ES2181744T5 - Hidrato de paclitaxel cristalino. - Google Patents
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN NUEVO COMPUESTO PSEUDOPOLIMORFO DE PACLITAXEL, A UNA COMPOSICION FARMACEUTICA QUE LO CONTIENE Y A SU USO COMO AGENTE ANTITUMORAL. OTROS ASPECTOS DE LA INVENCION SE REFIEREN A LA PREPARACION DE ESTE COMPUESTO PSEUDOPOLIMORFO.
Description
Hidrato de paclitaxel cristalino.
La presente invención concierne a un nuevo
pseudopolimorfo de paclitaxel, una composición farmacéutica del
mismo y a su uso como agente antitumoral. Otro aspecto se refiere a
la preparación de dicho pseudopolimorfo.
Taxol® (paclitaxel) es un producto natural
extraído de la corteza de tejos del Pacífico, Taxus
brevifolia. Se ha demostrado que tiene una excelente actividad
antitumoral en modelos animales in vivo, y recientes estudios han
elucidado su singular modo de acción, que implica una polimerización
anormal de tubulina y la interrupción de la mitosis. Recientemente
ha sido aprobado para el tratamiento del cáncer de ovario, y los
estudios con cánceres de mama, colon y pulmón presentan resultados
prometedores. Los resultados de estudios clínicos con paclitaxel
han sido objeto de revisión por Rowinski y Donehower en The
Clinical Pharmacology and Use of Antimicrotubule Agents in Cancer
Chemotherapeutics, Pharmac. Ther., 52:35-84,
1991; y por K.C. Nicolaou y otros en Chemistry and Biology of
Paclitaxel, Angew. Chem. Int. Ed. Engl.,
33:15-44, 1994, y también en referencias citadas en
estas publicaciones.
Durante el trabajo realizado por los autores de
la presente invención, dirigido al desarrollo del paclitaxel, se
descubrió que el paclitaxel puede existir en al menos dos formas
cristalinas en las condiciones ambientales. Una forma (codificada
forma A) es una forma anhidra y, en la medida que los solicitantes
conocen, es la única forma de la que se da cuenta en la
bibliografía. La forma A es sustancialmente anhidra a humedad
relativa (HR) de 33% y de 75% a temperatura ambiente. Otra forma
(codificada forma B) es una forma hidratada, desconocida hasta el
momento y recientemente descubierta sorprendentemente por el grupo
investigador de los solicitantes. La forma B contiene
aproximadamente 7,3% de agua a 33% de HR y 8,5% de agua a 75% de HR
a temperatura ambiente, lo que apunta a que se trata de un
tetrahidrato. Después de secar en vacío a 25-50ºC,
el contenido de agua de la forma B cae a aproximadamente
3,5-4,0%, lo que apunta a que se trata de un
dihidrato. Así, la presente invención concierne a un nuevo
pseudopolimorfo (forma B) del paclitaxel que contiene
aproximadamente 4 moles de agua. La invención además proporciona
composiciones farmacéuticas de la forma B del paclitaxel y considera
su uso como agente antitumoral.
La presente invención concierne a un nuevo
pseudopolimorfo del paclitaxel (forma B), una composición
farmacéutica de él y a su uso como agente antitumoral. Otro aspecto
se refiere a la preparación de este pseudopolimorfo.
Figura 1. Diagrama de difracción de rayos X de
polvo de la forma A de paclitaxel.
Figura 2. Curva de calorimetría diferencial de
barrido de la forma A de paclitaxel.
Figura 3. Espectro de IR medio de la forma A de
paclitaxel.
Figura 4. Expansión de la región de alta
frecuencia del espectro de IR de la forma A de paclitaxel preparada
por la técnica de trituración en aceite mineral.
Figura 5. Espectro de IR medio de la forma A de
paclitaxel preparada por: (a) pelet de KBr y (b) triturado en aceite
mineral.
Figura 6. Diagrama de difracción de rayos X de
polvo de la forma B de paclitaxel.
Figura 7. Curva de calorimetría diferencial de
barrido de la forma B de paclitaxel.
Figura 8. Curva de termogravimetría de la forma
B de paclitaxel.
Figura 9. Curva de calorimetría diferencial de
barrido de la forma B de paclitaxel, calentada a 3ºC/min.
Figura 10. Espectro de IR medio de la forma B
de paclitaxel preparada por la técnica de trituración en aceite
mineral.
