EP4125827A1 - Dmeh - enhancer - Google Patents

Dmeh - enhancer

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Publication number
EP4125827A1
EP4125827A1 EP21713659.7A EP21713659A EP4125827A1 EP 4125827 A1 EP4125827 A1 EP 4125827A1 EP 21713659 A EP21713659 A EP 21713659A EP 4125827 A1 EP4125827 A1 EP 4125827A1
Authority
EP
European Patent Office
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dosage form
pharmaceutically active
form according
active agent
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
EP21713659.7A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Koch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Filing date
Publication date
Application filed by LTS Lohmann Therapie Systeme AG filed Critical LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Publication of EP4125827A1 publication Critical patent/EP4125827A1/de
Pending legal-status Critical Current

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    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
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    • A61K9/7084—Transdermal patches having a drug layer or reservoir, and one or more separate drug-free skin-adhesive layers, e.g. between drug reservoir and skin, or surrounding the drug reservoir; Liquid-filled reservoir patches

Definitions

  • the present invention relates to a dosage form for transdermal administration of at least one pharmaceutically active ingredient with a logP> 3, comprising dimethylethyleneurea as a penetration accelerator, the use of such a dosage form as a medicament and the use of dimethylethyleneurea as a penetration accelerator to increase the skin penetration of pharmaceutically active ingredients with a logP> 3.
  • Dosage forms for transdermal administration of at least one pharmaceutically active agent have found widespread use in the last few years for the treatment of numerous diseases, since they are associated with advantages over other administration forms.
  • the stomach, intestines and liver are spared by bypassing the gastrointestinal tract.
  • the first-pass effect can be avoided and compliance increased, since the patient does not have to take tablets regularly.
  • a disadvantage is that the skin, as an absorption organ, serves as a protective barrier from its evolutionary development and that therefore only a limited number of active substances to be applied transdermally are available which, due to their physico-chemical properties, are capable of permeation through the skin until they reach the systemic blood circulation.
  • Permeability is the permeability of solids (also porous), especially thin partitions, for certain substances (gases, liquids, dissolved molecules, ions or atoms).
  • the permeability of human or animal skin for small molecules, in particular for active pharmaceutical ingredients In technical terms, permeation is the process of wandering through or penetrating one substance through another. The term is often used in connection with the migration of cosmetic or pharmaceutical active ingredients into or through the skin.
  • the classic measures include increasing the amount of permeation using chemical penetration accelerators.
  • All penetration accelerators that can potentially be considered should be distinguished by the fact that they are non-toxic, non-irritating to the skin and non-allergenic. Above all, they should not produce any pharmacological effects of their own, either on the skin or in the organism. Penetration enhancers should be chemically and physically compatible with the drug substance concerned and other auxiliary substances in the dosage form.
  • the ideal penetration accelerator should also be characterized by the fact that it also acts as a solvent for the drug in question if it does not dissolve in the intended transdermal vehicle, for example due to its physico-chemical properties.
  • penetration accelerators can be divided into six classes without going into the individual modes of action at this point.
  • Alcohols and polyols e.g. ethanol, propylene glycol, glycerol
  • Fatty acids, terpenes and fatty acid derivatives e.g. oleic acid
  • weakly surfactants that contain polar groups of suitable size e.g. anionic surfactants, such as sodium lauryl sulfate
  • the object of the present invention was therefore to provide a dosage form for transdermal administration of at least one pharmaceutically active ingredient with a logP> 3, comprising at least one penetration accelerator, with which a satisfactory rate of permeation of the at least one pharmaceutically active ingredient into the patient's skin can be achieved can.
  • the penetration accelerator should be chemically and physically compatible with the relevant active pharmaceutical ingredient and other auxiliary substances of the dosage form.
  • the penetration accelerator should also be distinguished by the fact that it simultaneously acts as a solvent for the pharmaceutically active substance in question if it does not dissolve in the intended transdermal vehicle, for example due to its physico-chemical properties.
  • a dosage form for transdermal administration of at least one pharmaceutically active agent comprising at least one pharmaceutically active agent with a logP> 3 and at least one penetration accelerator, which is characterized in that the at least one penetration accelerator comprises dimethylethylene urea.
  • penetration accelerator penetration accelerator, penetration enhancer, permeation accelerator, permeation enhancer, penetration enhancer, permeation enhancer and enhancer can be used synonymously.
  • DMEH Dimethylethyleneurea
  • the n-octanol-water partition coefficient K ow (also notations such as octanol / water partition coefficient are common and correct) is a dimensionless partition coefficient known to the person skilled in the art, which indicates the ratio of the concentrations of a chemical in a two-phase system of n-octanol and water and thus a measure of the hydrophobicity or hydrophilicity of a substance.
  • the logP value is the decadic logarithm of the n-octanol-water partition coefficient K ow .
  • K ow is greater than one if a substance is more soluble in fat-like solvents such as n-octanol, less than one if it is more soluble in water. Accordingly, log P is positive for lipophilic and negative for hydrophilic substances.
  • the form of the dosage form for transdermal administration of at least one pharmaceutically active agent is in principle not restricted.
  • the dosage form according to the invention is preferably characterized in that it comprises a transdermal therapeutic system, a gel, a lotion, an ointment and / or a cream.
  • a transdermal therapeutic system (also called transdermal patch) is understood to mean a system to be applied to the skin, preferably a patch, with a fixed application area, which can deliver a pharmaceutically active agent to the body of a patient in a controlled manner, preferably in terms of time and quantity.
  • Such systems generally have a backing layer as the backing layer, which protects the plaster and its contents from the outside and is optionally printed with information.
  • a backing layer as the backing layer, which protects the plaster and its contents from the outside and is optionally printed with information.
  • On the skin side it is preferably provided with a release liner, which covers the sticky side of the system. The release liner is removed before the system is glued on and is often siliconized for easier removal.
  • matrix plasters matrix plasters
  • membrane systems also called reservoir or depot systems or reservoir or depot plasters
  • the active ingredient is contained in a matrix consisting of one or more layers, which lies directly on the skin with the help of an adhesive layer.
  • the Matrix is also the adhesive layer. The rate of diffusion of the active ingredient out of the matrix determines the rate of resorption.
  • the active ingredient in membrane systems, there is a reservoir of the active ingredient under a carrier film, the active ingredient being released from the reservoir into the skin in a controlled manner through a porous membrane.
  • the active substance is preferably present in the reservoir as a solution or suspension.
  • a carrier material such as, for example, a flow, which has been soaked with this solution and / or suspension, can preferably serve as a reservoir.
  • transdermal therapeutic system for the patient are a safe, reliable, exact and painless dosage of active pharmaceutical ingredients and the simpler therapy for children, elderly and patients in need of care. Furthermore, transdermal therapeutic systems are ideal for patients with swallowing difficulties and with extended intervals between intake, especially in the case of multi-day patches.
  • transdermal therapeutic system on the manufacturer side are the possible formulation of pharmaceutically active ingredients with only low oral bioavailability, a controlled, even supply of pharmaceutically active ingredients without active ingredient peaks, good control of the drug dosage by varying the area, no loss of active ingredient by avoidance first-pass metabolism in the liver and no breakdown of the active ingredient in the gastrointestinal tract.
  • Gels usually include gelled liquids. They are preferably produced with suitable swelling agents (gel formers). These include, for example, celluloses, starches, carbomers, gelatine, xanthan, bentonite, agar and / or pectin.
  • suitable swelling agents include, for example, celluloses, starches, carbomers, gelatine, xanthan, bentonite, agar and / or pectin.
  • Gels can be clear or opaque.
  • Gels are used, among other things, for the local or systemic administration of active ingredients and for moist wound treatment.
  • a lotion is an externally applied liquid, aqueous or aqueous alcoholic preparation with suspended or emulsified pharmaceutically active ingredients and possibly auxiliaries.
  • Lotions are usually more liquid than creams or ointments and are therefore easier to apply to large areas of the skin.
  • a lotion is an externally applied oil-in-water emulsion or water-in-oil emulsion. It is very light and does not smear.
  • Lotions are used, among other things, for the local or systemic administration of active ingredients and for moist wound treatment.
  • An ointment preferably a suspension ointment, is a semi-solid preparation for external use.
  • Ointments preferably consist of a single-phase base, in which solid or liquid substances can be dispersed.
  • Ointments can also contain emulsifiers and water.
  • fatty oils, fats, waxes, petroleum products such as petrolatum and paraffins, triglycerides and / or macrogols (PEG) can be used.
  • Ointments are used, among other things, for the local or systemic administration of active ingredients and for moist wound treatment.
