EP4405363A1 - Nouveaux dérivés borés, leur procédé de préparation et leur utilisation - Google Patents

Nouveaux dérivés borés, leur procédé de préparation et leur utilisation

Info

Publication number
EP4405363A1
EP4405363A1 EP22793396.7A EP22793396A EP4405363A1 EP 4405363 A1 EP4405363 A1 EP 4405363A1 EP 22793396 A EP22793396 A EP 22793396A EP 4405363 A1 EP4405363 A1 EP 4405363A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
groups
formula
group
compound
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP22793396.7A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Mathieu Pucheault
Laurent CHABAUD
Marion BOYET
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Bordeaux
Institut Polytechnique de Bordeaux
Original Assignee
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Universite de Bordeaux
Institut Polytechnique de Bordeaux
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Centre National de la Recherche Scientifique CNRS, Universite de Bordeaux, Institut Polytechnique de Bordeaux filed Critical Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Publication of EP4405363A1 publication Critical patent/EP4405363A1/fr
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
    • C07F5/02—Boron compounds
    • C07F5/025—Boronic and borinic acid compounds

Definitions

  • the invention relates to new boron derivatives, their preparation process and their use.
  • the present invention relates to the technical field of systems for delivering boron active molecules of interest, in particular by photorelease or photodecaging.
  • Photodecaging is a process that uses light to release a molecule that was bound to a protective group in order to obtain the molecule in active form. To achieve this, a photolabile protecting group is required and needs to be positioned at a key location.
  • Photolabile protective groups also called “cages” or “decagers” are molecules possessing a chromophore capable of leading to the breaking of a photosensitive bond following a light stimulus. They are covalently linked to a chemical function of a molecule, which is thus masked or protected. After light excitation, the molecule in an excited state will undergo an electronic rearrangement which leads to the specific cleavage of the photosensitive bond, regenerating the chemical function which has been protected.
  • GPP Photolabile protective groups
  • the applications of the release of boronic or borinic acids can be biological, for example by allowing the photo-release of biologically active molecules borated. They can also be in the chemical field by allowing the photoactivation of a reaction or be in the field of materials by allowing photopolymerization, photodegradation, photochromism or photoluminescence.
  • One of the aspects of the present invention is to propose new boron compounds which can release a boronic or borinic acid under irradiation.
  • Another aspect of the present invention is the preparation of new boron compounds which can release a boronic or borinic acid under irradiation.
  • Another aspect of the present invention is the use of new boron compounds for the photorelease of boronic or borinic acid.
  • R 1 and R 2 identical or different, represent independently:
  • an alkyl-aryl or heteroalkyl-aryl group of 7 to 20 carbon atoms optionally carrying at least one substituent, preferably the aryl is a phenyl or benzyl group,
  • R represents H , an alkyl of 1 to 5 carbon atoms or an aryl of 6 to 12 carbon atoms or an alkyl-aryl or a heteroalkyl-aryl of 7 to 12 carbon atoms, optionally bearing at least one unsubstituted substituent, in which the R 1 and R 2 groups or the R 3 groups and R 4 or the R 1 and R 4 groups are optionally bonded to each other covalently, and in which at least one of the R 3 or R 4 groups is photolabile.
  • alkyl of 1 to 8 carbon atoms, linear or branched means an acyclic carbon chain, saturated, linear or branched, comprising 1 to 8 carbon atoms. These are methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl groups.
  • propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl and octyl includes all possible isomers.
  • butyl includes n-butyl, /so-butyl, sec-butyl and ter-butyl.
  • One or more hydrogen atoms can be replaced in the alkyl chain by a substituent.
  • cycloalkyl of 3 to 8 carbon atoms means: a C 3 cyclopropyl group, a C 4 cyclobutyl group, a C 5 cyclopentyl group, a C 6 cyclohexyl group, a C 7 cycloheptyl group or a C 8 cyclooctyl group, and fused cycloalkane rings.
  • heterocycloalkyl or heterocycloalkenyl means a cycloalkyl or cycloalkenyl group as defined above comprising atoms other than carbon atoms, in particular N, O or S within the ring.
  • aryl of 6 to 20 carbon atoms refers to an aromatic group comprising 6 to 20 carbon atoms.
  • Phenyl, benzyl, tolyl such as o-tolyl, m-tolyl, p-tolyl, xylyl such as o-xylyl, m-xylyl, p-xylyl, mesityl, anisyl and naphthyl are examples of aryl groups.
  • heteroaryl of 4 to 20 carbon atoms means an aromatic group comprising atoms other than carbon atoms, in particular N, O or S within the ring.
  • Coumarin, pyridine, pyrazine, furan and thiophene are examples of heretoaryl groups.
  • aryl and heteroaryl groups according to the present invention can also be substituted, in particular by one or more substituents.
  • alkyl-aryl designates a linear alkyl chain linked to an aryl group as defined above.
  • heteroalkyl means an alkyl group as defined above comprising atoms other than carbon atoms, in particular N, O or S within the carbon chain.
  • heteroalkyl-aryl denotes a linear heteroalkyl chain as defined above linked to an aryl group as defined above.
  • heteroalkyl-heteroaryl denotes a linear heteroalkyl chain as defined above linked to a heteroaryl group as defined above.
  • the R 3 or R 4 groups are photolabile, under UV irradiation, preferably at a wavelength of 200 nm to 450 nm.
  • irradiation at a wavelength of the absorption band of the compound according to the invention is chosen.
  • the absorption band of the compound under photorelease conditions can be determined by UV spectrometry.
  • absorption band of a compound means all of the wavelengths of the absorption spectrum exhibiting an absorbance of the compound.
  • irradiation at a wavelength of 250 to 300 nm is chosen, in particular 254 nm.
  • irradiation at a wavelength of 300 to 450 nm is chosen, in particular 365 nm.
  • the expression “from 200 to 450 nm” corresponds to the ranges: from 200 to 250 nm; from 250 to 300 nm; from 300 to 350 nm; from 350 to 400 nm; from 400 to 450 nm.
  • photolabile group means a molecular ligand capable of being released from a molecule to which it is attached, following a light stimulus.
  • said ligand comprises a chromophore capable of leading to the breaking of a photosensitive covalent bond linking it to said molecule.
  • the structure of the photolabile group can be modified following the release of said molecule. For example, the protective group “2-nitrobenzyl alcohol” will become “2-nitrosobenzaldehyde” after the release of the molecule of interest.
  • R 1 and R 2 identical or different, represent independently:
  • the R 4 group is an alkyl group of 1 to 8 carbon atoms, linear or branched and the R group 3 is chosen from groups derived from nitro-benzyl and groups derived from coumarin, in particular chosen from the following groups: said substituent in the definitions of R 1 , and R 2 , being chosen from:
  • R represents H , an alkyl of 1 to 5 carbon atoms or an aryl of 6 to 12 carbon atoms or an alkyl-aryl or a heteroalkyl-aryl of 7 to 12 carbon atoms, optionally carrying at least one unsubstituted substituent, in the said Formula (I), the groups R 1 and R 2 are optionally bonded together covalently and at least one of the R 3 or R 4 groups is photolabile.
  • group derived from nitro-benzyl is understood to mean a group comprising the nitro-benzyl group, namely a benzyl group comprising as substituent NO 2 .
  • group derived from coumarin is understood to mean a group comprising coumarin, namely a 2H-1-benzopyran-2-one group.
  • the invention relates to a compound of formula (II) below: in which the R 1 , R 2 and R 3 groups, which are identical or different, have the meanings indicated in formula (I), in which the R 1 and R 2 groups are optionally linked by at least one covalent bond, and in which the R 3 group comprises at least one aryl or heteroaryl group.
  • the invention relates to a compound of formula (II) in which the photolabile R 3 group is chosen from groups derived from nitro-benzyl and groups derived from coumarin, in particular chosen from the following groups :
  • the invention relates to a compound of formula (II) in which the R 1 and R 2 groups are identical and chosen from phenyl groups, in particular chosen from the following groups:
  • the invention relates to a compound of the following formula (III) in which the R 1 group and the R 3 and R 4 groups, which are identical or different, have the meanings indicated above, in which the R 3 and R 4 groups are optionally linked together by at least one covalent bond, and in which at least one of the R 3 or R 4 groups comprises at least one aryl or heteroaryl group.
  • the invention relates to a compound of formula (III) in which the R 3 and R 4 groups are linked by covalent bonds forming a photolabile R 3 -R 4 group chosen from the following groups:
  • the invention relates to a compound of formula (III) in which the R 1 group is chosen from substituted phenyl groups, the naphthyl group, furan, thiophene, cyclohexane and the Bortezomib group, in individual chosen from the following groups:
  • the invention relates to a compound of formula (IV) below: in which the R 1 , R 3 and R 4 groups, which are identical or different, have the meanings indicated above, and in which the R 1 and R 4 groups are linked by at least one covalent bond.
  • the invention relates to a compound of formula (IV) in which the photolabile R 3 group is chosen from groups derived from nitro-benzyl and groups derived from coumarin, in particular chosen from the following groups :
  • the invention relates to a compound of formula (IV) in which the R 1 and R 4 groups and the boron atom form a borole group, in particular chosen from the following groups:
  • the invention relates to a compound of the following formula:
  • R 1 and R 2 identical or different, represent independently:
  • an alkyl-aryl or heteroalkyl-aryl group of 7 to 20 carbon atoms optionally carrying at least one substituent, preferably the aryl is a phenyl or benzyl group,
  • R represents H , an alkyl of 1 to 5 carbon atoms or a aryl of 6 to 12 carbon atoms or an alkyl-aryl or a heteroalkyl-aryl of 7 to 12 carbon atoms, optionally bearing at least one unsubstituted substituent, in which the R 1 and R 2 groups or the R 3 and R 4 or the R 1 and R 4 groups are optionally bonded together covalently, and in which at least one of the R 3 or R 4 groups is photolabile, comprising a contacting step:
  • the process according to the invention for preparing a compound of formula (I), comprises, before the contacting step:
  • R 1 and R 2 identical or different, represent independently:
  • R 3 is chosen from groups derived from nitro-benzyl and groups derived from coumarin, in particular chosen from the following groups :
  • the process according to the invention for preparing a compound of formula (I), comprises, before the contacting step:
  • the R 3 or R 4 groups are photolabile, under UV irradiation, preferably at a wavelength of 200 nm to 450 nm.
  • irradiation at a wavelength of the absorption band of the compound according to the invention is chosen.
  • irradiation at a wavelength of 250 to 300 nm is chosen, in particular 254 nm.
  • irradiation at a wavelength of 300 to 450 nm is chosen, in particular 365 nm.
  • the process according to the invention relates to the preparation of a compound of formula (II) below: comprising a contacting step:
  • the process for the preparation according to the invention of a compound of formula (II), the starting boron compound is of formula (VI) and is chosen from the following formulas:
  • the photolabile compound is of formula R 3 -OH and is chosen from the following formulas:
  • the process according to the invention relates to the preparation of a compound of formula (III) below: comprising a step of bringing into contact: • a starting boron compound of formula (VII) below:
  • the process according to the invention for preparing a compound of formula (III), comprises, before the contacting step:
  • the photolabile diol compound is chosen from the following formulas:
  • the process according to the invention relates to the preparation of a compound of formula (IV) below: comprising a step of bringing into contact: a starting boron compound of formula (VIII) below: in which the R1 and R4 groups are linked together by covalent bonds,
  • the process according to the invention for preparing a compound of formula (IV), comprises, before the contacting step: • a step for preparing the compound of formula (VIII)
  • the process for the preparation according to the invention of a compound of formula (IV), the starting boron compound is of formula (VIII) and chosen from the following formulas:
  • the process for the preparation according to the invention of a compound of formula (IV), the photolabile compound R 3 -OH is chosen from the following formulas:
  • irradiation at a wavelength of the absorption band of the compound according to the invention is chosen.
  • irradiation at a wavelength of 250 to 300 nm is chosen, in particular 254 nm.
  • irradiation at a wavelength of 300 to 450 nm is chosen, in particular 365 nm.
  • the expression “from 5 minutes to 72 hours” corresponds to the ranges: from 5 min to 30 min; from 30 min to 1 hour; 1 to 2 hours; 2 to 5 hours; 5 to 10 hours; 10 to 24 hours; 24 to 36 hours; from 36 to 72 hours.
  • the invention relates to a use of a compound of formula (II) below: to release a compound of the following formula (VI): by photolysis under light irradiation, in particular under UV irradiation, preferably at a wavelength of 200 nm to 450 nm, advantageously from 5 minutes to 72 hours.
  • irradiation at a wavelength of the absorption band of the compound according to the invention is chosen.
  • irradiation at a wavelength of 250 to 300 nm is chosen, in particular 254 nm.
  • irradiation at a wavelength of 300 to 450 nm is chosen, in particular 365 nm.
  • the invention relates to a use of a compound of formula (II) in which the photolabile R 3 group is chosen from groups derived from nitrobenzyl and groups derived from coumarin, in particular chosen among the following groups:
  • the invention relates to a use of a compound of formula (II) for the release of a compound of formula (VI), chosen from the following formulas:
  • the invention relates to a use of a compound of formula (III) below: to release a compound of the following formula (VII): by photolysis under light irradiation, in particular under UV irradiation, preferably at a wavelength of 200 nm to 450 nm, advantageously from 5 minutes to 72 hours.
  • irradiation at a wavelength of the absorption band of the compound according to the invention is chosen.
  • irradiation at a wavelength of 250 to 300 nm is chosen, in particular 254 nm.
  • irradiation at a wavelength of 300 to 450 nm is chosen, in particular 365 nm.
  • the invention relates to a use of a compound of formula (III) in which the R 3 and R 4 groups are linked by covalent bonds forming a photolabile R 3 -R 4 group chosen from the groups following:
  • the invention relates to a use of a compound of formula (III) for the release of a compound of formula (VII), chosen from the following formulas:
  • the invention relates to a use of a compound of formula (IV) below: to release a compound of formula (VIII) below: by photolysis under light irradiation, in particular under UV irradiation, preferably at a wavelength of 200 nm to 450 nm, advantageously from 5 minutes to 72 hours.
  • irradiation at a wavelength of the absorption band of the compound according to the invention is chosen.
  • irradiation at a wavelength of 250 to 300 nm is chosen, in particular 254 nm.
  • irradiation at a wavelength of 300 to 450 nm is chosen, in particular 365 nm.
  • the invention relates to a use of a compound of formula (IV) in which the photolabile R 3 group is chosen from groups derived from nitrobenzyl and groups derived from coumarin, in particular chosen among the following groups:
  • the invention relates to a use of a compound of formula (IV) for the release of a compound of formula (VIII), chosen from the following formulas:
  • irradiation at a wavelength of the absorption band of the compound according to the invention is chosen.
  • irradiation at a wavelength of 250 to 300 nm is chosen, in particular 254 nm.
  • irradiation at a wavelength of 300 to 450 nm is chosen, in particular 365 nm.
  • the invention relates to a method for the release by photolysis of a boron compound of formula (VI), from a compound of formula (II).
  • the invention relates to a method for the release by photolysis of a boron compound of formula (VII), from a compound of formula (III).
  • the invention relates to a method for the release by photolysis of a boron compound of formula (VIII), from a compound of formula (IV).
  • the invention relates to a release method in which the irradiation step is carried out in a polar solvent, preferably chosen from deuterated acetonitrile (CD 3 CN), acetonitrile (CH 3 CN ), deuterated chloroform (CDCI 3 ) and diethyl ether (Et 2 O).
  • a polar solvent preferably chosen from deuterated acetonitrile (CD 3 CN), acetonitrile (CH 3 CN ), deuterated chloroform (CDCI 3 ) and diethyl ether (Et 2 O).
  • the solvent is chosen from solvents which do not exhibit any absorption band in the chosen irradiation spectrum.
  • the solvent is chosen from solvents which cannot interact with boron derivatives.
  • the invention relates to a release method in which the solvent is anhydrous or distilled, optionally degassed, preferably one hour, before the irradiation step.
  • the invention relates to a delivery method in which the concentration of the compound of formula (I), (II), (III) or (IV) is from 0.01 M to 0.1 M.
  • Figure 1 shows the absorption spectrum of compound (3), anti-2-mesityl-4,6-bis(2-nitrophenyl)-1,3,2-dioxaborinane.
  • FIG. 2 represents the absorption spectrum of compound (4), syn-2-mesityl-4,6-bis(2-nitrophenyl)-1,3,2-dioxaborinane.
  • FIG. 3 represents the absorption spectrum of compound (6), trans-2-mesityl-4,5-bis(2-nitrophenyl)-1,3,2-dioxaborolane.
  • Figure 4 shows the absorption spectrum of compound (7), cis-2-mesityl-4,5-bis(2-nitrophenyl)-1,3,2-dioxaborolane.
  • Figure 6 represents the kinetic follow-up of the deprotection of mesitylboronic acid at different concentrations.
  • Figure 7 represents the kinetic monitoring of the deprotection of mesitylboronic acid in the presence and in the absence of water in the medium.
  • 1,3-(2-nitrophenyl)-1,3-propanediol (161.4 mg, 0.5 mmol) and 1.5 mL of freshly distilled Et 2 O ether were introduced into a glass bottle. After complete dissolution, p-tolylboronic acid (67.8 mg, 0.5 mmol) and Na2SC>4 (106 mg, 0.6 mmol) were added. The resulting suspension obtained was mixed with stirring for 24 h at room temperature (20-25° C.), then was then filtered and the filter cake was extracted with ether Et 2 O (4 x 5 mL). The filtrate and the combined washings were dried under Na 2 SC 4 , filtered and concentrated under reduced pressure. The crude product obtained was purified by column chromatography (Cyclohexane/EtOAc: 90/10) in order to obtain 45.5 mg of a yellow foam (yield: 22%).
  • Diastereoisomeric ratio (Dia 1/Dia 2): 64/36
  • 1,3-(2-nitrophenyl)-1,3-propanediol (3.36 mL, 0.6 mmol) in a freshly distilled solution of ether Et 2 O (0.184 M) were introduced into a glass bottle.
  • B-(3,5-dimethylphenyl)boronic acid (74.8 mg, 0.5 mmol) and Na 2 SC>4 (142.4 mg, 1 mmol) were added.
  • the resulting suspension obtained was mixed with stirring for 24 h at room temperature (20-25°C), then it was filtered and the filter cake was extracted with EtOAc (4 x 5 mL).
  • the combined filtrate and washing waters were dried over Na 2 SC>4, filtered and concentrated under reduced pressure in order to obtain 166 mg of an orange foam (yield: 77%, dr: 1/1).
  • Diastereoisometic ratio (Dia 1 /Dia 2): 56/44
  • the crude product obtained was purified by chromatography on a column of silica gel (Cyclohexane/EtOAc: 95/5) in order to obtain 95 mg of a yellow oil (yield: 68%, dr dia 1/dia 2: 58/ 42).
