EP4175950A1 - Neue verfahren zur herstellung von cis-cedrandiol - Google Patents

Neue verfahren zur herstellung von cis-cedrandiol

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EP4175950A1
EP4175950A1 EP20740248.8A EP20740248A EP4175950A1 EP 4175950 A1 EP4175950 A1 EP 4175950A1 EP 20740248 A EP20740248 A EP 20740248A EP 4175950 A1 EP4175950 A1 EP 4175950A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
compound
converting
cis
conversion
Prior art date
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Pending
Application number
EP20740248.8A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Werner
Vivian STEFANOW
Aiga GRANDANE
Johannes Panten
Marcus Eh
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Symrise AG
Original Assignee
Symrise AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Symrise AG filed Critical Symrise AG
Publication of EP4175950A1 publication Critical patent/EP4175950A1/de
Pending legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/16—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals
    • C07D303/17—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by esterified hydroxyl radicals containing oxirane rings condensed with carbocyclic ring systems having three or more relevant rings

Definitions

  • the present invention relates primarily to new processes for the preparation of c / s-cedrandiol.
  • the present invention relates to a new compound of the formula X as described herein, preferably of the formula X ‘or - particularly preferably - of the formula 5a as described herein, and the use of such a compound of the formula 5a for the preparation of c / s-cedrandiol.
  • Cedrandiols are important raw materials for the production of high-quality fragrances (Ambrocenide®, for example, with an annual production of several tons, is a particularly important representative). Due to its excellent odor properties as an acetonide, the c / s-cedrandiol is of particular interest.
  • the production of c / s-cedrandiol usually takes place from cedar in a two-stage process. First, cedrene is oxidized to cedar epoxide and this epoxide is then opened to the diol (see e.g. EP 0 857 723 B1).
  • the primary object of the present invention is achieved by a process for the preparation of c / s-cedrandiol, consisting of or comprising the steps: i) providing a compound of the formula 5
  • a compound of the formula 5a is provided in step i), the providing comprising or consisting of the following steps: i.a1) providing a compound of the formula 6
  • step i.a2) by means of esterification using acetic anhydride and a base, preferably an amine, more preferably a tertiary amine, particularly preferably DMAP, is preferred at a temperature in the range from 20 to 25 ° C.
  • the conversion of the compound of formula 7 to a compound of formula 5a in step i.a3) is preferably carried out by means of epoxidation using a peracid, preferably m-CPBA (mefa-chloroperbenzoic acid), preferably at a temperature in the range from 20 to 100 ° C , more preferably at a temperature in the range from 20 to 30 ° C, particularly preferably at a temperature in the range from 20 to 25 ° C.
  • a peracid preferably m-CPBA (mefa-chloroperbenzoic acid)
  • a compound of the formula 5b is provided in step i) (as described above), the providing consisting of or comprising the following steps: i.b1) providing a compound of the formula 6
  • step i.b2 the conversion of the compound of formula 6 to a compound of formula 5b in step i.b2) by means of epoxidation using a diimidazole, preferably 1,1′-sulfonyldiimidazole, preferably in combination with H2O2, preferably at one temperature in the range from 1 to 10 ° C.
  • a diimidazole preferably 1,1′-sulfonyldiimidazole, preferably in combination with H2O2, preferably at one temperature in the range from 1 to 10 ° C.
  • step i.a1) or i.b1) in the context of a method according to the invention preferably comprises the following steps or consists of these:
  • the conversion of the compound of formula 1 to a compound of formula 6 is carried out by photooxidation, preferably using oxygen, rose bengal and light, preferably including reduction of the hydroperoxide with triphenylphosphine (for further preferred embodiments see examples below).
  • the provision of the compound of the formula 6 in step i.a1) or i.b1) in the context of a method according to the invention preferably comprises the following steps or consists of these:
  • the conversion of the compound of formula 2 to a compound of formula 6 is preferably carried out by epoxide rearrangement (a) using aminophenol (s), bifunctional phosphonium salt (s) and / or NbCls as a catalyst, preferably NbCl5, particularly preferably in combination with Bu 4 NBr as cocatalyst, or (b) using lithium diisopropylamide (LDA).
  • epoxide rearrangement (a) using aminophenol (s), bifunctional phosphonium salt (s) and / or NbCls as a catalyst, preferably NbCl5, particularly preferably in combination with Bu 4 NBr as cocatalyst, or (b) using lithium diisopropylamide (LDA).
