ES2156843T3 - Prediccion de la enfermedad arterial coronaria. - Google Patents
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Abstract
Un método para determinar una predisposición de un paciente a una enfermedad de las arterias coronarias, comprendiendo dicho método: a. la detección de un primer alelo a partir de los lugares IL-1 de un paciente; y b. la comparación del primer alelo con un segundo alelo, i. cuyo segundo alelo se sabe que está asociado con una enfermedad de las arterias coronarias; e ii. indicando la similitud del primer alelo con el segundo alelo una predisposición a una enfermedad de las arterias coronarias.
Description
Predicción de la enfermedad arterial
coronaria.
Esta invención se refiere a un ensayo
presintomático para la identificación precoz de individuos con una
mayor probabilidad de desarrollar enfermedad arterial coronaria y
trastornos vasculares relacionados. La solicitud describe sondas
específicas de genes, específicas de proteínas y específicas de
epítopos y ensayos de genética molecular y bioquímicos.
Enfermedad Arterial Coronaria: Aterosclerosis (o
arteriosclerosis) es un término utilizado para describir el
estrechamiento luminal y el endurecimiento progresivo de las
arterias. Este proceso patológico puede ocurrir en cualquier
arteria sistémica del cuerpo humano. Por ejemplo, la aterosclerosis
en las arterias que abastecen al cerebro puede resultar en ictus.
Puede producirse gangrena cuando las arterias periféricas se
bloquean y la enfermedad arterial coronaria se produce cuando están
afectadas las arterias que suministran oxígeno y nutrientes al
miocardio.
La enfermedad arterial coronaria es una
enfermedad multifactorial que resulta en la deposición de placa
ateromatosa y en el estrechamiento luminal progresivo de las
arterias que abastecen al músculo cardiaco. Esta placa consiste en
una mezcla de células inflamatorias e inmunes, tejido fibroso y
material graso tal como lípidos de baja densidad (LDL) y
modificaciones de éstos y \alpha-lipoproteína. El
estrechamiento o bloqueo luminal resulta en una capacidad reducida
para suministrar oxígeno y nutrientes al músculo cardiaco,
produciendo infarto de miocardio, angina, angina inestable y muerte
súbita isquémica como fallo cardiaco. Aunque la oclusión
habitualmente progresa lentamente, el suministro de sangre puede
interrumpirse bruscamente cuando una parte de la placa arterial
producida se rompe y se queda en algún lugar de la arteria
bloqueándola temporalmente, o más habitualmente, cuando se produce
trombosis en el lumen arterial. Dependiendo del volumen de músculo
distal al bloqueo durante dicho ataque, puede morir parte del
tejido miocárdico, debilitando el músculo cardiaco y produciendo
habitualmente la muerte del individuo.
Las causas y mecanismos de la acumulación de la
placa ateromatosa no se entienden completamente, aunque existen
muchas teorías. Una teoría de la patogénesis de la aterosclerosis
implica las etapas siguientes: (1) disfunción y/o daño de las
células endoteliales, (2) reclutamiento de monocitos y formación de
macrófagos, (3) deposición y modificación de lípidos, (4)
proliferación de células de músculo liso vascular, y (5) síntesis de
matriz extracelular. Según esta teoría, el inicio de la
aterosclerosis se debe potencialmente a una forma de daño,
posiblemente por estrés mecánico o por estrés químico. La forma en
la que el cuerpo humano responde a este daño define como, y cuán
rápidamente, el daño empeora en una lesión aterosclerótica. Esto, a
su vez, puede resultar en el estrechamiento y daño del lumen
arterial del tejido cardiaco que depende del flujo sanguíneo de
oxígeno y nutrientes.
Aunque las mejoras recientes en el cuidado
cardiovascular han mejorado la esperanza de vida de los pacientes
con enfermedad arterial coronaria, principalmente a través de
mejoras en la disminución de los niveles de lípidos, limitación del
daño después de que se haya producido, restauración quirúrgica del
suministro sanguíneo, supresión de ritmos cardiacos anormales y
prevención de reinfarto, se ha producido sin embargo sólo una
pequeña mejora en la prevención precoz de la enfermedad mediante el
diagnóstico precoz.
Un problema clave del tratamiento de la
enfermedad arterial coronaria es un diagnóstico apropiado.
Frecuentemente, el primer signo de la enfermedad es la muerte
súbita debida a isquemia miocárdica o infarto de miocardio.
Aproximadamente la mitad de todos los individuos que mueren por
enfermedad arterial coronaria mueren de repente. Es más, en el
40-60% de los pacientes que son diagnosticados
eventualmente de enfermedad arterial coronaria, el infarto de
miocardio es la primera presentación de la enfermedad.