  • Diastereoisomeric ratio (Dia 1 /Dia 2): 58/42
  • RMN 13 C (75 MHz, CDCI 3 ) ⁇ : 149.5, 149.4, 142.0, 141.0, 139.0, 138.7, 138.4, 2, 133.9, 133.1, 132.6, 132.4, 130.5, 130.0, 128.7, 128.7, 128.23, 128.1, 128.1 128.0, 127.8, 127.8, 127.6, 124.6, 124.4, 83.8, 81.4, 76.3, 72.5, 39.7, 39.1, 23.2, 23.0, 21.7, 21.6, 21.4, 21.3, 12.8.
  • the diastereoisomers need to be separated to obtain a better assignment of the peaks.
  • Example 11 Dimesityl ((2-nitrobenzyl)oxy)borane (11): Dimesitylborinic acid (6 g, 22.1 mmol) and 100 mL of anhydrous toluene were introduced into a flask. After complete dissolution, 2-nitrobenzyl alcohol (3.5 g, 22.4 mmol) was added. A Dean-Stark apparatus was introduced and the mixture was mixed under reflux for 6 hours. The mixture was cooled down to ambient temperature (20-25° C.) then the toluene was extracted under reduced pressure in order to obtain a light brown solid (conversion yield: 96%).
  • the boronic or protected borinic acid of formula (I) (X mg, Y mmol) and the solvent (Z mL) were added to a glass tube.
  • the reaction was followed by NMR for X' hours then the mixture was evaporated under reduced pressure.
  • the reference of the lamps used was as follows: Philips TL 8W BLB Blacklight Blue (fluorescent lamps with low pressure mercury vapor).
  • the solvents used (/.e. CD 3 CN, CH 3 CN, CDCb, Et 2 O) were anhydrous or were distilled before use. These solvents were also degassed one hour before use.
  • the photo-release process was carried out for several compounds of formula (III) following the procedure described in Example 12, at concentrations varying from 0.05 M to 0.062 M in acetonitrile (CH3CN), optionally deuterated (CD3CN ) at a UV irradiation length centered at 365 nm, for a period of 17h to 56h at room temperature (20-25°C), according to the following diagrams:
  • Test 14-1 Compound (6) or (7)
  • the NMR spectrum of the reaction mixture after irradiation indicates that the photo-release tests with compounds (6) to (10) lead to a conversion of the compounds releasing boronic acid.
  • the photo-release process was carried out on compound (2) corresponding to formula (III) according to the procedure described in example 12, at concentrations varying from 0.046 M to 0.057 M in three different solvents: acetonitrile, diethyl ether and deuterated chloroform (CDCh), at a UV irradiation length centered at 365 nm, for a period of 20 h at room temperature (20-25° C.), according to Table 2 and the following diagram:
  • the 1 H NMR spectroscopy of the reaction mixture after irradiation indicates that photo-release tests 16-1, 16-2 and 16-3 lead to a conversion of the compounds releasing boronic acid.
  • the photoliberation process was carried out on two compounds corresponding to formula (II) following the procedure described in example 12, at a concentration of 0.1 M in acetonitrile at a UV irradiation length centered at 365 nm, for a period of 20 h to 72 h at room temperature (20-25°C), according to the following diagrams:
  • the NMR spectrum of the reaction mixture after irradiation indicates that photorelease assays lead to conversion of compounds releasing borinic acid.
  • the conversion yield of test 17-2 into borinic acid is estimated at 67% after 24 hours of irradiation and at 74% after 72 hours of irradiation.
  • Procedure A In a solution of the diol (1.1 equiv.) in toluene or freshly distilled THF, were added mesitylboronic acid (1.0 equiv.) and Na2SC>4 (3.0 equiv. ). The reaction mixture was stirred for 24 h at 60° C. then it was cooled to room temperature and filtered, and the filter cake was extracted with EtOAc or THF (mmol). The filtrate was then concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by column chromatography to give the desired product.
  • Procedure B In a solution of the diol (1.0 equiv.) in toluene or freshly distilled THF, were added mesitylboronic acid (1.1 equiv.) and Na2SC>4 (3.0 equiv. ). The reaction mixture was stirred for 24 h at 60° C. then it was cooled to room temperature and filtered, and the filter cake was extracted with EtOAc or THF (mmol). The filtrate was then concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by column chromatography or recrystallization to give the desired product.
  • the compound was synthesized according to general procedure A from anti-1-(2-nitrophenyl)-3-phenylpropane-1,3-diol (0.55 mmol) and mesitylboronic acid (0.5 mmol) . Purification by column chromatography (Cyclohexane/EtOAc: 90/10) gave the desired product as a light yellow solid (197 mg, 98%).
  • the compound was synthesized according to general procedure B from syn-2,2-dimethyl-1-(2-nitrophenyl)-3-phenylpropane-1,3-diol (1.07 mmol) and mesitylboronic acid ( 0.16 mmol). Purification by flash column chromatography (Cyclohexane/EtOAc: 95/5) followed by recrystallization from heptane gave the desired product as a white solid (287 mg, 62%).
  • the compound was synthesized according to general procedure B from anti-2,2-dimethyl-1-(2-nitrophenyl)-3-phenylpropane-1,3-diol (0.37 mmol) and mesitylboronic acid (0.4 mmol). Purification by flash column chromatography (Cyclohexane/EtOAc: 95/5) followed by Recrystallization from heptane gave the desired product as a white solid (90mg, 57%).
  • Example 24 Protection of boronic acids with with (RS)-2,2-dimethyl-1-(2-nitrophenyl)propane-1,3-diol
  • Procedure C To a solution of 2,2-dimethyl-1-(2-nitrophenyl)propane-1,3-diol (225.2 mg, 1 mmol) in freshly distilled THF (2 mL) was added boronic acid (1.1 mmol) and Na2SO 4 (423 mg, 3.0 mmol). The reaction mixture was stirred 24 hours at 60°C then it was cooled to room temperature and filtered, and the filter cake was extracted with EtOAc (3 x 2 ml). The filtrate was then concentrated under reduced pressure and the crude product was purified by flash column chromatography (SiO2-TMS) or recrystallization to give the desired product.
  • SiO2-TMS flash column chromatography
  • Example 26 methyl 4-(5,5-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzoate: The compound was synthesized according to general procedure C from 4-methoxycarbonylphenylboronic acid [99768-12-4]. Purification by flash column chromatography (Cyclohexane/EtOAc: 90/10) gave the desired product as as a white solid (310 mg, 84%).
  • the compound was synthesized according to general procedure C from 4-methoxyphenylboronic acid [5720-07-0]. Purification by recrystallization from heptane gave the desired product as a light orange solid ( 274mg, 80%).
  • the compound was synthesized according to general procedure C from 4-hydroxyphenylboronic acid [71597-85-8]. Purification by recrystallization from MTBE gave the desired product as a white solid (105 mg , 32%).
  • the compound was synthesized according to general procedure C from 4-aminocarbonylphenylboronic acid [123088-59-5]. Purification by recrystallization from toluene gave the desired product as beige needles (323 mg, 91 %).
  • Example 39 2-(4-chlorophenyl)-5,5-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,3,2-dioxaborinane: The compound was synthesized according to general procedure C from 4-chlorophenylboronic acid [1679-18-1]. Purification by column chromatography (Cyclohexane/EtOAc: 95/5) gave the desired product as of a white solid (276 mg, 80%).
  • Example 50 2-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)-5,5-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,3,2-dioxaborinane: The compound was synthesized according to general procedure C from 3,5-bis(trifluoromethyl)phenylboronic acid [73852-19-4]. Purification by column chromatography (Cyclohexane/EtOAc: 92/8) gave the desired product as a white solid (405 mg, 91%).
  • Example 59 Protection of dimesitylboronic acid with photolabile protective groups.
  • Example 62 Deprotection of mesitylboronic acid using various photoprotective groups
  • Schemes A to E and Tables 3 to 7 show the conditions and the results of the tests for deprotection of the mesitylboronic acid protected by various photoprotective groups.
  • the compounds are irradiated by UV for 21 hours and then kept in the dark.
  • the NMR yield is calculated using an internal standard, iodoform added after UV irradiation for 21 hours and 5 hours in the dark.

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Abstract

L'invention concerne un composé de formule (I) dans laquelle i+j+k+l = 3, i = 0 ou 1, j = 0 ou 1, k = 0 ou 1 et l = 0 ou 1, dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment notamment : • un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone • un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment notamment : • un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, • un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone, dans laquelle les groupements R1 et R2 ou les groupements R3 et R4 ou les groupements R1 et R4 sont éventuellement liés entre eux de façon covalente, et dans laquelle l'un au moins des groupements R3 ou R4 est photolabile.

Description

Description
Titre : Nouveaux dérivés borés, leur procédé de préparation et leur utilisation
L’invention concerne de nouveaux dérivés borés, leur procédé de préparation et leur utilisation.
Les dérivés borés sont présents dans de nombreuses applications.
La présente invention concerne le domaine technique des systèmes de délivrance de molécules actives borées d’intérêt, en particulier par photolibération ou photodécaging.
Le photodécaging est un procédé qui permet grâce à la lumière, de libérer une molécule qui était liée à un groupement protecteur dans le but d’obtenir la molécule sous forme active. Pour réaliser cela, un groupement protecteur photolabile est requis et nécessite d’être positionné à un endroit clé.
Les groupements protecteurs photolabiles (GPP), également appelés « cages » ou « décageurs », sont des molécules possédant un chromophore capable de conduire à la rupture d’une liaison photosensible suite à un stimulus lumineux. Ils sont liés de manière covalente à une fonction chimique d’une molécule, qui est ainsi masquée ou protégée. Après une excitation lumineuse, la molécule dans un état excité va subir un réarrangement électronique qui conduit au clivage spécifique de la liaison photosensible, régénérant la fonction chimique qui a été protégée.
De nos jours, divers groupements protecteurs photolabiles sont connus et trouvent applications dans de nombreux domaines tels qu’en synthèse organique, en science des matériaux et en biologie (Brieke et al., Angew. Chemie - Int. Ed. 2012, 51, 8446-8476 ; Klân et al, Chem. Rev. 2013, 113, 119-191).
Toutefois, un nombre limité de travaux concernant le photodécaging de dérivés borés sont trouvés dans la littérature.
L’équipe de Jiang (Cheng et al., Macromol. Rapid Commun. 2016, 37, 514-520) a montré que des groupements protecteurs pouvaient être employés pour protéger puis photodéprotéger des borates, permettant de réaliser la photodissociation de polymère autoassemblés. La même équipe a synthétisé un polymère, le polyéthylène glycol-iminoboronate nitrobenzyl éthanediol chélate via une réaction multicomposants (Liu et al.; Macromol. Rapid Commun. 2017, 38, 1-6).
Les applications du relargage d’acides boroniques ou boriniques peuvent être biologiques, par exemple en permettant la photolibération de molécules biologiquement actives borées. Elles peuvent aussi être dans le domaine chimique en permettant la photoactivation d’une réaction ou être dans le domaine des matériaux en permettant la photopolymérisation, la photodégradation, le photochromisme ou la photoluminescence.
Il existe un besoin d’obtenir de façon spatio-temporelle des acides boroniques ou boriniques.
Il existe un besoin de nouvelles molécules capables de servir de systèmes de libération d’acides boroniques ou boriniques sous irradiation.
Un des aspects de la présente invention est de proposer de nouveaux composés borés pouvant libérer un acide boronique ou borinique sous irradiation.
Un autre aspect de la présente invention est la préparation de nouveaux composés borés pouvant libérer un acide boronique ou borinique sous irradiation.
Un autre aspect de la présente invention est l’utilisation de nouveaux composés borés pour la photolibération d’acide boronique ou borinique. La présente invention a pour objet un composé de formule (I) suivante : dans laquelle i+j+k+l = 3 et i =0 ou 1 , j = 0 ou 1 , k = 0 ou 1 et
I = 0 ou 1 , dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment :
• un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement hétérocycloalkyle ou hétérocycloalcényle de 3 à 8 atomes, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement aryle de 6 à 20 atomes de carbone ou un groupement héréroaryle de 4 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence un groupement phényle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-aryle ou hétéroalkyl-aryle de 7 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence l’aryle est un groupement phényle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-héréroaryle ou hétéroalkyl-hétéroaryle de 5 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, en particulier le groupement Bortezomib suivant : dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment :
• un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement hétérocycloalkyle ou hétérocycloalcényle de 3 à 8 atomes, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement aryle de 6 à 20 atomes de carbone ou un groupement héréroaryle de 4 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence un groupement phényle, benzyle ou coumarine,
• un groupement alkyl-aryle ou hétéroalkyl-aryle de 7 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence l’aryle est un groupement phényle ou benzyle,
• un groupement alkyl-héréroaryle ou hétéroalkyl-hétéroaryle de 5 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence l’héréroaryle est un groupement coumarine, ledit substituant dans les définitions de R1, R2, R3 et R4 étant choisi parmi :
• un groupement alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,
• F, Cl, Br et I,
• O, -NO2, -CF3, -NH2, -CN
• N(R)2, -OR, -COOR, -COR, Si(R)3, -CO-N(R)2, -NH-COOR OÙ R représente H , un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un aryle de 6 à 12 atomes de carbone ou un alkyl-aryle ou un héréroalkyl- aryle de 7 à 12 atomes de carbones, portant éventuellement au moins un substituant non substitué, dans laquelle les groupements R1 et R2 ou les groupements R3 et R4 ou les groupements R1 et R4 sont éventuellement liés entre eux de façon covalente, et dans laquelle l’un au moins des groupements R3 ou R4 est photolabile.
On comprend que dans la formule (I), lorsque i=0, le groupement R1 n’est pas présent et lorsque i=1 le groupement R1 est présent. Il en est de même pour les groupements R2, R3 et R4. On comprend ainsi que la formule (I) ne contient que 3 groupements choisis parmi R1, R2, R3 et R4.
Au sens de la présente invention, on entend par «alkyle de 1 à 8 atome de carbone, linéaire ou ramifié» une chaîne carbonée acyclique, saturée, linéaire ou ramifiée, comprenant 1 à 8 atomes de carbone. Il s’agit des groupements méthyle, éthyle, propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle. La définition de propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle et octyle inclut tous les isomères possibles. Par exemple, le terme butyle comprend n-butyle, /so-butyle, sec-butyle et ter-butyle. Un ou plusieurs atomes d’hydrogène peuvent être remplacés dans la chaîne alkyle par un substituant.
On comprend que lorsque le substituant est l’oxygène O, la chaîne alkyle porte une fonction cétone ou aldéhyde.
On entend par « cycloalkyle de 3 à 8 atomes de carbone » : un groupe cyclopropyle en C3, un groupe cyclobutyle en C4, un groupe cyclopentyle en C5, un groupe cyclohexyle en C6, un groupe cycloheptyle en C7 ou un groupe cyclooctyle en C8, et les cycles de cycloalcanes fusionnés.
On entend par « cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone » un groupement cycloalkyle tel que défini ci-dessus présentant au moins une double liaison C=C.
On entend par « hétérocycloalkyle ou hétérocycloalcényle » un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle tel que défini ci-dessus comprenant des atomes autres que les atomes de carbone, en particulier N, O ou S au sein du cycle.
Le terme «aryle de 6 à 20 atomes de carbone » désigne un groupe aromatique comprenant 6 à 20 atomes de carbone. Phényle, benzyle, tolyle tel que o-tolyle, m-tolyle, p-tolyle, xylyle tel que o-xylyle, m-xylyle, p-xylyle, mésityle, anisyle et naphtyle sont des exemples de groupes aryles.
Le terme «hétéroaryle de 4 à 20 atomes de carbones» désigne un groupe aromatique comprenant des atomes autres que les atomes de carbone, en particulier N, O ou S au sein du cycle. Coumarine, pyridine, pyrazine, furane et thiophène sont des exemples de groupes hérétoaryles.
Les groupements aryles et hétéroaryles selon la présente invention peuvent également être substitués, notamment par un ou plusieurs substituants.
Le terme «alkyl-aryle» désigne une chaine linéaire alkyle liée à un groupement aryle tel que défini ci- dessus.
On entend par « hétéroalkyle » un groupement alkyle tel que défini ci-dessus comprenant des atomes autres que les atomes de carbone, en particulier N, O ou S au sein de la chaine carbonée.
Le terme «hétéroalkyl-aryle» désigne une chaine linéaire hétéroalkyle telle que définie ci-dessus liée à un groupement aryle tel que défini ci-dessus.
Le terme «hétéroalkyl-hétéroaryle» désigne une chaine linéaire hétéroalkyle telle que définie ci- dessus liée à un groupement hétéroaryle tel que défini ci-dessus.
Dans un mode de réalisation, les groupements R3 ou R4 sont photolabiles, sous irradiations UV, de préférence à une longueur d’onde de 200 nm à 450 nm. Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de la bande d’absorption du composé selon l’invention est choisie.
La bande d’absorption du composé dans les conditions de photolibération peut être déterminée par spectrométrie UV.
On entend par « bande d’absorption d’un composé », l’ensemble des longueurs d’onde du spectre d’absorption présentant une absorbance du composé.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 250 à 300 nm est choisie, en particulier 254 nm.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 300 à 450 nm est choisie, en particulier 365 nm.
L’expression « de 200 à 450 nm » correspond aux gammes : de 200 à 250 nm ; de 250 à 300 nm ; de 300 à 350 nm ; de 350 à 400 nm ; de 400 à 450 nm.
On entend par « groupement photolabile », un ligand moléculaire susceptible d’être libéré d’une molécule à laquelle il est attaché, suite à un stimulus lumineux. En effet ledit ligand comprend un chromophore capable de conduire à la rupture d’une liaison covalente photosensible le liant à ladite molécule. On comprend que la structure du groupement photolabile peut être modifiée suite à la libération de ladite molécule. Par exemple, le groupement protecteur « alcool 2-nitrobenzylique » deviendra la « 2-nitrosobenzaldéhyde » après la libération de la molécule d’intérêt.
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (I), dans laquelle lorsque k=1 et I = 1 , au moins l’un des groupements R3 ou R4 comprend au moins un groupement aryle.
