EP3445333A1 - Vitaminzubereitung - Google Patents

Vitaminzubereitung

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EP3445333A1
EP3445333A1 EP17724319.3A EP17724319A EP3445333A1 EP 3445333 A1 EP3445333 A1 EP 3445333A1 EP 17724319 A EP17724319 A EP 17724319A EP 3445333 A1 EP3445333 A1 EP 3445333A1
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EP
European Patent Office
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vitamin
preparation according
vitamin preparation
preparation
poloxamer
Prior art date
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Pending
Application number
EP17724319.3A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Sven Reichwagen
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Hilaltrade AG
Original Assignee
Dantor Biotech AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Dantor Biotech AG filed Critical Dantor Biotech AG
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Definitions

  • the invention relates to a vitamin preparation, in particular in gel form for application to the skin, which contains a physiologically and / or therapeutically effective amount of vitamin B12.
  • Vitamin B12 belongs to the group of cobalamins and is an essential vitamin that can not be synthesized in the human body. Human needs must therefore be met through food. Cobalamines are particularly present in animal feed in sufficient quantities. The origin is always bacterial.
  • vitamin B12 is understood to mean cyanocobalamin. Other forms are z. As the aquocobalamin, hydroxycobalamin and methylcobalamin, which is usually found in the body cells.
  • the effective coenzyme B12 is the 5'-deoxyadenosylcobalamin. In the body the active forms methylcobalamin and adenosylcobalamin are formed from the other forms.
  • vitamin B1 2 is understood in particular to mean the cyanocobalamin conventionally designated as vitamin B12, but also the other precursor forms of coenzyme B12, as mentioned above.
  • Vitamin B12 has been shown to be very effective in the treatment of a variety of skin conditions. It is in ointment form in a series of dermatoses, but also applied to atopic eczema.
  • the ointment base used is a synthetic or vegetable oil or fat, in particular avocado oil.
  • WO 2014/01 6277 A2 discloses a vitamin preparation in which vitamin B12 can be administered transdermally with the aid of polysorbates as entrainer.
  • the object of the invention is therefore to provide a vitamin preparation which is suitable for efficiently introducing vitamin B12 into the upper skin layers in order to achieve a lasting effect there.
  • vitamin preparation of the type mentioned in the introduction, which contains a physiologically and / or therapeutically effective amount of vitamin B12, a poloxamer and conventional carrier materials for forming a carrier matrix.
  • Poloxamers are block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide, in which a propylene oxide block is enclosed on both sides by ethylene oxide blocks. Poloxamers are surface-active, since the polypropylene oxide part is rather hydrophobic, whereas the two polyethylene oxide parts are hydrophilic. Accordingly, they can be classified as nonionic surfactants, which are often used for dispersion and emulsification in the chemical-technical industry application. Because of their amphiphilic properties, they are widely used as carrier materials in cosmetic and pharmaceutical products. Depending on the degree of ethoxylation, poloxamers are liquid or solid.
  • Poloxamers are available with different molecular weights and alkylene oxide distributions. The proportion of ethylene oxide units is responsible for the hydrophilicity. Common types used in the pharmaceutical and Poloxamer 188, 237, 338 and 407 are used in the cosmetic industry. The final digit number multiplied by 10 stands for the percentage of ethylene oxide. Poloxamer 407 has an ethylene oxide content of 70% by weight. Surprisingly, it has now been found that because of their amphiphilic properties, poloxamers are not only suitable as carriers for a very wide variety of substances, but, above all, are also able to administer active substances transdermally. They act as entrainer, which transport the corresponding active ingredient, in particular vitamin B12 or its corresponding precursor, through the skin or mucous membrane.
  • vitamin B12 In addition to vitamin B12, other active ingredients of poloxamers can be transported through the skin or mucous membrane. This is especially true for phytochemicals such as nicotine, caffeine, simple and polyphenols (for example epigallocatechin gallate) and flavonoids. Simple phenols and polyphenols are known for their anti-inflammatory effects.
  • the drag effect in transdermal preparations with vitamin B12 can be further improved if, in addition to a poloxamer, a polysorbate, in particular polysorbate 20 (Tween®), is also present.