Desgraciadamente, el paciente no nota aproximadamente el 40% de
estos eventos iniciales. Por varias razones, la percepción de los
síntomas por el paciente no se correlacionan bien con la carga
total de la enfermedad arterial coronaria (Anderson y Kin, Am.
Heart J., 123(5):1312-23
(1992)).
Mientras no se conozcan las causas de la
aterosclerosis, el diagnóstico apropiado de susceptibilidad puede
proporcionar a los pacientes el tiempo suficiente para reducir su
riesgo de desarrollar enfermedad arterial coronaria. Un método para
reducir el riesgo de la enfermedad arterial coronaria es alterando
la forma de vida del paciente tal como dejar de fumar, ejercicio,
pérdida de peso, y reducción del estrés. Otros métodos incluyen la
intervención farmacéutica para tratar la hipertensión,
hipercolesterolemia, y diabetes, así como la utilización de
aspirina. Finalmente, la terapia genética es prometedora para tratar
las trazas genéticas raras que resultan en una historia familiar de
enfermedad cardiovascular (por ejemplo, metabolismo alterado de
apolipoproteínas).
La capacidad para identificar individuos con un
riesgo alto permitiría a los médicos centrar las medidas preventivas
en aquellos individuos que puedan obtener el mayor beneficio, y
proporcionaría unos incentivos mayores para aquellos en riesgo para
seguir dichos métodos.
Se ha acumulado evidencia que muestra que la
enfermedad arterial coronaria y los trastornos vasculares
relacionados pueden iniciarse como respuesta a alguna forma de daño
en el endotelio arterial. El daño puede ser leve, o puede implicar
la denudación completa de la célula endotelial. Los sitios de
lesión focales dan lugar a una permeabilidad incrementada a los
constituyentes del plasma y permite que las plaquetas y los
monocitos sanguíneos se adhieran al tejido conectivo endotelial o
subendotelial. Los factores inflamatorios liberados a partir de las
plaquetas o monocitos activados producen entonces la migración de
las células del músculo liso de la media a la íntima, seguido de la
proliferación de estas células. La síntesis de componentes de la
matriz extracelular por las células del músculo liso da lugar a la
acumulación de colágeno, fibras elásticas y proteoglicanos. Los
monocitos también entran en la íntima, se transforman en
macrófagos, acumulan lípidos y contribuyen a la evolución de la
lesión. Después de los eventos dañinos cortos o de vida corta se
produce la regeneración de las células endoteliales, la
restauración de la función endotelial y la cicatrización de la
lesión. Sin embargo, un evento inflamatorio anormal puede resultar
en el desarrollo de una placa ateromatosa.
Durante muchos años, los estudios
epidemiológicos han indicado que la composición genética de un
individuo es un factor de riesgo significativo para el desarrollo
de la enfermedad arterial coronaria. Una historia familiar de
enfermedad cardiaca está asociada a un riesgo incrementado de los
individuos de desarrollar enfermedad arterial coronaria. El
metabolismo de los lípidos y del colesterol se ha considerado
históricamente como la primera influencia genética de la enfermedad
arterial coronaria. Por ejemplo, la deficiencia de receptores
celulares para los lípidos de baja densidad (LDL), tal como en la
hipercolesterolemia familiar, está asociada a niveles altos de LDL
plasmática y al desarrollo prematuro de aterosclerosis (Brown y
Goldstein, Sci.,
191(4223):150-4 (1976)).
Actualmente se considera a la inflamación de
manera general como un componente importante del proceso patogénico
de la aterosclerosis (Munro, Lab Invest.,
58:249-261 (1988); Badimon, et al.,
Circulation, 87:3-16 (1993); Liuzzo,
et al., N.E.J.M.,
331(7):417-24 (1994); Alexander,
N.E.J.M., 331(7):468-9 (1994)). El
daño en las células endoteliales que tapizan los vasos da lugar a
una acumulación de citoquinas inflamatorias, incluyendo
IL-1, TNF\alpha, y a la liberación de prostanoides
y factores de crecimiento tales como prostaglandina I_{2}
(PGI_{2}), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF),
factor de crecimiento de fibroblastos básico (FGFb), y factor
estimulante de las células granulocito-macrófago
(GM-CSF). Estos factores dan lugar a la acumulación
y regulación de las células inflamatorias, tales como los monocitos,
que se acumulan en las paredes de los vasos. Los monocitos liberan
entonces mediadores inflamatorios adicionales, incluyendo
IL-1, TNF, prostaglandina E_{2} (PGE_{2}), FGFb,
y factores de crecimiento transformantes \alpha y \beta
(TGF\alpha, TGF\beta). Todos estos mediadores inflamatorios
reclutan más células inflamatorias en el área dañada, regulan el
comportamiento de las células endoteliales y del músculo liso y dan
lugar a la acumulación de placas ateromatosas.
