2}H, el cual, a continuación, se cicla, se
O-desacetila y se O-metila. La
transformación de la función éster en el substituyente metilo
requerido se consigue mediante reducción con LAH y siguiente
desoxigenación del alcohol primario mediante intercambio
hidroxilo/halógeno (Brigmann et al., Angew. Chem. Int. Ed.
Eng., 25 913-915, (1986); Brigmann and
Sneider, Synthesis, 139-141, (1981) seguido
de reducción para llegar a obtener 4 (p.f. 78°C).
A una suspensión de 50,0 g (110 mmoles) de
3-hidroxibenzaldehido y 100 g (725 mmoles) de
K_{2}CO_{3} seco en 100 ml de DMF anhidro, se le añade 61,5 g
(500 mmoles) de bromuro de isopropilo a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se calienta durante 17 h a 90°C. El solvente se
elimina a presión reducida y el residuo se reparte entre NaOH 2N y
tolueno. La reunión de las fases orgánicas se seca (MgSO_{4}), se
filtra y se elimina el solvente bajo presión reducida. El residuo se
destila en vacío para proporcionar 58,8 g (88%) de líquido incoloro.
A una solución de 57,0 g (347 mmoles) de
3-isopropoxibenzaldehido en 200 ml de diclorometano
se le añade 30,5 g (372 mmoles) de NaOAc. A continuación, se le
añade, gota a gota, una solución de 55,5 g (347 mmoles) de bromo en
50 ml de diclorometano y la mezcla de reacción se agita durante
toda la noche. La mezcla de reacción se extrae con solución acuosa
saturada de Na_{2}SO_{3} y la reunión de las fases orgánicas se
seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión reducida. El
residuo se destila en vacío para proporcionar 1 (52,1 g,
62%) en forma de aceite amarillo.
A una suspensión de 5,50 g (231 mmoles) de NaH
en 300 ml de THF anhidro, se añade una solución de 49,3 g
(
\hbox{220 mmoles}) de trietilfosfonoacetato en 150 ml de
THF anhidro bajo Ar a 0°C, gota a gota. La mezcla de reacción se
agita y se deja calentar hasta temperatura ambiente durante toda la
noche. Se añade una solución de 45,0 g (231 mmoles) de bromoacetato
de ter-butilo a 0°C, y gota a gota a lo largo de 30
min. Y la mezcla de reacción se deja calentar hasta temperatura
ambiente. Después de 28 h se concentra la mezcla de reunión a
presión reducida y se reparte entre agua y acetato de etilo. La fase
orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y se concentra a presión
reducida. El residuo crudo se destila en vacío para proporcionar
54,0 g (73%) en forma de aceite viscoso.
A una suspensión de 1,85 g (77,1 mmoles) de NaH
en 130 ml de THF anhidro, se añade 25,4 g (75,1 mmoles) de
ter-butoxicarbonil-1-etoxicarbonil-etiliden
dietoxifosforano (2) a 0°C, gota a gota. La mezcla de
reacción se agita durante 6 h a 0°C bajo Ar. Se añade esta
solución, bajo Ar, a 0°C y gota a gota, a 15,5 g (63,5 mmoles) de
2-bromo-5-isopropoxi-benzaldehido
(1), disuelto en 80 ml de THF anhidro. Se quita el baño frío
y la mezcla de reacción se agita toda la noche a temperatura
ambiente. Se le añade 20 ml de agua y se elimina el solvente a
presión reducida. El residuo se reparte entre agua y diclorometano.
La fase orgánica se seca (MgSO_{4}), se filtra y el solvente se
elimina a presión reducida para proporcionar 16,5 g (61%) del
tert-butil éster del ácido
(E)-3-carboetoxi-4-(2'-bromo-5'-isopropilfenil)-3-butenoico
en forma de aceite viscoso.
Se disuelven 15,0 g (35,1 mmoles) del
tert-butil éster del ácido
(E)-3-carboetoxi-4-(2'-bromo-5'-isopropil
fenil)-3-butenoico crudo en 70 ml
de ácido trifluoroacético acuoso del 90% y se agita durante 3 h. La
eliminación del ácido trifluoroacético en vacío proporciona 12,8 g
(99%) de 3 en forma de sólido amarillo pálido (p.f.
86°C).
Se disuelven 12,9 g (34,8 mmoles) de ácido
(E)-3-carboetoxi-4-(2'-bromo-5'-isopropilfenil)-3-butenoico
(3) en 340 ml de anhídrido acético y se calienta durante 6 h
a reflujo. Después de enfriar a temperatura ambiente se le añade
una solución de 200 g de hielo, 200 g de agua y 90 g de
K_{2}CO_{3}. Después de extraer con diclorometano, la
combinación de las fases orgánicas se seca (MgSO_{4}), se filtra
y se concentra a presión reducida. El residuo seco se disuelve en
una solución de 8,40 g (389 mmoles) de sodio en 300 ml de etanol
anhidro y se agita durante 4 h a temperatura ambiente bajo Ar. El
solvente se elimina en vacío y el residuo se reparte entre 100 ml
de diclorometano y 30 ml de HCl 2N. Las fases orgánicas se reunen,
se secan (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. El residuo
se recristaliza de isopropanol para dar lugar a 11,7 g (95%) de
8-Bromo-4-hidroxi-5-isopropoxi-2-naftoato
de etilo en forma de cristales amarillos (p.f. 106°C).
A una solución de 4,92 g (13,9 mmoles) de
8-bromo-4-hidroxi-5-isopropoxi-2-naftoato
de etilo en 150 ml de acetona y 4,80 g (34,8 mmoles) de
K_{2}CO_{3} se le añade gota a gota 4,90 g (38,7 mmoles) de
sulfato de dimetilo a temperatura ambiente. A continuación, la
mezcla de reacción se refluye durante 10 h y a continuación se
añade
\hbox{60 ml} de amoniaco concentrado. Se elimina
el solvente en vacío y el residuo se reparte entre agua y
diclorometano. La reunión de las fases orgánicas se lava tres veces
con solución de NaOH 2N y dos veces con agua. La fase orgánica se
seca (MgSO_{4}) y se concentra a presión reducida. El residuo se
recristaliza de dietiléter para dar lugar a 5,0 g (99%) de
8-bromo-5-isopropoxi-4-metoxi-2-naftoato
de etilo en forma de agujas incoloras (p.f. 62°C).
Una solución de 4,80 g (13,1 mmoles) de
8-bromo-5-isopropoxi-4-metoxi-2-naftoato
de etilo en 100 ml de THF anhidro se enfría a 0°C bajo Ar. Una
suspensión de 498 mg (13,1 mmoles) de LiAlH_{4} en 60 ml de THF
anhidro se enfría a 0°C y se añade sobre la solución del éster a lo
largo de 45 min. Después de agitar durante 30 min. a 0°C se añade,
con precaución, 10 ml de agua y 10 ml de HCl 2N. El THF se
concentra en vacío y el residuo se extrae con diclorometano, se
seca (MgSO_{4}) y se concentra en vacío. Una cromatografía en
columna (diclorometano/acetona, 95:5) proporciona 4,0 g (95%) de
1-bromo-7-hidroximetil-4-isopropoxi-5-metoxi-
naftaleno en forma de agujas incoloras (p.f.
120-121°C).
A una solución de
1-bromo-7-hidroximetil-4-isopropoxi-5-metoxi-naftaleno
en 40 ml de diclorometano anhidro se le añade 3,24 g (12,3 mmoles)
de trifenilfosfina y 4,0 g (12,3 mmoles) de
1,2-dibromotetracloroetano bajo Ar. Después de
agitar durante 30 min. a temperatura ambiente, se elimina el
solvente y a continuación se filtra a través de una columna de gel
de sílice corta (éter de petroleo/acetato de etilo, 4:1) para
proporcionar 5,0 g (95%) de
1-bromo-7-bromometil-4-isopropoxi-5-metoxi-naftaleno
en forma de sólido incoloro (p.f. 126°C).
A una solución de 7,6 g (19,6 mmoles) de
1-bromo-7-bromometil-4-isopropoxi-5-metoxi-naftaleno
en 150 ml de diclorometano anhidro enfriada a 0°C se le añade 20 ml
(20,0 mmoles) de una solución de L-selectride 1M
bajo Ar. Después de 2 h, se añade otros 2,5 ml (2,5 mmoles) de
solución de L-selectride 1M. A continuación se
elimina el solvente en vacío y el residuo se filtra a través de una
columna de gel de sílice corta (éter de petróleo/acetona 30:1).
