EP4114356A1 - Iontophoretische zusammensetzung zur verabreichung von s-ketamin - Google Patents

Iontophoretische zusammensetzung zur verabreichung von s-ketamin

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EP4114356A1
EP4114356A1 EP21710466.0A EP21710466A EP4114356A1 EP 4114356 A1 EP4114356 A1 EP 4114356A1 EP 21710466 A EP21710466 A EP 21710466A EP 4114356 A1 EP4114356 A1 EP 4114356A1
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EP
European Patent Office
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iontophoretic
composition according
ketamine
mol
iontophoretic composition
Prior art date
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Pending
Application number
EP21710466.0A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Michael Linn
Christoph Schmitz
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Publication date
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    • A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect

Definitions

  • the present invention relates to compositions and devices for transdermal delivery of S-ketamine.
  • the present invention relates to compositions for the iontophoretic delivery of S-ketamine for the treatment of pain or depression.
  • TTS Transdermal Therapeutic Systems
  • iontophoresis is an active drug delivery system.
  • the working principle of iontophoresis is based on the fact that an electric field is generated between two electrodes placed on the skin. Depending on the charge of the active ingredient, it is present in a reservoir in the area of one of the electrodes and is repelled by the electrode closer to the reservoir and attracted by the electrode further away from it. In order to get to this electrode, the active ingredient has to pass the skin barrier and is thus absorbed by the body. However, this process only takes place as long as the electric field exists.
  • Iontophoresis does not necessarily have to be used with pharmaceutical active ingredients that have ionized functional groups, as it is also possible, for example, that the active ingredient is entrained in an electrolyte-containing solution.
  • the most favorable for iontophoretic administration are electrically charged active ingredients that are moved directly over barriers (e.g. the skin) within an electric field.
  • iontophoresis The process of iontophoresis was originally described by LeDuc in 1908 and even earlier in US Patents 222,276 (1879) and 486,902 (1892). Since then, iontophoresis has found commercial use in the delivery of ionically charged therapeutic drugs such as pilocarpine, lidocaine, dexamethanone, lidocaine, and fentanyl.
  • the skin contact area of the device and the drug concentration within the device are less important to the amount of drug flow through the skin. Instead, the release of the active ingredient depends largely on the applied current with which the active ingredient is pressed into the skin.
  • a typical iontophoretic drug delivery system comprises an electrolytic electrical system comprising an anode and a cathode to be adhered to different, preferably adjacent, areas of skin of a patient, each electrode being connected by a wire to a remote power supply.
  • this is an electrical instrument controlled by a microprocessor.
  • Such devices including systems with a slim construction, are, for example, in US 5,685,837 or US 6,745,071. Further developed systems are also known in principle to the person skilled in the art.
  • iontophoretic transdermal systems for lidocaine and fentanyl are approved in the USA.
  • an administration system and in particular an iontophoretic administration system for S-ketamine with which the effective Doses for the treatment of pain or depression can be provided and in which satisfactory pharmacokinetics are achieved with largely suppressing side effects.
  • the present invention accordingly relates in a first aspect to an iontophoretic composition which
  • a thickener in an amount to set a viscosity of at least 500 mPas (at 20 ° C.), and
  • a thickener to set the specified minimum viscosity serves to match a desired ionic strength with which the efficiency of the iontophoretic process can be improved so that effective amounts can be administered for the treatment of pain and / or depression.
  • the active ingredient ketamine is present in the iontophoretic composition according to the invention as a salt and preferably as a salt of “S-ketamine” (see below) in which the amine nitrogen atom is protonated.
  • Suitable anions for such salts are, for example, chloride, bromide, iodide, sulfate, phosphate, lactate, citrate, tartrate, salicylate, succinate, maleate, gluconate, mesylate, laurate, dodecylate, myristate, palmitate, stearate, coconoate, behinate, oleate, linoleate , Linolenate, eicosapentaenoate, eicosahexaenoate, docosapentaenoate, docosahexaenoate, eicosanide and the like. Most preferred is the chloride salt.
  • the ketamine content should expediently be such that an effective amount of ketamine can be administered over a longer period of time, such as, for example, 2 to 12 hours or 4 to 8 hours.
  • a sufficient amount of the active ingredient must be dissolved in the composition so that the concentration of the ketamine must not be set too low.
  • the ketamine salt cannot be dissolved in any amount in the iontophoretic composition.
  • the iontophoretic composition according to the invention contains cations which are not due to protonated ketamine in a concentration in the range from about 0.05 to about 1.5 mol / l, in particular from about 0.1 to 1.0 mol / l , more preferably about 0.12 to about 0.8 mol / l and even more preferably about 0.15 to 0.7 mol / l.
  • the cations can be based on dissolved pharmaceutically acceptable organic or inorganic salts (e.g. sodium chloride), or they can be provided by protonation or deprotronation of thickeners or other additives in the composition that have appropriate groups.
  • the iontophoretic composition according to the invention has an ionic strength of the ions not attributable to ketamine salts in the range from about 0.05 to about 1.5 mol / l, in particular from about 0.1 to 1.0 mol / l, more preferably about 0.12 to about 0.8 mol / l and even more preferably about 0.15 to 0.7 mol / l.
  • Suitable thickeners for the purposes of the present invention are, for example, neutral thickeners, such as those based on polysaccharides.
  • neutral denotes the fact that the thickeners do not have any ionic groups.
  • Particularly suitable neutral thickeners are, for example, cellulose derivatives such as hydroxypropylmethyl cellulose (HMPC), hydroxypropyl cellulose (HPC) or hydroxyethyl cellulose (HEC).
  • HMPC hydroxypropylmethyl cellulose
  • HPC hydroxypropyl cellulose
  • HEC hydroxyethyl cellulose
  • alkali or alkaline earth metal salts and in particular alkali metal salts expediently in the form of alkali metal chlorides, are particularly preferred.
  • Sodium chloride is very particularly preferred as the pharmaceutically acceptable salt.
  • the proportion of pharmaceutically acceptable salts to be included should expediently be in a range that is well tolerated by the skin, but on the other hand not too high as possible so that competition between the salts and the active ingredient is limited to a tolerable level.
  • the salt is preferably present in a concentration of at least 75 mmol, more preferably at least 100 mmol and even more preferably at least 130 mmol.
  • the iontophoretic composition according to the invention should, if possible, contain no more than 500 mmol, preferably no more than 300 mmol and even more preferably no more than 200 mmol of pharmaceutically acceptable salt.
  • a further class of suitable thickeners are cationic thickeners, such as in particular those which (under the conditions under which they are used) have protonated amino groups. Since the positive charges are localized on the amino groups that are immobilized in the composition due to the size of the thickener molecules or have only a reduced mobility, transport of these cationic thickeners to the skin or to the counter electrode is largely prevented when the composition is used in an iontophoretic administration process. A decrease in ionic strength can thus be prevented and the iontophoretic process can be sustained for longer periods of time, while efficient transdermal absorption is ensured.
  • Particularly suitable cationic thickeners are (meth) acrylate copolymers with amino groups, which can be primary, secondary and tertiary amino groups.
  • the term (meth) acrylate copolymers denotes copolymers which are built up from methacrylate monomers, acrylate monomers and mixtures of acrylate and methacrylate monomers. Acrylate copolymers, methacrylate copolymers, alkylated acrylate copolymers and are preferred alkylated methacrylate copolymers. These copolymers contain two or more amino groups.