  • LDA lithium diisopropylamide
  • a reducing agent preferably hydrogen or a hydride reagent, for example boron or aluminum hydrides, preferably lithium aluminum hydride (L1AIH4), preferably at a temperature in the range from -5 to 5 ° C, preferably at about 0 ° C.
  • a reducing agent preferably hydrogen or a hydride reagent, for example boron or aluminum hydrides, preferably lithium aluminum hydride (L1AIH4), preferably at a temperature in the range from -5 to 5 ° C, preferably at about 0 ° C.
  • a process according to the invention as described herein is also a process for the preparation of a compound of the formula c / s-4a (key component of Ambrocenide®), cis-4a also comprising the following step: iii) converting the compound of the formula cis-3a into a compound of the formula c / s-4a.
  • the conversion of the compound of the formula cis-3a to a compound of the formula c / s-4a in step iii) is preferably carried out by acetalization of the compound of the formula cis-3a, preferably using 2,2-dimethoxypropane in combination with para Toluenesulfonic acid (p-TSA) or sulfuric acid as a catalyst, preferably at a temperature in the range from 20 to 45 ° C.
  • p-TSA para Toluenesulfonic acid
  • sulfuric acid as a catalyst
  • a compound is also provided which is new per se, namely a compound of the formula X. preferably of the formula X '
  • a compound of the formula 5a as defined herein is advantageously outstandingly suitable for the preparation of a compound of the formula cis-3a or a compound of the formula c / s-4a preferably in the context of a method according to the invention as described herein.
  • cedrene epoxide of the formula 2 (as described herein), which is available, for example, starting from a compound of the formula 1 (as described herein), represents an attractive alternative route.
  • Da Silva and coworkers (MG Constantino, VL Rheinnior, PR Invernize, LC d.S. Filho, GV Jose da Silva, Synth. Commun. 2007, 37, 3529-3539) reported on the isomerization of Monoterpene epoxies. Kolomeyer et al.
  • the stereochemistry of the allyl alcohol of the formula 6 synthesized by photooxidation was determined using NOESY experiments. From the LDA-mediated isomerization it was possible to obtain crystals suitable for X-ray crystallographic studies and to confirm the stereochemistry of the compound of formula 6.
  • the compound of formula 6 was initially obtained in an excellent yield of 95% according to a modified protocol that was described by Tomi et al. (F. Tomi, A. Bighelli, J. Casanova, Spectrosc. Lett. 1993, 26, 1661-1671) converted into the corresponding acetate of formula 7 using DMAP as acylation catalyst in the absence of an additional base (reaction conditions: DMAP (5 mol%), AC2O, CH2Cl2, 21 ° C, 17 hrs.).
  • the compound of the formula 5a was then obtained in 59% yield by epoxidation with m-CPBA at 100 ° C. When the reaction was carried out at ambient temperature, an increased yield of 88% was achieved (reaction conditions: m-CPBA, CH 2 Cl 2, 21 ° C., 20 hours).
  • the key component in the Ambrocenide® product mentioned at the outset is the compound of the formula c / s-4a (as described herein; see also Example 4 below). It is therefore important that the epoxidation occurs in the c / s orientation with respect to the acetate group.
  • the compound of formula 5 (as described herein), here of formula 5a was reduced with LiAIFU (reaction conditions: LiAIFU, CH 2 Cl 2, 0 ° C., 2 hours). This enables the ring opening of the epoxide to the tertiary alcohol regioselectively and leads to the cleavage of the acetate group.
  • the compound of formula cis-3a (as described herein) was obtained in an excellent yield of 94%.
  • the stereochemistry was confirmed both by NOESY experiments and by the molecular structure obtained by X-ray analysis.
  • This epoxidation-reduction sequence improved the overall yield of cis-3a to 95% starting from the compound of formula 2.
  • IR (ATR): l 2954 (s), 2871 (m), 1728 (vs), 1470 (w), 1372 (s), 1292 (w), 1230 (vs), 1197 (m), 1168 (w ), 1139 (w), 1113 (w), 1060 (w), 1040 (m), 1016 (m), 974 (s), 941 (m), 925 (w), 907 (w), 888 (m ), 805 (m), 769 (w), 742 (w), 687 (m), 653 (w), 623 (m), 559 (m), 502 (m), 480 (s) 434 (w) crrv 1 .

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft primär neue Verfahren zur Herstellung von cis-Cedrandiol. Zudem betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel X wie hierin beschrieben, vorzugsweise der Formel X' oder – besonders bevorzugt – der Formel 5a wie hierin beschrieben, sowie die Verwendung einer solchen Verbindung der Formel 5a zur Herstellung von cis-Cedrandiol.