Después de eliminar el solvente en vacío se recristaliza de acetona
para dar lugar a 5,9 g (98%) de 4 en forma de agujas
incoloras (p.f. 78°C).
La segunda etapa de la síntesis correspondiente a
la preparación del sintón de isoquinoleina se muestra en la Figura
3. Las condiciones de reacción y los rendimientos se resumen en la
correspondiente leyenda 7: Una solución de la isoquinoleina
6 (1,5 g, 5,07 mmoles), bromuro de bencilo (0,66 ml, 5,55
mmoles) y cloruro de tri-n-butil
amonio (160 mg, 0,51 mmoles) en diclorometano (20 ml) y NaOH 2N (8
ml) se agita vigorosamente durante 5 h a 20°C. Las fases se
separan, la fase acuosa se extrae con diclorometano y se seca sobre
sulfato sódico. Cromatografía sobre gel de sílice desactivada (5%
NH_{3}) con éter de petróleo/terbutil metil éter/acetato de etilo
(100:0:0 hasta 90:6:3) como eluyente proporciona la isoquinoleina
bencilada cruda (1,58 g) en forma de aceite amarillo (caracterizada
como sal con HBr; p.f. 232-234°C,
[\alpha]_{D}^{20} = +23° (c =1,1 en etanol). A una
suspensión de hidruro sódico (480 mg, 20,0 mmoles) en
dimetilformamida (20 ml) se le añade 1-metil
etanotiol (1,86 ml, 20,0 mmoles). La mezcla se agita durante 0,5 h
a 40°C y, a continuación, se añade a la isoquinoleina cruda. La
solución resultante se calienta a 150°C durante 5 h. Se le añade, a
20°C, agua (50 ml) y solución de cloruro amónico saturada (20 ml).
Después de agitar durante 10 min., se separan las fases, y la fase
acuosa se extrae con diclorometano. Cromatografía sobre gel de
sílice desactivada (5% NH_{3}) con éter de
petróleo/ter-butil metil éter/acetato de etilo
(100:0:0 hasta 70:20:10) como eluyente proporciona el producto de
partida 6 (539 mg, 1,81 mmoles) y la
6-hidroxi quinoleina (688 mg, 1,84 mmoles, 36%, 56%
en base al material de partida recuperado, caracterizado como sal
con HBr; p.f. 239°C, [\alpha]_{D}^{20} = +24° (c =0,53
en etanol). Una solución de la 6-hidroxi quinoleina
(137 mg, 0,37 mmoles), bromuro de bencilo (48 \mul, 0,40 mmoles)
y cloruro de bencil tri-n-butil
amonio (11 mg, 37 \mul) en diclorometano (6 ml) y NaOH 2N (3 ml)
se agita vigorosamente durante 2 h a 20°C. La fase acuosa se extrae
con diclorometano. Cromatografía sobre gel de sílice deactivada (5%
NH_{3}) con éter de petróleo/terbutil metil éter/acetato de etilo
(100:0:0 hasta 85:10:5) como eluyente proporciona la
tribencilisoquinoleina (155 mg, 0,334 mmoles, 91%) en forma de
aceite amarillo pálido. Una solución de este aceite (36 mg, 78
\mumoles) y bromo (7 \mul, 130 \mumoles en dimetilformamida
(1 ml) se agita durante 3 días a 20°C. La solución se diluye con
diclorometano y se añade solución de bisulfito. Extracción con
diclorometano y cromatografía sobre gel de sílice desactivada (5%
NH3) con éter de petróleo/ter-butil metil
éter/acetato de etilo (100:0:0 hasta 85:10:5) como eluyente
proporciona la isoquinoleina 7 (42 mg, 73 \mumoles, 94%)
en forma de aceite amarillo. El producto resultante 7
(caracterizado como sal con HCl; p.f. 130°C,
[\alpha]_{D}^{20} = +36° (c =0,49 en acetona)
proporciona el precursor necesario para la parte heterocíclica de
las moléculas objetivo.
La tercera etapa de la síntesis correspondiente a
la construcción convergente de los alcaloides se muestra en la
Figura 3. Las condiciones de reacción y los rendimientos se resumen
en la correspondiente leyenda. El acoplamiento del derivado
dibencílico 7 con 8 origina una mezcla de los dos
atropodiastereómeros 9a y 9b en la relación 1,4:1.
Puesto que las dos moléculas diastereoméricas objetivo 10a y
10b existen de forma natural, y también puesto que se desean
ambas para la subsiguiente síntesis de las michelaminas (p.e., ver
Ejemplo 3), los precursores 9a y 9b no se resuelven
necesariamente, pero se desprotegen inmediatamente por tratamiento
con BCl_{3} para romper las funciones éter isopropilo y bencilo.
Subsiguiente hidrogenación catalítica da lugar a las formas amino
libres de 10a y 10b, que se aíslan y se purifican
individualmente por HPLC sobre una columna de fase estacionaria
unida a amino tal como se ha publicado (Hallock et al.,
supra). Todos los compuestos de las tres etapas sintéticas
se comprueba que tienen los apropiados datos fisicoquímicos,
espectrales y analíticos.
El procedimiento de síntesis de otros alcaloides
monoméricos (es decir, en particular, alcaloides no korupensamina)
se efectúa usando los mismos o similares principios químicos tal
como se ilustra para la korupensamina A y B. En las Figuras
5-7 se muestran más detalles en relación a esta
tecnología.
Este ejemplo ilustra procedimientos adicionales
para la preparación de nuevos derivados de alcaloides de naftil
isoquinoleina útiles médicamente que existen de forma natural o que
se preparan según los procedimientos anteriormente mencionados de la
presente invención y que pueden ser una korupensamina, un alcaloide
de naftilisoquinoleina monomérico relacionado, una no korupensamina
u otro alcaloide de naftilisoquinoleina monomérico.
Utilizando la metodología standard en química
orgánica (en particular tal como se establece en François et al.,
solicitud PCT PCT/US 95/01717 y Boyd et al., U.S, 5409938, así como
la que se establece en este documento), se pueden efectuar una o
más modificaciones estructurales de los alcaloides de
naftilisoquinoleina sintéticos anteriormente mencionados para
proporcionar derivados con propiedades biológicas modificadas que
se pueden usar ventajosamente para el tratamiento de algunas
especies de mamíferos huésped y/o contra algunos agentes
patogénicos, en particular especies de parásitos tales como cepas
de malaria. Dichas propiedades pueden, por ejemplo, incluir una o
más de las siguientes: mayor potencia terapéutica, en particular
potencia antimalárica, un espectro más amplio de actividad
terapéutica, en particular actividad antimalárica, mejor
biodisponibilidad oral, una menor toxicidad para el huésped, y una
mejor distribución y más ventajosa farmacocinética y/o distribución
en los tejidos.
Dependiendo de la cantidad estequiométrica del
reactivo particular, el compuesto de naftilisoquinoleina puede
estar substituido en una, algunas o todas las respectivas
posiciones. Por ejemplo, ciando dicho compuesto se hace reaccionar
con una determinada cantidad de CH_{3}COCl, se puede introducir
el acetato en una, algunas o todas las posiciones OH o NH
posibles.
Ejemplos de éstos incluyen, pero no quedan
limitados a:
Por ejemplo, para la preparación de ésteres o
ésteres de sulfonato, el compuesto de naftilisoquinoleina
seleccionado se puede hacer reaccionar con un haluro de ácido (RCOX
o RSO_{2}X, donde X=Cl, Br o I, y R es un radical alifático
C_{1}-C_{6} o aromático) en piridina anhidra o
trietilamina.
Alternativamente, el compuesto seleccionado puede
reaccionar con un ácido (RCO_{2}H o RSO_{3}H en donde R es un
radical alifático o aromático) y diciclohexilcarbodiimida en
trietilamina para preparar el éster o éster de sulfonato.
Para la preparación de los éteres, se hace
reaccionar el compuesto de naftilisoquinoleina seleccionado con un
haluro orgánico (p.e., RX,
R-CH_{2}-X, donde X=Cl, Br o I, o
bien Otf o Ots, y R es un radical alifático
C_{1}-C_{6} o radical aromático) en acetona
anhidra con carbonato potásico anhidro o con catálisis por
transferencia de fase.
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ CH _{3} COCl\+\cr dioncofilina C \+ - - - - - - - - -> \+
``acetato de dioncofilina C\cr \+
piridina\+\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ CH _{3} I\+\cr dioncofilina C \+ - - - - - - - -> \+
``O-metil dioncofilina C\cr \+ K _{2} CO _{3}
\quad
acetona\+\cr}
Por ejemplo, para la rotura hidrolítica del éter
metílico y la conversión en hidroxilo fenólico, se hace reaccionar
el compuesto de naftilisoquinoleina seleccionado con BBr_{3},
BX_{3} (CH_{3})_{2}S en CH_{2}Cl_{2} (donde X=F, Cl o Br),
FtS u otros reactivos para la rotura. El fenol resultante se puede
convertir en éster, éster de sulfonato o éter, tal como se describe
anteriormente.