  • the alkyl group is preferably selected from (linear or branched) C1 to C12 alkyl groups, such as, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, or butyl.
  • the alkylated copolymers can also include hydroxylated alkyl groups, preferably C1 to C12 hydroxyalkyl groups such as hydroxymethyl, hydroxyethyl or hydroxypropyl.
  • the "dimethylaminoethyl" unit is preferred as a constituent of the cationic thickener; such a group is present, for example, in dimethylaminoethyl methacrylate.
  • Very particularly preferred thickeners are (meth) acrylate copolymers containing amine groups in the form of butylated and / or methylated methacrylate (s) and dimethylaminoethyl methacrylate.
  • These preferred copolymers include the "basic butylated methacrylate copolymer” described in Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur.), The “aminomethacrylate copolymer” described in USP / NF and the “aminoalkyl methacrylate copolymer E” described in "Japanese Pharmaceutical Excipients”.
  • Such copolymers are commercially available under the brand name Eudragit ® (from Evonik Industries, formerly Degussa) available, for example as Eudragit ® RL 100, Eudragit ® RL PQ, Eudragit ® RS 100, Eudragit ® RS PQ or Eudragit ® E 100.
  • Eudragit ® E 100 is a cationic copolymer Based on dimethylaminoethyl methacrylate, butyl methacrylate and methyl methacrylate and is particularly preferred as a (meth) acrylate copolymer containing amine groups for use in the compositions according to the invention.
  • the average molecular weight Mw of this polymer is approximately 47,000 g / mol.
  • any desired cationic thickeners as defined above, in the iontophoretic compositions according to the invention, provided that they are toxicologically harmless and suitable and / or approved for use in pharmaceutical products.
  • the present invention is not subject to any relevant restrictions, with the proviso that the proportion is in one for the desired viscosity should move within a suitable range.
  • the thickener is a neutral thickener, a range of 0.5 to 5% by weight and in particular 1 to 3% by weight can be specified as the appropriate content.
  • the proportion of the thickener (s) is in the range from 1 to 25% by weight, more preferably from 5 to 22% by weight, in particular from 10 to 20% by weight. -%, based on the total weight of the composition.
  • the iontophoretic composition according to the invention contains a cationic thickener which has amino groups which can be protonated, it is further preferred if the iontophoretic composition additionally contains a carboxylic acid and in particular a di- and / or monocarboxylic acid.
  • Suitable monocarboxylic acids include, in particular, aliphatic monocarboxylic acids with an aliphatic radical with up to 30 carbon atoms, it being possible for the acids to be linear or branched, saturated or unsaturated. It is preferred to use saturated C6 to C14 aliphatic monocarboxylic acids and particularly preferably C12 to C14 aliphatic monocarboxylic acids.
  • Aliphatic monocarboxylic acids that can be used in accordance with the present invention include, for example, hexanoic acid, decanoic acid, lauric acid, myristic acid, palmitic acid, caprylic acid, and stearic acid; of these, lauric acid is preferred.
  • Suitable as the dicarboxylic acid are organic compounds which are substituted by two functional carboxylic acid groups, the compounds including linear, branched and cyclic compounds; these compounds can be saturated or unsaturated.
  • it can be a C4 to CIO and in particular a C4-C8 dicarboxylic acid.
  • dicarboxylic acids include glutaric acid, adipic acid and pimelic acid, of which adipic acid is particularly preferred.
  • the iontophoretic composition according to the invention can contain a combination of at least two aliphatic monocarboxylic acids or a combination of at least two dicarboxylic acids or a combination of at least one aliphatic monocarboxylic acid and at least one dicarboxylic acid.
  • the amount of aliphatic / aliphatic monocarboxylic acid (s) and / or dicarboxylic acid (s) is adjusted so that it is at least sufficient to add the amine groups of the cationic thickener, which contains protonatable amino groups, and / or other components present in the composition solubilize and produce a composition with the desired viscosity properties.
  • the total amount of aliphatic / aliphatic monocarboxylic acid (s) and / or dicarboxylic acid (s) in the composition is preferably in the range from 0.1 to 15% by weight, in particular in the range from 0.5 to 10% by weight.
  • the concentration of the aliphatic monocarboxylic acid (s) is 0.1 to 10% by weight, preferably 0.5 to 7.0% by weight. According to a further embodiment, the concentration of the dicarboxylic acid (s) is 0.05 to 6% by weight, preferably 2.0 to 4.0% by weight. According to a further embodiment, the concentration of the dicarboxylic acid (s) is 2 to 8% by weight, preferably 3.0 to 6.0% by weight.
  • the composition contains adipic acid in a concentration between 1.0 and 6.0% by weight or between 1.5 and 3.0% by weight or between 3.5 and 5.8% by weight.
  • the iontophoretic composition contains lauric acid as an aliphatic monocarboxylic acid, with lauric acid in a concentration of 0.5% by weight to 7.0% by weight or 0.1 to 10% by weight or 0.2 to 9, 5% by weight or 0.3 to 9.0% by weight or 0.4 to 8.5% by weight or 0.5 to 8.0% by weight or 1.0 to 7.0% by weight % or 1.5 to 6.0% by weight or 2.0 to 5.0% by weight or 3.0 to 4.0% by weight or in a concentration of about 3.40% by weight. -%, based on the total composition, is present.
  • Water generally makes up the essential component in the iontophoretic composition according to the invention and is in particular present in an amount of more than 50% by weight, based on the total weight of the iontophoretic composition.
  • the iontophoretic composition preferably contains at least 60% by weight and more preferably at least 70% by weight of water.
  • the maximum amount of water is limited by the other constituents of the composition, with an appropriate upper limit for the Water content up to 96% by weight and preferably up to 93% by weight can be specified.
  • composition according to the invention can optionally contain one or more further additives.
  • suitable additives include, but are not limited to, compounds selected from the group consisting of solubility improvers, skin permeation improvers, preservatives and antimicrobial agents.
  • solubility improver here generally denotes compounds which can increase the solubility of the ketamine salt in the composition. This can be achieved by additionally incorporating suitable auxiliaries which modulate the possible interactions between the ketamine salt and the other components present in the composition
  • solubilizers include, but are not limited to, diols such as propylene glycol and glycerin; Monoalcohols such as ethanol, propanol and higher alcohols; Dimethyl sulfoxide (DMSO), dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-substituted alkylazacycloalkyl-2-ones.
  • diols such as propylene glycol and glycerin
  • Monoalcohols such as ethanol, propanol and higher alcohols
  • DMSO Dimethyl sulfoxide
  • dimethylformamide N, N-dimethylacetamide
  • N-substituted alkylazacycloalkyl-2-ones are particularly effective for increasing the solubility of cationic thickeners having amino groups.
  • skin permeation enhancer refers in particular to compounds which can increase the permeability of the skin for the ketamine salt contained in the composition. Because of this increase in skin permeability, it also increases the rate at which the ketamine salt can penetrate through the skin and enter the bloodstream. The increased permeation caused by the use of the skin permeation enhancers can be examined and confirmed by measuring the rate of drug diffusion through animal or human skin using a diffusion cell device well known in the art.