Se han identificado varios productos
inflamatorios, incluyendo IL-1\beta, en las
lesiones ateroscleróticas o en el endotelio de las arterias
coronarias enfermas (Galea, et al., Ath. Thromb. Vasc.
Biol., 16:1000-6 (1996)). Además, las
concentraciones séricas de IL-1\beta están
elevadas en pacientes con enfermedad coronaria (Hasdai, et
al., Heart, 76:24-8 (1996)).
Aunque históricamente se ha creído que la presencia de agentes
inflamatorios era la respuesta al daño o a la activación de
monocitos, también es posible que una respuesta inflamatoria
anormal pueda ser la causa de la enfermedad arterial coronaria o que
cree una susceptibilidad incrementada a la enfermedad. Así, las
citoquinas IL-1 y TNF, implicadas en dicha reacción
inflamatoria, pueden determinar, en parte, el riesgo de un
individuo a la enfermedad arterial coronaria.
El grupo de genes de IL-1 está
en el brazo largo del cromosoma 2 (2q13) y contiene al menos los
genes de IL-1\alpha (IL-1A),
IL-1\beta (IL-1B) y el antagonista
del receptor de IL-1 (IL-1RN), en
una región de 430 Kb (Nicklin, et al., Genomics,
19:382-4 (1994)). Las moléculas agonistas,
IL-1\alpha e IL-1\beta, tiene
una actividad pro-inflamatoria potente y están en el
inicio de muchas cascadas inflamatorias. Sus acciones,
frecuentemente a través de la inducción de otras citoquinas tales
como IL-6 e IL-8, dan lugar a la
activación y reclutamiento de leucocitos en el tejido dañado,
producción local de agentes vasoactivos, respuesta febril en el
cerebro y respuesta hepática de fase aguda. Las tres moléculas
IL-1 se unen al tipo I y al tipo II de receptores de
IL-1, pero sólo el receptor de tipo I transduce una
señal al interior de la célula. Por el contrario, el receptor de
tipo II se aparta de la membrana celular y actúa como un receptor
señuelo. El antagonista del receptor y el receptor de tipo II son,
por lo tanto, anti-inflamatorios en sus
acciones.
La producción inapropiada de
IL-1 juega un papel central en la patología de
muchas enfermedades autoinmunes e inflamatorias, incluyendo
artritis reumatoide, trastorno inflamatorio del intestino,
psoriasis, y semejantes. Además, existen diferencias estables entre
individuos en las velocidades de producción de IL-1,
y parte de esta variación puede deberse a diferencias genéticas en
el loci del gen de IL-1. Así, los genes de
IL-1 son candidatos razonables para determinar
parte de la susceptibilidad genética a las enfermedades
inflamatorias, las mayoría de las cuales tienen una etiología
multifactorial con un componente poligénico. En efecto, existe una
evidencia creciente de que determinados alelos de los genes de
IL-1 están sobrerrepresentados en estas
enfermedades.
Los métodos tradicionales para el diagnóstico de
enfermedades hereditarias han dependido bien de la identificación
de productos génicos anormales (por ejemplo, anemia de células
falciformes) o de un fenotipo anormal (por ejemplo, retraso
mental). Estos métodos tienen una utilidad limitada en las
enfermedades hereditarias de aparición tardía y fenotipos que no
son fácilmente identificables tales como, por ejemplo, la
enfermedad de Alzheimer. El desarrollo de los ensayos genéticos ha
permitido que actualmente sea posible la identificación de
mutaciones génicas que indican una propensión a desarrollar la
enfermedad, incluso cuando la enfermedad tiene un origen
poligénico. El número de enfermedades que pueden diagnosticarse por
métodos biológicos moleculares sigue creciendo con una mayor
comprensión de las bases genéticas de los trastornos
multifactoriales (véanse, por ejemplo, las Patentes de los Estados
Unidos Nos. 4.582.788; 4.666.828; 4.801.531; 5.110.920; y
5.268.267).
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Los ensayos genéticos (también denominados
cribados genéticos, genotipado o diagnósticos moleculares), pueden
definirse de manera amplia como el ensayo del ácido nucleico de un
paciente desde un punto de vista analítico para determinar si un
paciente contiene mutaciones (o alelos o polimorfismos) que o bien
causen un estado patológico o estén "ligados" a la mutación
que produce un estado patológico. Ligamiento se refiere al fenómeno
de que secuencias de ADN que están muy próximas en el genoma tienen
la tendencia de heredarse juntas. Dos secuencias también pueden
estar ligadas debido a alguna ventaja selectiva de la
co-herencia.
