EP2768795A1 - Verfahren zur synthese von citronensäureestern - Google Patents

Verfahren zur synthese von citronensäureestern

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Publication number
EP2768795A1
EP2768795A1 EP12775233.5A EP12775233A EP2768795A1 EP 2768795 A1 EP2768795 A1 EP 2768795A1 EP 12775233 A EP12775233 A EP 12775233A EP 2768795 A1 EP2768795 A1 EP 2768795A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
acid
citric acid
mmol
reaction
synthesis
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP12775233.5A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Josef Altenbach
Karsten Lange
Sukhendu Nandi
Rachid Ihizane
Bernd JACOB
Manfred Schneider
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bergische Universitaet Wuppertal
Original Assignee
Bergische Universitaet Wuppertal
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bergische Universitaet Wuppertal filed Critical Bergische Universitaet Wuppertal
Publication of EP2768795A1 publication Critical patent/EP2768795A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C67/00—Preparation of carboxylic acid esters
    • C07C67/08—Preparation of carboxylic acid esters by reacting carboxylic acids or symmetrical anhydrides with the hydroxy or O-metal group of organic compounds
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to the targeted synthesis of citric acid esters.
  • Citric acid esters are of industrial interest, as they may i.a. be used as emulsifiers or surfactants. Of particular importance are the monoesters of fatty alcohols, polyethoxylated fatty alcohols and mono- and diglycerides. Such esters are already used in the food industry, in cosmetics and in
  • citric acid esters Due to the chemical structure of citric acid, there are two isomeric mono- and diesters of citric acid (see US Pat. No. 4,866,203 and the state of the art cited therein), favorable and efficient syntheses of citric acid esters, in particular mono- and diesters, which are specifically (predominantly) provide only one of the Citronenquipreesterisomeren, but are so far essentially unknown.
  • the object thus is a process for the targeted synthesis of
  • Citric acid mono- and diesters provide which predominantly provides only one isomer and which is particularly feasible under mild conditions. This object is solved by claim 1 of the present invention. Accordingly, a process for the synthesis of asymmetric mono- and / or symmetrical diesters of citric acid is presented, comprising the step a) reaction of citric acid with alcohol in the presence of boric acid and / or at least one boronic acid.
  • asymmetric citric acid monoesters esters which have been esterified to one of the primary carboxylic acid function of citric acid, i.e., in particular have the following structure:
  • esters are chiral.
  • the racemate or the achievable ee is usually minimal.
  • esters which have been esterified on both primary carboxylic acid functions of citric acid, while the tertiary carboxylic acid is unesterified, ie in particular esters of the following structure:
  • R and R ' may be the same or different depending on the reaction, also R and R' may form a ring, i. be connected to each other.
  • alcohol is not to be understood as restricting that an alcohol mixture can not also be used, which may very well constitute a preferred embodiment of the invention.Also, the term “alcohol” should not be understood to mean that phenols can not be used ,
  • boric acid can also be generated from precursors or in situ, e.g. from sodium borohydride or borane / THF. These reagents also react.
  • "boric acid” in the sense of the invention means any boron compound which reacts under reaction conditions (alcohol, acid) at least partially to form boric acid or the boron-citric acid complex indicated above
  • Preferred boronic acids are (due to their increased stability and availability) arylboronic acids or Heteroarylboronic acids. It has been found that
  • electron-rich phenylboronic acids such as, for example, 2,4,6-trimethyl-, 4-methoxy- and 4-dimethylamino-phenylboronic acid are particularly suitable and preferred. Particular preference is thus given to 2,4,6-trimethylphenylboronic acid, 4-methoxyphenylboronic acid and 4-dimethylaminophenylboronic acid and mixtures of these acids.
  • boronic acid may also be suitable, analogous to boric acid
  • boronic acid in the context of the invention means any boron compound which under reaction conditions (alcohol, acid) at least partially reacts to form a boronic acid or directly to a boronic acid / citric acid complex.