Dans un mode de réalisation particulier, la présente invention concerne un composé de formule (I) suivante : dans laquelle i+j+k+l = 3 et i =0 ou 1 , j = 0 ou 1 , k = 0 ou 1 et
I = 0 ou 1 , dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment :
• un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement hétérocycloalkyle ou hétérocycloalcényle de 3 à 8 atomes, portant éventuellement au moins un substituant, • un groupement aryle de 6 à 20 atomes de carbone ou un groupement héréroaryle de 4 à 10 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence un groupement phényle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-aryle ou hétéroalkyl-aryle de 7 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence l’aryle est un groupement phényle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-héréroaryle ou hétéroalkyl-hétéroaryle de 5 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, en particulier le groupement Bortezomib suivant : dans laquelle R3 et R4 représentent lorsque i=1 et j=1 , et k =1 , alors R3 est choisi parmi les groupements dérivés du nitro-benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants : lorsque i=1 et j=1 , et I =1 , alors R4 est choisi parmi les mêmes groupements que ceux de R3 indiqués ci-dessus, lorsque k = 1 et I = 1 et (i = 1 ou j = 1), alors soit les groupements R3 et R4 sont liés par des liaisons covalentes formant un groupement R3-R4 photolabile, choisi parmi les groupements suivants :
soit le groupement R4 est lié par liaison covalente à R1 si i=1 ou à R2 si j=1 , et le groupement R4 est un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement R3 est choisi parmi les groupements dérivés du nitro-benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants : ledit substituant dans les définitions de R1, et R2, étant choisi parmi :
• un groupement alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique, • F, Cl, Br et I,
• O, -NO2, -CF3, -NH2, -CN
• N(R)2, -OR, -COR, -COOR, Si(R)3, -CO-N(R)2, -NH-COOR OÙ R représente H , un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un aryle de 6 à 12 atomes de carbone ou un alkyl-aryle ou un héréroalkyl- aryle de 7 à 12 atomes de carbones, portant éventuellement au moins un substituant non substitué, dans ladite Formule (I), les groupements R1 et R2 sont éventuellement liés entre eux de façon covalente et l’un au moins des groupements R3 ou R4 est photolabile. Au sens de l’invention, on entend par « groupement dérivé du nitro-benzyle » un groupement comprenant le groupement nitro-benzyle, à savoir un groupement benzyle comprenant comme substituant NO2.
Au sens de l’invention, on entend par « groupement dérivé de la coumarine » un groupement comprenant la coumarine, à savoir un groupement 2H-1-benzopyrane-2-one.
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (II) suivante : dans laquelle les groupements R1, R2 et R3, identiques ou différents, ont les significations indiquées dans la formule (I), dans laquelle les groupements R1 et R2 sont éventuellement liés par au moins une liaison covalente, et dans laquelle le groupement R3 comprend au moins un groupement aryle ou hétéroaryle.
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (II) dans laquelle le groupement R3 photolabile est choisi parmi les groupements dérivés du nitro-benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (II) dans laquelle les groupements R1 et R2 sont identiques et choisis parmi les groupements phényles, en particulier choisis parmi les groupements suivants :
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne un composé de formule (III) suivante dans laquelle le groupement R1 et les groupements, R3 et R4, identiques ou différents, ont les significations indiquées précédemment, dans laquelle les groupements R3 et R4 sont éventuellement liés entre eux par au moins une liaison covalente, et dans laquelle au moins l’un des groupements R3 ou R4 comprend au moins un groupement aryle ou héréroaryle. Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (III) dans laquelle les groupements R3 et R4 sont liés par des liaisons covalentes formant un groupement R3-R4 photolabile choisi parmi les groupements suivants :
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (III) dans laquelle le groupement R1 est choisi parmi les groupements phényles substitués, le groupement naphtyle, le furane, le thiophène, le cyclohexane et le groupement Bortezomib, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (IV) suivante : dans laquelle les groupements R1, R3 et R4, identiques ou différents, ont les significations indiquées précédemment, et dans laquelle les groupements R1 et R4 sont liés par au moins une liaison covalente.
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (IV) dans laquelle le groupement R3 photolabile est choisi parmi les groupements dérivés du nitro-benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule (IV) dans laquelle les groupements R1 et R4 et l’atome de bore forment un groupement borole, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne un composé de formule suivante :
L’invention concerne également un procédé de préparation d’un composé de formule (I) suivante : dans laquelle i+j+k+l = 3 et i =0 ou 1 , j = 0 ou 1 , k = 0 ou 1 et
I = 0 ou 1 , dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment :
• un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement hétérocycloalkyle ou hétérocycloalcényle de 3 à 8 atomes, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement aryle de 6 à 20 atomes de carbone ou un groupement héréroaryle de 4 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence un groupement phényle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-aryle ou hétéroalkyl-aryle de 7 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence l’aryle est un groupement phényle, benzyle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-héréroaryle ou hétéroalkyl-hétéroaryle de 5 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, en particulier le groupement Bortezomib suivant dans laquelle R3 et R4, identiques ou différents, représentent indépendamment :
• un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement hétérocycloalkyle ou hétérocycloalcényle de 3 à 8 atomes, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement aryle de 6 à 20 atomes de carbone ou un groupement héréroaryle de 4 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence un groupement phényle, benzyle ou coumarine,
• un groupement alkyl-aryle ou hétéroalkyl-aryle de 7 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence l’aryle est un groupement phényle ou benzyle,
• un groupement alkyl-héréroaryle ou hétéroalkyl-hétéroaryle de 5 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence l’héréroaryle est un groupement coumarine, ledit substituant dans les définitions de R1, R2, R3 et R4 étant choisi parmi :
• un groupement alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,
• F, Cl, Br et I,
• O, -NO2, -CF3, -NH2, -CN
• N(R)2, -OR, -COOR, COR, Si(R)3, -CO-N(R)2, -NH-COOR OÙ R représente H , un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un aryle de 6 à 12 atomes de carbone ou un alkyl-aryle ou un héréroalkyl- aryle de 7 à 12 atomes de carbones, portant éventuellement au moins un substituant non substitué, dans laquelle les groupements R1 et R2 ou les groupements R3 et R4 ou les groupements R1 et R4 sont éventuellement liés entre eux par de façon covalente, et dans laquelle l’un au moins des groupements R3 ou R4 est photolabile, comprenant une étape de mise en contact :
• d’un composé boré de départ de formule (V) suivante : dans laquelle R’3 représente H ou R3, R’4 représente H ou R4 et dans laquelle au moins l’un des groupements R’3 ou R’4 représente l’atome H, en particulier dans laquelle lorsque i+j = 2, ledit composé boré de départ est de formule (VI), lorsque i+j = 1 , R’3 = R’4 et représente l’atome H, ledit composé boré de départ est de formule (VII), lorsque i+j = 1 , R’3 = H et R’4 = R4, ledit composé boré de départ est de formule (VIII),
• avec au moins un composé photolabile de formule R3-OH et/ou R4-OH, les groupements R3 et R4 étant éventuellement liés entre eux de façon covalente pour former un diol.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention de préparation d’un composé de formule (I), comprend avant l’étape de mise en contact :
• une étape de préparation du composé de formule (V)
• et/ou une étape de préparation desdits composés photolabiles de formule R3-OH et/ou R4-OH, les groupements R3 et R4 étant éventuellement liés entre eux de façon covalente pour former un diol. Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne également un procédé de préparation d’un composé de formule (I) suivante : dans laquelle i+j+k+l = 3 et i =0 ou 1 , j = 0 ou 1 , k = 0 ou 1 et
I = 0 ou 1 , dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment :
• un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement hétérocycloalkyle ou hétérocycloalcényle de 3 à 8 atomes, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement aryle de 6 à 20 atomes de carbone ou un groupement héréroaryle de 4 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence un groupement phényle, benzyle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-aryle ou hétéroalkyl-aryle de 7 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence l’aryle est un groupement phényle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-héréroaryle ou hétéroalkyl-hétéroaryle de 5 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, en particulier le groupement Bortezomib suivant dans laquelle R3 et R4 représentent lorsque i=1 et j=1 , et k =1 , alors R3 est choisi parmi les groupements dérivés du nitro-benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
lorsque i=1 et j=1 , et I =1 , alors R4 est choisi parmi les mêmes groupements que ceux de R3 indiqués ci-dessus, lorsque k = 1 et I = 1 et (i = 1 ou j = 1), alors soit les groupements R3 et R4 sont liés par des liaisons covalentes formant un groupement R3-R4 photolabile, choisi parmi les groupements suivants : soit le groupement R4 est lié par liaison covalente à R1 si i=1 ou à R2 si j=1 , et le groupement R4 est un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement R3 est choisi parmi les groupements dérivés du nitro-benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
ledit substituant dans les définitions de R1 et R2, étant choisi parmi :
• un groupement alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,
• F, Cl, Br et I,
• O, -NO2, -CF3, -NH2, -CN
• N(R)2, -OR, -COR, -COOR, Si(R)3, -CO-N(R)2, -NH-COOR OÙ R représente H , un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un aryle de 6 à 12 atomes de carbone ou un alkyl-aryle ou un héréroalkyl- aryle de 7 à 12 atomes de carbones, portant éventuellement au moins un substituant non substitué, dans ladite formule (I), les groupements R1 et R2 sont éventuellement liés entre eux de façon covalente et l’un au moins des groupements R3 ou R4 est photolabile ; comprenant une étape de mise en contact : d’un composé boré de départ de formule (V) suivante : dans laquelle R’3 représente H ou R3, R’4 représente H ou R4 et dans laquelle au moins l’un des groupements R’3 ou R’4 représente l’atome H, en particulier dans laquelle lorsque i+j = 2, ledit composé boré de départ est de formule (VI), lorsque i+j = 1 , R’3 = R’4 et représente l’atome H, ledit composé boré de départ est de formule (VII), lorsque i+j = 1 , R’3 = H et R’4 = R4, ledit composé boré de départ est de formule (VIII),
• avec au moins un composé photolabile de formule R3-OH et/ou R4-OH, les groupements R3 et R4 étant éventuellement liés entre eux de façon covalente pour former un diol.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention de préparation d’un composé de formule (I), comprend avant l’étape de mise en contact :
• une étape de préparation du composé de formule (V)
• et/ou une étape de préparation desdits composés photolabiles de formule R3-OH et/ou R4-OH, les groupements R3 et R4 étant éventuellement liés entre eux de façon covalente pour former un diol.
Dans un mode de réalisation particulier du procédé selon l’invention, les groupements R3 ou R4 sont photolabiles, sous irradiations UV, de préférence à une longueur d’onde de 200 nm à 450 nm.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de la bande d’absorption du composé selon l’invention est choisie.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 250 à 300 nm est choisie, en particulier 254 nm.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 300 à 450 nm est choisie, en particulier 365 nm.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention concerne la préparation d’un composé de formule (II) suivante : comprenant une étape de mise en contact :
• d’un composé boré de départ de formule (VI) suivante :
• avec un composé photolabile de formule R3-OH. Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation selon l’invention d’un composé de formule (II) comprenant avant l’étape de mise en contact :
• une étape de préparation du composé de formule (VI)
• et/ou une étape de préparation du composé photolabile de formule R3-OH. Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation selon l’invention d’un composé de formule (II), le composé boré de départ est de formule (VI) et est choisi parmi les formules suivantes :
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation selon l’invention d’un composé de formule (II), le composé photolabile est de formule R3-OH et est choisi parmi les formules suivantes :
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention concerne la préparation d’un composé de formule (III) suivante : comprenant une étape de mise en contact : • d’un composé boré de départ de formule (VII) suivante :
• avec deux composés photolabiles de formule R3-OH et R4-OH, les groupements R3 et R4 étant éventuellement liés entre eux par au moins une liaison covalente pour former un diol.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention de préparation d’un composé de formule (III), comprend avant l’étape de mise en contact :
• une étape de préparation du composé de formule (VII)
• et/ou une étape de préparation desdits composés photolabiles de formule R3-OH et/ou R4-OH, les groupements R3 et R4 étant éventuellement liés entre eux par au moins une liaison covalente pour former un diol. Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation selon l’invention d’un composé de formule (III), le composé boré de départ est de formule (VII) et est choisi parmi les formules suivantes :
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation selon l’invention d’un composé de formule (III), le composé diol photolabile est choisi parmi les formules suivantes :
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention concerne la préparation d’un composé de formule (IV) suivante : comprenant une étape de mise en contact : d’un composé boré de départ de formule (VIII) suivante : dans laquelle les groupements R1 et R4 sont liés entre eux par des liaisons covalentes,
• avec un composé photolabile de formule R3-OH.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé selon l’invention de préparation d’un composé de formule (IV), comprend avant l’étape de mise en contact : • une étape de préparation du composé de formule (VIII)
• et/ou une étape de préparation du composé photolabile de formule R3-OH.
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation selon l’invention d’un composé de formule (IV), le composé boré de départ est de formule (VIII) et choisi parmi les formules suivantes :
Dans un mode de réalisation particulier, le procédé de préparation selon l’invention d’un composé de formule (IV), le composé photolabile R3-OH est choisi parmi les formules suivantes : L’invention concerne également une utilisation d’un composé défini selon l’invention, de formule (I) suivante : dans laquelle les significations de i, j, k et I et des groupements R1, R2, R3 et R4 sont telles que définies précédemment, pour libérer un composé boré de formule (V) : dans laquelle R’3 représente H ou R3, R’4 représente H ou R4 et dans laquelle au moins l’un des groupements R’3 ou R’4 représente l’atome H, en particulier dans laquelle lorsque i+j = 2, ledit composé boré est de formule (VI), lorsque i+j = 1 , R’3 = R’4 et représente l’atome H, ledit composé boré est de formule (VII), lorsque i+j = 1 , R’3 = H et R’4 = R4, ledit composé boré est de formule (VIII), par photolyse sous irradiation lumineuse, en particulier sous une irradiation UV, de préférence à une longueur d’onde de 200 nm à 450 nm, avantageusement de 5 minutes à 72 heures.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de la bande d’absorption du composé selon l’invention est choisie.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 250 à 300 nm est choisie, en particulier 254 nm.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 300 à 450 nm est choisie, en particulier 365 nm.
L’expression « de 5 minutes à 72 heures » correspond aux gammes : de 5 min à 30 min ; de 30 min à 1 heures ; de 1 à 2 heures ; de 2 à 5 heures ; de 5 à 10 heures ; de 10 à 24 heures ; de 24 à 36 heures ; de 36 à 72 heures.
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une utilisation d’un composé de formule (II) suivante : pour libérer un composé de formule (VI) suivante : par photolyse sous irradiation lumineuse, en particulier sous une irradiation UV, de préférence à une longueur d’onde de 200 nm à 450 nm, avantageusement de 5 minutes à 72 heures.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de la bande d’absorption du composé selon l’invention est choisie.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 250 à 300 nm est choisie, en particulier 254 nm. Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 300 à 450 nm est choisie, en particulier 365 nm.
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une utilisation d’un composé de formule (II) dans laquelle le groupement R3 photolabile est choisi parmi les groupements dérivés du nitro- benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une utilisation d’un composé de formule (II) pour la libération d’un composé de formule (VI), choisi parmi les formules suivantes :
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une utilisation d’un composé de formule (III) suivante : pour libérer un composé de formule (VII) suivante : par photolyse sous irradiation lumineuse, en particulier sous une irradiation UV, de préférence à une longueur d’onde de 200 nm à 450 nm, avantageusement de 5 minutes à 72 heures.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de la bande d’absorption du composé selon l’invention est choisie.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 250 à 300 nm est choisie, en particulier 254 nm.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 300 à 450 nm est choisie, en particulier 365 nm. Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une utilisation d’un composé de formule (III) dans laquelle les groupements R3 et R4 sont liés par des liaisons covalentes formant un groupement R3-R4 photolabile choisi parmi les groupements suivants :
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une utilisation d’un composé de formule (III) pour la libération d’un composé de formule (VII), choisi parmi les formules suivantes :
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une utilisation d’un composé de formule (IV) suivante : pour libérer un composé de formule (VIII) suivante : par photolyse sous irradiation lumineuse, en particulier sous une irradiation UV, de préférence à une longueur d’onde de 200 nm à 450 nm, avantageusement de 5 minutes à 72 heures.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de la bande d’absorption du composé selon l’invention est choisie.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 250 à 300 nm est choisie, en particulier 254 nm. Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 300 à 450 nm est choisie, en particulier 365 nm.
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une utilisation d’un composé de formule (IV) dans laquelle le groupement R3 photolabile est choisi parmi les groupements dérivés du nitro- benzyle et les groupements dérivés de la Coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
Dans un mode de réalisation particulier, l’invention concerne une utilisation d’un composé de formule (IV) pour la libération d’un composé de formule (VIII), choisi parmi les formules suivantes :
L’invention concerne également une méthode de libération par photolyse d’un composé boré, à partir d’un composé de formule (I) : dans laquelle les significations de i, j, k et I et des groupements R1, R2, R3 et R4 sont telles que définies précédemment, ledit composé boré libéré étant de formule (V) suivante : dans laquelle R’3 représente H ou R3, R’4 représente H ou R4 et dans laquelle au moins l’un des groupements R’3 ou R’4 représente l’atome H, en particulier dans laquelle lorsque i+j = 2, ledit composé boré est de formule (VI), lorsque i+j = 1 , R’3 = R’4 et représente l’atome H, ledit composé boré est de formule (VII), lorsque i+j = 1 , R’3 = H et R’4 = R4, ledit composé boré est de formule (VIII), comprenant une étape d’irradiation du composé de formule (I) dans un solvant, en particulier une irradiation UV, de préférence à une longueur d’onde de 200 nm à 450 nm, avantageusement de 5 minutes à 72 heures.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de la bande d’absorption du composé selon l’invention est choisie.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 250 à 300 nm est choisie, en particulier 254 nm.
Avantageusement, une irradiation à une longueur d’onde de 300 à 450 nm est choisie, en particulier 365 nm.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne une méthode de libération par photolyse d’un composé boré de formule (VI), à partir d’un composé de formule (II).
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne une méthode de libération par photolyse d’un composé boré de formule (VII), à partir d’un composé de formule (III).
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne une méthode de libération par photolyse d’un composé boré de formule (VIII), à partir d’un composé de formule (IV).
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne une méthode de libération dans laquelle l’étape d’irradiation est réalisée dans un solvant polaire, de préférence choisi parmi l’acétonitrile deutéré (CD3CN), l’acétonitrile (CH3CN), le chloroforme deutéré (CDCI3) et l’éther diéthylique (Et2O).
Avantageusement le solvant est choisi parmi des solvants qui ne présentent pas de bande d’absorption dans le spectre d’irradiation choisi.
Avantageusement le solvant est choisi parmi des solvants ne pouvant pas interagir avec les dérivés du bore.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne une méthode de libération dans laquelle le solvant est anhydre ou distillé, éventuellement dégazé, de préférence une heure, avant l’étape d’irradiation.
Dans un mode de réalisation, l’invention concerne une méthode de libération dans laquelle la concentration du composé de formule (I), (II), (III) ou (IV) est de 0,01 M à 0.1 M.
La présente invention est illustrée au moyen des exemples non-limitatifs décrits ci-après.
La figure 1 représente le spectre d’absorption du composé (3), anti-2-mesityl-4,6-bis(2-nitrophenyl)- 1 ,3,2-dioxaborinane.
La figure 2 représente le spectre d’absorption du composé (4), syn-2-mesityl-4,6-bis(2-nitrophenyl)- 1 ,3,2-dioxaborinane. La figure 3 représente le spectre d’absorption du composé (6), trans-2-mésityl-4,5-bis(2-nitrophényl)- 1 ,3,2-dioxaborolane.
La figure 4 représente le spectre d’absorption du composé (7), cis-2-mésityl-4,5-bis(2-nitrophényl)- 1 ,3,2-dioxaborolane.