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ BF _{3} ? (CH _{3})_{2} S\+\cr dioncofilina C \+ - - - - - -
- - - -> \+ O-desmetil dioncofilina C \cr
\+
CH _{2} Cl _{2} \+\cr}
Por ejemplo, para la preparación de los derivados
amida o sulfonamida se aplica los procedimientos generales
descritos anteriormente (en 1) en cada caso (1 o 3), y se aplica
una estrategia de protección del grupo funcional apropiado
(protección/desprotección de los grupos seleccionados).
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ cloruro de bencenosulfonilo\+\cr dioncofilina C \+ - - - - - -
- - - - - - - -> \+ dioncofilina C bencenosulfonamida \cr
\+
Et _{3} N\+\cr}
Por ejemplo, para la preparación de las aminas
terciarias, el alcaloide de naftilisoquinoleina seleccionado se hace
reaccionar con un aldehido y el producto resultante se reduce con
NaBH_{4}.
Alternativamente, para la preparación de una sal
de alquil amonio se hace reaccionar el alcaloide de naftil
isoquinoleina seleccionado con un haluro de alquilo (RX, donde
X=Cl, Br o I, y R es un radical alifático
C_{1}-C_{6}) en un solvente aprótico
anhidro.
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ CH _{3} I\+\cr dioncofilina C \+ - - - - - -> \+ ioduro
de dimetilamonio dioncofilina C \cr \+
CH _{2} Cl _{2} \+\cr}
Por ejemplo, para la preparación de una amina
secundaria, se hace reaccionar el compuesto de
N-alquil naftilisoquinoleina seleccionado con
bromuro de cianógeno para obtener la cianamida, que a continuación
se trata con LiAlH_{4}.
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ BrCN\+\cr
N-metil-6-desoxiancistrocladina
\+ - - - - -> \+ ``6-desoxiancistrocladina\cr \+
\+
cianamida''\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ LiAlH _{4} \+\cr 6-desoxiancistrocladina
cianamida \+ - - - - - - > \+
6-desoxiancistrocladina \cr \+
THF\+\cr}
Por ejemplo, el compuesto de naftilisoquinoleina
seleccionado se convierte (después de una protección adecuada de la
función amina si es necesario) en el éster tríflico, seguido de una
desoxigenación reductiva del éster tríflico para dar lugar al
derivado correspondiente.
\newpage
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ TlOEt-CH _{2} Cl _{2} \+\cr
N-metil ancistrocladina \+ - - - - - - - - - - ->
\+ ``N-metil ancistrocladina,\cr \+ Tf _{2} O \+
éster
tríflico''\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ (Ph _{3})_{2} PdCl _{2} , nBu _{3} N\+\cr
N-metil ancistrocladina, \+ - - - - - - - - - - - -
- -> \+
``6-desoxi-N-metil\cr
éster tríflico \+ HCO _{2} H, dppp, DMF \+ ancis
trocladina''\cr}
Por ejemplo, para la preparación de los derivados
con bromo como substituyente se hace reaccionar el compuesto de
naftilisoquinoleina seleccionado con Br_{2} en H_{2}O. Para la
preparación de los otros derivados substituidos, se trata el
compuesto de naftilisoquinoleina seleccionado con HNO_{3}/HOAc
para proporcionar los derivados con substituyente nitro
(-NO_{2}). A su vez, el derivado nitro se puede reducir al
derivado amino. El derivado amino es el producto de partida para la
substitución con cloro, iodo, ciano, tiol e hidroxilo a través de
las reacciones de substitución de diazonio prácticas y bien
conocidas.
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Br _{2} \+\cr dioncofilina C \+ - - - - -> \+
bromodioncofilina C \cr \+
H _{2} O\+\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ HNO _{3} \+ \+ [H]\cr dioncofilina C \+ - - - - - - -> \+
nitro dioncofilina C \+ - - - - - ->\cr \+
HOAc\+\+\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ NaNO _{2} \+\cr aminodioncofilina C \+ - - - - - ->
\+ diazodioncofilina C \cr \+
HCl\+\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ CuCl\+\cr diazodioncofilina C \+ - - - - - -> \+
clorodioncofilina
C \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ CuCN\+\cr diazodioncofilina C \+ - - - - - -> \+
cianodioncofilina
C \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ H _{2} O\+\cr diazodioncofilina C \+ - - - - - -> \+
hidroxidioncofilina
C \cr}
Adicionalmente, las nuevas modificaciones
siguientes se describen en este documento:
Por ejemplo, para la preparación de un acil
derivado se hace reaccionar la naftilisoquinoleina adecuadamente
protegida (p.e., N-bencilada) con RCOCl y
AlCl_{3} para obtener el correspondiente acil derivado, el cual
se puede desproteger a continuación (p.e., mediante
N-desbencilación) si se desea. Para la preparación
de la correspondiente alquil naftilisoquinoleina, se trata la acil
naftilisoquinoleina con LiAlH_{4}/AlCl_{3}.
Por ejemplo, una naftilisoquinoleina metil
substituida se puede oxidar para obtener la correspondiente
naftilisoquinoleina carboxisubstituida que, a continuación, se
puede descarboxilar para dar lugar a la naftilisoquinoleina final
deseada (desmetilada).
Este ejemplo describe la síntesis de una
michelamina, en especial la michelamina A (13). El
procedimiento se resume en la figura 12: las condiciones de
reacción y los rendimientos se resumen en la correspondiente
leyenda.
11: Se agita una mezcla de korupensamina A
(10a) (50,0 g, 0,13 mmoles), anhídrido piválico fórmico (26
\mul, 0,16 mmoles) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a 20°C durante 2 h.
La eliminación del solvente en vacío proporciona un sólido marrón,
que se disuelve en CH_{2}Cl_{2} (10 ml) anhidro. Después de la
adición de cloruro de acetilo (24 \mul, 0,33 mmoles), Et_{3}N
(46 \mul, 0,33 mmoles) y una cantidad catalítica de DMAP, se
agita la reacción durante 5 h. Después de tratamiento con
NH_{4}Cl (2M, 5 ml), se filtra la fase orgánica a través de gel
de sílice desactivada (5% NH_{3}). La cristalización de
CH_{2}Cl_{2}/éter dietílico/éter de petróleo proporciona
11 (58,4 mg, 0,12 mmoles, 90%; p.f. 159°C,
[\alpha]_{D}^{20} =+9,3 (c =0,50 en CHCl_{3}).
12: Una solución de 11 (40,1 mg,
0,82 mmoles) en CHCl_{3} (50 ml) seco que contiene 0,2% Et_{3}N
se trata con Ag_{2}O (401 mg, 1,73 mmoles). Después de 5 d
agitando a 20°C, se elimina el solvente y el residuo se purifica
por cromatografía sobre gel de sílice desactivado (5% NH_{3}) con
CH_{2}Cl_{2}/metanol (95:5) como eluyente. El producto crudo se
cristaliza de CH_{2}Cl_{2}/dietil éter/éter de petróleo, para
dar lugar a 12 (33,9 mg, 5,20 \mumol, 85%) en forma de
polvo de color violeta oscuro (p.f. descomp. >230°C,
[\alpha]_{D}^{20} =+31 (c =0,0023 en CHCl_{3}). La
configuración E en el doble enlace central no se ha establecido,
pero por razones estéricas parece plausible y por analogía a
Laatsch (supra).
13: Una solución de 12 (5,10 mg,
5,20 \mumol) se trata con NaBH_{4} (1,0 mg, 26,4 \mumol) en
iPrOH anhidro (1 ml) durante 10 min. a 20°C. El solvente se evapora
y el residuo se disuelve en dietil éter y se extrae varias veces
con agua. Las fases orgánicas se secan sobre Na_{2}SO_{4} y el
solvente se evapora en vacío. Una solución del aceite resultante en
metanol (2 ml) anhidro se trata con porciones (1 ml) de metanol
frío saturado de HCl durante un periodo de 24 h mientras se
refluye. Después de la eliminación del solvente, HPLC a escala
semipreparativa en una columna con fase unida a amino (Rainin
Dynamax 60ª) con CH_{2}Cl_{2}/metanol/(NH_{4})_{2}CO_{3}
(90:10:0,01) como eluyente proporciona 13 (2,64 mg, 3,48
\mumol, 67%), que se caracteriza como su sal diacetato tal como
se ha descrito previamente (Manfredi et al., supra; Boyd et
al., supra).
