EP4319556A1 - Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide - Google Patents
Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizideInfo
- Publication number
- EP4319556A1 EP4319556A1 EP22720714.9A EP22720714A EP4319556A1 EP 4319556 A1 EP4319556 A1 EP 4319556A1 EP 22720714 A EP22720714 A EP 22720714A EP 4319556 A1 EP4319556 A1 EP 4319556A1
- Authority
- EP
- European Patent Office
- Prior art keywords
- alkyl
- compound
- group
- following formula
- independently
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 132
- 239000003128 rodenticide Substances 0.000 title claims description 11
- 230000001455 anti-clotting effect Effects 0.000 title 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 97
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 83
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 claims abstract description 79
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 claims abstract description 19
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000002748 glycoprotein P inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229940122295 Clotting factor inhibitor Drugs 0.000 claims abstract 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 162
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 69
- -1 drondedarone Chemical compound 0.000 claims description 69
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 67
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 49
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 49
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 45
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 claims description 42
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 claims description 42
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 claims description 42
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 37
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 35
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims description 35
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 34
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims description 31
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 claims description 23
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 claims description 23
- 229940122388 Thrombin inhibitor Drugs 0.000 claims description 22
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 102100025306 Integrin alpha-IIb Human genes 0.000 claims description 19
- 101710149643 Integrin alpha-IIb Proteins 0.000 claims description 19
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 claims description 19
- 108010029144 Factor IIa Proteins 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 18
- 101000712605 Theromyzon tessulatum Theromin Proteins 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 15
- 239000003856 thrombin receptor antagonist Substances 0.000 claims description 15
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 14
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 14
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 101000783577 Dendroaspis angusticeps Thrombostatin Proteins 0.000 claims description 12
- 101000783578 Dendroaspis jamesoni kaimosae Dendroaspin Proteins 0.000 claims description 12
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 10
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 10
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 8
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 8
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 claims description 8
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 229940127424 P2Y12 Receptor Antagonists Drugs 0.000 claims description 7
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000002599 prostaglandin synthase inhibitor Substances 0.000 claims description 7
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 6
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 claims description 6
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 claims description 6
- 229940122204 Cyclooxygenase inhibitor Drugs 0.000 claims description 5
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 5
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 5
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 claims description 5
- 229950005476 elacridar Drugs 0.000 claims description 5
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 claims description 5
- OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N n-[4-[2-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-2-yl)ethyl]phenyl]-5-methoxy-9-oxo-10h-acridine-4-carboxamide Chemical compound N1C2=C(OC)C=CC=C2C(=O)C2=C1C(C(=O)NC1=CC=C(C=C1)CCN1CCC=3C=C(C(=CC=3C1)OC)OC)=CC=C2 OSFCMRGOZNQUSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 claims description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 4
- 125000005205 alkoxycarbonyloxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005037 alkyl phenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 claims description 4
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 4
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 4
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N (-)-(11S,2'R)-erythro-mefloquine Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)C=2C3=CC=CC(=C3N=C(C=2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CCCN1 XEEQGYMUWCZPDN-DOMZBBRYSA-N 0.000 claims description 3
- XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-trinitro-1,3,5-triazinane Chemical compound [O-][N+](=O)N1CN([N+]([O-])=O)CN([N+]([O-])=O)C1 XTFIVUDBNACUBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 3
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N Ondansetron Chemical compound CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 FELGMEQIXOGIFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229960005260 amiodarone Drugs 0.000 claims description 3
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N diltiazem Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1[C@H]1[C@@H](OC(C)=O)C(=O)N(CCN(C)C)C2=CC=CC=C2S1 HSUGRBWQSSZJOP-RTWAWAEBSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004166 diltiazem Drugs 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229960003174 lansoprazole Drugs 0.000 claims description 3
- SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N lansoprazole Chemical compound CC1=C(OCC(F)(F)F)C=CN=C1CS(=O)C1=NC2=CC=C[CH]C2=N1 SIXIIKVOZAGHPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001962 mefloquine Drugs 0.000 claims description 3
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 claims description 3
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 claims description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 3
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 3
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 claims description 3
- QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N saquinavir Chemical compound C([C@@H]([C@H](O)CN1C[C@H]2CCCC[C@H]2C[C@H]1C(=O)NC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)C=1N=C2C=CC=CC2=CC=1)C1=CC=CC=C1 QWAXKHKRTORLEM-UGJKXSETSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001852 saquinavir Drugs 0.000 claims description 3
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 claims description 3
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 claims description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 claims description 3
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 claims description 3
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001140 1,4-phenylene group Chemical group [H]C1=C([H])C([*:2])=C([H])C([H])=C1[*:1] 0.000 claims description 2
- 125000006374 C2-C10 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N Chlorodifluoromethane Chemical compound FC(F)Cl VOPWNXZWBYDODV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229930192627 Naphthoquinone Natural products 0.000 claims description 2
- 125000000738 acetamido group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)N([H])[*] 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005018 aryl alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005015 aryl alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005199 aryl carbonyloxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000001555 benzenes Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 claims description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 claims description 2
- CWJSHJJYOPWUGX-UHFFFAOYSA-N chlorpropham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC(Cl)=C1 CWJSHJJYOPWUGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000006254 cycloalkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004447 heteroarylalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 2
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 2
- 150000002791 naphthoquinones Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004957 naphthylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 claims description 2
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 claims description 2
- VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N propham Chemical compound CC(C)OC(=O)NC1=CC=CC=C1 VXPLXMJHHKHSOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005550 pyrazinylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005576 pyrimidinylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 2
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000005557 thiazolylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 3
- 101150020251 NR13 gene Proteins 0.000 claims 1
- IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N amiodarone Chemical compound CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCCN(CC)CC)C(I)=C1 IYIKLHRQXLHMJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 abstract description 4
- 101001017818 Homo sapiens ATP-dependent translocase ABCB1 Proteins 0.000 abstract 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N benzo-alpha-pyrone Natural products C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 23
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 13
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 13
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 13
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 11
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 11
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 7
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 6
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 6
- 150000004775 coumarins Chemical class 0.000 description 6
- WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 3h-indene-1,2-dione Chemical class C1=CC=C2C(=O)C(=O)CC2=C1 WFFZGYRTVIPBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 5
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 5
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 5
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 5
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 5
- 244000062645 predators Species 0.000 description 5
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 5
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 5
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 5
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 5
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 5
- 229940019333 vitamin k antagonists Drugs 0.000 description 5
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N (2S,4R)-ketoconazole Chemical compound C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1O[C@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-ZEQKJWHPSA-N 0.000 description 4
- OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N Bromadiolone Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC(Br)=CC=2)C=CC=1C(O)CC(C=1C(OC2=CC=CC=C2C=1O)=O)C1=CC=CC=C1 OWNRRUFOJXFKCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ULSLJYXHZDTLQK-UHFFFAOYSA-N Coumatetralyl Chemical group C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(C1C3=CC=CC=C3CCC1)=C2O ULSLJYXHZDTLQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FVQITOLOYMWVFU-UHFFFAOYSA-N Difenacoum Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1C(C1=CC=CC=C1C1)CC1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 FVQITOLOYMWVFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010049003 Fibrinogen Proteins 0.000 description 4
- 102000008946 Fibrinogen Human genes 0.000 description 4
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- WBNUCLPUOSXSNJ-ZDUSSCGKSA-N Sibrafiban Chemical compound C1CC(OCC(=O)OCC)CCN1C(=O)[C@H](C)NC(=O)C1=CC=C(C(=N)NO)C=C1 WBNUCLPUOSXSNJ-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 4
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940012952 fibrinogen Drugs 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 4
- OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N ticagrelor Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2NC=2N=C(N=C3N([C@H]4[C@@H]([C@H](O)[C@@H](OCCO)C4)O)N=NC3=2)SCCC)=CC=C(F)C(F)=C1 OEKWJQXRCDYSHL-FNOIDJSQSA-N 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 4
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEUZZDOCACZPRY-UHFFFAOYSA-N Brodifacoum Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1C(C1=CC=CC=C1C1)CC1C(C=C1)=CC=C1C1=CC=C(Br)C=C1 VEUZZDOCACZPRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000005966 Bromadiolone Substances 0.000 description 3
- 239000006010 Difenacoum Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 3
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 3
- KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N argatroban Chemical compound OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NC[C@H](C)C2 KXNPVXPOPUZYGB-XYVMCAHJSA-N 0.000 description 3
- 229960003856 argatroban Drugs 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N chrysene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=C3C4=CC=CC=C4C=CC3=C21 WDECIBYCCFPHNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N dabigatran Chemical compound N=1C2=CC(C(=O)N(CCC(O)=O)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N(C)C=1CNC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 YBSJFWOBGCMAKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N ethyl 3-[[(3s)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxopyrrolidin-3-yl]carbamoylamino]propanoate Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)NCCC(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(C(N)=N)C=C1 VJDOPFARMOLELX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N phenprocoumon Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC)C1=CC=CC=C1 DQDAYGNAKTZFIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 229960002528 ticagrelor Drugs 0.000 description 3
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N ximelagatran Chemical compound C1([C@@H](NCC(=O)OCC)C(=O)N2[C@@H](CC2)C(=O)NCC=2C=CC(=CC=2)C(\N)=N\O)CCCCC1 ZXIBCJHYVWYIKI-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 3
- FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-trimethylbenzene Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1C FYGHSUNMUKGBRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNMBLVOFOAGGCG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl)-2-(5,6-diethoxy-4-fluoro-3-imino-1h-isoindol-2-yl)ethanone;hydrobromide Chemical compound Br.N=C1C=2C(F)=C(OCC)C(OCC)=CC=2CN1CC(=O)C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)=CC=1N1CCOCC1 UNMBLVOFOAGGCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTVCMEJZWNSEFW-ICSRJNTNSA-N 4-(diaminomethylideneamino)-n-[[(2s)-1-[(2s)-3-hydroxy-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]butanamide Chemical compound NC(N)=NCCCC(=O)NC[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CO)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C=CC=C2)C2=C1 NTVCMEJZWNSEFW-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 2
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N Atopaxar Chemical compound N=C1C=2C(F)=C(OCC)C(OCC)=CC=2CN1CC(=O)C(C=C(C=1OC)C(C)(C)C)=CC=1N1CCOCC1 QWKAUGRRIXBIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 2
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 2
- 102100022595 Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Human genes 0.000 description 2
- 102000000634 Cytochrome c oxidase subunit IV Human genes 0.000 description 2
- 108050008072 Cytochrome c oxidase subunit IV Proteins 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N Diphenadione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C1C(=O)C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JYGLAHSAISAEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 description 2
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KKBGNYHHEIAGOH-UHFFFAOYSA-N Flocoumafen Chemical compound O=C1OC=2C=CC=CC=2C(O)=C1C(C1=CC=CC=C1C1)CC1C(C=C1)=CC=C1OCC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 KKBGNYHHEIAGOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000823298 Homo sapiens Broad substrate specificity ATP-binding cassette transporter ABCG2 Proteins 0.000 description 2
- 102000014842 Multidrug resistance proteins Human genes 0.000 description 2
- 108050005144 Multidrug resistance proteins Proteins 0.000 description 2
- RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N Pindone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)C(C)(C)C)C(=O)C2=C1 RZKYEQDPDZUERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 2
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 2
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 2
- WDEMHBVIYZGQCD-KALLACGZSA-N acetic acid;methyl (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-[[2-[(5r)-3-(4-carbamimidoylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetyl]amino]propanoate Chemical compound CC(O)=O.O1[C@@H](CC(=O)NC[C@H](NC(=O)OCCCC)C(=O)OC)CC(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)=N1 WDEMHBVIYZGQCD-KALLACGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 2
- 229950007648 atopaxar Drugs 0.000 description 2
- XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N betrixaban Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(=N)N(C)C)C=C1 XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 2
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 2
- 238000012864 cross contamination Methods 0.000 description 2
- 229960003850 dabigatran Drugs 0.000 description 2
- IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N darexaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CCC2)C=C1 IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N decalin Chemical compound C1CCCC2CCCCC21 NNBZCPXTIHJBJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 2
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- IRAXRQFCCSHQDX-WBVHZDCISA-N methyl (2s)-2-(butoxycarbonylamino)-3-[[2-[(5r)-3-(4-carbamimidoylphenyl)-4,5-dihydro-1,2-oxazol-5-yl]acetyl]amino]propanoate Chemical compound O1[C@@H](CC(=O)NC[C@H](NC(=O)OCCCC)C(=O)OC)CC(C=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)=N1 IRAXRQFCCSHQDX-WBVHZDCISA-N 0.000 description 2
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229950002383 orbofiban Drugs 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000000575 pesticide Substances 0.000 description 2
- XDJOIMJURHQYDW-UHFFFAOYSA-N phenalene Chemical compound C1=CC(CC=C2)=C3C2=CC=CC3=C1 XDJOIMJURHQYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 2
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- 229950002267 roxifiban Drugs 0.000 description 2
- 229950005747 sibrafiban Drugs 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 2
- QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N strychnine Chemical compound O([C@H]1CC(N([C@H]2[C@H]1[C@H]1C3)C=4C5=CC=CC=4)=O)CC=C1CN1[C@@H]3[C@]25CC1 QMGVPVSNSZLJIA-FVWCLLPLSA-N 0.000 description 2
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 description 2
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 2
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N tirofiban Chemical compound C1=CC(C[C@H](NS(=O)(=O)CCCC)C(O)=O)=CC=C1OCCCCC1CCNCC1 COKMIXFXJJXBQG-NRFANRHFSA-N 0.000 description 2
- 229960005044 vorapaxar Drugs 0.000 description 2
- ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N vorapaxar Chemical compound C(/[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(O[C@@H]2C)=O)C[C@H]2[C@H]1CC[C@H](C2)NC(=O)OCC)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 ZBGXUVOIWDMMJE-QHNZEKIYSA-N 0.000 description 2
- 229960001522 ximelagatran Drugs 0.000 description 2
- AIEZTKLTLCMZIA-CZSXTPSTSA-N (2r,4r)-1-[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(3-methyl-1,2,3,4-tetrahydroquinolin-8-yl)sulfonylamino]pentanoyl]-4-methylpiperidine-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)[C@H]1C[C@H](C)CCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NS(=O)(=O)C1=CC=CC2=C1NCC(C)C2 AIEZTKLTLCMZIA-CZSXTPSTSA-N 0.000 description 1
- NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N (3r,4s,5s,6r,7r,9r,11r,12r,13s,14r)-6-[(2s,3r,4s,6r)-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-14-ethyl-7,12,13-trihydroxy-4-[(2r,4r,5s,6s)-5-hydroxy-4-methoxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-3,5,7,9,11,13-hexamethyl-oxacyclotetradecane-2,10-dione;(2r,3 Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O.O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 NNRXCKZMQLFUPL-WBMZRJHASA-N 0.000 description 1
- JWNJPEKBZMEXIU-ONTIZHBOSA-N (3s)-1-carbamimidoyl-n-[[(2s)-1-[(2s)-3-hydroxy-2-(naphthalen-2-ylsulfonylamino)propanoyl]pyrrolidin-2-yl]methyl]piperidine-3-carboxamide Chemical compound C1N(C(=N)N)CCC[C@@H]1C(=O)NC[C@H]1N(C(=O)[C@H](CO)NS(=O)(=O)C=2C=C3C=CC=CC3=CC=2)CCC1 JWNJPEKBZMEXIU-ONTIZHBOSA-N 0.000 description 1
- VNDHSAYSKPVHPA-SNAWJCMRSA-N (e)-4-phenylbut-2-en-1-ol Chemical compound OC\C=C\CC1=CC=CC=C1 VNDHSAYSKPVHPA-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 1
- UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 1,3-indandione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)CC(=O)C2=C1 UHKAJLSKXBADFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JBWYHEWFOLZDIH-UHFFFAOYSA-N 1,9-dihydropyrene Chemical compound C1=CC=C2CC=C3CC=CC4=CC=C1C2=C43 JBWYHEWFOLZDIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMXIYERNXPIYFR-UHFFFAOYSA-N 1-ethylnaphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CC)=CC=CC2=C1 ZMXIYERNXPIYFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- PYZOVVQJTLOHDG-FQEVSTJZSA-N 2-[(2s)-4-methyl-3-oxo-7-(4-piperidin-4-ylpiperidine-1-carbonyl)-2,5-dihydro-1h-1,4-benzodiazepin-2-yl]acetic acid Chemical compound O=C([C@H](CC(O)=O)NC1=CC=2)N(C)CC1=CC=2C(=O)N(CC1)CCC1C1CCNCC1 PYZOVVQJTLOHDG-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- YOURGRDAFRCODR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4h-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl]acetic acid Chemical compound C1CC=2SC(CC(=O)O)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 YOURGRDAFRCODR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-benzimidazol-2-yl)-7-(diethylamino)chromen-2-one Chemical compound C1=CC=C2NC(C3=CC4=CC=C(C=C4OC3=O)N(CC)CC)=NC2=C1 GOLORTLGFDVFDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFLWCGXTQVNYFL-UHFFFAOYSA-N 3-heptylfuran Chemical compound CCCCCCCC=1C=COC=1 IFLWCGXTQVNYFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXIXUWQIVKSKSA-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxycoumarin Chemical class C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2O VXIXUWQIVKSKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPJHDILOCLKQSO-UHFFFAOYSA-N 6-[2-(2,5-diethylphenyl)ethyl]-4-ethylquinazoline Chemical compound CCC1=CC=C(CC)C(CCC=2C=C3C(CC)=NC=NC3=CC=2)=C1 PPJHDILOCLKQSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- INCLVTLBVNWACQ-UHFFFAOYSA-N 7,8-dibutyl-5,6-diethylisoquinoline Chemical compound C1=CN=CC2=C(CCCC)C(CCCC)=C(CC)C(CC)=C21 INCLVTLBVNWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NESJJOXZKWCSHP-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-3-propan-2-ylquinoline Chemical compound C1=C(Cl)C=CC2=CC(C(C)C)=CN=C21 NESJJOXZKWCSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQRJPEHNMOASNZ-UHFFFAOYSA-N 9-propan-2-ylanthracene Chemical compound C1=CC=C2C(C(C)C)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 LQRJPEHNMOASNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032484 Accidental exposure to product Diseases 0.000 description 1
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000289427 Didelphidae Species 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N Dodecane Natural products CCCCCCCCCCCC SNRUBQQJIBEYMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 101800000974 Fibrinopeptide A Proteins 0.000 description 1
- 101800003778 Fibrinopeptide B Proteins 0.000 description 1
- 208000007212 Foot-and-Mouth Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000710198 Foot-and-mouth disease virus Species 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical group Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBYAVOHNDJTVPA-UHFFFAOYSA-N Isocarbamid Chemical compound CC(C)CNC(=O)N1CCNC1=O SBYAVOHNDJTVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008109 Mixed Function Oxygenases Human genes 0.000 description 1
- 108010074633 Mixed Function Oxygenases Proteins 0.000 description 1
- 241000699729 Muridae Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000004960 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Human genes 0.000 description 1
- 108020000284 NAD(P)H dehydrogenase (quinone) Proteins 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 102000017975 Protein C Human genes 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102000029301 Protein S Human genes 0.000 description 1
- 108010066124 Protein S Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 241000283925 Spermophilus Species 0.000 description 1
- 241001279009 Strychnos toxifera Species 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- 241000209140 Triticum Species 0.000 description 1
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 1
- 102000004210 Vitamin K Epoxide Reductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000779 Vitamin K Epoxide Reductases Proteins 0.000 description 1
- 208000028207 Weil disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006011 Zinc phosphide Substances 0.000 description 1
- QSBCGXKPNIHBMF-HQHFGXPVSA-N [(1R,3aR,4aR,6R,8aR,9S,9aS)-9-[(E)-2-[5-(3-fluorophenyl)pyridin-2-yl]ethenyl]-1-methyl-3-oxo-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-1H-benzo[f][2]benzofuran-6-yl]carbamic acid Chemical group C(/[C@H]1[C@@H]2CC[C@H](C[C@H]2C[C@H]2C(=O)O[C@@H]([C@@H]12)C)NC(O)=O)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 QSBCGXKPNIHBMF-HQHFGXPVSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005396 acrylic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940000279 aggrastat Drugs 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000002355 alkine group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000078 anti-malarial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 1
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940033495 antimalarials Drugs 0.000 description 1
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 description 1
- 150000001483 arginine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001495 arsenic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L barium(2+);oxomethanediolate Chemical compound [Ba+2].[O-][14C]([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-DEQYMQKBSA-L 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229950011103 betrixaban Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 231100000693 bioaccumulation Toxicity 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940086777 brilinta Drugs 0.000 description 1
- 201000006824 bubonic plague Diseases 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 229940088540 cordarone Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000058 cyclopentadienyl group Chemical group C1(=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N dabigatran etexilate Chemical compound C1=CC(C(N)=NC(=O)OCCCCCC)=CC=C1NCC1=NC2=CC(C(=O)N(CCC(=O)OCC)C=3N=CC=CC=3)=CC=C2N1C KSGXQBZTULBEEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000288 dabigatran etexilate Drugs 0.000 description 1
- 229950004553 darexaban Drugs 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N dexverapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCC[C@@](C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- 229960000267 diphenadione Drugs 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000816 effect on animals Effects 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940047562 eliquis Drugs 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N endo-cyclopentadiene Natural products C1C=CC=C1 ZSWFCLXCOIISFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000028104 epidemic louse-borne typhus Diseases 0.000 description 1
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 1
- 229940098008 erythrocin Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- ZHCINJQZDFCSEL-CYBMUJFWSA-N ethyl (3s)-3-[[4-(4-carbamimidoylanilino)-4-oxobutanoyl]amino]pent-4-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C[C@@H](C#C)NC(=O)CCC(=O)NC1=CC=C(C(N)=N)C=C1 ZHCINJQZDFCSEL-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001723 extracellular space Anatomy 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N fradafiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1OC[C@H]1NC(=O)[C@H](CC(O)=O)C1 IKZACQMAVUIGPY-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- 229950008851 fradafiban Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006251 gamma-carboxylation Effects 0.000 description 1
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N glutaric acid group Chemical group C(CCCC(=O)O)(=O)O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940093920 gynecological arsenic compound Drugs 0.000 description 1
- 239000002271 gyrase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940056984 integrilin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940088024 isoptin Drugs 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N itraconazole Chemical compound O=C1N(C(C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- FPKOGTAFKSLZLD-FQEVSTJZSA-N lamifiban Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC(CC1)OCC(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FPKOGTAFKSLZLD-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229950003178 lamifiban Drugs 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002960 lipid emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229950010501 lotrafiban Drugs 0.000 description 1
- 239000003120 macrolide antibiotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N melagatran Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1CNC(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H](NCC(O)=O)C2CCCCC2)CC1 DKWNMCUOEDMMIN-PKOBYXMFSA-N 0.000 description 1
- 229960002137 melagatran Drugs 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940064438 nizoral Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001400 nonyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940072250 norvir Drugs 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229950009478 otamixaban Drugs 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004923 phenprocoumon Drugs 0.000 description 1
- HOKBIQDJCNTWST-UHFFFAOYSA-N phosphanylidenezinc;zinc Chemical compound [Zn].[Zn]=P.[Zn]=P HOKBIQDJCNTWST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229940020573 plavix Drugs 0.000 description 1
- 230000020971 positive regulation of blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940066336 pradaxa Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N propafenone hydrochloride Chemical compound Cl.CCCNCC(O)COC1=CC=CC=C1C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XWIHRGFIPXWGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 1
- 229940126409 proton pump inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000000612 proton pump inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000013037 reversible inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010865 sewage Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940063138 sporanox Drugs 0.000 description 1
- 229960005453 strychnine Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003777 thiepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003425 tirofiban Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 206010061393 typhus Diseases 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N vertaline Natural products C1C2C=3C=C(OC)C(OC)=CC=3OC(C=C3)=CC=C3CCC(=O)OC1CC1N2CCCC1 PXXNTAGJWPJAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940010175 vfend Drugs 0.000 description 1
- NQRYCIGCIAWEIC-CKLVGUEFSA-N vorapaxar sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.C(/[C@@H]1[C@H]2[C@H](C(O[C@@H]2C)=O)C[C@H]2[C@H]1CC[C@H](C2)NC(=O)OCC)=C\C(N=C1)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 NQRYCIGCIAWEIC-CKLVGUEFSA-N 0.000 description 1
- 229940055725 xarelto Drugs 0.000 description 1
- 229950004893 xemilofiban Drugs 0.000 description 1
- 229940048462 zinc phosphide Drugs 0.000 description 1
- 229940087881 zontivity Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/002—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing a foodstuff as carrier or diluent, i.e. baits
- A01N25/004—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing a foodstuff as carrier or diluent, i.e. baits rodenticidal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- A01N43/40—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom six-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/48—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- A01N43/50—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles
- A01N43/52—1,3-Diazoles; Hydrogenated 1,3-diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/90—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having two or more relevant hetero rings, condensed among themselves or with a common carbocyclic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
- A01N47/20—N-Aryl derivatives thereof
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Definitions
- the present invention relates to a composition for controlling rodent pests, a use of the composition as a rodenticide, a rodent bait containing the composition and a method for controlling rodent pests.
- compositions for controlling rodent pests are known per se. Wild rodents have always posed a significant problem for human health, property and food supply. Cats were used against rodents as early as the time of the pharaohs. Almost 70 diseases are known from rats alone, many of which can be transmitted to humans, such as bubonic plague, typhus or Weil's disease. In agriculture, wild rodents are an economic threat. Not only the consumption of feed or food, but above all contamination through faeces and urine lead to economic damage. It is estimated that approximately 10% of the world food supply is consumed or damaged by rats alone. Diseases of farm animals such as foot-and-mouth disease or swine fever are also transmitted by wild rodents.
- An active ingredient that is suitable as a rodenticide must therefore show a correspondingly delayed onset of action, so that conspecifics of the taster are not prevented from consuming a corresponding bait.
- the rodenticides used today for edible baits are usually anticoagulants, since zinc phosphide, formerly typically used in poisoned wheat, arsenic compounds, barium carbonate, strychnine and white phosphorus have not been approved as rodenticides for some time.