Figura 11. Expansión de la región de alta
frecuencia del espectro de IR de la forma B de paclitaxel preparada
por la técnica de trituración en aceite mineral.
Figura 12. Espectro de IR medio de la forma B
de paclitaxel preparada por: (a) pelet de KBr y (b) trituración en
aceite mineral.
El paclitaxel cristalino muy insoluble en agua
(forma A) existe principalmente como un anhidrato (cristales
similares a arena). Es sustancialmente no higroscópico en
condiciones normales de humedad en el laboratorio (HR
aproximadamente de 50-60%; 20-30ºC).
Sin embargo, cuando se pone en contacto con humedad a humedades
relativas muy altas (90-100% de HR) o como
suspensiones, dispersiones o emulsiones acuosas, el anhidrato (forma
A) puede convertirse (se convertirá) (en función del tiempo, la
temperatura, la agitación, etc.) en una forma hidratada
pseudopolimorfa, termodinámicamente más estable, que contiene
aproximadamente 2-4 moles de agua. Estos cristales
hidratados tienen una morfología fina similar a cabellos, e incluso
son menos solubles en agua que el anhidrato altamente insoluble del
que proceden, la forma A.
La forma B puede prepararse fácilmente
disolviendo el anhidrato de forma A en un disolvente tal como
acetona, etanol, acetonitrilo,
N,N-dimetilformamida, etc., y cristalización
mediante adición al agua. El contenido de agua de la forma B,
después de secado en vacío a 25ºC, indica una probabilidad muy alta
de que se trate de un dihidrato. Hay evidencia de que una muestra
del hidrato secada en laboratorio (HR de 50%, temperatura de 25ºC)
es un tetrahidrato. Sin embargo, un secado en vacío a 25ºC elimina
fácilmente los 2 moles lábiles de agua, dando un dihidrato
estable.
La importancia (química, física, biológica y,
especialmente la patentabilidad) de la forma B hidratada del
paclitaxel reside principalmente (pero no exclusivamente) en el
contacto acuoso como suspensiones, emulsiones, etc. En este caso,
la forma A anhidratada, termodinámicamente menos estable, puede
convertirse (se convertirá) en el hidrato, forma B, cuyas
propiedades físicoquímicas cambian. Así, el trabajo de preparación
de formas de dosificación que requieren contacto acuoso del
paclitaxel (emulsiones, suspensiones, dispersiones, etc.) exige que
se use la forma B. Esto elimina la desfavorable conversión de la
forma A en la forma B. Así, al menos en formas de dosificación que
exigen contacto con el agua (y, en muchos casos, con rellenos secos)
las formas de paclitaxel hidratado podrían ser mucho más
importantes que las del anhidrato (forma A) menos estable
termodinámicamente. Inevitablemente, el anhidrato (forma A), puesto
en contacto con agua, se convertirá totalmente o en parte en la
forma hidratada. Así, un hidrato preformado es la forma de
paclitaxel a elegir al menos en medios acuosos. También como polvo
(formulaciones como polvo a granel o en cápsulas o comprimidos,
etc.), el anhidrato de paclitaxel podría convertirse
desventajosamente (totalmente o en parte) en la forma hidratada en
función de la humedad presente.
Para caracterizar más las dos formas se recurrió
a la difracción de rayos X de polvo (XRD), calorimetría diferencial
de barrido (DSC), termogravimetría (TG) y espectroscopía de
infarrojo (IR).
Se registraron los diagramas de difracción de
rayos X de polvo en un microdifractómetro Rigaku modelo
PSPC-MPD. Los polvos se incluyeron en tubos
capilares de vidrio de 0,5 mm y se analizaron de acuerdo con un
método estándar de la técnica. El generador de rayos X (Philips,
modelo XRG 31000) funcionó a 45 kV y 40 mA usando como fuente de
radiación una linea K\alpha de cobre. Cada muestra se giró a lo
largo del eje \chi y los datos se recogieron a 2\theta entre 0
y 150 grados. Se usó un tiempo de recogida de 3000 s.
Las medidas de calorimetría diferencial de
barrido y de termogravimetría se obtuvieron con un sistema de
análisis térmico DuPont modelo 2100. Se pesaron con precisión
muestras de aproximadamente 3 mg en una bandeja de DSC. Las
bandejas se sellaron herméticamente y en la tapa de la bandeja se
pinchó una picadura de alfiler. El uso de picaduras de alfiler
permite una liberación de la presión, pero aún asegura que las
reacciones térmicas transcurran en condiciones controladas. Las
muestras se enfriaron a aproximadamente 10ºC y luego se calentaron
a una velocidad de 10ºC/min hasta una temperatura final de 300ºC.