Description

Neue Verfahren zur Herstellung von c/s-Cedrandiol
Die vorliegende Erfindung betrifft primär neue Verfahren zur Herstellung von c/s- Cedrandiol. Zudem betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Formel X wie hierin beschrieben, vorzugsweise der Formel X‘ oder - besonders bevorzugt - der Formel 5a wie hierin beschrieben, sowie die Verwendung einer solchen Verbindung der Formel 5a zur Herstellung von c/s-Cedrandiol.
Cedrandiole sind wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung hochwertiger Duftstoffe (Ambrocenide® beispielsweise, mit einer Jahresproduktion von mehreren Tonnen, ist ein besonders bedeutender Vertreter). Aufgrund seiner herausragenden Geruchseigenschaften als Acetonid ist das c/s-Cedrandiol von besonderem Interesse. Die Herstellung von c/s-Cedrandiol erfolgt in der Regel aus Cedren in einem zweistufigen Verfahren. Zunächst wird Cedren zum Cedranepoxid oxidiert und dieses Epoxid anschließend zum Diol geöffnet (s. z.B. EP 0 857 723 B1).
Semmler und Hoffmann berichten von der Oxidation von Cedren mit Kaliumpermanganat zum Cedrandiol (F.W. Semmler, A. Hoffmann, Chem. Ber., 1907, 40, 3521). Dabei wird Cedren in wässrigem Aceton gelöst und allmählich fein gepulvertes Kaliumpermanganat eingetragen. Die Aufreinigung erfolgt durch Extraktion mit Ether und anschließendem Abdestillieren des Ethers. Es war primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung, weitere Verfahren zur Herstellung von c/s-Cedrandiol bereitzustellen, vorzugsweise solche, die eine besonders stereoselektive Herstellung von c/s-Cedrandiol ermöglichen, weiter bevorzugt in wirtschaftlich brauchbaren bzw. sinnvollen Ausbeuten. Weiterhin bestand eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, neue Verbindungen bereitzustellen, die im Rahmen der Herstellung von c/s- Cedrandiol zum Einsatz kommen können. Weitere Aufgabenstellungen und bevorzugte Aspekte ergeben sich aus den nachfolgenden Ausführungen.
Die primäre Aufgabe der vorliegenden Erfindung wird gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von c/s-Cedrandiol, bestehend aus oder umfassend die Schritte: i) Bereitstellen einer Verbindung der Formel 5
5, wobei R eine Acetylgruppe (Verbindung 5a) oder Wasserstoff (Verbindung 5b) bedeutet, ii) Umsetzen der Verbindung der Formel 5 zu einer Verbindung der Formel c/s- 3a
Gemäß einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in Schritt i) eine Verbindung der Formel 5a bereitgestellt, wobei das Bereitstellen folgende Schritte umfasst oder daraus besteht: i.a1) Bereitstellen einer Verbindung der Formel 6
6, i.a2) Umsetzen der Verbindung der Formel 6 zu einer Verbindung der Formel 7 i.a3) Umsetzen der Verbindung der Formel 7 zu einer Verbindung der Formel 5a.
Hierbei ist es bevorzugt, wenn das Umsetzen der Verbindung der Formel 6 zu einer Verbindung der Formel 7 in Schritt i.a2) mittels Veresterung unter Verwendung von Essigsäureanhydrid und einer Base, vorzugsweise eines Amins, weiter bevorzugt eines tertiären Amins, besonders bevorzugt DMAP, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 25 °C, erfolgt.
Das Umsetzen der Verbindung der Formel 7 zu einer Verbindung der Formel 5a in Schritt i.a3) erfolgt vorzugsweise mittels Epoxidierung unter Verwendung einer Persäure, vorzugsweise m-CPBA (mefa-Chlorperbenzoesäure), vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C, weiter bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 30 °C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 25 °C.
Gemäß einer anderen bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird in Schritt i) eine Verbindung der Formel 5b bereitgestellt (wie oben beschrieben), wobei das Bereitstellen aus folgenden Schritten besteht oder diese umfasst: i.b1) Bereitstellen einer Verbindung der Formel 6
6, i.b2) Umsetzen der Verbindung der Formel 6 zu einer Verbindung der Formel 5b.
