CN115243672A - 用于施用s-氯胺酮的离子电渗疗法组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及离子电渗疗法组合物，其包含氯胺酮盐、用于调节粘度到至少500mPas(在20℃下)的量的增稠剂和水，以及它们用于治疗疼痛或抑郁症的用途。本发明还涉及包含相应离子电渗疗法组合物和离子电渗装置的成套工具。

Description

用于施用S-氯胺酮的离子电渗疗法组合物
发明领域
本发明涉及用于透皮施用S-氯胺酮的组合物和装置。特别地，本发明涉及用于离子电渗施用S-氯胺酮以治疗疼痛或抑郁症的组合物。
背景技术
由于经透皮途径给药相比其他给药途径的许多优点，已经开发了许多种用于通过皮肤施用药剂的方法和装置。
一种典型的给药途径在此是使用被动透皮系统(例如透皮治疗系统(TTS))，通过扩散过程以规定的速率通过皮肤递送活性物质。对于某些类型的药剂物质，就此产生了相对低效的给药困难。特别是离子化药剂，通常不能通过被动途径以治疗有效速率通过皮肤运输。
与传统的TTS相比，离子电渗疗法是一种活性物质的主动递送系统。离子电渗疗法的有效原理是基于这样一个事实，即在放置在皮肤上的两个电极之间产生电场。取决于活性物质的负载，活性物质存在于电极之一的区域中的储存器中并且被更靠近储存器的电极排斥且被更远的电极吸引。为了到达这个电极，活性物质必须穿过皮肤屏障并因此被身体吸收。然而，这个过程只有在电场存在时才会发生。
离子电渗疗法不一定必须与具有离子官能团的药物活性物质一起使用，因为例如活性物质也可能被夹带在含电解质的溶液中。然而，最有利于离子电渗给药的是带电的活性物质，它们在电场内直接穿越屏障(例如皮肤)。
离子电渗疗法最初由LeDuc在1908年描述，且更早在美国专利222 276(1879)和486 902(1892)中描述。自此，离子电渗疗法已在输送带离子电荷的治疗药物(如毛果芸香碱、利多卡因、地塞米酮、利多卡因和芬太尼)中得到商业应用。
在离子电渗疗法中，与上述通过TTS的扩散控制透皮递送不同，装置的皮肤接触面积和装置内的活性物质浓度在活性物质流过皮肤的程度方面不太重要。相反，活性物质的递送很大程度上取决于用于将活性物质推入皮肤所施加的电流。
典型的离子电渗药物递送系统包括电解电系统，该电解电系统包括将粘附到患者的不同-优选相邻-皮肤区域的阳极和阴极，其中每个电极通过电线与远离的电源连接。通常，这是一个由微处理器控制的电子仪器。例如，在US 5,685,837或US 6,745,071中描述了这种设备，包括具有纤细设计的系统。进一步开发的系统原则上也是本领域技术人员已知的。此外，用于利多卡因和芬太尼的离子电渗透皮系统已在美国获得批准。
然而，对于许多药物，离子电渗给药的一个困难是在给药条件下必须通过皮肤递送足够的活性物质以到达活性物质各自的“治疗窗口”。对此，可用于系统的电流密度(＝电流/接触面积)受到相关限制，不得超过可能发生皮肤刺激和灼伤的特定水平。这将极大地影响对这种给药系统的接受度。
对于用S-氯胺酮治疗抑郁症或疼痛，目前使用鼻腔喷雾剂和输液剂，这会使药物在血浆中迅速充斥。但是，这会带来副作用；此外，进一步的药代动力学难以控制。作为S-氯胺酮给的另一种可替代的施用形式，已提出口服薄层膜(OTF)。然而，即使使用这样的系统，迄今为止也无法获得完全令人满意的药代动力学。
在Vranken等人，Pain，2005(11)，第224-231页中描述了氯胺酮的离子电渗给药，其中尽管仅使用常规注射溶液进行给药。在公开中进行的研究中没有观察到疼痛评分的改善。
在此背景下，存在对S-氯胺酮给药系统的需求，该系统可以实现最有利的可能药代动力学，同时最大可能地抑制不希望的副作用。本发明处理这种需求。
发明内容
根据前述内容，本发明的目的是提供一种给药系统，且特别是提供一种用于S-氯胺酮的离子电渗给药系统，其能够提供治疗疼痛或抑郁症的有效剂量，并且其中获得令人满意的药代动力学，并显著抑制了副作用。