  • reaction can of course also with a mixture of boric acid and
  • step a) Boronic acid (s) are performed.
  • the boric acid and / or the boronic acid is preferably used in step a) in a molar fraction of> 1 to ⁇ 60%, preferably> 5 to ⁇ 40% (in the case of mixtures, the molar fraction refers to the sum of the components).
  • This procedure has proven itself in practice, since such a speedy implementation takes place.
  • step a) takes place at a temperature of> -20 ° C and ⁇ 100 ° C, preferably> 0 ° C and ⁇ 80 ° C and most preferably at> 15 ° C and ⁇ 30 ° C instead.
  • step a) takes place in the presence of a dipolar aprotic solvent, preferably selected from the group consisting of ethyl acetate, tetrahydro-uran, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1,2-dichloroethane, acetone, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, dimethoxyethane, still preferably ethyl acetate, tetrahydro-uranium, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1,4-dioxane, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, 1, 2-dichloroethane, ⁇ , ⁇ -dimethylacetamide, chlorobenzene, toluene, Dimethoxyethane, hexane
  • step a) The duration of the reaction of step a) depends strongly on the temperature used; Usually the reaction is carried out until no further product is formed. The reaction takes place only in the acid, so by addition of base, the reaction can be stopped in a simple manner.
  • the preferred ratio of alcohol to citric acid depends on whether specific mono- or diesters are to be synthesized.
  • Solvents e.g., chloroform or ethyl acetate / hexane mixtures.
  • Citric acid remain as an insoluble residue.
  • AAV1 Synthesis of "technical” monoester / diester mixtures without isolation of the
  • Heating preferably ⁇ 80 ° C
  • Heating preferably ⁇ 80 ° C
  • boric acid can also be removed by means of aqueous extraction. This is particularly well achieved by using dilute acids (e.g., 0.1N hydrochloric acid) or a boric acid-complexing agent, e.g. Mannitol is used.
  • dilute acids e.g., 0.1N hydrochloric acid
  • a boric acid-complexing agent e.g. Mannitol
  • This method is particularly suitable for the use of polyethoxylated fatty alcohols.
  • AAV2 Synthesis and Isolation of Unsymmetrical Citric Acid Monoesters
  • the citric acid (1.5-5 equivalents) is dissolved in a solvent such as THF or acetone.
  • the alcohol (1 equivalent) and the boron boronic acid (5-40% based on the citric acid used) are reacted at room temperature or with heating (preferably ⁇ 70 ° C).
  • the conversion of alcohol is usually 85-95%.
  • the excess citric acid can be recovered (especially when using boric acid).
  • the solvent is optionally removed and the product is extracted with a suitable solvent (eg chloroform or
  • citric acid and a part of the boric acid then remain as insoluble residue, can be separated and reused.
  • the citric acid monoester (crude product) obtained after removal of solvents can be further purified by recrystallization.
  • boric acid and citric acid can be removed by aqueous extraction. For this purpose, volatiles are removed in vacuo and then, e.g. Ethyl acetate added. With an aqueous extraction (see AAV1) citric acid and boric acid are removed. After washing (e.g., saturated NaCl solution), drying (e.g.
  • the citric acid monoesters (crude products) obtained according to AAV2 can also be used as salts, e.g. as disodium salt.
  • a solution of the citric acid monoester is added to a saturated solution of sodium acetate (2 equivalents) in a methanol / acetone mixture. The precipitate is filtered off with suction and dried.
  • boronic acid as
  • the alcohol (2-10 equivalents), citric acid (1 equivalent) and boron / boronic acid (5-40%, based on the citric acid used) are reacted at room temperature or with heating (preferably ⁇ 80 ° C).
  • a solvent which is not absolutely necessary
  • tetrahydrofuran or acetone may be added.
  • the conversion to the diester can be increased by removing the water of reaction. This is possible, for example, by the addition of magnesium sulfate, in low-volatility alcohols can
  • Reaction water can also be removed in vacuo.