Dabei ist es bevorzugt, wenn das Umsetzen der Verbindung der Formel 6 zu einer Verbindung der Formel 5b in Schritt i.b2) mittels Epoxidierung unter Verwendung eines Diimidazols, vorzugsweise 1 ,1 ‘-Sulfonyldiimidazol, vorzugsweise in Kombination mit H2O2, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 1 bis 10 °C, erfolgt.
Das Bereitstellen der Verbindung der Formel 6 in Schritt i.a1) bzw. i.b1) im Rahmen eines erfindungsgemäßen Verfahrens umfasst vorzugsweise folgende Schritte oder besteht daraus:
Bereitstellen einer Verbindung der Formel 1
1 ,
Umsetzen der Verbindung der Formel 1 zu einer Verbindung der Formel 6, vorzugsweise durch Photooxidation.
Hierbei wird die Umsetzung der Verbindung der Formel 1 zu einer Verbindung der Formel 6 durch Photooxidation vorzugsweise unter Verwendung von Sauerstoff, Bengalrosa und Licht durchgeführt, vorzugsweise einschließlich Reduktion des Hydroperoxids mit Triphenylphosphan (für weitere bevorzugte Ausgestaltungen s. unten, Beispielteil). Gemäß einer anderen bevorzugten Ausführungsform umfasst das Bereitstellen der Verbindung der Formel 6 in Schritt i.a1) bzw. i.b1) im Rahmen eines erfindungsgemäßen Verfahrens vorzugsweise folgende Schritte oder besteht daraus:
Bereitstellen einer Verbindung der Formel 2
2,
Umsetzen der Verbindung der Formel 2 zu einer Verbindung der Formel 6, vorzugsweise durch Epoxidumlagerung.
Hierbei wird die Umsetzung der Verbindung der Formel 2 zu einer Verbindung der Formel 6 vorzugsweise durch Epoxidumlagerung (a) unter Verwendung von Aminophenol(en), bifunktionalen Phosphoniumsalz(en) und/oder NbCls als Katalysator, vorzugsweise von NbCl5, besonders bevorzugt in Kombination mit Bu4NBr als Cokatalysator, oder (b) unter Verwendung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) durchgeführt.
Im Rahmen eines erfindungsgemäßen Verfahrens ist es weiterhin bevorzugt, wenn das Umsetzen der Verbindung der Formel 5 zu einer Verbindung der Formel cis- 3a in Schritt ii) durch Reduktion der Verbindung der Formel 5 unter Verwendung von einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Wasserstoff oder einem Hydrid Reagenz, zum Beispiel Bor- oder Aluminiumhydriden, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid (L1AIH4), bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von -5 bis 5 °C, vorzugsweise bei etwa 0°C, erfolgt. Wie einleitend erwähnt, sind Cedrandiole wichtige Ausgangsstoffe für die Herstellung von z.B. Ambrocenide®. Dementsprechend ist es gemäß einem weiteren Aspekt erfindungsgemäß auch bevorzugt, wenn ein erfindungsgemäßes Verfahren wie hierin beschrieben auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel c/s-4a (Schlüsselbestandteil von Ambrocenide®) ist, cis- 4a zudem umfassend folgenden Schritt: iii) Umsetzen der Verbindung der Formel cis- 3a zu einer Verbindung der Formel c/s-4a.
Das Umsetzen der Verbindung der Formel cis- 3a zu einer Verbindung der Formel c/s-4a in Schritt iii) erfolgt dabei vorzugsweise durch Acetalisierung der Verbindung der Formel cis- 3a, vorzugsweise unter Verwendung von 2,2-Dimethoxypropan in Kombination mit para-Toluolsulfonsäure (p-TSA) oder Schwefelsäure als Katalysator, bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 45 °C.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird auch eine Verbindung bereitgestellt, die per se neu ist, nämlich eine Verbindung der Formel X vorzugsweise der Formel X‘
X‘, besonders bevorzugt, wobei die Verbindung der Formel X bzw. X‘ eine Verbindung der Formel 5a wie in Anspruch 1 definiert ist.
Insbesondere eine Verbindung der Formel 5a wie hierin definiert eignet sich vorteilhafterweise hervorragend zur Herstellung einer Verbindung der Formel cis- 3a oder einer Verbindung der Formel c/s-4a vorzugsweise im Rahmen eines erfindungsgemäßen Verfahrens wie hierin beschrieben.
Bevorzugte Ausgestaltungen der vorliegenden Erfindung sowie nähere Ausführungen zu den der vorliegenden Erfindung zugrundeliegenden Untersuchungen, Ergebnissen und Überlegungen ergeben sich auch aus den nachfolgenden Beispielen, wobei diese nicht limitierend zu verstehen sind.