  • Examples of skin permeation enhancers include, but are not limited to, dimethyl sulfoxide (DMSO), N, N-dimethylacetamide (DMA), decyl methyl sulfoxide (CIO MSO), polyethylene glycol monolaurate (PEGML), propylene glycol (PG), propylene glycol monolaurate (PGLmonML), glycerol monolaurate (GMmonML) , Lecithin, the 1- substituted alkylazacycloalkyl-2-ones, especially 1-N-dodecylcylazacycloheptan-2-one, alcohols and the like.
  • the skin permeation enhancer can also be selected from vegetable oils, for example safflower oil, cottonseed oil or corn oil. Combinations comprising two or more different skin permeation enhancers can also be used.
  • antimicrobial agent denotes agents which can prevent the growth of microbes in a pharmaceutical preparation, in particular in a composition according to the present invention.
  • suitable antimicrobial agents include, but are not limited to, chlorhexidine salts such as iodopropynyl butyl carbonate, diazolidinyl urea, chlorhexidine digluconate, chlorhexidine acetate, chlorhexidine isethionate, or chlorhexidine hydrochloride.
  • Other cationic antimicrobial agents such as benzalkonium chloride, benzethonium chloride, triclocarbon, polyhexamethylene biguanide, cetylpyridinium chloride, or methylbenzethonium chloride can also be used.
  • halogenated phenolic compounds such as 2,4,4'-trichloro-2-hydroxydiphenyl ether (Triclosan), parachlorometaxylenol (PCMX); Methyl para-hydroxybenzoate; and short chain alcohols such as ethanol, propanol and the like.
  • the total concentration of the antimicrobial agent or agents is preferably in the range from 0.01 to 2% by weight, based on the total weight of the iontophoretic composition in which it is contained.
  • Suitable preservatives for inclusion in the iontophoretic composition according to the invention are, for example, sodium azide (NaN3) or parabens such as para-hydroxybenzoic acid ester (nipagin).
  • NaN3 sodium azide
  • parabens such as para-hydroxybenzoic acid ester (nipagin).
  • As a suitable proportion for preservatives based on the total weight of the iontophoretic composition, amounts in the range from 0.01 to 1.0% by weight, preferably from 0.05 to 0.5% by weight, more preferably from 0, 07 to 0.4% by weight, even more preferably from 0.08 to 0.3% by weight, even more preferably from 0.09 to 0.2% by weight and most preferably about 0.10% by weight. -% are given, with para-hydroxybenzoic acid ester being the most preferred preservative.
  • the invention also encompasses embodiments in which the iontophoretic composition is adsorbed into an adsorbent material which is soaked or impregnated with the composition.
  • the adsorption material which is soaked or impregnated with the iontophoretic composition, serves to fix the composition, while at the same time maintaining the low-viscosity structure of the composition.
  • Suitable adsorbent materials can be selected from fibrous pads, sponges, fabrics, non-woven or woven materials, felts or felt-like materials, etc.
  • the iontophoretic composition of the present invention has adhesive properties which keep the composition in direct and complete contact with the fluff during the entire period of transdermal administration at the application site.
  • the adhesive properties can be obtained by incorporating one or more adhesive polymers into the compositions. Suitable adhesive polymers for this are generally known to the person skilled in the art. An adhesive polymer with amine groups which may be protonated or deprotonated is preferably used as the adhesive polymer (s).
  • the iontophoretic compositions according to the invention can be self-adhesive.
  • one or more additives selected from the group of tackifiers can be included. These include hydrocarbon resins, rosin derivatives, glycols (such as glycerine, 1,3-butanediol, propylene glycol, polyethylene glycol) and succinic acid.
  • the iontophoretic compositions according to the invention have an electrical conductivity suitable for iontophoretic administration and a pH value at which the active ingredient ketamine is essentially present in protonated form.
  • values of at least 5 mS / cm can be specified as appropriate and a range from 7 to 30 mS / cm as particularly suitable.
  • For the pH a range from 3.5 to 7.0 is preferred and a range from 4.9 to 6.5 is particularly preferred.
  • the electrical conductivity is to be determined within the scope of the invention at 20 ° C with a suitable conductivity meter.
  • the iontophoretic compositions according to the invention also have an increased viscosity which is imparted by the thickener.
  • a range from 600 to 2500 mPas and in particular from 650 to 2000 mPas can be specified as a particularly suitable viscosity for the iontophoretic composition according to the invention.
  • the present invention further relates to any embodiment of the iontophoretic composition which results from the combination of two or more of the embodiments described above or from the combination of one or more individual features which are mentioned throughout the above description with each of the embodiments described above present invention.
  • the iontophoretic compositions according to the invention can expediently be used for the treatment of pain or depression. Therefore, another aspect of the present invention relates to an iontophoretic composition as described above for use in the treatment of depression or pain.
  • the present invention also relates to the use of an iontophoretic composition as described above in a method for the transdermal administration of a ketamine salt and in particular an S-ketamine salt to a patient.
  • a further aspect of the present invention relates to a kit that comprises an iontophoresis device and an iontophoretic composition as described above.
  • Example 1 The present invention is illustrated in more detail below with the aid of a few examples, which, however, are not to be regarded as restricting the scope of protection of the application in any way.
  • Example 1

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft iontophoretische Zusammensetzungen umfassend ein Ketaminsalz, einen Verdicker in einer Menge, um eine Viskosität von mindestens 500 mPas (bei 20°C) einzustellen, und Wasser sowie deren Verwendung zur Behandlung von Schmerz oder Depressionen. Weiterhin betrifft die vorliegende Erfindung Kits, die entsprechende iontophoretische Zusammensetzungen und eine lontophorese-Vorrichtung umfassen.

Description

Iontophoretische Zusammensetzung zur Verabreichung von S-Ketamin
Beschreibung
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen und Vorrichtungen zur transdermalen Verabreichung von S-Ketamin. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen zur iontophoretischen Verabreichung von S-Ketamin zur Behandlung von Schmerz oder Depressionen.
Hintergrund
Aufgrund vieler Vorteile der Verabreichung über den transdermalen Weg im Vergleich zu anderen Verabreichungswegen sind wurden vielfältige Verfahren und Vorrichtungen zur Verabreichung von Arzneimitteln durch die Haut entwickelt.
Ein typischer Weg der Verabreichung erfolgt dabei unter Verwendung von passiven transdermalen Systemen (z.B. Transdermal Therapeutic Systems (TTS)), die Wirkstoffe durch Diffusionsprozesse mit definierten Raten durch die Haut abgeben. Für bestimmte Arten von Arzneimittelsubstanzen stellt sich dabei die Schwierigkeit einer verhältnismäßig ineffizienten Arzneimittelabgabe. Insbesondere ionisierte Arzneimittel können häufig auf passivem Weg nicht mit therapeutisch wirksamen Raten durch die Haut transportiert werden.
Bei der Iontophorese handelt es sich im Gegensatz zu konventionellen TTS um ein aktives Wirkstoffabgabesystem. Das Wirkprinzip der Iontophorese beruht dabei darauf, dass zwischen zwei auf die Haut aufgelegten Elektroden ein elektrisches Feld erzeugt wird. Je nach Ladung des Wirkstoffs liegt dieser in einem Reservoir im Bereich einer der Elektroden vor und wird von der dem Reservoir näherliegenden Elektrode abgestoßen und von der ihm fernerliegenden Elektrode angezogen. Um zu dieser Elektrode zu gelangen, muss der Wirkstoff die Hautbarriere passieren und wird so vom Körper aufgenommen. Dieser Prozess findet allerdings nur so lange statt, wie das elektrische Feld besteht.