La figure 5 représente le suivi par spectroscopie RMN 1H durant un essai de photolibération du composé (4), syn-2-mesityl-4,6-bis(2-nitrophenyl)-1 ,3,2-dioxaborinane, au temps t=0, 30 min, 1 h, 2h, 3h, 4h et 5h à une longueur d’onde de 254 nm dans l’acétonitrile deutéré.
La figure 6 représente le suivi cinétique de la déprotection de l’acide mésitylboronique à différentes concentrations.
La figure 7 représente le suivi cinétique de la déprotection de l’acide mésitylboronique en présence et en l’absence d’eau dans le milieu.
Exemples relatifs à la préparation des composés borés :
Exemple 1 :
4,6-bis(2-nitrophényl)-2-(p-tolyl)-1 ,3,2-dioxaborinane (1):
Dans un flacon en verre, ont été introduits du 1 ,3-(2-nitrophényl)-1 ,3-propanediol (161.4 mg, 0.5 mmol) et 1.5 mL d’éther Et2O fraîchement distillé. Après dissolution complète, de l’acide p- tolylboronique (67.8 mg, 0.5 mmol) et du Na2SC>4 (106 mg, 0.6 mmol) ont été ajoutés. La suspension résultante obtenue a été mélangée sous agitation pendant 24h à température ambiante (20-25°C), puis ensuite a été filtrée et le gâteau de filtration a été extrait avec de l’éther Et2O (4 x 5 mL). Le filtrat et les eaux de lavages combinées ont été séchés sous Na2SC4, filtrés et concentrés à pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 90/10) afin d’obtenir 45.5 mg d’une mousse jaune (Rendement: 22%).
Rf: 0.4 (Ether de pétrole / Acétate d’éthyle: 7/3)
Ratio Diastéréoisomérique (Dia 1/Dia 2): 64/36
RMN 1H (300 MHz, Chloroforme-d, δ): 8.12 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H, dia 1), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H, dia 2), 7.92 - 7.85 (m, 4H, 2 CHar dia 1 + 2 CHar dia 2), 7.85 - 7.78 (m, 4H, 2 CHar dia 1 + 2 CHar dia 2), 7.73 - 7.68 (m, 4H, 2 CHar dia 1 + 2 CHar dia 2), 7.55 - 7.43 (m, 4H, 2 CHar dia 1 + 2 CHar dia 2), 7.28 - 7.23 (m, 4H, 2 CHar dia 1 + 2 CHar dia 2), 6.09 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 2H, dia 2), 5.87 (t, J =
5.1 Hz, 2H, dia 1), 3.17 (dt, J = 13.8, 2.6 Hz, 1 H, dia 2), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H, dia 1), 2.42 (s, 3H, dia 1), 2.41 (s, 3H, dia 2), 1 .79 (dt, J = 13.8, 11 .0 Hz, 1 H, dia 2).
RMN 11B (96 MHz Chloroforme-d, δ): 28.8 (bs)
RMN 13C (75 MHz, Chloroforme-d, δ) : 147.6 (2 Cq, dia 2), 147.1 (2 Cq, dia 1), 141.9 (2 Cq, dia 1), 141.7 (2 Cq, dia 2), 137.8 (2 Cq, dia 2), 137.5 (2 Cq, dia 1), 134.4 (2 CHar dia 1), 134.2 (2 CHar dia 2),
134.1 (2 CHar dia 1), 134.0 (2 CHar dia 2), 128.9 (2 CHar dia 1), 128.8 (2 CHar dia 1 + 2 CHar dia 2), 128.7 (2 CHar dia 2), 128.0 (2 CHar dia 1), 127.9 (2 CHar dia 2), 125.5 (2 CHar dia 1), 124.9 (2 CHar dia 2), 70.4 (2 CH dia 2), 67.7 (2 CH dia 1), 42.4 (CH2 dia 2), 39.5 (CH2 dia 1), 21.9 (CH3 dia 1 + CH3 dia 2).
Exemple 2 :
2-(3,5-diméthylphényl)-4,6-bis(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane (2):
Dans un flacon en verre, ont été introduits du 1 ,3-(2-nitrophényl)-1 ,3-propanediol (3.36 mL, 0.6 mmol) dans une solution fraichement distillée d’éther Et2O (0.184M). Après dissolution complète, l’acide B- (3,5-diméthylphényl)boronique (74.8 mg, 0.5 mmol) et Na2SC>4 (142.4 mg, 1 mmol) ont été ajoutés. La suspension résultante obtenue a été mélangée sous agitation pendant 24h à température ambiante (20-25°C), puis elle a été filtrée et le gâteau de filtration a été extrait avec EtOAc (4 x 5 mL). Le filtrat et les eaux de lavage combinées ont été séchés sur Na2SC>4, filtrés et concentrés sous pression réduite afin d’obtenir 166 mg d’une mousse orange (Rendement : 77%, dr: 1/1).
Rf: 0.62 (Ether de pétrole / Acétate d’éthyle: 7/3)
Ratio diastéréoisomérique (Dia 1 /Dia 2): 50/50
RMN 1H (300 MHz, Chloroforme-d, δ): 8.13 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 8.04 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 7.72 (t, J = 7.6 Hz, 4H), 7.60 (s, 2H), 7.50 (m, 6H), 7.18 (s, 1 H), 7.16 (s, 1 H), 6.09 (dd, J = 1 1.0, 2.5 Hz, 2H), 5.87 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.18 (dt, J = 13.8, 2.5 Hz, 1 H), 2.58 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 6H), 2.36 (s, 6H), 1.78 (dt, J = 13.8, 1 1.0 Hz, 1 H)
RMN 11B (96 MHz Chloroforme-d, δ): 28.7 (bs)
RMN 13C (75 MHz, Chloroforme-d, δ): 147.6 (2 Cq), 147.0 (2 Cq), 137.8 (2 Cq), 137.5 (2 Cq), 137.4 (2 Cq), 137.4 (2 Cq), 134.1 (2 CHar), 134.0 (2 CHar), 133.4 (CHar), 133.2 (CHar), 132.0 (2 CHar), 131.8 (2 CHar), 128.8 (2 CHar), 128.7 (2 CHar), 128.0 (2 CHar), 127.9 (2 CHar), 125.5 (2 CHar), 124.9 (2 CHar), 70.4 (CH), 67.8 (CH), 42.4 (CH2), 39.5 (CH2), 21.4 (4 CH3).
Exemple 3 : anti-2-mesityl-4,6-bis(2-nitrophenyl)-1 ,3,2-dioxaborinane (3):
Dans un flacon en verre, ont été ajoutés de l'anti-1 ,3-bis-(2-nitrophényl)-1 ,3-propanediol (109 mg, 0.34 mmol) et 2 mL de toluène anhydre. Après dissolution complète, de l’acide mésitylboronique (51 mg, 0.31 mmol) et du Na2SC>4 (133 mg, 0.94 mmol) ont été ajoutés. La suspension résultante obtenue a été mélangée sous agitation pendant 24h à 60°C puis a été filtrée et le gâteau de filtration a été extrait avec de l’acétate d’éthyle EtOAc (5 x 2 mL). Le filtrat a été séché sur Na2SC>4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 80/20) afin d’obtenir 116 mg d’un solide jaune pâle (Rendement: 83%)
RMN 1H (300 MHz, Chloroforme-d): δ 8.13 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 2H), 7.71 (td, J = 7.6, 1 .3 Hz, 2H), 7.51 (ddd, J = 8.2, 7.6, 1 .5 Hz, 2H), 6.90 (s, 2H), 5.94 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 2.53 (s, 6H), 2.31 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, Chloroforme-d): δ 30.5 (bs).
RMN 13C (75 MHz, Chloroforme-d): δ 147.0 (2 Cq), 141.2 (2 Cq), 139.1 (Cq), 137.4 (2 Cq), 134.0 (2 CHar), 128.9 (2 CHar), 128.0 (2 CHar), 127.8 (2 CHar), 125.6 (2 CHar), 67.9 (2 CH), 40.1 (CH2), 22.8 (2 CH3), 21.4 (CH3).
HRMS (ESI): calculée pour C24H23BN2O6Na [M + Na]: 468.15777 ; trouvée : 468.15816
Point de fusion = [193.2 - 194]°C.
Le spectre d’absorption UV-Visble (250 à 700 nm) du composé (3) est représenté en figure 1 .
Exemple 4 : syn-2-mesityl-4,6-bis(2-nitrophenyl)-1 ,3,2-dioxaborinane (4):
Dans un flacon en verre, ont été ajoutés du syn-1 ,3-bis-(2-nitrophényl)-1 ,3-propanediol (109 mg, 0.34 mmol) et 2 mL de toluène anhydre. Après dissolution complète, de l’acide mésitylboronique (51 mg, 0.31 mmol) et du Na2SC>4 (133 mg, 0.94 mmol) ont été ajoutés. La suspension résultante obtenue a été mélangée sous agitation pendant 24h à 60°C puis a été filtrée et le gâteau de filtration a été extrait avec de l’acétate d’éthyle EtOAc (5 x 2 mL). Le filtrat a été séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 80/20) afin d’obtenir 120 mg d’un solide jaune pâle (Rendement: 86%)
RMN 1H (300 MHz, Chloroforme-d): δ 8.04 (dd, J = 8.2, 1.3 Hz, 2H), 7.85 (dd, J = 7.4, 1.5 Hz, 2H), 7.66 (td, J = 7.4, 1.3 Hz, 2H), 7.46 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1 .5 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.19 (dd, J = 10.9, 2.4
Hz, 2H), 3.21 (dt, J = 13.9, 2.4 Hz, 1 H), 2.51 (s, 6H), 2.29 (s, 3H), 1.83 (dt, J = 13.9, 10.9 Hz, 1 H).
RMN 11B (96 MHz, Chloroformed): δ 30.6 (bs).
RMN 13C (75 MHz, Chloroforme-d): δ 147.5 (2 Cq), 140.2 (2 Cq), 138.7 (Cq), 137.5 (2 Cq), 134.0 (2 CHar), 128.8 (2 CHar), 127.7 (2 CHar), 127.5 (2 CHar), 125.0 (2 CHar), 70.8 (2 CH), 42.5 (CH2), 22.7 (2 CH3), 21.4 (CH3).
HRMS (ESI): calculée pour C24H23BN2O6Na [M + Na]: 468.15777 ; trouvée : 468.15825
Point fusion = [160.2 - 164]°C.
Le spectre d’absorption UV-Visble ( 250 à 700 nm) du composé (4) est représenté en figure 2
Exemple 5 : 4,5-bis(2-nitrophényl)-2-(p-tolyl)-1 ,3,2-dioxaborolane (5):
Dans un flacon en verre, ont été introduits du 1 ,2-bis(2-nitrophényl)-1 ,2-éthanediol (182.8 mg, 0.6 mmol) et 3 mL d’éther distillé Et2O. Après dissolution complète, de l’acide p-tolylboronique (68.8 mg, 0.5 mmol) et du Na2SC>4 (142.4 mg, 1 mmol) ont été ajoutés. La suspension résultante obtenue a été mélangée sous agitation pendant 40h à température ambiante (20-25°C), puis filtrée et le gâteau de filtration a été extrait avec EtOAc (4 x 5 mL). Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne deux fois (Cyclohexane/EtOAc : 75/25 ; 85/15) afin d’obtenir un solide jaune clair (Rendement: 58%, dr: 95/5)
Rf: 0.52 (Ether de pétrole / Acétate d’éthyle: 7/3)
RMN 1H (300 MHz, Chloroforme-d, δ) : 7.93 (d, J = 7.7 Hz, 2H syn+anti), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 2H syn+anti), 7.48 (d, J = 7.4 Hz, 2H syn+anti), 7.43 - 7.20 (m, 6H syn + anti), 6.84 (s, 2H syn), 6.17 (s, CH anti), 2.47 (s, 3H syn+anti)
RMN 11B (96 MHz Chloroforme-d, δ): 32.1 (bs)
RMN 13C (75 MHz, Chloroforme-d, <5): 147.7 (2 Cq), 142.9 (2 Cq), 135.5 (2 CHar), 133.0 (Cq), 132.8 (2 CHar), 129.2 (2 CHar), 129.1 (2 CHar), 129.0 (2 CHar), 124.6 (2 CHar), 79.0 (2 CH), 22.0 (CH3)
Les pics des carbones du second diastéréoisomère sont trop faibles pour être attribués/observés. Exemple 6 : frans-2-mésityl-4,5-bis(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborolane (6):
Dans un flacon en verre, ont été introduits du syn-1 ,2-bis-(2-nitrophényl)-1 ,2-éthanediol (104 mg, 0.34 mmol) et 2 mL de toluène anhydre. Après dissolution complète, de l’acide mésitylboronique (51 mg, 0.31 mmol) a été ajouté suivi par Na2SC>4 (133 mg, 0.94 mmol). La mixture a été mélangée sous agitation pendant 24h à 60°C puis elle a été filtrée et le gâteau de filtration a été extrait avec du toluène (5 x 2 mL). Le filtrat a été séché sur Na2SC>4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (Cyclohexane/EtOAc: 95/5) afin d’obtenir 94 mg d’un solide jaune clair (Rendement: 70%).
RMN 1H (300 MHz, Acétone-d6) δ 8.07 (dd, J = 8.1 , 1 .3 Hz, 2H), 7.99 (d, J = 1 .6 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 1.6 Hz, 1 H), 7.90 (td, J = 7.2, 1.3 Hz, 2H), 7.70 (ddd, J = 8.1 , 7.2, 1.6 Hz, 2H), 6.88 (s, 2H), 6.20 (s, 2H), 2.51 (s, 6H), 2.27 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, Acétone) δ 33.5 (bs).
RMN 13C (75 MHz, Acétone) δ 149.3 (2 Cq), 144.8 (2 Cq), 141.0 (Cq), 136.5 (2 Cq), 134.9 (2 CHar), 130.5 (2 CHar), 129.2 (2 CHar), 128.9 (2 CHar), 125.6 (2 CHar), 82.3 (2 CH), 23.2 (2 CH3), 21 .3 (CH3).
HRMS (ESI): calculée pour C23H2iBN2O6Na [M + Na]: 454.1421 ; trouvée : 423.1416
Point fusion = [162.1 - 162.9]°C.
Le spectre d’absorption UV-Visble ( 250 à 700 nm) du composé (6) est représenté en figure 3
Exemple 7 : c/s-2-mésityl-4,5-bis(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborolane (7):
Dans un flacon en verre, ont été introduit de l'anti-1 ,2-bis-(2-nitrophényl)-1 ,2-éthanediol (95 mg, 0.31 mmol) et 2 mL de toluène anhydre. Après dissolution complète, de l’acide mésitylboronique (56 mg, 0.34 mmol) a été ajouté suivi par Na2SC>4 (133 mg, 0.94 mmol). La mixture a été mélangée sous agitation pendant 24h à 60°C puis elle a été filtrée et le gâteau de filtration a été extrait avec du THF (5 x 2 mL). Le filtrat a été séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite et le solide a été recristallisé dans l’heptane pour donner 70 mg d’un solide blanc (Rendement: 52%)
RMN 1H (300 MHz, Acétone-d6) δ 7.80 (dd, J = 8.0, 1 .3 Hz, 2H), 7.70 (d, J = 1 .5 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.58 (td, J = 7.6, 1.3 Hz, 2H), 7.41 (ddd, J = 8.1 , 7.3, 1.5 Hz, 2H), 6.92 (s, 2H), 6.84 (s, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.29 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, Acétone) δ 33.5 (bs).
RMN 13C (75 MHz, Acétone) δ 148.7 (2 Cq), 145.2 (2 Cq), 141.1 (Cq), 133.9 (2 CHar), 133.8 (2 Cq), 130.3 (2 CHar), 130.1 (2 CHar), 129.1 (2 CHar), 125.2 (2 CHar), 79.0 (2 CH), 23.5 (2 CH3), 21 .3 (CH3).
HRMS (ESI): calculée pour C23H2iBN2O6Na [M + Na]: 454.1421 ; trouvée : 423.1416
Point fusion = [202.5 - 203]°C.
Le spectre d’absorption UV-Visible (250 à 700 nm) du composé (7) est représenté en figure 4.
Exemple 8 :2-mésityl-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane (8):
Dans un flacon en verre, ont été introduits du (RS)- 2,2-diméthyl-1-(2-nitrophényl)propane-1 ,3-diol (120 mg, 0.53 mmol) et 2 mL de THF fraichement distillé. Après dissolution complète, de l’acide mésitylboronique (82 mg, 0.50 mmol) a été ajouté suivi par MgSO4 (180.6 mg, 1.50 mmol). La mixture a été mélangée sous agitation pendant 24h à temperature ambiante (20-25°C) puis filtrée et le gâteau de filtration a été lavé avec EtOAc (4 x 5 mL). Le filtrate a été séché sur Na2SC>4, filtré et concentre sous pression réduite. Le produit brute obtenu a été purifié sur chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc: 98/2) afin d’obtenir 86 mg d’un solide blanc (Rendement: 50%).
Rf: 0.73 (Ether de pétrole / Acétate d’éthyle: 8/2)
RMN 1H (300 MHz, Chloroforme-d, δ): 7.87 (dd, J = 8.1 , 1.3 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.1 , 1.5 Hz, 1 H), 7.61 (td, J = 7.4, 1 .3 Hz, 1 H), 7.45 (ddd, J = 8.1 , 7.4, 1 .5 Hz, 1 H), 6.82 (s, 2H), 6.10 (s, 1 H), 4.03 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 2.44 (s, 6H), 2.26 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.90 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, Chloroforme-d, δ): 29.7 (bs)
RMN 13C (75 MHz, Chloroforme-d, δ): 149.2 (Cq), 141.1 (2 Cq), 138.6 (Cq), 133.5 (Cq), 132.4 (CHar), 129.8 (CHar), 128.6 (CHar), 127.6 (2 CHar), 124.4 (CHar), 74.8 (CH), 73.1 (CH2), 36.2 (Cq), 22.6 (2 CH3), 22.1 (CH3), 21 .3 (CH3), 18.5 (CH3).
HRMS (Fl): calculée pour C20H24BNO4: 352.18347; trouvée: 352.18440 Exemple 9 : 2-mésityl-4-(2-nitrophényl)-6-phényl-1 ,3,2-dioxaborinane (9):
Dans un flacon en verre, ont été introduits du 1-(2-nitrophényl)-3-phénylpropane-1 ,3-diol (96 mg, 0.35 mmol) et 2 mL de THF fraichement distillé. Après dissolution complète, de l’acide mésitylboronique (52 mg, 0.32 mmol) a été ajouté suivi d’un passage sur tamis moléculaire (3Â). La mixture a été mélangée sous agitation pendant 24h à 60°C puis a été filtrée et le gâteau de filtration a été lavé avec EtOAc (4 x 5 mL). Le filtrat a été séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brute a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (Cyclohexane/EtOAc: 80/20) afin d’obtenir 91 mg d’une huile jaune/orange (Rendement: 71 %, d.r. dia 1/dia 2 : 56/44).