La detección precoz de una predisposición a
enfermedades genéticas presenta la mejor oportunidad para la
intervención médica. El diagnóstico genético precoz puede mejorar
el pronóstico para un paciente mediante la supervisión y la
intervención precoz antes de que se produzca el trastorno detectable
clínicamente. En los casos en los que se tratan pacientes con
síntomas similares con éxitos variables, el ensayo genético
sofisticado puede diferenciar pacientes individuales con
diferencias muy pequeñas o indetectables y puede dar lugar a
tratamientos individuales más adecuados. Es incluso posible que la
intervención precoz pueda implicar algún día métodos tales como la
terapia génica.
El documento
EP-A-0609059 se refiere a
polimorfismos en el gen de la apolipoproteína y a la utilización de
estos polimorfismos en estudios genéticos. El documento
EP-A-0609059 también se refiere a
sondas que pueden utilizarse para estudios familiares o estudios
poblacionales para descubrir alelos asociados a un riesgo
incrementado de enfermedad cardiaca.
Mansfield J C et al.: "Novel Genetic
Association Between Ulcerative Colitis and the
Anti-Inflammatory Cytokine
Interleukin-1 Receptor Antagonist"
Gastroenterology, Saunders, Philadelphia, PA, EE.UU., vol. 106, no.
3, 1 de Marzo 1994, páginas 637-642 se refiere a la
observación de que el antagonista del receptor de
interleuquina-1 puede tener un papel en la
determinación de la susceptibilidad genética a y en la patogénesis
de la colitis ulcerosa.
Clay F E et al.: "Novel
Interleukin-1 Receptor Antagonist Exon Polymorphisms
and Their Use in Allele-specific mRNA
Assessment" Human Genetics, Berlín, DE, vol. 97, no. 6, 1 de
Junio 1996, páginas 723-726 se refiere a
polimorfismos de repeticiones en tándem de número variable (VNTR)
descritos en el intrón 2 del gen del antagonista del receptor de la
interleuquina-1. Utilizando el polimorfismo del exón
2 como marcador del alelo asociado a la enfermedad del intrón 2, se
analizó ARNm específico del alelo en líneas celulares heterocigotas
de queratinocitos.
Según un primer aspecto de la presente invención
se proporciona un método para determinar la predisposición de un
paciente a la enfermedad arterial coronaria, comprendiendo dicho
método:
detectar el alelo 2 del marcador -511 del gen
IL-1B que contiene una T en la base -511 de
IL-1B o el alelo 2 del marcador VNTR del gen
IL-1RN que contiene dos repeticiones VNTR;
en el que la presencia de dicho alelo indica que
dicho paciente está predispuesto a la enfermedad arterial
coronaria.
Otras realizaciones y ventajas de la invención
se muestran en la parte de la descripción siguiente, y serán obvias
a partir de esta descripción, o pueden deducirse a partir de la
práctica de la invención.
Tal y como se ha incluido y descrito ampliamente
en la presente memoria, la presente solicitud está dirigida a
métodos para predecir la propensión de un paciente a desarrollar
enfermedad arterial coronaria y a kits de diagnóstico, sondas de
oligonucleótidos y otros reactivos que pueden utilizarse con estos
métodos. La invención también está dirigida a un método para
identificar marcadores genéticos asociados a la enfermedad arterial
coronaria.
Tal y como se utiliza en la presente memoria, la
expresión enfermedad arterial coronaria se refiere a
trastornos y condiciones reconocidas generalmente por los expertos
en la técnica como relacionadas con la deposición de ateroma en las
arterias grandes y medianas que abastecen al corazón. Así,
enfermedad arterial coronaria significa síndromes clínicos
(incluyendo, pero sin limitarse a, angina, infarto de miocardio,
angina inestable, y muerte súbita isquémica) que están basados en
la patología del ateroma arterial coronario.
Se pretende que el término marcador
describa regiones del ADN que varían entre individuos. Por ejemplo,
en la presente memoria se describe el marcador "VNTR" del gen
IL-1RN. Las diferentes variantes de la secuencia de
un marcador dado se denominan alelos o polimorfismos.
El marcador VNTR tiene al menos cinco alelos diferentes, tres de
los cuales son raros. Los diferentes alelos pueden tener un único
cambio de bases, incluyendo sustitución, inserción o deleción, o
pueden tener un cambio que afecta a múltiples bases, incluyendo
sustituciones, inserciones, deleciones, repeticiones, inversiones y
combinaciones de éstas. Los alelos pueden detectarse directamente
en el ADN de un individuo, o detectarse indirectamente en el ARN o
proteínas.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Tal y como se utiliza en la presente memoria, el
proceso para detectar alelos se describe de varias formas
como genotipado, determinación o identificación de un alelo o
polimorfismo, o cualquier expresión similar. El alelo detectado
puede ser una mutación que produce una enfermedad, o una mutación
que está ligada a una mutación que produce una
enfermedad.