  • a polysorbate in particular polysorbate 20 (Tween®)
  • Poloxamers preferred according to the invention are the poloxamers 188 and 407, polaxomers with 80 or 70% by weight. Glycol content.
  • Suitable polysorbates are the customary commercially available products. These are each polyethoxylated sorbitan fatty acid esters of various fatty acids, such as lauric acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid or isostearic acid. Preferred polysorbate is Polysorbate 20, which is traded under the name Tween®. The proportion of polysorbate in a preparation according to the invention may be 20 to 100 mg per 100 g of the Preparation is and is in particular about 40 mg per 100 g of the preparation.
  • the vitamin preparation according to the invention contains customary carrier materials for forming the carrier matrix, in particular a gel matrix.
  • carrier materials for forming the carrier matrix, in particular a gel matrix.
  • Such substances are, for example, glycerol, hydroxyethyl cellulose, urea and demineralized water.
  • citric acid and / or sodium hydroxide solution may be present, which have proven to be extremely compatible with the body.
  • Other acids and bases can also be used.
  • the preparation can also be present as a lotion, cream, ointment, spray, tincture or as a shampoo.
  • the vitamin preparation according to the invention contains vitamin B12 or another form of cobalamin in an amount of 40 to 100 mg, in particular in an amount of 70 mg per 100 g of the preparation.
  • the poloxamer is contained in an amount of 20 to 500 mg per 100 g of the preparation, especially in an amount of 100 mg.
  • hydroxyethyl cellulose 400 is used in an amount of 1000 mg to 5000 mg per 100 g of the preparation.
  • Further constituents may be glycerol in an amount of 1000 mg to 5000 mg per 100 g and urea in an amount of 2000 mg to 7000 mg per 100 g.
  • the preparation may further contain an antiseptic, such as polyhexanide.
  • an antiseptic such as polyhexanide.
  • polyhexanide This is added in the form of a commercially available solution concentrate (20% w / v) and is preferably contained in an amount of 100 to 500 mg of concentrate per 100 g.
  • the addition of polyhexanide is particularly helpful in inflamed and inflammatory skin diseases in which it comes to infestation with microorganisms.
  • Polyhexanide is an antiseptic based on polyhexamethylene biguanide (PHMB).
  • the vitamin preparation may contain other beneficial for the treatment of the skin active ingredients.
  • dexpanthenol for example a vitamin precursor is. It is converted in the body to pantothenic acid, which is a vitamin from the group of B vitamins (vitamin B5).
  • Dexpanthenol is included, for example, in an amount of 1000 mg to 10000 mg per 100 g in the preparation. Further constituents are if necessary polyethylene glycol 400 as well as, thus antioxidant, sodium ascorbate.
  • the vitamin preparation according to the invention is preferably composed as follows:
  • the vitamin preparation according to the invention can be applied as a gel to the skin, but also be present in gel form on or in a plaster or pad, which is then applied to the skin. It can also be applied as a spray and applied as a tincture, for example in the form of nasal spray or eye drops.
  • a good effect has been found in other types of irritation of the skin and mucous membranes, especially in allergic irritants, such as pollen allergies, house dust allergy and allergic reactions to insect bites.
  • the invention is explained in more detail by the following examples:
  • a vitamin preparation in gel form was prepared from the following ingredients: 1. Vitamin B12 (cyanocobalamin) 70 mg
  • Hydroxyethylcellulose400 up to 5000 mg, depending on the desired consistency
  • the ingredients are mixed with gentle warming and stirred into a gel.
  • Example 1 The preparation of Example 1 is supplemented with 5000 g of dexpanthenol and 2000 mg of PEG400.
  • taurine As further constituents, about 300 mg of taurine, 25 mg of caffeine, 1000 mg of lysine, 500 g of zinc sulfate and / or 500 mg of creatine can be mixed.
  • Sodium ascorbate is mixed in as far as antioxidant is needed.