Los datos de DSC se obtuvieron siguiendo un método estándar de la
técnica. Para las determinaciones de TG, se colocaron en la bandeja
aproximadamente 10 mg de la muestra y se introdujeron en el horno
de TG. Las muestras se calentaron a una velocidad de 10ºC/min hasta
la temperatura final de 200ºC. Los datos de TG se obtuvieron usando
un método estándar de la técnica.
Las velocidades de incorporación/pérdida de
humedad a temperatura ambiente se determinaron para una humedad
relativa (HR) de 33%, 75% y 100% (en etapas) con una balanza
registradora digital Cahn equipada con un sistema para mantener y
controlar la humedad relativa. El sistema consta de un tubo de
vidrio que contiene la muestra, una cámara de saturación para
soluciones salinas, una bomba peristáltica para recircular el aire
saturado y un medidor del porcentaje de humedad relativa de punto
de rocío con espejo frío. El sistema está equilibrado al porcentaje
de humedad relativa deseado y la muestra se añade a través del
portal de acceso. Las muestras se mantuvieron hasta que la
velocidad de incorporación se niveló, se cambió el depósito de sales
y se reanudó el experimento a una nueva humedad relativa. Este
procedimiento se repitió según era necesario para la absorción y la
desorción.
Se usó un control Mettler modelo
FP-80 con platina de calentamiento sobre un
microscopio de luz polarizada Wilde-Lietz. Se
pusieron unas pocas partículas sobre un porta de vidrio y se observó
a 250 x mientras que se calentaba a 10ºC/min.
Los espectros de IR de paclitaxel se obtuvieron
por las técnicas de preparación de pelet de KBr y/o trituración en
aceite mineral.
En las figuras 1 a 5 se representan,
respectivamente, las curvas de XRD, DSC e IR de la forma A de
paclitaxel.
El diagrama de difracción de rayos X de la forma
A (Figura 1) muestra una estructura cristalina con unos picos
principales de 2\theta a aproximadamente 6,4, 9,8 y 13,2 grados.
El fondo amorfo observado en el gráfico es debido al tubo capilar
de vidrio que soporta el polvo.
La curva de DSC de la forma A (Figura 2)
presenta una endotermia de fusión a aproximadamente 223ºC, con
descomposición posterior a aproximadamente 245ºC. La endotermia
integrada de fusión tiene un calor de fusión (\DeltaH_{f}) de
aproximadamente 41 J/g. Este comportamiento se confirmó por
microscopía en platina caliente, en la que se observó el punto de
fusión a 214ºC.
En la Figura 3 se representa el espectro de IR
medio de la forma A. Este espectro se obtuvo por la técnica de
trituración en aceite mineral de manera que la forma cristalina no
se destruyera durante la preparación de la muestra. En la región de
frecuencias altas (Figura 4), se ve una serie de bandas de absorción
marcadas a 3513, 3486, 3441, 3402 y 3309 cm^{-1}. También se ve
una pequeña banda de absorción a 3576 cm^{-1}. La banda centrada
a 3309 cm^{-1} se asigna al tramo N-H, mientras
que las múltiples bandas de 3520 a 3350 cm^{-1} se asignan a los
varios restos O-H.
El espectro de IR de la forma A obtenida por la
técnica de pelet de KBr y la técnica de trituración en aceite
mineral se presentan en la Figura 5. La comparación de los espectros
obtenidos con las dos técnicas indica que no se observan
diferencias en las frecuencias de absorción entre los dos espectros.
Esto parece indicar que la alta presión requerida para preparar el
pelet de KBr no destruye el carácter de la forma A.
La forma A del paclitaxel es cristalina y
anhidra sobre la base de los datos anteriores e incorpora menos de
1% de humedad para una humedad relativa entre 6% y 70%, pero no
absorbe humedad a 100% de HR.
Las curvas de XRD, DSC, TGA e IR de la forma B
del paclitaxel se presentan en las Figuras 6 a 12. Un lote
presentaba un contenido de humedad de 7,36% (contenido teórico de
agua deltetrahidrato: 7,7%), medido por TG.