Die Iontophorese muss nicht zwangsläufig mit pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden, die ionisierte funktionelle Gruppen aufweisen, da es z.B. auch möglich ist, dass der Wirkstoff in einer Elektrolyt-haltigen Lösung mitgerissen wird. Am günstigsten für eine iontophoretische Verabreichung sind aber elektrisch geladene Wirkstoffe, die innerhalb eines elektrischen Feldes direkt über Barrieren (z. B. die Haut) bewegt werden.
Der Prozess der Iontophorese wurde ursprünglich 1908 von LeDuc und noch früher in den US-Patenten 222 276 (1879) und 486 902 (1892) beschrieben. Seitdem hat die Iontophorese kommerzielle Anwendung bei der Abgabe von ionisch geladenen therapeutischer Arzneimitteln wie Pilocarpin, Lidocain, Dexamethanon, Lidocain und Fentanyl gefunden.
Bei der Iontophorese sind, anders als bei der oben beschriebenen diffusionskontrollierten transdermalen Abgabe mittels TTS, die Hautkontaktfläche der Vorrichtung und die Wirkstoffkonzentration innerhalb der Vorrichtung in Bezug auf das Ausmaß des Flusses des Wirkstoffs durch die Haut weniger wichtig. Die Abgabe des Wirkstoffs hängt stattdessen weitgehend von dem angelegten Strom ab, mit dem der Wirkstoff in die Haut gedrückt wird.
Ein typisches iontophoretisches Arzneimittelabgabesystem umfasst ein elektrolytisches elektrisches System, das eine Anode und eine Kathode umfasst, die an verschiedene - vorzugsweise benachbarte - Hautbereiche eines Patienten zu kleben sind, wobei jede Elektrode durch einen Draht mit einer entfernten Stromversorgung verbunden ist. Im Allgemeinen ist dies ein durch einen Mikroprozessor gesteuertes elektrisches Instrument. Derartige Vorrichtungen, einschließlich Systemen mit einer schlanken Konstruktion, sind z.B. in der US 5,685,837 oder US 6,745,071 beschrieben. Weiterentwickelte Systeme sind dem Fachmann ebenfalls grundsätzlich bekannt. Zudem sind iontophoretische transdermale Systeme für Lidocain und Fentanyl in den USA zugelassen.
Eine Schwierigkeit bei einer iontophoretischen Verabreichung besteht allerdings bei vielen Arzneimitteln darin, dass unter den Verabreichungsbedingungen ausreichend Wirkstoff durch die Flaut abgegeben werden muss, um das "therapeutische Fenster" des jeweiligen Wirkstoffs zu erreichen. Flierzu unterliegt die für das System verwendbare Stromdichte (= Stromfluss/ Auflagefläche) relevanten Beschränkungen, die eine bestimmtes Level, ab dem es zu FHa utirritationen und Verbrennungen kommen kann, nicht überschreiten darf. Dies würde die Akzeptanz eines solchen Verabreichungssystems stark beeinträchtigen.
Für die Behandlung von Depressionen oder Schmerz mittels S-Ketamin werden derzeit Nasensprays und Infusionen eingesetzt, welche über eine schnelle Anflutung des Arzneistoffs im Plasma verfügen. Dies ist jedoch mit Nebenwirkungen verbunden; zudem ist die weitere Pharmakokinetik schlecht steuerbar. Als weitere alternative Applikationsform von S-Ketamin wurden orale Dünnschichtfilme (OTFs) vorgeschlagen. Auch mit solchen Systemen ließ sich jedoch bisher keine vollständig zufriedenstellende Pharmakokinetik realisieren.
Eine iontoporetische Verabreichung von Ketamin wurde in Vranken et al., Pain, 2005 (11), S. 224-231 beschrieben, wobei allerdings zur Verabreichung nur eine konventionelle Injektionslösung verwendet wurde. In den in dieser Veröffentlichung durchgeführten Untersuchungen konnte keine Verbesserung des Schmerz-Scores beobachtet werden.
Vor diesem Flintergrund besteht ein Bedarf für ein Verabreichungssystem von S- Ketamin, mit dem eine möglichst günstige Pharmakokinetik bei möglichst weitgehender Unterdrückung von unerwünschten Nebenwirkungen realisiert werden kann. Die vorliegende Erfindung behandelt diesen Bedarf.
Detaillierte Beschreibung
Nach dem Vorstehenden war es Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Verabreichungssystem und insbesondere ein iontophoretisches Verabreichungssystem für S-Ketamin zur Verfügung zu stellen, mit dem wirksame Dosen zur Behandlung von Schmerz oder Depressionen bereitgestellt werden können und bei dem eine zufriedenstellende Pharmakokinetik unter weitgehender Unterdrückung von Nebenwirkungen erzielt wird.
Die vorliegende Erfindung betrifft demzufolge in einem ersten Aspekt eine iontophoretische Zusammensetzung, die
(i) ein Ketaminsalz,
(ii) einen Verdicker in einer Menge, um eine Viskosität von mindestens 500 mPas (bei 20°C) einzustellen, und
(iii) Wasser enthält.
Die Verwendung eines Verdickers zur Einstellung der angegebenen Mindestviskosität dient der Abstimmung einer gewünschten Ionenstärke, mit der die Effizienz des iontophoretischen Prozesses so verbessert werden kann, dass wirksame Mengen zur Behandlung von Schmerz und/oder Depressionen verabreicht werden können.
Der Wirkstoff Ketamin liegt in der erfindungsgemäßen iontophoretischen Zusammensetzung als Salz und bevorzugt als Salz von „S-Ketamin" (s.h. unten) vor, bei dem das Amin-Stickstoffatom protoniert ist.
Geeignete Anionen für solche Salze sind beispielsweise Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Phosphat, Lactat, Citrat, Tartrat, Salicylat, Succinat, Maleat, Gluconat, Mesylat, Laurat, Dodecylat, Myristat, Palmitat, Stearat, Coconoat, Behinat, Oleat, Linoleat, Linolenat, Eicosapentaenoat, Eicosahexaenoat, Docosapentaenoat, Docosahexaenoat, Eicosanide und dergleichen. Meist bevorzugt ist das Chloridsalz. Der Gehalt von Ketamin sollte zweckmäßig dergestalt sein, dass eine wirksame Menge von Ketamin über einen längeren Zeitraum, wie z.B. 2 bis 12 h oder 4 bis 8 h verabreicht werden kann. Hierfür muss eine ausreichende Menge des Wirkstoffs in der Zusammensetzung gelöst sein, so dass die Konzentration des Ketamins nicht zu gering angesetzt werden darf. Andererseits kann das Ketaminsalz nicht in beliebiger Menge in der iontophoretischen Zusammensetzung gelöst werden. Als besonders zweckmäßig hat sich eine Ketaminsalz- Konzentration im Bereich von 1 bis 10 Gew.-%, bevorzugt von 1,7 bis 8 Gew.-% und ganz besonders bevorzugt 2,5 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, erwiesen.