  • a cream is a semi-solid preparation, usually for use on the skin.
  • a cream is preferably a multiphase preparation which consists of a lipophilic and an aqueous phase and contains at least one pharmaceutically active ingredient.
  • a cream is used, among other things, for the local or systemic administration of active ingredients and for moist wound treatment.
  • the dosage form according to the invention in the form of a gel, a lotion, an ointment and / or a cream is preferably characterized in that the at least one penetration accelerator is dimethylethyleneurea in an amount of 10 to 30% by weight, preferably 12 to 25% by weight , particularly preferably from 15 to 18% by weight, based on the total weight.
  • the dosage form according to the invention is preferably characterized in that the at least one pharmaceutically active agent has a logP> 3, preferably greater than 3.2 or 3.4 or 3.6 or 3.8 or 4 or 4.2 or 4.4 or 4 , 6 or 4,8 or 5 or 6 or 7.
  • the dosage form according to the invention is preferably characterized in that the at least one pharmaceutically active agent with a logP> 3 has a water solubility of less than 0.01 mg / ml (at 20 ° C.).
  • the water solubility of the at least one pharmaceutically active ingredient is preferably less than 0.005 mg / ml, particularly preferably less than 0.001 mg / ml (at 20 ° C.).
  • the at least one pharmaceutically active agent preferably has a molecular weight of more than 300 g / mol, preferably more than 350 g / mol or more than 400 g / mol, in particular more than 450 g / mol.
  • the dosage form according to the invention is preferably characterized in that the at least one pharmaceutically active agent from the group consisting of hypnotics, sedatives, antieleptics, wake-up amines, psychoneurotropics, neuroleptics, neuro-muscle blockers, antispasmodics, antihistamines, antiallergics, cardiotonics, antiarrhythmics, hypotensics, diuretics , Vasopressors, antitussives, expectorants, analgesics, thyroid hormones, sex hormones, glucocorticoid hormones, antidiabetics, Antitumor agents, antibiotics, chemotherapeutics, narcotics, anti-Parkinson agents, anti-Alzheimer's agents and / or triptans is selected.
  • the at least one pharmaceutically active agent from the group consisting of hypnotics, sedatives, antieleptics, wake-up amines, psychoneurotropic
  • the at least one pharmaceutically active agent is particularly preferably selected from the group consisting of sedatives. Examples are olanzepine, curcumin and felodipine.
  • the at least one pharmaceutically active agent is particularly preferably not selected from the group comprising cannabinoids such as cannabidiol and / or cannbidivarol.
  • the dosage form according to the invention is preferably characterized in that the dosage form represents a transdermal therapeutic system, the transdermal therapeutic system having a backing layer and a matrix layer containing the at least one pharmaceutically active agent with a logP> 3.
  • the penetration accelerator dimethylethylene urea is preferably contained in the matrix layer.
  • the backing layer is preferably impermeable to the at least one pharmaceutically active agent.
  • the type of consideration is not limited.
  • the consideration can include plastic or metal foils but also knitted fabrics, knitted fabrics or nonwovens.
  • PET polyethylene terephthalate
  • the transdermal therapeutic system according to the invention preferably has a removable protective layer on the side of the matrix layer that is not the consideration.
  • the same materials can be used for the removable protective layer as for the backing layer, provided that they have been given a suitable surface treatment, such as e.g. B. siliconization, are removable.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the at least one penetration accelerator is dimethylethyleneurea in an amount of 10 to 30% by weight, preferably 12 to 25% by weight, particularly preferably 15 to 18% by weight or of 18% by weight to 25% by weight, based on the active substance-containing matrix layer, is present in the matrix layer.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the ratio of the penetration accelerator dimethylethyleneurea to the at least one pharmaceutically active agent is 1: 1 or> 1: 1. Particularly suitable are ratios of the penetration accelerator dimethylethylene urea to the at least one pharmaceutically active agent of 1.5: 1.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer comprises at least one polymer selected from the group consisting of polyacrylates and / or polymethacrylates, natural and / or synthetic rubbers, polysiloxanes, styrene-butadiene block copolymers, isobutylene and / or ethylene-vinyl acetate copolymers.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer comprises at least one polymer selected from the group consisting of silicone-based pressure-sensitive adhesives or silicone pressure-sensitive adhesives, in particular amine-resistant silicone pressure-sensitive adhesives.
  • the silicone pressure-sensitive adhesives which can be used according to the invention are preferably pressure-sensitive adhesives based on silicone polymers, such as a dimethiconol / trimethylsiloxysilicate cross-polymer and / or a trimethylsilyl-treated dimethiconol / trimethylsiloxysilicate cross-polymer, which preferably contains at least 30% by weight, in particular 35 to 95% by weight, particularly preferably 40 to 90% by weight or 40 to 60% by weight or 45 to 55% by weight Silicone polymer (s), based on the silicate, contain.
  • silicone polymers such as a dimethiconol / trimethylsiloxysilicate cross-polymer and / or a trimethylsilyl-treated dimethiconol / trimethylsiloxysilicate cross-polymer, which preferably contains at least 30% by weight, in particular 35 to 95% by weight, particularly preferably 40 to 90% by weight or 40 to 60% by weight or 45 to 55% by weight Silicone poly
  • the silicone pressure-sensitive adhesives that can be used according to the invention are pressure-sensitive adhesives that are produced on the basis of silicone polymers, such as dimethiconol / trimethylsiloxysilicate crosspolymers and / or a trimethylsilyl-treated dimethiconol / trimethylsiloxysilicate crosspolymers, which are preferably 40% by weight silicone polymers and contain 60% by weight of silicate.
  • silicone polymers such as dimethiconol / trimethylsiloxysilicate crosspolymers and / or a trimethylsilyl-treated dimethiconol / trimethylsiloxysilicate crosspolymers, which are preferably 40% by weight silicone polymers and contain 60% by weight of silicate.
  • Such an adhesive can be referred to as “medium tack adhesives”.
  • the silicone pressure-sensitive adhesives that can be used according to the invention are pressure-sensitive adhesives that are produced on the basis of silicone polymers, such as dimethiconol / trimethylsiloxysilicate cross-polymers and / or a trimethylsilyl-treated dimethiconol / trimethylsiloxysilicate cross-polymer, which is preferably 45 wt % Silicone polymer and 55% by weight silicate.
  • silicone polymers such as dimethiconol / trimethylsiloxysilicate cross-polymers and / or a trimethylsilyl-treated dimethiconol / trimethylsiloxysilicate cross-polymer, which is preferably 45 wt % Silicone polymer and 55% by weight silicate.
  • Such an adhesive can be referred to as a "high-tack adhesive”.
  • silicone pressure-sensitive adhesives can also be used, for example a 1: 1 (by weight) ratio of a “medium tack adhesive” and a “high tack adhesive” as described above.
  • All silicone pressure-sensitive adhesives as described above preferably contain n-heptane as a solvent.
  • the silicone pressure-sensitive adhesives described above are preferably present in an amount of from 50 to 80% by weight, preferably from about 60 to 75% by weight, solids content in the respective solvent, preferably in n-heptane.
  • the silicone pressure sensitive adhesives have a peel adhesion of about 700 g / cm for the high tack adhesive and / or 900 g / cm for the medium tack adhesive, as defined above.
  • the silicone pressure sensitive adhesives have a shear value of about 14 kg / 6.3 cm 3 for the high tack adhesive and about 17 kg / 6.3 cm 3 for the medium tack adhesives, as defined above.
  • the silicone pressure sensitive adhesives have a viscosity at 0.01 rad / s and 30 ° C (P) of about 5 ⁇ 10 6 P for the adhesive with high tack and about 1 ⁇ 10 8 P for the adhesives with medium tack, as defined above.
  • Silicone pressure-sensitive adhesives and in particular silicone hot-melt pressure-sensitive adhesives, which are suitable for use in the context of the present invention and as described above, are known to the person skilled in the art and are commercially available.
  • Suitable silicone pressure sensitive adhesives for use in the present invention include, for example, the hot melt pressure sensitive adhesives BIO-PSA 7-4201 and / or BIO-PSA 4301 from Dow Corning.
  • BIO-PSA 7-4201 is a "medium tack adhesive”
  • BIO-PSA 7-4301 is a "high tack adhesive” as defined above.
  • BIO-PSA 7-4301 which is a "high tack adhesive" as defined above, is particularly preferred.
  • These are preferably pressure-sensitive adhesive polymers. This has the advantage that no additional adhesive layer has to be applied to the matrix in order to fix the transdermal therapeutic system on the patient's skin.