Los términos grupo de genes
IL-1 o loci IL-1 tal y
como se utilizan en la presente memoria, incluyen todo el ácido
nucleico en o cerca de la región 2q13 del cromosoma 2, incluyendo al
menos los genes IL-1A, IL-1B e
IL-1RN y cualquier otra secuencia ligada.
El término alelo 2 de IL-1RN
(VNTR) describe el alelo 2 del marcador VNTR del gen
IL-1 RN. Este alelo se caracteriza por tener dos
copias de la repetición VNTR y produce un producto de 240 pb cuando
se amplifica con los cebadores descritos en la presente
memoria.
El término alelo 2 de IL-1B
(-511) describe el alelo 2 del marcador -511 del gen
IL-1B. Este alelo contiene un sitio Bsu361 y
produce fragmentos de 190 y 114 pb cuando se amplifica con los
cebadores descritos en la presente memoria y se digiere con
Bsu361.
Por propensión o predisposición o
susceptibilidad a la enfermedad, lo que se quiere decir es que
por la presente se descubre que determinados alelos están
asociados a un estado patológico dado. Así, están
sobrerrepresentados en individuos con la enfermedad comparados con
individuos sanos. Por lo tanto, la presencia de dichos alelos
indica que un individuo presenta riesgo para la
enfermedad.
La invención está dirigida a un método para
predecir la propensión o predisposición de un paciente a la
enfermedad arterial coronaria mediante el genotipado del ADN del
paciente en el loci IL-1. El genotipo del paciente
se compara con una muestra control que contiene una o más variantes
alélicas de IL-1 que se sabe que se correlacionan
con, o están asociadas a, el estado patológico. Las muestras control
pueden contener el alelo 2 de IL-1RN y/o el alelo 2
de IL-1B y alelos ligados, u otros alelos
identificados mediante los métodos descritos en la presente
memoria. Los alelos de la muestra control pueden estar en la forma
de secuencias de ADN genómicas o clonadas del grupo de genes de
IL-1 o pueden ser los productos finales apropiados
para el formato de ensayo empleado. Por ejemplo, cuando el ensayo
implica la detección monoclonal de epítopos específicos, las
muestras control pueden comprender los epítopos o las proteínas
correspondientes a los alelos descritos.
Las técnicas para determinar la presencia de
marcadores particulares pueden ser técnicas de ácido nucleico
basadas en hibridación, tamaño, o secuencia, tales como polimorfismo
de restricción de la longitud de los fragmentos (RFLP) o
secuenciación de ácidos nucleicos.
Estas técnicas también pueden comprender la
etapa de amplificar el ácido nucleico antes del análisis. Las
técnicas de amplificación son conocidas por los expertos en la
técnica e incluyen clonación, reacción en cadena de la polimerasa
(PCR), reacción en cadena de la polimerasa de alelos específicos
(PASA), ligación en cadena de la polimerasa, reacción en cadena de
la polimerasa anidada y semejantes. Los productos de la
amplificación pueden ensayarse de diferentes formas, incluyendo
análisis por tamaño, digestión por restricción seguida de análisis
por tamaño, detección de cebadores de oligonucleótidos etiquetados
específicamente en los productos de la reacción, hibridación de
oligonucleótido específico de alelo (ASO), secuenciación y
semejantes.
Alternativamente, las técnicas de detección de
alelos pueden estar basadas en proteínas si un alelo particular
produce una proteína con una variante de aminoácido. Por ejemplo,
los epítopos específicos de la variante de aminoácido pueden
detectarse con anticuerpos monoclonales.
La solicitud también está dirigida a métodos
para identificar alelos de IL-1 adicionales ligados
a una propensión a desarrollar la enfermedad arterial coronaria.
Los alelos de IL-1 presentes en los pacientes
enfermos se comparan con los presentes en pacientes no enfermos
para determinar si algún alelo está sobrerrepresentado en los
pacientes enfermos. Los alelos pueden ser los alelos de
IL-1 conocidos, o pueden identificarse marcadores
adicionales mediante cualquier técnica conocida en la técnica,
incluyendo la secuenciación de ADN de la región próxima a estos
genes.
Otra realización de la solicitud está dirigida a
kits de diagnóstico para detectar una propensión a la enfermedad
arterial coronaria en un paciente. Los kits pueden utilizarse de
manera presintomática o prenatal. El kit de diagnóstico puede
comprender uno o más oligonucleótidos capaces de hibridar con el
ácido nucleico del grupo de genes de IL-1. Para
genotipar utilizando los oligonucleótidos que se proporcionan son
útiles diferentes formatos de ensayo. Los formatos más comunes
implican la unión de ácidos nucleicos tal como, por ejemplo, a
filtros, lechos, o placas de microtitulación y semejantes. Las
técnicas implicadas incluyen hibridaciones sobre mancha,
hibridaciones de ARN, hibridaciones de ADN, PCR, FRLP y
semejantes.