Este ejemplo establece con más detalle la
síntesis de un alcaloide de naftilisoquinoleina dimérico nuevo
representativo y, específicamente en este caso, un homodímero
formado por dos "partes" de dioncopeltina A monoméricas que no
poseen el enlace naftaleno/tetra-hidroisoquinoleina
de C-8' a C-5. El procedimiento se
describe en la Figura 14; las condiciones de reacción y los
rendimientos se resumen en la correspondiente leyenda. De manera
análoga al procedimiento anteriormente mencionado para la
korupensamina A, se somete la dioncopeltina A (14) a la
protección parcial y a la secuencia de dimerización:
15: Una suspensión de 14 (190 mg,
0,50 mmoles), K_{2}CO_{3} (2070 mg, 1,50 mmoles) y bromuro de
bencilo (
\hbox{0,25 ml}, 359 mg, 2,09 mmoles) en acetona
se refluye durante 4 h. El exceso de K_{2}CO_{3} se filtra y el
solvente se elimina al vacío. El producto crudo se cristaliza de
diclorometano/éter de petróleo para proporcionar la correspondiente
O,N-dibencildioncopeltina A (269 mg, 0,48 mmoles)
en forma de cristales incoloros (p.f. 150-151°C,
[\alpha]_{D}^{20} = 61,8 (c =0,5 en cloroformo).
A una solución de esta dioncopeltina A (257 mg,
0,46 mmoles) en diclorometano (55 ml), se le añade Et_{3}N
(
\hbox{100 \mu l}, 0,54 mmoles) y una cantidad
catalítica de DMAP. Después de agitar durante 5 min. a 20°C, se
añade cloruro de acetilo (55 \mul, 0,77 mmoles). Después de
agitar durante 2 h, la mezcla de reacción se trata con solución
saturada de NH_{4}Cl y se separan las fases. El solvente se
evapora y se filtra el residuo sobre gel de sílica desactivada (7,5%
NH3) para proporcionar 15 (273 mg, 0,45 mmoles, 99%) en
forma de aceite amarillo pálido.
16: Se trata una solución de 15 (20
mg, 0,33 mmoles) en cloroformo (2 ml) anhidro que contiene 0,2% de
trietilamina, con Ag_{2}O (86 mg, 0,37 mmoles). Después de agitar
durante 6 h a 20°C, se filtra el catalizador sobre gel de sílica
desactivada (5% NH_{3}) para proporcionar 16 en forma de
polvo amorfo color violeta oscuro.
17: Una solución de 16 en metanol
se irradia (\lambda_{max} = 400 nm) a 20°C durante 2h. Se añade
una cantidad catalítica de Pd-C (10%) y la
suspensión se hidrogena a presión de H_{2} ambiente. El
catalizador se filtra (Celite) con metanol como eluyente. El
producto se purifica por HPLC.
Este ejemplo ilustra más completamente los
procedimientos para la obtención de nuevos derivados de alcaloides
de naftilisoquinoleina preparados según los procedimientos
anteriormente mencionados de la presente invención.
Utilizando la metodología standard de química
orgánica, se pueden efectuar una o más modificaciones estructurales
de los alcaloides de naftilisoquinoleina diméricos anteriormente
mencionados según la presente invención para proporcionar derivados
con propiedades biológicas modificadas que se pueden usar
ventajosamente para el tratamiento de algunas especies de mamíferos
huésped y/o contra algunos agentes patogénicos. Dichas propiedades
pueden, por ejemplo, incluir una o más de las siguientes: mayor
potencia terapéutica, un espectro más amplio de actividad
terapéutica, mejor biodisponibilidad oral, menor toxicidad para el
huésped, y una más ventajosa farmacocinética y/o distribución en
los tejidos.
Dichos procedimientos han sido establecidos
previamente por Boyd et al., (solicitud PCT WO 94/24108) para las
michelaminas. Sin embargo, puesto que los nuevos compuestos de la
presente invención no eran conocidos en aquel momento, estos
procedimientos no se han aplicado a estos compuestos. De acuerdo
con ello, este ejemplo ilustra la modificación de alcaloides de
naftilisoquinoleina diméricos diferentes de las michelaminas, y los
derivados que resultan de los mismos. Además, este ejemplo
establece nuevos procedimientos de modificación no descritos
allí.
Dependiendo de la cantidad estequiométrica del
reactivo particular, el compuesto de naftilisoquinoleina puede
estar substituido en una, algunas o todas las respectivas
posiciones posibles. Por ejemplo, cuando dicho compuesto se hace
reaccionar con una determinada cantidad de CH_{3}COCl, se puede
introducir el acetato en una, algunas o todas las posiciones OH o
NH posibles.
Ejemplos de éstos incluyen, pero no quedan
limitados a:
Por ejemplo, para la preparación de ésteres o
ésteres de sulfonato, el compuesto de naftilisoquinoleina
seleccionado se puede hacer reaccionar con un haluro de ácido (RCOX
o RSO_{2}X, donde X=Cl, Br o I, y R es un radical alifático
C_{1}-C_{6} o aromático) en piridina anhidra o
trietilamina.
Alternativamente, el compuesto seleccionado puede
reaccionar con un ácido (RCO_{2}H o RSO_{3}H en donde R es un
radical alifático o aromático) y diciclohexilcarbodiimida en
trietilamina para preparar el éster o éster de sulfonato.
Para la preparación de los éteres, se hace
reaccionar el compuesto de naftilisoquinoleina seleccionado con un
haluro orgánico (p.e., RX,
R-CH_{2}-X, donde X=Cl, Br o I,
Otf o Ots, y R es un radical alifático
C_{1}-C_{6} o radical aromático) en acetona
anhidra con carbonato potásico anhidro o con catálisis por
transferencia de fase.
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ CH _{3} COCl\+\cr Michelamina B \+ - - - - - - -> \+
acetato de michelamina B \cr \+
piridina\+\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ CH _{3} I\+\cr michelamina B \+ - - - - - - - -> \+
O-metil michelamina B \cr \+ K _{2} CO _{3}
\quad
acetona\+\cr}
Por ejemplo, para la rotura hidrolítica del éter
metílico y la conversión en hidroxilo fenólico, se hace reaccionar
el compuesto de naftilisoquinoleina seleccionado con BBr_{3},
BX_{3} (CH_{3})_{2}S en CH_{2}Cl_{2} (donde X=F, Cl o Br),
FtS u otros reactivos para la rotura. El fenol resultante se puede
convertir en éster, éster de sulfonato o éter, tal como se describe
anteriormente.
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ BF _{3} \cdot (CH _{3})_{2} S\+\cr michelamina B \+ -
- - - - - - -> \+ O-desmetil michelamina
B \cr \+
CH _{2} Cl _{2} \+\cr}
Por ejemplo, para la preparación de los derivados
amida o sulfonamida se aplican los mismos procedimientos generales
descritos anteriormente (en 1) en cada caso (1 o 3), y se aplica
una estrategia de protección del grupo funcional apropiado
(protección/desprotección de los grupos seleccionados).
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ cloruro de bencenosulfonilo\+\cr michelamina B \+ - - - - - - -
- - - - - > \+ michelamina B bencenosulfonamida \cr \+
Et _{3} N\+\cr}
Por ejemplo, para la preparación de las aminas
terciarias, el alcaloide de naftilisoquinoleina seleccionado se
hace reaccionar con un aldehido y el producto resultante se reduce
con NaBH_{4}.
Alternativamente, para la preparación de una sal
de alquil amonio se hace reaccionar el alcaloide de
naftilisoquinoleina seleccionado con un haluro de alquilo (RX,
donde X=Cl, Br o I, y R es un radical alifático
C_{1}-C_{6}) en un solvente aprótico anhidro.
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ CH _{3} I\+\cr michelamina B \+ - - - - - - -> \+ ``ioduro
de dimetilamonio\cr \+ CH _{2} Cl _{2} \+ michelamina
B''\cr}
Por ejemplo, para la preparación de los derivados
con bromo como substituyente se hace reaccionar el compuesto de
naftilisoquinoleina seleccionado con Br2 en H_{2}O, HOAc o
CHCl_{3}. Para la preparación de los otros derivados
substituidos, se trata el compuesto de naftilisoquinoleina
seleccionado con HNO_{3}/HOAc para proporcionar los derivados con
substituyente nitro (-NO_{2}). A su vez, el derivado nitro se
puede reducir para proporcionar el derivado amino. El derivado
amino es el producto de partida para la substitución con cloro,
iodo, ciano, tiol e hidroxilo a través de las reacciones de
substitución de diazonio que resultan prácticas y bien
conocidas.