  • the transdermal therapeutic system is preferably fixed on the patient's skin by a further adhesive layer.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the at least one polymer in an amount of 40 to 98% by weight, preferably 50 to 80% by weight, particularly preferably 60 to 75% by weight, based on the active ingredient-containing matrix layer is present in the matrix layer, the matrix layer preferably being understood as a single-layer matrix, ie the TTS according to the invention is not a multilayer system.
  • the dosage form according to the invention is preferably a transdermal therapeutic system designed as a membrane system, the at least one pharmaceutically active agent being present in the matrix layer in a reservoir, from which the at least one pharmaceutically active agent is released in a controlled manner through a porous control membrane covering the reservoir can be.
  • matrix layer also includes the term reservoir.
  • control membrane comprises a polymer film
  • the polymer on which the polymer film is based is selected from polyethylene, polypropylene, polyurethane, silicone and / or copolymers of ethylene and vinyl acetate.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the matrix layer comprises further auxiliaries selected from the group consisting of plasticizers, crystallization inhibitors, stabilizers, antioxidants and / or neutralizers.
  • Each of these auxiliaries can be present in the matrix layer in an amount of 0.1 to 10% by weight, based on the weight of the matrix layer.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the at least one pharmaceutically active agent is present in the matrix layer in an amount of 0.1 to 50% by weight, based on the weight of the matrix layer.
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the transdermal therapeutic system has a loading with the at least one pharmaceutically active agent of greater than 6 mg / cm 2 .
  • the transdermal therapeutic system according to the invention is preferably characterized in that the transdermal therapeutic system has a load with the at least one pharmaceutically active agent of 6 mg / cm 2 to 8.5 mg / cm 2 or from 7.5 to 8.5 mg / cm 2 .
  • the area here preferably relates to the area of the matrix layer or of the reservoir.
  • the penetration accelerator dimethylethylene urea can be used alone or in combination with other penetration accelerators.
  • Other suitable penetration accelerators include fatty acids and / or fatty acid esters, such as pentanoic acid, hexanoic acid, octanoic acid, nonanoic acid, decanoic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, arachidic acid, behenic acid, lignoceric acid, isoverlinic acid, neoheptonic acid, oleic acid, neoheptonic acid, palmitic acid, isostearic acid , Petroselinic acid, elaidic acid, oleic acid, arachidonic acid, gadoleic acid, erucic acid, ethyl acetate, methyl propylate, butyl acetate, methyl valerate, diethyl sebacitate, methyl laurate, ethyl oleate, is
  • the dosage form according to the invention is preferably characterized in that no penetration accelerators from the class of pyrrolidones, in particular N-methyl-2-pyrrolidone, sulfoxides, in particular dimethyl sulfoxide (DMSO), formamides, in particular dimethylformamide (DMF), and / or l-dodecylazacycloheptane -2-one or laurocapran (azone) and / or derivatives are present in the dosage form.
  • pyrrolidones in particular N-methyl-2-pyrrolidone
  • sulfoxides in particular dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • formamides in particular dimethylformamide (DMF)
  • DMF dimethylformamide
  • azone laurocapran
  • the dosage form according to the invention is particularly preferably characterized in that only dimethylethylene urea is contained in the dosage form as a penetration accelerator.
  • the present invention also relates to a dosage form as described above for use as a medicament.
  • the present invention also relates to the use of dimethylethylene urea as a penetration accelerator for increasing the skin penetration of pharmaceutically active ingredients with a logP> 3, preferably greater than 3.2 or 3.4 or 3.6 or 3.8 or 4 or 4.2 or 4,4 or 4,6 or 4,8 or 5 or 6 or 7. Description of the characters:
  • FIG. 1 Comparison of in vitro permeation profiles of progesterone in different transdermal enhancer systems.
  • FIG. 2 Comparison of in vitro permeation profiles of felodipine in different transdermal enhancer systems.
  • FIG. 3 Comparison of in vitro permeation profiles of curcumin in different transdermal enhancer systems.
  • FIG. 4 Comparison of in vitro permeation profiles of olanzapine in different transdermal enhancer systems.
  • Carrier film e.g. made of polyethylene terephthalate
  • one layer adhesive matrix polymer contains the active ingredient, enhancer and polymer excipient.
  • FIG. 6 Schematic representation of a transdermal application system for saturated active ingredient enhancer solutions with occlusion effect, as it is preferably used for Examples 1 to 3 for the administration of progesterone, felodipine and curcumin.
  • Backing layer e.g. PET film coated with silicone bio PSA # 4302 (Dow Corning).
  • Self-adhesive adhesive ring eye
  • polyethylene foam and synthetic rubber as an adhesive for fixing the backing layer
  • Textile and needled fleece preferably with a weight of up to 150 g / m 2 , with regard to absorption behavior suitable for the absorption of the active ingredient preparation (solution, gel, ointment), for example made of polyester or viscose, such as Paramoll® N260 / 150 (Lohmann , Neuwied (Germany)) or TWE-Vlies 120 from (TWE, Dierdorf (Germany)).
  • the application area is, for example, 1.165 cm 2 .
  • Self-adhesive polyurethane film as a control membrane and to fix the system on the skin, e.g. Suprasorb® (Lohmann & Rauscher, Neuwied (Germany)).
  • Diffusion membrane here preferably native human skin.
  • TTS as a single-layer matrix system with a self-adhesive polymer matrix based on a silicone adhesive of the Bio-PSA TM 7-4301 type (Dow Corning Corp., Midland, MI, USA), as is preferred for the administration of olanzapine according to the example 5 is used.
  • Carrier film e.g. made of polyethylene terephthalate.
  • one layer adhesive matrix polymer contains the active ingredient, enhancer and polymer excipient.
  • Skin model human skin, dermatomized 500 pm, (female belly, date of birth 1968).
  • DMEH penetration acceleration of DMEH is clearly superior to that of the comparison compounds.
  • the effect of DMEH is greater by a factor of about 10 (dimethyl isosorbide) or 4 (dipropylene glycol).
  • Active ingredient curcumin (test active ingredient; logP 3.62)
  • Skin model human skin, dermatomized 500 pm, (female belly, date of birth 1979).
  • Loading saturated solution of curcumin in DMEH, donor amount 150 pl as a direct application on the epidermal skin surface (corresponds to a Loading concentration of 12.75 mg / cm 2 , which is very high compared to that of dimethyl isosorbide with only 1.29 mg / cm 2).
  • the penetration acceleration of DMEH is clearly superior to that of the comparison compound.
  • the effect of DMEH is about a factor of 5 greater than the effect of dimethyl isosorbide.
  • Skin model human skin, not dermatomized, full skin, (female belly, date of birth 1967).
  • active ingredient loading 10% by weight in the transdermal therapeutic system corresponds to 6 mg / cm 2 (with a wet pull-out line thickness of 3000 ⁇ m). This is very high compared to the transdermal therapeutic system with Eutanol G as a penetration accelerator with a load of only 0.26 mg / cm 2.
  • Transdermal therapeutic system as a single-layer matrix system with a self-adhesive polymer matrix based on the acrylate type Durotak TM 2054 (Henkel, Düsseldorf) and the non-adhesive polymer type Eudragit TM E100 (Rohm, Darmstadt) in a ratio of 4: 1 as an adjuvant with 18% by weight DMEH as a penetration accelerator.
  • the cumulative permeated amount of curcumin at the predetermined changeover times is shown in FIG.
  • the penetration acceleration of DMEH is clearly superior to that of the comparison compound. Based on the 72h value or the flux rate in steady state, the effect of DMEH is about a factor of 3.6 greater than the effect of Eutanol G.
  • Skin model human skin, not dermatomized, full skin, (female belly, date of birth 1967).
  • active ingredient loading 10% by weight in the transdermal therapeutic system corresponds to 6.47 mg / cm 2 (with a wet pull-out line thickness of 3000 ⁇ m). This is very high compared to the transdermal therapeutic system with Eutanol G as a penetration accelerator with a load of only 0.26 mg / cm 2.
  • Transdermal therapeutic system as a single-layer matrix system with a self-adhesive polymer matrix based on the silicone type BIO-PSA TM 7-4301 (from Dow Corning Corp., Midland, MI, USA) with 18% by weight of DMEH as Penetration accelerator (see Figure 8).
  • the cumulative permeated amount of olanzepine at the predetermined changeover times is shown in FIG. 7.
  • Skin model human skin, not dermatomized, full skin, (female belly, date of birth 1985).
  • active ingredient loading 20% by weight in the transdermal therapeutic system corresponds to 8.5 mg / cm 2 with a wet pull-out line thickness of 1200 ⁇ m. This loading is very high compared to the transdermal therapeutic system with Eutanol G as a penetration accelerator with a loading of only 0.26 mg / cm 2.