  • the diester For the purification of the diester (when using boric acid as catalyst), for example, ethyl acetate is added and the boric acid is removed by means of aqueous extraction (see AAV1).
  • the crude product is generally still contaminated by monoesters, excess alcohol and possibly also triesters.
  • the monoester can often be removed by shaking it out with an aqueous base (in some cases the diester precipitates as a sparingly soluble salt after base addition and can be isolated directly).
  • Excess alcohol can also be removed in the vacuum in the case of low-boiling alcohols.
  • a chromatographic separation is possible.
  • the diester can also be purified by recrystallization. However, in the case of fatty alcohols, the diester then accumulates as an adduct of one equivalent
  • Residue was recrystallized from 700 ml of cyclohexane, whereupon 107.9 g (54.8%)
  • Citric acid monoesters were obtained as a colorless solid.
  • Example 7 Synthesis of Symmetric Citric Acid Dimethyl Ester - Isolation as Monohydrate 50.0 g of anhydrous citric acid (260.2 mmol) and 1.5 g of boric acid (24.3 mmol) were initially charged. 70 ml of methanol and 80 ml of acetone were added. It was stirred for 3 days at RT. Thereafter, 80 ml of acetone were added and cooled in an ice bath for 2 hours. The precipitate was filtered off, washed with 60 ml of acetone: methylene chloride (1: 1) and dried under high vacuum. Yield: 49.4 g (79.7%); colorless solid
  • Citric acid dibenzyl ester (as sodium salt) and b) unsymmetrical
  • Citric acid diesters observed. Alcohols used: 2-phenylethanol, allyl alcohol, glycol, butane-1,4-diol, 2-butanol, tert-butanol, glycerol Example 11

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Abstract

Die vorliegende Erfindung offenbart ein gezieltes Syntheseverfahren zur Synthese von asymmetrischen Mono- und/oder symmetrischen Diestern der Citronensäure durch saure Veresterung mittels Borsäure oder einer Boronsäure als Katalysator. Die Bor/Boronsäure fungiert gleichzeitig als Katalysator wie auch als "Schutzgruppe" für die tertiäre Carbonsäure, so dass gezielt nur die asymmetrischen Mono- bzw. symmetrischen Diester entstehen.

Description

Verfahren zur Synthese von Citronensäureestern
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die gezielte Synthese von Citronensäureestern.
Citronensäureester sind von industriellem Interesse, denn sie können u.a. als Emulgatoren oder Tenside eingesetzt werden. Von Bedeutung sind insbesondere die Monoester von Fettalkoholen, polyethoxylierten Fettalkoholen sowie Mono- und Diglyceriden. Derartige Ester finden bereits Anwendung in der Lebensmittelindustrie, in der Kosmetik und in
Reinigungsmitteln. Die Vorteile sind die gute Verträglichkeit (ungiftig, nicht hautreizend), die biologische Abbauarbeit sowie deren Herstellung ausgehend von nachwachsenden
Rohstoffen.
Aufgrund der chemischen Struktur der Citronensäure gibt es von der Citronensäure jeweils zwei isomere Mono- und Diester (s.u.a die US 4,866,203 und der darin zitierte Stand der Technik), günstige und effiziente Synthesen von Citronensäureestern, insbesondere Mono- und Diestern, die gezielt (überwiegend) nur eines der Citronensäureesterisomeren liefern, sind jedoch bisher im wesentlichen unbekannt.
Es stellt sich somit die Aufgabe ein Verfahren zur gezielten Synthese von
Citronensäuremono- und diestern bereitzustellen, welches überwiegend nur ein Isomer liefert und welches insbesondere bei milden Bedingungen durchführbar ist. Diese Aufgabe wird durch Anspruch 1 der vorliegenden Erfindung gelöst. Demgemäß wird ein Verfahren zur Synthese von asymmetrischen Mono- und/oder symmetrischen Diestern der Citronensäure vorgestellt, umfassend den Schritt a) Umsetzung von Citronensäure mit Alkohol in Gegenwart von Borsäure und/oder mindestens einer Boronsäure.
Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass durch dieses Verfahren fast überwiegend (je nach eingesetzter Menge Alkohol) die asymmetrischen Mono- bzw. die symmetrischen Diester der Citronensäure entstehen.
Unter„asymmetrischen Citronensäuremonoestern" werden Ester verstanden, die an einer der primären Carbonsäurefunktion der Citronensäure verestert sind, d.h. insbesondere die folgende Struktur haben:
Es sei darauf hingewiesen, dass diese Ester chiral sind. Im erfindungsgemäßen Verfahren entsteht üblicherweise das Racemat bzw. der erzielbare ee ist minimal.
Unter„symmetrischen Citronensäurediestern" werden Ester verstanden, die an beiden primären Carbonsäurefunktionen der Citronensäure verestert sind, während die tertiäre Carbonsäure unverestert ist, d.h. insbesondere Ester der folgenden Struktur:
Es versteht sich für den Fachmann von selbst, dass R und R' je nach Reaktion gleich oder unterschiedlich sein können, auch können R und R' einen Ring bilden, d.h. miteinander verbunden sein.
Der Term„Alkohol" soll nicht dahingehend einschränkend verstanden werden, dass nicht auch eine Alkoholmischung eingesetzt werden kann; dies kann durchaus eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung darstellen. Ebenso soll der Term„Alkohol" nicht dahingehend verstanden werden, dass nicht auch Phenole eingesetzt werden können.
An dieser Stelle sei darauf hingewiesen, dass auch mehrwertige Alkohole / Polyole eingesetzt werden können; es bilden sich dann erwartungsgemäß höhere Oligomere. Diese überraschende Erkenntnis wurde genauer untersucht und - ohne darauf festgelegt zu sein - wird folgender Mechanismus für am plausibelsten gehalten
Für den Fall der Borsäure wird vermutet, dass zunächst folgender Komplex entsteht:
Das Proton„verbleibt" - so ist die Vermutung - in der Nähe des Komplexes und kann so eine der Carbonsäuren protonieren, in etwa so:
Dies würde erklären, warum schon eine unterstöchiometrische Menge an Borsäure reicht, um selektiv die Reaktion durchzuführen. Abschließend erfolgt eine übliche säurekatalysierte Veresterung, vermutlich analog des Mechanismus der„Fischer- Veresterung".
Für den Fall, dass Boronsäuren verwendet werden, wird ein analoger Komplex mit nur einer Citronensäure vermutet.
Es sei an dieser Stelle darauf hingewiesen, dass die Borsäure auch aus Vorstufen bzw. in situ erzeugt werden kann, z.B. aus Natriumborhydrid oder Boran/THF. Diese Reagentien reagieren ebenfalls. Somit wird unter„Borsäure" im Sinne der Erfindung jede Borverbindung verstanden, die unter Reaktionsbedingungen (Alkohol, Säure) zumindest teilweise zu Borsäure oder dem oben angegebenen Bor-Citronensäure-Komplex reagiert. Bevorzugte Boronsäuren sind (aufgrund ihrer erhöhten Stabilität und Verfügbarkeit) Arylboronsäuren oder Heteroarylboronsäuren. Dabei hat sich herausgestellt, dass
insbesondere elektronenreiche Phenylboronsäuren wie beispielsweise 2,4,6-Trimethyl-, 4- Methoxy- und 4-Dimethylamino-phenylboronsäure besonders geeignet und bevorzugt sind. Insbesondere bevorzugt sind somit 2,4,6-Trimethly-phenylboronsäure, 4- Methoxyphenylboronsäure sowie 4-Dimethylamino-phenylboronsäure und Mischungen dieser Säuren.
Analog zur Borsäure kann selbstverständlich auch die Boronsäure ggf. aus geeigneten
Vorstufen in situ synthetisiert werden. Somit wird unter„Boronsäure" im Sinne der Erfindung jede Borverbindung verstanden, die unter Reaktionsbedingungen (Alkohol, Säure) zumindest teilweise zu einer Boronsäure oder direkt zu einem Boronsäure-Citronensäure-Komplex reagiert.