El diagrama de difracción de rayos X de polvo
para la forma B de paclitaxel (Figura 6) revela un diagrama
diferente del de la forma A. En la forma B no se presentan varias
reflexiones de la forma A (2\theta, 12, 13,2, 17,7, 25,8 grados)
y en ella se presentan varias nuevas reflexiones (12,6, 13,8, 20,5
grados).
La curva de DSC para la forma B (Figura 7)
presenta varios rasgos característicos. Comenzando inmediatamente
después del calentamiento, se observa un pico endotérmico ancho a
aproximadamente 60ºC. Hay un segundo pico endotérmico, resuelto
parcialmente, a aproximadamente 90ºC. Ambos corresponden a una
pérdida en peso de aproximadamente 7% (contenido teórico de agua
del tetrahidrato: 7,7%) en la curva de TG. El siguiente rasgo es una
endotermia a aproximadamente 170ºC, que no está acompañada por una
pérdida de peso y que se identifica como fusión por microscopía en
platina caliente. Este rasgo tiene un \DeltaH_{f} de
aproximadamente 7 J/g (que depende ligeramente de la velocidad de
calentamiento), que es seis veces menor que el asociado a la forma
A. No se conoce la cuantía en la que se retiene la cristalinidad
después de la deshidratación. La Figura 9 muestra la curva de DSC
del mismo material obtenida a 3ºC/min para demostrar la dependencia
de los rasgos térmicos de la velocidad de calen-
tamiento.
tamiento.
El espectro de IR de la forma B del paclitaxel
se representa en la Figura 10. Nuevamente se usó la técnica de
trituración en aceite mineral para la preparación de la muestra.
Después de la expansión de la región de alta frecuencia del
espectro de IR (Figura 11), se notan diferencias en el modelo de
absorción de la forma B. Se ve una banda de absorción ancha de
fondo que indica la presencia de agua adventicia. Es aún más
importante que se detectan dos bandas de absorción de alta
frecuencia a 3553 y 3655 cm^{-1}. Debido a la marcada y estrecha
anchura y la alta frecuencia de estas dos bandas de absorción, se
asignaron como frecuencias de la unión O-H de agua
cristalina. Debido a la frecuencia singular de estas dos bandas de
absorción, pueden usarse como picos para diagnosticar la presencia
de la forma B de paclitaxel.
En la Figura 12, se solapan los espectros de IR
de la forma B de muestras preparadas por las dos técnicas de
muestreo. Tampoco se ven diferencias en las frecuencias de absorción
entre los dos espectros, lo que indica que la alta presión usada
para preparar el pelet de KBr no destruye la forma B.
Estos datos indican que la forma B de paclitaxel
es un hidrato cristalino (pseudopolimorfo) que se deshidrata por
encima de una franja de temperaturas de 90ºC a 130ºC por debajo del
punto de fusión aparente de aproximadamente 170ºC.
Se ha dado cuenta del paclitaxel cristalino en
muchos sitios. El documento EP 0 617 018 A1 describe la preparación
de paclitaxel. Los productos obtenidos en los ejemplos 6, 7 y 8 se
dice que contienen 1,0, 1,3 y 2,55 moles de agua, respectivamente.
Journal of Natural Products, vol. 47, nº. 1, 1984, pág. 136; J. Org.
Chem., vol. 46, nº. 7, 1981, pág. 1473; publicación de PCT WO
92/07842, pág. 19, publicada el 14 de mayo de 1992, y J. Am. Chem.
Soc., 1971, 93, pág. 2325, dan cuenta de paclitaxel cristalino que
tiene puntos de fusión en la franja de 205-208ºC,
198-203ºC, 212-214ºC y
213-216ºC, respectivamente, lo que apunta a la forma
A.
En resumen, el paclitaxel existe en al menos dos
formas cristalinas estables en condiciones ambiente. La forma A es
un anhidrato cristalino (punto de fusión = 214ºC según microscopía
en platina caliente, \DeltaH_{f} \approx 41 J/g) con un
diagrama de XRD de polvo y un espectro de IR característicos. La
forma B es un hidrato cristalino (deshidratación desde temperatura
ambiente a aproximadamente 100ºC, seguida por un punto de fusión
aparente \approx 168ºC, \DeltaH_{f} \approx 7 J/g) con un
espectro de XRD de polvo y un espectro de IR característicamente
diferentes de los de la forma A.
La presente invención proporciona también un
procedimiento para producir la forma B de paclitaxel, que comprende
añadir una solución orgánica de la forma A a agua y cristalizar la
forma B, o poner en contacto la forma A con agua.