Los oligonucleótidos pueden ser varias
composiciones naturales o sintéticas tales como, por ejemplo,
oligonucleótidos sintéticos, fragmentos de restricción, ADNc, PNA
sintéticos (ácidos nucleicos proteicos) y semejantes. El ensayo
también puede utilizar oligonucleótidos marcados para facilitar la
identificación sencilla en los ensayos. Los ejemplos de marcadores
que pueden utilizarse incluyen marcadores radiactivos, enzimas,
compuestos fluorescentes, estreptavidina, avidina, biotina, restos
magnéticos, restos de unión a metales, restos de antígeno o
anticuerpo y semejantes.
El kit también puede incluir medios para
muestrear ADN tal como AmpliCard^{TM} (Universidad de
Sheffield,
Sheffield, Inglaterra S10 2JF), que también se describe en Tarlow JW, et al., Journal of Investigative Dermatology, 103:387-389 (1994). Otros medios de muestreo de ADN adecuados incluyen medios para purificar ADN y reactivos de PCR, tales como tampones de reacción 10X, polimerasa termoestable y/o dNTP.
Sheffield, Inglaterra S10 2JF), que también se describe en Tarlow JW, et al., Journal of Investigative Dermatology, 103:387-389 (1994). Otros medios de muestreo de ADN adecuados incluyen medios para purificar ADN y reactivos de PCR, tales como tampones de reacción 10X, polimerasa termoestable y/o dNTP.
Los Ejemplos siguientes ilustran las
realizaciones de la invención, pero no deben considerarse como
limitativos del alcance de la invención.
Ejemplo
1
El objeto de este estudio fue determinar si los
pacientes con una forma temprana de aterosclerosis arterial
coronaria, es decir, enfermedad arterial coronaria de un único vaso,
tenían más posibilidades de tener alelos específicos en los genes
siguientes: IL-1A (marcador -889),
IL-1B (marcadores -511 y +3953),
IL-1RN (marcador VNTR) o TNF\alpha (marcador
-308). La enfermedad de múltiples vasos representa generalmente una
etapa posterior de la enfermedad que puede implicar muchos factores
que podrían complicar la interpretación de los datos. Por lo tanto,
los pacientes que se presentaban con una queja de dolor en el pecho
fueron evaluados por un cardiólogo, y los que presentaban evidencia
angiográfica de aterosclerosis significativa en más de una arteria
coronaria fueron excluidos del análisis.
Cohortes de pacientes: La angiografía de
la arteria femoral o braquial se realizó utilizando técnicas
convencionales. De los pacientes examinados, ochenta y cinco (85)
no tenían irregularidades luminales por angiografía y se
clasificaron como controles con arterias coronarias normales por
angiografía. Un paciente se clasificó con enfermedad de un único
vaso si uno de tres vasos coronarios epicárdicos que contienen
estenosis epicárdica produce una reducción del 50% del diámetro
luminal, determinada visualmente. Se vio que cincuenta y ocho (58)
pacientes tenían enfermedad arterial coronaria de un único vaso. Se
excluyeron los pacientes con enfermedad en múltiples vasos. Tanto
el grupo control como el de enfermedad en un único vaso tenían
edades medias comparables, 57,6\pm10,4 años y 56,4\pm9,4 años;
respectivamente. La proporción hombres a mujeres en el grupo control
fue 1:1,7 y 2,6:1 en el grupo enfermo.
Métodos generales: Las reacciones y
manipulaciones que implican técnicas de ácidos nucleicos, a no ser
que se especifique otra cosa, se realizaron como se describe de
manera general en Sambrook, et al., Molecular Cloning: A
Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press (1989).
La reacción en cadena de la polimerasa (PCR) se llevó a cabo como
se describe de manera general en PCR Protocols: A Guide to
Methods and Applicatons, Academic Press, San Diego, CA (1990).
La metodología de genotipado fue como se describe de manera general
en las Patentes de Estados Unidos Nos. 4.666.828; 4.683.202;
4.801.531; 5.192.659; y 5.272.057 y en McDowell, et al.,
Arthritis & Rheumatism,
38(2):221-8 (1995).
Preparación del ADN: El ADN se extrajo a
partir de sangre completa utilizando una modificación del método de
precipitación por adición de sal (Nucleaon II^{TM}, Scotlab, Reino
Unido).