Die Reaktion kann selbstverständlich auch mit einer Mischung von Borsäure und
Boronsäure(n) durchgeführt werden. Bevorzugt wird die Borsäure und/oder die Boronsäure in Schritt a) in einem molaren Anteil von >1 bis <60%, bevorzugt >5 bis <40% eingesetzt (bei Mischungen bezieht sich der molare Anteil auf die Summe der Komponenten). Diese Vorgehensweise hat sich in der Praxis bewährt, da so eine zügige Umsetzung erfolgt. Bevorzugt findet Schritt a) bei einer Temperatur von >-20°C und <100°C, bevorzugt >0°C und <80°C sowie am meisten bevorzugt bei >15°C und <30°C statt.
Bevorzugt findet Schritt a) in Gegenwart eines dipolar aprotischen Lösemittels statt, bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe enthaltend Ethylacetat, Tetrahydroiuran, Diethylether, Methyltertbutylether, 1,4-Dioxan, Ν,Ν-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,2- Dichlorethan, Aceton, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Dimethoxyethan, noch bevorzugt Ethylacetat, Tetrahydroiuran, Diethylether, Methyltertbutylether, 1,4-Dioxan, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1 ,2-Dichlorethan, Ν,Ν-Dimethylacetamid, Chlorbenzol, Toluol, Dimethoxyethan, Hexan, o-Dichlorbenzol, besonders bevorzugt 1,4-Dioxan, N,N- Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1 ,2-Dichlorethan, Ν,Ν-Dimethylacetamid und Chlorbenzol oder Mischungen daraus. Diese Lösemittel haben sich in der Praxis bewährt. Alternativ kann Schritt a) auch ohne ein Lösemittel durchgeführt werden, wenn der eingesetzte Alkohol flüssig ist.
Die Dauer der Reaktion von Schritt a) hängt stark von der verwendeten Temperatur ab; üblicherweise wird die Reaktion solange durchgeführt, bis kein weiteres Produkt entsteht. Die Reaktion findet nur im Sauren statt, somit kann durch Zugabe von Base die Reaktion auf einfache Weise abgebrochen werden.
Das bevorzugte Verhältnis von Alkohol und Citronensäure hängt davon ab, ob gezielt Mono- oder Diester synthetisiert werden sollen.
Für den Fall, dass Monoester synthetisiert werden sollen, hat sich ein Verhältnis von
Citronensäure zu Alkohol (mohmol) von >1 : 1 und <10: 1, bevorzugt >1,5: 1 und <5: 1 bewährt und ist insofern bevorzugt . Für den Fall, dass Diester synthetisiert werden sollen, ist bevorzugt das Verhältnis von Alkohol zu Citronensäure (mohmol) von >2:1 und <20: 1, bevorzugt >3: 1 und <10: 1.
Teilweise sind jedoch auch Mono/Diestergemische die bevorzugten Reaktionsprodukte, in diesem Fall wird bevorzugt ein Verhältnis von Alkohol zu Citronensäure (mokmol) von >1,5: 1 und <5: 1 eingesetzt Die Gewinnung des Reaktionsproduktes kann auf verschiedene Weise erfolgen und hängt auch von dessen physikalischen Eigenschaften wie Schmelzpunkt oder Löslichkeit ab. In der Praxis haben sich bei Verwendung von Borsäure folgende Aufarbeitungsmethoden bewährt: - Entfernen der Borsäure (z.B. über Extraktion im schwach Sauren und/oder Zugabe eines Komplexierungsmittels wie Mannitol etc.)
Entfernen/Rückgewinnen von Borsäure und ggf. überschüssiger Citronensäure durch Extraktion des Reaktionsprodukts mit einem geeigneten, genügend unpolaren
Lösemittel (z.B. Chloroform oder Ethylacetat/Hexan-Gemische). Bor- und
Citronensäure verbleiben als unlöslicher Rückstand.