Los procedimientos siguientes son dos
preparaciones representativas (pero no limitativas) para formar
sólidos cristalinos que tienen un contenido de agua próximo al del
dihidrato.
Se pasan sólidos de paclitaxel (forma A,
cristales de formas irregulares) a un vial de vidrio de tipo I y se
añade un volumen apropiado de agua Milli-Q para
obtener una suspensión de \approx 20 mg/ml (por ejemplo, lg/50
ml). Se sonica brevemente para dispersar los sólidos y luego se
agita vigorosamente la suspensión a temperatura ambiente (\approx
23ºC) durante \approx 72 horas. Se recogen por filtración en vacío
los cristales del tipo de cabellos/agujas finas en un filtro de
vidrio sinterizado mediano (10-20 micrómetros) y se
lavan varias veces con agua. Se secan luego los cristales a
\approx 25ºC usando alto vacío durante \approx 24 horas. El
rendimiento sustancialmente es de 100%.
Se pasan sólidos de paclitaxel (forma A,
cristales de formas irregulares) a un vial de vidrio de tipo I y se
añade un volumen apropiado de alcohol etílico (del 100%) para
obtener una solución de \approx 40 mg/ml de solución (por ejemplo
lg/ml). Se sonica y agita para obtener una solución de color
amarillo pajizo. Se añade lentamente gota a gota la solución de
paclitaxel a un volumen de 10 veces de agua Milli-Q
(por ejemplo, 250 ml) a temperatura ambiente, sometida a una
agitación vigorosa, resultando una suspensión blanca de cristales
muy finos como cabellos. Se continúa agitando durante \approx 24
horas a \approx 23ºC la suspensión de cristales en un recipiente
cerrado de vidrio. Se filtra la suspensión por vacío con succión
usando un filtro de vidrio sinterizado de 10-20
micras y se lava la torta de filtración varias veces con agua. Se
secan luego los cristales a alto vacío a \approx 23ºC durante 24
horas. El rendimiento es > 90%.
Una vez obtenidos los cristales, es preferible
añadirlos como cristales de siembra para intensificar una
subsiguiente conversión de la forma A en la forma B y aumentar la
velocidad de conversión, ya que, algunas veces, la conversión de la
forma A en la forma B puede no tener lugar en ausencia de cristales
de siembra.
Análogamente a la forma A de paclitaxel, la
forma B tiene un efecto inhibidor significativo sobre la
proliferación anormal de células y tiene unas propiedades
terapéuticas que posibilitan que se pueda usar para tratar pacientes
aquejados de dolencias patológicas asociadas con una proliferación
anormal de células, por lo que es útil en medicina humana o
veterinaria. Las dolencias patológicas incluyen una proliferación
anormal de células malignas o benignas en varios tejidos y/u
órganos, entre los que están incluidos, no con carácter limitativo,
músculos, hueso, y/o tejidos conjuntivos; piel, cerebro, pulmones y
órganos sexuales, sistema linfático y/o renal; hígado, sistema
digestivo y páncreas; y tiroides y glándulas adrenales. Estas
dolencias patológicas pueden incluir también psoriasis; tumores
sólidos; cáncer de ovario, mama, cerebro, próstata, colon, estómago,
riñón y/ testículos; sarcoma de Karposi; colangiocarcinoma;
coriocarcinoma; neuroblastoma; tumor de Wilms; enfermedad de
Hodgkin; melanomas; mielomas múltiples; leucemias linfocíticas
crónicas; y linfomas granulocíticos agudos o crónicos. La forma B
de acuerdo con la invención es particularmente útil en el
tratamiento del cáncer de ovario. Así, otro aspecto de la presente
invención concierne a un método para inhibir tumores humanos y/o de
otros mamíferos, que comprende administrar a un mamífero que hospeda
un tumor una cantidad antitumoral efectiva de la forma B de
paclitaxel.
La forma B de paclitaxel de la presente
invención puede usarse de manera similar a la de la forma A de
paclitaxel; por tanto, un oncólogo experto en la especialidad de
tratamiento del cáncer será capaz de determinar sin necesidad de
una experimentación un protocolo adecuado de tratamiento para
administrar un compuesto de la presente invención. La dosificación,
el modo y el programa de administración de los compuestos de la
presente inveción no son particularmente restringidos y variarán
con el compuesto particular utilizado. La forma B de la presente
invención puede administrarse por cualquier vía adecuada de
administración, preferiblemente parenteralmente como suspensión o
en solución; la dosificación puede estar, por ejemplo, en el
intervalo de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso
corporal, o de aproximadamente 20 a aproximadamente 500 mg/m^{2}.