Rf: 0.77 (Ether de pétrole / Acetate d’éthyle: 7/3)
Ratio diastéréoisométique (Dia 1 /Dia 2): 56/44
RMN 1H (300 MHz, Chloroforme-d, δ): 8.09 - 8.00 (m, 2H, dia 1 +2), 7.90 - 7.82 (m, J = 8.0, 2H, dia 1 +2), 7.74 - 7.61 (m, 2H, dia 1 +2), 7.51 - 7.27 (m, 12H, dia 1 +2), 6.88 (s, 2H, dia 1), 6.85 (s, 2H, dia 2), 6.11 (dd, J = 10.9, 2.4 Hz, 1 H, dia 2), 5.76 (dd, J = 8.1 , 3.5 Hz, 1 H, dia 1), 5.55 (dd, J = 11 .5, 2.9 Hz, 1 H, dia 2), 5.40 (t, J = 4.5 Hz, 1 H, dia 1), 2.92 - 2.83 (m, 1 H, CH2 dia 2), 2.83 - 2.74 (m, 1 H, CH2 dia 1), 2.51 (s, 6H, dia 1), 2.49 (s, 6H, dia 2), 2.41 - 2.32 (m, 1 H, CH2 dia 1), 2.30 (s, 3H, dia 1), 2.29 (s, 3H, dia 2), 1 .91 (dt, J = 14.0, 1 1 .6 Hz, 1 H, CH2 dia 2)
RMN 11B (96 MHz, Chloroforme-d, δ): 28.9 (bs)
RMN 13C (75 MHz, Chloroforme-d, δ): 147.3 (Cq dia 1 or 2), 147.1 (Cq dia 1 or 2), 141.8 (Cq dia 1 or 2),
141.2 (Cq dia 1 or 2), 140.9 (2 Cq dia 1 or 2), 140.4 (2 Cq dia 1 or 2), 138.7 (Cq dia 1 or 2), 138.6 (Cq dia 1 or 2), 138.1 (Cq dia 1 or 2), 138.1 (Cq dia 1 or 2), 134.2 (CHar dia 1 or 2), 134.0 (CHar dia 1 or 2), 128.7 (2 CHar dia 1 or 2), 128.6 (2 CHar dia 1 or 2), 128.6 (CHar dia 1 or 2), 128.6 (CHar dia 1 or 2),
128.3 (CHar dia 1 or 2), 127.9 (2 CHar dia 1 or 2), 127.8 (CHar dia 2), 127.7 (2 CHar dia 1), 127.4 (2 CHar dia 2), 125.5 (2 CHar dia 2), 125.4 (2 CHar dia 1), 125.1 (CHar dia 1), 124.9 (CHar dia 2), 74.4 (CH dia 2), 71.3 (CH dia 1), 70.5 (CH dia 2), 67.0 (CH dia 1), 43.5 (CH2 dia 2), 40.8 (CH2 dia 1), 22.7 (2 CH3 dia 1), 22.7 (2 CH3 dia 2), 21 .4 (CH3 dia 1 + 2).
HRMS (ESI): calculée pour C24H24BNO4Na [M + Na]: 423.17269; trouvée : 423.17223
Exemple 10 : 2-mésityl-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-6-phényl-1 ,3,2-dioxaborinane (10):
Dans un flacon en verre, ont été introduits du 2,2-diméthyl1-(2-nitrophényl)-3-phénylpropane-1 ,3-diol (103 mg, 0.34 mmol) et 2 mL de THF fraichement distillé. Après dissolution complète, de l’acide mésitylboronique (53 mg, 0.32 mmol) a été ajouté suivi d’un passage sur tamis moléculaires (3Â). La mixture a été mélangée sous agitation pendant 24h à 60°C puis a été filtrée et le gâteau de filtration a été lavé avec EtOAc (5 x 2 mL). Le filtrat a été séché sur Na2SO4, filtré et concentré sous pression réduite. Le produit brute obtenu a été purifié sur chromatographie sur colonne de gel de silice (Cyclohexane/EtOAc: 95/5) afin d’obtenir 95 mg d’une huile jaune (Rendement: 68%, d.r. dia 1/dia 2 : 58/42).
Rf: Dia 1 : 0.66 ; Dia 2: 0.70 (Ether de pétrole / Acetate d’éthyle: 9/1)
Ratio diastéréoisomérique (Dia 1 /Dia 2): 58/42
RMN 1H (300 MHz, CDCI3) δ: 7.86 (ddd, J = 8.1 , 3.0, 1 .4 Hz, 2H), 7.80 (ddd, J = 8.0, 4.0, 1 .5 Hz, 2H), 7.69 - 7.64 (m, 1 H), 7.64 - 7.58 (m, 1 H), 7.51 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.27 (m, 8H), 6.86 (s, 2H, dia 1), 6.85 (s, 2H, dia 2), 6.40 (s, 1 H, dia 2), 6.23 (s, 1 H, dia 1), 5.33 (s, 1 H, dia 2), 4.97 (s, 1 H, dia 1), 2.56 (s, 6H, dia 1), 2.55 (s, 6H, 3H dia 1 + 3H dia 2), 2.28 (s, 6H, dia 2), 0.95 (s, 3H, dia 1), 0.80 (s, 3H, dia 1), 0.76 (s, 3H, dia 2), 0.72 (s, 3H, dia 2).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3) δ: 30.2 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3) δ : 149.5, 149.4, 142.0, 141.0, 139.0, 138.7, 138.4, 138.2, 133.9, 133.1 , 132.6, 132.4, 130.5, 130.0, 128.7, 128.7, 128.23, 128.1 , 128.1 , 128.0, 127.8, 127.8, 127.6, 124.6, 124.4, 83.8, 81 .4, 76.3, 72.5, 39.7, 39.1 , 23.2, 23.0, 21 .7, 21 .6, 21 .4, 21 .3, 12.8.
Les diastéréoisomères nécessitent d’être séparés pour obtenir une meilleure attribution des pics.
HRMS (ESI): calculée pour C26H28BNO4Na [M + Na]: 451.20399; trouvée: 451.20355
Exemple 11 : Dimésityl((2-nitrobenzyl)oxy)borane (11): Dans un ballon, ont été introduits de l’acide dimésitylborinique (6 g, 22.1 mmol) et 100 mL de toluène anhydre. Après dissolution complète, de l’alcool 2-nitrobenzyle (3.5 g, 22.4 mmol) a été ajouté. Un appareil de Dean-Stark a été introduit et la mixture a été mélangée sous reflux pendant 6 heures. La mixture a été refroidie en ramenant à température ambiante (20-25°C) puis le toluène a été extrait sous pression réduite afin d’obtenir un solide marron clair (Rendement de conversion: 96%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ: 8.10 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.64 (td, J = 7.6, 1.5 Hz, 1 H), 7.46 (td, J = 8.2, 1.5 Hz, 1 H), 6.80 (s, 4H), 5.41 (s, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.19 (s, 12H).
RMN 11B (128 MHz, CDCI3) δ: 52.3 (bs).
RMN 13C DEPT (101 MHz, CDCI3) δ : 133.8 (CHar), 129.2 (CHar), 128.4 (CHar), 128.1 , (CHar) 124.8 (CHar), 65.5 (CH2), 22.4 (2 CH3), 21 .2 (4 CH3).
Exemples relatifs au procédé de photolibération
Exemple 12 : Procédé de photolibération des acides boroniques et boriniques
Procédure typique :
Dans un tube en verre ont été ajoutés l’acide boronique ou borinique protégé de formule (I) (X mg, Y mmol) et le solvant (Z mL). Le tube a été purgé avec de l’argon pendant 10 minutes puis il a été placé sous irradiation lumineuse (À = 254 nm ou À = 365 nm). La réaction a été suivie par RMN durant X’ heures puis le mélange a été évaporé sous pression réduite.
La référence des lampes employées a été la suivante : Philips TL 8W BLB Blacklight Blue (lampes fluorescentes à vapeur de mercure basse pression).
Les solvants employés (/.e. CD3CN, CH3CN, CDCb, Et2O) ont été anhydres ou ont été distillés avant utilisation. Ces solvants ont été également dégazés une heure avant emploi.
Toutes les réactions ont aussi été réalisées dans le noir afin de s’assurer qu’aucune déprotection n’était observée.
Exemple 13 : Déprotection de l’acide mésitylboronique à À = 254 nm
Le procédé de photolibération a été réalisé pour les composés (6) et (7) de formule (III) suivant la procédure décrite dans l’exemple 12, à une concentration de 0,04M dans de l’acétonitrile deutéré (CD3CN) à une longueur d’irradiation UV centrée à 254 nm, pendant une durée de 5 heures, à température ambiante (20-25°C), selon le schéma suivant :
La réaction est suivie par RMN durant 5 heures puis le mélange est évaporé sous pression réduite. La figure 5 reporte les spectres RMN 1H du mélange réactionnel au temps t=0, 30 min, 1 h, 2h, 3h, 4h et 5h.
On observe une conversion totale du réactif de départ en moins de 2 heures. Des petites impuretés sont cependant observées.
Exemple 14 : Déprotection de l’acide mésitylboronique à À = 365 nm
Le procédé de photolibération a été réalisé pour plusieurs composés de formule (III) suivant la procédure décrite dans l’exemple 12, à des concentrations variant de 0,05 M à 0,062 M dans de l’acétonitrile (CH3CN), éventuellement deutéré (CD3CN) à une longueur d’irradiation UV centrée à 365 nm, pendant une durée de 17h à 56h à température ambiante (20-25°C), selon les schémas suivants :
Essai 14-1 : Composé (6) ou (7)
Essai 14-3 : Composé (10)
Essai 14-4 : Composé (9)
Le spectre RMN du mélange réactionnel après irradiation indique que les essais de photolibération avec les composés (6) à (10) mènent à une conversion des composés libérant de l’acide boronique.
Notamment pour les essais avec les composés (6) et (7), on constate une disparition totale du réactif dans le spectre RMN, indiquant une conversion totale.
Exemple 15 : Déprotection de l’acide p-tolylboronique
Le procédé de photolibération a été réalisé sur le composé (5) de formule (III) suivant la procédure décrite dans l’exemple 12, à des concentrations variant de 0,051 M dans deux solvants : de l’acétonitrile deutéré (CD3CN) et du chloroforme deutéré (CDCh) à une longueur d’irradiation UV centrée à 365 nm, pendant une durée de 18h à température ambiante (20-25°C), dans différents types de tube RMN, selon le tableau 1 et le schéma suivant :
Tableau 1 : Conditions des essais de photolibération de l’acide p-tolylboronique à partir du composé (5)
Le spectre RMN du mélange réactionnel après irradiation indique que les essais 15-2, 15-3 et 15-4 de photolibération mènent à une conversion des composés libérant de l’acide boronique. L’essai 15-1 est la référence, aucune photolibération n’est observée en l’absence d’irradiation lumineuse. Exemple 16 : Déprotection de l’acide B-(3,5-diméthylphényl)boronique
Essais 16-1 ,16-2 et 16-3
Le procédé de photolibération a été réalisé sur le composé (2) répondant à la formule (III) suivant la procédure décrite dans l’exemple 12, à des concentrations variant de 0,046 M à 0.057 M dans trois différents solvants : l’acétonitrile, l’éther diéthylique et le chloroforme deutéré (CDCh), à une longueur d’irradiation UV centrée à 365 nm, pendant une durée de 20 h à température ambiante (20-25°C), selon le tableau 2 et schéma suivant :
Tableau 2 : Conditions des essais de photolibération de l’acide boronique à partir du composé (2)
La spectroscopie RMN 1H du mélange réactionnel après irradiation indique que les essais 16-1 , 16-2 et 16-3 de photolibération mènent à une conversion des composés libérant de l’acide boronique.
Exemple 17 : Déprotection de l’acide dimésitylborinique
Le procédé de photolibération a été réalisé sur deux composés répondant à la formule (II) suivant la procédure décrite dans l’exemple 12, à une concentration de 0,1 M dans de l’acétonitrile à une longueur d’irradiation UV centrée à 365 nm, pendant une durée de 20 h à 72h à température ambiante (20-25°C), selon les schémas suivants :
Essai 17-1 : Composé (11)
Essai 17-2 :
Le spectre RMN du mélange réactionnel après irradiation indique que les essais de photolibération mènent à une conversion des composés libérant de l’acide borinique.
Le rendement de conversion de l’essai 17-1 en acide borinique est estimé à 85%.
Le rendement de conversion de l’essai 17-2 en acide borinique est estimé à 67% après 24h d’irradiation et à 74% après 72heures d’irradiation.
Exemple 18 : Protection de l’acide mésitylboronique avec des groupements protecteurs photolabiles
Procédure A : Dans une solution du diol (1 ,1 équiv.) dans du toluène ou du THF fraîchement distillé, ont été ajouté de l'acide mésitylboronique (1 ,0 équiv.) et du Na2SC>4 (3,0 équiv.). Le mélange réactionnel a été agité 24 h à 60°C puis il a été refroidi à température ambiante et filtré, et le gâteau de filtration a été extrait avec EtOAc ou THF (mmol). Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne pour donner le produit souhaité.
Procédure B : Dans une solution du diol (1 ,0 équiv.) dans du toluène ou du THF fraîchement distillé, ont été ajouté de l'acide mésitylboronique (1 ,1 équiv.) et du Na2SC>4 (3,0 équiv.). Le mélange réactionnel a été agité 24 h à 60°C puis il a été refroidi à température ambiante et filtré, et le gâteau de filtration a été extrait avec EtOAc ou THF (mmol). Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne ou par recristallisation pour donner le produit souhaité.
Le composé (3) a été préparé selon la procédure A comme décrit ci-dessus dans l’exemple 3.
Le composé (4) a été préparé selon la procédure A comme décrit ci-dessus dans l’exemple 4.
Le composé (6) a été préparé selon la procédure A comme décrit ci-dessus dans l’exemple 6.
Le composé (7) a été préparé selon la procédure B comme décrit ci-dessus dans l’exemple 7.
Exemple 19 : syn-2-mésityl-4-(2-nitrophényl)-6-phényl-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale A à partir de syn-1-(2-nitrophényl)-3- phénylpropane-1 ,3-diol (0,55 mmol) et d'acide mésitylboronique (0,5 mmol). La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 90/10) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (187 mg, 93 %).
Rf: 0.82 (PE/EtOAc: 7/3)
RMN 1H (300 MHz, CDCb) <5 (ppm): 8.08 (dd, J = 8.0, 1 .4 Hz, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.0, 1 .4 Hz, 1 H), 7.69 (td, J = 8.0, 1.4 Hz, 1 H), 7.53 - 7.30 (m, 6H), 6.92 (s, 2H), 6.17 (dd, J = 1 1.2, 2.7 Hz, 1 H), 5.60 (dd, J = 11 .2, 2.7 Hz, 1 H), 2.92 (dt, J = 14.1 , 2.7 Hz, 1 H), 2.56 (s, 6H), 2.35 (s, 3H), 1.97 (dt, J = 14.1 , 11.2 Hz, 1 H).
RMN 11B (96 MHz, CDCh) <5 (ppm): 30.7 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 147.20 (Cq), 141.7 (Cq), 140.3 (2 Cq), 138.5 (Cq), 138.0 (Cq), 134.1 (CHar), 128.6 (2 CHar), 128.5 (CHar), 127.9 (CHar), 127.8 (CHar), 127.4 (2 CHar), 125.4 (2 CHar), 124.8 (CHar), 74.3 (CH), 70.4 (CH), 43.4 (CH2), 22.6 (2 CH3), 21.3 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C24H2410BNO4 [M],+: 400.18347, trouvée: 400.18391.
Exemple 20 : anf/-2-mésityl-4-(2-nitrophényl)-6-phényl-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale A à partir d'anti-1 -(2-nitrophényl)-3- phénylpropane-1 ,3-diol (0,55 mmol) et d'acide mésitylboronique (0,5 mmol). La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 90/10) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide jaune clair (197 mg, 98 %).
Rf: 0.79 (PE/EtOAc: 7/3)
RMN 1H (300 MHz, CDCb) 5 (ppm): 8.12 - 8.04 (m, 1 H), 7.93 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.77 - 7.68 (m, 1 H), 7.57 - 7.37 (m, 6H), 6.96 (s, 2H), 5.85 (dd, J = 8.5, 4.1 Hz, 1 H), 5.48 (t, J = 4.1 Hz, 1 H), 2.86 (dt, J = 14.5, 4.1 Hz, 1 H), 2.60 (s, 6H), 2.49 - 2.40 (m, 1 H), 2.39 (s, 3H). RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 30.5 (bs).
RMN 13C NMR (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 147.0 (Cq), 141.1 (Cq), 140.8 (2 Cq), 138.6 (Cq), 138.0 (Cq), 133.9 (CHar), 128.6 (2 CHar), 128.5 (CHar), 128.2 (CHar), 127.8 (CHar), 127.6 (2 CHar), 125.3 (2 CHar), 125.0 (CHar), 71.3 (CH), 66.9 (CH), 40.4 (CH2), 22.7 (2 CH3), 21.3 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C24H24 10BNO4 [M],+: 400.18347, trouvée: 400.18466.
Exemple 21 : syn-2-mésityl-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-6-phényl-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale B à partir de syn-2,2-diméthyl-1-(2- nitrophényl)-3-phénylpropane-1 ,3-diol (1 ,07 mmol) et d'acide mésitylboronique (0,16 mmol). Une purification par chromatographie éclair sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) suivie d'une recristallisation dans l'heptane a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (287 mg, 62 %).
RMN 1H (300 MHz, Acetone-d6) δ (ppm): 7.90 (dd, J = 8.1 , 1 .3 Hz, 1 H), 7.86 (dd, J = 8.1 , 1 .6 Hz, 1 H), 7.77 (ddd, J = 8.1 , 7.6, 1 .3 Hz, 1 H), 7.61 (ddd, J = 8.1 , 7.6, 1 .6 Hz, 1 H), 7.48 - 7.27 (m, 5H), 6.81 (s, 2H), 6.32 (s, 1 H), 5.55 (s, 1 H), 2.51 (s, 6H), 2.23 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.69 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, Acetone-d6) δ (ppm): 30.0 (bs).
RMN 13C (75 MHz, Acetone-d6) δ (ppm): 150.7 (Cq), 141.3 (2 Cq), 139.4 (Cq), 138.8 (Cq), 133.1 (Cq), 133.1 (CHar), 131.1 (CHar), 130.0 (CHar), 128.9 (2 CHar), 128.6 (CHar), 128.4 (2 CHar), 128.1 (2 CHar), 124.8 (CHar), 83.7 (CH), 77.0 (CH), 40.0 (Cq), 23.0 (2 CH3), 21.9 (CH3), 21.2 (CH3), 13.2 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C26H28 10BNO4 [M],+: 428.21477, trouvée: 428.21602.
Exemple 22 : anti-2-mésityl-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-6-phényl-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale B à partir d'anti-2,2-diméthyl-1-(2- nitrophényl)-3-phénylpropane-1 ,3-diol (0,37 mmol) et d'acide mésitylboronique (0,4 mmol). Une purification par Chromatographie éclair sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) suivie d'une recristallisation dans l'heptane a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (90 mg, 57 %).