因此，在第一方面，本发明涉及一种离子电渗疗法组合物，其包含
(i)氯胺酮盐，
(ii)增稠剂，其量用于将粘度调节到至少500mPas(在20℃下)，和
(iii)水。
用于调节所指定的最小粘度的增稠剂的使用，用于调整所需的离子强度，该离子强度可以提高离子电渗过程的效率，从而可以施用用于治疗疼痛和/或抑郁症的有效量。
活性物质氯胺酮作为盐存在于根据本发明的离子电渗疗法组合物中，优选作为“S-氯胺酮”(见下文)的盐，其中胺-氮原子被质子化。
Figure BDA0003831397300000031
此类盐的合适阴离子包括氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、磷酸根、乳酸根、柠檬酸根、酒石酸根、水杨酸根、琥珀酸根、马来酸根、葡糖酸根、甲磺酸根、月桂酸根、十二烷基酸根、肉豆蔻酸根、棕榈酸根、硬脂酸根、椰油酸根、山萮酸根、油酸根、亚油酸根、亚麻酸根、二十碳五烯酸根、二十碳六烯酸根、二十二碳五烯酸根、二十二碳六烯酸根、二十烷酸根等。最优选的是氯化物盐。
氯胺酮的含量应有利地使有效量的氯胺酮可以在相对长的时间段内给药，例如2至12小时或4至8小时。为此，必须将足够量的活性物质溶解在组合物中，从而氯胺酮的浓度不能设置太低。另一方面，氯胺酮盐不能以任意量溶解在离子电渗疗法组合物中。发现特别有利的是，相对于组合物的总重量，氯胺酮盐浓度在1至10重量％，优选1.7至8重量％，非常特别优选2.5至6重量％的范围内。
对于离子电渗疗法组合物，已发现如果它们除了氯胺酮之外还含有其他存在离子的组分，例如盐，则在可达到的给药效率方面是有利的。特别优选，如果根据本发明的离子电渗疗法组合物包含浓度在约0.05至约1.5mol/l，特别是约0.1至1.0mol/l，进一步优选约0.12至约0.8mol/l，更进一步优选约0.15至0.7mol/l范围内的非源自质子化的氯胺酮的阳离子。所述阳离子在此可以源自溶解的药学上可接受的有机或无机盐(例如氯化钠)，或者可以通过组合物中增稠剂或具有相应基团的其他添加剂的质子化或去质子化来提供。
可替代地或除此之外优选的是，如果根据本发明的离子电渗疗法组合物具有在约0.05至约1.5mol/l，特别是约0.1至1.0mol/l，进一步优选约0.12至约0.8mol/l，更进一步优选约0.15至0.7mol/l范围内的非源自氯胺酮盐的离子强度。
适用于本发明目的的增稠剂是例如中性增稠剂，例如基于多糖的那些。术语“中性”是指增稠剂没有离子基团。特别合适的中性增稠剂例如是纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HMPC)、羟丙基纤维素(HPC)或羟乙基纤维素(HEC)。
当使用中性增稠剂时有利的是，在离子电渗疗法组合物中另外掺入药学上可接受的盐以达到合适的离子强度。作为药学上可接受的盐例如是，碱金属盐或碱土金属盐，特别是碱金属盐，特别优选有利地以碱金属氯化物的形式。作为药学上可接受的盐，非常特别优选的是氯化钠。
所掺入的药学上可接受的盐的含量应有利地在皮肤耐受良好的范围内，但另一方面，尽可能不是太高，由此将盐与活性物质的竞争限制到可以接受的程度。优选地，盐以至少75mmol、更优选至少100mmol、甚至更优选至少130mmol的浓度存在。另外或可替代地，根据本发明的离子电渗疗法组合物应尽可能含有不超过500mmol、优选不超过300mmol、甚至更优选不超过200mmol的药学上可接受的盐。
另一类合适的增稠剂是阳离子增稠剂，如特别是那些(在使用它们的条件下)具有质子化氨基的增稠剂。因为正电荷位于氨基上，由于增稠剂分子的大小，被固定在组合物中或仅具有降低的迁移性，当在离子电渗给药方法中使用该组合物时，这种阳离子增稠剂向皮肤或相对电极的传输在很大程度上被阻止。由此，可以防止离子强度的降低，并且可以将离子电渗过程维持相对较长的时间，同时确保有效的经皮吸收。