- platelets In hemostasis, platelets first adhere to tissue structures, aggregate with each other, and form a hemostatic plug. The aggregation of the platelets among themselves is mediated by the binding of fibrinogen and Ca 2+ to receptors on the platelets.
- the fibrin formation phase formed fibrin solidifies the hemostatic plug.
- the actual blood coagulation is thus the conversion of soluble fibrinogen into insoluble fibrin.
- the activation of blood coagulation leads to a prothrombinase complex made up of F Xa, F Va, phospholipid and Ca 2+ .
- the key enzyme in blood clotting is the protease thrombin.
- Thrombin catalyzes the conversion of fibrinogen to fibrin by cleaving fibrinopeptides A and B from fibrinogen.
- the resulting fibrin monomers aggregate into polymers.
- Warfarin coumatetralyl, diphacinone, flocoumafen, brodifacoum and bromadiolone, among others, have been used to poison rodents such as rats, mice, voles, rabbits, opossums and ground squirrels.
- Warfarin is (RS)-4-hydroxy-3-(3-oxo-1-phenyl-butyl)-coumarin and coumatetralyl is 4-hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)coumarin .
- Difenacoum is 3-(3-biphenyl-4-yl-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-4-hydroxycoumarin
- flocoumafen is 4-hydroxy-3-[3-(4'-trifluoromethylbenzyloxyphenyl)- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl]coumarin
- brodifacoum is 3-(3-(4′-bromo-1,1′-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro -1-naphthyl)-4-hydroxycoumarin
- bromadiolone 3-[3-(4'-bromobiphenyl-4-yl)-3-hydroxy-1-phenylpropyl]-4-hydroxycoumarin.
- Coumarins derivatives of 4-hydroxycoumarin or 1,3-indanedione, are vitamin K antagonists by blocking the enzymes vitamin K quinone reductase and vitamin K epoxide reductase.
- Vitamin K is required as a cofactor for the post-translational ⁇ -carboxylation of N-terminal glutaric acid residues in a variety of proteins, including coagulation factors II, VII, IX, and X, and the coagulation modulators protein C and protein S.
- Coumarins such as phenprocoumon (Marcumar®, Falithrom®) or warfarin (Couxnadin®) are therefore indirectly acting anticoagulants.
- compositions for controlling harmful rodents which circumvent resistances to known vitamin K antagonists, are highly effective and represent a comparatively low environmental burden.
- This object is achieved by the composition according to claim 1 and also by the use according to claim 12, the rodent bait according to claim 13 and the method according to claim 14.
- Preferred embodiments of the invention are specified in the subclaims and in the description, with others in the subclaims or features shown in the description, individually or in any combination, may constitute subject matter of the invention unless the context clearly indicates the contrary.
- DEFINITIONS Unless otherwise specified, the following terms and expressions when used in this document, including the specification and claims, have the meanings specified below.
- aliphatic as used in this document can refer to both a chemical group and a chemical compound as a whole, depending on the context.
- the term unless otherwise specified, means the presence of a straight or branched hydrocarbon chain which may be saturated or mono- or polyunsaturated and may contain one or more heteroatoms. Heteroatoms are atoms other than carbon, such as N, O, S, Se or Si.
- An unsaturated aliphatic group contains one or more double and/or triple bonds, ie alkene and/or alkyne groups.
- the branches of the hydrocarbon chain can have linear chains as well as non-aromatic cyclic elements. Unless otherwise specified, the hydrocarbon chain can be of any desired length and contain any desired number of branches.
- the hydrocarbon backbone contains up to about 20 carbon atoms, e.g., 1 to about 15 carbon atoms. In some embodiments, the hydrocarbon backbone contains from 2 to about 10 carbon atoms.
- alkyl groups are methyl, ethyl, propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl (Caprylic), Nonyl (Pelargonyl), Decyl (Capric), Dodecyl (Lauryl), Tetradecyl (Myristyl), Hexadecyl ( cetyl), the n-isomers of these groups, isopropyl, isobutyl, isopentyl, sec-butyl, tert-butyl, neopentyl or 3,3-dimethylbutyl.
- cycloaliphatic synonymous with alicyclic, unless otherwise specified, refers to a non-aromatic cyclic chemical structure, typically a cyclic hydrocarbon radical. Such a ring structure can be saturated. Such a ring structure can contain one or more double bonds. This cyclic structure may contain multiple closed rings which may be fused, such as in decalin.
- a cycloaliphatic group, as well as a cycloaliphatic molecule can be substituted with one or more non-aromatic rings, chain members or functional groups. When a cycloaliphatic structure is substituted with an aromatic, this group or molecule is also referred to as arylalicyclic.
- the backbone of a cycloaliphatic hydrocarbon moiety in a ring may have any number of non-aromatic cyclic or chain members.
- a backbone of a cycloaliphatic hydrocarbon moiety in some embodiments, may contain 3, 4, 5, 6, 7, or backbone atoms in a ring.
- Illustrative examples of such moieties are cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, or cyclooctyl.
- a cycloaliphatic hydrocarbon moiety can also have heteroatoms, both within the main chain and in substituents such as a side chain or a cyclic substituent. Examples of such heteroatoms are N, O, S, Se or Si.
- aromatic refers to a planar cyclic hydrocarbon moiety, both as a complete molecule and as a chemical group or radical.
- An aromatic hydrocarbon moiety is characterized by conjugated double bonds.
- An aromatic moiety may have a single ring or a plurality of fused or covalently linked rings.
- corresponding moieties are cyclopentadienyl, phenyl, naphthalenyl, [10]annulenyl-(1,3,5,7,9-cyclodecapentaenyl), [12]annulenyl, [8]annulenyl, phenalene (perinaphthene), 1, 9-dihydropyrene or chrysene (1,2-benzophenanthrene).
- a single aromatic ring typically has 5, 6, 7, or 8 backbone atoms.
- An aromatic moiety may contain substituents such as functional groups or aliphatic groups.
- aromatic also includes "arylalkyl” such as a benzyl moiety.
- An aromatic hydrocarbon moiety can also have heteroatoms, both within the main chain and in substituents such as a side chain.
- heteroatoms are N, O, S or Se.
- heteroaromatic hydrocarbon moieties include furanyl, thiophenyl, naphthyl, naphthofuranyl, anthrathiophenyl, pyridinyl, pyrrolyl, quinolinyl, naphthoquinolinyl, quinoxalinyl, indolyl, benzindolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxoninyl, oxepinyl -, benzoxepinyl-, azepinyl-, thiepinyl-, selenepinyl-, thioninyl-, azecinyl- (azacyclodecapentaenyl-), dianovanyl-, azacyclododeca-1,3,5,7,
- arylaliphatic refers to hydrocarbon moieties containing one or more aromatic moieties and one or more aliphatic moieties, where one or more aromatic moieties are attached to one or more aliphatic moieties.
- a hydrocarbon backbone in an aromatic ring of an arylaliphatic moiety contains 5, 6, 7, or 8 backbone atoms.
- arylaliphatic moieties include 1-ethyl-naphthalene, 1,1'-methylenebis-benzene, 9-isopropylanthracene, 1,2,3-trimethyl-benzene, 4-phenyl-2-buten-1-ol, 7-chloro- 3-(1-methylethyl)quinoline, 3-heptylfuran, 6-[2-(2,5-diethylphenyl)ethyl]-4-ethylquinazoline or 7,8-dibutyl-5,6-diethylisoquinoline .
- control and "control” as used in this document refer to a measure aimed at killing an unwanted organism, in this case a rodent pest.
- Combat has a meaning equivalent to “control” in some embodiments.
- “Fighting” and “fighting” refer to, for example, causing, accelerating, promoting, including allowing the occurrence of an abnormal, including pathological, condition in a rodent pest organism.
- controlling includes a method and/or use in which a compound is administered to cells or tissues of a rodent pest.
- the terms “combatting” and “combatting” typically also include elements of the method and/or use that allow a compound of interest to be administered to cells or tissues of a rodent pest. In the methods and uses disclosed herein, such elements that allow administration are typically based on the time frame of onset of action of the active ingredient employed in such method and/or use.
- the term “consisting of” as used in this document means including and limited to what follows the term “consisting of”. The term “consisting of” thus indicates that listed items are required or necessary and that no other items may be present.
- the term “consisting essentially of” is understood to mean that any of the elements defined by the term are included and that other elements may be present, for example, in a sample or composition that has the activity or effect , which are specified for the relevant elements in this document, do not alter, i.e. do not affect or contribute to them.
- the term for a pharmaceutical composition means that it may contain carriers/excipients if it consists essentially of one or more active ingredients.
- the phrase “consisting essentially of” indicates that the defined elements are necessary or required, but other elements are optional and may or may not be present depending on whether or not they are relevant to the effect or effectiveness of the defined elements.
- the word “about” as used herein refers to a value that is within an acceptable error range for a particular value, as determined by one of ordinary skill in the art. This will depend in part on how the particular value was determined or measured, ie the limitations of the measurement system. For example, “about” can mean within a standard deviation of 1 or more, depending on local usage.
- the term “approximately” is also used to indicate that the amount or value may be the designated value or some other value that is approximately the same.
- “about” can refer to a range of up to 10% above and/or below a certain value. In some embodiments, “about” refers to a range of up to 5% above and/or below a certain value, such as 2% above and/or below a certain value. In some embodiments, “about” refers to a range of up to 1% above and/or below a certain value. In some embodiments, “about” refers to a range of up to 0.5% above and/or below a certain value. In one embodiment, “about” refers to a range of up to 0.1% above and/or below a specified value.
- the mass of a small molecule compound can range up to about 2000 Da.
- prodrug designates a compound which is converted into its active form in the organism of an animal such as a rodent - for example by an enzymatic, mechanical and/or electromagnetic route - which shows the desired pharmacological or toxicological effect.
- a “prodrug” is thus a derivative of the active ingredient that is itself pharmacologically/toxicologically inactive or has a reduced potency compared to the final active ingredient.
- Prodrugs are typically used to overcome stability, specificity, toxicity or bioavailability challenges. For example, a prodrug may exhibit advantageous solubility, tissue compatibility, or release relative to the final active agent.
- a prodrug may be protected on a functional group that is removed in vivo by solvolysis or enzymatically.
- a prodrug can be converted into a final active agent in vivo via oxidation and/or via phosphorylation or glycosylation.
- One or more enzymes and/or gastric acid can be involved.
- Examples of typical prodrugs include carboxylic acid derivatives such as an ester obtained by reacting a parent acidic compound with an appropriate alcohol, eg a C 1-6 alcohol, an amide obtained by reacting a parent acidic compound with an appropriate amine, eg an C 1-6 amine or an acylated basic group such as a C 1-6 acylamine obtained by reaction of a base-containing parent compound with a carboxylic acid compound.
- the term "administering” as used herein refers to any manner of transferring, delivering, introducing or transporting a material such as a compound, eg a pharmaceutical compound, or other reagent such as an antigen into/to a subject.
- Forms of administration include, for example, oral administration, topical (local) contact, intravenous, intraperitoneal, intramuscular, intranasal and subcutaneous administration.
- administration to rodents is typically oral.
- Administration “in combination with” one or more other substances, such as one or more active pharmaceutical ingredients, includes simultaneous, ie simultaneous, and sequential administration in any order.
- the application of bait as administration takes account of the social behavior of rodents in that the rodents are free to choose the time and order within the group for intake.
- the singular forms such as “a”, “an”, “the”, “the” or “the” include the plural form.
- reference to "a cell” includes both an individual cell and a plurality of cells.
- the expression “one or more” is used explicitly to indicate that the singular form includes the plural form in the respective case. Such explicit references do not limit the general meaning of the singular form.
- the terms “at least,””atleast,” and “at least” precede a sequence of items they are understood to refer to each of those items.
- the terms “at least one,””at least one,””at least one,” or “at least one of” include one, two, three, four, or more items.
- the phrase “consisting at least essentially of” when used herein is understood to encompass the terms “consisting essentially of” and “consisting of”.
- the formulas described for the purposes of the present invention are to be understood in such a way that it can also be provided that the substances described can be present in the composition as a prodrug, salt or hydrate.
- DESCRIPTION OF THE INVENTION The invention proposes a composition for controlling harmful rodents, comprising: a) at least one direct coagulation factor inhibitor and b) at least one P-glycoprotein inhibitor (P-GP inhibitor), wherein the p-glycoprotein inhibitor (p -GP inhibitor) at least one compound is selected from the group consisting of amiodarone, drondedarone, diltiazem, verapamil, atorvastatin, rosuvastatin, lovostatin, simvastatin, clarithromycin, roxythromycin, erythromycin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Fluconazole, Voriconazole, Itroconazole, Mefloquine, Quinidine, Ritonavir, Nefinavir
- a coagulation factor inhibitor is understood as meaning a substance which can inhibit one of the blood coagulation factors.
- blood coagulation factors are substances that are involved in functioning blood coagulation.
- inhibition is to be understood as meaning the restriction of the function of the corresponding substance, the term being used independently of the mechanism of action of the inhibitor.
- an inhibitor can be an inhibitor, for example, or else an antagonist.
- direct coagulation factor inhibitors are coagulation factor inhibitors that directly inhibit the coagulation factors and do not, in comparison to indirect coagulation factor inhibitors such as vitamin K antagonists, require cofactors or, for example, only inhibit the synthesis of the coagulation factors.
- a P-glycoprotein inhibitor is understood to mean a substance which restricts the function of the P-glycoprotein.
- P-glycoprotein is understood to mean, in a known manner, a specific membrane protein which is a primarily active efflux transporter which can transport its substrates from the cell membrane into the extracellular space.
- P-glycoprotein inhibitors are also referred to as multi-drug resistance protein (MDR-P) or MDR1, breast cancer resistance protein (BCRP), or ATP-binding cassette (ABC) superfamily. It could be shown that harmful rodents can be killed by the composition described above.
- MDR-P multi-drug resistance protein
- BCRP breast cancer resistance protein
- ABSC ATP-binding cassette
- the effect of the above-mentioned coagulation factor inhibitor can be increased in such a way that even with a comparatively low intake of the composition by a harmful rodent, the coagulation cascade can be inhibited in such a way that the death of the harmful rodent can occur after a latency period due to spontaneous bleeding.
- the effectiveness of the composition according to the invention is also effective in particular in rat strains which may exhibit resistance to vitamin K antagonists.
- the direct coagulation factor inhibitors are all subject to a ceiling effect, which is why only limited concentrations in the blood can be reached even with excessive doses when taken orally, which are not sufficient to cause spontaneous bleeding.
- the combination with at least one p-GP inhibitor can achieve that this ceiling effect is lifted.
- the p-GP inhibitor enables the direct coagulation factor inhibitors used to also overcome the blood-brain barrier and thus also become effective in the brain. It can thereby be achieved that spontaneous cerebral hemorrhages can also be caused with a delay, as a result of which a particularly rapid death of the harmful rodent can be achieved without symptoms of poisoning occurring beforehand.
- cytochrome oxidases are responsible for the breakdown of various drugs in the liver. If cytrochrome P450 (CYP) monooxygenase is blocked, the breakdown and thus the Half-life of dependent drugs. As a result, it can also be achieved that in the case of multiple ingestion of the composition, the components of the composition accumulate more quickly and thus a lethal dose can be achieved even with less repeated ingestion.
- CYP cytrochrome P450
- the breakdown of the substance(s) is also inhibited, which means that the level continues to rise. Due to the fact that the composition has the at least one direct coagulation factor inhibitor and the at least one p-GP inhibitor, a good rodenticide effect can be achieved with a low dosage of the coagulation factor inhibitor. Better environmental compatibility can also be achieved through the above-described composition. This can advantageously be achieved in that the effectiveness of the composition is based on the combination of the direct coagulation factor inhibitors with the at least one p-GP inhibitor. The concentration of the direct coagulation factor inhibitor can therefore be kept so low that a lethal effect can only be achieved by combining it with the p-GP inhibitor.
- the composition of the active substances administered together changes in that the concentration of each of the individual substances changes in such a way that the toxic effect is quickly lost and the excretions of such an animal are also not toxic have more composition.
- the dose of the composition can be chosen so that it begins only after multiple ingestion.
- the effect on animals that inadvertently ingest a corresponding bait can be reduced.
- the substances used are metabolized differently in the target animal, so that the toxicity for predators and scavengers quickly disappears and the excretions of the target animals are no longer an effective combination of the have composition components.
- the composition can be safer to handle and protect the environment because of an overall lower dose.
- the poisoning effect for predators of the poisoned rodents is already weakened by the metabolism of the rodent pest, because the rodent pest still lives after ingestion.
- carcasses of poisoned rodents also have a weakened poisoning effect for scavengers.
- Residual toxin can also be quickly further broken down by the predators or scavengers, which further rapidly reduces toxicity for them.
- a lethal effect for predators and scavengers can only occur if they eat several poisoned animals at the same time and eat them several times in a row on consecutive days. In particular, this reduces cross-toxicity for other animals.
- the composition according to the invention can be used to effectively control harmful rodents and at the same time ensure comparatively less cross-toxicity with other animals and comparatively very little environmental pollution.
- factor Xa inhibitors and factor IIa inhibitors are particularly efficient because their effectiveness can be influenced particularly advantageously by the p-GP inhibitor and because they both inhibit both the intrinsic and the extrinsic coagulation cascade.
- Factor Xa Inhibitors Provision can preferably be made for the composition to have at least one factor Xa inhibitor as the coagulation factor inhibitor, the at least one factor Xa inhibitor preferably being selected from the group consisting of the factor Xa inhibitors i)-ix) listed below. It could be shown that these factor Xa inhibitors are particularly suitable for the composition since they can be influenced particularly advantageously by the p-GP inhibitor and are well suited for oral intake.
- the factor Xa inhibitor described above can preferably be rivaroxaban (Xarelto®), as also described, for example, in WO 01/47919.
- the factor Xa inhibitor is selected from ii) a compound of the following formula: where A is a C 3 -C 10 carbocycle or 5-12 membered heterocycle of carbon atoms and 1-4 heteroatoms N, O or S, P is a 5-7 membered carbocycle or 5-7 membered heterocycle of carbon atoms and 1-3 heteroatoms is N, O or S and contains 0-3 double bonds in the cycle, M is a 3-10 membered carbocycle or a 4-10 membered heterocycle of carbon atoms and 1-3 heteroatoms N, O or S, G 1 is phenyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl or pyridazonyl, G 2 is a 4-8 membered monocyclic or bicycl
- the factor Xa inhibitor described above can preferably be apixaban (Eliquis®), as described, for example, in US 2003/191115.
- the factor Xa inhibitor is selected from iii) a compound of the following formula: Q wherein Q 1 is a saturated or unsaturated 5- or 6-membered hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated 5-7-membered heterocyclic group, a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused hydrocarbon group, or a saturated or unsaturated bicyclic or tricyclic fused heterocyclic group, B 10 is N or CH 2 , X 2 is O or S, R 38 is H, OH, alkoxy, alkyl, alkenyl, alkynyl, halogen, CN, amino, aminoalkyl, acyl, acylamino, carbamoyl, aryl or aralkyl, R 39 and R 40 are independently H, OH, an alkyl
- the factor Xa inhibitor described above can preferably be edoxaban (Lixiana®), as described in EP 2343290 or PE 2374456.
- the factor Xa inhibitor is selected from iv) a compound of the following formula: N where Q is 3 : H R 59 is H, F, Cl or Br, R 60 , R 61 , R 62 and R 63 are independently H, F, Cl, Br, Me, NO 2 , OH, OMe, NH 2 , NHAc, NHSO 2 Me, are CH 2 OH or CH 2 NH 2 and R 64 is F, Cl, Br, Me, OH or OMe.
- the Factor Xa inhibitor described above may preferably be betrixaban (N-(5-chloropyridin-2-yl)-2-([4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)benzoyl]amino)-5-methoxybenzamide), such as in of WO 01/64642 and WO 01/64643.
- the factor Xa inhibitor described above may preferably be darexaban (N-(3-hydroxy-2- ⁇ [4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)benzoyl]amino ⁇ phenyl)-4-methoxybenzamide ) as described for example in EP 1336605.
- the factor Xa inhibitor described above may preferably be otamixaban (methyl (2R,3R)-2- ⁇ 3-[amino(imino)methyl]benzyl ⁇ -3- ⁇ [4-(1-oxidopyridin-4-yl)benzoyl] amino ⁇ butanoate) as described for example in WO 97/24118.
- the factor Xa inhibitor is selected from vii) a compound of the following formula:
- X 5 is one or more of (i) CF 3 , F, COOH, C 1-6 alkyl, -CONH 2 , CONH(C 1-3 alkyl), CON(C 1-3 alkyl) 2 , C (O)-Phenyl, 5- to 6-membered cycloalkyl, 5- to 6-membered heterocycle containing at least one heteroatom O, N or S, or (ii) a second ring of phenyl, 5- to 6-membered Cycloalkyl radical or a 5- to 6-membered aromatic heterocycle with at least one heteroatom O, N or S, wherein the second ring is fused to the heterocyclic ring of the above formula
- B 3 is one of the following groups: wherein alk is C 2-3 alkylene or C 2-3 alkenylene, TS is O or N, WC is 1-3 alkyl and Z is H, OH or halogen, R 76 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 alkenyl, phenyl
- factor Xa inhibitors of the compound described above are shown, for example, in WO 02/100830.
- the factor Xa inhibitor is selected from viii) a compound of the following formula: where B 4 is one of the following groups: where R 83 and R 84 are independently a C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl group or together with the N atom to which they are attached a 3- to 7-membered heterocycloalkyl group having 1 or 2 heteroatoms define N, O or S, R 85 is H, halogen, CN, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy, R 79 is H, a C 1-6 alkyl group or a C 3-7 cycloalkyl group is, R 80 is H or a C 1-6 alkyl group and R 81 is OH, halogen, CN, a C 1-6 alkyl group or a C 1-6 alkoxy group.
- factor Xa inhibitors of the compound described above are shown, for example, in WO 2013/092756.
- the factor Xa inhibitor is selected from ix) a compound of the following formula: where R 86 is hydrogen or fluorine.
- Examples of factor Xa inhibitors of the compound described above are shown, for example, in WO 03/084929.
- Factor IIa inhibitor Provision can preferably be made for the composition to have at least one factor IIa inhibitor as a coagulation factor inhibitor, the at least one factor IIa inhibitor preferably being a thrombin inhibitor.
- the thrombin inhibitor is selected from the group consisting of the thrombin inhibitors i)-vi) listed below.
- the thrombin inhibitor is selected from i) a compound of the following formula: where R 1 is H, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkylphenyl, A 1 C(O)N(R 4 )R 5 or A 1 C(O)OR 4 where A 1 is a C 1- 5 -alkylene, R 4 and R 5 independently of one another H, C 1-6 -alkyl, phenyl, 2-naphthyl or in the case of R 1 as A 1 C(O)N(R 4 )R 5 together with the nitrogen atom, to which they are attached are pyrrolidinyl or piperidinyl, R 2 is OH, OC(O)R 6 or C(O)OR 7 where R 6 is a C 1-17 alkyl, phenyl or 2-
- thrombin inhibitors of the compound described above are shown in WO 1994/029336 and/or WO 1997/23499.
- melagatran a thrombin inhibitor according to one aspect of the present invention, reversibly binds to the active site of thrombin with high affinity.
- a prodrug form, ximelagatran is also a thrombin inhibitor in a preferred embodiment.
- the thrombin inhibitor is selected from ii) a compound of the following formula: E wherein R 24 is C 1-6 alkyl or C 3-7 cycloalkyl, Ar 3 is phenylene, naphthylene, thienylene, thiazolylene, pyridinylene, pyrimidinylene, pyrazinylene or pyridazinylene, Ar 4 is phenyl or a 2-pyridinyl group, R 25 is (a) a C 1-3 alkyl group, or (b) a hydroxy, benzyloxy, carboxy, C 1-3 alkylamino, C 1-3 alkoxycarbonyl C 1-3 carbonyl group C 1-3 alkylamino, N-(C 1-3 alkyl)carboxyC 1-3 alkylamino or N-(C 1-3 alkyl)C 1-3 alkoxycarbonylC 1-3 -alkylamino group, E is cyano
- thrombin inhibitors of the compound described above are shown, for example, in WO 1998/37075.
- dabigatran is a thrombin inhibitor according to one aspect of the present invention that is a competitive, reversible, and direct thrombin inhibitor.
- a prodrug, dabigatran etexilate (Pradaxa®), which is converted to dabigatran in vivo, is described in more detail in international patent application WO 03/074056 and is also a thrombin inhibitor according to one aspect of the present invention.
- the thrombin inhibitor is selected from iii) a compound of the following formula: where Ar is phenyl, quinolinyl, tetrahydroquinolinyl, naphthyl, naphthoquinone or indane, R st wherein R 9 is H, C 1-10 alkyl, C 6-10 aryl, C 7-12 aralkyl or 5-indanyl and R 10 is C 1-5 alkyl or alkoxy.
- a thrombin inhibitor of the formula argatroban (Argatra®) described above may be a thrombin inhibitor according to one embodiment.
- Argatroban is an arginine derivative which, however, has to be administered parenterally. However, it can be administered in a micelle-based formulation that is also taken orally. Such a formulation is described in US patent application US 5,679,690. A lipid emulsion of such a compound is also disclosed in European Patent Application EP0608828. A solid salt of argatroban obtained by precipitation and lyophilization and said to be suitable for oral administration is disclosed in US patent application US 2009/0221637.
- the thrombin inhibitor is selected from iv) a compound of the following formula: where Q is C or Si, R 41 is H or together with R 42 defines a C 3-8 carbocycle , R 42 is halogen, CF 3 , or C 1-6 alkyl or together with R 43 defines a C 3-8 - carbocycle or together with R 41 defines a C 3-8 carbocycle, R 43 is H, halogen, OH, C 1-6 alkyl or together with R 42 defines a C 3-8 carbocycle, R 44 is a heterocycle, - (CR 45 R 46 ) 2 NH 2 or -(CR 45 R 46 )NH 2 where R 45 and R 46 are independently H, C 1-6 alkyl, -CH 2 F, -CHF 2 , CF 3 or are -CH 2 OH.