Für iontophoretische Zusammensetzungen hat es sich als vorteilhaft in Bezug auf die erzielbare Effizienz der Verabreichung herausgestellt, wenn sie zusätzlich zu dem Ketamin weitere ionisch vorliegende Komponenten wie z.B. Salze enthalten. Insbesondere ist es bevorzugt, wenn die erfindungsgemäße iontophoretische Zusammensetzung Kationen, die nicht auf protoniertes Ketamin zurückgehen, in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 1,5 mol/l, insbesondere etwa 0,1 bis 1,0 mol/l, weiter bevorzugt etwa 0,12 bis etwa 0,8 mol/l und noch weiter bevorzugt etwa 0,15 bis 0,7 mol/l enthält. Die Kationen können dabei auf gelöste pharmazeutisch verträgliche organische oder anorganische Salze (z.B. Natriumchlorid) zurückgehen, oder durch Protonierung oder Deprotronierung von Verdickern oder anderen Zusatzstoffen in der Zusammensetzung, die entsprechende Gruppen ausweisen, bereitgestellt werden.
Alternativ oder zusätzlich dazu ist es bevorzugt, wenn die erfindungsgemäße iontophoretische Zusammensetzung eine Ionenstärke der nicht auf Ketaminsalze zurückgehenden Ionen im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 1,5 mol/l, insbesondere etwa 0,1 bis 1,0 mol/l, weiter bevorzugt etwa 0,12 bis etwa 0,8 mol/l und noch weiter bevorzugt etwa 0,15 bis 0,7 mol/l aufweist.
Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung geeignete Verdicker sind beispielsweise neutrale Verdicker, wie solche auf Basis von Polysacchariden. Die Angabe „neutral" bezeichnet den Umstand, dass die Verdicker keine ionischen Gruppen aufweisen. Besonders geeignete neutrale Verdicker sind beispielsweise Cellulosederivate, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HMPC), Hydroxypropyl- cellulose (HPC) oder Hydroxyethylcellulose (HEC). Beim Einsatz von neutralen Verdickern ist es zweckmäßig, zusätzlich ein pharmazeutisch verträgliches Salz in die iontophoretische Zusammensetzung einzubeziehen, um eine geeignete Ionenstärke zu erreichen. Als pharmazeutisch verträgliches Salz sind z.B. sind Alkali- oder Erdalkalimetallsalze und insbesondere Alkalimetallsalze, zweckmäßig in Form von Alkalimetallchloriden besonders bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt als pharmazeutisch verträgliches Salz ist Natriumchlorid.
Der Anteil der einzubeziehenden pharmazeutisch verträglichen Salze sollte zweckmäßig in einem gut für die Haut verträglichen Bereich liegen, andererseits aber möglichst nicht zu hoch sein, damit eine Konkurrenz der Salze mit dem Wirkstoff auf ein verträgliches Maß beschränkt wird. Bevorzugt liegt das Salz in einer Konzentration von mindestens 75 mmol, weiter bevorzugt mindestens 100 mmol und noch weiter bevorzugt mindestens 130 mmol vor. Zusätzlich oder alternativ sollte die erfindungsgemäße iontophoretische Zusammensetzung möglichst nicht mehr als 500 mmol, bevorzugt nicht mehr als 300 mmol und noch weiter bevorzugt nicht mehr als 200 mmol pharmazeutisch verträgliches Salz enthalten.
Eine weiter Klasse geeigneter Verdicker sind kationische Verdicker, wie insbesondre solche, die (unter den Bedingungen, unter denen sie eingesetzt werden) protonierte Aminogruppen aufweisen. Da die positiven Ladungen an den Aminogruppen lokalisiert sind, die aufgrund der Größe der Verdickermoleküle in der Zusammensetzung immobilisiert sind oder nur eine verminderte Beweglichkeit aufweisen, wird ein Transport dieser kationische Verdicker zur Haut oder zur Gegenelektrode bei Verwendung der Zusammensetzung in einem iontophoretischen Verabreichungsverfahren weitgehend verhindert. Somit kann eine Abnahme der Ionenstärke verhindert und der iontophoretische Prozess kann über längere Zeiträume aufrechterhalten werden, während eine effiziente transdermale Absorption gewährleistet wird.
Besonders geeignete kationische Verdicker sind (Meth)acrylatcopolymere mit Aminogruppen, wobei es sich um primäre, sekundäre und tertiäre Aminogruppen handeln kann. Die Angabe (Meth)acyrlatcopolymere bezeichnet dabei Copolymere, die aus Methacrylatmonomeren, Acrylatmonomeren und Gemischen von Acrylat- und Methacrylatmonomeren aufgebaut sind. Als bevorzugt sind dabei Acrylatcopolymere, Methacrylatcopolymere, alkylierte Acrylatcopolymere und alkylierte Methacrylatcopolymere zu nennen. Diese Copolymere enthalten zwei oder mehr Aminogruppen.
Die Alkylgruppe ist vorzugsweise ausgewählt aus (linearen oder verzweigten) Cl- bis C12-Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, oder Butyl. Die alkylierten Copolymere können auch hydroxylierte Alkylgruppen, vorzugsweise CI- bis C12-Hydroxyalkylgruppen, wie beispielsweise Hydroxymethyl, Hydroxyethyl oder Hydroxypropyl, einschließen.
In Bezug auf die Aminogruppe ist die "Dimethylaminoethyl"-Einheit als Bestandteil des kationischen Verdickers bevorzugt; eine solche Gruppe liegt beispielsweise in Dimethylaminoethylmethacrylat vor.
Ganz besonders bevorzugte Verdicker sind Amingruppen enthaltende (Meth)acrylatcopolymere in Form von butyliertem oder/und methyliertem Methacrylat(en) und Dimethylaminoethylmethacrylat. Diese bevorzugten Copolymere umfassen das in Pharmacopoea Europaea (Ph. Eur.) beschriebene "basische butylierte Methacrylatcopolymer", das in USP/NF beschriebene "Aminomethacrylatcopolymer" und das in "Japanese Pharmaceutical Excipients" beschriebene "Aminoalkylmethacrylatcopolymer E" ". Solche Copolymere sind kommerziell unter dem Flandelsnamen Eudragit® (von Evonik Industries, ehemals Degussa) erhältlich, beispielsweise als Eudragit® RL 100, Eudragit® RL PQ, Eudragit® RS 100, Eudragit® RS PQ oder Eudragit® E 100. Eudragit® E 100 ist ein kationisches Copolymer auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat, Butylmethacrylat und Methylmethacrylat und ist als Amingruppen enthaltendes (Meth)acrylatcopolymer zur Verwendung in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen besonders bevorzugt. Das mittlere Molekulargewicht Mw dieses Polymers beträgt ca. 47,000 g/mol.
Im Allgemeinen ist es jedoch möglich, beliebige kationische Verdicker, wie oben definiert, in den erfindungsgemäßen iontophoretischen Zusammensetzungen einzusetzen, wobei vorausgesetzt ist, dass sie toxikologisch unbedenklich und zur Verwendung in pharmazeutischen Produkten geeignet und/oder zugelassen sind.
Bezüglich des Anteils des Verdickers in der erfindungsgemäßen iontophoretischen Zusammensetzung unterliegt die vorliegende Erfindung keinen relevanten Beschränkungen, mit der Maßgabe, dass sich der Anteil in einem für die angestrebte Viskosität geeigneten Rahmen bewegen sollte. Handelt es sich um einen neutralen Verdicker, so kann als zweckmäßiger Gehalt ein Bereich von 0,5 bis 5 Gew-.% und insbesondere 1 bis 3 Gew.-% angegeben werden. Bei kationischen Verdickern, insbesondere in Form von Amingruppen enthaltenden (Meth)acrylatcopolymeren, liegt der Anteil des oder der Verdicker im Bereich von 1 bis 25 Gew.-%, bevorzugter von 5 bis 22 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung.