  • Purified pigskin is divided and coated with a 28 mg Co / I vitamin B12 solution. After 1 h, the skin is rinsed, dried, crushed and extracted with aqueous hydrochloric acid in an ultrasonic bath.
  • the entrainer used was 40 mg Tween®, 100 mg Poloxamer 180 and a combination of 100 mg Poloxamer + 40 mg Tween®, each to 100 ml of the test solution. The following values were obtained for the absorption of cobalt into the skin:
  • the pure vitamin B12 solution (without entrainer) gave a Co uptake of only 3.0 mg Co / kg.

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Abstract

Die Zusammenfassung betrifft eine Vitaminzubereitung, insbesondere in Gelform zur Applikation auf die Haut, enthaltend: - eine physiologisch und/oder therapeutisch wirksame Menge an Vitamin B12, - ein Poloxamer sowie - übliche Trägermaterialien zur Ausbildung einer Trägermatrix.

Description

Vitaminzubereituna Die Erfindung betrifft eine Vitaminzubereitung, insbesondere in Gelform zur Applikation auf die Haut, die eine physiologisch und/oder therapeutisch wirksame Menge an Vitamin B12 enthält.
Vitamin B12 gehört zur Gruppe der Cobalamine und ist ein essentielles Vitamin, das in menschlichen Körper nicht synthetisiert werden kann. Der menschliche Bedarf muss daher über die Nahrung gedeckt werden. Cobalamine sind insbesondere in tierischer Nahrung in ausreichender Menge enthalten. Der Ursprung ist aber immer bakterieller Natur.
In der Regel wird unter Vitamin B12 Cyanocobalamin verstanden. Weitere Formen sind z. B. das Aquocobalamin, das Hydroxycobalamin und das Methylcobalamin, das in der Regel in den Körperzellen vorkommt. Die als Coenzym B12 wirksame Form ist das 5'-Desoxiadenosylcobalamin. Im Körper werden die aktiven Formen Methylcobalamin und Adenosylcobalamin aus den anderen Formen gebildet.
Erfindungsgemäß wird entsprechend unter „Vitamin B1 2" insbesondere das herkömmlich als Vitamin B12 bezeichnete Cyanocobalamin verstanden, jedoch auch die anderen Vorläuferformen von Coenzym B12, wie sie oben genannt sind.
Vitamin B12 hat sich bei der Behandlung einer Reihe von Hauterkrankungen als sehr wirksam erwiesen. Es wird in Salbenform bei einer Reihe von Dermatosen, aber auch bei atopischen Ekzemen angewandt. Als Salbengrundlage dient ein synthetisches oder pflanzliches Öl oder Fett, insbesondere Avocadoöl.
Mit den herkömmlichen Salben auf Öl- oder Fettbasis wird zwar eine gute Verteilung des Wirkstoffs auf den damit behandelten Hautteilen erreicht, jedoch bleibt es bei einer rein oberflächlichen Verteilung. Ein nennenswerter transdermaler Effekt wird nicht erzielt.
Aus der WO 2014/01 6277 A2 ist eine Vitaminzubereitung bekannt, bei der Vitamin B12 mit Hilfe von Polysorbaten als Schleppmittel transdermal verabreicht werden kann. Aufgabe der Erfindung ist daher die Bereitstellung einer Vitaminzubereitung, die geeignet ist, Vitamin B12 effizient auch in die oberen Hautschichten einzubringen, um dort einen nachhaltigen Effekt zu erzielen.
Dieses Ziel wird mit einer Vitaminzubereitung der eingangs genannten Art erreicht, die eine physiologisch und/oder therapeutisch wirksame Menge an Vitamin B12, ein Poloxamer sowie übliche Trägermaterialien zur Ausbildung einer Trägermatrix enthält.
Poloxamere sind Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid, bei denen ein Propylenoxidblock beidseitig von Ethylenoxidblöcken eingefasst ist. Poloxamere sind oberflächenaktiv, da der Polypropylenoxidteil eher hydrophob ist, die beiden Polyethylenoxidteile dagegen hydrophil. Entsprechend können sie als nicht ionische Tenside klassifiziert werden, die häufig zur Dispergierung und Emulgierung in der chemisch-technischen Industrie Anwendung finden. Wegen ihrer amphiphilen Eigenschaften werden sie vielfach als Trägermaterialien in kosmetischen und pharmazeutischen Produkten eingesetzt. Je nach Ethoxilierungsgrad sind Poloxamere flüssig oder fest.