- thrombin inhibitors of the compound described above are shown, for example, in WO 2014/058538.
- the thrombin inhibitor is selected from v) a compound of the following formula: where m is 0 or 1 , R 43 is H, halogen, OH, C 1-6 alkyl or together with R 47 defines a C 3-8 carbocycle, R 44 is a heterocycle, -(CR 45 R 46 ) 2 NH R 2 or -(CR 45 R 46 )NH 2 where R 45 and R 46 are independently H, C 1-6 alkyl, -CH 2 F, -CHF 2 , CF 3 or -CH 2 OH, R 47 H, halogen, CF 3 , C 1-6 alkyl or together with R 43 define a C 3-8 carbocycle, and R 48 is C 1-6 alkyl .
- Examples of thrombin inhibitors of the compound described above are shown, for example, in WO 2014/028318. In an alternative preferred
- the thrombin inhibitor described above is also known under the name BMS 186282 and described, for example, by Malley, MF, Tabernero, L., Chang, CY, Ohringer, SL, Roberts, DG, Das, J., Sack, JS: Crystallographic determination of the structures of human alpha-thrombin complexed with BMS-186282 and BMS-189090.
- the composition has at least one factor IIa inhibitor as a coagulation factor inhibitor, the at least one factor IIa inhibitor preferably being a thrombin receptor antagonist.
- the thrombin receptor antagonist is selected from the group consisting of the thrombin receptor antagonists i)-iv listed below.
- the thrombin receptor antagonist is selected from i) a compound of the following formula: R wherein Ar 2 is phenyl or morpholino, X 1 is H or halogen, and R 11 and R 12 are independently H, methoxy or ethoxy.
- a thrombin receptor antagonist of the compound described above may be atopaxar, also known as E5555.
- Atopaxar is a hydrobromide with the IUPAC name 1-(3-tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl)-2-(5,6-diethoxy-4-fluoro-3-imino-1H- isoindol-2-yl)ethanone hydrobromide.
- thrombin receptor antagonists of the formula described above are also described in US 2003/216437.
- a thrombin receptor antagonist of the compound described above may be Vorapaxar (Zontivity®), also known as SCH 530348. It is N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R,8aR,9aR)-4-[(E)-2-[5-(3-Fluorophenyl)-2-pyridyl]vinyl]-3 -methyl-1-oxo-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-3H-benzo[f]isobenzofuran-7-yl]carbamate.
- thrombin receptor antagonists of the compound described above are shown, for example, in WO 01/96330.
- the thrombin receptor antagonist is selected from iv) a compound of the following formula: where B is a monocyclic aromatic ring, R 49 is -NHCOR 53 , -NHSO 2 R 54 , -NHCON(R 55 )(R 56 ), -NHCOOR 57 or -CONHR 58 where R 53 to R 58 are independently H, are a hydrocarbon group, a heterocyclic group or an alkoxy group and R 50 to R 52 are independently H, a hydrocarbon group, a heterocyclic group or an alkoxy group.
- thrombin receptor antagonists of the compound described above are shown in EP 1867331, for example.
- Combinations of coagulation factor inhibitors It can preferably be provided that the composition of coagulation factor inhibitors has at least one factor Xa inhibitor and at least one factor IIa inhibitor. In this way it can be achieved that the anticoagulant effect is particularly strong even with a comparatively low dose of both coagulation factor inhibitors. Furthermore, it can be achieved that the risk of cross-contamination in predators or scavengers is particularly low, since both coagulation factor inhibitors are metabolized differently.
- a factor Xa inhibitor and a factor IIa inhibitor is particularly effective because it inhibits two coagulation factors that normally potentiate when the anticoagulant is working, resulting in an efficient anticoagulant effect even with can be achieved at even lower doses.
- an effect can be achieved that goes beyond the effect of the individual coagulation factor inhibitors.
- Additional platelet aggregation inhibitors It can preferably be provided that the composition additionally has: c) at least one platelet aggregation inhibitor.
- the additional inhibition of platelet aggregation means that not only individual coagulation factors, such as the coagulation factors at the end of the intrinsic and extrinsic blood coagulation cascade, are directly inhibited, but also the ability of the coagulation factors to aggregate into the corresponding coagulation factor complexes in general. In this way it can be achieved in particular that the anticoagulant effect is further potentiated.
- the additional platelet aggregation inhibitor can achieve an effect that goes beyond the effect of the coagulation factor inhibitors and the platelet aggregation inhibitors alone.
- the platelet aggregation inhibitor can be a P2Y12 receptor antagonist selected from the group consisting of a compound of the following formulas i)-ix). It was able to be shown that these platelet aggregation inhibitors are particularly suitable for the composition since they particularly efficiently inhibit potentiation of coagulation by the coagulation factors.
- the P2Y12 receptor antagonist is selected from i) a compound of the following formula: R wherein R 94 is H, halogen, hydroxy or C 1-6 alkyl, R 95 is H, halo, hydroxy, nitro, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; and R 96 is H or halo.
- a prescribed compound may be ticlopidine (Tiklyd®) as described in US 4,051,141 and US 4,591,592.
- the P2Y12 receptor antagonist can also be a prodrug that can be converted in vivo to an active metabolite of the compound described above.
- the P2Y12 receptor antagonist is selected from ii) a compound of the following formula: wherein Y 1 is -OR 98 or -N(R 99 )R 100 wherein R 99 and R 100 are independently H, halogen or a C 1-4 alkyl group and R 98 is H or C 1-4 alkyl and R 97 is H, halogen or a C 1-4 alkyl group.
- a previously described compound may be clopidogrel (Iscovera, Plavix®), an orally administrable antiplatelet agent according to EP 0099802 and US 4,529,596.
- the P2Y12 receptor antagonist can also be a prodrug which is only converted into an active metabolite in vivo and is described in US Pat. No. 4,847,265.
- the P2Y12 receptor antagonist is selected from iii) a compound of the following formula: R wherein R 101 is H, OH, amino, C 1 to C 4 alkoxy, arC 1-4 alkyloxy, C 1-18 alkanoyloxy, C 3-6 alkenoyloxy or arylcarbonyloxy, R 102 is C 1-10 -alkanoyl, C 3-6 alkenoyl, C 4-8 cycloalkylcarbonyl having 3 to 7 ring atoms, substituted benzoyl and 5,6-dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl, Y 2 is NH, O or S is and R 103 is H, halogen, OH, amino, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylthio or a carboxy group.
- the P2Y12 receptor antagonist prasugrel ((RS)-[5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridine -2-yl]acetate) as described in EP 0099802 and US 5,288,726, respectively, a prodrug which is converted in vivo into a thiol-containing active metabolite.
- prasugrel (RS)-[5-[2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridine -2-yl]acetate) as described in EP 0099802 and US 5,288,726, respectively, a prodrug which is converted in vivo into a thiol-containing active metabolite.
- the P2Y12 receptor antagonist is selected from iv) a compound of the following formula: wherein R 104 is H, halogen, hydroxyC 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxyC 1-8 alkyl or carboxyC 1-8 alkyl, R 105 is C 1-8 alkyl, C C 1-8 alkoxyC 1-8 alkylthioC 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkylC 1-8 alkyl, phenylC 1-8 alkyl, heterocyclyl, heterocyclylC 1- C 8 -alkyl, heteroarylC 1-8 -alkyl or haloC 1-8 -alkyl, R 106 and R 107 are independently H or together with the carbon atoms to which they are attached represent a 5- or 6- membered heterocycle and X 8 and X 9 are independently CH, CH 2 or CH(OH) and is a single bond or a double bond.
- P2Y12 receptor antagonists of the compound described above are described in WO 2008/054796.
- the P2Y12 receptor antagonist is selected from v) a compound of the following formula: R wherein R 108 is heterocyclyl, heterocyclylC 1-8 alkyl, heteroaryl, heteroarylC 1-8 alkyl or haloC 1-8 alkyl and R 109 is C 1-8 alkyl, C 1-8 alkoxy -C 1-8 alkylthioC 1-8 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, C 3-8 cycloalkylC 1-8 alkyl, phenylC 1-8 alkyl, heterocyclylC 1- C 8 alkyl, heteroarylC 1-8 alkyl or haloC 1-8 alkyl.
- P2Y12 receptor antagonists of the compound described above are described in WO 2008/054795.
- the P2Y12 receptor antagonist is selected from vi) a compound of the following formula: R wherein R 110 is OH, CH 2 OH or OCH 2 CH 2 OH, R 111 is C 3-5 alkyl, R 112 is phenyl, including phenyl substituted with one or more F.
- a previously described compound can be ticagrelor (Brilinta®, Brilique®, Possia®), as described in WO 2000/34283.
- the P2Y12 receptor antagonist is selected from vii) a compound of the following formula: R where R 113 is H or C 1-4 alkyl , R 114 to R 118 are independently H, C 1-6 alkyl, C 1-3 fluoroalkyl, halogen, CN or phenyl, X 10 C 3-8 - is alkylenyl, C 1-3 cycloalkylenyl or C 3-15 heterocyclyl, Z 2 is alkylenyl, alkenyl or alkynyl, A 1 is a 3- to 10-membered heterocyclic mono-, bicyclic or spiroheterocyclic ring containing 0, 1, contains 2 or 3 additional heteroatoms of N, S or O, Q 5 is a mono- or bicyclic 3- to 15-membered heterocycle and B 6 and B 7 are independently H, C 1-4 -alkyl, C 3-8 -cycloalkyl, C 6-14 -aryl,
- P2Y12 receptor antagonists of the compound described above are described in WO 2008/128647.
- the P2Y12 receptor antagonist is selected from viii) a compound of the following formula: where A 2 is O or N-OH, B 8 is a covalent bond, -C(O)- or methyleneyl, B 9 is N or CH, E is a covalent bond, -OC(O)- or -NH-C( O)-, R 119 is H, C 1-8 -alkyl-, C 0-4 -alkylene-(C 3-8 -cycloalkyl), C 0-4 -alkylene-(C 6-4 -aryl) or C C 0-4 - is alkylene heterocyclyl, R 120 is H, -NH-C(O)- or -OC(O)-, R 121 is C 1-8 -alkyl-, CF 3 , or (C 1-8 - alkylene-)-C(O
- P2Y12 receptor antagonists of the compound described above are described in WO 2008/155022.
- the P2Y12 receptor antagonist is selected from ix) a compound of the following formula: where Z 3 is a substituted -2-thiazole ring or -4-thiazole ring with a -2-thiazole ring at the 4-position with H, an aryl group and/or at the 5-position with H, halogen, C 1 - to C 4 -alkyl- , C 2 - to C 4 -alkenyl-, phenyl or di-C 1-6 -alkylamino and a -4- thiazole ring is substituted in the 2-position with H or an aryl group and/or in the 5-position with H, halogen, COOH, C 1 to C 4 alkyl, COO(C 1-4 alkyl), C 2-4 alkenyl, phenyl, C 1-4 alkylamino, di-C 1-4
- the platelet aggregation inhibitor is a glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist selected from the group consisting of a compound of the following formulas i)-vi). It was able to be shown that these platelet aggregation inhibitors are particularly suitable for the composition since they particularly efficiently inhibit potentiation of coagulation by the coagulation factors.
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist is selected from i) a compound of the following formula: where Y 4 and Y 5 are independently a non-interfering substituent or absent, K* is a substituted or unsubstituted lysyl radical of the formula R 135 R 136 2 N(CH 2 ) 4 CHNHCO where R 135 and R 136 are independently H or are C 1 to C 6 alkyl, X 11 and X 12 are independently any residue that allows ring formation between X 11 and X 12 as shown, (AA 1 ) is a small neutral amino acid, and n 4 is a number 0 to 3, (AA 2 ) is a large nonpolar amino acid and n 5 is a number from 0 to 3, (AA 3 ) is a proline residue or a modified proline residue and n 6 is 0 or 1, and (AA 4 ) is a small, neutral amino acid or an N-alkylated form thereof; and n 7
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist can be an arginine-glycine aspartate mimetic such as the peptide eptifibatide (Integrilin®).
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist is selected from ii) a compound of the following formula: q is 2 or 3, q' is an integer from 0 to 4, R 138 is H, C 1 to C 6 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy, C 1 to C 8 alkoxycarbonyl , C 2 to C 6 alkenyl, C 2 to C 6 alkynyl, cycloalkyl or aryl, R 139 is C 1 to C 6 alkyl, C 2 to C 6 alkenyl, C 2 to C C 6 alkynyl, alkoxycarbonyloxyalkyl, and C 3 to C 6 cycloalkyl or aryl.
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist can be, for example, orbofiban (ethyl N- ⁇ [(3S)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-carbamoyl ⁇ - ⁇ -alaninate), as described for example in US 5,721,366.
- orbofiban ethyl N- ⁇ [(3S)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl]-carbamoyl ⁇ - ⁇ -alaninate
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist is selected from iii) a compound of the following formula: where Z 5 is a covalent single bond, C 1 - to C 7 -alkyl, C 2 - to C 7 -alkenyl or C 2 - to C 7 -alkynyl, R 139 is C 1 - to C 6 -alkyl, C 2 - to C 6 -alkenyl, C 2 - to C 6 -alkynyl, alkoxycarbonyloxyalkyl, C 3 - to C 6 -cycloalkyl or aryl, R 140 is hydroxy, C 1 - to C 10 -alkoxy, C 3 - to C 10 -alkylcarbonyloxyalkyloxy- or C 7 - to C 11 -aralkyloxy- and is a single bond or a double bond.
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist can be, for example, Roxifiban (DMP 754, MK 0853, XJ 754, Lumaxis®, methyl-N 3 -[2- ⁇ 3-(4-formamidinophenyl)-isoxazoline-5-(R )-yl ⁇ -acetyl]-N 2 -(n-butyloxycarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropionate) as described in WO 95/14683.
- Roxifiban DMP 754, MK 0853, XJ 754, Lumaxis®, methyl-N 3 -[2- ⁇ 3-(4-formamidinophenyl)-isoxazoline-5-(R )-yl ⁇ -acetyl]-N 2 -(n-butyloxycarbonyl)-2,3-(S)-diaminopropionate
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist is selected from iv) a compound of the following formula: wherein one of Z 6 and Z 7 is CH and the other is CH, C 1 to C 8 alkyl, C 1 to C 8 alkoxy or N, Z 8 is NH, C 1 to C 8 alkyl-N or C 1 - to C 8 -alkoxy-(C 1 - to C 8 -alkyl-)N, Z 9 H or optionally by OH, SH, CONH 2 , CONH- C 1 - to C 8 -alkyl, C C 1 - to C 8 -alkylthio, aryl, NH 2 , NH-(C 1 - to C 8 -alkyl-), N(C 1 - to C 8 -alkyl-)( C 1 - to C 8 -alkyl-) or O-(C 1 - to C 8 -alkyl-) substituted C 1 - to C 8
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist can be, for example, sibrafiban (Ro 48-3657, Xubix®) as described in EP0656348.
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist is selected from v) a compound of the following formula: wherein Q 6 is a four to eight membered heterocyclic ring having 1, 2, 3 or 4 heteroatoms which are N, O or S, m is an integer from 0 to 8, m' and m'' are independently one are integers from 0 to 2, Z 13 and Z 14 are independently phenyl, O, SO 2 , or are a 5- or 6-membered ring containing 0 or 1 heteroatom of N or O, Z 15 is an optional group present which is O, -NHCO-, -CONH- or C 1 to C 5 alkyl OC(O)N, R 142 is H or C 1 to C 8 alkyl, R 143 and R 144 are
- glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonists of the compound described above are described, for example, in WO 93/19046.
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist is selected from vi) a compound of the following formula: wherein Q 6 is a six-membered heterocyclic ring having 1 or 2 heteroatoms which are N, m''' is an integer from 2 to 6, and R 146 is aryl, C 1 to C 10 alkyl or C 4 to C 10 aralkyl.
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist can be, for example, tirofiban ((S)-2-(butylsulfonamino)-3-(4-[4-(piperidin-4-yl)butoxy]phenyl)propanoic acid, Aggrastat®) as described in WO 93/19046.
- the glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist is selected from the group of the so-called Fibans consisting of Fradafiban, Lamifiban, Lefrafiban, Lotrafiban, Orbofiban, Roxifiban, Sibrafiban and Xemilofiban.
- at least one platelet aggregation inhibitor preferably being a cyclooxygenase inhibitor
- at least one antiplatelet agent is a P2Y12 receptor antagonist or a glycoprotein GPIIb/IIIa receptor antagonist.
- the p-GP inhibitor can preferably be selected from the group of drugs consisting of: the group of class C antiarrhythmics such as amiodarone and drondedarone; calcium antagonists such as diltiazem and verapamil; HMG-CoA reductase inhibitors or statins such as atorvastatin, rosuvastatin, lovostatin and simvastatin; macrolide antibiotics such as clarithromycin, roxythromycin and erythromycin; gyrase inhibitors such as moxifloxacin, ofloxacin; azolamide antifungals such as fluconazole, voriconazole, and itroconazole; anti-malarials such as mefloquine and quinidine; HIV drugs such as ritonavir, nefinavir, sequinavir, and elacridar; cytostatics such as tamoxifen and cyclosporine; immunos
- the at least one p-GP inhibitor can be selected from the group consisting of a compound of the following formulas i)-ix).
- certain p-GP inhibitors have proven to be less effective in the context of the invention.
- Ketoconazole Nizoral®
- ketoconazole shows a basic effectiveness in the context of the invention, the effectiveness is significantly lower compared to other p-GP-inhibiting substances.
- the p-GP inhibitor is selected from i) a compound of the following formula: .
- the p-GP inhibitor described above is also known under the name quinidine (Duriles®).
- the p-GP inhibitor is selected from ii) a compound of the following formula:
- the p-GP inhibitor described above is also known under the name ritonavir (Norvir®). In an alternative preferred embodiment, it can be provided that the p-GP inhibitor is selected from iii) a compound of the following formulas: or a mixture thereof, in particular a racemate thereof.
- the p-GP inhibitor described above is also known under the name Verapramil (Isoptin®). In an alternative preferred embodiment, it can be provided that the p-GP inhibitor is selected from iv) a compound of the following formula: .
- the p-GP inhibitor described above is also known under the name of aminodarone (Cordarone®). In an alternative preferred embodiment, it can be provided that the p-GP inhibitor is selected from v) a compound of the following formula:
- the p-GP inhibitor described above is also known under the name Clarithromycin (Klacid®). In an alternative preferred embodiment, it can be provided that the p-GP inhibitor is selected from vi) a compound of the following formula: .
- the p-GP inhibitor described above is also known under the name erythromycin (Erythrocin®). In an alternative preferred embodiment, it can be provided that the p-GP inhibitor is selected from vii) a compound of the following formulas: or or a mixture thereof, in particular a racemate thereof.
- the p-GP inhibitor described above is also known under the name itraconazole (Sporanox®). In an alternative preferred embodiment it can be provided that the p-GP inhibitor is selected from viii) a compound of the following formula: .
- the p-GP inhibitor described above is also known under the name Propafenon (Rytmonorm®).
- the p-GP inhibitor is selected from ix) a compound of the following formula:
- the p-GP inhibitor described above is also known under the name Voriconazole (VFend®).
- VFend® Voriconazole
- This connection has turned out to be more surprising in the context of the invention Way proven to be a very effective p-GP inhibitor and in this respect forms a particularly preferred embodiment of the invention.
- the p-GP inhibitor is selected from x) a compound of the following formula:
- the p-GP inhibitor described above is also known under the name Elacridar.
- the p-GP inhibitor is selected from xi) a compound of the following formula:
- the p-GP inhibitor described above is also known by the name fluconazole (Canifug-Fluco®, Diflucan®, Flunazul®, Fungata®).
- the invention also proposes the use of a composition as described above as a rodenticide. This means that the composition is used to control harmful rodents.
- the composition may be provided in a rodent bait that is applied to be ingested by the rodent pests to be controlled.
- the invention also proposes a rodent bait containing the composition described above.
- the rodent bait has a carrier and the above-described composition.
- the carrier can have a composition which is attractive to rodent pests, or suitable food for the rodent pest.
- a composition disclosed herein can be combined with a composition containing a cereal flour, a cereal bran, a gelling agent, a sugar, an oil, an emulsifier and a humectant, such as described in international patent application WO 2014/186885.
- the rodent bait may contain seeds and/or grains, for example.
- the rodent bait may be presented, for example, in the form of granules (pellets), in the form of packaged grain or packaged granules, or as a bait block.
- a composition disclosed herein may be contained in a bait block containing a polymeric binder in the form of a polymer based on an acrylic acid ester and acrylonitrile, for example as described in international patent application WO 2014/064272.
- the invention proposes a method for controlling harmful rodents, in which an above-described harmful rodent bait is applied.
- the rodent bait can be used in conjunction with a bait station, such as that which is commercially available. This can be achieved, for example, that the harmful rodent bait is not eaten by larger animals.
- the different active components can be offered to the animals in different baits such as pellets, pastes, feeding baits, etc., the base of which can basically be made up of the following components: 20-70% by weight carbohydrates, 5-50% by weight fat , 10 – 40% by weight protein and the rest water, table salt and sugar.
- the individual components of the composition described above are each in a concentration in a range from greater than 0 ppm to less than or equal to 10,000 ppm based on the total weight of the Harmful rodent bait are contained, preferably from greater than 10 ppm to less than or equal to 6000 ppm, in particular from greater than 50 ppm to less than or equal to 5000 ppm based on the total weight of the harmful rodent bait.
- the rodent bait contains a p-GP inhibitor in a concentration in a range from greater than 0 ppm to less than 6,000 ppm based on the total weight of the rodent bait, preferably from greater than 250 ppm to less than or equal to 5,500 ppm, in particular from greater than 750 ppm to less than or equal to 5,000.
- the rodent bait contains an F Xa antagonist in a concentration in a range from greater than 0 ppm to less than or equal to 8,000 ppm, preferably from greater than 50 ppm to less than or equal to 5,000 ppm, in particular from greater than 100 ppm to less than or equal to 4,000 ppm.
- the rodent bait contains a factor IIa antagonist in a concentration in a range from greater than 0 ppm to less than or equal to 8,000 ppm, preferably from greater than 50 ppm to less than or equal to 5,000 ppm, in particular from greater than 100 ppm to less than or equal to 4,000 ppm.
- the rodent bait contains between greater than or equal to 40% by weight. and less than or equal to 75% by weight corn, between greater than or equal to 10% by weight. and less than or equal to 45% by weight oatmeal, between greater than or equal to 3% by weight. and less than or equal to 10% by weight peanut butter, between greater than or equal to 0.5% by weight.
- the rodent bait between greater than or equal to 100 ppm and less than or equal to 2,500 ppm, preferably between greater than or equal to 250 ppm and less than or equal to 1,500 ppm, in particular between greater than or equal to 500 ppm and less than or equal to 1,400 ppm acetylsalicylic acid .
- the rodent bait contains between greater than or equal to 50 ppm and less than or equal to 1000 ppm, preferably between greater than or equal to 100 ppm and less than or equal to 800 ppm, in particular between greater than or equal to 200 ppm and less than or equal to 700 ppm prasugrel on.
- the following table details exemplary rodent bait compositions of the present invention and the effectiveness achieved with these compositions.
- the basic bait composition used (standard chow) consisted of 65% corn, 25% rolled oats, 6% peanut butter, 3% finely refined sugar and 1% fine table salt.
- the active anticoagulants were used in the concentrations listed below.
- the p-GP inhibitors were used in the concentration listed below.
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung schlägt eine Zusammensetzung zur Bekämpfung von Schadnagetieren vor, wobei die Zusammensetzung aufweist: a) zumindest einen direkten Gerinnungsfaktorhemmer und b) zumindest einen P-Glykoprotein-Inhibitor (p-GP-Inhibitor). Durch die Zusammensetzung kann erreicht werden, dass bestehende Resistenzen bei Schadnagetieren umgangen werden können und zugleich eine gute Wirkung bei geringer Dosierung erreicht werden kann, wodurch sich eine vergleichsweise umweltfreundlichere Anwendung ergeben kann.
Description
VERWENDUNG VON BLUTGERINNUNGSHEMMENDEN VERBINDUNGEN
ALS RODENTIZIDE
TECHNISCHES GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Zusammensetzung zur Bekämpfung von Schadnagetieren, eine Verwendung der Zusammensetzung als Rodentizid, einen Schadnagetierköder enthaltend die Zusammensetzung und ein Verfahren zur Bekämpfung von Schadnagetieren.