RMN1H (300 MHz, Acetone-d6) δ (ppm): 7.90 (dt, J = 8.0, 1 .4 Hz, 2H), 7.82 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1 .4 Hz, 1 H), 7.62 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.49 - 7.33 (m, 5H), 6.82 (s, 2H), 6.13 (s, 1 H), 5.12 (s, 1 H), 2.53 (s, 6H), 2.24 (s, 3H), 1.03 (s, 3H), 0.74 (s, 3H).
RMN11B (96 MHz, Acetone-d6) δ (ppm): 29.4 (bs).
RMN13C (75 MHz, Acetone-d6) δ (ppm): 150.5 (Cq), 142.2 (2 Cq), 139.7 (Cq), 139.1 (Cq), 133.6 (Cq), 133.5 (CHar), 130.9 (CHar), 130.0 (CHar), 128.9 (CHar), 128.8 (2 CHar), 128.6 (2 CHar), 128.5 (2 CHar), 125.1 (CHar), 82.4 (CH), 72.8 (CH), 39.5 (Cq), 23.2 (2 CH3), 22.0 (CH3), 21.5 (CH3), 21 .2 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C26H2810BNO4 [M],+: 428.21477, trouvée: 428.21508.
Exemple 23 : 2-mésityl-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé (8) a été synthétisé selon la procédure générale B à partir de 2,2-diméthyl-1-(2- nitrophényl)propane-1 ,3-diol (1 mmol) et d'acide mésitylboronique (1 ,1 mmol). La purification par Chromatographie éclair sur colonne (SiO2-TMS, Cyclohexane/EtOAc : 98/2) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (288 mg, 82 %).
RMN1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.88 (dd, J = 8.1 , 1 .4 Hz, 1 H), 7.73 (dd, J = 8.1 , 1 .6 Hz, 1 H), 7.62 (ddd, J = 8.1 , 7.6, 1 .4 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J = 8.1 , 7.6, 1 .6 Hz, 1 H), 6.83 (s, 2H), 6.1 1 (s, 1 H), 4.04 (d, J = 11 .4 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 11 .4 Hz, 1 H), 2.46 (s, 6H), 2.27 (s, 3H), 0.92 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). RMN11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 29.8 (bs).
RMN13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.2 (Cq), 141.1 (2 Cq), 138.7 (Cq), 133.6 (Cq), 132.5 (CHar), 129.9 (CHar), 128.6 (CHar), 127.7 (2 CHar), 124.5 (CHar), 74.8 (CH), 73.2 (CH2), 36.2 (Cq), 22.7 (2 CH3 aryl), 22.1 (CH3), 21 .3 (CH3 aryl), 18.5 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C20H24 10BNO4 [M],+: 352.18347, trouvée: 352.18440.
Exemple 24 : Protection des acides boroniques avec with (RS)-2,2-diméthyl-1-(2- nitrophényl)propane- 1, 3-diol Procédure C : A une solution de 2,2-diméthyl-1-(2-nitrophényl)propane-1 ,3-diol (225,2 mg, 1 mmol) dans du THF fraîchement distillé (2 ml_) ont été ajoutés l'acide boronique (1 ,1 mmol ) et Na2SO4 (423 mg, 3,0 mmol). Le mélange réactionnel a été agité 24 heures à 60°C puis il a été refroidi à température ambiante et filtré, et le gâteau de filtre a été extrait avec EtOAc (3 x 2 ml). Le filtrat a ensuite été concentré sous pression réduite et le produit brut a été purifié par chromatographie éclair sur colonne (SiO2-TMS) ou par recristallisation pour donner le produit souhaité.
Exemple 25 : 5,5-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-2-phenyl-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide phénylboronique [98- 80-6], La purification par Chromatographie éclair sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide brun (274 mg, 88 %).
Purification par chromatographie sur colonne : Cyclohexane/EtOAc, 95/5
RMN1H (400 MHz, CDCb) <5 (ppm): 7.92 - 7.87 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 8.0, 1 .7 Hz, 1 H), 7.69 - 7.63 (m, 1 H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 2H), 6.08 (s, 1 H), 4.00 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 1 1 .2 Hz, 1 H), 0.91 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
RMN11B (128 MHz, CDCb) <5 (ppm): 27.4 (bs).
RMN13C (101 MHz, CDCb) <5 (ppm): 149.3 (Cq), 134.2 (2 CHar), 133.8 (Cq), 132.7 (CHar), 131 .2 (CHar), 129.7 (CHar), 128.6 (CHar), 127.8 (2 CHar), 124.5 (CHar), 74.9 (CH), 72.7 (CH2), 36.5 (Cq), 22.0 (CH3), 18.3 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C17H18 10BNO4 [M],+: 310.13652, trouvée: 310.13725.
Exemple 26 : méthyl 4-(5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzoate: Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- méthoxycarbonylphénylboronique [99768-12-4], La purification par Chromatographie éclair sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 90/10) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (310 mg, 84 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb) <5 (ppm): 8.04 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (dd, J = 8.3, 1 .5 Hz, 1 H), 7.74 - 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.01 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 3.93 (s, 3H), 3.79 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 0.90 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCb) <5 (ppm): 27.5 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCb) <5 (ppm): 167.4 (Cq), 149.3 (Cq), 134.1 (2 CHar), 133.5 (Cq), 132.7 (CHar), 132.3 (Cq), 129.6 (CHar), 128.8 (CHar), 128.7 (2 CHar), 124.6 (CHar), 75.0 (CH), 72.9 (CH2), 52.3 (O- CH3), 36.5 (Cq), 22.0 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (Cl): m/z calculée pour C19H21 10BNO6 [MH]+: 369.14982, trouvée: 369.14594.
Exemple 27 : 4-(5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzonitrile:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- cyanophénylboronique [126747-14-6], La purification par Chromatographie éclair sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 90/10) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide orange clair (273 mg, 81 %).
RMN1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.95 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.60 (m, 4H), 7.50 (m, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 4.01 (d, J = 1 1 .3 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 1 1 .3 Hz, 1 H), 0.90 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
RMN11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.0 (bs).
RMN13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.3 (Cq), 134.5 (2 CHar), 133.2 (Cq), 132.7 (CHar), 131.3 (2 CHar), 129.4 (CHar), 128.9 (CHar), 124.6 (CHar), 119.1 (Cq), 114.5 (Cq), 75.1 (CH), 73.0 (CH2), 36.5 (Cq), 21.9 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (Cl): m/z calculée pour C18H18 10BN2O4 [MH]+: 336,13959, trouvée: 336,13939.
Exemple 28 :5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-2-(4-(trifluorométhyl)phényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- (trifluorométhyl)phénylboronique [128796-39-4], La purification par Chromatographie éclair sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 90/10) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (303 mg, 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh), 5 (ppm): 7.99 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.94 - 7.86 (m, 1 H), 7.73 - 7.66 (m, 2H), 7.63 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.02 (d, J = 1 1 .3 Hz, 1 H), 3.80 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 0.91 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCh), 5 (ppm): 27.0 (bs).
RMN 19F (282 MHz, CDCh), 5 (ppm): -62.90.
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.3 (Cq), 134.4 (2 CHar), 133.4 (CHq), 133.0 (q, JC-F = 32.0 Hz, Cq), 132.7 (CHar), 129.5 (CHar), 128.8 (CHar), 124.6 (CHar), 124.4 (q, JC-F = 3.9 Hz, 2 CHar), 124.4 (q, JC-F = 272.1 Hz, Cq, CF3), 75.0 (CH), 72.9 (CH2), 36.5 (Cq), 21.9 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C18H17 11BF3NO4 [M],+: 379.12027, trouvée: 379.12100.
Exemple 29 : 1-(4-(5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinan-2-yl)phényl)ethan-1-one:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- acétylphénylboronique [149104-90-5], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5 à 90/10) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (283 mg, 80 %).
RMN1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.95 (s, 4H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.74 - 7.62 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.01 (d, J = 1 1 .3 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 1 1 .3 Hz, 1 H), 2.62 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
RMN11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.2 (bs).
RMN13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 198.6 (Cq, C=O), 149.3 (Cq), 139.1 (Cq), 134.3 (2 CHar), 133.4 (Cq), 132.7 (CHar), 129.5 (CHar), 128.8 (CHar), 127.4 (2 CHar), 124.6 (CHar), 75.0 (CH), 72.9 (CH2), 36.5 (Cq), 26.9 (CH3), 22.0 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C19H20 10BNO5 [M],+: 352.14708, trouvée: 352.14774. Exemple 30 : 5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-2-(4-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4-nitrophénylboronique [24067-17-2], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 90/10) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide beige (235 mg, 66 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8.20 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.72 - 7.66 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 6.10 (s, 1 H), 4.03 (d, J = 1 1 .4 Hz, 1 H), 3.81 (d, J =
11.4 Hz, 1 H), 0.91 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.0 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 150.0 (Cq), 149.3 (Cq), 135.1 (2 CHar), 133.1 (Cq), 132.7 (CHar),
129.4 (CHar), 128.9 (CHar), 124.6 (CHar), 122.5 (2 CHar), 75.2 (CH), 73.0 (CH2), 36.5 (Cq), 21.9 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C17H17 10BN2O6 [M],+: 355.12160, trouvée: 355.12105
Exemple 31 : 2-(4-(tert-butyl)phényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4-tert- butylphénylboronique [123324-71-0], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 98/2) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (296 mg, 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh), 5 (ppm): 7.90 (dd, J = 8.1 , 1 .5 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 8.1 , 1 .5 Hz, 1 H), 7.65 (td, J = 8.1 , 7.9, 1 .5 Hz, 1 H), 7.51 - 7.48 (m, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.07 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 1.36 (s, 9H), 0.92 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.7 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 154.4 (Cq), 149.3 (Cq), 134.1 (2 CHar), 134.0 (Cq), 132.6 (CHar), 129.7 (CHar), 128.6 (CHar), 124.8 (2 CHar), 124.5 (CHar), 74.9 (CH), 72.5 (CH2), 36.5 (Cq), 35.0 (Cq),
31 .4 (3 CH3), 22.1 (CH3), 18.3 (CH3).
HRMS (ESI): m/z calculée pour C21H26 10BNO4Na [M+Na]+: 389.18834, trouvée: 389.18759. Exemple 32 : 5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-2-(p-tolyl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- méthylphénylboronique [5720-05-8], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 98/2) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide beige (277 mg, 85 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.90 (dd, J = 8.0, 1 .4 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1 .4 Hz, 1 H), 7.66 (td, J = 8.0, 1 .4 Hz, 1 H), 7.54 - 7.43 (m, 1 H), 7.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.08 (s, 1 H), 3.99 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 2.41 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.79 (s, 3H). RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.6 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.3 (Cq), 141.3 (Cq), 134.2 (2 CHar), 133.9 (Cq), 132.6 (CHar), 129.7 (CHar), 128.6 (2 CHar), 128.6 (CHar), 124.4 (CHar), 74.8 (CH), 72.6 (CH2), 36.5 (Cq), 22.0 (CH3), 21 .8 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C18H2010BNO4 [M],+: 324.15217, trouvée: 324.15263
Exemple 33 : (4-(5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinan-2-yl)phényl)triméthylsilane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- (triméthylsilyl)phénylboronique [17865-11-1], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (334 mg, 87 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1 H), 7.69 - 7.62 (m, 1 H), 7.58 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (ddd, J = 8.0, 7.2, 1.7 Hz, 1 H), 6.09 (s, 1 H), 4.00 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 0.92 (s, 3H), 0.78 (s, 3H), 0.30 (s, 9H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.6 (bs).
RMN 29Si (60 MHz, CDCI3), δ (ppm): - 4.0. RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.3 (Cq), 144.1 (Cq), 133.9 (Cq), 133.3 (2 CHar), 132.8 (2 CHar), 132.6 (CHar), 129.6 (CHar), 128.6 (CHar), 124.5 (CHar), 74.9 (CH), 72.6 (CH2), 36.5 (Cq), 22.1 (CH3), 18.2 (CH3), -1.1 (3 CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C20H2611BNO4Si [M],+: 383.17241 , trouvée: 382.17302.
Exemple 34 : 2-(4-méthoxyphényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- méthoxyphénylboronique [5720-07-0], La purification par recristallisation dans l'heptane a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide orange clair (274 mg, 80 %).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.89 (dd, J = 8.1 , 1 .3 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.73 (dd, J = 7.6, 1 .7 Hz, 1 H), 7.65 (td, J = 7.6, 1 .3 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J = 8.1 , 7.6, 1 .7 Hz, 1 H), 6.92 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.05 (s, 1 H), 3.97 (d, J = 1 1 .2 Hz, 1 H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (d, J = 1 1 .2 Hz, 1 H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.4 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 162.2 (Cq), 149.3 (Cq), 135.9 (2 CHar), 134.0 (Cq), 132.6 (CHar), 129.7 (CHar), 128.6 (CHar), 124.5 (CHar), 113.4 (2 CHar), 74.8 (CH), 72.6 (CH2), 55.2 (CH3), 36.5 (Cq), 22.1 (CH3), 18.3 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C18H20 10BNO5 [M],+: 340.14708, trouvée: 340.14779.
Exemple 35 : 4-(5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinan-2-yl)phénol:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- hydroxyphénylboronique [71597-85-8], La purification par recristallisation dans du MTBE a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (105 mg, 32 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.89 (dd, J = 8.1 , 1 .4 Hz, 1 H), 7.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1 .7 Hz, 1 H), 7.65 (td, J = 7.6, 1 .4 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J = 8.1 , 7.6, 1 .7 Hz, 1 H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.04 (s, 1 H), 4.93 (bs, 1 H), 3.96 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 0.89 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCh), 5 (ppm): 27.4 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCh), 5 (ppm): 158.3 (Cq), 149.3 (Cq), 136.2 (2 CHar), 133.9 (Cq), 132.6 (CHar), 129.7 (CHar), 128.6 (CHar), 124.5 (CHar), 114.9 (2 CHar), 74.8 (CH), 72.6 (CH2), 36.5 (Cq), 22.1 (CH3), 18.3 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculated pour C17H18 10BNO5 [M],+: 326.13143, trouvée: 326.13131.
Exemple 36 : 4-(5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinan-2-yl)benzamide :
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- aminocarbonylphénylboronique [123088-59-5], La purification par recristallisation dans le toluène a donné le produit souhaité sous forme d'aiguilles beiges (323 mg, 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh), 5 (ppm): 7.94 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.81 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.72 - 7.64 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1 H), 6.20 (s, 2H), 6.08 (s, 1 H), 4.00 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 0.89 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCh), 5 (ppm): 27.6 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCh), 5 (ppm): 169.7 (Cq), 149.3 (Cq), 135.6 (Cq), 134.4 (2 CHar), 133.5 (Cq), 132.7 (CHar), 129.5 (CHar), 128.8 (CHar), 126.6 (2 CHar), 124.5 (CHar), 75.0 (CH), 72.8 (CH2), 36.5 (Cq), 22.0 (CH3), 18.2 (CH3).
The carbon adjacent to the boron atom was not observed.
HRMS (FD): m/z calculée pour C18H19 10BN2O5 [M],+: 353.14233, trouvée: 353.14272.
Exemple 37 : tert-butyl (4-(5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinan-2-yl)phényl)carbamate:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4-(N-boc- amino)phénylboronique [380430-49-9], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 90/10) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (342 mg, 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.88 (dd, J = 8.1 , 1 .3 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.71 (dd, J = 7.6, 1 .3 Hz, 1 H), 7.65 (td, J = 7.6, 1 .3 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J = 8.1 , 7.6, 1 .3 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.62 (s, 1 H), 6.04 (s, 1 H), 3.96 (d, J = 1 1 .2 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 1 1 .2 Hz, 1 H), 1 .52 (s, 9H), 0.88 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 28.1 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 152.6 (Cq), 149.2 (Cq), 141.1 (Cq), 135.2 (2 CHar), 133.8 (Cq), 132.6 (CHar), 129.7 (CHar), 128.6 (CHar), 124.4 (CHar), 117.4 (2 CHar), 80.8 (Cq), 74.8 (CH), 72.6 (CH2), 36.4 (Cq), 28.4 (3 CH3), 22.0 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C22H2711BNO6 [M],+: 426.19622, trouvée: 426.19630.
Exemple 38 : 2-(4-fluorophényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4-fluorophénylboronique [1765-93-1], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide orange clair (278 mg, 84 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.91 - 7.84 (m, 3H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1 H), 7.06 (t app., J = 9.0 Hz, 2H), 6.06 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 1 1 .2 Hz, 1 H), 0.90 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.1 (bs).
RMN 19F (282 MHz, CDCI3), δ (ppm): - 109.1 .
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 165.21 (Cqc-F,d, JC-F = 249.9 Hz), 149.3 (Cq), 136.4 (2 CHar, d, JC-F = 8.2 Hz), 133.7 (Cq), 132.6 (CHar), 129.6 (CHar), 128.7 (CHar), 124.5 (CHar), 114.9 (2 CHar, d, JC-F = 20.0 Hz), 74.9 (CH), 72.7 (CH2), 36.5 (Cq), 22.0 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C17H17 10BFNO4 [M],+: 328.12710, trouvée: 328.12659.
Exemple 39 : 2-(4-chlorophényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane: Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- chlorophénylboronique [1679-18-1], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (276 mg, 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.89 (dd, J = 8.3, 1.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.52 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.06 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.2 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.3 (Cq), 137.5 (Cq), 135.6 (2 CHar), 133.6 (Cq), 132.6 (CHar), 129.6 (CHar), 128.7 (CHar), 128.1 (2 CHar), 124.5 (CHar), 74.9 (CH), 72.8 (CH2), 36.5 (Cq), 22.0 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C17H17 10BCINO4 [M],+: 344.09755, trouvée: 344.09779.
Exemple 40 : 2-(4-iodophényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4-iodophénylboronique [5122-99-6], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 85/15) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (378 mg, 86 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.89 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.74 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.71 - 7.62 (m,
2H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.54 - 7.44 (m, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 1 1 .3 Hz, 1 H), 3.76 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 0.89 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.6 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.2 (Cq), 137.0 (2 CHar), 135.8 (2 CHar), 133.5 (Cq), 132.6 (CHar), 129.5 (CHar), 128.7 (CHar), 124.5 (CHar), 98.8 (Cq), 74.9 (CH), 72.8 (CH2), 36.4 (Cq), 22.0 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C17H17 10BINO4 [M],+: 436.03316, trouvée: 436.03394.