Beispiel 1 : Herstellung einer Verbindung der Formel 6
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wurden zunächst unterschiedliche synthetische Wege zum Allylalkohol der Formel 6 (wie hierin beschrieben) evaluiert. Zhang und Mitarbeiter (W. Wu, F. An, Z. Geng, R. Zhang, Z. Jiang, Lett. Org. Chem. 2013, 10, 223- 227) berichteten über eine hochergiebige photokatalysierte Oxidation von Cedren der Formel 1 (wie hierin beschrieben) unter Verwendung von molekularem Sauerstoff als Oxidationsmittel (Tabelle 1). Im Rahmen eigener Untersuchungen wurde nach Reduktion des Hydroperoxids mit Triphenylphosphan Verbindung 6 in 43% isoliert (Nr. 1).
Die Isomerisierung von Cedrenepoxid der Formel 2 (wie hierin beschrieben), das z.B. ausgehend von einer Verbindung der Formel 1 (wie hierin beschrieben) verfügbar ist, stellt einen attraktiven Alternativweg dar. Da Silva und Mitarbeiter (M. G. Constantino, V. L. Jünior, P. R. Invernize, L. C. d. S. Filho, G. V. Jose da Silva, Synth. Commun. 2007, 37, 3529-3539) berichteten über die durch Niob-Pentachlorid katalysierte Isomerisierung von Monoterpen-Epoxiden. Kolomeyer et al. (G. G. Kolomeyer, J. S. Oyloe, US 6,835,686 B2, 2004) beschrieben die Isomerisierung von Limonenoxid zu Allylalkohol-Carveol in Gegenwart einer Metallverbindung und eines Aminophenols als Katalysatorsystem. Im Rahmen der eigenen Untersuchungen wurde die Verwendung von NbCls, Aminophenolen und bifunktionellen Phosphoniumsalzen als Katalysatoren für die Isomerisierung des Epoxids der Formel 2 unter verschiedenen Reaktionsbedingungen getestet. Die besten Ergebnisse wurden unter Verwendung von NbCls (0,5 Mol-%) mit Bu4NBr als Cokatalysator erzielt. Nach 24 h bei 100 °C wurde das gewünschte Produkt (Verbindung der Formel 6) in einer Ausbeute von 42% isoliert (Tabelle 1 , Nr. 2). Deutlich niedrigere Ausbeuten (12% und 33%) wurden mit Aminophenol (cat. 1) und Phosphoniumsalz (cat. 2) als Katalysator erhalten (Nr. 3 und Nr. 4). Bemerkenswert ist, dass in diesen Fällen keine Isomerisierung zu Cedralon beobachtet wurde. Venturello und Mitarbeiter (A. Deagostino, P. B. Tivola, C. Prandi, P. Venturello, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2001 , 2856-2860) beschrieben die Isomerisierung von epoxidierten Monoterpenen in Gegenwart von Lithiumdiisopropylamid (LDA). Im Rahmen eigener Untersuchungen wurde dieses Protokoll an die Umwandlung von Cedrenepoxid (Verbindung der Formel 2) angepasst. Die Verbindung der Formel 6 wurde in 89% (Multigramm-Maßstab) (Nr. 5) erhalten.
Tabelle 1. Herstellung einer Verbindung der Formel 6.
Die Stereochemie des durch Photooxidation synthetisierten Allylalkohols der Formel 6 wurde mit NOESY-Experimenten bestimmt. Aus der LDA-vermittelten Isomerisierung konnten für röntgenkristallographische Studien geeignete Kristalle erhalten und die Stereochemie der Verbindung der Formel 6 bestätigt werden.