Genotipado de IL-1RN: Los
alelos asociados con el gen IL-1RN han sido
descritos previamente por Tarlow, et al., Human
Genetics, 91:403-4 (1993). Las enzimas
utilizadas en PCR fueron de Promega (Reino Unido) y los
termocicladores fueron MJ Research DNA Engine o Biometra. Se
produjeron los cebadores siguientes en un sintetizador de ADN
ABI:
| 5' CTCAGCAACACTCCTAT 3' | (SEQ ID No. 1) |
| 5' TCCTGGTCTGCAGGTAA 3' | (SEQ ID No. 2) |
La amplificación por PCR se realizó con una
concentración final de magnesio de 1,75 mM y un protocolo de ciclos
de 1 ciclo a 96ºC durante 1 minuto; 30 ciclos de [94ºC durante 1
minuto, 60ºC durante 1 minuto y 70ºC durante 1 minuto]; y 1 ciclo a
70ºC durante 2 minutos. Después de la PCR los diferentes alelos se
sometieron a electroforesis en un gel de agarosa al 2% teñido con
bromuro de etidio y visualizado e identificado bajo luz uv.
Se realizaron en cada experimento controles negativos sin ADN.
El intrón 2 del gen IL-1RN
contiene una región de repeticiones en tándem de número variable
(VNTR) que da lugar a cinco (5) alelos como sigue:
El alelo 1 contiene cuatro repeticiones y
presenta un producto de PCR de 412 pb;
El alelo 2 contiene dos repeticiones y
presenta un producto de PCR de 240 pb;
El alelo 3 contiene tres repeticiones y
presenta un producto de PCR de 326 pb;
El alelo 4 contiene cinco repeticiones y
presenta un producto de PCR de 498 pb; y
El alelo 5 contiene seis repeticiones y
presenta un producto de PCR de 584 pb.
El marcador -511 de IL-1B fue
descrito por diGiovine, Hum. Molec. Genet.,
1(6):450 (1992). El marcador con una única variación
de base (C/T) en la base -511 de IL-1B se identificó
tomando como base un sitio AvaI en el alelo 1(C), y un sitio
Bsu36I en el alelo 2(T). La PCR se realizó con 1 ciclo a 95ºC
durante 2 minutos, 35 ciclos a [95ºC durante 1 minuto, 53ºC durante
1 minuto y 74ºC durante 1 minuto] y 1 ciclo a 74ºC durante 4
minutos. El análisis de los productos de PCR fue por digestión
enzimática de restricción con AvaI y Bsu36I a 37ºC
durante 8 horas seguida de análisis por tamaño con PAGE al 8%. Se
produjeron los cebadores siguientes en un sintetizador de ADN ABI
(Clark, et al., Nucl. Acids. Res.,
14:7897-7914 (1986) [las erratas publicadas
aparecieron en Nucleic Acids Res. 15(2):868
(1987)]; GENBANK X04500):
| 5' TGGCATTGATCTGGTTCATC 3' (-702/-682) | (SEQ ID No: 3) |
| 5' GTTTAGGAATCTTCCCACTT 3' (-417/-397) | (SEQ ID No: 4) |
Resultados: No existió una diferencia
significativa entre los pacientes control y enfermos en la
frecuencia de los diferentes alelos en los genes
IL-1A (marcador -889), IL-1B
(marcador +3953) o TN\alpha (marcador -308). Sin embargo, el
alelo 2 del marcador VNTR en el gen IL-1RN estaba
sobrerrepresentado significativamente en los pacientes con la
enfermedad de vaso único, 41% frente a 22% en los controles. Se
estima que es 2,44 veces más probable que los individuos con al
menos una copia del alelo 2 tengan la enfermedad arterial coronaria
de un único vaso que los que son negativos para el alelo 2 (Razón de
posibilidades = 2,44, p = 0,003, intervalo de confianza al 95% =
1,35-4,43).
Además, era 5,36 veces más probable que los
individuos que tenían dos copias, es decir, que eran homocigotos
para el alelo 2 en IL-1RN, tuvieran la enfermedad
arterial coronaria de un único vaso que los que eran negativos para
el alelo 2 (Razón de posibilidades = 5,36, p = 0,005, intervalo de
confianza al 95% = 1,6-17,97).
La presencia de una copia del alelo 2 del
marcador -511 del gen IL-1B estaba incrementada en
la enfermedad coronaria de un único vaso un 52% comparado con el
38% en los controles. Se estima que es 1,74 veces más probable que
los individuos con al menos una copia del alelo 2 tengan la
enfermedad de un único vaso que los que son negativos para el alelo
2 (Razón de posibilidades = 1,74, p = 0,1, intervalo de confianza al
95% = 0,86-3,52). Este descubrimiento no es muy
significativo, sin embargo, el pequeño tamaño de la muestra limitó
el estudio.