  • Transdermal therapeutic system as a single-layer matrix system with a self-adhesive polymer matrix based on the silicone type BIO-PSA TM 7-4301 (from Dow Corning Corp., Midland, MI, USA) with 30% by weight of DMEH as Penetration accelerator (see Figure 8).
  • the cumulative permeated amount of olanzepine at the predetermined changeover times is shown in FIG. 7.
  • the penetration acceleration of DMEH is clearly superior to that of the comparison compound.
  • the effect of DMEH is about a factor of 6 greater than the effect of Eutanol G.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft eine Darreichungsform zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP ≥ 3, umfassend mindestens einen Penetrationsbeschleuniger, wobei der mindestens eine Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff umfasst, die Verwendung einer solchen Darreichungsform als Arzneimittel und die Verwendung von Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger zur Erhöhung der Hautpenetration von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem logP ≥ 3.

Description

DMEH - Enhancer
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Darreichungsform zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3, umfassend Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger, die Verwendung einer solchen Darreichungsform als Arzneimittel und die Verwendung von Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger zur Erhöhung der Hautpenetration von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem logP > 3.
Darreichungsformen zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff haben in den letzten Jahren zur Behandlung zahlreicher Erkrankungen weite Verbreitung gefunden, da sie gegenüber anderen Verabreichungsformen mit Vorteilen verbunden sind.
So werden zum einen Magen, Darm und Leber durch Umgehung des Gastrointestinaltraktes geschont. Zum anderen kann der First-Pass-Effekt umgangen und die Compliance erhöht werden, da der Patient nicht regelmäßig Tabletten einnehmen muss. Ferner besteht die Möglichkeit einer kontinuierlichen und kontrollierten Freisetzung des Wirkstoffes über einen längeren Zeitraum hinweg ohne die Gefahr der Über- oder Unterdosierung gegenüber oralen Darreichungsformen wie Tabletten.
Ein Nachteil ist jedoch, dass die Haut als Resorptionsorgan von ihrer evolutionären Entwicklung her als Schutzbarriere dient und dass deshalb nur eine begrenzte Anzahl von transdermal zu applizierenden Wirkstoffen zur Verfügung stehen, die aufgrund ihrer physiko-chemischen Eigenschaften überhaupt zur Permeation durch die Haut bis zum Erreichen des systemischen Blutkreislaufes in der Lage sind.
Permeabilität ist die Durchlässigkeit von Festkörpern (auch porösen), insbesondere dünnen Trennwänden, für bestimmte Stoffe (Gase, Flüssigkeiten, gelöste Moleküle, Ionen oder Atome). Im vorliegenden Fall also die Durchlässigkeit von menschlicher oder tierischer Haut für kleine Moleküle, insbesondere für pharmazeutische Wirkstoffe. Unter Permeation versteht man fachsprachlich den Vorgang des Durchwanderns oder Durchdringens eines Stoffes durch einen anderen. Der Begriff wird im Zusammenhang mit dem Durchwandern kosmetischer oder pharmazeutischer Wirkstoffe in bzw. durch die Haut häufig gebraucht.
Um zum einen die Anzahl der möglichen Wirkstoffe für die transdermale Applikation zu erhöhen und zum anderen zu erreichen, dass die Wirkstoffe auch die notwendige therapeutischen Permeationsmenge erreichen, sind zahlreiche Methoden zur Erhöhung der Permeationsmenge bekannt.
Diese reichen von einfachen Maßnahmen, wie der nichtinvasiven und passiven Okklusion, zu aufwendigen und aktiven Maßnahmen, wie z.B. Iontophorese oder der inversiven Hautvorperforierung mittels bioabbaubarer, den Wirkstoff enthaltenden Mikronadelsysteme.
Zu den klassischen Maßnahmen zählt die Erhöhung der Permeationsmenge mittels chemischer Penetrationsbeschleuniger.
Als Penetrationsbeschleuniger werden Verbindungen bezeichnet, die in der Lage sind, in die oberste Hautschicht, das Stratum Corneum, zu penetrieren, dort den Widerstand der Permeationsbarriere reversibel herabzusetzen und somit die Permeation (Permeation = vollständige Durchdringung aller Hautschichten) von Arzneiwirkstoffen durch die Haut zu erleichtern oder überhaupt erst zu ermöglichen.
Alle potentiell in Frage kommenden Penetrationsbeschleuniger sollten sich dadurch auszeichnen, nicht toxisch, nicht hautirritierend und nicht allergen zu sein. Vor allem sollten sie weder auf der Haut noch im Organismus pharmakologische Eigenwirkungen erzeugen. Penetrationsbeschleuniger sollten chemisch und physikalisch kompatibel zu dem betreffenden Arzneiwirkstoff und sonstigen Hilfsstoffen der Darreichungsform sein. Der ideale Penetrationsbeschleuniger sollte sich weiterhin dadurch auszeichnen, dass er gleichzeitig als Lösungsmittel für den betreffenden Arzneiwirkstoff wirkt, wenn sich dieser z.B. aufgrund seiner physiko-chemischen Eigenschaften nicht im vorgesehenen transdermalen Vehikel löst.
Das ist oft bei sehr lipophilen und damit gleichzeitig schlecht wasserlöslichen Wirkstoffen der Fall. Nach heutigem Wissensstand können Penetrationsbeschleuniger in sechs Klassen eingeteilt werden, ohne an dieser Stelle auf die einzelnen Wirkungsweisen einzugehen.
Reine Lösungsmittel (z.B. Sulfoxid-Derivate, Dimethylformamid)
Alkohole und Polyole (z.B. Ethanol, Propylenglycol, Glycerol)
Azone® - Derivate
Fettsäuren, Terpene und Fettsäure-Derivate (z.B. Ölsäure)
Harnstoff und Harnstoffderivate
Schwach oberflächenaktive Stoffe, die polare Gruppen geeigneter Größe enthalten (z.B. anionische Tenside, wie Natriumlaurylsulfat)
Für eine Reihe von sehr lipophilen und nahezu wasserunlöslichen Wirkstoffen, insbesondere mit einem logP von größer als drei, zeigte es sich, dass die eingesetzten bekannten Penetrationsbeschleuniger zu keinen zufriedenstellenden Permeationsraten führen, die die Verwendung in einer Darreichungsform zur transdermalen Applikation eines pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs gerechtfertigt hätten. Zudem scheiterte die erfolgreiche Entwicklung einer solchen Darreichungsform mit diversen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen schon daran, dass nicht genügend Wirkstoff in die jeweiligen Trägersysteme in Lösung gebracht werde konnte, um den notwendigen thermodynamischen Druck für den passiven Diffusionsprozess aufbauen zu können.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, eine Darreichungsform zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3, umfassend mindestens einen Penetrationsbeschleuniger, bereitzustellen, mit dem eine zufriedenstellende Permeationsrate des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs in die Haut des Pateinten erzielt werden kann. Zudem sollte der Penetrationsbeschleuniger chemisch und physikalisch kompatibel zu dem betreffenden Arzneiwirkstoff und sonstigen Hilfsstoffen der Darreichungsform sein. Der Penetrationsbeschleuniger sollte sich weiterhin dadurch auszeichnen, dass er gleichzeitig als Lösungsmittel für den betreffenden pharmazeutisch aktiven Wirkstoff wirkt, wenn sich dieser z.B. aufgrund seiner physiko-chemischen Eigenschaften nicht im vorgesehenen transdermalen Vehikel löst.
Diese Aufgabe wurde überraschenderweise durch eine Darreichungsform zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, umfassend mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 und mindestens einen Penetrationsbeschleuniger gelöst, die dadurch gekennzeichnet ist, dass der mindestens eine Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff umfasst.
Im Folgenden kann „umfassen" auch „bestehend aus" bedeuten.
Im vorliegenden Text können die Begriffe Penetrationsbeschleuniger, Penetrationserhöher, Permeationssbeschleuniger, Permeationserhöher, Penetrationsverstärker, Permeationsverstärker und Enhancer synonym benutzt werden.