HINTERGRUND
Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Schadnagetieren sind an sich bekannt. So stellen Wildnagetiere seit jeher ein erhebliches Problem für die Gesundheit des Menschen, für Eigentum und für die Nahrungsmittelversorgung dar. Schon zur Zeit der Pharaonen wurden Katzen gegen Nager eingesetzt. Allein von der Ratte sind fast 70 Krankheiten bekannt, von denen viele auf den Menschen übertragen werden können wie die Beulenpest, Typhus oder Morbus Weil. In der Landwirtschaft sind Wildnagetiere eine ökonomische Bedrohung. Nicht nur der Verzehr von Futter- oder Nahrungsmitteln, sondern vor allem auch Kontamination durch Kotballen und Urin führen zu wirtschaftlichem Schaden. Es wird geschätzt, dass etwa 10 % der weltweiten Nahrung smittelversorgung allein durch Ratten verbraucht wird oder Schaden erleidet. Auch Krankheiten von Nutztieren wie Maul- und Klauenseuche oder Schweinepest werden von Wildnagetieren übertragen. Daneben kommt es auch zu weiteren
Schäden an Gebäuden und Einrichtungen, da Wildnager beispielsweise auch Wasser- und Abwasserleitungen oder Kabel beschädigen können. Das bei weitem verbreitetste Verfahren zur Bekämpfung derartiger Schadnagetiere ist der Einsatz von Fraßködern – im Einzelfall werden auch Lagerräume und/oder unterirdische Nagetiergänge begast. An geeignete Wirkstoffe für Fraßköder bestehen besondere Anforderungen. So leben Ratten in Gruppen, zeigen ausgeprägtes Sozialverhalten und ein gutes Gedächtnis. Junge Männchen stellen sich freiwillig als Vorkoster, während die übrigen Ratten für die nächsten Stunden abwarten. Stirbt der Vorkoster innerhalb von zwei Tagen, weil er von einem vergifteten Köder gefressen hat, rühren seine Artgenossen diesen nicht mehr an. Ein als Rodentizid geeigneter Wirkstoff muss somit einen entsprechend verzögerten Wirkungseintritt zeigen, sodass Artgenossen des Vorkosters nicht vom Verzehr eines entsprechenden Köders abgehalten werden. Die heute für Fraßköder verwendeten Rodentizide sind üblicherweise Antikoagulantien, da Zinkphosphid, früher typischerweise in Giftweizen verwendet, Arsenverbindungen, Bariumcarbonat, Strychnin und weißer Phosphor seit geraumer Zeit nicht mehr als Rodentizide zugelassen sind. Bei der Blutstillung adhärieren zunächst Plättchen an Gewebestrukturen, aggregieren miteinander und bilden einen hämostatischen Pfropf. Die Aggregation der Plättchen untereinander wird über die Bindung von Fibrinogen und Ca2+ an Rezeptoren auf den Plättchen vermittelt. In der sekundären Phase, der Fibrinbildungsphase, verfestigt gebildetes Fibrin den hämostatischen Pfropf. Die eigentliche Blutgerinnung ist somit die Umwandlung von löslichem Fibrinogen in unlösliches Fibrin. Die Aktivierung der Blutgerinnung mündet in einen Prothrombinasekomplex aus F Xa, F Va, Phospholipid und Ca2+. Das Schlüsselenzym bei der Blutgerinnung ist dabei die Protease Thrombin. Thrombin katalysiert die Umwandlung von Fibrinogen zu Fibrin, indem es vom Fibrinogen die Fibrinopeptide A und B abspaltet. Die dadurch entstandenen Fibrinmonomere aggregieren zu Polymeren.
Zur Vergiftung von Nagetieren, wie der Ratte, der Maus, der Wühlmaus, des Kaninchens, des Opossums und des Erdhörnchens werden bislang unter anderem Warfarin, Coumatetralyl, Diphacinon, Flocoumafen, Brodifacoum und Bromadiolon eingesetzt. Warfarin ist (RS)-4-Hydroxy-3-(3-oxo-1-phenyl-butyl)-cumarin und Coumatetralyl ist 4- Hydroxy-3-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)cumarin. Difenacoum ist 3-(3-Biphenyl-4-yl- 1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-4-hydroxycumarin, Flocoumafen ist 4-Hydroxy-3-[3-(4’- trifluormethylbenzyloxyphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphtyl]cumarin, Brodifacoum ist 3-(3- (4′-Brom-1,1′-biphenyl-4-yl)-1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthyl)-4-hydroxycumarin, Bromadiolon 3-[3-(4'-Brombiphenyl-4-yl)-3-hydroxy-1-phenylpropyl]-4-hydroxycumarin. Es handelt sich also um Cumarine. Cumarine, Derivate des 4-Hydroxy-Cumarins oder 1,3-Indandions, sind Vitamin K-Antagonisten, indem sie die Enzyme Vitamin-K-Chinon-Reduktase und Vitamin- K-Epoxid-Reduktase blockieren. Vitamin K ist als Kofaktor für die posttranslationale γ-Carboxylierung von N- terminalen Glutarninsäureresten in einer Reihe von Proteinen erforderlich, wozu auch die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X sowie die Gerinnungsmodulatoren Protein C und Protein S zählen. Cumarine wie z.B. Phenprocoumon (Marcumar®, Falithrom®) oder Warfarin (Couxnadin®) sind somit indirekt wirkende Antikoagulantien. Entsprechend den unterschiedlichen biologischen Halbwertszeiten Vitamin-K-abhängiger Gerinnungsfaktoren wird der maximale Cumarineffekt erst mit erheblicher Verzögerung manifest, im Menschen nach 24 bis 36 Stunden. Zwei weitere bekannte Rodentizide sind Difenacoum (2-(Diphenylacetyl)-1H-indene- 1,3(2H)-dion) Pindon (2-Pivaloyl-1,3-indandion). Als Indandion-Verbindungen wirken sie wie ein Cumarin als Vitamin K-Antagonisten. Die Wirksamkeit von Cumarinen und Indandion-Verbindungen beruht auf der langsamen Akkumulation der Substanz im Tierkörper und der in der Folge zunehmenden
Gerinnungshemmung weshalb die Tiere langsam innerlich verbluten. Gerade die nur progressiv einsetzende Giftwirkung machte die Cumarine und Indandion-Verbindungen als Schadnagergifte so besonders erfolgreich. Bei der Aufnahme eines mit einem Cumarin oder einer Indandion-Verbindung versetzten Köders bleiben die Ratten zunächst am Leben und zeigen keinerlei Vergiftungs- symptome. Ein Wildnager wie eine Ratte, die sich regelmäßig von der Ködernahrung ernährt, stirbt somit nicht unmittelbar oder in kurzem Abstand nach Köderverzehr sondern bleiben noch einige Tage am Leben bevor sie schließlich innerlich verblutetet. Dies gilt somit auch für eine „Vorkosterratte“. Das protektive Sozialverhalten der Ratte wird damit wirksam umgangen und der Pestizid (Cumarin/Indandion) haltige Nahrungsköder wird vom Rattenvolk nicht gemieden. Vielmehr ernährt sich das ganze Rattenvolk von dem leicht zu habenden Köder was in einer zwar zeitlich versetzten aber vollständigen Auslöschung der gesamten Rattenpopulation führt. Regelmäßig angebotene Köder, die eine Cumarin- oder Indandion- Verbindung aufweisen, haben so zuverlässig zur sicheren Elimination großer Rattenpopulationen geführt. Mittlerweile ist durch den verbreiteten Einsatz von Cumarin- und Indandion- Verbindungen bei nahezu einem Drittel bis die Hälfte der weltweiten Rattenstämme mit einer ausgeprägten Resistenz gegen Cumarin- und Indandion-Verbindung zu rechnen. Diese Resistenz beruht auf einem ebenfalls vorhandenen alternativen Thiol- (SH-)/Disulfid(S-S) abhängigen Reduktionsweg des Vitamin K. Anders als beim Menschen, bei dem der Thiol- abhängige Reduktionsweg i.d.R. nur sehr ungenügend ausgebildet ist, existiert heute eine Vielzahl von Rattenstämmen, die diesen alternativen Reduktionsweg des Vitamin K aktivieren können. Beim dauerhaften Einsatz der Cumarine als Pestizide stellte der Thiol- abhängige Reduktionsweg für die Ratte einen signifikanten Selektionsvorteil dar. Über die vielen Jahrzehnte, in denen Cumarin-Köder sehr effizient verwendet wurden haben sich
insbesondere die Cumarin-resistenten Stämme ungestört vermehren können, sodass mittlerweile eine deutliche Selektion dieser cumarinresistenten Rattenstämme entstanden ist. Ein erhebliches Problem derartiger Antikoagulantien ist deshalb mittlerweile, neben Persistenz und/oder Bioakkumulation, eine verbreitete Resistenz bei Wildnagetieren. Eine Resistenz gegen ein Antikoagulans wurde bereits in den 50er Jahren gefunden. Nachdem zunächst nur die Antikoagulantien der ersten Generation wie Warfarin und Coumatetralyl betroffen waren, wurden später auch Resistenzen gegen die wirksameren Antikoagulantien der zweiten Generation wie Difenacoum oder Bromadiolon beobachtet. Mittlerweile sind mehr als 40% aller Rattenstämme gegen diese Antikoagulantien resistent. Seit dem 1. Januar 2013 wäre ein Vertrieb herkömmlicher Rodentizide in der Europäischen Union zudem eigentlich auf Grund des Überschreitens der als für Organismen unbedenklich vorhergesagten Konzentration in der Umwelt nicht mehr zulässig. Mangels Alternativen besteht jedoch weiterhin eine befristete Zulassung zur Anwendung durch sachkundige Personen. Es besteht somit Bedarf an einem effektiven Weg zur Bekämpfung von Wildnagetieren. AUFGABE Es ist daher die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Zusammensetzung zur Bekämpfung von Schadnagetieren bereitzustellen, die die Nachteile bekannter Zusammensetzungen überwindet. Insbesondere ist es die Aufgabe der vorliegenden Erfindung Zusammensetzungen zur Bekämpfung von Schadnagetieren bereitzustellen, die Resistenzen gegen bekannte Vitamin K-Antagonisten umgehen, eine hohe Wirksamkeit aufweisen und eine vergleichsweise geringe Umweltbelastung darstellen.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 sowie ferner durch die Verwendung nach Anspruch 12, den Schadnagetierköder nach Anspruch 13 und das Verfahren nach Anspruch 14. Bevorzugte Ausgestaltungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen und in der Beschreibung angegeben, wobei weitere in den Unteransprüchen oder in der Beschreibung gezeigte Merkmale einzeln oder in einer beliebigen Kombination einen Gegenstand der Erfindung darstellen können, wenn sich aus dem Kontext nicht eindeutig das Gegenteil ergibt. DEFINITIONEN Soweit nicht anders angegeben, haben die folgenden Begriffe und Ausdrücke, wenn sie in diesem Dokument, inklusive Beschreibung und Patentansprüchen, verwendet werden, die im Folgenden angegebenen Bedeutungen. Der Begriff „aliphatisch“ wie in diesem Dokument verwendet, kann je nach Kontext, sowohl eine chemische Gruppe als auch eine chemische Verbindung als Ganzes betreffen. Der Begriff bedeutet, falls nicht anders angegeben, das Vorliegen einer geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffkette, die gesättigt oder mono- oder polyungesättigt sein kann und ein oder mehrere Heteroatome enthalten kann. Heteroatome sind von Kohlenstoff verschieden Atome wie N, O, S, Se oder Si. Eine ungesättigte aliphatische Gruppe enthält eine oder mehrere Doppel- und/oder Dreifachbindungen, d.h. Alken- und/oder Alkingruppen. Die Verzweigungen der Kohlenwasserstoffkette können lineare Ketten sowie auch nicht- aromatische cyclische Elemente aufweisen. Falls nicht anders angegeben, kann die Kohlenwasserstoffkette von jeder gewünschter Länge sein und jede gewünschte Anzahl an Verzweigungen enthalten. In typischen Ausführungs-formen enthält die Kohlenwasserstoffhauptkette bis zu etwa 20 Kohlenstoffatome, beispielsweise 1 bis etwa 15 Kohlenstoffatome. In einigen Ausführungsformen enthält die Kohlenwasserstoffhaupt-kette 2 bis etwa 10 Kohlenstoffatome. Beispiele für Alkylgruppen sind Methyl-, Ethyl-, Propyl-,
Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl- (Capryl-), Nonyl- (Pelargonyl-), Decyl- (Caprin-), Dodecyl- (Lauryl-), Tetradecyl- (Myristyl-), Hexadecyl- (Cetyl-), die n-Isomere dieser Gruppen, Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Neopentyl oder 3,3 Dimethylbutyl. Der Begriff „cycloaliphatisch“, gleichbedeutend mit alicyclisch, betrifft soweit nicht anders angegeben eine nicht-aromatische cyclische chemische Struktur, typischerweise einen cyclischen Kohlenwasserstoffrest. Eine solche Ringstruktur kann gesättigt sein. Eine solche Ringstruktur kann eine oder mehrere Doppelbindungen enthalten. Diese cyclische Struktur kann mehrere geschlossene Ringe enthalten, die wie beispielsweise im Decalin fusioniert sein können. Eine cycloaliphatische Gruppe sowie ein cycloaliphatisches Molekül kann mit einem oder mehreren nicht-aromatischen Ringen, Kettenelementen oder funktionellen Gruppen substituiert sein. Ist eine cycloaliphatische Struktur mit einem Aromaten substituiert, so wird diese Gruppe oder dieses Molekül auch als arylalicyclisch bezeichnet. Falls nicht anders angegeben kann die Hauptkette einer cycloalipha-tischen Kohlenwasserstoffeinheit in einem Ring beliebig viele nicht-aromatische cyclische oder Kettenelemente aufweisen. Eine Hauptkette einer cycloaliphatischen Kohlenwasserstoffeinheit kann in einigen Ausführungsformen 3, 4, 5, 6, 7 oder Hauptkettenatome in einem Ring enthalten. Illustrative Beispiele solcher Einheiten sind Cylcopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, oder Cyclooctyl. Eine cycloaliphatische Kohlenwasserstoffeinheit kann darüber hinaus Heteroatome aufweisen, sowohl innerhalb der Hauptkette als auch in Substituenten wie einer Seitenkette oder einem cyclischen Substituenten. Beispiele für solche Heteroatome sind N, O, S, Se oder Si. Der Begriff „aromatisch“ wie in diesem Dokument verwendet betrifft eine planare cyclische Kohlenwasserstoffeinheit, sowohl als vollständiges Molekül als auch als chemische Gruppe bzw. als Rest. Eine aromatische Kohlenwasserstoffeinheit zeichnet sich durch konjugierte Doppelbindungen aus. Eine aromatische Einheit kann einen einzigen Ring aufweisen oder eine Mehrzahl an fusionierten oder kovalent verbundenen Ringen. Illustrative
Beispiele entsprechender Einheiten sind Cylcopentadienyl, Phenyl, Napthalenyl-, [10]Annulenyl-(1,3,5,7,9-Cyclodecapentaenyl-), [12]Annulenyl-, [8]Annulenyl-, Phenalen (Perinaphthen), 1,9-Dihydropyren oder Chrysen (1,2-Benzophenanthren). Ein einzelner aromatischer Ring weist typischerweise 5, 6, 7 oder 8 Hauptkettenatome auf. Eine aromatische Einheit kann Substituenten wie funktionelle Gruppen oder aliphatische Gruppen enthalten. Der Begriff „aromatisch“ umfasst auch „Arylalkyl“ wie beispiels-weise eine Benzyleinheit. Eine aromatische Kohlenwasserstoffeinheit kann darüber hinaus Hetero-atome aufweisen, sowohl innerhalb der Hauptkette als auch in Substituenten wie beispielsweise einer Seitenkette. Beispiele für solche Heteroatome sind N, O, S oder Se. Zu Beispielen heteroaromatischer Kohlenwasserstoffeinheiten zählen Furanyl-, Thiophenyl-, Naphtyl-, Naphthofuranyl-, Anthrathiophenyl-, Pyridinyl-, Pyrrolyl-, Quinolinyl, Naphthoquinolinyl-, Quinoxalinyl-, Indolyl-, Benzindolyl-, Imidazolyl-, Oxazolyl-, Oxoninyl-, Oxepinyl-, Benzoxepinyl-, Azepinyl-, Thiepinyl-, Selenepinyl-, Thioninyl-, Azecinyl- (Azacyclodecapentaenyl-), Diazecinyl-, Azacyclododeca-1,3,5,7,9,11-Hexaen-5,9-diyl-, Azozinyl-, Diazocinyl-, Benzazocinyl-, Azecinyl-, Azaundecinyl-, Thia[11]Annulenyl-, Oxacyclotrideca-2,4,6,8,10,12-Hexaenyl- oder Triazaanthracenyl-Einheiten. Der Begriff „arylaliphatisch“ bezieht sich auf Kohlenwasserstoffeinheiten, die eine oder mehrere aromatische Einheiten und eine oder mehrere aliphatische Einheiten enthalten, wobei eine oder mehr aromatische Einheiten an eine oder mehr aliphatische Einheiten gebunden sind. In einigen Ausführungsformen enthält eine Kohlenwasserstoffhauptkette in einem aromatischen Ring einer arylaliphatischen Einheit 5, 6, 7 oder 8 Hauptkettenatome. Zu Beispielen arylaliphatischer Einheiten zählen 1-Ethyl-naphthalin, 1,1'-Methylenebis-benzol, 9-Isopropylanthracen, 1,2,3-Trimethyl-benzol, 4-Phenyl-2-buten-1-ol, 7-Chloro-3-(1- methylethyl)-chinolin, 3-Heptyl-furan, 6-[2-(2,5-Diethylphenyl)ethyl]-4-ethyl-Chinazolin oder 7,8-Dibutyl-5,6-diethyl-isochinolin.
Die Begriffe „Bekämpfen“ und „Bekämpfung“ wie in diesem Dokument verwendet, betreffen eine Maßnahme, mit der erreicht wird, dass ein unerwünschter Organismus, im vorliegenden Fall ein Schadnagetier, abgetötet wird. „Bekämpfung“ hat in einigen Ausführungsformen eine dem Begriff „Kontrolle“ entsprechende Bedeutung. „Bekämpfen“ und „Bekämpfung“ bezeichnen beispielsweise das Hervorrufen, das Beschleunigen, das Fördern, inklusive das Ermöglichen des Auftretens eines unnormalen, inklusive eines pathologischen, Zustands in einem Organismus eines Schadnagetiers. Typischerweise zählt zum „Bekämpfen“ ein Verfahren und/oder eine Verwendung, bei dem/der eine Verbindung Zellen oder Gewebe eines Schadnagetiers verabreicht wird. Die Begriffe „Bekämpfen“ und „Bekämpfung“ beinhalten daneben in der Regel auch Elemente des Verfahrens und/oder der Verwendung, die es ermöglichen, dass eine entsprechende Verbindung Zellen oder Gewebe eines Schadnagetiers verabreicht werden kann. In den hier offen-barten Verfahren und Verwendungen beruhen solche Elemente, die ein Verabreichen ermöglichen, typischerweise auf dem zeitlichen Rahmen des Wirkungseintritts des in einem solchen Verfahren und/oder einer solchen Verwendung eingesetzten Wirkstoffes. Der Ausdruck „bestehend aus“ wie in diesem Dokument verwendet, bedeutet einschließend und begrenzt auf das, was dem Begriff „bestehend aus“ folgt. Der Begriff „bestehend aus“, gibt somit an, dass aufgeführte Elemente erforderlich oder notwendig sind und dass keine weiteren Elemente vorhanden sein dürfen. Der Begriff „im Wesentlichen bestehend aus“ wird dahingehend verstanden, dass er bedeutet, dass jedwede Elemente, die nach dem Ausdruck definiert sind, umfasst sind und dass weitere Elemente, beispielsweise in einer Probe oder einer Zusammensetzung zugegen sein können, die die Aktivität oder Wirkung, die für die betreffenden Elemente in diesem Dokument angegeben sind, nicht verändern, also sie nicht beeinträchtigen und nicht zu ihr beitragen. Als Beispiel bedeutet der Begriff für eine pharmazeutische Zusammensetzung, dass diese Trägerstoffe/Hilfsmittel enthalten kann, wenn sie im Wesentlichen aus einem oder mehreren Wirkstoffen besteht. Somit gibt der Ausdruck „im Wesentlichen bestehend aus“ an, dass die definierten Elemente
notwendig oder erforderlich sind, dass aber weitere Elemente optional sind und zugegen sein können oder nicht, je nachdem, ob sie für die Wirkung oder Wirksamkeit der definierten Elemente von Belang sind oder nicht. Das Wort „etwa“ bezieht sich wenn hier verwendet auf einen Wert, der für einen bestimmten Wert, wie von einem Durchschnittsfachmann bestimmt, innerhalb eines akzeptablen Fehlerbereichs liegt. Dies wird teilweise davon abhängig sein, wie der jeweilige Wert ermittelt oder gemessen worden ist, d.h. von den Einschränkungen des Messsystems. „Etwa“ kann beispielsweise innerhalb einer Standardabweichung von 1 oder mehr bedeuten, je nach Gebrauch im jeweiligen Gebiet. Der Begriff „etwa“ wird auch verwendet um anzugeben, dass der Betrag oder Wert der bezeichnete Wert sein kann oder ein anderer Wert, der näherungsweise gleich ist. Der Begriff soll ausdrücken, dass ähnliche Werte gleichwertige Ergebnisse oder Wirkungen, wie in diesem Dokument offenbart, begünstigen. In diesem Zusammenhang kann „etwa“ sich auf einen Bereich von bis zu 10 % über und/oder unter einem bestimmten Wert beziehen. In einigen Ausführungsformen bezieht „etwa“ sich auf einen Bereich von bis zu 5 % über und/oder unter einem bestimmten Wert, wie etwa 2 % über und/oder unter einem bestimmten Wert. In einigen Ausführungsformen bezieht „etwa“ sich auf einen Bereich von bis zu 1 % über und/oder unter einem bestimmten Wert. In einigen Ausführungsformen bezieht „etwa“ sich auf einen Bereich von bis zu 0,5 % über und/oder unter einem bestimmten Wert. In einer Ausführungsform bezieht sich „etwa“ auf einen Bereich von bis zu 0,1 % über und/oder unter einem bestimmten Wert. Der Konjunktionalausdruck „und/oder“ zwischen mehreren Elementen, wenn hier verwendet, wird als sowohl individuelle als auch kombinierte Optionen umfassend verstanden. Sind beispielsweise zwei Elemente durch „und/oder“ verknüpft, betrifft eine erste Option den Einsatz des ersten Elements ohne das zweite. Eine zweite Option betrifft den Einsatz des zweiten Elements ohne das erste. Eine dritte Option betrifft den Einsatz des ersten und des zweiten Elements zusammen. Es wird verstanden, dass jede beliebige dieser Optionen
unter die Bedeutung des Ausdrucks fällt und somit die Bedingungen des Begriffs „und/oder“, wie in diesem Dokument verwendet, erfüllt. Der Begriff „niedermolekular“ im Zusammenhang mit einer Verbindung, beispielsweise als ein niedermolekularer Thrombininhibitor, bezieht sich auf eine molekulare Masse, die im Bereich bis etwa 5000 Da liegt. In einigen ausführungsformen kann die Masse einer niedermolekularen Verbindung im Bereich bis etwa 2000 Da liegen. Der Begriff „Prodrug“ bezeichent eine Verbindung, die im Organismus eines Tieres wie z.B. eines Nagetieres - beispielsweise auf enzymatischem, mechanischem und/oder elektromagnetischem Weg - in seine aktive Form überführt wird, die die gewünschte pharmakologische oder toxikologische Wirkung zeigt. Ein „Prodrug“ ist demgemäß ein Derivat des aktiven Wirkstoffs, das selbst noch pharmakologisch/toxikologisch inaktiv ist oder im Vergleich zum endgültigen aktiven Wirkstoff eine geringere Wirkung zeigt. Prodrugs werden typischerweise eingesetzt, um Heraus-forderungen hinsichtlich Stabilität, Spezifität, Toxizität oder Bioverfügbarkeit zu bewältigen. Ein Prodrug kann beispielsweise im Vergleich zum endgültigen aktiven Wirkstoff eine vorteilhafte Löslichkeit, Gewebekompatibilität oder Freisetzung aufweisen. Beispielsweise kann ein Prodrug im Vergleich zum endgültigen aktiven Wirkstoff eine Schutzgruppe an einer funktionellen Gruppe tragen, die in vivo durch Solvolyse oder enzymatisch entfernt wird. Als weiteres Beispiel kann ein Prodrug in vivo über eine Oxidation und/oder über eine Phosphorylierung oder Glykosylierung in einen endgültigen aktiven Wirkstoff überführt werden. Dabei können ein oder mehrere Enzyme und/oder Magensäure beteiligt sein. Zu Beispielen typischer Prodrugs zählen Carbonsäurederivate wie ein Ester, der durch Reaktion einer Stamm-Säureverbindung mit einem geeigneten Alkohol, z.B. ein C1-6-Alkohol erhalten wird, ein Amid, das durch Reaktion einer Stamm-Säureverbindung mit einem geeigneten Amin, z.B. ein C1-6-Amin erhalten wird oder eine acylierte basische Gruppe wie z.B. ein C1-6-Acylamin, die durch Reaktion einer base-nhaltigen Stammverbindung mit einer Carbonsäureverbindung erhalten wird.
Der Begriff „Verabreichen“ bezieht sich wenn hier verwendet auf jedwede Art des Transferierens, Zuführens, Einführens oder Transportierens von Material wie einer Verbindung, z.B. einer pharmazeutischen Verbindung, oder eines anderen Reagenzes wie eines Antigens in/zu einem Subjekt. Zu Verabreichungsformen zählen beispielsweise orale Verabreichung, topischer (örtlicher) Kontakt, intravenöse, intraperitoneale, intramuskuläre, intranasale und subkutane Verabreichung. In den hier beschriebenen Anwendungen und Verfahren erfolgt die Verabreichung an Nagetiere typischerweise oral. Verabreichung „in Kombination mit“ einem oder mehreren weiteren Stoffen wie z.B. einem oder mehreren pharmazeutischen Wirkstoffen umfasst simultane, also gleichzeitige, und aufeinander folgende Verabreichung in jeder Reihenfolge. Beim Ausbringen eines Köders als Verabreichen wird insofern dem Sozialverhalten von Nagetieren Rechnung getragen, als den Nagetieren für die Aufnahme Zeitpunkt und Reihenfolge innerhalb der Gruppe überlassen bleiben. Singularformen wie „eine“, „ein“, „der“, „die“ oder „das“ schließen die Pluralform ein, wenn sie in diesem Dokument verwendet werden. So bezeichnet beispielsweise eine Bezugnahme auf „eine Zelle“ sowohl eine individuelle Zelle als auch eine Mehrzahl an Zellen. In einigen Fällen wird explizit der Ausdruck „ein oder mehrere“ verwendet, um im jeweiligen Fall darauf hinzuweisen, dass die Singularform die Pluralform mit umfasst. Derartige explizite Hinweise schränken die allgemeine Bedeutung der Singularform nicht ein. Falls nicht anders angegeben, werden die Begriffe „zumindest“, „mindestens“ und „wenigstens“, wenn sie eine Abfolge von Elementen vorangehen, dahingehend verstanden, dass sie sich auf jedes dieser Elemente beziehen. Die Begriffe „zumindest ein“, „mindestens ein(e)“, „wenigstens einer“ oder „wenigstens eine(r) von“ schließen beispielsweise ein, zwei, drei, vier oder mehr Elemente ein.