Exemple 41 : 4-(5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinan-2-yl)-N,N-diphénylaniline:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 4- (diphénylamino)phénylboronique [201802-67-7], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide jaune clair (393 mg, 82 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.89 (dd, J = 8.1 , 1 .3 Hz, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 3H), 7.65 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.52 - 7.43 (m, 1 H), 7.32 - 7.23 (m, 4H), 7.19 - 7.10 (m, 4H), 7.09 - 7.02 (m, 4H), 6.05 (s, 1 H), 3.96 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 3.75 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 0.91 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.7 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 150.6 (Cq), 149.3 (Cq), 147.6 (2 Cq), 135.2 (2 CHar), 134.0 (Cq), 132.6 (CHar), 129.7 (CHar), 129.4 (4 CHar), 128.6 (CHar), 125.1 (4 CHar), 124.5 (CHar), 123.5 (2 CHar), 121 .9 (2 CHar), 74.8 (CH), 72.6 (CH2), 36.5 (Cq), 22.1 (CH3), 18.3 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C29H2711BN2O4 [M],+: 378.20639, trouvée: 378.20720
Exemple 42 : 2-(2-bromophényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 2- bromophénylboronique [244205-40-1], La purification par chromatographie éclair sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide brun (354 mg, 92 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh), 5 (ppm): 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.71 - 7.62 (m, 2H), 7.56 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1 H), 7.51 - 7.43 (m, 1 H), 7.34 - 7.21 (m, 2H), 6.13 (s, 1 H), 4.03 (d, J = 1 1 .3 Hz, 1 H), 3.81 (d, J =
11.3 Hz, 1 H), 0.90 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCh), 5 (ppm): 27.6 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCh), 5 (ppm): 149.2 (Cq), 135.9 (CHar), 133.3 (Cq), 132.9 (CHar), 132.7 (CHar), 131.6 (CHar), 130.1 (CHar), 128.7 (CHar), 127.3 (Cq), 126.5 (CHar), 124.5 (CHar), 75.3 (CH), 73.2 (CH2),
36.3 (Cq), 21 .8 (CH3), 18.2 (CH3). HRMS (Fl): m/z calculée pour C17H17 11B79BrNO4 [M],+: 389.04340, trouvée: 389.04368.
Exemple 43 : 2-(2-iodophényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 2-iodophénylboronique [1008106-86-2], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 90/10) a donné le produit souhaité sous la forme d'une huile orange (419 mg, 96 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.93 - 7.81 (m, 3H), 7.66 (td, J = 7.7, 1 .4 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J = 7.4, 1.9 Hz, 1 H), 7.52 - 7.41 (m, 1 H), 7.34 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.07 (td, J = 7.7, 1.9 Hz, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.02 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 3.82 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 0.92 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.5 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.2 (Cq), 139.6 (CHar), 135.7 (CHar), 133.2 (Cq), 132.6 (CHar), 131.5 (CHar), 130.1 (CHar), 130.0 (Cq), 128.7 (CHar), 127.1 (CHar), 124.4 (CHar), 99.9 (Cq), 75.2 (CH), 72.9 (CH2), 36.3 (Cq), 21 .9 (CH3), 18.3 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C17H17 10BINO4 [M],+: 436.03316, trouvée: 436.03265.
Exemple 44 : 5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-2-(o-tolyl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 2- méthylphénylboronique [16419-60-6], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 80/20) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (239 mg, 73 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.89 (dd, J = 8.0, 1 .6 Hz, 1 H), 7.85 (dd, J = 7.7, 1 .6 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.0, 1 .6 Hz, 1 H), 7.65 (td, J = 7.7, 1 .6 Hz, 1 H), 7.48 (ddd, J = 8.0, 7.3, 1 .6 Hz, 1 H), 7.38 - 7.29 (m, 1 H), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.10 (s, 1 H), 4.00 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 2.57 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 28.0 (bs). RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.3 (Cq), 144.6 (Cq), 135.4 (CHar), 133.8 (Cq), 132.6 (CHar), 130.7 (CHar), 130.3 (CHar), 129.7 (CHar), 128.6 (CHar), 124.9 (CHar), 124.5 (CHar), 74.9 (CH), 72.8 (CH2), 36.2 (Cq), 22.8 (CH3), 22.0 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C18H20 10BNO4 [M],+: 324.15217, trouvée: 324.15353.
Exemple 45 : 5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-2-(3-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 3-nitrophénylboronique [13331-27-6], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 85/15) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (300 mg, 84 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8.69 (dd, J = 2.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.30 (ddd, J = 8.3, 2.2, 1.2 Hz, 1 H), 8.17 (dt, J = 8.3, 1 .2 Hz, 1 H), 7.92 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.60 - 7.46 (m, 2H), 6.11 (s, 1 H), 4.03 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 0.91 (s, 3H), 0.81 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 26.7 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.1 (Cq), 148.0 (Cq), 140.1 (CHar), 133.0 (Cq), 132.7 (CHar), 129.4 (CHar), 128.8 (CHar), 128.8 (CHar), 128.7 (CHar), 125.7 (CHar), 124.5 (CHar), 75.1 (CH), 72.9 (CH2), 36.4 (Cq), 21.8 (CH3), 18.1 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C17H17 11BN2O6 [M],+: 356.1 1797, trouvée: 356.11860.
Exemple 46 : 5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-2-(m-tolyl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 3- méthylphénylboronique [17933-03-8], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 98/2) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide brun (273 mg, 84 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb), <5 (ppm): 7.90 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1 H), 7.76 - 7.62 (m, 4H), 7.51 - 7.45 (m, 1 H), 7.30 - 7.28 (m, 2H), 6.07 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 2.38 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
RMN 11B NMR (96 MHz, CDCb), <5 (ppm): 27.5 (bs). RMN 13C NMR (75 MHz, CDCb), <5 (ppm): 149.3 (Cq), 137.2 (Cq), 134.8 (CHar), 133.8 (Cq), 132.6 (CHar), 132.0 (CHar), 131.2 (CHar), 129.6 (CHar), 128.6 (CHar), 127.8 (CHar), 124.5 (CHar), 74.9 (CH), 72.6 (CH2), 36.4 (Cq), 22.1 (CH3), 21.5 (CH3), 18.2 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C18H20 11BNO4 [M],+: 325.14854, trouvé: 325.14900.
Exemple 47 : 2-(2,6-difluorophényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 2,6- difluorophénylboronique [162101-25-9], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide jaune clair (175 mg, 50 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb), <5 (ppm): 7.88 (dd, J = 8.1 , 1 .4 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J = 8.1 , 1 .4 Hz, 1 H), 7.67 (td, J = 8.1 , 1.4 Hz, 1 H), 7.47 (td, J = 8.1 , 1.4 Hz, 1 H), 7.40 - 7.27 (m, 1 H), 6.92 - 6.81 (m, 2H), 6.16 (s, 1 H), 4.07 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 3.79 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 0.90 (s, 3H), 0.86 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCb), <5 (ppm): 27.0 (bs).
RMN 19F (282 MHz, CDCb), <5 (ppm): -102.5.
RMN 13C (75 MHz, CDCb), <5 (ppm): 166.1 (dd, JC-F = 247.8, 13.4 Hz, 2 Cq), 149.1 (Cq), 133.1 (Cq), 132.8 (CHar), 132.3 (t, JC-F = 10.6 Hz, CHar), 129.8 (CHar), 128.8 (CHar), 124.5 (CHar), 111.2 (dd, JC-F = 19.4, 8.1 Hz, 2 CHar), 75.5 (CH), 73.4 (CH2), 36.5 (Cq), 21.7 (CH3), 18.0 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C17H16 10BF2NO4 [M],+: 346.11768, trouvée: 346.11771.
Exemple 48 : 2-(2,6-dichlorophényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 2,6- dichlorophénylboronique [73852-17-2], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (270 mg, 71 %). RMN 1H (300 MHz, CDCb), <5 (ppm): 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.66 (td, J = 7.6, 1 .4 Hz, 1 H), 7.46 (td, J = 7.6, 1 .4 Hz, 1 H), 7.30 - 7.15 (m, 3H), 6.16 (s, 1 H), 4.08 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 0.96 (s, 3H), 0.95 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCb), <5 (ppm): 27.3 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCb), <5 (ppm): 149.1 (Cq), 137.6 (2 Cq), 133.2 (Cq), 132.8 (CHar), 131.0 (CHar), 130.0 (CHar), 128.8 (CHar), 127.0 (2 CHar), 124.5 (CHar), 75.6 (CH), 73.2 (CH2), 36.6 (Cq), 22.3 (CH3), 18.6 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C17H16 10B35CI2NO4 [M],+: 378.05857, trouvée: 378.05902
Exemple 49 : 2-(2,4-bis(trifluorométhyl)phényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 2,4- bis(trifluorométhyl)phénylboronique [153254-09-2], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 92/8) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (404 mg, 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb), <5 (ppm): 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.90 (dd, J = 8.1 , 1 .3 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 7.74 - 7.60 (m, 2H), 7.54 - 7.40 (m, 1 H), 6.14 (s, 1 H), 4.05 (d, J = 1 1.3 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 0.91 (s, 3H), 0.88 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCb), <5 (ppm): 28.0 (bs).
RMN 19F (282 MHz, CDCb), <5 (ppm): -59.8 (s), -63.2 (s).
RMN 13C (75 MHz, CDCb), <5 (ppm): 149.2 (Cq), 135.5 (CHar), 134.3 (q, JC-F = 32.3 Hz, Cq), 132.8 (Cq), 132.7 (CHar), 131.9 (q, JC-F = 33.1 Hz, Cq), 129.6 (CHar), 128.9 (CHar), 127.6 (q, JC-F = 4.1 Hz, CHar) 124.6 (CHar), 124.0 (q, JC-F = 272.4 Hz, Cq), 123.7 (q, JC-F = 272.4 Hz, Cq), 122.4 (hept, JC-F = 5.6 Hz, CHar), 75.5 (CH), 73.5 (CH2), 36.5 (Cq), 21 .9 (CH3), 18.0 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C19H16 10BF6NO4 [M],+: 446.11129, trouvée: 446.11198.
Exemple 50 : 2-(3,5-bis(trifluorométhyl)phényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane: Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 3,5- bis(trifluorométhyl)phénylboronique [73852-19-4], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 92/8) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (405 mg, 91 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb), <5 (ppm): 8.30 (s, 2H), 7.96 (s, 1 H), 7.92 (dd, J = 8.1 , 1 .3 Hz, 1 H), 7.76 - 7.61 (m, 2H), 7.57 - 7.45 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 4.03 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 3.83 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 0.93 (s, 3H), 0.82 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCb), <5 (ppm): 26.8 (bs).
RMN 19F (282 MHz, CDCb), <5 (ppm): - 62.8 (s).
RMN 13C (75 MHz, CDCb), <5 (ppm): to corne
HRMS (FD): m/z calculée pour C19H16 10BF6NO4 [M],+: 446.11129, trouvée: 446.11202.
Exemple 51 : 2-(3,5-diméthylphényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 3,5- diméthylphénylboronique [172975-69-8], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 98/2) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide brun clair (272 mg, 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb), <5 (ppm): 7.90 (dd, J = 8.0, 1 .3 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.0, 1 .3 Hz, 1 H), 7.70 - 7.64 (m, 1 H), 7.52 - 7.44 (m, 3H), 7.12 (s, 1 H), 6.06 (s, 1 H), 3.97 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 2.34 (s, 6H), 0.91 (s, 3H), 0.77 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCb), <5 (ppm): 27.7 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCb), <5 (ppm): 149.3 (Cq), 137.2 (2 Cq), 133.8 (Cq), 132.9 (CHar), 132.7 (CHar), 131.8 (2 CHar), 129.6 (CHar), 128.6 (CHar), 124.5 (CHar), 74.9 (CH), 72.5 (CH2), 36.4 (Cq), 22.1 (CH3), 21 .4 (2 CH3), 18.3 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C19H22 11BNO4 [M],+: 339.16419, trouvée: 339.16490.
Exemple 52 : 5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-2-(3,4,5-trifluorophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 3,4,5- trifluorophénylboronique [143418-49-9], La purification par Chromatographie éclair sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 95/5) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide jaune clair (341 mg, 93 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.90 (dd, J = 8.1 , 1.3 Hz, 1 H), 7.73 - 7.61 (m, 2H), 7.56 - 7.47 (m, 1 H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 6.06 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 0.88 (s, 3H), 0.78 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 26.5 (bs).
RMN 19F (282 MHz, CDCI3), δ (ppm): -135.7, -157.2.
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 151 .2 (ddd, JC-F = 250.7, 9.5, 2.6 Hz, 2 Cq), 149.2 (Cq), 141.9 (dt, JC-F = 254.5, 15.3 Hz, Cq), 133.1 (Cq), 132.7 (CHar), 129.4 (CHar), 128.9 (CHar), 124.6 (CHar), 117.9 - 117.7 (dd, JC-F = 13.4, 5.7 Hz, 2 CHar), 75.1 (CH), 73.0 (CH2), 36.5 (Cq), 21.8 (CH3), 18.1 (CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C17H15 10BF3NO4 [M],+: 364.10825, trouvée: 364.10901.
Exemple 53 : 2-(2-iodo-5-méthoxyphényl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 2-iodo-5- méthoxyphénylboronique [89694-50-8], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 85/15) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide brun clair (420 mg, 90 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.89 (dd, J = 7.8, 1 .4 Hz, 1 H), 7.87 (dd, J = 8.0, 1 .4 Hz, 1 H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 7.66 (td, J = 7.8, 1.4 Hz, 1 H), 7.47 (ddd, J = 8.0, 7.8, 1 .6 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 3.2 Hz, 1 H), 6.67 (dd, J = 8.7, 3.2 Hz, 1 H), 6.11 (s, 1 H), 4.02 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 3.81 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 27.3 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 159.1 (Cq), 149.2 (Cq), 140.5 (CHar), 133.2 (Cq), 132.6 (CHar), 130.2 (CHar), 128.7 (CHar), 124.5 (CHar), 121.2 (CHar), 118.0 (CHar), 88.3 (Cq), 75.3 (CH), 73.0 (CH2), 55.5 (CH3), 36.3 (Cq), 22.0 (CH3), 18.3 (CH3). HRMS (Fl): m/z calculée pour C18H19 10BINO5 [M],+: 466.04373, trouvée: 466.04471
Exemple 54 : 5,5-diméthyl-2-(naphthalèn-1-yl)-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 1-naphtalèneboronique [13922-41-3], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 98/2) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide orange clair (293 mg, 81 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 8.87 - 8.79 (m, 1 H), 8.16 (dd, J = 6.9, 1.4 Hz, 1 H), 7.97 - 7.90 (m, 2H), 7.90 - 7.83 (m, 1 H), 7.80 (dd, J = 7.9, 1 .5 Hz, 1 H), 7.71 - 7.62 (m, 1 H), 7.56 - 7.42 (m, 4H), 6.22 (s, 1 H), 4.11 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 3.91 (d, J = 11 .2 Hz, 1 H), 0.97 (s, 3H), 0.87 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 28.4 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.3 (Cq), 137.0 (Cq), 135.1 (CHar), 133.8 (Cq), 133.6 (Cq), 132.7 (CHar), 131 .6 (CHar), 129.7 (CHar), 128.7 (CHar), 128.7 (CHar), 128.4 (CHar), 126.3 (CHar), 125.5 (CHar), 125.1 (CHar), 124.6 (CHar), 75.2 (CH), 72.9 (CH2), 36.4 (Cq), 22.1 (CH3), 18.3 (CH3).
HRMS (ESI): m/z calculée pour C21H20 10BNO4Na [M+Na]+: 383.14139, trouvée: 383.14078.
Exemple 55 : 5, 5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-2-(thiophèn-2-yl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 2-thiénylboronique [6165-68-0], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 90/10) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide brun clair (253 mg, 80 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCI3), δ (ppm): 7.89 (dd, J = 8.1 , 1 .3 Hz, 1 H), 7.76 - 7.65 (m, 3H), 7.63 (dd, J = 4.7, 1 .0 Hz, 1 H), 7.53 - 7.43 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 4.7, 3.4 Hz, 1 H), 6.08 (s, 1 H), 3.98 (d, J = 1 1 .2 Hz, 1 H), 3.77 (d, J = 11.2 Hz, 1 H), 0.91 (s, 3H), 0.80 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm): 25.8 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 149.2 (Cq), 136.3 (CHar), 133.6 (Cq), 132.7 (CHar), 132.0 (CHar), 129.6 (CHar), 128.7 (CHar), 128.4 (CHar), 124.5 (CHar), 75.1 (CH), 72.7 (CH2), 36.7 (Cq), 22.1 (CH3), 18.3 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C15H16 10BNO4S [M],+: 316.09294, trouvée: 316.09249. Exemple 56 : 2-(furan-2-yl)-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide 2-furanylboronique [13331-23-2], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 80/20) a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide brun clair (173 mg, 57 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb), <5 (ppm): 7.88 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.73 - 7.60 (m, 3H), 7.53 - 7.42 (m, 1 H), 7.07 (dd, J = 3.3, 1 .6 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 3.3, 1 .6 Hz, 1 H), 6.05 (s, 1 H), 3.96 (d, J = 11 .3 Hz, 1 H), 3.78 (d, J = 11.3 Hz, 1 H), 0.91 (s, 3H), 0.79 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCb), <5 (ppm): 24.3 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCb), <5 (ppm): 149.2 (Cq), 147.2 (CHar), 133.4 (Cq), 132.8 (CHar), 129.5 (CHar), 128.8 (CHar), 124.5 (CHar), 122.4 (CHar), 110.5 (CHar), 75.0 (CH), 72.5 (CH2), 36.7 (Cq), 22.2 (CH3), 18.4 (CH3).
HRMS (Fl): m/z calculée pour C15H16 11BNO5 [M],+: 301 .11215, trouvée: 301.11290.
Exemple 57 : 2-cyclohexyl-5,5-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-1 ,3,2-dioxaborinane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale C à partir de l'acide cyclohexylboronique [4441-56-9], La purification par chromatographie sur colonne (Cyclohexane/EtOAc : 99/1) a donné le produit souhaité sous la forme d'une huile jaune (251 mg, 79 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCb), <5 (ppm): 7.88 - 7.81 (m, 1 H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 1 H), 5.86 (s, 1 H), 3.80 (d, J = 1 1 .1 Hz, 1 H), 3.56 (d, J = 1 1 .1 Hz, 1 H), 1 .83 - 1 .58 (m, 5H), 1 .42 - 1 .24 (m, 5H), 1 .05 - 0.92 (m, 1 H), 0.80 (s, 3H), 0.70 (s, 3H).
RMN 11B (96 MHz, CDCb), <5 (ppm): 30.9 (bs).
Exemple 58
7-(diéthylamino)-4-(2-mésityl-6-phényl-1 ,3,2-dioxaborinan-4-yl)-2H-chromèn-2-one:
Dans un flacon en verre, ont été mis de la 7-(diéthylamino)-4-(1 ,3-dihydroxy-3-phénylpropyl)-2H- chromène-2-one (126 mg, 0,34 mmol) et 2 mL de toluène sec. Après dissolution complète, de l'acide mésitylboronique (51 mg, 0,31 mmol) a été ajouté suivi de Na2SC>4 (134 mg, 0,94). Le mélange a été agité pendant 24 h à 60°C puis il a été filtré et le gâteau a été lavé avec de l'EtOAc (4 x 5 ml). Le filtrat a été concentré sous pression réduite puis une précipitation dans l'éthanol a été réalisée et a donné 50 mg d'un solide jaune clair (Rendement : 32%, d.r. dia 1/dia 2 : 86/14).