Unter Dimethylethylenharnstoff (DMEH) versteht man die Verbindung 1,3- Dimethyl-2-imidazolidinon der folgenden Formel (I):
Der n-Octanol-Wasser-Verteilungskoeffizient Kow (auch Schreibweisen wie Octanol/Wasser-Verteilungskoeffizient sind gebräuchlich und korrekt) ist ein dem Fachmann bekannter dimensionsloser Verteilungskoeffizient, der das Verhältnis der Konzentrationen einer Chemikalie in einem Zweiphasensystem aus n-Octanol und Wasser angibt und damit ein Maß für die Hydrophobizität bzw. Hydrophilität eines Stoffes ist. Der logP-Wert ist der dekadische Logarithmus des n-Octanol- Wasser-Verteilungskoeffizienten Kow. Dabei gilt: und log P = log = log c0 sl - cw sl, mit c0 Si = Konzentration einer Chemikalie in der octanolreichen Phase und cw Si = Konzentration einer Chemikalie in der wasserreichen Phase.
Kow ist größer als eins, wenn eine Substanz besser in fettähnlichen Lösungsmitteln wie n-Octanol löslich ist, kleiner als eins, wenn sie besser in Wasser löslich ist. Entsprechend ist log P positiv für lipophile und negativ für hydrophile Substanzen.
Die Form der Darreichungsform zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff ist prinzipiell nicht beschränkt.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist aber vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass sie ein transdermales therapeutisches System, ein Gel, eine Lotion, eine Salbe und/oder eine Creme umfasst.
Unter einem transdermalen therapeutischen System (auch transdermalem Pflaster genannt) versteht man ein auf die Haut aufzubringendes System, vorzugsweise ein Pflaster, mit festgelegter Applikationsfläche, das einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, vorzugsweise nach Zeit und Menge, kontrolliert an den Körper eines Patienten abgeben kann.
Solche Systeme weisen in der Regel eine Deckfolie (backing layer) als Rückschicht auf, welche das Pflaster und seinen Inhalt nach außen schützt und gegebenenfalls mit Informationen bedruckt ist. Zur Hautseite hin ist es vorzugsweise mit einer Abziehfolie versehen (release liner), die die klebrige Seite des Systems abdeckt. Die Abziehfolie wird vor dem Aufkleben des Systems entfernt und ist zwecks leichterem Ablösen oftmals silikonisiert.
Hinsichtlich der Technik der kontrollierten Wirkstoffabgabe aus dem System kann man zwischen Matrix-Systemen (Matrix-Pflastern) und Membran-Systemen (auch Reservoir- oder Depot-Systeme bzw. Reservoir- oder Depot-Pflaster genannt) unterscheiden.
Bei den Matrix-Systemen ist der Wirkstoff in einer aus einer oder mehreren Schichten bestehenden Matrix enthalten, die mit Hilfe einer Klebeschicht direkt auf der Haut aufliegt. Es sind auch Ausführungsformen möglich, bei denen die Matrix gleichzeitig die Klebeschicht ist. Die Diffusionsgeschwindigkeit des Wirkstoffes aus der Matrix heraus bestimmt die Resorptionsgeschwindigkeit.
In einigen Ausführungsformen kann es zwischen Matrix- und Klebeschicht eine zusätzliche Membran geben, welche den Wirkstofffluss steuert.
Bei den Membran-Systemen liegt ein Reservoir des Wirkstoffs unter einer Träger folie vor, wobei der Wirkstoff aus dem Reservoir kontrolliert durch eine poröse Membran in die Haut abgegeben wird. In dem Reservoir liegt der Wirkstoff dabei vorzugsweise als Lösung bzw. Suspension vor. Vorzugsweise kann ein Trägermaterial, wie beispielsweise ein Fließ, das mit dieser Lösung und/oder Suspension getränkt wurde, als Reservoir dienen.
Die Vorteile eines transdermalen therapeutischen Systems sind auf Patientenseite eine sichere, zuverlässige, exakte und schmerzfreie Dosierung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen und die einfachere Therapie von Kindern, älteren sowie pflegebedürftigen Patienten. Ferner sind transdermale therapeutische Systeme ideal für Patienten mit Schluckbeschwerden und bei verlängerten Einnahmeintervallen, insbesondere bei Mehrtagespflastern.
Die Vorteile eines transdermalen therapeutischen Systems sind auf Herstellerseite die mögliche Formulierung von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit nur geringer oraler Bioverfügbarkeit, eine kontrollierte, gleichmäßige Zufuhr von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen ohne Wirkstoffspitzen, eine gute Steuerungs möglichkeit der Arzneimitteldosierung durch Variation der Fläche, kein Wirkstoff verlust durch Vermeidung des First-Pass-Metabolismus in der Leber und kein Abbau des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt.
Gele umfassen in der Regel gelierte Flüssigkeiten. Sie werden vorzugsweise mit geeigneten Quellmitteln (Gelbildnern) hergestellt. Dazu gehören beispielsweise Cellulosen, Stärken, Carbomere, Gelatine, Xanthan, Bentonit, Agar und/oder Pektin.
Dabei wird zwischen hydrophilen und lipophilen Gelen unterschieden. Gele können durchsichtig oder undurchsichtig sein.
Weitere mögliche Bestandteile sind unter anderem Wasser, Propylenglykol, Antioxidantien, Lipide (bei Lipogelen), Aromastoffe, Süßungsmittel und/oder Konservierungsmittel. Gele werden unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.
Eine Lotion ist eine äußerlich anzuwendende flüssige wässrige oder wässrig alkoholische Zubereitung mit suspendierten oder emulgierten pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen, sowie möglicherweise Hilfsstoffen.
Lotionen sind in der Regel flüssiger als Cremes bzw. Salben und lassen sich deshalb leichter großflächig auf die Haut auftragen.
Als Lotion wird eine äußerlich anzuwendende ÖI-in-Wasser-Emulsion oder Wasser- in-ÖI-Emulsion bezeichnet. Sie ist sehr leicht und schmiert nicht.
Lotionen werden unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.
Eine Salbe, vorzugsweise eine Suspensionssalbe, ist eine halbfeste Zubereitung zur äußerlichen Anwendung. Salben bestehen vorzugsweise aus einer einphasigen Grundlage, in der feste oder flüssige Substanzen dispergiert sein können.
Es wird zwischen hydrophoben Salben, wasseraufnehmenden Salben und hydro philen Salben unterschieden. Salben können auch Emulgatoren und Wasser enthalten.
Zur Herstellung von Salben können beispielsweise fette Öle, Fette, Wachse, Erdölprodukte, wie Vaseline und Paraffine, Triglyceride und/oder Macrogole (PEG) verwendet werden.
Salben werden unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.
Eine Creme ist eine halbfeste Zubereitung, in der Regel für die Anwendung auf der Haut.
Eine Creme ist vorzugsweise eine mehrphasige Zubereitung, die aus einer lipophilen und einer wässrigen Phase besteht und mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthält. Man unterscheidet zwischen einer hydrophilen Creme (Öl-in-Wasser) und einer lipophilen/hydrophoben Creme (Wasser-in-ÖI).
Eine Creme wird unter anderem für die lokale oder systemische Verabreichung von Wirkstoffen und für die feuchte Wundbehandlung verwendet.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform in Form eines Gels, einer Lotion, einer Salbe und/oder eine Creme ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 12 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt von 15 bis 18 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht vorhanden ist.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff einen logP > 3, vorzugsweise größer als 3,2 oder 3,4 oder 3,6 oder 3,8 oder 4 oder 4,2 oder 4,4 oder 4,6 oder 4,8 oder 5 oder 6 oder 7 aufweist.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff mit einem logP > 3 eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml (bei 20°C) aufweist.
Vorzugsweise beträgt die Wasserlöslichkeit des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs weniger als 0,005 mg/ml, besonders bevorzugt weniger als 0,001 mg/ml (bei 20°C).
Bevorzugt weist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ein Molekulargewicht von mehr als 300 g/mol, vorzugsweise von mehr als 350 g/mol oder von mehr als 400 g/mol, insbesondere von mehr als 450 g/mol, auf.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff aus der Gruppe, bestehend aus Hypnotica, Sedativa, Antieleptica, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuroleptika, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodica, Antihistaminica, Antiallergica, Cardiotonica, Antiarrhythmica, Diuretica, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetica, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetica, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotica, Chemotherapeutica, Narcotica, Anti-Parkinson- Wirkstoffen, Antialzheimer-Wirkstoffen und/oder Triptanen ausgewählt ist.
Besonders bevorzugt ist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff aus der Gruppe, bestehend aus Sedativa ausgewählt. Beispielsweise seien hier Olanzepin, Curcumin und Felodipin genannt.
Besonders bevorzugt ist der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff nicht aus der Gruppe, umfassen Cannabinoide wie beispielsweise Cannabidiol und/oder Cannbidivarol, ausgewählt.
Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein transdermales therapeutisches System darstellt, wobei das transdermale therapeutische System ein Rückschicht und eine den mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 enthaltende Matrixschicht aufweist. Der Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff ist vorzugsweise in der Matrixschicht enthalten.