Beispiel 2: Herstellung einer Verbindung der Formel 7 und von Verbindungen der Formel 5
Die Herstellung von 1 ,2-Diolen aus exozyklischen Doppelbindungen, die einen Hydroxyl- oder Acetylrest in alpha-Position tragen, wurde an sich bereits früher in der Literatur beschrieben (s. z. B. S. Serra, V. Lissoni, Eur. J. Org. Chem. 2015, 2015, 2226-2234; I. G. Collado, J. R. Hanson, P. B. Hitchcock, A. J. Macias-Senchez, J. Org. Chem. 1997, 62, 1965-1969; V. M. Prishchepenko, K. A. Zhavnerko, L. S. Katash, Zh. Obshch. Khim. 1996, 66, 306-310; S. Ogawa, Y. Uematsu, S. Yoshida, N. Sasaki, T. Suami, J. Carbohydr. Chem. 1987, 6, 471-478). Basierend auf einem Bericht von Ogawa und Mitarbeitern (S. Ogawa, Y. Uematsu, S. Yoshida, N. Sasaki, T. Suami, J. Carbohydr. Chem. 1987, 6, 471-478) über die Epoxidierung von Methylencyclohexylacetat-Derivaten stellten sich die vorliegenden Erfinder vor, dass die Epoxidierung der Verbindung der Formel 7 zu dem gewünschten Epoxid (Formel (c/s-)5) führt. Weiterhin stellten sie sich vor, dass die Reaktionsfolge über die Verbindung der Formel 7 die stereoselektive Synthese des Isomers der Formel c/s-4b (s. u.) durch Inversion der Stereochemie der Verbindung der Formel 6 durch Mitsunobu-
Reaktion ermöglicht. c/s-4b So wurde zunächst die Verbindung der Formel 6 in einer ausgezeichneten Ausbeute von 95% nach einem modifizierten Protokoll, das von Tomi et al. (F. Tomi, A. Bighelli, J. Casanova, Spectrosc. Lett. 1993, 26, 1661-1671) berichtet wurde, unter Verwendung von DMAP als Acylierungskatalysator in Abwesenheit einer zusätzlichen Base in das entsprechende Acetat der Formel 7 umgewandelt (Reaktionsbedingungen: DMAP (5 Mol- %), AC2O, CH2CI2, 21 °C, 17 Std.). Anschließend wurde durch Epoxidierung mit m-CPBA bei 100 °C die Verbindung der Formel 5a in 59% Ausbeute erhalten. Wenn die Reaktion bei Umgebungstemperatur durchgeführt wurde, wurde eine erhöhte Ausbeute von 88% erzielt (Reaktionsbedingungen: m-CPBA, CH2CI2, 21 °C, 20 Std.).
Ein kürzerer Zugang zu einer Verbindung der Formel (c/s-)5 ist die direkte Epoxidierung des Allylalkohols der Formel 6 nach einem von Schulz berichteten Verfahren (R. Kluge, M. Schulz, S. Liebsch, Tetrahedron 1996, 52, 2957-2976). In diesem Fall wurde 1 ,1'- Sulfonyldiimidazol in Kombination mit H2O2 als Epoxidierungsreagenz verwendet (Reaktionsbedingungen: 1 , 1 '-Sulfonyldiimidazol, NaOH, H2O2, 5 °C, 3 Std.) und die Verbindung der Formel 5b in 97% Ausbeute erhalten. Interessanterweise scheiterten Versuche, die Verbindung der Formel 6 mit m-CPBA zu epoxidieren.
Beispiel 3: Herstellung einer Verbindung der Formel cis- 3a
Die Schlüsselkomponente im eingangs genannten Produkt Ambrocenide® ist die Verbindung der Formel c/s-4a (wie hierin beschrieben; s. hierzu auch Beispiel 4 unten). Daher ist es bedeutend, dass die Epoxidierung in c/s-Orientierung in Bezug auf die Acetatgruppe erfolgt. Die Verbindung der Formel 5 (wie hierin beschrieben), hier der Formel 5a, wurde mit LiAIFU reduziert (Reaktionsbedingungen: LiAIFU, CH2CI2, 0 °C, 2 Std.). Dies ermöglicht regioselektivdie Ringöffnung des Epoxids zum tertiären Alkohol und führt zur Abspaltung der Acetatgruppe.
Die Verbindung der Formel cis- 3a (wie hierin beschrieben) wurde in einer ausgezeichneten Ausbeute von 94% erhalten. Die Stereochemie wurde sowohl durch NOESY-Experimente als auch anhand der durch Röntgenanalyse erhaltenen Molekularstruktur bestätigt.
Der hierin beschriebene Ansatz erlaubt daher die chemo- und stereoselektive Synthese der Verbindung der Formel cis- 3a.
Die Gesamtausbeute ausgehend von der Verbindung der Formel 2 wurde im Rahmen der eigenen Untersuchungen signifikant auf 70% verbessert. Entsprechend dem Reduzierungsprotokoll betreffend die Verbindung der Formel 5a mit LiAIFU (s. 0.) wurde auch die Verbindung der Formel 5b zur Verbindung der Formel cis- 3a reduziert.
Diese Epoxidierungs-Reduktions-Sequenz verbesserte die Gesamtausbeute von cis- 3a auf 95% ausgehend von der Verbindung der Formel 2.