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ Br _{2} \+\cr michelamina B \+ - - - - - -> \+
bromomichelamina B \cr \+
H _{2} O\+\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ HNO _{3} \+ \+ [H]\cr michelamina B \+ - - - - - -> \+
nitro michelamina B \+ - - - ->\cr
HOAc\+\+\+\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ NaNO _{2} \+\cr amino michelamina B \+ - - - - - ->
\+ diazomichelamina B \cr \+
HCl\+\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ CuCl\+\cr diazomichelamina B \+ - - - - - -> \+
cloromichelamina
B \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ CuCN\+\cr diazomichelamina B \+ - - - - - -> \+
cianomichelamina
B \cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ H _{2} O\+\cr diazomichelamina B \+ - - - - - -> \+
hidroximichelamina
B \cr}
Adicionalmente, las nuevas modificaciones
siguientes se describen en este documento:
Por ejemplo, para la preparación de una amina
secundaria, se hace reaccionar el compuesto de
N-alquil naftilisoquinoleina seleccionado con
bromuro de cianógeno para obtener la cianamida, que a continuación
se trata con LiAlH_{4}.
\newpage
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ BrCN\+\cr N-metil-michelamina B
\+ - - - - - - - - -> \+
``N-metil-michelamina B
cianamida''\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ LiAlH _{4} \+\cr michelamina B cianamida \+ - - - - - - - - - -
-> \+ michelamina B \cr \+
THF\+\cr}
Por ejemplo, el compuesto de naftilisoquinoleina
seleccionado se convierte (después de una protección adecuada de la
función amina si es necesario) en el éster tríflico, seguido de una
desoxigenación reductiva del éster tríflico para dar lugar a la
correspondiente 6-desoxikorupensamina.
Por ejemplo:
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ TlOEt-CH _{2} Cl _{2} \+\cr
N-metil michelamina B \+ - - - - - - - - - - ->
\+ ``N-metil michelamina B, éster tríflico''\cr
\+
Tf _{2} O\+\cr}
\dotable{\tabskip\tabcolsep\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\+\hfil#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
\+ (Ph _{3} P) _{2} PdCl _{2} , nBu _{3} N\+\cr
N-metil michelamina B, \+ - - - - - - - - - - -
-> \+ ``desoxi-N-metil-
michelamina B éster tríflico''\cr \+ HCO _{2} H, dppp,
DMF\+\cr}
Por ejemplo, para la preparación de un acil
derivado se hace reaccionar la naftilisoquinoleina adecuadamente
protegida (p.e., N-bencilada) con RCOCl y
AlCl_{3} para obtener el correspondiente acil derivado, el cual
se puede desproteger a continuación (p.e., mediante
N-desbencilación) si se desea. Para la preparación
de la correspondiente alquil naftilisoquinoleina, se trata la acil
naftilisoquinoleina con LiAlH_{4}/AlCl_{3}.
Por ejemplo, una naftilisoquinoleina metil
substituida se puede oxidar para obtener la correspondiente
naftilisoquinoleina carboxisubstituida que, a continuación, se puede
descarboxilar para dar lugar a la naftilisoquinoleina final deseada
(desmetilada).
Todas las referencias citadas en este documento,
incluidas las patentes, solicitudes de patente, publicaciones en la
literatura, y similares, se incorporan aquí en su totalidad como
referencia.
Aunque la invención se ha descrito poniendo
énfasis en las realizaciones preferidas, resulta obvio para
aquellos expertos en la técnica que se pueden usar variaciones de
los compuestos y procedimientos preferidos y que la invención se
puede poner en práctica de maneras diferentes a las específicamente
descritas. De acuerdo con ello, esta invención incluye todas las
modificaciones comprendidas dentro de la idea y el contenido tal
como se define en las siguientes reivindicaciones.
Claims (23)
1. Procedimiento de preparación de un alcaloide
monómero de naftilisoquinoleina que tiene una unión
naftaleno/isoquinoleina y que no tiene cadena lateral C_{1} en
posición orto a dicha unión naftaleno/isoquinoleina que
comprende:
- (a)
- preparación de un sintón de naftaleno con por lo menos un grupo de activación en un punto de acoplamiento y, opcionalmente, con por lo menos un grupo protector como precursor de un grupo hidroxilo libre deseado en dicho alcaloide monómero de naftilisoquinoleina,
- (b)
- preparación de un sintón de isoquinoleina con por lo menos un grupo de activación en un punto de acoplamiento y, opcionalmente, con por lo menos un grupo protector como precursor de un grupo hidroxilo libre deseado en dicho alcaloide monómero de naftilisoquinoleina, en donde dicho sintón de isoquinoleina es un sintón de tetrahidroisoquinoleina, dihidroisoquinoleina o isoquinoleina totalmente aromática, y
- (c)
- acoplamiento intermolecular de los citados sintones de naftaleno e isoquinoleina por dichos puntos de acoplamiento para formar el citado alcaloide monómero de naftilisoquinoleina.
2. Procedimiento de la reivindicación 1, en donde
dicho sintón de isoquinoleina es un sintón de
tetrahidroisoquinoleina que tiene grupos metilo en
C-1 y C-3 o un sintón de
dihidroisoquinoleina que tiene un grupo metilo en
\hbox{C-3}.3. Procedimiento de la reivindicación 1, en donde
dicho acoplamiento de dichos sintones de naftaleno e isoquinoleina
se lleva a cabo mediante la formación de un enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5.
4. Procedimiento de la reivindicación 1, en donde
dicho acoplamiento de dichos sintones de naftaleno e isoquinoleina
se lleva a cabo mediante la formación de un enlace
naftaleno/isoquinoleina diferente de un enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5.
5. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde dicho alcaloide es un compuesto de fórmula
en donde R^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H,
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo y una o más de las
posiciones 1, 3, 4, 1', 2', 3', 4', 5', 6', 7', 6, 7 y 8 del anillo
pueden estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano donde
uno o más de los
\hbox{grupo(s)}
hidroxilo(s) fenólico(s) pueden estar en forma de un
éster sulfonato, uno o más de los grupo(s) dé éter metílico
pueden estar en forma de un grupo hidroxílico fenólico, uno o más
de los grupo(s) hidroxílico(s) fenólico(s)
pueden estar en forma de un substituyente de hidrógeno aromático,
uno o más de los punto(s) de amina secundaria de dicho
derivado pueden estar en forma de una amida, sulfonamida, amina
terciaria, sal de alquil amonio cuaternario o el correspondiente
producto de eliminación de Hoffmann del mismo, uno o más de los
punto(s) de amina terciaria pueden estar en forma de una
amina secundaria, y uno o más de los substituyente(s) de
hidrógeno aromático pueden estar en forma de halógeno, nitro,
amino, hidroxilo, tiol, ciano, acilo o alquilo
C_{1}-C_{6}.6. Procedimiento según la reivindicación 1, en
donde el alcaloide es un compuesto de fórmula
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{10}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H,
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo, una o más de las posiciones
1, 3, 4, 1', 2', 3', 4', 5', 6', 7', 6, 7 y 8 del anillo pueden
estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo, tiol,
acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano, con la
condición de que R^{10} no sea metilo cuando R^{1} y R^{3}
sean metilo; o un derivado en donde uno o más de los
grupo(s) hidroxilo(s) fenólico(s) pueden estar
en forma de un éster sulfonato, uno o más de los grupo(s) de
éter metílico pueden estar en forma de un grupo hidroxílico
fenólico, uno o más de los grupo(s) hidroxílicos fenólicos
pueden estar en forma de un substituyente de hidrógeno aromático,
uno o más de los punto(s) de amina secundaria de dicho
derivado puede estar en forma de una amida, sulfonamida, amina
terciaria, sal de alquil amonio cuaternario o el correspondiente
producto de eliminación de Hoffmann del mismo, uno o más de los
punto(s) de amina terciaria pueden estar en forma de una
amina secundaria, y uno o más de los substituyente(s) de
hidrógeno aromático pueden estar en forma de halógeno, nitro,
amino, hidroxilo, tiol, ciano, acilo o alquilo
C_{1}-C_{6}.