La dosis real a usar variará de acuerdo con la composición
particular formulada, la vía de administración y la localización,
el huésped y el tipo de tumor que se está tratando. Al determinar la
dosificación, se tendrán en cuenta muchos factores que modifican la
acción del fármaco, incluida la edad, el sexo, la dieta y la
condición física del paciente.
La presente invención proporciona también
composiciones (formulaciones) farmacéuticas que contienen una
cantidad antitumoral efectiva de la forma B en combinación con uno
o más vehículos, excipientes, diluyentes o coadyuvantes
farmacéuticamente aceptables. Se pueden encontrar ejemplos de cómo
formular la forma A en, por ejemplo, las patentes U.S. n^{os}.
4.960.790 y 4.814.470, y se pueden seguir tales ejemplos para
formular la forma B de esta invención. Por ejemplo, la forma B de
esta invención puede formularse como comprimidos, píldoras, mezclas
de polvos, cápsulas, inyectables, soluciones, suspensiones,
supositorios, emulsiones, dispersiones, premezclas alimentarias y
en otras formas adecuadas. También pueden prepararse en forma de
composiciones sólidas estériles, por ejemplo, liofilizadas y, si se
desea, combinarlas con otros excipientes farmacéuticamente
aceptables. Tales composiciones sólidas pueden reconstituirse con
agua estéril, solución salina fisológica, o una mezcla de agua y un
disolvente orgánico tal como propilenglicol, etanol u otros similar,
o con cualquier otro medio inyectable estéril inmediatamente antes
de uso para administración parenteral como suspensión
(microdispersión) o en solución.
Son vehículos típicos farmacéuticamente
aceptables, por ejemplo, manitol, urea, dextranos, lactosa, almidón
de patato o maíz, estearato magnésico, talco, aceites vegetales,
polialquilenglicoles, etilcelulosa, poli(vinilpirrolidona),
carbonato cálcico, oleato de etilo, miristato de isopropilo,
benzoato de bencilo, carbonato sódico, gelatina, carbonato
potásico, ácido silícico. El preparado farmacéutico puede contener
también sustancias coadyuvantes no tóxicas tales como agentes
emulsivos, conservantes, humectantes y similares tales como, por
ejemplo, monolaurato de sorbitano, oleato de trietanolamina,
monoestearato de polioxietileno, tripalmitato de glicerilo,
sulfosuccinato de disoctilsodio, y similares.
Claims (8)
1. Hidrato de paclitaxel que contiene
aproximadamente cuatro moléculas de agua.
2. Hidrato de paclitaxel que tiene un contenido
de agua de aproximadamente 7,3-8,5%.
3. Hidrato de paclitaxel que sustancialmente
tiene la misma curva DSC que la establecida en la Figura 7.
4. Hidrato de paclitaxel que sustancialmente
tiene el mismo difractograma de rayos X que el establecido en la
Figura 6 y sustancialmente el mismo espectro de IR, en un triturado
en aceite, que el establecido en la Figura 10.
5. Hidrato de paclitaxel que sustancialmente
tiene el mismo difractograma de rayos X que el establecido en la
Figura 6, y sustancialmente el mismo espectro de IR, en un triturado
en aceite, que el establecido en la Figura 10 y sustancialmente la
misma curva DSC que la establecida en la Figura 7.
6. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad antitumoral eficaz de hidrato de paclitaxel que
sustancialmente tiene el mismo difractograma de rayos X que el
establecido en la Figura 6 y sustancialmente el mismo espectro IR,
en un triturado en aceite, que el establecido en la Figura 10, junto
con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.
7. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad antitumoral eficaz de hidrato de paclitaxel que
sustancialmente tiene el mismo difractograma de rayos X que el
establecido en la Figura 6 y sustancialmente el mismo espectro IR,
en un triturado en aceite, que el establecido en la Figura 10 y
sustancialmente la misma curva de calorimetría diferencial de
barrido que la establecida en la Figura 7, junto con un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable.
8. El uso de un hidrato de paclitaxel según se
ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para
preparar una composición farmacéutica para tratar tumores.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35512594A | 1994-12-13 | 1994-12-13 | |
| US355125 | 1994-12-13 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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Country Status (9)
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