Estos descubrimientos indican que el alelo 2 del
gen IL-1RN es un marcador para la susceptibilidad de
desarrollar aterosclerosis arterial coronaria. Este alelo está
asociado a un riesgo incrementado de enfermedad arterial coronaria
de 2,4 a 5,4 veces, dependiendo de si hay una copia (heterocigoto) o
dos copias (homocigoto) del alelo asociado a la enfermedad. En la
Tabla 1 se muestra la influencia de este alelo en el riesgo de
enfermedad arterial coronaria respecto a otros factores de riesgo
comunes.
Además, se descubrió que un alelo del gen
IL-1B estaba asociado a la enfermedad arterial
coronaria de un único vaso. Este alelo está asociado a un riesgo
incrementado de enfermedad arterial coronaria de 1,74 veces.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El objeto de este estudio fue determinar si los
pacientes con una forma posterior o más difusa de aterosclerosis
arterial coronaria, es decir, enfermedad arterial coronaria de
múltiples vasos, tenían una mayor probabilidad de tener alelos
específicos en los genes del grupo de genes de IL-1
o TNF\alpha.
Cohortes de pacientes: Las cohortes de
pacientes se determinaron como en el Ejemplo 1, excepto en que un
paciente se clasificó como con enfermedad de múltiples vasos si más
de un vaso coronario epicárdico contenía una estenosis epicárdica
que producía una reducción > del 50% del diámetro luminal,
determinada visualmente. De los pacientes examinados, 86 se
clasificaron como controles con arterias coronarias normales por
angiografía y se vio que 315 pacientes tenían enfermedad arterial
coronaria de múltiples vasos. Tanto el grupo control como el de
enfermedad de un único vaso tenían edades medias comparables,
57,6\pm10,4 años y 60,8\pm1,13 años respectivamente. La
proporción hombres a mujeres en el grupo control era 1:1,7 y 3,7:1
en el grupo enfermo.
Métodos generales: Las reacciones y
métodos fueron como en el Ejemplo 1.
Resultados: No existió una diferencia
significativa entre los pacientes control y enfermos en la
frecuencia de los diferentes alelos en los genes
IL-1A (marcador -889), IL-1B
(marcador +3953) e IL-1RN (marcador VNTR). Sin
embargo, la presencia de una copia del alelo Bsu36I (alelo 2)
del marcador -511 del gen IL-1B estaba incrementada
en los pacientes con enfermedad de múltiples vasos, 54% frente al
38% en los controles. Se estima que es 1,92 veces más probable que
los individuos con al menos una copia del alelo 2 del marcador -511
tengan la enfermedad arterial coronaria de múltiples vasos que los
que son negativos para el alelo 2 (Razón de posibilidades+1,92, p =
0,009, intervalo de confianza al 95% = 1,17-3,16).
Parece que no existe efecto de la dosis, al menos en esta
población, para el marcador -511.
En resumen, se ha descubierto que un alelo del
gen IL-1B está asociado a la enfermedad arterial
coronaria de múltiples vasos. Este alelo está asociado a un riesgo
incrementado de enfermedad arterial coronaria de 1,92 veces.
La enfermedad arterial coronaria de un único
vaso y de múltiples vasos parece que están ligadas a diferentes
genes del grupo de genes de IL-1. Esto puede
resultar en una distinción biológica real, en la que
IL-1 R.A. modula los efectos de
IL-1\beta de manera que se produce el fenotipo de
un único vaso. Alternativamente, puede ser que ambos genes estén
asociados de hecho a la enfermedad arterial coronaria en su conjunto
y que las asociaciones observadas en la presente memoria resulten
de la forma en la que esta población particular presenta la
enfermedad arterial coronaria. Con cualquiera de las
interpretaciones, se ha establecido una asociación fuerte entre la
biología de IL-1 y la enfermedad arterial
coronaria.
Claims (4)
1. Un método para determinar la predisposición
de un paciente a la enfermedad arterial coronaria, comprendiendo
dicho método:
detectar el alelo 2 del marcador -511 del gen
IL-1B que contiene una T en la base -511 de
IL-1B o el alelo 2 del marcador VNTR del gen
IL-1RN que contiene dos repeticiones VNTR
en el que la presencia de dicho alelo indica que
dicho paciente está predispuesto a la enfermedad arterial
coronaria.
2. El método según la reivindicación 1, en el
que la detección comprende el análisis por RFLP de un ácido
nucleico.
3. El método según la reivindicación 1, en el
que la detección comprende la amplificación por PCR de un ácido
nucleico.
4. El método según la reivindicación 3, en el
que la amplificación por PCR se realiza con un cebador de PCR
seleccionado del grupo que consiste en:
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