Die Rückschicht ist vorzugsweise undurchlässig für den mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff.
Die Art der Rücksicht ist nicht beschränkt. Die Rücksicht kann Kunststoff- oder Metallfolien aber auch Gestricke, Gewirke oder Vliese umfassen.
Am zweckmäßigsten sind für die Rückschicht Schichten oder Folien aus Kunststoff, wie z.B. Polyethylenterephthalat (PET). Der Vorteil dieser Kunststoffschichten oder Kunststofffolien liegt darin, dass sie kostengünstig herzustellen und gegenüber nahezu allen pharmazeutischen Wirkstoffen undurchlässig sind.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System weist vorzugsweise eine ablösbare Schutzschicht auf der Seite der Matrixschicht, die nicht die Rücksicht ist, auf.
Für die ablösbare Schutzschicht können grundsätzlich dieselben Materialien verwendet werden wie für die Rückschicht, vorausgesetzt, dass sie durch eine geeignete Oberflächenbehandlung, wie z. B. Silikonisierung, ablösbar ausgerüstet sind. Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 12 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt von 15 bis 18 Gew.-% oder von 18 Gew.-% bis 25 Gew.-%, bezogen auf die wirkstoffhaltige Matrixschicht, in der Matrixschicht vorhanden ist.
Es hat sich gezeigt, dass die Gegenwart von Dimethylethylenharnstoff in diesen Konzentrationen die optimale Beschleunigung der Permeation des mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoffs bewirkt.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Verhältnis des Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff zu dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff 1:1 oder >1:1 beträgt. Insbesondere geeignet sind Verhältnisse des Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff zu dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff von 1,5:1.
Es hat sich gezeigt, dass solche Dimethylethylenharnstoff/Wirkstoff-Verhältnisse dazu geeignet sind, das TTS maximal so mit Wirkstoff zu beladen, dass sich dieser in der selbstklebenden Polymermatrix vorteilhaft löst.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht mindestens ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten, natürlichen und/oder synthetischen Kautschuken, Polysiloxanen, Styrol-Butadien-Blockcopolymeren, Isobutylen und/oder Ethylen- Vinylacetat-Copolymeren.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht mindestens ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Haftklebstoffen auf Silikonbasis bzw. Silikonhaftklebstoffen, insbesondere aminresistenten Silikonhaftklebstoffen.
Vorzugsweise handelt es sich bei den erfindungsgemäß einsetzbaren Siliconhaftklebstoffen um Haftklebstoffe auf Basis von Silikonpolymeren, wie einem Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat-Crosspolymer und/oder einem trimethylsilylbehandelten Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat-Crosspolymer, die vorzugsweise mindestens 30 Gew.-%, insbesondere 35 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 40 bis 90 Gew.-% oder 40 bis 60 Gew.-% oder 45 bis 55 Gew.-% Silikonpolymer(e), bezogen auf das Silikat, enthalten.
In einer Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäß einsetzbaren Silikonhaftklebstoffen um Haftklebstoffe, die auf Basis von Silikonpolymeren, wie Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat-Crosspolymeren und/oder einem mit Trimethylsilyl behandelten Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat-Crosspolymeren, hergestellt sind, die vorzugsweise 40 Gew.-% Silikonpolymere und 60 Gew.-% Silikat enthalten. Ein solcher Klebstoff kann als "medium tack adhesives" bezeichnet werden.
In einer weiteren Ausführungsform handelt es sich bei den erfindungsgemäß einsetzbaren Silicon-Haftklebstoffen um Haftklebstoffe, die auf der Basis von Siliconpolymeren hergestellt sind, wie z.B. Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat- Crosspolymeren und/oder einem mit Trimethylsilyl behandelten Dimethiconol/Trimethylsiloxysilikat-Crosspolymeren, das vorzugsweise 45 Gew.-% Siliconpolymere und 55 Gew.-% Silikat enthält. Ein solcher Klebstoff kann als "high-tack-adhesive" bezeichnet werden.
Einsetzbar sind auch Mischungen aus verschiedenen Silikonhaftklebstoffen, beispielsweise ein 1: 1 (Gew.)-Verhältnis eines "medium tack adhesive" und eines "high tack adhesive" wie oben beschrieben.
Alle Silikonhaftklebstoffe wie zuvor beschrieben enthalten vorzugsweise n-Heptan als Lösungsmittel.
Die zuvor beschriebenen Silikonhaftklebstoffe liegen vorzugsweise in einer Menge von 50 bis 80 Gew.-%, bevorzugt von etwa 60 bis 75 Gew.-% Feststoffgehalt im jeweiligen Lösungsmittel, vorzugsweise in n-Heptan, vor.
Vorzugsweise haben die Silikonhaftklebstoffe eine Schälhaftung von etwa 700 g/cm für den hochklebrigen Klebstoff und/oder 900 g/cm für den mittelklebrigen Klebstoff, wie oben definiert. Vorzugsweise haben die Silikondhaftklebstoffe einen Scherwert von etwa 14 kg/6,3 cm3 für den hochklebrigen Klebstoff und etwa 17 kg/6,3 cm3 für die mittelklebrigen Klebstoffe, wie oben definiert.
Vorzugsweise haben die Silikonhaftklebstoffe eine Viskosität bei 0,01 rad/s und 30°C (P) von etwa 5xl06 P für den Klebstoff mit hoher Klebrigkeit und etwa lxlO8 P für die Klebstoffe mit mittlerer Klebrigkeit, wie oben definiert.
Silikonhaftklebstoffe und insbesondere Silikonschmelzhaftklebstoffe, die für die Verwendung im Rahmen der vorliegenden Erfindung geeignet und wie sie oben beschrieben sind, sind dem Fachmann bekannt und im Handel erhältlich.
Geeignete Silikon-Haftklebstoffe für die Verwendung in der vorliegenden Erfindung sind z.B. die Schmelzhaftklebstoffe BIO-PSA 7-4201 und/oder BIO-PSA 4301 von Dow Corning. Dabei ist BIO-PSA 7-4201 ein "medium tack adhesive" und BIO-PSA 7-4301 ein "high tack adhesive" wie oben definiert.
Besonders bevorzugt ist BIO-PSA 7-4301, wobei es sich um ein "high tack adhesive" wie oben definiert handelt.
Diese Polymere zeichnen sich durch gute Kompatibilität mit pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen aus.
Vorzugsweise sind dies Polymere haftklebend. Dies hat den Vorteil, dass keine zusätzliche Klebeschicht auf der Matrix angebracht werden muss, um das transdermale therapeutische System auf der Haut des Patienten zu fixieren.
Wird ein nicht haftklebendes Polymer eingesetzt, so wird das transdermale therapeutische System vorzugsweise durch eine weitere Klebeschicht auf der Haut des Patienten fixiert.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Polymer in einer Menge von 40 bis 98 Gew.-%, vorzugsweise von 50 bis 80 Gew.-%, besonders bevorzugt von 60 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die wirkstoffhaltige Matrixschicht, in der Matrixschicht vorhanden ist, wobei die Matrixschicht vorzugsweise als einschichtige Matrix zu verstehen ist, d.h. das erfindungsgemäße TTS ist kein Mehrschichtsystem. Die erfindungsgemäße Darreichungsform ist vorzugsweise ein transdermales therapeutisches System, das als Membran-Systemen ausgebildet ist, wobei der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in der Matrixschicht in einem Reservoir vorliegt, aus dem der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff kontrolliert durch eine das Reservoir abdeckende poröse Steuermembran abgegeben werden kann.
Der Begriff Matrixschicht umfasst auch den Begriff Reservoir.
Dieses transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Steuermembran eine Polymerfolie umfasst, wobei das der Polymerfolie zugrunde liegende Polymer ausgewählt ist aus Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Silikon und/oder Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht weitere Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Weichmachern, Kristallisationsinhibitoren, Stabilisatoren, Antioxidantien und/oder Neutralisatoren umfasst.
Jeder dieser Hilfsstoffe kann in einer Menge von 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht vorhanden sein.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht vorliegt.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das transdermale therapeutische System eine Beladung mit dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff von größer als 6 mg/cm2 aufweist.
Das erfindungsgemäße transdermale therapeutische System ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das transdermale therapeutische System eine Beladung mit dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff von 6 mg/cm2 bis 8,5 mg/cm2 oder von 7,5 bis 8,5 mg/cm2, aufweist. Die Fläche bezieht sich dabei vorzugsweise auf die Fläche der Matrixschicht bzw. des Reservoirs.