Entfernen/Rückgewinnen von Borsäure und ggf. überschüssiger Citronensäure durch Extraktion mit Wasser bzw. Säure
Ausfällen von Monoestern als (z.B.) Dinatriumsalz durch Umsetzung mit Base
Bei der Verwendung von Boronsäuren haben sich folgende Aufarbeitungsmethoden bewährt: - Ausfällen von Monoestern als (z.B.) Dinatriumsalz durch Umsetzung mit Base
Chromatoraphische Reinigung über Kieselgel; dies ist vor allem bei Diestern eine bewährte Methode. Weitere Einzelheiten, Merkmale und Vorteile des Gegenstandes der Erfindung ergeben sich aus den Unteransprüchen sowie aus der nachfolgenden Beschreibung der zugehörigen Beispiele, in denen - beispielhaft - mehrere Ausführungen des erfindungsgemäßen Verfahrens dargestellt sind. Die Beispiele sind rein illustrativ und nicht als beschränkend zu verstehen.
Allgemeine Arbeitsvorschriften (AAV) zur bor/boronsäurekatalysierten Veresterung von Citronensäure mit Alkoholen
AAV1 : Synthese„technischer" Monoester/Diestergemische ohne Isolierung der
Einzelkomponenten Der Alkohol (1,5-3 Äquivalente), die Citronensäure (1 Äquivalent) und Bor/Boronsäure (5- 40%; bezogen auf eingesetzte Citronensäure) werden bei Raumtemperatur oder unter
Erwärmen (vorzugsweise <80°C) umgesetzt. Im Allgemeinen ist der Einsatz eines
Lösungsmittels nicht erforderlich. Falls doch, können beispielsweise Tetrahydrofuran oder Aceton beigefügt werden. Die Reaktion kann dadurch abgebrochen/gestoppt werden, indem entsprechend der eingesetzten Bor/Boronsäure ca. ein Äquivalent einer Base zugefügt wird.
Alternativ kann Borsäure auch mittels wässriger Extraktion entfernt werden. Dies gelingt besonders gut, indem verdünnte Säuren eingesetzt werden (z.B. 0,1 N Salzsäure) oder ein borsäurekomplexierendes Agens, wie z.B. Mannitol verwendet wird.
Dieses Verfahren eignet sich besonders gut für den Einsatz polyethoxylierter Fettalkohole.
AAV2: Synthese und Isolierung unsymmetrischer Citronensäuremonoester Die Citronensäure (1,5-5 Äquivalente) wird in einem Lösungsmittel wie beispielsweise THF oder Aceton gelöst. Der Alkohol (1 Äquivalent) und die Bor/Boronsäure (5-40%>; bezogen auf eingesetzte Citronensäure) werden bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen (vorzugsweise <70°C) umgesetzt. Der Umsatz vom Alkohol beträgt üblicher Weise 85-95%. Die überschüssige Citronensäure kann (vor allem bei Verwendung von Borsäure) zurückgewonnen werden. Hierzu wird das Lösungsmittel gegebenenfalls entfernt und das Produkt mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert (z.B. Chloroform oder
Ethylacetat/Hexan-Gemische). Die Citronensäure und ein Teil der Borsäure verbleiben dann als unlöslicher Rückstand, können abgetrennt und wiederverwendet werden. Der nach Entfernen von Lösungsmitteln erhaltene Citronensäuremonoester (Rohprodukt) kann durch Umkristallisation weiter gereinigt werden. Alternativ können Borsäure- und Citronensäure durch wässrige Extraktion entfernt werden. Hierzu werden flüchtige Bestandteile im Vakuum entfernt und anschließend z.B. Ethylacetat zugefügt. Mit einer wässrigen Extraktion (siehe AAV1) werden Citronensäure sowie Borsäure entfernt. Der nach Waschen (z.B. ges. NaCl-Lösung), Trocknen (z.B.
Magnesiumsultat) und Entfernen von Lösungsmitteln erhaltenen Citronensäuremonoester (Rohprodukt) kann durch Umkristallisation weiter gereinigt werden.