\newpage
7. Procedimiento de preparación de un compuesto
que comprende:
- (a)
- preparación del primer y segundo alcaloide monómero de naftilisoquinoleina, que son iguales o diferentes, mediante un procedimiento o procedimientos según cualquiera de las reivindicaciones precedentes;
- (b)
- introducción opcional de grupo(s) protector(es) en el punto(s) deseado(s) de dichos monómeros;
- (c)
- introducción de grupo(s) de activación en los puntos de acoplamiento deseado(s) de dichos monómeros si resulta necesario para el acoplamiento de dichos monómeros;
- (d)
- acoplamiento de dichos primer y segundo monómeros para formar un alcaloide dimérico de naftilisoquinoleina, y
- (e)
- eliminación opcional del citado(s) grupo(s) protector(es) de dicho alcaloide dimérico de naftilisoquinoleina.
8. Procedimiento de la reivindicación 7, que
comprende además la introducción de un substituyente OH, o
modificación de un substituyente ya existente para proporcionar un
substituyente OH, en la posición del anillo de naftaleno adyacente
a dicho punto de acoplamiento antes de la introducción de dichos
grupos protectores.
9. Procedimiento de la reivindicación 7, en donde
el(los) citado(s) grupo(s)
protector(es) se introduce(n) mediante consecutiva
N-formilación, a continuación una
O-acetilación en todos los puntos excepto el punto
del OH localizado inmediatamente adyacente al punto de acoplamiento
deseado, y dicho acoplamiento se lleva a cabo usando oxidantes
seguido de reducción química o fotoquímica.
10. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en donde dichos primer y segundo monómeros
se seleccionan entre el grupo que consiste en dioncofilina B,
dioncopeltina A, dioncofilina A, dioncofilina C, dioncolactona A,
N-metil-dioncofilina A,
ancistrobrevina D, ancistrocladina,
5'-O-desmetil
-8-O-metil-7-epi-dioncofilina
A,
5'-O-desmetil-7-epi-dioncofilina
A, dioncofileina A, (\pm)-dioncifilacina A,
hamatina, ancistrobrevina A,
6-O-desmetil-ancistrobrevina
A, ancistrobarterina A, 7-epi-dioncofilina A,
N-formil ancistrocladina, N-metil
ancistrocladina,
6-desoxi-N-metil-ancistrocladina,
N-formil-O,O-dimetil-dioncofilina
C, N-formil-dioncofilina C,
N-formil-8-O-bencil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-metil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-pivaloil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-acetil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-benzoil-dioncofilina
C y
8-O-metil-dioncofilina
C, en donde las configuraciones en C-1 y
\hbox{C-3} pueden ser de hecho iguales o
diferentes y cada una puede ser R o S, los puntos de
acoplamiento que comprenden el eje naftaleno/isoquinoleina pueden
ser diferentes, y la configuración alrededor del eje puede ser
diferente.11. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en donde dichos primer y segundo monómeros
poseen un enlace naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5.
12. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en donde dichos primer y segundo monómeros
carecen de un enlace naftaleno/isoquinoleina de
C-8' a C-5.
13. Procedimiento según cualquiera de las
reivindicaciones 7 a 9, en donde dichos primer monómero carece de
un enlace naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5 y dicho segundo monómero posee un enlace
naftaleno/isoquinoleina de C-8' a
C-5.
14. Procedimiento de la reivindicación 7, en
donde dicho primer monómero se selecciona de entre el grupo que
consiste en dioncofilina B, dioncopeltina A, dioncofilina A,
dioncofilina C, dioncolactona A,
N-metil-dioncofilina A,
ancistrobrevina D, ancistrocladina,
5'-O-desmetil-8-O-metil
-7-epi-dioncofilina A,
5'-O-desmetil-7-epi-dioncofilina
A, dioncofileina A, (\pm)-dioncofilacina A,
hamatina, ancistrobrevina A,
6-O-desmetil-ancistrobrevina
A, ancistrobarterina A, 7-epi-dioncofilina A,
N-formil ancistrocladina, N-metil
ancistrocladina,
6-desoxi-N-metil
-ancistrocladina,
N-formil-O,O-dimetil-dioncofilina
C, N-formil-dioncofilina C,
N-formil-8-O-bencil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-metil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-pivaloil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-acetil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-benzoil-dioncofilina
C y
8-O-metil-dioncofilina
C, en donde las configuraciones en C-1 y
C-3 pueden ser de hecho iguales o diferentes y cada
una puede ser R o S, los puntos de acoplamiento que
comprenden el eje naftaleno/isoquinoleina pueden ser diferentes, la
configuración próxima al eje puede ser diferente, uno o más de los
grupo(s) hidroxilo fenólico(s) pueden estar en forma
de un éster sulfonato, uno o más de los grupo(s) de éter
metílico pueden estar en forma de un grupo hidroxílico fenólico,
uno o más de los grupo(s) hidroxílico(s) fenólicos
pueden estar en forma de un substituyente de hidrógeno aromático y
uno o más de los punto(s) de amina secundaria pueden estar en
forma de una amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil
amonio cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann del mismo, uno o más de los punto(s) de amina
terciaria pueden estar en forma de una amina secundaria, uno o más
de los substituyente(s) de hidrógeno aromático pueden estar
en forma de un sustituyente de halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano,
CH_{3} puede estar en forma de H, y la tetrahidroisoquinoleina
puede de hecho ser una dihidroisoquinoleina o una isoquinoleina
completamente aromática.
\newpage
15. Procedimiento según la reivindicación 14, en
donde dicho segundo monómero es un compuesto de fórmula
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{10}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H,
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo y una o más de las
posiciones 1, 3, 4, 1', 2', 3', 4', 5', 6', 7', 6, 7 y 8 del anillo
pueden estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano, uno o
más de los grupo(s) hidroxilo fenólico(s) pueden
estar en forma de un ester sulfonato, uno o más de los
grupo(s) de éter metílico pueden estar en forma de un grupo
hidroxílico fenólico, uno o más de los grupo(s)
hidroxílico(s) fenólico(s) pueden estar en forma de
un substituyente de hidrógeno aromático, uno o más de los
punto(s) de amina secundaria puede estar en forma de una
amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil amonio
cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de Hoffmann
del mismo y uno o más de los punto(s) de amina terciaria
pueden estar en forma de una amina
secundaria.
16. Procedimiento de la reivindicación 7, en
donde dichos primer y segundo monómeros son diferentes, y el
segundo monómero se selecciona de entre el grupo que consiste en
dioncofilina B, dioncopeltina A, dioncofilina A, dioncofilina C,
dioncolactona A,
N-metil-dioncofilina A,
ancistrobrevina D, ancistrocladina,
5'-O-desmetil-8-O-metil-7-epi-dioncofilina
A,
5'-O-desmetil-7-epi-dioncofilina
A, dioncofileina A, (\pm)-dioncofilacina A,
hamatina, ancistrobrevina A,
6-O-desmetil-ancistrobrevina
A, ancistrobarterina A, 7-epi-dioncofilina A,
N-formil ancistrocladina, N-metil
ancistrocladina,
6-desoxi-N-metil-ancistrocladina,
N-formil-O,O-dimetil-dioncofilina
C, N-formil-dioncofilina C,
N-formil-8-O-bencil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-metil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-pivaloil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-acetil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-benzoil-dioncofilina
C y
8-O-metil-dioncofilina
C, en donde las configuraciones en C-1 y
C-3 pueden ser de hecho iguales o diferentes y cada
una puede ser R o S, los puntos de acoplamiento que
comprenden el eje naftaleno/isoquinoleina pueden ser diferentes, la
configuración alrededor del eje puede ser diferente, uno o más de
los grupo(s) hidroxilo fenólico(s) pueden estar en
forma de un éster sulfonato, uno o más de los grupo(s) de
éter metílico pueden estar en forma de un grupo hidroxílico
fenólico, uno o más de los grupo(s) hidroxílico(s)
fenólico(s) pueden estar en forma de un substituyente de
hidrógeno aromático y uno o más de los punto(s) de amina
secundaria pueden estar en forma de una amida, sulfonamida, amina
terciaria, sal de alquil amonio cuaternario o el correspondiente
producto de eliminación de Hoffmann del mismo, uno o más de los
punto(s) de amina terciaria pueden estar en forma de una
amina secundaria, uno o más de los substituyente(s) de
hidrógeno aromático pueden estar en forma de un sustituyente de
halógeno, nitro, amino, hidroxilo, tiol, acilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, o ciano, CH_{3} puede de hecho
ser H, y la tetrahidroisoquinoleina puede de hecho ser una
dihidroisoquinoleina o una isoquinoleina completamente
aromática.