RMN 1H (300 MHz, CDCb), <5 (ppm): 7.52 - 7.26 (m, 11 H), 6.95 (d, J = 9.0 Hz, 1 H, CHar Dia 2), 6.87 (s, 2H, 2 CHar Dia 2), 6.84 (s, 2H, 2 CHar Dia 1), 6.62 (dd, J = 9.0, 2.7 Hz, 1 H, CHar Dia 1), 6.54 (d, J = 2.6 Hz, 2H, CHar Dia 1 + Dia 2), 6.52 - 6.45 (m, 1 H, CHar Dia 2), 6.33 (s, 2H, CH Dia 1 + Dia 2), 5.72 (dd, J = 11 .6, 2.8 Hz, 1 H, CH Dia 1), 5.52 (dd, J = 1 1 .6, 2.8 Hz, 1 H, CH Dia 1), 5.47 - 5.33 (m, 2H, 2 CH Dia 2), 3.41 (q, J = 7.1 Hz, 8H, CH2 Dia 1 + Dia 2), 2.73 (dt, J = 14.4, 2.8 Hz, 1 H, CH2 Dia 1), 2.65 - 2.54 (m, 2H, CH2 Dia 2), 2.51 (s, 6H, CH3 Dia 2), 2.47 (s, 6H, CH3 Dia 1), 2.30 (s, 3H, CH3 Dia 2), 2.28 (s, 3H, CH3 Dia 1), 2.04 (dt, J = 14.4, 11.6 Hz, 1 H, CH2 Dia 1), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H, Dia 1), 1 .20 (t, J = 7.1 Hz, 6H, Dia 2).
RMN 11B (96 MHz, CDCI3), δ (ppm):28.9 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCb), <5 (ppm): 162.3 (Cq Dia 1), 156.6 (Cq Dia 1), 154.9 (Cq Dia 1), 150.3 (Cq Dia 1), 141 .4 (Cq Dia 1), 140.9 (2 Cq Dia 2), 140.4 (2 Cq Dia 1), 138.8 (Cq Dia 1), 138.6 (Cq Dia 1), 128.8 (2 CHar Dia 2), 128.7 (2 CHar Dia 1), 128.1 (CHar Dia 1), 128.0 (CHar Dia 2), 127.7 (2 CHar Dia 2), 127.4 (2 CHar Dia 1), 125.5 (2 CHar Dia 1), 125.3 (2 CHar Dia 2), 124.3 (CHar Dia 1), 124.1 (CHar Dia 2), 108.9 (CHar Dia 1 + CHar Dia 2), 105.6 (CH Dia 1 + CH Dia 2), 98.5 (CHar Dia 1 + CHar Dia 2), 74.0 (CH Dia
1), 70.7 (CH Dia 2), 69.8 (CH Dia 1), 66.5 (CH Dia 2), 45.1 (4 CH2), 42.2 (CH2 Dia 1), 39.9 (CH2 Dia
2), 22.8 (2 CH3 Dia 2), 22.7 (2 CH3 Dia 1), 21.4 (1 CH3 Dia 1 + 1 CH3 Dia 2), 12.5 (2 CH3 Dia 1 + 2 CH3 Dia 2).
Exemple 59 : Protection de l’acide dimésitylboronique avec des groupements protecteurs photolabiles.
Procédures D : A une solution d'acide dimésitylborinique (600 mg, 2,25 mmol) dans du toluène (10 mL) a été ajouté l'alcool (2,3 mmol). Le mélange réactionnel a été porté au reflux 6 heures à l'aide d'un Dean Stark puis il a été refroidi à température ambiante et concentré sous pression réduite. Le produit brut a été purifié par recristallisation pour donner le produit souhaité.
Exemple 60
Dimésityl((2-nitrobenzyl)oxy)borane:
Le composé (11) a été synthétisé selon la procédure générale D à partir de l'alcool 2-nitrobenzylique. La purification par recristallisation dans l'acétonitrile a donné le produit souhaité sous forme de cristaux blancs (424 mg, 47 %).
RMN 1H (300 MHz, CDCh), 5 (ppm): 8.12 (dd, J = 8.2, 1.4 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.65 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.46 (ddd, J = 8.2, 7.4, 1.4 Hz, 1 H), 6.82 (s, 4H), 5.43 (s, 2H), 2.30 (s, 6H), 2.22 (s, 12H).
RMN 11B (96 MHz, CDCh), 5 (ppm): 51 .1 (bs).
RMN 13C (75 MHz, CDCI3), δ (ppm): 147.0 (Cq), 141.0 (bs, 2 Cq, C-B), 138.9 (4 Cq), 135.5 (3 Cq),
133.9 (CHar), 129.2 (CHar), 128.4 (4 CHar), 128.2 (CHar), 124.8 (CHar), 65.6 (CH2), 22.5 (4 CH3), 21.2 (2 CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C25H28 10BNO3 [M],+: 400.21985, trouvée: 400.21990.
Exemple 61 : Dimésityl((4-((2-nitrobenzyl)oxy)benzyl)oxy)borane:
Le composé a été synthétisé selon la procédure générale D à partir de l'alcool p-(o-nitrobenzyl)- hydroxybenzylique. La purification par recristallisation dans l'acétonitrile a donné le produit souhaité sous la forme d'un solide blanc (833 mg, 73 %).
RMN 1H (300 MHz, Chloroform-d, δ): 8.18 (dd, J = 8.2, 1 .5 Hz, 1 H), 7.91 (dd, J = 7.9, 1 .3 Hz, 1 H), 7.69 (td, J = 7.6, 1 .5 Hz, 1 H), 7.49 (ddd, J = 8.2, 7.6, 1 .5 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 4H), 5.50 (s, 2H), 4.97 (s, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.20 (s, 12H).
RMN 11B (96 MHz, Chloroform-d, δ): 50.3 (bs).
RMN 13C (75 MHz, Chloroform-d, δ): 157.8 (Cq), 147.0 (Cq), 141 .4 (bs, 2 Cq, C-B), 138.7 (4 Cq), 134.1 (CHar), 134.1 (2 Cq), 132.0 (2 Cq), 129.8 (2 CHar), 128.7 (CHar), 128.4 (5 CHar), 125.1 (CHar), 114.8 (2 CHar), 68.8 (CH2), 66.9 (CH2), 22.6 (4 CH3), 21 .3 (2 CH3).
HRMS (FD): m/z calculée pour C32H34 10BNO4 [M],+: 506.26172, trouvée: 506.26168.
Exemple 62 : Déprotection de l’acide mésitylboronique utilisant divers groupements photoprotecteurs Les schémas A à E et les tableaux 3 à 7 reportent les conditions et les résultats des essais de déprotection de l’acide mésitylboronique protégé par divers groupements photoprotecteurs. Les composés sont irradiés par UV pendant 21 heures et puis maintenu dans le noir. Le rendement RMN est calculé à l’aide d’un standard interne, l’iodoforme ajouté après irradiation UV pendant 21 heures et 5 heures dans le noir.
A)
Tableau 3: Photodécaging de l’acide mésitylboronique utilisant le 1 ,2-bis-(2-nitrophényl)-1 ,2- éthanediol B)
Tableau 4: Photodécaging de l’acide mésitylboronique utilisant le 1 ,3-bis-(2-nitrophenyl)-1 ,3- propanediol
Tableau 5: Photodécaging de l’acide mésitylboronique utilisant le 1-(2-nitrophényl)-3-phénylpropane- 1 ,3-diol
Tableau 6: Photodécaging de l’acide mésitylboronique utilisant le 2,2-dimethyl-1-(2-nitrophenyl)-3- phenylpropane
Tableau 7: Photodécaging de l’acide mésitylboronique utilisant le (RS)-2,2-diméthyl-1-(2- nitrophényl)propane-1 ,3-diol
Exemple 63 : Optimisation des conditions de décaging
Les schémas F à I, les tableaux 8 à 11 et les figures 6 et 7 suivants reportent les conditions et les résultats pour optimiser la photodéprotection. I. Effet de la concentration
F)
Tableau 8: Etude cinétique du décaging de l’acide mésitylboronique à différentes concentrations II. Effet de la présence d’eau
Tableau 9: Etude cinétique du décaging de l’acide mésitylboronique avec et sans eau
III. Effet de la longueur d’onde d’irradiation
Irradiation longueur _ .... „ ,
Reference „ , „ Conditions Rendement RMN (%) d onde (Kessil lamp)
MBO-662 370 Irradiation 10 minutes 35
MBO-675 370 Irradiation 30 minutes 45
Irradiation 30 minutes MBO-678 370 84
+ 1 heure dans le noir
MBO-663 390 Irradiation 5 minutes 29
MBO-676 390 Irradiation 30 minutes 60
„„„ Irradiation 30 minutes
MBO-677 390 „ u J . 70
+ 1 heure dans le noir
MBO-658 427 Irradiation 6 heures 71 Tableau 10: décaging de l’acide mésitylboronique utilisant d’autres longueur d’onde d’irradiation
IV. Reproductibilité Tableau 11 : Reproductibilité de l’étude du décaging utilisant une solution de stockage
Exemple 64 : Décaging de l’acide mésitylboronique avec un autre GPP
Tableau 12: Décaging de l’acide mésitylboronique utilisant un dérivé de la coumarin 4 yl-type Exemple 65 -.Décaging de l’acide dimésitylboronique
Tableau 13: Décaging de l’acide dimesitylborinique Tableau 14: Décaging de l’acide dimesitylborinic at 254 nm

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composé de formule (I) suivante : dans laquelle i+j+k+l = 3 et i =0 ou 1 , j = 0 ou 1 , k = 0 ou 1 et
I = 0 ou 1 , dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment :
• un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement hétérocycloalkyle ou hétérocycloalcényle de 3 à 8 atomes, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement aryle de 6 à 20 atomes de carbone ou un groupement héréroaryle de 4 à 10 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence un groupement phényle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-aryle ou hétéroalkyl-aryle de 7 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence l’aryle est un groupement phényle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-héréroaryle ou hétéroalkyl-hétéroaryle de 5 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, en particulier le groupement Bortezomib suivant : dans laquelle R3 et R4 représentent lorsque i=1 et j=1 , et k =1 , alors R3 est choisi parmi les groupements dérivés du nitro-benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
lorsque i=1 et j=1 , et I =1 , alors R4 est choisi parmi les mêmes groupements que ceux de R3 indiqués ci-dessus, lorsque k = 1 et I = 1 et (i = 1 ou j = 1), alors soit les groupements R3 et R4 sont liés par des liaisons covalentes formant un groupement R3-R4 photolabile, choisi parmi les groupements suivants : soit le groupement R4 est lié par liaison covalente à R1 si i=1 ou à R2 si j=1 , et le groupement R4 est un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement R3 est choisi parmi les groupements dérivés du nitro-benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
ledit substituant dans les définitions de R1 et R2, étant choisi parmi :
• un groupement alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,
• F, Cl, Br et I,
• O, -NO2, -CF3, -NH2, -CN
• N(R)2, -OR, -COR, -COOR, Si(R)3, -CO-N(R)2, -NH-COOR OÙ R représente H , un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un aryle de 6 à 12 atomes de carbone ou un alkyl-aryle ou un héréroalkyl- aryle de 7 à 12 atomes de carbones, portant éventuellement au moins un substituant non substitué, dans ladite formule (I), les groupements R1 et R2 sont éventuellement liés entre eux de façon covalente, et l’un au moins des groupements R3 ou R4 est photolabile.
2. Composé selon la revendication 1 , de formule (II) suivante : dans laquelle les groupements R1, R2 et R3, identiques ou différents, ont les significations indiquées dans la revendication 1 , dans laquelle les groupements R1 et R2 sont éventuellement liés par au moins une liaison covalente, et dans laquelle le groupement R3 comprend au moins un groupement aryle ou hétéroaryle.
3. Composé selon l’une des revendications 1 ou 2, de formule (II) dans laquelle les groupements R1 et R2 sont identiques et choisis parmi les groupements phényles, en particulier choisis parmi les groupements suivants :
4. Composé selon la revendication 1 , de formule (III) suivante : dans laquelle le groupement R1 et les groupements, R3 et R4, identiques ou différents, ont les significations indiquées dans la revendication 1 , dans laquelle les groupements R3 et R4 sont liés entre eux par au moins une liaison covalente, et dans laquelle au moins l’un des groupements R3 ou R4 comprend au moins un groupement aryle ou hétéroaryle.
5. Composé selon l’une des revendications 4 ou 5, de formule (III) dans laquelle le groupement R1 est choisi parmi les groupements phényles substitués, le groupement naphtyle, le furane, le thiophène, le cyclohexane et le groupement Bortezomib, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
6. Composé selon la revendication 1 , de formule (IV) suivante : dans laquelle les groupements R1, R3 et R4, identiques ou différents, ont les significations indiquées dans la revendication 1 , et dans laquelle les groupements R1 et R4 sont liés par au moins une liaison covalente.
7. Composé selon la revendication 6 de formule (IV) dans laquelle les groupements R1 et R4 et l’atome de Bore forment un groupement borole, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
8. Procédé de préparation d’un composé de formule (I) suivante : dans laquelle i+j+k+l = 3 et i =0 ou 1 , j = 0 ou 1 , k = 0 ou 1 et
I = 0 ou 1 , dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent indépendamment :
• un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement cycloalkyle ou cycloalcényle de 3 à 8 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement hétérocycloalkyle ou hétérocycloalcényle de 3 à 8 atomes portant éventuellement au moins un substituant,
• un groupement aryle de 6 à 20 atomes de carbone ou un groupement héréroaryle de 4 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence un groupement phényle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-aryle ou hétéroalkyl-aryle de 7 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, de préférence l’aryle est un groupement phényle ou naphtyle,
• un groupement alkyl-héréroaryle ou hétéroalkyl-hétéroaryle de 5 à 20 atomes de carbone, portant éventuellement au moins un substituant, en particulier le groupement Bortezomib suivant dans laquelle R3 et R4 représentent lorsque i=1 et j=1 , et k =1 , alors R3 est choisi parmi les groupements dérivés du nitro-benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants : lorsque i=1 et j=1 , et I =1 , alors R4 est choisi parmi les mêmes groupements que ceux de R3 indiqués ci-dessus, lorsque k = 1 et I = 1 et (i = 1 ou j = 1), alors soit les groupements R3 et R4 sont liés par des liaisons covalentes formant un groupement R3-R4 photolabile, choisi parmi les groupements suivants : soit le groupement R4 est lié par liaison covalente à R1 si i=1 ou à R2 si j=1 , et le groupement R4 est un groupement alkyle de 1 à 8 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement R3 est choisi parmi les groupements dérivés du nitro-benzyle et les groupements dérivés de la coumarine, en particulier choisi parmi les groupements suivants :
ledit substituant dans les définitions de R1, et R2, étant choisi parmi :
• un groupement alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclique,
• F, Cl, Br et I,
• O, -NO2, -CF3, -NH2, -CN
• N(R)2, -OR, -COR, -COOR, Si(R)3, -CO-N(R)2, -NH-COOR OÙ R représente H , un alkyle de 1 à 5 atomes de carbone ou un aryle de 6 à 12 atomes de carbone ou un alkyl-aryle ou un héréroalkyl- aryle de 7 à 12 atomes de carbones, portant éventuellement au moins un substituant non substitué, dans ladite formule (I), les groupements R1 et R2 sont éventuellement liés entre eux de façon covalente, et l’un au moins des groupements R3 ou R4 est photolabile ; comprenant une étape de mise en contact : d’un composé boré de départ de formule (V) suivante : dans laquelle R’3 représente H ou R3, R’4 représente H ou R4 et dans laquelle au moins l’un des groupements R’3 ou R’4 représente l’atome H, en particulier dans laquelle lorsque i+j = 2, ledit composé boré de départ est de formule (VI), lorsque i+j = 1 , R’3 = R’4 et représente l’atome H, ledit composé boré de départ est de formule (VII), lorsque i+j = 1 , R’3 = H et R’4 = R4, ledit composé boré de départ est de formule (VIII), • avec au moins un composé photolabile de formule R3-OH et/ou R4-OH, les groupements R3 et R4 étant éventuellement liés entre eux de façon covalente pour former un diol.
9. Procédé de préparation selon la revendication 8 d’un composé de formule (II) suivante : comprenant une étape de mise en contact :
• d’un composé boré de départ de formule (VI) suivante : avec un composé photolabile de formule R3-OH.
10. Procédé de préparation selon la revendication 8, d’un composé de formule (III) suivante : comprenant une étape de mise en contact : d’un composé boré de départ de formule (VII) suivante :
• avec deux composés photolabiles de formule R3-OH et R4-OH, les groupements R3 et R4 étant éventuellement liés entre eux par au moins une liaison covalente pour former un diol.
11 . Procédé de préparation selon la revendication 8, d’un composé de formule (IV) suivante : comprenant une étape de mise en contact :
• d’un composé boré de départ de formule (VIII) suivante : dans laquelle les groupements R1 et R4 sont liés entre eux par des liaisons covalentes,
• avec un composé photolabile de formule R3-OH.
12. Utilisation d’un composé défini selon l’une des revendications 1 à 7, de formule (I) suivante : dans laquelle les significations de i, j, k et I et des groupements R1, R2, R3 et R4 sont telles que définies dans la revendication 1 , pour libérer un composé boré de formule (V) : dans laquelle R’3 représente H ou R3, R’4 représente H ou R4 et dans laquelle au moins l’un des groupements R’3 ou R’4 représente l’atome H, en particulier dans laquelle lorsque i+j = 2, ledit composé boré est de formule (VI), lorsque i+j = 1 , R’3 = R’4 et représente l’atome H, ledit composé boré est de formule (VII), lorsque i+j = 1 , R’3 = H et R’4 = R4, ledit composé boré est de formule (VIII), par photolyse sous irradiation lumineuse, en particulier sous une irradiation UV, de préférence à une longueur d’onde de 200 nm à 450 nm, avantageusement de 5 minutes à 72 heures.
13. Méthode de libération par photolyse d’un composé boré, à partir d’un composé de formule (I) : dans laquelle les significations de i, j, k et I et des groupements R1, R2, R3 et R4 sont telles que définies dans la revendication 1 , ledit composé boré étant de formule (V) suivante : dans laquelle R’3 représente H ou R3, R’4 représente H ou R4 et dans laquelle au moins l’un des groupements R’3 ou R’4 représente l’atome H, en particulier dans laquelle lorsque i+j = 2, ledit composé boré est de formule (VI), lorsque i+j = 1 , R’3 = R’4 et représente l’atome H, ledit composé boré est de formule (VII), lorsque i+j = 1 , R’3 = H et R’4 = R4, ledit composé boré est de formule (VIII), comprenant une étape d’irradiation du composé de formule (I) dans un solvant, en particulier une irradiation UV, de préférence à une longueur d’onde de 200 nm à 450 nm, avantageusement de 5 minutes à 72 heures.
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