Beispiel 4: Herstellung einer Verbindung der Formel c/s-4a
Die Verbindung der Formel cis- 3a (s.o.) wurde in das gewünschte Acetal der Formel cis- 4a umgewandelt. In Gegenwart von p-TSA als Katalysator und einem Überschuss von 2,2- Dimethoxypropan wurde c/s-4a in hoher Ausbeute von 90% nach 10 Std. bei Umgebungstemperatur erhalten. Um die Reaktionszeit zu verkürzen, wurde die Temperatur auf 40 °C erhöht. Nach 4 Std. wurde die Verbindung der Formel c/s-4a in einer Ausbeute von 38% (und Cedralon (45%)) erhalten.
Die hierin beschriebenen Verfahren eignen sich zusammenfassend hervorragend zur Synthese der Verbindung der Formel c/s-4a. Die erzielte Gesamtausbeute wurde im Vergleich zur aktuellen technischen Synthese deutlich verbessert.
Beispiel 5: (neue) Verbindung der Formel 5a (wie hierin beschrieben)
Cedrenylacetat (Verbindung der Formel 7 (wie hierin beschrieben), 700 mg, 2,67 mmol) wurde gelöst in CH2CI2 (10 ml), und m-CPBA (986 mg, 4,00 mmol) wurde portionsweise hinzugefügt. Nachdem 20 Std. bei 21 °C gerührt wurde, wurde CH2CI2 (15 ml) zugegeben. Die Mischung wurde mit KHCO3 gewaschen (2 x 7 ml) und die organische Schicht über Na2SC>4 getrocknet. Alle flüchtigen Bestandteile wurden unter vermindertem Druck verdampft. Das Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie (S1O2, cHex/EtOAc 20:1) gereinigt, um die Verbindung der Formel 5a (657 mg, 2,36 mmol, 88%) als farblosen Feststoff zu erhalten. Rf (S1O2, cHex/EtOAc, 3:1) = 0.47. Ή NMR (300 MHz, CDC ): d= 0.88 (d, J= 7.0, 3H), 0.97 (s, 3H), 1 .17 (s, 3H), 1 .21-1 .67 (m, 7H), 1 .67-2.08 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 2.60 (d, J=4.5, 1 H), 2.75 (d, J=4.5, 1 H), 5.48 (dd, J=10.9, 7.1 , 1 H) ppm. 13C NMR (75 MHz, CDCb): d= 15.6 (CH2), 21 .2 (CH2), 25.8 (CH2), 26.0, 27.1 (CH2), 36.9, 38.4, 41 .3 (C), 41 .6, 41 .8 (CH2), 51.2, 54.4 (C), 56.7 (CH2), 58.7 (CH2), 59.9 (C), 67.9 (CH2), 170.8 (C=0) ppm. IR (ATR): l = 2954 (s), 2871 (m), 1728 (vs), 1470 (w), 1372 (s), 1292 (w), 1230 (vs), 1197 (m), 1168 (w), 1139 (w), 1113 (w), 1060 (w), 1040 (m), 1016 (m), 974 (s), 941 (m), 925 (w), 907 (w), 888 (m), 805 (m), 769 (w), 742 (w), 687 (m), 653 (w), 623 (m), 559 (m), 502 (m), 480 (s)434 (w) crrv1. MS (El, 70 eV): m/z (%): 236 (7), 218 (20), 206 (100), 190 (23), 175 (28), 163 (33), 147 (34), 136 (51), 121 (46), 105 (76), 91 (61), 79 (41), 69 (55), 55 (33), 43 (81). [a]D 20 (c= 1.0, MeOH) - 5.6. HR-MS (ESI): m/z calcd for C17H26O3 [M+Na]+ 301.1774 found: 301.1776.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von c/s-Cedrandiol, bestehend aus oder umfassend die Schritte: i) Bereitstellen einer Verbindung der Formel 5
5, wobei R eine Acetylgruppe (Verbindung 5a) oder Wasserstoff (Verbindung 5b) bedeutet, ii) Umsetzen der Verbindung der Formel 5 zu einer Verbindung der Formel cis- 3a
2. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei in Schritt i) eine Verbindung der Formel 5a bereitgestellt wird, zudem umfassend oder zudem bestehend aus folgenden Schritten: i.a1) Bereitstellen einer Verbindung der Formel 6
6, i.a2) Umsetzen der Verbindung der Formel 6 zu einer Verbindung der Formel 7
7, und i.a3) Umsetzen der Verbindung der Formel 7 zu einer Verbindung der Formel 5a.