Der Ausdruck „zumindest im Wesentlichen bestehend aus“ wird, wenn hier verwendet, als die Begriffe „im Wesentlichen bestehend aus“ und „bestehend aus“ umfassend verstanden. Der Begriff „zumindest im Wesentlichen bestehend aus“, gibt somit an, dass in einigen Ausführungs-formen aufgeführte Elemente erforderlich oder notwendig sind und dass keine weiteren Elemente vorhanden sein dürfen. Der Begriff „zumindest im Wesentlichen bestehend aus“, gibt somit auch an, dass in einigen Ausführungsformen aufgeführte Elemente erforderlich oder notwendig sind, dass aber weitere Elemente optional sind und zugegen sein können oder nicht, je nachdem, ob sie für die Wirkung oder Wirksamkeit der definierten Elemente von Belang sind oder nicht. Es wird weiterhin verstanden, dass geringe Abweichungen über oder unter einen hier angegebenen Bereich eingesetzt werden können, um ein im Wesentlichen gleiches Ergebnis zu erzielen wie ein Wert, der innerhalb des Bereichs liegt. Falls nicht anders angegeben, ist die Offenbarung eines Bereichs auch als kontinuierlicher Bereich vorgesehen, inklusive aller Einzelwerte, die zwischen dem Minimal- und dem Maximalwert liegen. Die im Sinne der vorliegenden Erfindung beschriebenen Formeln sind so zu verstehen, dass auch vorgesehen sein kann, dass die beschriebenen Substanzen als Prodrug, Salz oder Hydrat in der Zusammensetzung vorliegen können. BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG Mit der Erfindung wird eine Zusammensetzung zur Bekämpfung von Schadnagetieren vorgeschlagen, aufweisend: a) zumindest einen direkten Gerinnungsfaktorhemmer und b) zumindest einen P-Glykoprotein-Inhibitor (P-GP-Inhibitor), wobei der p- Glykoprotein-Inhibitor (p-GP-Inhibitor) wenigstens eine Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amiodaron, Drondedaron, Diltiazem, Verapamil, Atorvastatin, Rosuvastatin, Lovostatin, Simvastatin, Clarithromycin, Roxythromycin, Erythromycin,
Moxifloxacin, Ofloxacin, Fluconazol, Voriconazol, Itrokonazol, Mefloquin, Chinidin, Ritonavir, Nefinavir, Sequinavir, Elacridar, Tamoxifen, Cyclosporin, Takrolimus, Ciclosporin, Lansoprazol, Omeprazol und Odansetron. . Unter einem Gerinnungsfaktorhemmer wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Substanz verstanden, die einen der Blutgerinnungsfaktoren hemmen kann. Blutgerinnungsfaktoren sind dabei im Sinne der vorliegenden Erfindung Substanzen die an einer funktionierenden Blutgerinnung beteiligt sind. Unter Hemmen ist im Sinne der vorliegenden Erfindung das Einschränken der Funktion der entsprechenden Substanz zu verstehen, wobei der Begriff unabhängig vom Wirkmechanismus des Hemmers verwendet wird. Ein Hemmer kann im Sinne der vorliegenden Erfindung also beispielsweise ein Inhibitor sein oder aber auch ein Antagonist. Direkte Gerinnungsfaktorhemmer sind dabei im Sinne der vorliegenden Erfindung Gerinnungsfaktorhemmer, die die Gerinnungsfaktoren direkt hemmen und nicht, im Vergleich zu indirekten Gerinnungsfaktorhemmern wie Vitamin K-Antagonisten, Kofaktoren benötigen oder beispielsweise nur die Synthese der Gerinnungsfaktoren hemmen. Unter einem P-Glykoprotein-Inhibitor wird im Sinne der vorliegenden Erfindung eine Substanz verstanden die die Funktion des P-Glykoproteins einschränkt. Unter dem Begriff P- Glykoprotein wird dabei in bekannter Weise ein spezifisches Membranprotein verstanden, das ein primär aktiver Effluxtransproter ist, der seine Substrate aus der Zellmembran in den extrazellulären Raum transportieren kann. P-Glykoprotein-Inhibitoren werden auch als multi- Drug-Resistance-Protein (MDR-P) oder MDR1, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), oder ATP-Binding Cassette (ABC)-Superfamily bezeichnet. Es konnte gezeigt werden, dass durch die vorbeschriebene Zusammensetzung Schadnagetiere getötet werden können. Insbesondere konnte gezeigt werden, dass durch die
Kombination von zumindest einem Gerinnungsfaktorhemmer in einer Dosierung, die bei Ratten in akuter oder chronischer Verabreichung absolut keine Blutungen hervorzurufen, mit zumindest einem P-Glykoprotein-Inhibitor, der selbst ohne jegliche hämorrhagische Eigenwirkung ist, die Wirkung des o.g. Gerinnungsfaktorhemmers derart verstärkt werden kann, dass auch bei einer vergleichsweise geringen Aufnahme der Zusammensetzung durch ein Schadnagetier, die Gerinnungskaskade derart gehemmt werden kann, dass sich nach einer Latenzzeit durch spontane Blutungen der Tod des Schadnagetiers einstellen kann. Vorteilhafterweise konnte gezeigt werden, dass die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung insbesondere auch bei Rattenstämmen wirksam ist, die möglicherweise eine Resistenz gegen Vitamin K-Antagonisten aufweisen. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, konnte gezeigt werden, dass die direkten Gerinnungsfaktorhemmer alle einem Ceiling-Effekt unterliegen, weshalb auch bei exzessiver Dosierung bei oraler Aufnahme nur limitierte Konzentrationen im Blut erreicht werden können, die für die Verursachung spontaner Blutungen nicht ausreichend sind. Durch die Kombination mit zumindest einen p-GP-Inhibitor kann erreicht werden, dass dieser Ceiling- Effekt aufgehoben wird. Zudem kann durch den p-GP-Inhibitor erreicht werden, dass die verwendeten direkten Gerinnungsfaktorhemmer auch die Blut-Hirnschranke überwindenund somit auch im Gehirn wirksam werden können. Dadurch kann erreicht werden, dass auch spontane Gehirnblutungen verzögert verursacht werden können, wodurch ein besonders rascher Tod des Schadnagetiers erreicht werden kann, ohne dass vorher Vergiftungserscheinungen auftreten. Vergiftungssymptome oder der Tod einer Ratte kurz nachdem eine Ratte einen Köder gefressen hat können bewirken, dass ein Rattenstamm diesen Köder vollständig vermeidet und so der Ausrottung entgeht. Ferner sind einige p-GP- Inhibitoren auch Hemmer der verschiedenen Cytochromoxidasen. Die Cytochromoxydasen sind verantwortlich für den Abbau verschiedener Medikamente in der Leber. Bei Blockade der Cytrochrom P450 (CYP) Monooxigenase verlängert sich der Abbau und damit die
Halbwertszeit der abhängigen Medikamente. Dadurch kann zusätzlich erreicht werden, dass bei Mehrfachingestion der Zusammensetzung die Bestandteile der Zusammensetzung schneller akkumulieren und somit eine letale Dosis auch bei geringer wiederholter Ingestion erreicht werden kann. Bei Auswahl eines p-GP-Inhibitors mit CYP-Inhibition wird demnach zusätzlich der Abbau der Substanz(en) gehemmt wodurch der Spiegel weiter steigt. Dadurch, dass die Zusammensetzung den zumindest einen direkten Gerinnungsfaktorhemmer und den zumindest einen p-GP-Inhibitor aufweist kann somit erreicht werden, dass eine gute Rodentizid-Wirkung bei niedriger Dosierung des Gerinnungsfaktorenhemmers erreicht werden kann. Durch die vorbeschriebene Zusammensetzung kann ferner eine bessere Umweltverträglichkeit erreicht werden. Diese kann vorteilhafterweise dadurch erreicht werden, dass die Wirksamkeit der Zusammensetzung auf der Kombination der direkten Gerinnungsfaktorhemmer mit dem zumindest einen p-GP-Inhibitor beruht. Die Konzentration des direkten Gerinnungsfaktorhemmers kann deshalb so geringgehalten werden, dass eine letale Wirkung überhaupt erst durch Kombination mit dem p-GP-Inhibitor erreicht werden kann. Da die mindestens zwei Substanzen jeweils sehr unterschiedlich metabolisiert und auch unterschiedlich ausgeschieden werden verändert sich die Komposition der gemeinsam verabreichten Wirksubstanzen dadurch, dass die Konzentration jeder der Einzelsubstanzen sich so verändert, dass die toxische Wirkung rasch verloren wird und auch die Ausscheidungen eines solchen Tieres keine toxische Zusammensetzung mehr aufweisen. Dadurch, dass die Zusammensetzung so wirksam ist, kann die Dosis der Zusammensetzung zudem so gewählt werden, dass sie erst nach Mehrfachingestion einsetzt. Somit kann die Wirkung bei Tieren, die einen entsprechenden Köder versehentlich aufnehmen reduziert werden. Ferner werden die verwendeten Substanzen im Zieltier unterschiedlich metabolisiert, so dass sich die Toxizität für Raubtiere und Aasfresser schnell verliert und auch die Ausscheidungen der Zieltiere nicht mehr eine wirksame Kombination der
Zusammensetzungsbestandeile aufweisen. Dadurch kann die Zusammensetzung eine sicherere Handhabbarkeit aufweisen und wegen einer insgesamt geringeren Dosis die Umwelt schonen. Insbesondere wird die Giftwirkung für Raubtiere der vergifteten Schadnagetiere durch den Metabolismus des Schadnagetiers bereits abgeschwächt, weil das Schadnagetier nach Ingestion noch weiterlebt. Somit haben auch Kadaver vergifteter Schadnagetiere für Aasfresser eine abgeschwächte Giftwirkung. Restgift kann darüber hinaus auch von den Raubtieren oder Aasfressern rasch weiter abgebaut werden, was die Toxizität für diese rasch weiter vermindert. Ferner kann eine letale Wirkung für Raubtiere und Aasfresser auch nur dann auftreten, wenn diese gleichzeitig mehrere vergiftete Tiere und diese mehrfach hintereinander an aufeinander folgenden Tagen fressen. Dadurch wird insbesondere die Kreuztoxizität für andere Tiere reduziert. Im Ergebnis kann somit durch die erfindungsgemäße Zusammensetzung erreicht werden, dass Schadnagetiere wirksam bekämpft werden können und zugleich eine vergleichsweise geringere Kreuztoxizität mit anderen Tieren und eine vergleichsweise sehr geringe Umweltbelastung gewährleistet werden kann. Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass der Gerinnungsfaktorhemmer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Faktor Xa-Hemmern und Faktor IIa-Hemmern. Dadurch kann erreicht werden, dass die Zusammensetzung besonders effizient ist. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein wird davon ausgegangen, dass Faktor Xa-Hemmer und Faktor IIa-Hemmer besonders effizient sind, weil sich ihre Wirksamkeit besonders vorteilhaft durch den p-GP-Inhibitor beeinflussen lässt und weil sie beide jeweils die Endstrecken von sowohl der intrinsischen als auch der extrinsischen Gerinnungskaskade hemmen. Faktor Xa-Hemmer:
Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung als Gerinnungsfaktorhemmer zumindest einen Faktor Xa-Hemmer aufweist, wobei der zumindest eine Faktor Xa-Hemmer vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgend aufgelisteten Faktor Xa-Hemmern i)-ix). Es konnte gezeigt werden, dass sich diese Faktor Xa-Hemmer besonders gut für die Zusammensetzung eignen, da diese sich besonders vorteilhaft durch den p-GP-Inhibitor beeinflussen lassen und sich gut für eine orale Aufnahme eignen. In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Faktor Xa-Hemmer ausgewählt ist aus i) einer Verbindung der folgenden Formel: R
wobei R27 Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Aminomethyl, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-8-Alkoxy, Imidazolinyl, -C(=NH)NH2, Carbamoyl oder Mono- und Di-(C1-4)-alkyl- aminocarbonyl ist und R28, R29, R30, R31, R32, R33 und R34 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl sind. Beispielsweise kann der vorbeschriebene Faktor Xa-Hemmer bevorzugt Rivaroxaban (Xarelto®) sein, wie beispielsweise auch in der WO 01/47919 beschrieben.
In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Faktor Xa-Hemmer ausgewählt ist aus ii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei A ein C3-C10-Carbocyclus oder ein 5-12-gliedriger Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1-4 Heteroatomen N, O oder S ist, P ein 5-7-gliedriger Carbocyclus oder ein 5-7-gliedriger Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1-3 Heteroatomen N, O oder S ist und 0-3 Doppelbindungen im Zyklus enthält, M ein 3-10-gliedriger Carbocyclus oder ein 4-10-gliedriger Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1-3 Heteroatomen N, O oder S ist, G1 Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Pyridazonyl ist, G2 ein 4-8-gliedriger monocyclischer oder bizyklischer Kohlenwasserstoffring mit 0 bis 2 C=C-Doppelbindungen ist und R37 und R137 unabhängig voneinander H, -OH, F, Cl, Br, I, CN, C1-C4-Alkyl, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O(CH3) 2, OCF3 oder Amino sind. Beispielsweise kann der vorbeschriebene Faktor Xa-Hemmer bevorzugt Apixaban (Eliquis®) sein, wie beispielsweise in der US 2003/191115 beschrieben. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Faktor Xa-Hemmer ausgewählt ist aus iii) einer Verbindung der folgenden Formel:
Q
wobei Q1 ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Kohlenwasserstoffring, eine gesättigte oder ungesättigte 5-7-gliedrige heterocyclische Gruppe, eine gesättigte oder ungesättigte bizyklisch oder trizyklisch fusionierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte bizyklisch oder trizyklisch fusionierte heterocyclische Gruppe ist, B10 N oder CH2 ist, X2 O oder S ist, R38 H, OH, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogen, CN, Amino, Aminoalkyl, Acyl, Acylamino, Carbamoyl, Aryl oder Aralkyl ist, R39 und R40 unabhängig voneinander H, OH, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe sind, Q4 eine Arylgruppe, eine Arylalkenylgruppe, eine Arylalkinylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroarylalkenylgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte bizyklisch oder trizyklisch fusionierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte bizyklisch oder trizyklisch fusionierte heterocyclische Gruppe ist und T1 eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-NH-, -C(=O)-C(=O)-N(Alkyl)-, -C(=O)-(C1-5-Alkylen)-N(Alkyl), -C(=O)-(C1-5-Alkylen)- NH-, -C(=O)-(C1-5-Alkylen)-C(=O)- oder -C(=O)-N=N- ist. Beispielsweise kann der vorbeschriebene Faktor Xa-Hemmer bevorzugt Edoxaban (Lixiana®) sein, wie in der EP 2343290 oder PE 2374456 beschrieben. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Faktor Xa-Hemmer ausgewählt ist aus
iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
N wobei Q3 ist: H
R59 H, F, Cl oder Br ist, R60, R61, R62 und R63 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, Me, NO2, OH, OMe, NH2, NHAc, NHSO2Me, CH2OH oder CH2NH2 sind und R64 F, Cl, Br, Me, OH oder OMe ist. Beispielsweise kann der vorbeschriebene Faktor Xa-Hemmer bevorzugt Betrixaban (N- (5-Chlorpyridin-2-yl)-2-([4-(N,N-dimethylcarbamimidoyl)benzoyl]amino)-5- methoxybenzamid) sein, wie beispielsweise in der WO 01/64642 und WO 01/64643 beschrieben. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Faktor Xa-Hemmer ausgewählt ist aus v) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei E ein Benzolring oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen N, S oder O ist, R69
G ein Piperidinring oder ein Benzolring substituiert mit
ist, wobei R69 H, C1-6-Alkyl, -SO2-(C1-6-Alkyl) oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen N, S oder O ist, X3 und X4 unabhängig voneinander -C(=O)-NH-, C(=O)-N(C1- bis C6-Alkyl), -NH- C(=O)-, -N(C1- bis C6-Alkyl)-C(=O)-, -CH2-NH-, -CH2-N(C1- bis C6-Alkyl)-, -NH-CH2- oder -N-(C1-C6-Alkyl)-CH2- sind, R65 Halogen, C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkoxy ist, R66 und R67 unabhängig voneinander H, Halogen, CN, NH-SO2-(C1-6-Alkyl), -NH-CO- (C1-6-Alkyl), -CO-(C1-6-Alkyl), -CO-(C1-6-Alkoxy), -C(O)NH2, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder S-(C1-6-Alkyl) sind und R68 H, SO3H oder ein Zuckerrest ist. Beispielsweise kann der vorbeschriebene Faktor Xa-Hemmer bevorzugt Darexaban (N- (3-Hydroxy-2-{[4-(4-methyl-1,4-diazepan-1-yl)-benzoyl]amino}phenyl)-4- methoxybenzamid) sein, wie beispielsweise in der EP 1336605 beschrieben. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Faktor Xa-Hemmer ausgewählt ist aus vi) einer Verbindung der folgenden Formel:
H
wobei R70 und R71 unabhängig voneinander H oder =NR82 sind, wobei R82 eine der Gruppen R82aO2C-, R82aO-, HO-, Amino, CN, R82aCO-, HCO-, C1-6-Alkyl, NO2, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist, wobei R82a Alkyl, oder Aralkyl inklusive Heteroaralkyl ist, R72 CO2H, CO2(C1-6-Alkyl), CHO, -CH2OH, -CH2SH,-C(O)(C1-6-Alkyl), -CONH2, - CON(C1-6-Alkyl)2, -CH2O(C1-6-Alkyl), -CH2O-Aryl, -CH2S(C1-6-Alkyl) oder CH2S-Aryl ist, R73 H, Alkyl, Cycloalkyl, oder CH2-Aryl ist, R74 H oder C1-6-Alkyl ist und R75 Alkyl, Alkenyl oder Aryl ist. Beispielsweise kann der vorbeschriebene Faktor Xa-Hemmer bevorzugt Otamixaban (Methyl (2R,3R)-2-{3-[amino(imino)methyl]benzyl}-3-{[4-(1-oxidopyridin-4- yl)benzoyl]amino}butanoat) sein, wie beispielsweise in der WO 97/24118 beschrieben. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Faktor Xa-Hemmer ausgewählt ist aus vii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei X5 einer oder mehrere von (i) CF3, F, COOH, C1-6-Alkyl, -CONH2, CONH(C1-3- Alkyl), CON(C1-3-Alkyl)2, C(O)-Phenyl, ein 5- bis 6-gliedriger Cycloalkylrest, ein 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit wenigstens einem Heteroatom O, N oder S, oder (ii) einen zweiten Ring von Phenyl, einem 5- bis 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einem 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit wenigstens einem Heteroatom O, N oder S, wobei der zweite Ring an den heterocyclischen Ring obiger Formel fusioniert ist, B3 eine der folgenden Gruppen ist:
wobei alk C2-3-Alkylen oder C2-3-Alkenylen ist, T S, O oder N ist, W C1-3-Alkyl ist und Z H, OH oder Halogen ist, R76 H, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, Phenyl oder eine 5- bis 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist und R77 und R78 unabhängig voneinander H, C1-3-Alkyl oder CF3 sind.
Beispiele für Faktor Xa-Hemmer der vorbeschriebenen Verbindung sind beispielsweise in der WO 02/100830 gezeigt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Faktor Xa-Hemmer ausgewählt ist aus viii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei B4 eine der folgenden Gruppen ist:
wobei R83 und R84 unabhängig voneinander eine C1-6-Alkyl- oder C3-7- Cycloalkylgruppe sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine 3- bis 7-gliedrige Heterocycloalkylgruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen N, O oder S definieren, R85 H, Halogen, CN, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy ist, R79 H, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C3-7-Cycloalkylgruppe ist, R80 H oder eine C1-6-Alkylgruppe ist und R81 OH, Halogen, CN, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe ist. Beispiele für Faktor Xa-Hemmer der vorbeschriebenen Verbindung sind beispielsweise in der WO 2013/092756 gezeigt.
In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Faktor Xa-Hemmer ausgewählt ist aus ix) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R86 Wasserstoff oder Fluor ist. Beispiele für Faktor Xa-Hemmer der vorbeschriebenen Verbindung sind beispielsweise in der WO 03/084929 gezeigt. Faktor IIa-Hemmer: Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung als Gerinnungsfaktorhemmer zumindest einen Faktor IIa-Hemmer aufweist, wobei der zumindest eine Faktor IIa-Hemmer vorzugsweise ein Thrombininhibitor ist. Besonders bevorzugt kann vorgesehen sein, dass der Thrombininhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgend aufgelisteten Thrombininhibitoren i)-vi).
Es konnte gezeigt werden, dass sich diese Faktor IIa-Hemmer besonders gut für die Zusammensetzung eignen, da diese sich besonders vorteilhaft durch den p-GP-Inhibitor beeinflussen lassen und sich gut für eine orale Aufnahme eignen. In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Thrombininhibitor ausgewählt ist aus i) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R1 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylphenyl, A1C(O)N(R4)R5 oder A1C(O)OR4 ist, wobei A1 ein C1-5-Alkylen, R4 und R5 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, Phenyl, 2-Naphthyl oder im Fall von R1 als A1C(O)N(R4)R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl sind, R2 OH, OC(O)R6 oder C(O)OR7 ist, wobei R6 ein C1-17-Alkyl, Phenyl oder 2-Naphthyl ist, R7 ein C1-3-Alkylphenyl, Phenyl, 2-Naphthyl, oder C1-12-Alkyl ist, und R3 H oder C1-4-Alkyl ist. Beispiele für Thrombininhibitoren der vorbeschriebenen Verbindung sind in der WO 1994/029336 und/oder WO 1997/23499 gezeigt. Beispielsweise ist Melagatran, ein Thrombininhibitor nach einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung, der mit hoher Affinität reversibel am aktiven Zentrum des Thrombins bindet. Eine Prodrug-Form, Ximelagatran (Exanta, Exarta, Exantan®), ist beispielsweise ebenfalls ein Thrombininhibitor nach einer bevorzugten Ausgestaltung.
In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Thrombininhibitor ausgewählt ist aus ii) einer Verbindung der folgenden Formel: E
wobei R24 C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl ist, Ar3 eine Phenylen-, Naphthylen-, Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen- , Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe ist, Ar4 eine Phenylgruppe oder eine 2-Pyridinylgruppe ist, R25 (a) eine C1-3-Alkylgruppe, oder (b) eine durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Carboxy- C1-3-Alkylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-Alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy-C1-3- alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe substituierte C2- 3-Alkylgruppe ist, E eine Cyano- oder R26NH-C(=NH)-Gruppe ist, in der R26 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Alkylgruppe oder ein in vivo abspaltbarer Rest ist. Beispiele für Thrombininhibitoren der vorbeschriebenen Verbindung sind beispielsweise in der WO 1998/37075 gezeigt. Beispielsweise ist Dabigatran ein Thrombininhibitor nach einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung, der ein kompetitiver, reversibler und direkter Thrombininhibitoren ist. Ein Prodrug, Dabigatranetexilat (Pradaxa®), das in vivo in Dabigatran umgewandelt wird, ist in der internationalen Patentanmeldung WO 03/074056 näher beschrieben und ist ebenfalls ein Thrombininhibitor nach einer Ausgestaltung der vorliegenden Erfindung.
In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Thrombininhibitor ausgewählt ist aus iii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Ar Phenyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Naphthyl, Naphthochinon oder Indan ist, R
st, wobei R9 H, ein C1-10-Alkyl, ein C6-10-Aryl, ein C7-12-Aralkyl oder 5-Indanyl ist und R10 ein C1-5-Alkyl oder Alkoxy ist. Beispielsweise kann ein Thrombininhibitor der vorbeschriebenen Formel Argatroban (Argatra®) ein Thrombininhibitor nach einer Ausgestaltung sein. Argatroban ist ein Argininderivat, das allerdings parenteral appliziert werden muss. Es kann jedoch in einer Mizellen-basierten Formulierung verabreicht werden, die auch oral aufgenommen wird. Eine solche Formulierung ist in der U.S.-Patentanmeldung US 5,679,690 beschrieben. Eine Lipidemulsion einer derartigen Verbindung ist auch in der Europäischen Patentanmeldung EP 0608828 offenbart. Ein festes Salz des Argatroban, das durch Präzipitation und Lyophilisation erhalten wird und für die orale Aufnahme geeignet sein soll, ist in der der U.S.-Patentanmeldung US 2009/0221637 offenbart.
In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Thrombininhibitor ausgewählt ist aus iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Q C oder Si ist, R41 H ist oder zusammen mit R42 einen C3-8-Carbozyklus definiert, R42 Halogen, CF3, oder C1-6-Alkyl ist oder zusammen mit R43 einen C3-8-Carbozyklus oder zusammen mit R41 einen C3-8-Carbozyklus definiert, R43 H, Halogen, OH, C1-6-Alkyl ist oder zusammen mit R42 einen C3-8-Carbozyklus definiert, R44 ein Heterocyclus, -(CR45R46)2NH2 oder -(CR45R46)NH2 ist, wobei R45 und R46 unabhängig voneinander H, C1-6-Akyl, -CH2F, -CHF2, CF3 oder -CH2OH sind. Beispiele für Thrombininhibitoren der vorbeschriebenen Verbindung sind beispielsweise in der WO 2014/058538 gezeigt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Thrombininhibitor ausgewählt ist aus v) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei m 0 oder 1 ist, R43 H, Halogen, OH, C1-6-Alkyl ist oder zusammen mit R47 einen C3-8-Carbozyklus definiert, R44 ein Heterocyclus, -(CR45R46)2NH2 oder -(CR45R46)NH2ist, wobei R45 und R46 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, -CH2F, -CHF2, CF3 oder -CH2OH sind, R47 H, Halogen, CF3, C1-6-Alkyl ist oder zusammen mit R43 einen C3-8-Carbozyklus definiert, und R48 C1-6-Akyl ist. Beispiele für Thrombininhibitoren der vorbeschriebenen Verbindung sind beispielsweise in der WO 2014/028318 gezeigt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Thrombininhibitor ausgewählt ist aus vi) einer Verbindung der folgenden Formel:
. Der vorbeschriebene Thrombininhibitor ist auch unter dem Namen BMS 186282 bekannt, und beispielsweise beschrieben von Malley, M. F., Tabernero, L., Chang, C. Y., Ohringer, S. L., Roberts, D. G., Das, J., Sack, J. S.: Crystallographic determination of the structures of human alpha-thrombin complexed with BMS- 186282 and BMS- 189090. Alternativ kann bevorzugt vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung als Gerinnungsfaktorhemmer zumindest einen Faktor IIa-Hemmer aufweist, wobei der zumindest eine Faktor IIa-Hemmer vorzugsweise ein Thrombinrezeptorantagonist ist. Besonders bevorzugt kann vorgesehen sein, dass der Thrombinrezeptorantagonist ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus den nachfolgend aufgelisteten Thrombinrezeptorantagonisten i)-iv) Es konnte gezeigt werden, dass sich diese Faktor IIa-Hemmer und bevorzugten Thrombinrezeptorantagonisten besonders gut für die Zusammensetzung eignen, da diese sich besonders vorteilhaft durch den p-GP-Inhibitor beeinflussen lassen und sich gut für eine orale Aufnahme eignen.