特别合适的阳离子增稠剂是具有氨基的(甲基)丙烯酸酯共聚物，所述氨基可以是伯氨基、仲氨基和叔氨基。术语(甲基)丙烯酸酯共聚物在此是指由甲基丙烯酸酯单体、丙烯酸酯单体以及丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯单体的混合物形成的共聚物。在此作为优选的是丙烯酸酯共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物、烷基化丙烯酸酯共聚物和烷基化甲基丙烯酸酯共聚物。这些共聚物含有两个或更多个氨基。
烷基优选选自(直链或分支的)C1至C12烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基。烷基化共聚物还可包括羟基化烷基，优选C1至C12羟烷基，例如羟甲基、羟乙基或羟丙基。
关于氨基，优选“二甲基氨基乙基”单元作为阳离子增稠剂的组分；例如，这种基团存在于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯中。
非常特别优选的增稠剂是含有胺基的(甲基)丙烯酸酯共聚物，其形式为丁基化和/或甲基化甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸二甲氨基乙酯。这些优选的共聚物包括欧洲药典(Ph.Eur.)中描述的“碱性丁基化的甲基丙烯酸酯共聚物”、USP/NF中描述的“氨基甲基丙烯酸酯共聚物”和“日本药用辅料”中描述的“甲基丙烯酸氨基烷基酯共聚物E”。此类共聚物以商品名
Figure BDA0003831397300000061
(来自Evonik Industries，前身为Degussa)市售，例如
Figure BDA0003831397300000062
RL 100、
Figure BDA0003831397300000063
RL PQ、
Figure BDA0003831397300000064
RS 100、
Figure BDA0003831397300000065
RS PQ或
Figure BDA0003831397300000066
E 100。
Figure BDA0003831397300000067
E 100是一种基于甲基丙烯酸二甲氨基乙酯、甲基丙烯酸丁酯和甲基丙烯酸甲酯的阳离子共聚物，特别优选作为用于根据本发明的组合物的含胺基的(甲基)丙烯酸酯共聚物。聚合物平均分子量Mw约为47,000g/mol。
然而一般而言可能的是，在根据本发明的离子电渗疗法组合物中使用如上定义的任意的阳离子增稠剂，其中前提是，它们是毒理学上无顾虑的并且适用于和/或获准于在药物产品中的用途。
关于根据本发明的离子电渗疗法组合物中增稠剂的含量，本发明不受任何相关限制，条件是该含量应在对于所需粘度的合适范围内变化。如果增稠剂是中性增稠剂，作为有利的含量可以是在0.5-5重量％，且特别是1-3重量％的范围内。在阳离子增稠剂的情况下，特别是以含由胺基的(甲基)丙烯酸酯共聚物的形式，相对于组合物的总重量，一种或多种增稠剂的含量在1-25重量％，优选5-22重量％，特别是10至20重量％的范围内。
如果根据本发明的离子电渗疗法组合物包含具有可质子化的氨基的阳离子增稠剂，则进一步优选该离子电渗疗法组合物另外包含羧酸，且特别是二元羧酸和/或一元羧酸。
合适的一元羧酸特别包括具有至多30个C原子的脂族残基的脂族一元羧酸，其中所述酸可以是直链或分支的、饱和或不饱和的。优选使用饱和C6至C14脂族一元羧酸，且特别优选使用C12至C14脂族一元羧酸。可根据本发明使用的脂族一元羧酸包括例如己酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、辛酸和硬脂酸；其中，优选月桂酸。