3. Verfahren nach Anspruch 2, wobei das Umsetzen der Verbindung der Formel 6 zu einer Verbindung der Formel 7 in Schritt i.a2) mittels Veresterung unter Verwendung von Essigsäureanhydrid und einer Base, vorzugsweise eines Amins, weiter bevorzugt eines tertiären Amins, besonders bevorzugt DMAP erfolgt.
4. Verfahren nach Anspruch 2 oder 3, wobei das Umsetzen der Verbindung der Formel 7 zu einer Verbindung der Formel 5a in Schritt i.a3) mittels Epoxidierung unter Verwendung einer Persäure, vorzugsweise m-CPBA (mefa-Chlorperbenzoesäure), erfolgt, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100°C, weiter bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 30 °C, besonders bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 25 °C.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , wobei in Schritt i) eine Verbindung der Formel 5b bereitgestellt wird, zudem umfassend oder zudem bestehend aus folgenden Schritten: i.b1) Bereitstellen einer Verbindung der Formel 6
6, i.b2) Umsetzen der Verbindung der Formel 6 zu einer Verbindung der Formel 5b.
6. Verfahren nach Anspruch 5, wobei das Umsetzen der Verbindung der Formel 6 zu einer Verbindung der Formel 5b in Schritt i.b2) mittels Epoxidierung unter Verwendung eines Diimidazols, vorzugsweise 1 ,1 ‘-Sulfonyldiimidazol, vorzugsweise in Kombination mit H2O2, erfolgt.
7. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei das Bereitstellen der Verbindung der Formel 6 in Schritt i.a1) bzw. i.b1) folgende Schritte umfasst oder daraus besteht:
Bereitstellen einer Verbindung der Formel 1
1 ,
Umsetzen der Verbindung der Formel 1 zu einer Verbindung der Formel 6, vorzugsweise durch Photooxidation.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel 1 zu einer Verbindung der Formel 6 durch Photooxidation unter Verwendung von Sauerstoff, Bengalrosa und Licht erfolgt.
9. Verfahren nach einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei das Bereitstellen der Verbindung der Formel 6 in Schritt i.a1) bzw. i.b1) folgende Schritte umfasst oder daraus besteht: Bereitstellen einer Verbindung der Formel 2
2,
Umsetzen der Verbindung der Formel 2 zu einer Verbindung der Formel 6, vorzugsweise durch Epoxidumlagerung.
10. Verfahren nach Anspruch 9, wobei die Umsetzung der Verbindung der Formel 2 zu einer Verbindung der Formel 6 durch Epoxidumlagerung (a) unter Verwendung von Aminophenol(en), bifunktionalen Phosphoniumsalz(en) und/oder NbCls als Katalysator, vorzugsweise von NbCls, besonders bevorzugt in Kombination mit Bu4NBr als Cokatalysator, oder (b) unter Verwendung von Lithiumdiisopropylamid (LDA) erfolgt.
11 . Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, wobei das Umsetzen der Verbindung der Formel 5 zu einer Verbindung der Formel cis- 3a in Schritt ii) durch Reduktion der Verbindung der Formel 5 unter Verwendung von einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Wasserstoff oder einem Hydrid Reagenz, zum Beispiel Bor- oder Aluminiumhydriden, vorzugsweise Lithiumaluminiumhydrid (L1AIH4), erfolgt.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , wobei das Verfahren auch ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel c/s-4a ist, c/s-4a zudem umfassend folgenden Schritt: iii) Umsetzen der Verbindung der Formel cis- 3a zu einer Verbindung der Formel c/s-4a.
13. Verfahren nach Anspruch 12, wobei das Umsetzen der Verbindung der Formel cis- 3a zu einer Verbindung der Formel c/s-4a in Schritt iii) durch Acetalisierung der Verbindung der Formel cis- 3a, vorzugsweise unter Verwendung von 2,2- Dimethoxypropan in Kombination mit p-Toluolsulfonsäure (p-TSA) oder Schwefelsäure als Katalysator.
14. Verbindung der Formel X vorzugsweise der Formel X‘ besonders bevorzugt wobei die Verbindung der Formel X bzw. X‘ eine Verbindung der Formel 5a wie in Anspruch 1 definiert ist.
15. Verwendung einer Verbindung der Formel 5a wie in Anspruch 1 definiert zur Herstellung einer Verbindung der Formel cis- 3a oder einer Verbindung der Formel c/s-4a
vorzugsweise in einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 13.
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