17. Procedimiento de la reivindicación 7, que
comprende el acoplamiento de la primera y segunda parte de los
monómeros de arilisoquinoleina, que son iguales o diferentes, y en
donde dichas primera y segunda parte de los monómeros tienen la
fórmula (menos un H en el punto de acoplamiento):
en donde R^{1}, R^{3} y R^{4} pueden ser
iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H,
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo, una o más de las
posiciones 1, 3, 4, 2', 3', 4', 5', 6', 6, 7 y 8 del anillo pueden
estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo, tiol,
acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano, uno o más
de los grupo(s) hidroxilo fenólico(s) pueden estar en
forma de un éster sulfonato, uno o más de los grupo(s) de
éter metílico pueden estar en forma de un grupo hidroxílico
fenólico, uno o más de los grupo(s) hidroxílico(s)
fenólico(s) pueden estar en forma de un substituyente de
hidrógeno aromático, uno o más de los punto(s) de amina
secundaria puede estar en forma de una amida, sulfonamida, amina
terciaria, sal de alquil amonio cuaternario o el correspondiente
producto de eliminación de Hoffmann del mismo y uno o más de los
punto(s) de amina terciaria pueden estar en forma de una
amina
secundaria.
18. Procedimiento de la reivindicación 7, que
comprende el acoplamiento de la primera y segunda parte de los
monómeros de arilisoquinoleina, que son iguales o diferentes, y
donde dichas primera y segunda parte de los monómeros tienen la
fórmula (menos un H en el punto de acoplamiento):
en donde R^{1} y R^{3} son H, R^{4} se
selecciona de entre el grupo que consiste en H y alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno se selecciona
de entre el grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-, R^{9}CO-, y
R^{9}SO_{2}-, donde R^{9} se selecciona de entre el grupo que
consiste en H, alquilo C_{1}-C_{6} y acilo, y
una o más de las posiciones 1, 3, 4, 2', 3', 4', 5', 6', 6, 7 y 8
del anillo pueden estar substituidas con un substituyente
seleccionado de entre el grupo que consiste en halógeno, nitro,
amino, hidroxilo, tiol, acilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, y ciano, uno o más de los
grupo(s) hidroxilo fenólico(s) pueden estar en forma
de un éster sulfonato, uno o más de los grupo(s) de éter
metílico pueden estar en forma de un grupo hidroxílico fenólico, uno
o más de los grupo(s) hidroxílico(s)
fenólico(s) pueden estar en forma de un substituyente de
hidrógeno aromático, uno o más de los punto(s) de amina
secundaria puede estar en forma de una amida, sulfonamida, amina
terciaria, sal de alquil amonio cuaternario o el correspondiente
producto de eliminación de Hoffmann del mismo y uno o más de los
punto(s) de amina terciaria pueden estar en forma de una
amina
secundaria.
19. Procedimiento de la reivindicación 7, que
comprende el acoplamiento de una primera y segunda parte de los
monómeros de arilisoquinoleina, que son iguales o diferentes, en
donde dichas primera y segunda parte de los monómeros tienen la
fórmula (menos un H en el punto de acoplamiento):
en donde R^{1} y R^{3} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consiste en H y
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{4} es H, R^{2},
R^{5}, R^{6}, R^{7} y R^{8} pueden ser iguales o
diferentes y se seleccionan de entre el grupo que consisten en H,
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, y R^{9}SO_{2}-, donde R^{9} se selecciona de
entre el grupo que consiste en H, alquilo
C_{1}-C_{6} y arilo, y una o más de las
posiciones 1, 3, 4, 2', 3', 4', 5', 6', 6, 7 y 8 del anillo pueden
estar substituidas con un substituyente seleccionado de entre el
grupo que consiste en halógeno, nitro, amino, hidroxilo, tiol,
acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, y ciano, uno o más
de los grupo(s) hidroxilo fenólico(s) pueden estar en
forma de un éster sulfonato, uno o más de los grupo(s) de
éter metílico pueden estar en forma de un grupo hidroxílico
fenólico, uno o más de los
\hbox{grupo(s)}
hidroxílico(s) fenólico(s) pueden estar en forma de un
substituyente de hidrógeno aromático, uno o más de los
punto(s) de amina secundaria pueden estar en forma de una
amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil amonio
cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de Hoffmann
del mismo y uno o más de los punto(s) de amina terciaria
pueden estar en forma de una amina
secundaria.20. Procedimiento según la reivindicación 7, en
donde dichos primer y segundo monómeros de naftilisoquinoleina son
el mismo, y se acoplan a través de un enlace
carbono-carbono y dichos primer y segundo monómeros
carecen de un enlace naftaleno/isoquinoleina de
C-8' a C-5.
21. Procedimiento según la reivindicación 20, en
donde dichos primer y segundo monómeros se seleccionan entre el
grupo que consiste en dioncofilina B, dioncopeltina A, dioncofilina
A, dioncofilina C, dioncolactona A,
N-metil-dioncofilina A,
ancistrobrevina D, ancistrocladina,
5'-O-desmetil-8-O-metil-7-epi-dionco-filina
A,
5'-O-desmetil-7-epi-dioncofilina
A, dioncofileina A, (\pm)-dioncofilacina A,
hamatina, ancistrobrevina A,
6-O-desmetil-ancistrobrevina
A, ancistrobarterina A, 7-epi-dioncofilina A,
N-formil ancistrocladina, N-metil
ancistrocladina,
6-desoxi-N-metil-ancistrocladina,
N-formil-O,O-dimetil-dioncofilina
C, N-formil-dioncofilina C,
N-formil-8-O-bencil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-metil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-pivaloil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-acetil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-benzoil-dioncofilina
C y
8-O-metil-dioncofilina
C, donde las configuraciones en C-1 y
C-3 pueden ser de hecho iguales o diferentes y cada
una puede ser R o S, los puntos de acoplamiento que
comprenden el eje naftaleno/isoquinoleina pueden ser diferentes, la
configuración alrededor del eje puede ser diferente, uno o más de
los grupo(s) hidroxilo fenólico(s) pueden estar en
forma de un éster sulfonato, uno o más de los grupo(s) de
éter metílico pueden estar en forma de un grupo hidroxílico
fenólico, uno o más de los grupo(s) hidroxílico(s)
fenólico(s) pueden estar en forma de un substituyente de
hidrógeno aromático y uno o más de los punto(s) de amina
secundaria pueden estar en forma de una amida, sulfonamida, amina
terciaria, sal de alquil amonio cuaternario o el correspondiente
producto de eliminación de Hoffmann del mismo, uno o más de los
punto(s) de amina terciaria pueden estar en forma de una
amina secundaria, uno o más de los substituyente(s) de
hidrógeno aromático pueden estar en forma de un sustituyente
halógeno, nitro, amino, hidroxilo, tiol, acilo, alquilo
C_{1}-C_{6}, o ciano, CH_{3} puede de hecho
ser H, y la tetrahidroisoquinoleina puede ser una
dihidroisoquinoleina o una isoquinoleina completamente
aromática.
22. Procedimiento según la reivindicación 7, en
donde dichos primer y segundo monómeros de naftilisoquinoleina son
diferentes, y se acoplan a través de un enlace
carbono-carbono.