合适的二元羧酸是被两个羧酸官能团取代的有机化合物，其中所述化合物包括直链、分支和环状的化合物；这些化合物可以是饱和的或不饱和的。例如，所述化合物可以是C4-C10，特别是C4-C8二元羧酸。这种二元羧酸的实例包括戊二酸、己二酸和庚二酸，其中特别优选己二酸。
在进一步的实施形式中，根据本发明的离子电渗疗法组合物可以包含至少两种脂族一元羧酸的组合或至少两种二元羧酸的组合或至少一种脂族一元羧酸和至少一种二元羧酸的组合。
通常，脂族一元羧酸和/或二元羧酸的量设定为至少足以溶解含有可质子化氨基的阳离子增稠剂的胺基和/或组合物中存在的其他组分，并且产生具有所需粘度特性的组合物。
优选地，组合物中的脂族一元羧酸和/或二元羧酸的总量在0.1至15重量％的范围内，特别是在0.5至10重量％的范围内。
根据进一步的实施形式，脂族一元羧酸的浓度为0.1至10重量％，优选0.5至7.0重量％。根据进一步的实施形式，二元羧酸的浓度为0.05至6重量％，优选2.0至4.0重量％。根据进一步的实施形式，二元羧酸的浓度为2至8重量％，优选3.0至6.0重量％。
在一个实施形式中，所述组合物含有浓度为1.0至6.0重量％、或1.5至3.0重量％、或3.5至5.8重量％的己二酸。
在进一步的实施形式中，所述离子电渗疗法组合物包含月桂酸作为脂族一元羧酸，其中月桂酸以0.5重量％至7.0重量％，或0.1至10重量％，或0.2至9.5重量％，或0.3至9.0重量％，或0.4至8.5重量％，或0.5至8.0重量％，或1.0至7.0重量％，或1.5至6.0重量％，或2.0至5.0重量％，或3.0至4.0重量％的浓度，或以约3.40重量％的浓度存在，相对于总组合物。
水通常构成根据本发明的离子电渗疗法组合物的主要成分，并且相对于所述离子电渗疗法组合物的总重量，特别以大于50重量％的量存在。优选地，离子电渗疗法组合物包含至少60重量％，更优选至少70重量％的水。水的最大量受到组合物的其他成分的限制，其中对于水含量作为有利的上限可以是至多96重量％，优选至多93重量％。
根据本发明的组合物可以任选地包含一种或多种其他添加剂。合适的添加剂包括但不限于选自包括以下各添加剂的组：溶解增强剂、皮肤渗透增强剂、贮存剂和抗微生物剂。
在此术语“溶解增强剂”通常是指可以增加氯胺酮盐在组合物中的溶解度的化合物。这可以通过额外掺入调节氯胺酮盐与组合物中存在的其他组分之间可能的相互作用的合适助剂来实现。
溶解增强剂的实例包括但不限于二醇如丙二醇和甘油；一元醇，例如乙醇、丙醇和更高级的醇；二甲基亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-取代的烷基氮杂环烷基-2-酮。如上所述，选自脂族一元羧酸和二元羧酸组的化合物在增加含有氨基的阳离子增稠剂的溶解度方面特别有效。
术语“皮肤渗透增强剂”特别是可以增加皮肤对组合物中所含氯胺酮盐的渗透性的化合物。由于这种皮肤渗透性的增加，氯胺酮盐渗透皮肤并进入血液循环的速度也能增加。可以通过使用现有技术中通常已知的扩散池装置测量活性物质通过动物或人皮肤的扩散速率来研究和确认由使用皮肤渗透增强剂引起的增加的渗透。
皮肤渗透增强剂的实例包括但不限于二甲基亚砜(DMSO)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亚砜(C10 MSO)、聚乙二醇单月桂酸酯(PEGML)、丙二醇(PG)、丙二醇单月桂酸酯(PGML)、甘油单月桂酸酯(GML)、卵磷脂、1-取代的烷基氮杂环烷基-2-酮，特别是1-N-十二烷基氮杂环庚烷-2-酮、醇等。皮肤渗透增强剂也可以选自植物油，例如红花油、棉籽油或玉米油。也可以使用包含两种或更多种不同的皮肤渗透增强剂的组合。
术语“抗微生物剂”是指能够在药物制剂中，特别是在根据本发明的组合物中阻止微生物生长的试剂。合适的抗微生物剂的实例包括但不限于氯己定盐，例如碘代丙炔基碳酸丁酯、二唑烷基脲、二葡萄糖酸氯己定、醋酸氯己定、羟乙基磺酸氯己定或盐酸氯己定。也可以使用其他阳离子抗微生物剂，例如苯扎氯铵、苄索氯铵、三氯碳、聚六亚甲基双胍、十六烷基氯化吡啶鎓或甲基苄索氯铵。