Enthält die erfindungsgemäße iontophoretische Zusammensetzung einen kationischen Verdicker, der protonierbare Aminogruppen aufweist, so ist es weiterhin bevorzugt, wenn die iontophoretische Zusammensetzung zusätzlich eine Carbonsäure und insbesondere eine Di- und oder Monocarbonsäure enthält.
Geeignete Monocarbonsäuren beinhalten insbesondere aliphatische Monocarbonsäuren mit einem aliphatischen Rest mit bis zu 30 C-Atomen, wobei die Säuren linear oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein können. Vorzugsweise werden gesättigte C6- bis C14-aliphatische Monocarbonsäuren und besonders bevorzugt C12- bis C14-aliphatische Monocarbonsäuren verwendet. Aliphatische Monocarbonsäuren, die gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen beispielsweise Hexansäure, Decansäure, Laurinsäure, Myristinsäure, Palmitinsäure, Caprylsäure und Stearinsäure; von diesen ist Laurinsäure bevorzugt.
Geeignet als Dicarbonsäure sind organische Verbindungen, die mit zwei funktionellen Carbonsäuregruppen substituiert sind, wobei die Verbindungen lineare, verzweigte und cyclische Verbindungen umfassen; diese Verbindungen können gesättigt oder ungesättigt sein. Beispielsweise kann es sich um eine C4 bis CIO- und insbesondere um eine C4-C8-Dicarbonsäure handeln. Beispiele für solche Dicarbonsäuren beinhalten Glutarsäure, Adipinsäure und Pimelinsäure, von denen Adipinsäure besonders bevorzugt ist.
In weiteren Ausführungsformen kann die erfindungsgemäße iontophoretische Zusammensetzung eine Kombination aus mindestens zwei aliphatischen Monocarbonsäuren oder eine Kombination aus mindestens zwei Dicarbonsäuren oder eine Kombination aus mindestens einer aliphatischen Monocarbonsäure und mindestens einer Dicarbonsäure enthalten. Im Allgemeinen wird die Menge an aliphatischer/aliphatischen Monocarbonsäure(n) und/oder Dicarbonsäure(n) so eingestellt, dass sie mindestens ausreicht, um die Amingruppen des kationischen Verdickers, der protonierbare Aminogruppen enthält, und/oder andere in der Zusammensetzung vorhandene Komponenten zu solubilisieren und eine Zusammensetzung mit den gewünschten Viskositätseigenschaften zu erzeugen.
Vorzugsweise liegt die Gesamtmenge an aliphatischer/aliphatischen Monocarbonsäure(n) und/oder Dicarbonsäure(n) in der Zusammensetzung im Bereich von 0,1 bis 15 Gew.-%, insbesondere im Bereich von 0,5 bis 10 Gew.-%.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt die Konzentration der aliphatischen Monocarbonsäure(n) 0,1 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,5 bis 7,0 Gew.-%. Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt die Konzentration der Dicarbonsäure(n) 0,05 bis 6 Gew.-%, vorzugsweise 2,0 bis 4,0 Gew.-%. Gemäß einer weiteren Ausführungsform beträgt die Konzentration der Dicarbonsäure(n) 2 bis 8 Gew.-%, vorzugsweise 3,0 bis 6,0 Gew.-%.
In einer Ausführungsform enthält die Zusammensetzung Adipinsäure in einer Konzentration zwischen 1,0 und 6,0 Gew.-% oder zwischen 1,5 und 3,0 Gew.-% oder zwischen 3,5 und 5,8 Gew.-%.
In weiteren Ausführungsformen enthält die iontophoretische Zusammensetzung Laurinsäure als aliphatische Monocarbonsäure, wobei Laurinsäure in einer Konzentration von 0,5 Gew.-% bis 7,0 Gew.-% oder 0,1 bis 10 Gew.-% oder 0,2 bis 9,5 Gew.-% oder 0,3 bis 9,0 Gew.-% oder 0,4 bis 8,5 Gew.-% oder 0,5 bis 8,0 Gew.-% oder 1,0 bis 7,0 Gew.-% oder 1,5 bis 6,0 Gew.-% oder 2,0 bis 5,0 Gew.-% oder 3,0 bis 4,0 Gew.-% oder in einer Konzentration von etwa 3,40 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtzusammensetzung, vorliegt.
Wasser macht in der erfindungsgemäßen iontophoretische Zusammensetzung in aller Regel den wesentlichen Bestandteil aus und liegt insbesondere in einer Menge von mehr als 50 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der iontophoretischen Zusammensetzung, vor. Bevorzugt enthält die iontophoretische Zusammensetzung mindestens 60 Gew.-% und weiter bevorzugt mindestens 70 Gew.-% Wasser. Die maximale Wassermenge ist durch die anderen Bestandteile der Zusammensetzung beschränkt, wobei als zweckmäßige Obergrenze für den Wassergehalt bis zu 96 Gew.-% und bevorzugt bis zu 93 Gew.-% angegeben werden kann.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann gegebenenfalls einen oder mehrere weitere Zusatzstoffe enthalten. Geeignete Zusatzstoffe umfassen, sind aber nicht beschränkt auf Verbindungen aus der Gruppe, die Löslichkeitsverbesserer, Hautpermeationsverbesserer, Konservierungsmittel und antimikrobielle Mittel ausgewählte Zusatzstoffe umfasst.
Hierbei bezeichnet der Begriff "Löslichkeitsverbesserer" allgemein Verbindungen, die die Löslichkeit des Ketaminsalzes in der Zusammensetzung erhöhen können. Dies kann durch das zusätzliche Einarbeiten geeigneter Hilfsstoffe erreicht werden, die die möglichen Wechselwirkungen zwischen dem Ketaminsalz und den anderen in der Zusammensetzung vorhandenen Komponenten modulieren
Beispiele für Löslichkeitsverbesserer umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Diole wie Propylenglykol und Glycerin; Monoalkohole wie Ethanol, Propanol und höhere Alkohole; Dimethylsulfoxid (DMSO), Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid und N-substituierte Alkylazacycloalkyl-2-one. Wie vorstehend angegeben sind Verbindungen, ausgewählt aus den Gruppen von aliphatischen Monocarbonsäuren und Dicarbonsäuren, zur Erhöhung der Löslichkeit von kationischen Verdickern mit Aminogruppen besonders wirksam.
Der Begriff "Hautpermeationsverstärker" bezeichnet insbesondere Verbindungen, die die Permeabilität der Haut für das in der Zusammensetzung enthaltene Ketaminsalz erhöhen können. Aufgrund dieser Erhöhung der Hautpermeabilität wird auch die Geschwindigkeit erhöht, mit der das Ketaminsalz durch die Haut eindringen und in die Blutzirkulation gelangen kann. Die verstärkte Permeation, die durch die Verwendung der Hautpermeationsverstärker bewirkt wird, kann durch Messen der Geschwindigkeit der Wirkstoffdiffusion durch tierische oder menschliche Haut unter Verwendung einer im Stand der Technik allgemein bekannten Diffusionszellenvorrichtung untersucht und bestätigt werden.