Poloxamere gibt es mit unterschiedlichen Molekulargewichten und Alkylenoxidverteilungen. Der Anteil an Ethylenoxideinheiten ist dabei für die Hydrophilie verantwortlich. Gängige Typen, die in der pharmazeutischen und kosmetischen Industrie zum Einsatz kommen, sind Poloxamer 188, 237, 338 und 407. Die Endziffer der Zahlenkodierung, multipliziert mit 10, steht dabei für den prozentualen Ethylenoxidanteil. Poloxamer 407 hat ein Ethylenoxidanteil von 70 Gew.-%. Überraschend wurde jetzt gefunden, dass Poloxamere aufgrund ihrer amphiphilen Eigenschaften nicht nur als Trägersubstanzen für verschiedenste Stoffe geeignet sind, sondern vor allem auch in der Lage sind, Wirkstoffe transdermal zu verabreichen. Sie wirken dabei als Schleppmittel, die den entsprechenden Wirkstoff, hier insbesondere Vitamin B12 oder seine entsprechenden Vorläufer, durch die Haut oder Schleimhaut transportieren.
Gegenüber dem in der oben genannten WO 2014/01 6277 genannten Polysorbat 20 ergibt sich eine verbesserte Schleppwirkung von ca. 20 %.
Neben Vitamin B12 können auch andere Wirkstoffe von Poloxameren durch die Haut oder Schleimhaut transportiert werden. Dies gilt insbesondere für sekundäre Pflanzenstoffe, etwa Nikotin, Koffein, einfache und Polyphenole (beispielsweise Epigallokatechingallat) und Flavonoide. Einfache Phenole und Polyphenole sind für ihre entzündungshemmende Wirkung bekannt.
Die Schleppwirkung in transdermalen Zubereitungen mit Vitamin B12 lässt sich insgesamt noch weiter verbessern, wenn neben einem Poloxamer weiterhin noch ein Polysorbat, insbesondere Polysorbat 20 (Tween®) zugegen ist.
Erfindungsgemäß bevorzugte Poloxamere sind die Poloxamere 188 und 407, Polaxomere mit 80 bzw. 70 Gew. %. Glykolanteil.
Als Polysorbate kommen die üblichen im Handel befindlichen Produkte in Frage. Es handelt sich jeweils um mehrfach ethoxilierte Sorbitanfettsäureester verschiedener Fettsäuren, etwa der Laurinsäure, Palmitinsäure, Stearinsäure, Ölsäure oder Isostearinsäure. Bevorzugtes Polysorbat ist Polysorbat 20, das unter der Bezeichnung Tween® gehandelt wird. Der Anteil an Polysorbat in einer erfindungsgemäßen Zubereitung kann 20 bis 100 mg pro 100 g der Zubereitung betragen und liegt insbesondere bei etwa 40 mg pro 100 g der Zubereitung.
Neben dem Vitamin B12 oder einem anderen Vorläufer des Coenzyms B12 enthält die erfindungsgemäße Vitaminzubereitung übliche Trägermaterialien zur Ausbildung der Trägermatrix, insbesondere einer Gelmatrix. Solche Stoffe sind beispielsweise Glycerin, Hydroxyethylcellulose, Harnstoff und demineralisiertes Wasser. Zur Einstellung eines pHs, vorzugsweise von pH 5,4, können Zitronensäure und/oder Natronlauge zugegen sein, die sich als ausgesprochen körperverträglich erwiesen haben. Andere Säuren und Basen können ebenfalls verwandt werden. Die Zubereitung kann aber auch als Lotion, Creme, Salbe, Spray, Tinktur oder auch als Shampoo vorliegen.