其他可用的抗微生物剂包括卤代酚类化合物，例如2,4,4'-三氯-2-羟基二苯醚(三氯生)、对氯间二甲苯酚(PCMX)；对羟基苯甲酸甲酯；以及短链醇，例如乙醇、丙醇等。
优选地，抗微生物剂的总浓度在0.01至2重量％的范围内，相对于包含它的离子电渗疗法组合物的总重量。
适合掺入根据本发明的离子电渗疗法组合物的贮存剂是例如叠氮化钠(NaN3)或对羟基苯甲酸酯例如对羟基苯甲酸酯(Nipagin)。相对于所述离子电渗疗法组合物的总重量，作为贮存剂的合适含量，可以是在0.01至1.0重量％，优选0.05至0.5重量％，更优选0.07至0.4重量％，还更优选0.08至0.3重量％，进一步更优选0.09至0.2重量％和最优选约0.10重量％范围内的量，其中对羟基苯甲酸酯是最优选的贮存剂。
本发明还包括其中离子电渗疗法组合物被吸附到用该组合物浸泡或浸渍的吸附材料中的实施形式。用离子电渗疗法组合物浸泡或浸渍的吸附材料用于固定组合物，同时保持组合物的低粘度结构。合适的吸附材料可以选自纤维垫、海绵、织物、非织造或织造材料、毡或毡样材料等。
根据进一步的实施形式，本发明的离子电渗疗法组合物在透皮给药期间在施用部位具有保持组合物与皮肤直接和完全接触的粘附特性。通过将一种或多种粘附剂聚合物掺入组合物中可获得粘附性能。对此适宜的粘附剂聚合物是本领域技术人员通常已知的。优选地，具有可以被质子化或去质子化的胺基的粘附剂聚合物用作一种或多种粘附剂聚合物。
在一个实施形式中，根据本发明的离子电渗疗法组合物可以是自粘的。为了使组合物具有自粘性，可以加入一种或多种选自增粘剂类的添加剂。对此尤其考虑烃类树脂、松香衍生物、二醇类(例如甘油、1,3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇)和琥珀酸。
根据本发明的离子电渗疗法组合物具有适合于离子电渗给药的电导率和活性物质氯胺酮基本上呈质子化形式的pH值。关于电导率，至少5mS/cm的值可以是作为有利的，并且在7至30mS/cm的范围内作为特别合适的。对于pH-值，3.5至7.0的范围被认为是优选的，4.9至6.5的范围被认为是特别优选的。在本发明的范围内，电导率在20℃下使用合适的电导仪测定。
如前所述，根据本发明的离子电渗疗法组合物还表现出由增稠剂赋予的增加的粘度。对于根据本发明的离子电渗疗法组合物，作为特别合适的粘度可以是600至2500mPas，特别是650至2000mPas的范围。这些粘度将在每种情况下在20℃下根据(板/锥35mm 1°，间隙0.05，剪切速率92.11/秒，测量时间60秒)测定，其中可以使用例如Hacke RheoStress RS6000粘度计。
本发明还涉及离子电渗疗法组合物的任何实施形式，其可以由上述实施形式中的两个或更多个的组合产生，或者由在整个以上描述中提到的一个或多个单独特征与本发明前述实施形式的每一个组合产生。
如上所述，根据本发明的离子电渗疗法组合物可以有利地用于治疗疼痛或抑郁症。因此，本发明的另一方面涉及用于治疗抑郁症或疼痛的如上所述的离子电渗疗法组合物。同样本发明涉及如上所述的离子电渗疗法组合物在将氯胺酮盐，特别是S-氯胺酮盐经皮给药于患者的方法中的用途。
由于使用离子电渗装置定期施用离子电渗疗法组合物，因此本发明的另一方面涉及包含离子电渗装置和如上所述的离子电渗疗法组合物的成套工具。
具体实施方式
下面，将通过几个实施例对本发明进行更详细的说明，但这些实施例不应以任何方式限制本申请的保护范围。
实施例1：
用下表1中给出的配方制备不同的离子电渗疗法组合物。测定这些组合物的pH-值、电导率和粘度(分别在20℃下)。确定的值也在表1中给出。
表格1
成分 组合物1 组合物2 组合物3
S-氯胺酮HCl 4％ 4％ 4％
NaCl 0.9％