Beispiele für Hautpermeationsverstärker umfassen, sind aber nicht beschränkt auf, Dimethylsulfoxid (DMSO), N,N-Dimethylacetamid (DMA), Decylmethylsulfoxid (CIO MSO), Polyethylenglycolmonolaurat (PEGML), Propylenglycol (PG), Propylenglycolmonolaurat (PGML), Glycerinmonolaurat (GML), Lecithin, die 1- substituierten Alkylazacycloalkyl-2-one, insbesondere 1-N- Dodecylcylazacycloheptan-2-on, Alkohole und dergleichen. Der Hautpermeationsverstärker kann ebenfalls ausgewählt sein aus Pflanzenölen, z.B. Distelöl, Baumwollsamenöl oder Maisöl. Kombinationen, die zwei oder mehr verschiedene Hautpermeationsverstärker umfassen, können ebenfalls verwendet werden.
Der Begriff "antimikrobielles Mittel" bezeichnet Mittel, die das Wachstum von Mikroben in einer pharmazeutischen Zubereitung, insbesondere in einer Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung, verhindern können. Beispiele für geeignete antimikrobielle Mittel umfassen, sind aber nicht darauf beschränkt, Chlorhexidinsalze, wie Iodpropinylbutylcarbonat, Diazolidinylharnstoff, Chlorhexidindigluconat, Chlorhexidinacetat, Chlorhexidinisethionat, oder Chlorhexidinhydrochlorid. Andere kationische antimikrobielle Mittel, wie Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid, Triclocarbon, Polyhexamethylenbiguanid, Cetylpyridiniumchlorid oder Methylbenzethoniumchlorid können ebenfalls verwendet werden.
Weitere verwendbare antimikrobielle Mittel beinhalten halogenierte Phenolverbindungen, wie 2,4,4'-Trichlor-2-hydroxydiphenylether (Triclosan), Parachlormetaxylenol (PCMX); Methyl-para-hydroxybenzoat; und kurzkettige Alkohole, wie Ethanol, Propanol und dergleichen.
Vorzugsweise liegt die Gesamtkonzentration des oder der antimikrobiellen Mittel im Bereich von 0,01 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der iontophoretischen Zusammensetzung, in der es enthalten ist.
Geeignete Konservierungsmittel für den Einbezug in die erfindungsgemäße iontophoretische Zusammensetzung sind beispielsweise Natriumazid (NaN3) oder Parabene wie para-Hydroxybenzoesäureester (Nipagin). Als geeigneter Anteil für Konservierungsmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der iontophoretischen Zusammensetzung, können Mengen im Bereich von 0,01 bis 1,0 Gew.-%, bevorzugt von 0,05 bis 0,5 Gew.-%, weiter bevorzugt von 0,07 bis 0,4 Gew.-%, noch weiter bevorzugt von 0,08 bis 0,3 Gew.-%, noch weiter bevorzugt von 0,09 bis 0,2 Gew.-% und meist bevorzugt etwa 0,10 Gew.-% angegeben werden, wobei para-Hydroxybenzoesäureester das meist bevorzugte Konservierungsmittel darstellt. Die Erfindung umfasst auch Ausführungsformen, in denen die iontophoretische Zusammensetzung in ein Adsorptionsmaterial adsorbiert ist, das mit der Zusammensetzung getränkt oder imprägniert ist. Das Adsorptionsmaterial, das mit der iontophoretischen Zusammensetzung getränkt oder imprägniert ist, dient der Fixierung der Zusammensetzung, wobei gleichzeitig die niedrigviskose Struktur der Zusammensetzung aufrechterhalten wird. Geeignete adsorbierende Materialien können ausgewählt sein aus faserigen Kissen, Schwämmen, Geweben, nicht gewebten oder gewebten Materialien, Filzen oder filzartigen Materialien usw.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform weist die iontophoretische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung adhäsive Eigenschaften auf, die die Zusammensetzung während des gesamten Zeitraums der transdermalen Verabreichung an der Applikationsstelle in direktem und vollständigem Kontakt mit der Flaut halten. Die adhäsiven Eigenschaften können erhalten werden, indem ein oder mehrere Klebepolymere in die Zusammensetzungen eingearbeitet werden. FHierfür geeignete Klebepolymere sind dem Fachmann allgemein bekannt. Vorzugsweise wird ein Klebepolymer mit Amingruppen, die protoniert oder deprotoniert sein können, als das oder die Klebepolymere verwendet.
In einer Ausführungsform können die erfindungsgemäßen iontophoretischen Zusammensetzungen selbstklebend sein. Um die Zusammensetzungen selbstklebend zu machen, können ein oder mehrere Additive einbezogen werden, die aus der Gruppe der Klebrigmacher ausgewählt sind. Flierzu zählen unter anderem Kohlenwasserstoffharze, Kolophoniumderivate, Glykole (wie Glycerin, 1,3-Butandiol, Propylenglykol, Polyethylenglykol) und Bernsteinsäure.
Die erfindungsgemäßen iontophoretischen Zusammensetzung weisen eine für eine iontophoretische Verabreichung geeignete elektrische Leitfähigkeit und einen pH Wert auf, bei dem der Wirkstoff Ketamin im Wesentlichen in protonierter Form vorliegt. Bezüglich der elektrischen Leitfähigkeit können Werte von mindestens 5 mS/cm als zweckmäßig und ein Bereich von 7 bis 30 mS/cm als besonders geeignet angegeben werden. Für den pH-Wert gilt ein Bereich von 3,5 bis 7,0 als bevorzugt und ein Bereich von 4,9 bis 6,5 als besonders bevorzugt. Die elektrische Leitfähigkeit ist im Rahmen der Erfindung bei 20°C mit einem geeigneten Leitfähigkeitsmessgerät zu bestimmen. Wie aus dem Vorstehenden bereits ersichtlich, weisen die erfindungsgemäßen iontophoretischen Zusammensetzung zudem eine erhöhte Viskosität auf, die durch den Verdicker vermittelt wird. Als besonders geeignete Viskosität für die erfindungsgemäße iontophoretische Zusammensetzung kann ein Bereich von 600 bis 2500 mPas und insbesondere von 650 bis 2000 mPas angegeben werden.
Diese Viskositäten sind jeweils bei 20°C gemäß (Platte/Kegel 35 mm 1°, Spalt 0,05, Scherrate 92,11/sec, Messzeit 60 sec) zu bestimmen, wobei beispielsweise ein Hacke RheoStress RS 6000 Viskosimeter verwendet werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner beliebige Ausführungsformen der iontophoretischen Zusammensetzung, die sich aus der Kombination von zwei oder mehreren der oben beschriebenen Ausführungsformen oder aus der Kombination eines oder mehrerer einzelner Merkmale, die in der gesamten obigen Beschreibung erwähnt werden, mit jeder der vorstehend beschriebenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung, ergeben können.
Wie vorstehend bereits erläutert, können die erfindungsgemäßen iontophoretischen Zusammensetzung zweckmäßig für die Behandlung von Schmerz oder Depressionen eingesetzt werden. Deshalb betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung eine wie vorstehend beschriebene iontophoretische Zusammensetzung zur Verwendung in der Behandlung von Depressionen oder Schmerz. Ebenso betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung einer iontophoretischen Zusammensetzung, wie sie vorstehend beschrieben ist, in einem Verfahren zur transdermalen Verabreichung eines Ketaminsalzes und insbesondere eine S-Ketaminsalzes an einen Patienten.