Die erfindungsgemäße Vitaminzubereitung enthält Vitamin B12 oder eine andere Form von Cobalamin in einer Menge von 40 bis 100 mg, insbesondere in einer Menge von 70 mg pro 100 g der Zubereitung. Das Poloxamer ist in einer Menge von 20 bis 500 mg pro 100 g der Zubereitung enthalten, insbesondere in einer Menge von 100 mg.
Zur Gelbildung wird insbesondere Hydroxyethylcellulose 400 in einer Menge von 1000 mg bis 5000 mg pro 100 g der Zubereitung eingesetzt. Weitere Bestandteile können Glycerin in einer Menge von 1000 mg bis 5000 mg pro 100 g sowie Harnstoff in einer Menge von 2000 mg bis 7000 mg pro 100 g sein.
Neben den oben genannten Bestandteilen kann die Zubereitung des Weiteren ein Antiseptikum enthalten, etwa Polyhexanid. Dieses wird in Form eines kommerziell erhältlichen Lösungskonzentrats (20 % m/V) zugesetzt und ist vorzugsweise in einer Menge von 100 bis 500 mg Konzentrat pro 100 g enthalten. Der Polyhexanidzusatz ist insbesondere bei entzündeten und entzündlichen Hauterkrankungen, bei denen es zu einem Befall mit Mikroorganismen kommt, hilfreich. Polyhexanid ist ein Antiseptikum auf Basis von Polyhexamethylenbiguanidin (PHMB).
Die Vitaminzubereitung kann weitere für die Behandlung der Haut vorteilhafte Wirkstoffe enthalten. Zu nennen ist beispielsweise Dexpanthenol, das ebenfalls ein Vitaminvorläufer ist. Es wird im Körper zu Pantothensäure umgewandelt, die ein Vitamin aus der Gruppe der B- Vitamine (Vitamin B5) ist.
Dexpanthenol ist beispielsweise in einer Menge von 1000 mg bis 10000 mg pro 100 g in der Zubereitung enthalten. Weitere Bestandteile sind ggf. Polyethylenglykol 400 sowie, also Antioxidanz, Natriumascorbat.
Es können weitere, in der Behandlung von Hauterkrankungen bewährte Stoffe in der Formulierung enthalten sein. Zu nennen wären Taurin, Koffein, Lysin, Kreatin, aber auch Zinksalze, etwa Zinksulfat. Insbesondere Zinksulfat ist ein altbekanntes Mittel bei der Behandlung von Ekzemen und kann beispielsweise in einer Menge von 50 bis 1000 mg/100 g enthalten sein.
Die erfindungsgemäße Vitaminzubereitung setzt sich vorzugsweise wie folgt zusammen:
50 bis 500 mg Polyhexanid in 20 %iger wässeriger Lösung
20 bis 500 mg Poloxamer
1000 bis 5000 mg Glycerin
500 bis 5000 mg Hydroxyethylcellulose 400
2500 bis 7000 mg Harnstoff
Zitronensäure zum Puffern auf pH 5,4
NaOH zum Puffern auf pH 5,4 sowie
demineralisiertes Wasser ad 100 g enthält.
Die erfindungsgemäße Vitaminzubereitung kann als Gel auf die Haut aufgetragen werden, aber auch in Gelform auf bzw. in einem Pflaster oder Päd enthalten sein, das dann auf die Haut aufgebracht wird. Sie kann ferner als Spray aus- und aufgebracht werden oder als Tinktur beispielsweise in Form von Nasenspray oder von Augentropfen. Neben der Wirksamkeit bei Dermatosen und Ekzemen wurde eine gute Wirkung bei andersartigen Reizungen der Haut und Schleimhäute festgestellt, insbesondere bei allergisch bedingten Reizungen, wie Pollenallergien, Hausstauballergie und allergischen Reaktionen auf Insektenstiche. Die Erfindung wird durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert:
Beispiel 1
Eine Vitaminzubereitung in Gelform wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt: 1 . Vitamin B12 (Cyanocobalamin) 70 mg
2. Polyhexanid-Lösung (Konzentrat 20 %) (m/V) 200 mg
3. Poloxamer 407 1 10 mg
4. Glycerin 2500 mg
5. Hydroxyethylcellulose400 bis zu 5000 mg, je nach gewünschter Konsistenz
6. Harnstoff 5000 mg
7. Zitronensäure 300 mg
zum Puffern auf pH 5,4
8. ggf. NaOH zum Puffern auf pH 5,4
9. demineralisiertes Wasser ad 100 g
Die Bestandteile werden unter leichter Erwärmung gemischt und zu einem Gel miteinander verrührt.