月桂酸 3.48％
己二酸 2.53％ 5.63％
HPC(Klucel HF) 2％
Eudragit E 100 18％ 19.29％
水 93％ 71.89％ 70.98％
Nipagin 0.1％ 0.1％ 0.1％
电导率[mS/cm] 20.6 8.45 9.24
pH 4.39 5.95 4.97
粘度 1846 735 1152
*羟丙基纤维素
然后使用如WO2009153019的图1中所述的设备测量配制剂，其中使用人体皮肤(800μm)和600μA/cm2的电流强度。
测量结果如图1所示。发现与仅含有己二酸的配制剂(▼，组合物3)相比，含有月桂酸的配方(▲，组合物2)能够实现更好的累积渗透。此外，发现当用等渗盐水溶液(●，组合物1)配制时甚至可以实现更高的累积渗透。这是令人惊讶的，因为在这种情况下活性物质(氯胺酮)与Na+-离子竞争。与被动系统(■，没有施加电压的组合物1)相比，在所有情况下渗透率都显著增加。

Claims (13)

1.一种离子电渗疗法组合物，其包括
(i)氯胺酮盐，
(ii)增稠剂，其量用于将粘度调节到至少500mPas(在20℃下)，和
(iii)水。
2.根据权利要求1所述的离子电渗疗法组合物，其特征在于，所述氯胺酮盐以S-氯胺酮盐的形式存在，优选以S-氯胺酮盐酸盐的形式存在。
3.根据权利要求1或2所述的离子电渗疗法组合物，其特征在于，所述组合物含有浓度为约0.05至约1.5mol/l，优选约0.1至1.0mol/l，进一步优选约0.12至约0.8mol/l，更进一步优选约0.15至0.7mol/l的非源自质子化氯胺酮的阳离子，和/或具有范围为约0.05至约1.5mol/l，优选约0.1至1.0mol/l，更优选约0.12至约0.8mol/l，更进一步优选约0.15至0.7mol/l的基于非源自氯胺酮盐的离子的离子强度。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的离子电渗疗法组合物，其特征在于，所述组合物含有中性增稠剂，优选基于多糖，和药学上可接受的盐，优选碱金属盐或碱土金属盐，特别优选碱金属盐和完全特别优选氯化钠。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的离子电渗疗法组合物，其特征在于，所述组合物含有阳离子增稠剂，优选基于(甲基)丙烯酸酯共聚物。
6.根据权利要求5所述的离子电渗疗法组合物，其特征在于，所述组合物含有药学上可接受的羧酸，优选二元羧酸，特别优选C4至C8二元羧酸。
7.根据权利要求5或6所述的离子电渗疗法组合物，其特征在于，所述组合物含有一元羧酸，优选C6-至C14-一元羧酸，特别优选C12-至C14-一元羧酸。
8.根据前述权利要求中任一项所述的离子电渗疗法组合物，其特征在于，所述组合物含有至少60重量％，优选至少70重量％的水。
9.根据前述权利要求中任一项所述的离子电渗疗法组合物，其特征在于，具有至少5mS/cm并且优选在7至30mS/cm范围内的电导率和/或在3.5至7.0，优选4.9至6.5的范围内的pH值。
10.根据前述权利要求中任一项所述的离子电渗疗法组合物，其特征在于，所述组合物具有(在20℃，用35mm 1°的板/锥测定，间隙0.05，剪切速率92.11/秒，测量时间60秒)600至2500mPas，优选650至2000mPas的粘度。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的离子电渗疗法组合物，用于治疗抑郁症或疼痛。
12.根据权利要求1至10中任一项所述的离子电渗疗法组合物在将氯胺酮盐经皮施用于患者的方法中的用途。
13.成套工具，其包括离子电渗装置和根据权利要求1至10中任一项所述的离子电渗疗法组合物。
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