In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Thrombinrezeptorantagonist ausgewählt ist aus i) einer Verbindung der folgenden Formel: R
wobei Ar2 eine Phenyl- oder eine Morpholinogruppe ist, X1 H oder Halogen ist und R11 und R12 unabhängig voneinander H, Methoxy oder Ethoxy sind. Beispiele für Thrombinrezeptorantagonisten der vorbeschriebenen Formel sind auch in der EP 1813282 beschrieben. Beispielsweise kann ein Thrombinrezeptorantagonist der vorbeschriebenen Verbindung Atopaxar sein, auch als E5555 bekannt. Atopaxar ist ein Hydrobromid mit dem IUPAC-Namen 1-(3-Tert-butyl-4-methoxy-5-morpholin-4-ylphenyl)- 2-(5,6-diethoxy-4-fluoro-3-imino-1H-isoindol-2-yl)ethanone-Hydrobromid. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Thrombinrezeptorantagonist ausgewählt ist aus ii) einer Verbindung der folgenden Formel: O
wobei Het1 eine mono- oder bicyclische heteroaromatische Gruppe von 5 bis 10 Atomen ist, die 1 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 der Heteroatome N, O oder S enthält und B1 (CH2)n1, cis oder trans-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 oder (CH2)n2C≡C(CH2)n3 ist, wobei n1 0 bis 5 und n2 und n3 unabhängig voneinander 0 bis 2 sind, R14 und R15 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl oder Halogen sind, und R20 H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - NHC(O)OR21, oder -NHC(O)R21 ist, wobei R21 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, oder C1-6- Alkoxy ist. Beispiele für Thrombinrezeptorantagonisten der vorbeschriebenen Formel sind auch in der US 2003/216437 beschrieben. Beispielsweise kann ein Thrombinrezeptorantagonist der vorbeschriebenen Verbindung Vorapaxar (Zontivity®) sein, auch als SCH 530348 bekannt. Dabei handelt es sich um N-[(3R,3aS,4S,4aR,7R, 8aR,9aR)-4-[(E)-2-[5-(3-Fluorophenyl)-2- pyridyl]vinyl]-3-methyl-1-oxo-3a,4,4a,5,6,7,8,8a,9,9a-decahydro-3H-benzo[f]isobenzofuran- 7-yl]carbamat. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Thrombinrezeptorantagonist ausgewählt ist aus iii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Het2 eine mono- oder bicyclische heteroaromatische Gruppe von 5 bis 14 Atomen ist, die 1 bis 13 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält,
B2 (CH2)n1, -CH2-O-, -CH2-S-,-CH2-NR13-,-C(O)NR13-, -NR13C(O)-,
, cis oder trans-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 oder (CH2)n2C≡C(CH2)n3 ist, wobei n10 bis 5 ist und n2 und n3 unabhängig voneinander 0 bis 2 sind, wobei R13 H, C1-6-Alkyl, Phenyl, C3-7-Cycloalkyl, (C3- 7-Cycloalkyl)-(C1-6-Alkyl), (C1-6-Alkoxy)-(C1-6-Alkyl), (C1-6-Alkyl)-OH oder -(C1-6-Alkyl)- Amino ist, und R14 und R15 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl oder Halogen sind, R22 und R23 unabhängig voneinander H, R16(C1-10-Alkyl), R16(C2-10-Alkenyl), R16(C2-10- Alkinyl), R16(C1-10-Alkyl), Heterocycloalkyl, R17-Aryl, R17-Aryl)-(C1-C8-Alkyl), -OH, - OC(O)-R18, CO(O)R19 , -C(O)-R18, -C(O)N-R18R19 oder -N-R18R19 sind, wobei R16 und R17 unabhängig voneinander H, ein Halogen oder -OH sind, und R18 und R19 unabhängig voneinander H oder C1-10-Alkyl sind. Beispiele für Thrombinrezeptorantagonisten der vorbeschriebenen Verbindung sind beispielsweise in der WO 01/96330 gezeigt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Thrombinrezeptorantagonist ausgewählt ist aus iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei B ein monocyclischer aromatischer Ring ist, R49 -NHCOR53, -NHSO2R54, -NHCON(R55)(R56), -NHCOOR57 oder -CONHR58 ist, wobei R53 bis R58 unabhängig voneinander H, eine Kohlenwasserstoffgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Alkoxygruppe sind und
R50 bis R52 unabhängig voneinander H, eine Kohlenwasserstoffgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Alkoxygruppe sind. Beispiele für Thrombinrezeptorantagonisten der vorbeschriebenen Verbindung sind beispielsweise in der EP 1867331 gezeigt. Kombinationen von Gerinnungsfaktorhemmern: Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung Gerinnungsfaktorhemmer zumindest einen Faktor Xa-Hemmer und zumindest einen Faktor IIa-Hemmer aufweist. Dadurch kann erreicht werden, dass die Gerinnungshemmung auch bei vergleichsweise geringer Dosis beider Gerinnungsfaktorhemmern besonders stark ist. Ferner kann dadurch erreicht werden, dass das Risiko einer Kreuzkontamination bei Raubtieren oder Aasfressern besonders gering ist, da beide Gerinnungsfaktorhemmer unterschiedlich metabolisiert werden. Ohne an eine Theorie gebunden zu sein, wird davon ausgegangen, dass die Kombination eines Faktor Xa-Hemmer und eines Faktor IIa-Hemmers besonders effizient ist, weil zwei Gerinnungsfaktoren gehemmt werden, die sich normalerweise bei funktionierender Gerinnungshemmung potenzieren, wodurch eine effiziente Gerinnungshemmung auch bei noch geringeren Dosen erreicht werden kann. Somit kann durch die Kombination dieser Gerinnungsfaktorhemmer eine Wirkung erreicht werden, die über die Wirkung der einzelnen Gerinnungsfaktorhemmer hinaus geht. Zusätzliche Thrombozytenaggregationshemmer: Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung zusätzlich aufweist:
c) zumindest einen Thrombozytenaggregationshemmer. Durch die zusätzliche Hemmung der Thrombozytenaggregation kann erreicht werden, dass nicht nur einzelne Gerinnungsfaktoren, wie beispielsweise die Gerinnungsfaktoren der Endstrecken der intrinsischen und der extrinsischen Blutgerinnungskaskade, direkt gehemmt werden, sondern auch die Aggregationsfähigkeit der Gerinnungsfaktoren in die entsprechenden Gerinnungsfaktoren-Komplexe im Allgemeinen. Dadurch kann insbesondere erreicht werden, dass die Gerinnungshemmung weiter potenziert wird. Somit kann durch den zusätzlichen Thrombozytenaggregationshemmer eine Wirkung erreicht werden, die über die Wirkung der Gerinnungsfaktorhemmer und der Thrombozytenaggregationshemmer alleine hinausgeht. Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass der zumindest eine Thrombozytenaggregationshemmer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclooxygenasehemmern, P2Y12-Rezeptorantagonisten, Phosphodiesterasehemmern und Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten. Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass der Thrombozytenaggregationshemmer ein Cyclooxygenasehemmer ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung der folgenden Formel i). Es konnte gezeigt werden, dass sich diese Thrombozytenaggregationshemmer besonders gut für die Zusammensetzung eignen, da sie eine Potenzierung der Gerinnung durch die Gerinnungsfaktoren besonders effizient hemmen.
In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Cyclooxygenasehemmer ausgewählt ist aus i) einer Verbindung der folgenden Formel:
. Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass der Thrombozytenaggregationshemmer ein P2Y12-Rezeptorantagonist ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung der folgenden Formeln i)-ix). Es konnte gezeigt werden, dass sich diese Thrombozytenaggregationshemmer besonders gut für die Zusammensetzung eignen, da sie eine Potenzierung der Gerinnung durch die Gerinnungsfaktoren besonders effizient hemmen. In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der P2Y12- Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus i) einer Verbindung der folgenden Formel: R
wobei R94 H, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl ist,
R95 H, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy ist und R96 H oder Halogen ist. Beispielsweise kann eine vorbeschriebene Verbindung Ticlopidin (Tiklyd®) sein, wie in US 4,051,141 und US 4,591,592 beschrieben. Nach einer Ausgestaltung kann der P2Y12- Rezeptorantagonist auch ein Prodrug sein, das in vivo in einen aktiven Metaboliten der vorbeschriebenen Verbindung umgewandelt werden kann. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der P2Y12- Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus ii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Y1 -OR98 oder -N(R99)R100 ist, wobei R99 und R100 unabhängig voneinander H, Halogen oder eine C1-4-Alkylgruppe sind und R98 H oder C1-4-Alkyl ist und R97 H, Halogen oder eine C1-4-Alkylgruppe ist. Beispielsweise kann eine vorbeschriebene Verbindung Clopidogrel (Iscovera, Plavix®) sein, ein oral verabreichbarer Thrombozytenaggregationshemmer gemäß EP 0099802 und US 4,529,596. Nach einer Ausgestaltung kann der P2Y12-Rezeptorantagonist auch ein Prodrug sein, das erst in vivo in einen aktive Metaboliten umgewandelt wird und in der US 4,847,265 beschrieben ist. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der P2Y12- Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus
iii) einer Verbindung der folgenden Formel: R
wobei R101 H, OH, Amino, C1- bis C4-Alkoxy, Ar-C1-4-alkyloxy, C1-18-Alkanoyloxy, C3-6-Alkenoyloxy oder Arylcarbonyloxy ist, R102 C1-10-Alkanoyl, C3-6-Alkenoyl, C4-8-Cycloalkylcarbonyl mit 3 bis 7 Ringatomen, substituiertes Benzoyl und 5,6-Dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl ist, Y2 NH, O oder S ist und R103 H, Halogen, OH, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio oder eine Carboxy- Gruppe ist. Beispielsweise kann der P2Y12-Rezeptorantagonist Prasugrel ((RS)-[5-[2-Cyclopropyl- 1-(2-fluorphenyl)-2-oxoethyl]-6,7-dihydro-4H-thieno[3,2-c]pyridin-2-yl]acetat) sein, wie in EP 0099802 bzw. US 5,288,726 beschrieben, ein Prodrug, das in vivo in einen Thiol enthaltenden aktiven Metaboliten umgewandelt wird. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der P2Y12- Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R104 H, Halogen, Hydroxy-C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-Alkyl oder Carboxy-C1-8- Alkyl ist, R105 C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-Alkylthio-C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-8-Alkyl, Phenyl-C1-8-Alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-8-Alkyl, Heteroaryl-C1-8-Alkyl oder Halo- C1-8-Alkyl ist, R106 und R107 unabhängig voneinander H sind oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus definieren und X8 und X9 unabhängig voneinander CH, CH2 oder CH(OH) sind und eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist. Beispiele für P2Y12-Rezeptorantagonisten der vorbeschriebenen Verbindung sind in der WO 2008/054796 beschrieben. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der P2Y12- Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus v) einer Verbindung der folgenden Formel:
R
wobei R108 Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-8-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-8-Alkyl oder Halo-C1-8-Alkyl ist und R109 C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-Alkylthio-C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8- Cycloalkyl-C1-8-Alkyl, Phenyl-C1-8-Alkyl, Heterocyclyl-C1-8-Alkyl, Heteroaryl-C1-8-Alkyl oder Halo-C1-8-Alkyl ist. Beispiele für P2Y12-Rezeptorantagonisten der vorbeschriebenen Verbindung sind in der WO 2008/054795 beschrieben. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der P2Y12- Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus vi) einer Verbindung der folgenden Formel: R
wobei R110 OH, CH2OH oder OCH2CH2OH ist, R111 C3-5-Alkyl ist, R112 Phenyl, inklusive mit einem oder mehreren F substituiertes Phenyl, ist. Beispielsweise kann eine vorbeschriebene Verbindung Ticagrelor (Brilinta®, Brilique®, Possia®) sein, wie in der WO 2000/34283 beschrieben. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der P2Y12- Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus vii) einer Verbindung der folgenden Formel: R
wobei R113 H oder C1-4-Alkyl ist, R114 bis R118 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C1-3-Fluoroalkyl, Halogen, CN oder Phenyl sind, X10 C3-8-Alkylenyl, C1-3-Cycloalkylenyl oder C3-15-Heterocyclyl ist, Z2 Alkylenyl, Alkenyl oder Alkinyl ist, A1 ein 3- bis 10-gliedriger heterocyclischer mono-, bicyclischer oder spiroheterocyclischer Ring ist, der 0, 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome von N, S oder O enthält, Q5 ein mono- oder bicyclischer 3- bis 15-gliedriger Heterocyclus ist und
B6 und B7 unabhängig voneinander H, C1-4-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl, ein 3- bis 7-gliedriger Heterocyclus, -C(O)OH, -CNH2, -C(O)NH-(C1-6-Alkyl), -C(O)O-(C1-6-Alkyl) oder -C(O)N(R)-R sind. Beispiele für P2Y12-Rezeptorantagonisten der vorbeschriebenen Verbindung sind in der WO 2008/128647 beschrieben. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der P2Y12- Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus viii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei A2 O oder N-OH ist, B8 eine kovalente Bindung, -C(O)- oder Methylenyl ist, B9 N oder CH ist, E eine kovalente Bindung, -O-C(O)- oder -NH-C(O)- ist, R119 H, C1-8-Alkyl-, C0-4-Alkylen-(C3-8-Cycloalkyl), C0-4-Alkylen-(C6-4-Aryl) oder C0-4- Alkylen-Heterozyklyl ist, R120 H, -NH-C(O)- oder -O-C(O)- ist, R121 C1-8-Alkyl-, CF3, oder (C1-8-Alkylen-)-C(O)-O-R132 und R122 H, Halogen, C1- bis C8-Alkyl-, (C1-8-Alkylen-)-C(O)-O-R132, (C2-6-Alkenylen-)-C(O)-O-R132 oder C3-7- Cycloalkyl)-C(O)-O-R132 sind, wobei R132 H, C1- bis C8-Alkyl- oder C0-4-Alkylen-(C3-8- Cycloalkyl) ist,
R123 bis R127 unabhängig voneinander H, Halogen, CN, NO2, C1-8-Alkyl-,C0-4-Alkylen- O-R132, (C0-4-Alkylen-)-C(O)-O-R132, (C0-4-Alkylen-)-C(O)-R132, (C0-4-Alkylen-)-C(O)-N- R132R133 oder (C0-4-Alkylen)-CN-R132R133 sind, wobei R133 H oder C1- bis C8-Alkyl- ist und R128 bis R131 unabhängig voneinander H, =O, -OH oder C1- bis C8-Alkyl- sind. Beispiele für P2Y12-Rezeptorantagonisten der vorbeschriebenen Verbindung sind in der WO 2008/155022 beschrieben. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der P2Y12- Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus ix) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Z3 ein substituierter -2-Thiazolring oder -4-Thiazolring ist, wobei ein -2- Thiazolring an Position 4 mit H, einer Arylgruppe und/oder an Position 5 mit H, Halogen, C1- bis C4-Alkyl-, C2- bis C4-Alkenyl-, Phenyl oder di-C1-6-Alkylaminio substituiert ist und ein -4- Thiazolring an Position 2 mit H oder einer Arylgruppe und/oder an Position 5 mit H, Halogen, COOH, C1- bis C4-Alkyl-, COO(C1-4-Alkyl-), C2-4-Alkenyl-, Phenyl, C1-4-Alkylamino, di-C1- 4-Alkylamino, Heterocyclyl oder 2-Methoxymethyl-cycloprop-1-yl substituiert ist, Y3-Z4 entweder eine Bindung und H repräsentieren, oder Y3 C1- bis C3-Alkandiyl ist und Z4 H, OH, Phenyl, -COOH, -COO(C1-4-Alkyl), -P(O)(OH)2, -P(O)(O-[C1-4-Alkyl])2, -P(O)(O- [C1-4-Alkoxy]-C(O)O-CH2)2 oder -P(O)(NH[C1-4-Alkoxy]-C(O)-[C1-4-Alkyl])2 ist und R134 C1- bis C6-Alkoxy ist
Beispiele für P2Y12-Rezeptorantagonisten der vorbeschriebenen Verbindung sind in der WO 2010/122504 beschrieben. Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass der Thrombozytenaggregationshemmer ein Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung der folgenden Formeln i)-vi). Es konnte gezeigt werden, dass sich diese Thrombozytenaggregationshemmer besonders gut für die Zusammensetzung eignen, da sie eine Potenzierung der Gerinnung durch die Gerinnungsfaktoren besonders effizient hemmen. In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Glycoprotein- GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus i) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Y4 und Y5 unabhängig voneinander ein nicht-interferierender Substituent oder abwesend sind, K* ein substituierter oder unsubstituierter Lysylrest der Formel R135R136 2N(CH2)4CHNHCO ist, wobei R135 und R136 unabhängig voneinander H oder C1- bis C6-Alkyl sind, X11 und X12 unabhängig voneinander ein beliebiger Rest sind, der die gezeigte Ringbildung zwischen X11 und X12 ermöglicht, (AA1) eine kleine neutrale Aminosäure ist und n4 eine Zahl von 0 bis 3 ist, (AA2) eine große unpolare Aminosäure und n5 ist eine Zahl von 0 bis 3 ist, (AA3) ein Prolinrest oder ein modifizierter Prolinrest ist und n60 oder 1 ist und
(AA4) eine kleine, neutrale Aminosäure oder eine N-alkylierte Form davon und n7 eine Zahl von 0 bis 3 ist. Beispielsweise kann der Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten in einer Ausgestaltung ein Arginin-Glycin-Aspartat-Mimetikum wie beispielsweise das Peptid Eptifibatid (Integrilin®) sein. In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Glycoprotein- GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus ii) einer Verbindung der folgenden Formel:
q 2 oder 3 ist, q‘ eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, R138 H, C1- bis C6-Alkyl-, C1- bis C8-Alkoxy-, C1- bis C8-Alkoxycarbonyl-, C2- bis C6- Alkenyl, C2- bis C6-Alkinyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, R139 C1- bis C6-Alkyl-, C2- bis C6-Alkenyl, C2- bis C6-Alkinyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl, und C3- bis C6-Cycloalkyl oder Aryl ist.
In einer Ausgestaltung kann der Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten beispielsweise Orbofiban (Ethyl N-{[(3S)-1-(4-carbamimidoylphenyl)-2-oxo-3-pyrrolidinyl]- carbamoyl}-β-alaninat) sein, wie beispielsweise in der US 5,721,366 beschrieben. In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Glycoprotein- GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus iii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Z5 eine kovalente Einfachbindung, C1- bis C7-Alkyl-, C2- bis C7-Alkenyl oder C2- bis C7-Alkinyl ist, R139 C1- bis C6-Alkyl-, C2- bis C6-Alkenyl, C2- bis C6-Alkinyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl, C3- bis C6-Cycloalkyl oder Aryl ist, R140 Hydroxy, C1- bis C10-Alkoxy-, C3- bis C10-Alkylcarbonyloxyalkyloxy- oder C7- bis C11-Aralkyloxy- ist und eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist. In einer Ausgestaltung kann der Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten beispielsweise Roxifiban (DMP 754, MK 0853, XJ 754, Lumaxis®, Methyl-N3-[2-{3-(4- formamidinophenyl)-isoxazolin-5-(R)-yl}-acetyl]-N2-(n-butyloxycarbonyl)-2,3-(S)- diaminopropionat) sein, wie in der WO 95/14683 beschrieben. In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Glycoprotein- GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus
iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei eins von Z6 und Z7 CH und das andere CH, C1- bis C8-Alkyl-, C1- bis C8-Alkoxy oder N ist, Z8 NH, C1- bis C8-Alkyl-N oder C1- bis C8-Alkoxy-(C1- bis C8-Alkyl-)N ist, Z9 H oder ggf. durch OH, SH, CONH2, CONH- C1- bis C8-Alkyl, C1- bis C8-Alkylthio, Aryl, NH2, NH-(C1- bis C8-Alkyl-), N(C1- bis C8-Alkyl-)( C1- bis C8-Alkyl-) oder O-(C1- bis C8-Alkyl-) subsituiertes C1- bis C8-Alkyl ist, Z10 O, CH2, NH, Acyl-N oder C1- bis C8-Alkyl-OC(O)N ist, Z11 und Z12 H, C1- bis C8-Alkyl, OH, C1- bis C8- Alkoxy, C1- bis C8-Alkoxy- C1- bis C8- alkyl, Carboxy- C1- bis C8-alkyl, P(O)(O-C1- bis C8-Alkyl)2, C(O)O-C1- bis C8-Alkyl, OC(O)- C1- bis C8-Alkyl, OC(O)O-C1- bis C8-Alkyl oder C(O)S-C1- bis C8-Alkyl sind, wobei zumindest eins von Z11 und Z12 H ist oder Z11 und Z12 zusammen mit den N-Atomen, an die sie gebunden sind, eine (5,5-Dimethyl- oder 5-Oxo)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe sind, Z16 ein über das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen oder optional durch C1- bis C8-Alkyl, C1- bis C8-Alkoxy, OCH2COOH oder OCH2COO-(C1- bis C8-Alkyl) substituiertes 1,4-Phenylen ist, und R141 NH2, NH(-C1- bis C8-Alkyl), NH-(C1- bis C8-Alkyl-)COOH, NH-(C1- bis C8-Alkyl)- COO-(C1- bis C8-Alkyl), C1- bis C8-Alkyloxy oder C1- bis C8-Alkenyloxy ist. In einer Ausgestaltung kann der Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Rezeptoantagonisten beispielsweise Sibrafiban (Ro 48-3657, Xubix®) sein, wie in der EP 0656348 beschrieben.
In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Glycoprotein- GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus v) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Q6 ein vier- bis achtgliedriger heterozyklischer Ring ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die N, O oder S sind, m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, m‘ und m‘‘ unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 2 sind, Z13 und Z14 unabhängig voneinander Phenyl, O, SO2,
oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring sind, der 0 oder 1 Heteroatome aus N oder O enthält, Z15 eine optionale vorhandene Gruppe ist, die O, -NHCO-, -CONH- oder C1- bis C5- Alkyl-OC(O)N ist, R142 H oder C1- bis C8-Alkyl ist, R143 und R144 unabhängig voneinander H, C1- bis C4-Alkyl oder C4- bis C10-Aralkyl sind, und R145 Aryl, C1- bis C10-Alkyl oder -Cycloalkyl oder C4- bis C10-Aralkyl ist. Beispiele für Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten der vorbeschriebenen Verbindung sind beispielweise in der WO 93/19046 beschrieben.
In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Glycoprotein- GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus vi) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Q6 ein sechsgliedriger heterozyklischer Ring ist, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die N sind, m‘‘‘ eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,
ist und R146 Aryl, C1- bis C10-Alkyl oder C4- bis C10-Aralkyl ist. In einer Ausgestaltung kann der Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist beispielsweise Tirofiban ((S)-2-(Butylsulfonamino)-3-(4-[4-(piperidin-4-yl)butoxy]phenyl)- propansäure, Aggrastat®) sein, wie in der WO 93/19046 beschrieben. In einer bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der Glycoprotein- GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ausgewählt ist aus der Gruppe der sogenannten Fibane bestehend aus Fradafiban, Lamifiban, Lefrafiban, Lotrafiban, Orbofiban, Roxifiban, Sibrafiban und Xemilofiban. Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die Zusammensetzung zumindest zwei Thrombozytenaggregationshemmer aufweist, wobei vorzugsweise zumindest ein Thrombozytenaggregationshemmer ein Cyclooxygenasehemmer ist und zumindest ein
Thrombozytenaggregationshemmer ein P2Y12-Rezeptorantagonist oder ein Glycoprotein- GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ist. Dadurch kann vorteilhafterweise eine besonders effiziente Hemmung der Thrombozytenaggregation erreicht werden. Somit kann erreicht werden, dass die Dosis besonders geringgehalten werden kann, wodurch die Umwelt geschont werden kann und das Risiko einer Kreuzkontamination weiter reduziert werden kann. p-GP-Inhibitoren: Bevorzugt kann der p-GP-Inhibitor ausgewählt sein aus der Medikamentengruppen bestehend aus: der Gruppe der Klasse C-Antiarrhythmika wie z.B. Amiodaron und Drondedaron; Calcium-Antagonisten wie z.B. Diltiazem und Verapamil; HMG-CoA- Reduktasehemmer oder Statine wie z.B. Atorvastatin, Rosuvastatin, Lovostatin und Simvastatin; Macrolidantibiotika wie z.B. Clarithromycin, Roxythromycin und Erythromycin; Gyrasehemmer wie z.B. Moxifloxacin, Ofloxacin; Azolamid-Antimykotika wie z.B. Fluconazol, Voriconazol, und Itrokonazol; Anti-Malaria-Mittel wie z.B. Mefloquin und Chinidin; HIV-Medikamente wie z.B. Ritonavir, Nefinavir, Sequinavir und Elacridar; Zytostatika wie z.B. Tamoxifen und Cyclosporin; Immunsuppresiva und Zellzyklusinhibitoren wie z.B. Takrolimus und Ciclosporin; Protonenpumpenhemmer wie z.B. Lansoprazol und Omeprazol; sowie der Antiemetikum wie z.B. Odansetron. Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass der zumindest eine p-GP-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus einer Verbindung der folgenden Formeln i)-ix). In einer nicht bevorzugten Ausgestaltung haben sich bestimmte p-GP-Inhibitoren als wenig effektiv im erfindungsgemäßen Zusammenhang gezeigt. Zu diesen wenig effektiven Verbindungen zählt insbesondere Ketoconazol (Nizoral®). Es hat sich gezeigt, dass
Ketoconazol zwar eine grundsätzliche Wirksamkeit im erfindungsgemäßen Zusammenhang zeigt, jedoch die Wirksamkeit im Vergleich zu anderen p-GP inhibierenden Substanzen deutlich geringer ist. In einer Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP-Inhibitor ausgewählt ist aus i) einer Verbindung der folgenden Formel:
. Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Chinidin (Duriles®) bekannt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP- Inhibitor ausgewählt ist aus ii) einer Verbindung der folgenden Formel:
. Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Ritonavir (Norvir®) bekannt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP- Inhibitor ausgewählt ist aus iii) einer Verbindung der folgenden Formeln:
oder einer Mischung davon, insbesondere einem Racemat davon.
Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Verapramil (Isoptin®) bekannt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP- Inhibitor ausgewählt ist aus iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
. Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Aminodaron (Cordarone®) bekannt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP- Inhibitor ausgewählt ist aus v) einer Verbindung der folgenden Formel:
. Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Clarithromycin (Klacid®) bekannt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP- Inhibitor ausgewählt ist aus vi) einer Verbindung der folgenden Formel:
.
Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Erythromycin (Erythrocin®) bekannt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP- Inhibitor ausgewählt ist aus vii) einer Verbindung der folgenden Formeln: oder
oder einer Mischung davon, insbesondere einem Racemat davon. Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Itraconazol (Sporanox®) bekannt. In einer alternativen bevorzugten Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP- Inhibitor ausgewählt ist aus
viii) einer Verbindung der folgenden Formel:
. Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Propafenon (Rytmonorm®) bekannt. In einer besonders bevorzugten alternativen Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP-Inhibitor ausgewählt ist aus ix) einer Verbindung der folgenden Formel:
Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Voriconazol (VFend®) bekannt. Diese Verbindung hat sich im erfindungsgemäßen Zusammenhang überraschender
Weise als sehr effektiver p-GP Inhibitor erwiesen und bildet insoweit eine besonderes bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung. In einer weiteren bevorzugten alternativen Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP-Inhibitor ausgewählt ist aus x) einer Verbindung der folgenden Formel:
Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Elacridar bekannt. In einer weiteren bevorzugten alternativen Ausgestaltung kann vorgesehen sein, dass der p-GP-Inhibitor ausgewählt ist aus xi) einer Verbindung der folgenden Formel:
Der vorbeschriebene p-GP-Inhibitor ist auch unter dem Namen Fluconazol (Canifug- Fluco®, Diflucan®, Flunazul®, Fungata®) bekannt.
Weitere Gegenstände: Mit der Erfindung wird ferner die Verwendung einer vorbeschriebenen Zusammensetzung als Rodentizid vorgeschlagen. Darunter ist zu verstehen, dass die Zusammensetzung zur Bekämpfung von Schadnagetieren verwendet wird. Beispielsweise kann die Zusammensetzung in einem Schadnagetierköder vorgesehen sein, der ausgebracht wird, so dass er von den zu bekämpfenden Schadnagetieren als Nahrung aufgenommen wird. Mit der Erfindung wird ferner auch ein Schadnagetierköder, enthaltend die vorbeschriebene Zusammensetzung vorgeschlagen. Beispielsweise kann vorgesehen sein, dass der Schadnagetierköder einen Träger und die vorbeschriebene Zusammensetzung aufweist. Der Träger kann insbesondere eine für Schadnagetiere attraktive Zusammensetzung aufweisen, beziehungsweise für das Schadnagetier geeignete Nahrung. In einigen Ausführungsformen kann eine hier offenbarte Zusammensetzung mit einer Zusammensetzung kombiniert werden, die ein Getreidemehl, eine Getreidekleie, ein Geliermittel, einen Zucker, ein Öl, einen Emulgator und ein Feuchthaltemittel enthält, wie beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 2014/186885 beschrieben. Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass der Schadnagetierköder die Zusammensetzung in einer Menge aufweist, die bei einer für das Schadnagetier normalen Futtermengenaufnahme keine akute Toxizität hervorruft. Dadurch kann erreicht werden, dass einerseits die Toxizität des Schadnagetierköders bei versehentlicher Ingestion durch andere Tiere oder beispielsweise durch Menschen nicht sofort akut lebensbedrohlich ist. Ferner kann dadurch erreicht werden,
dass die Wirkung des Schadnagetierköders erst bei wiederholter Aufnahme eintritt, so dass die Schadnagetiere kein Vermeidungsverhalten gegenüber dem Schadnagetierköder ausbilden. Der Schadnagetierköder kann beispielsweise Samen und / oder Getreide enthalten. Der Schadnagetierköder kann beispielsweise in Form von Granulat (engl. Pellets), in Form von verpacktem Getreide oder verpacktem Granulat oder als Köderblock vorgelegt werden. In einigen Ausführungsformen kann eine hier offenbarte Zusammensetzung in einem Köderblock enthalten sein, der ein polymeres Bindemittel in Form eines Polymers auf Basis eines Acrylsäureesters und Acrylnitril enthält, wie er beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 2014/064272 beschrieben ist. Ferner wird mit der Erfindung ein Verfahren zur Bekämpfung von Schadnagetieren vorgeschlagen, wobei ein vorbeschriebener Schadnagetierköder ausgebracht wird. Beispielsweise kann vorgesehen sein, dass der Schadnagetierköder in Verbindung mit einer Köderstation eingesetzt wird, beispielsweise wie sie kommerziell erhältlich ist. Dadurch kann Beispielsweise erreicht werden, dass der Schadnagetierköder nicht von größeren Tieren gefressen wird. Die unterschiedlichen Wirkkomponenten können den Tieren in unterschiedlichen Ködern als Pellets, Pasten, Frassköder etc. angeboten werden, deren Basis sich grundsätzlich aus den folgenden Komponenten zusammensetzen kann: 20 – 70% Gew.-% Kohlehydraten, 5 – 50% Gew.-% Fett, 10 – 40% Gew.-% Eiweiß und Rest Wasser, Kochsalz und Zucker. Bevorzugt kann vorgesehen sein, dass die einzelnen Komponenten der vorbeschriebenen Zusammensetzung jeweils in einer Konzentration in einem Bereich von größer 0 ppm bis kleiner oder gleich 10.000 ppm bezogen auf das Gesamtgewicht des
Schadnagetierköders enthalten sind, vorzugsweise von größer 10 ppm bis kleiner oder gleich 6.000 ppm, insbesondere von größer 50 ppm bis kleiner oder gleich 5.000 ppm bezogen auf das Gesamtgewicht des Schadnagetierköders. Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung kann es vorgesehen sein, dass der Schadnagetierköder einen p-GP-Inhibitor in einer Konzentration in einem Bereich von größer 0 ppm bis kleiner 6.000 ppm bezogen auf das Gesamtgewicht des Schadnagetierköders enthält, vorzugsweise von größer 250 ppm bis kleiner oder gleich 5.500 ppm, insbesondere von größer 750 ppm bis kleiner oder gleich 5.000. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung kann es vorgesehen sein, dass der Schadnagetierköder einen F Xa-Antagonisten in einer Konzentration in einem Bereich von größer 0 ppm bis kleiner oder gleich 8.000 ppm, vorzugsweise von größer 50 ppm bis kleiner oder gleich 5.000 ppm, insbesondere von größer 100 ppm bis kleiner oder gleich 4.000 ppm enthält. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung kann es vorgesehen sein, dass der Schadnagetierköder einen Faktor IIa-Antagonisten in einer Konzentration in einem Bereich von größer 0 ppm bis kleiner oder gleich 8.000 ppm, vorzugsweise von größer 50 ppm bis kleiner oder gleich 5.000 ppm, insbesondere von größer 100 ppm bis kleiner oder gleich 4.000 ppm enthält. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausgestaltung der Erfindung weist der Schadnagetierköder zwischen größer oder gleich 40 Gew.-%. und kleiner oder gleich 75 Gew.-% Mais, zwischen größer oder gleich 10 Gew.-%. und kleiner oder gleich 45 Gew.-% Haferflocken, zwischen größer oder gleich 3 Gew.-%. und kleiner oder gleich 10 Gew.-% Erdnussbutter, zwischen größer oder gleich 0,5 Gew.-%. und kleiner oder gleich 5 Gew.-%
Zucker, sowie zwischen größer oder gleich 0.4 Gew.-%. und kleiner oder gleich 1.2 Gew.-% Salz, Rest Wasser auf. Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung kann der Schadnagetierköder zwischen größer oder gleich 100 ppm und kleiner oder gleich 2.500 ppm, vorzugsweise zwischen größer oder gleich 250 ppm und kleiner oder gleich 1.500 ppm, insbesondere zwischen größer oder gleich 500 ppm und kleiner oder gleich 1.400 ppm Acetylsalicylsäure. Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung weist der Schadnagetierköder zwischen größer oder gleich 50 ppm und kleiner oder gleich 1.000 ppm, vorzugsweise zwischen größer oder gleich 100 ppm und kleiner oder gleich 800 ppm, insbesondere zwischen größer oder gleich 200 ppm und kleiner oder gleich 700 ppm Prasugrel auf. Die nachfolgende Tabelle zweigt beispielhafte erfindungsgemäße Schadnagetierköderzusammensetzungen und die mit diesen Zusammensetzungen erreichte Wirksamkeit. Die eingesetzte Basisköderzusammensetzung (Standard-Chow) bestand aus 65% Mais, 25 % Haferflocken, 6% Erdnussbutter, 3% feiner raffinierter Zucker, sowie 1% feines Speisesalz.
Die aktiven Gerinnungshemmer wurden in den nachfolgend aufgelisteten Konzentrationen eingesetzt.
Die p-GP-Inhibitoren wurden in der nachfolgend aufgelisteten Konzentration eingesetzt.
Es hat sich überraschender Weise gezeigt, dass insbesondere die Verwendung von Voriconazol als p-GP-Inhibitor bereits bei vergleichsweise geringen Konzentrationen in Kombination mit unterschiedlichen aktiven Gerinnungshemmern zu einer hohen Mortalität führt. Demgegenüber zeigte der Zusatz von Ketoconazol auch bei hohen Konzentrationen aktiver Gerinnungshemmer eine deutlich geringere Mortalität.
Claims
Patentansprüche 1. Zusammensetzung zur Bekämpfung von Schadnagetieren, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung aufweist: a) zumindest einen direkten Gerinnungsfaktorhemmer und b) zumindest einen p-Glykoprotein-Inhibitor (p-GP-Inhibitor), dadurch gekennzeichnet, dass der p-Glycoprotein-Inhibitor (p-GP-Inhibitor) wenigstens eine Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Amiodaron, Drondedaron, Diltiazem, Verapamil, Atorvastatin, Rosuvastatin, Lovostatin, Simvastatin, Clarithromycin, Roxythromycin, Erythromycin, Moxifloxacin, Ofloxacin, Fluconazol, Voriconazol, Itrokonazol, Mefloquin, Chinidin, Ritonavir, Nefinavir, Sequinavir, Elacridar, Tamoxifen, Cyclosporin, Takrolimus, Ciclosporin, Lansoprazol, Omeprazol und Odansetron.
2. Zusammensetzung zur Bekämpfung von Schadnagetieren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der p-GP-Inhibitor in der Zusammensetzung wenigstens eine Verbindung ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Voriconazol, Ritonavir, Elacridar und Fluconazol.
3. Zusammensetzung nach Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der Gerinnungsfaktorhemmer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Faktor Xa-Hemmern und Faktor IIa-Hemmern.
4. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als Gerinnungsfaktorhemmer zumindest einen Faktor Xa-Hemmer aufweist, wobei der zumindest eine Faktor Xa-Hemmer vorzugsweise ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: i) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R27 Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Aminomethyl, C1-8-Alkyl, C3-7-Cycloalkyl, C1-8-Alkoxy, Imidazolinyl, -C(=NH)NH2, Carbamoyl oder Mono- und Di-(C1-4)-alkyl- aminocarbonyl ist und R28, R29, R30, R31, R32, R33 und R34 unabhängig voneinander H oder C1-6-Alkyl sind; ii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei A ein C3-C10-Carbocyclus oder ein 5-12-gliedriger Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1-4 Heteroatomen N, O oder S ist, P ein 5-7-gliedriger Carbocyclus oder ein 5-7-gliedriger Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1-3 Heteroatomen N, O oder S ist und 0-3 Doppelbindungen im Zyklus enthält, M ein 3-10-gliedriger Carbocyclus oder ein 4-10-gliedriger Heterocyclus aus Kohlenstoffatomen und 1-3 Heteroatomen N, O oder S ist, G1 Phenyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl oder Pyridazonyl ist, G2 ein 4-8-gliedriger monocyclischer oder bizyklischer Kohlenwasserstoffring mit 0 bis 2 C=C-Doppelbindungen ist und R37 und R137 unabhängig voneinander H, -OH, F, Cl, Br, I, CN, C1-C4-Alkyl, OCH3, OCH2CH3, OCH2CH2CH3, O(CH3) 2, OCF3 oder Amino sind;
iii) einer Verbindung der folgenden Formel: Q
wobei Q1 ein gesättigter oder ungesättigter 5- oder 6-gliedriger Kohlenwasserstoffring, eine gesättigte oder ungesättigte 5-7-gliedrige heterocyclische Gruppe, eine gesättigte oder ungesättigte bizyklisch oder trizyklisch fusionierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte bizyklisch oder trizyklisch fusionierte heterocyclische Gruppe ist, B10 N oder CH2 ist, X2 O oder S ist, R38 H, OH, Alkoxy, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Halogen, CN, Amino, Aminoalkyl, Acyl, Acylamino, Carbamoyl, Aryl oder Aralkyl ist, R39 und R40 unabhängig voneinander H, OH, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe sind, Q4 eine Arylgruppe, eine Arylalkenylgruppe, eine Arylalkinylgruppe, eine Heteroarylgruppe, eine Heteroarylalkenylgruppe, eine gesättigte oder ungesättigte bizyklisch oder trizyklisch fusionierte Kohlenwasserstoffgruppe oder eine gesättigte oder ungesättigte bizyklisch oder trizyklisch fusionierte heterocyclische Gruppe ist und T1 eine Carbonylgruppe, eine Sulfonylgruppe, -C(=O)-C(=O)-, -C(=O)-C(=O)-NH-, -C(=O)-C(=O)-N(Alkyl)-, -C(=O)-(C1-5-Alkylen)-N(Alkyl), -C(=O)-(C1-5-Alkylen)- NH-, -C(=O)-(C1-5-Alkylen)-C(=O)- oder -C(=O)-N=N- ist; iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Q3 ist:
, R59 H, F, Cl oder Br ist, R60, R61, R62 und R63 unabhängig voneinander H, F, Cl, Br, Me, NO2, OH, OMe, NH2, NHAc, NHSO2Me, CH2OH oder CH2NH2 sind und R64 F, Cl, Br, Me, OH oder OMe ist; v) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei E ein Benzolring oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen N, S oder O ist, G ein Piperidinring oder ein Benzolring substituiert mit 69
ist, wobei R H, C1-6-Alkyl, -SO2-(C1-6-Alkyl) oder ein 5- oder 6-gliedriger Heterocyclus mit 1 bis 4 Heteroatomen N, S oder O ist,
X3 und X4 unabhängig voneinander -C(=O)-NH-, C(=O)-N(C1- bis C6-Alkyl), -NH- C(=O)-, -N(C1- bis C6-Alkyl)-C(=O)-, -CH2-NH-, -CH2-N(C1- bis C6-Alkyl)-, -NH-CH2- oder -N-(C1-C6-Alkyl)-CH2- sind, R65 Halogen, C1- bis C6-Alkyl oder C1- bis C6-Alkoxy ist, R66 und R67 unabhängig voneinander H, Halogen, CN, NH-SO2-(C1-6-Alkyl), -NH-CO- (C1-6-Alkyl), -CO-(C1-6-Alkyl), -CO-(C1-6-Alkoxy), -C(O)NH2, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy oder S-(C1-6-Alkyl) sind und R68 H, SO3H oder ein Zuckerrest ist; vi) einer Verbindung der folgenden Formel: H
wobei R70 und R71 unabhängig voneinander H oder =NR82 sind, wobei R82 eine der Gruppen R82aO2C-, R82aO-, HO-, Amino, CN, R82aCO-, HCO-, C1-6-Alkyl, NO2, Aralkyl oder Heteroaralkyl ist, wobei R82a Alkyl, oder Aralkyl inklusive Heteroaralkyl ist, R72 CO2H, CO2(C1-6-Alkyl), CHO, -CH2OH, -CH2SH,-C(O)(C1-6-Alkyl), -CONH2, - CON(C1-6-Alkyl)2, -CH2O(C1-6-Alkyl), -CH2O-Aryl, -CH2S(C1-6-Alkyl) oder CH2S-Aryl ist, R73 H, Alkyl, Cycloalkyl, oder CH2-Aryl ist, R74 H oder C1-6-Alkyl ist und R75 Alkyl, Alkenyl oder Aryl ist; vii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei X5 einer oder mehrere von (i) CF3, F, COOH, C1-6-Alkyl, -CONH2, CONH(C1-3- Alkyl), CON(C1-3-Alkyl)2, C(O)-Phenyl, ein 5- bis 6-gliedriger Cycloalkylrest, ein 5- bis 6- gliedrigen Heterocyclus mit wenigstens einem Heteroatom O, N oder S, oder (ii) einen zweiten Ring von Phenyl, einem 5- bis 6-gliedrigen Cycloalkylrest oder einem 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit wenigstens einem Heteroatom O, N oder S, wobei der zweite Ring an den heterocyclischen Ring obiger Formel fusioniert ist, B3 eine der folgenden Gruppen ist:
wobei alk C2-3-Alkylen oder C2-3-Alkenylen ist, T S, O oder N ist, W C1-3-Alkyl ist und Z H, OH oder Halogen ist, R76 H, C1-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl, Phenyl oder eine 5- bis 6-gliedrige aromatische heterocyclische Gruppe ist und R77 und R78 unabhängig voneinander H, C1-3-Alkyl oder CF3 sind;
viii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei B4 eine der folgenden Gruppen ist:
wobei R83 und R84 unabhängig voneinander eine C1-6-Alkyl- oder C3-7- Cycloalkylgruppe sind oder zusammen mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, eine 3- bis 7-gliedrige Heterocycloalkylgruppe mit 1 oder 2 Heteroatomen N, O oder S definieren, R85 H, Halogen, CN, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy ist, R79 H, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C3-7-Cycloalkylgruppe ist, R80 H oder eine C1-6-Alkylgruppe ist und R81 OH, Halogen, CN, eine C1-6-Alkylgruppe oder eine C1-6-Alkoxygruppe ist; oder ix) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R86 Wasserstoff oder Fluor ist.
5. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als Gerinnungsfaktorhemmer zumindest einen Faktor IIa-Hemmer aufweist, wobei der zumindest eine Faktor IIa-Hemmer vorzugsweise ein Thrombininhibitor ist, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: i) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R1 H, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkylphenyl, A1C(O)N(R4)R5 oder A1C(O)OR4 ist, wobei A1 ein C1-5-Alkylen, R4 und R5 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, Phenyl, 2-Naphthyl oder im Fall von R1 als A1C(O)N(R4)R5 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, Pyrrolidinyl oder Piperidinyl sind,
R2 OH, OC(O)R6 oder C(O)OR7 ist, wobei R6 ein C1-17-Alkyl, Phenyl oder 2-Naphthyl ist, R7 ein C1-3-Alkylphenyl, Phenyl, 2-Naphthyl, oder C1-12-Alkyl ist, und R3 H oder C1-4-Alkyl ist; ii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R24 C1-6-Alkyl oder C3-7-Cycloalkyl ist, Ar3 eine Phenylen-, Naphthylen-, Thienylen-, Thiazolylen-, Pyridinylen-, Pyrimidinylen-, Pyrazinylen- oder Pyridazinylengruppe ist, Ar4 eine Phenylgruppe oder eine 2-Pyridinylgruppe ist, R25 (a) eine C1-3-Alkylgruppe, oder (b) eine durch eine Hydroxy-, Benzyloxy-, Carboxy-C1-3-Alkylamino-, C1-3-Alkoxycarbonyl-C1-3-Alkylamino-, N-(C1-3-Alkyl)-carboxy- C1-3-alkylamino- oder N-(C1-3-Alkyl)-C1-3-alkoxycarbonyl-C1-3-alkylaminogruppe substi- tuierte C2-3-Alkylgruppe ist, E eine Cyano- oder R26NH-C(=NH)-Gruppe ist, in der R26 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine C1-3-Alkylgruppe oder ein in vivo abspaltbarer Rest ist; iii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Ar Phenyl, Chinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Naphthyl, Naphthochinon oder Indan ist, R8
ist, wobei R9 H, ein C1-10-Alkyl, ein C6-10-Aryl, ein C7-12-Aralkyl oder 5-Indanyl ist und R10 ein C1-5-Alkyl oder Alkoxy ist; iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Q C oder Si ist, R41 H ist oder zusammen mit R42 einen C3-8-Carbozyklus definiert, R42 Halogen, CF3, oder C1-6-Alkyl ist oder zusammen mit R43 einen C3-8-Carbozyklus oder zusammen mit R41 einen C3-8-Carbozyklus definiert, R43 H, Halogen, OH, C1-6-Alkyl ist oder zusammen mit R42 einen C3-8-Carbozyklus definiert, R44 ein Heterocyclus, -(CR45R46)2NH2 oder -(CR45R46)NH2 ist, wobei R45 und R46 unabhängig voneinander H, C1-6-Akyl, -CH2F, -CHF2, CF3 oder -CH2OH sind; v) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei m 0 oder 1 ist, R43 H, Halogen, OH, C1-6-Alkyl ist oder zusammen mit R47 einen C3-8-Carbozyklus definiert, R44 ein Heterocyclus, -(CR45R46)2NH2 oder -(CR45R46)NH2ist, wobei R45 und R46 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, -CH2F, -CHF2, CF3 oder -CH2OH sind, R47 H, Halogen, CF3, C1-6-Alkyl ist oder zusammen mit R43 einen C3-8-Carbozyklus definiert, und R48 C1-6-Akyl ist; oder vi) einer Verbindung der folgenden Formel:
;
oder wobei der zumindest eine Faktor IIa-Hemmer vorzugsweise ein Thrombinrezeptorantagonist ist, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: i) einer Verbindung der folgenden Formel: R
wobei Ar2 eine Phenyl- oder eine Morpholinogruppe ist, X1 H oder Halogen ist und R11 und R12 unabhängig voneinander H, Methoxy oder Ethoxy sind; ii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Het1 eine mono- oder bicyclische heteroaromatische Gruppe von 5 bis 10 Atomen ist, die 1 bis 9 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 der Heteroatome N, O oder S enthält und B1 (CH2)n1, cis oder trans-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 oder (CH2)n2C≡C(CH2)n3 ist, wobei n10 bis 5 und n2 und n3 unabhängig voneinander 0 bis 2 sind, R14 und R15 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl oder Halogen sind, und R20 H, C1-6-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, - NHC(O)OR21, oder -NHC(O)R21 ist, wobei R21 H, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkyl-OH, oder C1-6- Alkoxy ist;
iii) einer Verbindung der folgenden Formel: O
wobei Het2 eine mono- oder bicyclische heteroaromatische Gruppe von 5 bis 14 Atomen ist, die 1 bis 13 Kohlenstoffatome und 1 bis 4 Heteroatome enthält, B2 (CH2)n1, -CH2-O-, -CH2-S-,-CH2-NR13-,-C(O)NR13-, -NR13C(O)-,
cis oder trans-(CH2)n2CR14=CR15(CH2)n3 oder (CH2)n2C≡C(CH2) n3 ist, wobei n10 bis 5 ist und n2 und n3 unabhängig voneinander 0 bis 2 sind, wobei R13 H, C1-6-Alkyl, Phenyl, C3-7-Cycloalkyl, (C3-7-Cycloalkyl)-(C1-6-Alkyl), (C1-6-Alkoxy)-(C1-6-Alkyl), (C1-6-Alkyl)-OH oder -(C1-6- Alkyl)-Amino ist, und R14 und R15 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl oder Halogen sind, R22 und R23 unabhängig voneinander H, R16(C1-10-Alkyl), R16(C2-10-Alkenyl), R16(C2-10- Alkinyl), R16(C1-10-Alkyl), Heterocycloalkyl, R17-Aryl, R17-Aryl)-(C1-C8-Alkyl), -OH, - OC(O)-R18, CO(O)R19 , -C(O)-R18, -C(O)N-R18R19 oder -N-R18R19 sind, wobei R16 und R17 unabhängig voneinander H, ein Halogen oder -OH sind, und R18 und R19 unabhängig voneinander H oder C1-10-Alkyl sind; oder iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei B ein monocyclischer aromatischer Ring ist,
R49 -NHCOR53, -NHSO2R54, -NHCON(R55)(R56), -NHCOOR57 oder -CONHR58 ist, wobei R53 bis R58 unabhängig voneinander H, eine Kohlenwasserstoffgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Alkoxygruppe sind und R50 bis R52 unabhängig voneinander H, eine Kohlenwasserstoffgruppe, eine heterocyclische Gruppe oder eine Alkoxygruppe sind.
6. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als Gerinnungsfaktorhemmer zumindest einen Faktor Xa-Hemmer und zumindest einen Faktor IIa-Hemmer aufweist.
7. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zusätzlich aufweist: c) zumindest einen Thrombozytenaggregationshemmer.