Der Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff kann alleine oder in Kombination mit anderen Penetrationsbeschleunigern eingesetzt werden. Andere geeignete Penetrationsbeschleuniger umfassen Fettsäuren und/oder Fettsäureester, wie Pentansäure, Hexansäure, Oktansäure, Nonansäure, Decansäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Arachidinsäure, Behensäure, Lignocerinsäure, Isoverlinsäure, Neoheptonsäure, Neonanonsäure, Isostearinsäure, Ölsäure, Palmitoleinsäure, Linolensäure, Vaccensäure, Petroselinsäure, Elaidinsäure, Oleinsäure, Arachidonsäure, Gadoleinsäure, Erucasäure, Ethylacetat, Methylpropylat, Butylacetat, Methylvalerat, Diethylsebacitat, Methyllaurat, Ethyloleat, Isopropyldecanoat, Isopropylmyristat (Myristinsäureisopropylester), Isopropylpalmitat und/oder Isopropyloleinat.
Des Weiteren ist die erfindungsgemäße Darreichungsform vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass keine Penetrationsbeschleuniger aus der Klasse der Pyrrolidone, insbesondere N-Methyl-2-pyrrolidon, Sulfoxide, insbesondere Dimethylsulfoxid (DMSO), Formamide, insbesondere Dimethylformamid (DMF), und/oder l-Dodecylazacycloheptan-2-on bzw. Laurocapran (Azon) und/oder Derivaten in der Darreichungsform vorliegen.
Besonders bevorzugt ist die erfindungsgemäße Darreichungsform dadurch gekennzeichnet, dass ausschließlich Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger in der Darreichungsform enthalten ist.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch eine Darreichungsform wie vorstehend beschrieben zur Verwendung als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger zur Erhöhung der Hautpenetration von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem logP > 3, vorzugsweise größer als 3,2 oder 3,4 oder 3,6 oder 3,8 oder 4 oder 4,2 oder 4,4 oder 4,6 oder 4,8 oder 5 oder 6 oder 7. Beschreibung der Figuren:
Figur 1: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen von Progesteron in verschiedenen transdermalen Enhancer-Systemen.
Figur 2: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen von Felodipin in verschiedenen transdermalen Enhancer-Systemen.
Figur 3: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen von Curcumin in verschiedenen transdermalen Enhancer-Systemen.
Figur 4: Vergleich von in vitro Permeationsprofilen von Olanzapin in verschiedenen transdermalen Enhancer-Systemen.
Figur 5: TTS als Ein-Schicht-Matrixsystem mit einer selbstklebenden
Polymermatrix auf Basis Acrylat Typ Durotak™ 2054 (Fa. Henkel, Düsseldorf) und dem nichtklebenden Polymer Typ Eudragit™ E100 (Fa. Rohm, Darmstadt), wie es bevorzugt zur Verabreichung von Olanzapin gemäß Beispiel 4 eingesetzt wird.
(1) Trägerfolie z.B. aus Polyethylenterephtalat
(2) Ein-Schicht-Haftmatrixpolymer; enthält den Wirkstoff, Enhancer und den Polymer-Hilfsstoff.
(3) Schutzfolie z.B. aus Polyethylen; wird vor dem Applizieren entfernt
Figur 6: Schematische Darstellung eines transdermalen Applikationssystems für gesättigte Wirkstoff-Enhancer-Lösungen mit Okklusions-Effekt, wie es bevorzugt für die Beispiele 1 bis 3 zur Verabreichung von Progesteron, Felodipin und Curcumin eingesetzt wird.
(4) Rückschicht z.B. PET-Folie beschichtet mit Silikon-Bio PSA # 4302 (Dow Corning). (5) Selbstklebender Haftring (= Klebeauge) z.B. aus Polyethylenschaum und Synthese-Kautschuk als Kleber, zur Fixierung der Rückschicht (z. B. Duplocoll®5009 von Lohmann, Neuwied, (Deutschland)).
(6) Textiles und vernadeltes Vlies, vorzugsweise mit einem Gewicht bis zu 150 g/m2, bezüglich Absorptionsverhalten geeignet für die Aufnahme der Wirkstoffzubereitung (Lösung, Gel, Salbe) z.B. aus Polyester oder Viskose, wie z.B. Paramoll® N260/150 (Lohmann, Neuwied (Deutschland)) oder TWE-Vlies 120 der (TWE, Dierdorf (Deutschland)). Die Applikationsfläche beträgt beispielsweise 1,165 cm2.
(7) Selbstklebende Polyurethanfolie als Steuermembran und zur Fixierung des Systems auf der Haut, z.B. Suprasorb® (Lohmann & Rauscher, Neuwied (Deutschland)).
(8) Diffusionsmembran, hier vorzugsweise native Humanhaut.
Figur 7:
Vergleich von in vitro Permeationsprofilen von Olanzapin in verschiedenen transdermalen Enhancer-Systemen.
Figur 8:
TTS als Ein-Schicht-Matrixsystem mit einer selbstklebenden Polymer-Matrix auf Basis eines Silikonklebers vom Typ Bio-PSA™ 7-4301 (Fa. Dow Corning Corp., Midland, MI, USA), wie es bevorzugt zur Verabreichung von Olanzapin gemäß Beispiel 5 eingesetzt wird.
(1) Trägerfolie, z.B. aus Polyethylenterephtalat.
(2) Ein-Schicht-Haftmatrixpolymer; enthält den Wirkstoff, Enhancer und den Polymer-Hilfsstoff.
(3) Schutzfolie, z.B. aus Polyethylen; wird vor dem Applizieren entfernt. Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen erläutert.
Beispiele:
Die folgenden Testreihen mit den verschiedenen Penetrationsbeschleunigern und für die jeweils ausgewählten Wirkstoffe wurden im Rahmen einer typischen in vitro- Permeation mittels Franz-Diffusionszellen durchgeführt. Zu vorbestimmten Wechselzeiten wurde das jeweils verwendete Akzeptormedium komplett durch neues ausgetauscht und der Gehalt an permeierter Wirkstoffmenge in diesen Akzeptorlösungen mittels HPLC bestimmt. Als Vergleich wurden jeweils die besten Penetrationsbeschleuniger aus jeder Testreihe verwendet, appliziert als gesättigte Wirkstoff-Penetrationsbeschleuniger-Lösungen in den Beispielen 1 bis 3 und in Beispiel 4 als transdermales therapeutische System.
Beispiel 1:
Wirkstoff: Progesteron (logP 3,87)
Hautmodell: Humanhaut, dermatomisiert 500 pm, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1968).
Akzeptor: Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN3 + 3% Gamma-Cyclodextrin als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Progesteron sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.
Beladung: gesättigte Lösung von Progesteron in DMEH, Donormenge 150 pl als Direktauftrag auf die epidermale Hautoberfläche (entspricht einer Beladungskonzentration von c = 27,7 mg/cm2, was im Vergleich zu anderen Penetrationsbeschleunigern recht hoch ist, z.B. nur 6,4 mg/cm2 für Dimethylisosorbid und 2,1 mg/cm2 für Dipropylenglycol).
Die kumulierte permeierte Menge an Progesteron zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 1 zu entnehmen.
Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindungen deutlich überlegen. Bezogen auf den 52h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH um etwa den Faktor 10 (Dimethylisosorbid) bzw. 13 (Dipropylenglycol) größer. Beispiel 2:
Wirkstoff: Felodipin (logP 3,86)
Hautmodell Humanhaut, dermatomisiert 500 pm, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1985).
Akzeptor Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN3 + 2 Gew% Tween® 20 als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Felodipin sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.
Beladung: gesättigte Lösung von Felodipin in DMEH, Donormenge 150 pl als Direktauftrag auf die epidermale Hautoberfläche (entspricht einer Beladungskonzentration von c = 6,0 mg/cm2, was im Vergleich recht hoch ist).
Die kumulierte permeierte Menge an Felodipin zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 2 zu entnehmen.
Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindungen deutlich überlegen. Bezogen auf den 24h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH um etwa den Faktor 10 (Dimethylisosorbid) bzw. 4 (Dipropylenglycol) größer.
Beispiel 3:
Wirkstoff: Curcumin (Prüfwirkstoff; logP 3,62)
Hautmodell: Humanhaut, dermatomisiert 500 pm, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1979).
Akzeptor: Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN3 + 2 Gew% Tween® 20 als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Curcumin sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.
Beladung: gesättigte Lösung von Curcumin in DMEH, Donormenge 150 pl als Direktauftrag auf die epidermale Hautoberfläche (entspricht einer Beladungskonzentration von 12,75 mg/cm2, was im Vergleich zu jenen von Dimethylisosorbid mit nur 1,29 mg/cm2 sehr hoch ist).