23. Procedimiento según la reivindicación 22, en
donde dichos primer y segundo monómeros se seleccionan entre un
compuesto de fórmula
en donde R^{1}, R^{3}, R^{4} y R^{10}
pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H o alquilo
C_{1}-C_{6}, R^{2}, R^{5}, R^{6}, R^{7}
y R^{8} pueden ser iguales o diferentes y cada uno puede ser H,
alquilo C_{1}-C_{6}, R^{9}CH_{2}-,
R^{9}CO-, o R^{9}SO_{2}-, R^{9} puede ser H, alquilo
C_{1}-C_{6} o arilo y una o más de las
posiciones 1, 3, 4, 1',2', 3', 4', 5', 6', 7', 6, 7 y 8 del anillo
pueden estar substituidas con halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano, uno o
más de los grupo(s) hidroxilo fenólico(s) pueden
estar en forma de un éster sulfonato, uno o más de los
grupo(s) de éter metílico pueden estar en forma de un grupo
hidroxílico fenólico, en donde uno o más de los grupo(s)
hidroxílico(s) fenólico(s) pueden estar en forma de un
substituyente de hidrógeno aromático, uno o más de los
punto(s) de amina secundaria puede estar en forma de una
amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil amonio
cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann del mismo y uno o más punto(s) de amina terciaria
pueden estar en forma de una amina secundaria, y un monómero
seleccionado de entre el grupo que consiste en dioncofilina B,
dioncopeltina A, dioncofilina A, dioncofilina C, dioncolactona A,
N-metil-dioncofilina A,
ancistrobrevina D, ancistrocladina,
5'-O-desmetil-8-O-metil-7-epi-dioncofilina
A,
5'-O-desmetil-7-epi-dioncofilina
A, dioncofileina A, (\pm)-dioncofilacina A,
hamatina, ancistrobrevina A,
6-O-desmetil-ancistrobrevina
A, ancistrobarterina A, 7-epi-dioncofilina A,
N-formil ancistrocladina, N-metil
ancistrocladina,
6-desoxi-N-metil-ancistrocladina,
N-formil-O,O-dimetil-dioncofilinaC,
N-formil-dioncofilina C,
N-formil-8-O-bencil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-metil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-pivaloil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-acetil-dioncofilina
C,
N-formil-8-O-benzoil-dioncofilina
C y
8-O-metil-dioncofilina
C, donde las configuraciones en C-1 y
C-3 pueden ser de hecho iguales o diferentes y cada
una puede ser R o S, los puntos de acoplamiento que
comprenden el eje naftaleno/isoquinoleina pueden ser diferentes, la
configuración alrededor del eje puede ser diferente, uno o más de
los grupo(s) hidroxilo fenólico(s) pueden estar en
forma de un éster sulfonato o un grupo éter, uno o más de los
grupo(s) de éter metílico pueden estar en forma de un grupo
hidroxílico fenólico, uno o más de los grupo(s)
hidroxílico(s) fenólico(s) pueden estar en forma de un
substituyente de hidrógeno aromático y uno o más de los
punto(s) de amina secundaria pueden estar en forma de una
amida, sulfonamida, amina terciaria, sal de alquil amonio
cuaternario o el correspondiente producto de eliminación de
Hoffmann del mismo, uno o más de los punto(s) de amina
terciaria pueden estar en forma de una amina secundaria, uno o más
de los substituyente(s) de hidrógeno aromático pueden estar
en forma de un sustituyente de halógeno, nitro, amino, hidroxilo,
tiol, acilo, alquilo C_{1}-C_{6}, o ciano,
CH_{3} puede ser H, y la tetrahidroisoquinoleina puede ser una
dihidroisoquinoleina o una isoquinoleina completamente
aromática.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US08/279,291 US5552550A (en) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | Monomeric Naphthylisoquinoline alkaloids and synthesis methods thereof |
| US08/279291 | 1994-07-22 | ||
| US08/279339 | 1994-07-22 | ||
| US08/279,339 US5571919A (en) | 1994-07-22 | 1994-07-22 | Dimeric naphthylisoquinoline alkaloids and synthesis methods thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2197205T3 true ES2197205T3 (es) | 2004-01-01 |
Family
ID=26959570
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES95928091T Expired - Lifetime ES2197205T3 (es) | 1994-07-22 | 1995-07-19 | Alcaloides monomericos y dimericos de naftilisoquinoleina y procedimiento de sintesis de los mismos. |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (2) | EP0772595B1 (es) |
| JP (1) | JPH10506616A (es) |
| AT (1) | ATE236127T1 (es) |
| AU (1) | AU709428B2 (es) |
| CA (1) | CA2195647A1 (es) |
| DE (1) | DE69530209T2 (es) |
| DK (1) | DK0772595T3 (es) |
| ES (1) | ES2197205T3 (es) |
| PT (1) | PT772595E (es) |
| WO (1) | WO1996003382A1 (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6140339A (en) | 1994-02-14 | 2000-10-31 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Monomeric and dimeric arylisoquinoline alkaloids and derivatives thereof |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1992018125A1 (en) * | 1991-04-12 | 1992-10-29 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, U.S. Department Of Commerce | Michellamines useful as antiviral agents, composition and method of treatment |
| DE4117080A1 (de) * | 1991-05-25 | 1992-11-26 | Basf Ag | Anwendung von dioncophyllinen als fungizide |
| WO1994024108A1 (en) * | 1993-04-19 | 1994-10-27 | The United States Of America, Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Michellamines useful as antiviral agents |
| US5409938A (en) * | 1994-02-14 | 1995-04-25 | The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antimalarial korupensamines and pharmaceutical compositions and medical uses thereof |
| US5639761A (en) * | 1994-02-14 | 1997-06-17 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | Antimalarial naphthylisoquinoline alkaloids and pharmaceutical compositions and medical uses thereof |
-
1995
- 1995-07-19 DE DE69530209T patent/DE69530209T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-07-19 AT AT95928091T patent/ATE236127T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-07-19 PT PT95928091T patent/PT772595E/pt unknown
- 1995-07-19 EP EP95928091A patent/EP0772595B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 ES ES95928091T patent/ES2197205T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-07-19 JP JP8505844A patent/JPH10506616A/ja active Pending
- 1995-07-19 WO PCT/US1995/009132 patent/WO1996003382A1/en active IP Right Grant
- 1995-07-19 DK DK95928091T patent/DK0772595T3/da active
- 1995-07-19 CA CA002195647A patent/CA2195647A1/en not_active Abandoned
- 1995-07-19 EP EP03005979A patent/EP1325915A1/en not_active Withdrawn
- 1995-07-19 AU AU31969/95A patent/AU709428B2/en not_active Ceased
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1325915A1 (en) | 2003-07-09 |
| WO1996003382A1 (en) | 1996-02-08 |
| AU709428B2 (en) | 1999-08-26 |
| DK0772595T3 (da) | 2003-07-21 |
| DE69530209D1 (de) | 2003-05-08 |
| AU3196995A (en) | 1996-02-22 |
| CA2195647A1 (en) | 1996-02-08 |
| EP0772595A1 (en) | 1997-05-14 |
| JPH10506616A (ja) | 1998-06-30 |
| EP0772595B1 (en) | 2003-04-02 |
| ATE236127T1 (de) | 2003-04-15 |
| DE69530209T2 (de) | 2004-03-04 |
| PT772595E (pt) | 2003-08-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Wang et al. | Antitumor agents. 113. New 4. beta.-arylamino derivatives of 4'-O-demethylepipodophyllotoxin and related compounds as potent inhibitors of human DNA topoisomerase II | |
| JPS5951287A (ja) | 新規なカンプトテシン誘導体 | |
| ES2413480T3 (es) | Método para producir L-biopterina | |
| EP3148968B1 (en) | Processes for the preparation of beta-aminosulfone compounds | |
| Zhang et al. | Tunable electrocatalytic annulations of o-arylalkynylanilines: green and switchable syntheses of skeletally diverse indoles | |
| ES2197205T3 (es) | Alcaloides monomericos y dimericos de naftilisoquinoleina y procedimiento de sintesis de los mismos. | |
| US5789594A (en) | Dimeric naphthylisoquinoline alkaloids and synthesis methods thereof | |
| CN107954967A (zh) | 一种含有磺酰基片段的香豆素化合物的制备方法 | |
| ES2758677T3 (es) | Procedimiento para la preparación de derivados de indanamina y nuevos compuestos intermedios de síntesis | |
| CN102924360B (zh) | 用铱手性催化剂不对称氢化3-亚烯基取代吲哚酮的方法 | |
| US5763613A (en) | Monomeric naphthylisoquinoline alkaloids and synthesis methods thereof | |
| JP4922152B2 (ja) | フッ素化プロリン誘導体の製造方法 | |
| CN110041367A (zh) | 光催化合成膦酰化二氢异喹啉酮类化合物 | |
| TWI378939B (en) | Bifunctional compound with monomeric sugars and n2s2 ligands, method for preparing and the use thereof | |
| CN113072470B (zh) | 一种n-乙腈基双苯磺酰亚胺衍生物及其制备方法与应用 | |
| US5578729A (en) | Dimeric arylisoquinoline alkaloid compounds | |
| CN107325133A (zh) | 一种1,2,3‑三‑o‑乙酰基‑5‑脱氧‑d核糖的合成方法 | |
| CN109369772A (zh) | 一种菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及抗肿瘤应用 | |
| Barbero et al. | 1-Aryl-3, 3-dialkyltriazenes: A convenient synthesis from dry arenediazonium o-benzenedisulfonimides-A high yield break down to the starting dry salts and efficient conversions to aryl iodides, bromides and chlorides | |
| Shamburger | Total Synthesis of Mono-and Dimeric Naphthylisoquinoline Alkaloids and Related Analogs | |
| CN102395573A (zh) | 2-烷基-3-氨基噻吩衍生物的制造方法 | |
| CN101024619B (zh) | N-取代邻溴苄酰胺的合成方法 | |
| CN116607159A (zh) | 一种羟乙基二硫化物及其制备方法和应用 | |
| PT873293E (pt) | Processo melhorado para a preparacao de intermediarios de aldeido de alquilo ou arilo | |
| JPH0761953A (ja) | ４，６−ジクロロ−２−ニトロレゾルシン |