Da iontophoretische Zusammensetzungen regelmäßig mit Hilfe einer Iontophorese-Vorrichtung verabreicht werden, betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ein Kit, dass eine Iontophorese-Vorrichtung und eine wie vorstehend beschriebene iontophoretische Zusammensetzung umfasst.
Im Weiteren wird die vorliegende Erfindung anhand einiger Beispiele näher illustriert, die jedoch nicht als in irgendeiner Weise einschränkend für den Schutzumfang der Anmeldung anzusehen sind. Beispiel 1:
Es wurden verschiedene iontophoretische Zusammensetzung mit den in der folgenden Tabelle 1 angegebenen Rezepturen hergestellt. Für diese wurden der pH-Wert, die elektrische Leitfähigkeit und die Viskosität (jeweils bei 20°C) bestimmt. Die ermittelten Werte sind ebenfalls in Tabelle 1 angegeben.
Tabelle 1
* Hydroxypropylcellulose
Die Formulierungen wurden anschließend mit einer Apparatur, wie sie in Fig. 1 der W02009153019 beschrieben ist, vermessen, wobei eine Humanhaut (800 pm) und eine Stromstärke von 600pA/cm2 verwendet wurde.
Die Ergebnisse dieser Messungen sind in Fig. 1 dargestellt. Es zeigte sich, dass bei der Rezeptur mit Laurinsäure (A, Zusammenssetzung 2) eine bessere kumulative Permeation erreicht werden konnte, als bei der Formulierung, die nur Adipinsäure enthielt (▼, Zusammenssetzung 3). Weiterhin zeigte sich, dass bei Formulierung mit isotonischer Kochsalzlösung (·, Zusammenssetzung 1) sogar eine noch höhere kumulative Permeation erreicht werden konnte. Dies ist insofern überraschend, weil der Wirkstoff (Ketamin) in diesem Fall in Konkurenz zu Na onen steht. Geegnüber dem passiven System (■, Zusammenssetzung 1 ohne Anlegen von Spannung) ist die Permeation in allen Fällen signifikant gesteigert.

Claims

Ansprüche
1. Iontophoretische Zusammensetzung umfassend
(i) ein Ketaminsalz,
(ii) einen Verdicker in einer Menge, um eine Viskosität von mindestens 500 mPas (bei 20°C) einzustellen, und
(iii) Wasser.
2. Iontophoretische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Ketaminsalz in Form eines S-Ketaminsalzes und bevorzugt als S-Ketaminhydrochlorid vorliegt.
3. Iontophoretische Zusammensetzung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass sie nicht auf protoniertes Ketamin zurückgehende Kationen in einer Konzentration im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 1,5 mol/l, bevorzugt etwa 0,1 bis 1,0 mol/l, weiter bevorzugt etwa 0,12 bis etwa 0,8 mol/l und noch weiter bevorzugt etwa 0,15 bis 0,7 mol/l enthält und/oder eine Ionenstärke, bezogen auf die nicht auf Ketaminsalze zurückgehenden Ionen, im Bereich von etwa 0,05 bis etwa 1,5 mol/l, bevorzugt etwa 0,1 bis 1,0 mol/l, weiter bevorzugt etwa 0,12 bis etwa 0,8 mol/l und noch weiter bevorzugt etwa 0,15 bis 0,7 mol/l aufweist.
4. Iontophoretische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen neutralen Verdicker, bevorzugt auf Basis eines Polysaccharids, und ein pharmazeutisch verträgliches Salz, bevorzugt ein Alkali- oder Erdalkalimetallsalz, besonders bevorzugt ein Alkalimetallsalz und ganz besonders bevorzugt Natriumchlorid, enthält.
5. Iontophoretische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass sie einen kationischen Verdicker, bevorzugt auf Basis eines (Meth)acrylatcopolymers enthält.
6. Iontophoretische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine pharmazeutisch verträgliche Carbonsäure, bevorzugt eine Dicarbonsäure und besonders bevorzugt eine C4 bis C8 Dicarbonsäure enthält.
7. Iontophoretische Zusammensetzung gemäß Anspruch 5 oder 6, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Monocarbonsäure, bevorzugt eine C6- bis C14- Monocarbonsäure und besonders bevorzugt eine C12- bis C14-Monocarbonsäure enthält.
8. Iontophoretische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie mindestens 60 Gew.-% und bevorzugt mindestens 70 Gew.-% Wasser enthält.
9. Iontophoretische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine elektrische Leitfähigkeit von mindestens 5 mS/cm und bevorzugt im Bereich von 7 bis 30 mS/cm und/oder einen pH-Wert im Bereich von 3,5 bis 7,0 und bevorzugt von 4,9 bis 6,5 aufweist.
10. Iontophoretische Zusammensetzung gemäß einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Viskosität (bei 20°C, bestimmt mit Platte/Kegel 35 mm 1°, Spalt 0,05, Scherrate 92,11/sec, Messzeit 60 sec) von 600 bis 2500 mPas und bevorzugt von 650 bis 2000 mPas aufweist.
11. Iontophoretische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in der Behandlung von Depressionen oder Schmerz.
12. Verwendung einer iontophoretischen Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 in einem Verfahren zur transdermalen Verabreichung eines Ketaminsalzes an einen Patienten.
13. Kit umfassend eine Iontophorese-Vorrichtung und eine iontophoretische Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US222276A (en) 1879-12-02 Improvement in combined galvanic and medicated pad
US486902A (en) 1892-11-29 Galvanic body-battery
DE4014913C2 (de) 1990-05-10 1996-05-15 Lohmann Therapie Syst Lts Miniaturisiertes transdermales therapeutisches System für die Iontophorese
JP4414517B2 (ja) * 1999-09-01 2010-02-10 久光製薬株式会社 イオントフォレーシス用デバイス構造体
US6730667B2 (en) 2001-11-26 2004-05-04 William R. Deagle Iontophoresis disc pain blocker
JP2003201254A (ja) * 2001-12-28 2003-07-18 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 鎮痛剤活性増強剤の治療上有効な血中濃度を維持するための製剤
US6745071B1 (en) 2003-02-21 2004-06-01 Birch Point Medical, Inc. Iontophoretic drug delivery system
EP2012705A4 (de) * 2006-04-20 2012-07-11 Transoral Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen für iontophoretische wirkstofffreisetzung
EP2285362B1 (de) * 2008-06-19 2017-08-09 LTS LOHMANN Therapie-Systeme AG Zusammensetzung zur transdermalen verabreichung kationischer wirkstoffe
US20110087153A1 (en) * 2009-10-13 2011-04-14 Angelov Angel S Transdermal Methods And Systems For The Delivery Of Rizatriptan
JP2012158538A (ja) * 2011-01-31 2012-08-23 Kowa Co ゲル状外用剤
WO2017119519A1 (ko) 2016-01-05 2017-07-13 바이오센서연구소 주식회사 약물 전달을 위한 이온토포레시스 장치 및 그를 제조하는 방법
WO2019121297A1 (en) * 2017-12-20 2019-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Frigostable composition for iontophoretic transdermal delivery of a triptan compound
BR112020010195A2 (pt) * 2017-12-20 2020-11-03 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag composição frigoestável para distribuição transdermal iontoforética de um composto de triptano

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