8. Zusammensetzung nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Thrombozytenaggregationshemmer ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Cyclooxygenasehemmern, P2Y12-Rezeptorantagonisten, Phosphodiesterasehemmern und Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonisten.
9. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine Thrombozytenaggregationshemmer ein Cyclooxygenasehemmer ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: i) einer Verbindung der folgenden Formel:
oder der zumindest eine Thrombozytenaggregationshemmer ein P2Y12- Rezeptorantagonist ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: i) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R94 H, Halogen, Hydroxy oder C1-6-Alkyl ist, R95 H, Halogen, Hydroxy, Nitro, C1-6-Alkyl oder C1-6-Alkoxy ist und R96 H oder Halogen ist; ii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Y1 -OR98 oder -N(R99)R100 ist, wobei R99 und R100 unabhängig voneinander H, Halogen oder eine C1-4-Alkylgruppe sind und R98 H oder C1-4-Alkyl ist und R97 H, Halogen oder eine C1-4-Alkylgruppe ist;
iii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R101 H, OH, Amino, C1- bis C4-Alkoxy, Ar-C1-4-alkyloxy, C1-18-Alkanoyloxy, C3-6-Alkenoyloxy oder Arylcarbonyloxy ist, R102 C1-10-Alkanoyl, C3-6-Alkenoyl, C4-8-Cycloalkylcarbonyl mit 3 bis 7 Ringatomen, substituiertes Benzoyl und 5,6-Dihydro-1,4,2-dioxazin-3-yl ist, Y2 NH, O oder S ist und R103 H, Halogen, OH, Amino, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkylthio oder eine Carboxy-Gruppe ist; iv) einer Verbindung der folgenden Formel: O
wobei R104 H, Halogen, Hydroxy-C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-Alkyl oder Carboxy-C1- 8-Alkyl ist, R105 C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-Alkylthio-C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl-C1-8-Alkyl, Phenyl-C1-8-Alkyl, Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-8-Alkyl, Heteroaryl-C1-8-Alkyl oder Halo- C1-8-Alkyl ist,
R106 und R107 unabhängig voneinander H sind oder zusammen mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclus definieren und X8 und X9 unabhängig voneinander CH, CH2 oder CH(OH) sind und eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; v) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R108 Heterocyclyl, Heterocyclyl-C1-8-Alkyl, Heteroaryl, Heteroaryl-C1-8-Alkyl oder Halo-C1-8-Alkyl ist und R109 C1-8-Alkyl, C1-8-Alkoxy-C1-8-Alkylthio-C1-8-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C3-8- Cycloalkyl-C1-8-Alkyl, Phenyl-C1-8-Alkyl, Heterocyclyl-C1-8-Alkyl, Heteroaryl-C1-8-Alkyl oder Halo-C1-8-Alkyl ist; vi) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R110 OH, CH2OH oder OCH2CH2OH ist, R111 C3-5-Alkyl ist, R112 Phenyl, inklusive mit einem oder mehreren F substituiertes Phenyl, ist; vii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei R113 H oder C1-4-Alkyl ist, R114 bis R118 unabhängig voneinander H, C1-6-Alkyl, C1-3-Fluoroalkyl, Halogen, CN oder Phenyl sind, X10 C3-8-Alkylenyl, C1-3-Cycloalkylenyl oder C3-15-Heterocyclyl ist, Z2 Alkylenyl, Alkenyl oder Alkinyl ist,
A1 ein 3- bis 10-gliedriger heterocyclischer mono-, bicyclischer oder spiroheterocyclischer Ring ist, der 0, 1, 2 oder 3 zusätzliche Heteroatome von N, S oder O enthält, Q5 ein mono- oder bicyclischer 3- bis 15-gliedriger Heterocyclus ist und B6 und B7 unabhängig voneinander H, C1-4-Alkyl, C3-8-Cycloalkyl, C6-14-Aryl, ein 3- bis 7-gliedriger Heterocyclus, -C(O)OH, -CNH2, -C(O)NH-(C1-6-Alkyl), -C(O)O-(C1-6-Alkyl) oder -C(O)N(R)-R sind; viii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei A2 O oder N-OH ist, B8 eine kovalente Bindung, -C(O)- oder Methylenyl ist, B9 N oder CH ist, E eine kovalente Bindung, -O-C(O)- oder -NH-C(O)- ist, R119 H, C1-8-Alkyl-, C0-4-Alkylen-(C3-8-Cycloalkyl), C0-4-Alkylen-(C6-4-Aryl) oder C0-4- Alkylen-Heterozyklyl ist, R120 H, -NH-C(O)- oder -O-C(O)- ist, R121 C1-8-Alkyl-, CF3, oder (C1-8-Alkylen-)-C(O)-O-R132 und R122 H, Halogen, C1- bis C8-Alkyl-, (C1-8-Alkylen-)-C(O)-O-R132, (C2-6-Alkenylen-)-C(O)-O-R132 oder C3-7- Cycloalkyl)-C(O)-O-R132 sind, wobei R132 H, C1- bis C8-Alkyl- oder C0-4-Alkylen-(C3-8- Cycloalkyl) ist, R123 bis R127 unabhängig voneinander H, Halogen, CN, NO2, C1-8-Alkyl-, C0-4-Alkylen- O-R132, (C0-4-Alkylen-)-C(O)-O-R132, (C0-4-Alkylen-)-C(O)-R132, (C0-4-Alkylen-)-C(O)-N- R132R133 oder (C0-4-Alkylen)-CN-R132R133 sind, wobei R133 H oder C1- bis C8-Alkyl- ist und
R128 bis R131 unabhängig voneinander H, =O, -OH oder C1- bis C8-Alkyl- sind; oder ix) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Z3 ein substituierter -2-Thiazolring oder -4-Thiazolring ist, wobei ein -2- Thiazolring an Position 4 mit H, einer Arylgruppe und/oder an Position 5 mit H, Halogen, C1- bis C4-Alkyl-, C2- bis C4-Alkenyl-, Phenyl oder di-C1-6-Alkylaminio substituiert ist und ein -4-Thiazolring an Position 2 mit H oder einer Arylgruppe und/oder an Position 5 mit H, Halogen, COOH, C1- bis C4-Alkyl-, COO(C1-4-Alkyl-), C2-4-Alkenyl-, Phenyl, C1-4- Alkylamino, di-C1-4-Alkylamino, Heterocyclyl oder 2-Methoxymethyl-cycloprop-1-yl substituiert ist, Y3-Z4 entweder eine Bindung und H repräsentieren, oder Y3 C1- bis C3-Alkandiyl ist und Z4 H, OH, Phenyl, -COOH, -COO(C1-4-Alkyl), -P(O)(OH)2, -P(O)(O-[C1-4-Alkyl])2, - P(O)(O-[C1-4-Alkoxy]-C(O)O-CH2)2 oder -P(O)(NH[C1-4-Alkoxy]-C(O)-[C1-4-Alkyl])2 ist und R134 C1- bis C6-Alkoxy ist; oder der zumindest eine Thrombozytenaggregationshemmer ein Glycoprotein- GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus: i) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Y4 und Y5 unabhängig voneinander ein nicht-interferierender Substituent oder abwesend sind,
K* ein substituierter oder unsubstituierter Lysylrest der Formel R135R136 2N(CH2)4CHNHCO ist, wobei R135 und R136 unabhängig voneinander H oder C1- bis C6-Alkyl sind, X11 und X12 unabhängig voneinander ein beliebiger Rest sind, der die gezeigte Ringbildung zwischen X11 und X12 ermöglicht, (AA1) eine kleine neutrale Aminosäure ist und n4 eine Zahl von 0 bis 3 ist, (AA2) eine große unpolare Aminosäure und n5 ist eine Zahl von 0 bis 3 ist, (AA3) ein Prolinrest oder ein modifizierter Prolinrest ist und n60 oder 1 ist und (AA4) eine kleine, neutrale Aminosäure oder eine N-alkylierte Form davon und n7 eine Zahl von 0 bis 3 ist; ii) einer Verbindung der folgenden Formel:
q 2 oder 3 ist, q‘ eine ganze Zahl von 0 bis 4 ist, R138 H, C1- bis C6-Alkyl-, C1- bis C8-Alkoxy-, C1- bis C8-Alkoxycarbonyl-, C2- bis C6- Alkenyl, C2- bis C6-Alkinyl, Cycloalkyl oder Aryl ist, R139 C1- bis C6-Alkyl-, C2- bis C6-Alkenyl, C2- bis C6-Alkinyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl, und C3- bis C6-Cycloalkyl oder Aryl ist;
iii) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Z5 eine kovalente Einfachbindung, C1- bis C7-Alkyl-, C2- bis C7-Alkenyl oder C2- bis C7-Alkinyl ist, R139 C1- bis C6-Alkyl-, C2- bis C6-Alkenyl, C2- bis C6-Alkinyl, Alkoxycarbonyloxyalkyl, C3- bis C6-Cycloalkyl oder Aryl ist, R140 Hydroxy, C1- bis C10-Alkoxy-, C3- bis C10-Alkylcarbonyloxyalkyloxy- oder C7- bis C11-Aralkyloxy- ist und eine Einfachbindung oder eine Doppelbindung ist; iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei eins von Z6 und Z7 CH und das andere CH, C1- bis C8-Alkyl-, C1- bis C8-Alkoxy oder N ist, Z8 NH, C1- bis C8-Alkyl-N oder C1- bis C8-Alkoxy-(C1- bis C8-Alkyl-)N ist, Z9 H oder ggf. durch OH, SH, CONH2, CONH- C1- bis C8-Alkyl, C1- bis C8-Alkylthio, Aryl, NH2, NH-(C1- bis C8-Alkyl-), N(C1- bis C8-Alkyl-)( C1- bis C8-Alkyl-) oder O-(C1- bis C8-Alkyl-) subsituiertes C1- bis C8-Alkyl ist, Z10 O, CH2, NH, Acyl-N oder C1- bis C8-Alkyl-OC(O)N ist, Z11 und Z12 H, C1- bis C8-Alkyl, OH, C1- bis C8- Alkoxy, C1- bis C8-Alkoxy- C1- bis C8- alkyl, Carboxy- C1- bis C8-alkyl, P(O)(O-C1- bis C8-Alkyl)2, C(O)O-C1- bis C8-Alkyl,
OC(O)-C1- bis C8-Alkyl, OC(O)O-C1- bis C8-Alkyl oder C(O)S-C1- bis C8-Alkyl sind, wobei zumindest eins von Z11 und Z12 H ist oder Z11 und Z12 zusammen mit den N-Atomen, an die sie gebunden sind, eine (5,5-Dimethyl- oder 5-Oxo)-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-ylgruppe sind, Z16 ein über das N-Atom an die Ketogruppe gebundenes 1,4-Piperidinylen oder optional durch C1- bis C8-Alkyl, C1- bis C8-Alkoxy, OCH2COOH oder OCH2COO-(C1- bis C8-Alkyl) substituiertes 1,4-Phenylen ist, und R141 NH2, NH(-C1- bis C8-Alkyl), NH-(C1- bis C8-Alkyl-)COOH, NH-(C1- bis C8- Alkyl)-COO-(C1- bis C8-Alkyl), C1- bis C8-Alkyloxy oder C1- bis C8-Alkenyloxy ist; v) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Q6 ein vier- bis achtgliedriger heterozyklischer Ring ist, der 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome aufweist, die N, O oder S sind, m eine ganze Zahl von 0 bis 8 ist, m‘ und m‘‘ unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 0 bis 2 sind, Z13 und Z14 unabhängig voneinander Phenyl, O, SO2,
; oder ein 5- oder 6-gliedriger Ring sind, der 0 oder 1 Heteroatome aus N oder O enthält, Z15 eine optionale vorhandene Gruppe ist, die O, -NHCO-, -CONH- oder C1- bis C5- Alkyl-OC(O)N ist, R142 H oder C1- bis C8-Alkyl ist,
R143 und R144 unabhängig voneinander H, C1- bis C4-Alkyl oder C4- bis C10-Aralkyl sind, und R145 Aryl, C1- bis C10-Alkyl oder -Cycloalkyl oder C4- bis C10-Aralkyl ist; oder vi) einer Verbindung der folgenden Formel:
wobei Q6 ein sechsgliedriger heterozyklischer Ring ist, der 1 oder 2 Heteroatome aufweist, die N sind, m‘‘‘ eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist,
ist und R146 Aryl, C1- bis C10-Alkyl oder C4- bis C10-Aralkyl ist.
10. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 7 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung zumindest zwei Thrombozytenaggregationshemmer aufweist, wobei vorzugsweise zumindest ein Thrombozytenaggregationshemmer ein Cyclooxygenasehemmer ist und zumindest ein Thrombozytenaggregationshemmer ein P2Y12-Rezeptorantagonist oder ein Glycoprotein-GPIIb/IIIa-Rezeptorantagonist ist.
11. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der zumindest eine p-GP-Inhibitor ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus: i) einer Verbindung der folgenden Formel:
ii) einer Verbindung der folgenden Formel:
iii) einer Verbindung der folgenden Formeln:
oder einer Mischung davon, insbesondere einem Racemat davon;
iv) einer Verbindung der folgenden Formel:
v) einer Verbindung der folgenden Formel:
vi) einer Verbindung der folgenden Formel:
vii) einer Verbindung der folgenden Formeln:
oder einer Mischung davon, insbesondere einem Racemat davon; oder viii) einer Verbindung der folgenden Formel:
ix) eine Verbindung der folgenden Formel:
oder x) einer Verbindung der folgenden Formel:
oder
xi) einer Verbindung der folgenden Formel:
.
12. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Rodentizid.
13. Schadnagetierköder, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
14. Schadnagetierköder nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass die einzelnen Komponenten der Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 jeweils in einer Konzentration in einem Bereich von größer 0 ppm bis kleiner oder gleich 10.000 ppm, vorzugsweise von größer 10 ppm bis kleiner oder gleich 6.000 ppm, insbesondere von größer 50 ppm bis kleiner oder gleich 5.000 ppm bezogen auf das Gesamtgewicht des Schadnagetierköders enthalten sind.
15. Schadnagetierköder nach Anspruch 12 oder 14, dadurch gekennzeichnet, dass dieser einen p-GP-Inhibitor in einer Konzentration in einem Bereich von größer 0 ppm bis kleiner 6.000 ppm bezogen auf das Gesamtgewicht des Schadnagetierköders enthält, vorzugsweise von größer 250 ppm bis kleiner oder gleich 5.500 ppm, insbesondere von größer 750 ppm bis kleiner oder gleich 5.000.
16. Schadnagetierköder nach Anspruch 12 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass dieser einen F Xa-Antagonisten in einer Konzentration in einem Bereich von größer 0 ppm bis kleiner oder gleich 8.000 ppm, vorzugsweise von größer 50 ppm bis kleiner oder gleich 5.000 ppm, insbesondere von größer 100 ppm bis kleiner oder gleich 4.000 ppm enthält.
17. Schadnagetierköder nach Anspruch 12 bis 16, dadurch gekennzeichnet, dass dieser einen Faktor IIa-Antagonisten in einer Konzentration in einem Bereich von größer 0 ppm bis kleiner oder gleich 8.000 ppm, vorzugsweise von größer 50 ppm bis kleiner oder gleich 5.000 ppm, insbesondere von größer 100 ppm bis kleiner oder gleich 4.000 ppm enthält.
18. Verfahren zur Bekämpfung von Schadnagetieren, wobei ein Schadnagetierköder nach einem der Ansprüche 13 bis 17 ausgebracht wird.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP21166946.0A EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2021-04-06 | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
PCT/EP2022/059011 WO2022214485A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-04-05 | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EP4319556A1 true EP4319556A1 (de) | 2024-02-14 |
Family
ID=75426346
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EP21166946.0A Withdrawn EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2021-04-06 | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
EP22720714.9A Pending EP4319556A1 (de) | 2021-04-06 | 2022-04-05 | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EP21166946.0A Withdrawn EP4070658A1 (de) | 2021-04-06 | 2021-04-06 | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP4070658A1 (de) |
JP (1) | JP2024513469A (de) |
KR (1) | KR20230165305A (de) |
AU (1) | AU2022255307A1 (de) |
BR (1) | BR112023020702A2 (de) |
CA (1) | CA3214706A1 (de) |
IL (1) | IL307469A (de) |
WO (1) | WO2022214485A1 (de) |
Family Cites Families (47)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2215948B1 (de) | 1973-02-01 | 1976-05-14 | Centre Etd Ind Pharma | |
LU69428A1 (de) * | 1974-02-20 | 1975-12-09 | ||
US4591592A (en) | 1980-07-29 | 1986-05-27 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds |
FR2530247B1 (fr) | 1982-07-13 | 1986-05-16 | Sanofi Sa | Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique |
FR2623810B2 (fr) | 1987-02-17 | 1992-01-24 | Sanofi Sa | Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant |
NZ239846A (en) | 1990-09-27 | 1994-11-25 | Merck & Co Inc | Sulphonamide derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
FI101150B (fi) | 1991-09-09 | 1998-04-30 | Sankyo Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi |
JPH06219948A (ja) | 1993-01-25 | 1994-08-09 | Mitsubishi Kasei Corp | 抗トロンビン剤及びその製造方法 |
CN1054842C (zh) | 1993-03-31 | 2000-07-26 | G·D·瑟尔公司 | 血小板聚集抑制剂 |
SE9301916D0 (sv) | 1993-06-03 | 1993-06-03 | Ab Astra | New peptides derivatives |
BR9408137A (pt) | 1993-11-24 | 1997-08-12 | Du Pont Merck Pharma | Composto éster de prodroga método de tratamento composição farmacêutica e método de inibição |
DE59409322D1 (de) | 1993-12-03 | 2000-06-08 | Hoffmann La Roche | Essigsäurederivate als Arzneimittel |
FR2715566B1 (fr) | 1994-02-03 | 1996-03-08 | Synthelabo | Solutions aqueuses concentrées d'argatroban. |
TWI238827B (en) | 1995-12-21 | 2005-09-01 | Astrazeneca Ab | Prodrugs of thrombin inhibitors |
CZ297544B6 (cs) | 1996-01-02 | 2007-02-07 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Substituované N-[(aminoiminomethyl)-fenyl]propylamidy nebo N-[(aminomethyl)fenyl]propylamidy |
PE121699A1 (es) | 1997-02-18 | 1999-12-08 | Boehringer Ingelheim Pharma | Heterociclos biciclicos disustituidos como inhibidores de la trombina |
TWI229674B (en) | 1998-12-04 | 2005-03-21 | Astra Pharma Prod | Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses |
DE19962924A1 (de) | 1999-12-24 | 2001-07-05 | Bayer Ag | Substituierte Oxazolidinone und ihre Verwendung |
US6376515B2 (en) | 2000-02-29 | 2002-04-23 | Cor Therapeutics, Inc. | Benzamides and related inhibitors of factor Xa |
SK287026B6 (sk) | 2000-06-15 | 2009-10-07 | Schering Corporation | Nor-seko-himbacínové deriváty, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
AU2002224064B2 (en) | 2000-11-22 | 2005-12-08 | Astellas Pharma Inc. | Substituted benzene derivatives or salts thereof |
GB0114005D0 (en) | 2001-06-08 | 2001-08-01 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
US7365205B2 (en) | 2001-06-20 | 2008-04-29 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Diamine derivatives |
TWI331526B (en) | 2001-09-21 | 2010-10-11 | Bristol Myers Squibb Pharma Co | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors |
SG146435A1 (en) | 2002-03-07 | 2008-10-30 | Boehringer Ingelheim Pharma | Form of presentation for 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)- phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino] propionic acid ethyl ester to be administered orally |
PL373066A1 (en) | 2002-04-01 | 2005-08-08 | Eli Lilly And Company | Certain 1-(d-cyclopropylglycinyl)-4-(piperidin-4-yl)piperazine compounds as inhibitors of the serine protease factor xa |
DE60331114D1 (de) | 2002-04-16 | 2010-03-11 | Schering Corp | Trizyklische Thrombinrezeptorantagonisten |
EP1813282A4 (de) | 2004-11-09 | 2011-03-02 | Eisai R&D Man Co Ltd | Mittel zur behandlung von angiospasmus bei subarachnoidaler blutung mit thrombin-rezeptor-antagonist als wirkstoff |
WO2006109846A1 (ja) | 2005-04-06 | 2006-10-19 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | トリアゾール誘導体およびその用途 |
JP2010508350A (ja) | 2006-10-31 | 2010-03-18 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | Adpp2y12レセプターアンタゴニストとしてのトリアゾロピリミジン誘導体 |
US8148385B2 (en) | 2006-10-31 | 2012-04-03 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted [1,2,3] triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists |
CN103071154A (zh) * | 2007-04-13 | 2013-05-01 | 千年药品公司 | 用起因子xa抑制剂作用的化合物的组合抗凝治疗 |
CN101663293B (zh) | 2007-04-23 | 2013-07-31 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 作为p2y12拮抗剂的喹啉-甲酰胺衍生物 |
CN101679358B (zh) | 2007-06-18 | 2013-10-30 | 塞诺菲-安万特股份有限公司 | 作为p2y12拮抗剂的吡咯衍生物 |
US20090221637A1 (en) | 2008-02-29 | 2009-09-03 | Baxter International Inc. | Solid-state salt argatroban formulations and methods for producing and using the same |
KR20110104491A (ko) | 2008-12-19 | 2011-09-22 | 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 | 활성화 혈액 응고 제 X 인자 (FXa) 저해제 |
SG175297A1 (en) | 2009-04-22 | 2011-12-29 | Actelion Pharmaceuticals Ltd | Thiazole derivatives and their use as p2y12 receptor antagonists |
TW201240664A (en) * | 2010-09-01 | 2012-10-16 | Portola Pharm Inc | Methods and formulations of treating thrombosis with betrixaban and a P-glycoprotein inhibitor |
US20150224091A1 (en) * | 2011-08-31 | 2015-08-13 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Prevention and treatment of thrombosis in medically ill patients |
EP2606893A1 (de) | 2011-12-21 | 2013-06-26 | Sanofi | Sulphonylaminopyrrolidinon-Derivate, deren Herstellung und deren therapeutische Anwendung |
WO2014028318A1 (en) | 2012-08-14 | 2014-02-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Thrombin inhibitors |
WO2014058538A1 (en) | 2012-08-27 | 2014-04-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted pyrrolidine thrombin inhibitors |
AR093167A1 (es) | 2012-10-26 | 2015-05-20 | Basf Se | Bloque de cebo rodenticida libre de cera |
US9936694B2 (en) | 2013-05-22 | 2018-04-10 | Scotts Canada Ltd. | Compositions and methods for attracting and stimulating feeding by mice and rats |
DE102014108210A1 (de) * | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Dietrich Gulba | Rodentizid |
US20170296521A1 (en) * | 2014-09-02 | 2017-10-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | Pharmaceutical composition for suppression of thromboembolism after stent placement |
US10722486B2 (en) * | 2018-08-13 | 2020-07-28 | Morgandane Scientific, LLC | Method of treating patients with a factor Xa inhibitor, aspirin, and verapamil |
-
2021
- 2021-04-06 EP EP21166946.0A patent/EP4070658A1/de not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-04-05 KR KR1020237037626A patent/KR20230165305A/ko unknown
- 2022-04-05 AU AU2022255307A patent/AU2022255307A1/en active Pending
- 2022-04-05 IL IL307469A patent/IL307469A/en unknown
- 2022-04-05 WO PCT/EP2022/059011 patent/WO2022214485A1/de active Application Filing
- 2022-04-05 EP EP22720714.9A patent/EP4319556A1/de active Pending
- 2022-04-05 CA CA3214706A patent/CA3214706A1/en active Pending
- 2022-04-05 BR BR112023020702A patent/BR112023020702A2/pt unknown
- 2022-04-05 JP JP2023561650A patent/JP2024513469A/ja active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
BR112023020702A2 (pt) | 2023-12-12 |
CA3214706A1 (en) | 2022-10-13 |
EP4070658A1 (de) | 2022-10-12 |
KR20230165305A (ko) | 2023-12-05 |
IL307469A (en) | 2023-12-01 |
JP2024513469A (ja) | 2024-03-25 |
WO2022214485A1 (de) | 2022-10-13 |
AU2022255307A1 (en) | 2023-10-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP3756194B2 (ja) | 殺寄生虫薬の新規な組み合せ | |
DE60124504T2 (de) | Stabile emulsionszubereitungen | |
DE60216139T3 (de) | Arylharnstoff-verbindungen in kombination mit anderen zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen stoffen zur behandlungen menschlicher krebserkrankungen | |
DE60308891T2 (de) | Neue komplexe von polyhydroxyalkanfettsäureestern und niacinamid | |
AU2018213972B2 (en) | Use as rodenticides of compounds that inhibit blood coagulation | |
DE2506769C3 (de) | Rodentizides Mittel mit einer die Gerinnung des Blutes von Säugetieren hemmenden Komponente und einer hämorrhagische Darm-Magen-Läsionen hervorrufenden Komponente | |
EP4319556A1 (de) | Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide | |
AU2011284649B2 (en) | Compositions for controlling heartworm infestation | |
JP4677405B2 (ja) | 駆虫組成物 | |
RU2296568C1 (ru) | Инъекционная лекарственная форма для лечения и профилактики кровепаразитарных и инвазионных заболеваний | |
WO2007113170A1 (de) | Verwendung von strobilurinen zur behandlung von störungen des eisen-stoffwechsels | |
JP2002080402A (ja) | 重合体含有医薬組成物 | |
JPH1143408A (ja) | 害虫防除剤組成物 | |
JPH049333A (ja) | 動物の寄生虫駆除剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: UNKNOWN |
|
STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: THE INTERNATIONAL PUBLICATION HAS BEEN MADE |
|
PUAI | Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase |
Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012 |
|
STAA | Information on the status of an ep patent application or granted ep patent |
Free format text: STATUS: REQUEST FOR EXAMINATION WAS MADE |
|
17P | Request for examination filed |
Effective date: 20231024 |
|
AK | Designated contracting states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AL AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HR HU IE IS IT LI LT LU LV MC MK MT NL NO PL PT RO RS SE SI SK SM TR |