Die kumulierte permeirte Menge an Curcumin zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 3 zu entnehmen.
Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindung deutlich überlegen. Bezogen auf den 112h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH um etwa den Faktor 5 größer als die Wirkung von Dimethylisosorbid.
Beispiel 4:
Wirkstoff: Olanzapin (logP 4,1)
Hautmodell: Humanhaut, nicht dermatomisiert, Vollhaut, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1967).
Akzeptor: Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN3 + 2 Gew% Tween® 20 als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Olanzapin sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.
Beladung: Wirkstoffbeladung 10 Gew% im transdermalen therapeutischen System, entspricht 6 mg/cm2 (Bei einer Nass-Ausziehstrichdicke von 3000 pm). Diese ist im Vergleich zum transdermalen therapeutischen System mit Eutanol G als Penetrationsbeschleuniger mit nur 0,26 mg/cm2 Beladung sehr hoch.
Beladungssystem: Transdermales therapeutisches System als Ein-Schicht- Matrixsystem mit einer selbstklebenden Polymermatrix auf Basis vom Acrylat-Typ Durotak™ 2054 (Fa. Henkel, Düsseldorf) und dem nichtklebenden Polymer Typ Eudragit™ E100 (Fa. Rohm, Darmstadt) im Verhältnis 4:1 als Hilfsstoff mit 18 Gew% DMEH als Penetrationsbeschleuniger.
Die kumulierte permeierte Menge an Curcumin zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 4 zu entnehmen. Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindung deutlich überlegen. Bezogen auf den 72h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH etwa um den Faktor 3,6 größer als die Wirkung von Eutanol G.
Beispiel 5:
Wirkstoff: Olanzapin (logP 4,1)
Hautmodell: Humanhaut, nicht dermatomisiert, Vollhaut, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1967).
Akzeptor: Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NaN3 + 2 Gew% Tween® 20 als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Olanzapin sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.
Beladung: Wirkstoffbeladung 10 Gew% im transdermalen therapeutischen System, entspricht 6,47 mg/cm2 (Bei einer Nass-Ausziehstrichdicke von 3000 pm). Diese ist im Vergleich zum transdermalen therapeutischen System mit Eutanol G als Penetrationsbeschleuniger mit nur 0,26 mg/cm2 Beladung sehr hoch.
Beladungssystem: Transdermales therapeutisches System als Ein-Schicht-Matrix- system mit einer selbstklebenden Polymermatrix auf Basis vom Silikon-Typ BIO- PSA™ 7-4301 (Fa. Dow Corning Corp., Midland, MI, USA) mit 18 Gew% DMEH als Penetrationsbeschleuniger (siehe Figur 8).
Die kumulierte permeierte Menge an Olanzepin zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 7 zu entnehmen.
Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindung deutlich überlegen. Bezogen auf den 72h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH etwa um den Faktor 2,8 größer als die Wirkung von Eutanol G. Beispiel 6:
Wirkstoff: Olanzapin (logP 4,1)
Hautmodell: Humanhaut, nicht dermatomisiert, Vollhaut, (Bauch weiblich, Geburtsdatum 1985).
Akzeptor: Phosphatpuffer pH 5,5 + 0,1% NalNH + 2 Gew% Tween® 20 als Lösungsvermittler, der benötigt wird, da Olanzapin sehr lipophil und deshalb nahezu wasserunlöslich ist.
Beladung: Wirkstoffbeladung 20 Gew% im transdermalen therapeutischen System, entspricht 8,5 mg/cm2 bei einer Nass-Ausziehstrichdicke von 1200 pm. Diese Beladung ist im Vergleich zum transdermalen therapeutischen System mit Eutanol G als Penetrationsbeschleuniger mit nur 0,26 mg/cm2 Beladung sehr hoch.
Beladungssystem: Transdermales therapeutisches System als Ein-Schicht-Matrix- system mit einer selbstklebenden Polymermatrix auf Basis vom Silikon-Typ BIO- PSA™ 7-4301 (Fa. Dow Corning Corp., Midland, MI, USA) mit 30 Gew% DMEH als Penetrationsbeschleuniger (siehe Figur 8).
Die kumulierte permeierte Menge an Olanzepin zu den vorbestimmten Wechselzeiten ist Fig. 7 zu entnehmen.
Die Penetrationsbeschleunigung von DMEH ist derjenigen der Vergleichsverbindung deutlich überlegen. Bezogen auf den 72h-Wert bzw. der Fluxrate im Fließgleichgewicht (steady state) ist die Wirkung von DMEH etwa um den Faktor 6 größer als die Wirkung von Eutanol G.

Claims

Ansprüche
1. Darreichungsform zur transdermalen Verabreichung von mindestens einem pharmazeutisch aktiven Wirkstoff, umfassend mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 und mindestens einen Penetrationsbeschleuniger, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens ein Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff umfasst.
2. Darreichungsform gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein transdermales therapeutisches System, ein Gel, eine Lotion, eine Salbe und/oder eine Creme umfasst.
3. Darreichungsform gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff mit einem logP > 3 eine Wasserlöslichkeit von weniger als 0,01 mg/ml (bei 20°C) aufweist.
4. Darreichungsform gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Hypnotica, Sedativa, Antieleptica, Weckaminen, Psychoneurotropica, Neuroleptika, Neuro-Muskelblockern, Antispasmodica, Antihistaminica, Antiallergica, Cardiotonica, Antiarrhythmica, Diuretica, Hypotensiva, Vasopressoren, Antitussiva, Expectorantia, Analgetica, Thyroidhormonen, Sexualhormonen, Glucocorticoidhormonen, Antidiabetica, Antitumor-Wirkstoffen, Antibiotica, Chemotherapeutica, Narcotica, Anti-Parkinson- Wirkstoffen, Antialzheimer-Wirkstoffen und/oder Triptanen.
5. Darreichungsform gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein transdermales therapeutisches System darstellt, dadurch gekennzeichnet, dass transdermale therapeutische System ein Rückschicht und eine den mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff mit einem logP > 3 enthaltende Matrixschicht aufweist.
6. Darreichungsform gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine Penetrationsbeschleuniger Dimethylethylenharnstoff in einer Menge von 10 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise von 12 bis 25 Gew.-%, besonders bevorzugt von 15 bis 18 Gew.-%, bezogen auf die wirkstoffhaltige Matrixschicht, in der Matrixschicht vorhanden ist.
7. Darreichungsform gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht mindestens ein Polymer umfasst, das ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Polyacrylaten und/oder Polymethacrylaten, natürlichen und/oder synthetischen Kautschuken, Polysiloxanen, Styrol-Butadien-Blockcopolymeren, Isobutylen und/oder Ethylen-Vinylacetat-Copolymeren.
8. Darreichungsform gemäß irgendeinem der Ansprüche 5 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass die Darreichungsform ein transdermales therapeutisches System darstellt, das als Membran-Systemen ausgebildet ist, wobei der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in der Matrixschicht in einem Reservoir vorliegt, aus dem der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff kontrolliert durch eine das Reservoir abdeckende poröse Steuermembran abgegeben werden kann.
9. Darreichungsform gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Steuermembran eine Polymerfolie umfasst, wobei das der Polymerfolie zugrunde liegende Polymer ausgewählt ist aus Polyethylen, Polypropylen, Polyurethan, Silikon und/oder Copolymeren aus Ethylen und Vinylacetat.
10. Darreichungsform gemäß irgendeinem der Ansprüche 5 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass die Matrixschicht weitere Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Weichmachern, Kristallisationsinhibitoren, Stabilisatoren, Antioxidantien und/oder Neutralisatoren umfasst.
11. Darreichungsform gemäß irgendeinem der Ansprüche 5 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass der mindestens eine pharmazeutisch aktive Wirkstoff in einer Menge von 0,1 bis 50 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht der Matrixschicht, in der Matrixschicht vorliegt.
12. Darreichungsform gemäß irgendeinem der Ansprüche 5 bis 11, dadurch gekennzeichnet, dass das transdermale therapeutische System eine Beladung mit dem mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff von größer als 6mg/cm2 aufweist.
13. Darreichungsform gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass ausschließlich Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger in der Darreichungsform enthalten ist.
14. Darreichungsform gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche zur Verwendung als Arzneimittel.
15. Verwendung von Dimethylethylenharnstoff als Penetrationsbeschleuniger zur Erhöhung der Hautpenetration von pharmazeutisch aktiven Wirkstoffen mit einem logP > 3.
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