Beispiel 2:
Die Zubereitung von Beispiel 1 wird um 5000 g Dexpanthenol und 2000 mg PEG400 ergänzt.
Als weitere Bestandteile können etwa 300 mg Taurin, 25 mg Koffein, 1000 mg Lysin, 500 g Zinksulfat und/oder 500 mg Kreatin eingemischt werden. Natriumascorbat wird zugemischt, soweit ein Antioxidanz benötigt wird. Test
Gereinigte Schweinehaut wird aufgeteilt und mit einer Vitamin B12-Lösung mit 28 mg Co/I bestrichen. Nach 1 h wird die Haut abgespült, getrocknet, zerkleinert und mit wässriger Salzsäure im Ultraschallbad extrahiert. Als Schleppmittel wurden 40 mg Tween®, 100 mg Poloxamer 180 und eine Kombination von 100 mg Poloxamer + 40 mg Tween® verwandt, jeweils auf 100 ml der Testlösung. Es ergaben sich die folgenden Werte, für die Cobaltaufnahme in die Haut:
Mit der reinen Vitamin B12-Lösung (ohne Schleppmittel) ergab sich eine Co- Aufnahme von lediglich 3,0 mg Co/kg.

Claims

Patentansprüche
1 . Transdermale Vitaminzubereitung, insbesondere in Gelform zur Applikation auf die Haut, enthaltend
- eine physiologisch wirksame Menge an Vitamin B12,
- ein Poloxamer als Schleppmittel sowie
- übliche Trägermaterialien zur Ausbildung einer Trägermatrix.
2. Vitaminzubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass das Poloxamer 188 oder 407 ist.
3. Vitaminzubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 40 bis 100 mg Vitamin B12 auf 100 g der Zubereitung enthält.
4. Vitaminzubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 500 mg Poloxamer auf 100 g der Zubereitung enthält.
5. Vitaminzubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie Polyhexanid enthält.
6. Vitaminzubereitung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass sie 50 bis 500 mg einer 20 %igen Polyhexanidlösung auf 100 g der Zubereitung enthält.
7. Vitaminzubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie Harnstoff enthält.
8. Vitaminzubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass sie ein Polysorbat enthält.
9. Vitaminzubereitung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass sie 20 bis 100 mg Polysorbat pro 100 g der Zubereitung enthält.
10. Vitaminzubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche 8 oder 9, , dadurch gekennzeichnet, dass sie Polysorbat 20 (Tween®) enthält
1 1 . Vitaminzubereitung in Gelform nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie
40 bis 100 mg Vitamin B12 oder eines anderen Vorläufers von Coenzym B12 50 bis 500 mg Polyhexanid in 20 %iger wässeriger Lösung
20 bis 500 mg Poloxamer
1000 bis 5000 mg Glycerin
500 bis 5000 mg Hydroxyethylcellulose 400
2500 bis 7000 mg Harnstoff
Zitronensäure zum Puffern auf pH 5,4
NaOH zum Puffern auf pH 5,4 sowie
demineralisiertes Wasser ad 100 g enthält.
12. Vitaminzubereitung nach Anspruch 1 1 , dadurch gekennzeichnet, dass sie weiterhin 1000 mg bis 4000 mg PEG400 enthält.
13. Vitaminzubereitung nach einem der vorstehenden Ansprüche, enthalten auf/in einem Päd zur Applikation auf die Haut, als Nasenspray oder als Tinktur zur Applikation auf Schleimhäute.
14. Verwendung von Poloxameren als Schleppmittel zur Verabreichung von physiologisch und/oder therapeutisch wirksamen Wirkstoffen durch die Haut.
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