Die nach AAV2 erhaltenen Citronensäuremonoester (Rohprodukte) können auch als Salze, z.B. als Dinatriumsalz, isoliert werden. Hierfür hat sich die folgende Prozedur als besonders vorteilhaft erwiesen: Zu einer gesättigten Lösung von Natriumacetat (2 Äquivalente) in einem Methanol/ Acetongemisch wird eine Lösung des Citronensäuermonoesters gegeben. Der Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet. Bei Verwendung von Boronsäure als
Katalysator ist diese Aufarbeitungsmethode in der Praxis meistens die einfachste und bewährteste. AAV3 : Synthese und Isolierung symmetrischer Citronensäurediester
Der Alkohol (2-10 Äquivalente), Citronensäure (1 Äquivalent) und Bor/Boronsäure (5-40%; bezogen auf eingesetzte Citronensäure) werden bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen (vorzugsweise <80°C) umgesetzt. Als Lösemittel (welches aber nicht zwingend erforderlich ist) können beispielsweise Tetrahydrofüran oder Aceton beigefügt werden. Der Umsatz zum Diester kann durch Entfernen des Reaktionswassers erhöht werden. Dies ist z.B. durch Zugabe von Magnesiumsulfat möglich, bei schwerflüchtigen Alkoholen kann das
Reaktionswasser auch im Vakuum entfernt werden.
Zur Aufreinigung des Diesters (bei Verwendung von Borsäure als Katalysator) wird beispielsweise Ethylacetat zugefügt und die Borsäure mittels wässriger Extraktion entfernt (siehe AAVl). Das Rohprodukt ist im Allgemeinen noch durch Monoester, überschüssigem Alkohol und gegebenenfalls auch Triester verunreinigt. Der Monoester kann häufig durch Ausschütteln mit einer wässrigen Base entfernt werden (in einigen Fällen fällt der Diester nach Basenzugabe als schwerlösliches Salz aus und kann direkt isoliert werden).
Überschüssiger Alkohol kann im Falle von niedrig siedenden Alkoholen auch im Vakuum entfernt werden. Bei hochsiedenden Alkoholen ist eine chromatographische Trennung möglich. Alternativ kann der Diester auch durch Umkristallisation gereinigt werden. Im Falle von Fettalkoholen fällt der Diester jedoch dann als Addukt mit einem Äquivalent an
Fettalkohol aus.
Beispiel 1
Synthese eines technischen Citronensäuremono-/-diestergemisches mit polyethoxylierten Fettalkoholen (Walloxen LM 40)
3,84 g gemörserte wasserfreie Citronensäure (20 mMol), 14,80 g Walloxen LM 40 (40 mMol; technisches Gemisch polyethoxylierter C12/C14-Fettalkohole) und 124 mg Borsäure (2 mMol) wurden zusammengefügt und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, worauf sich eine farblose, klare Lösung bildete. Durch Zugabe von 252 mg (3 mMol) Natriumhydrogen- carbonat wurde die Reaktion gestoppt.
Beispiel 2 Synthese eines technischen Citronensäuremonoesters mit polyethoxylierten Fettalkoholen (Walloxen LM 40) - Isolierung als Dinatriumsalz
4,80g wasserfreie Citronensäure (25 mMol), 7,40 g Walloxen LM 40 (20 mMol) und 124 mg Borsäure (2 mMol) wurden in 6 ml Aceton suspendiert und 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 200 ml Ethylacetat wurde mit 100 ml einer Lösung bestehend aus 2,5 g Mannitol, 70 ml Wasser, 4 ml verd. HCl und 26 ml ges. NaCl-Lösung in zwei Portionen (50 ml) ausgeschüttelt. Die organische Phase wurde zweimal mit gesättigter NaCl-Lsg.
gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt, woraufhin 9,4 g (86%) eines farblosen Öls erhalten wurden.
7,29 g (13,4 mMol) Rohprodukt wurden in 15 ml Methanol und 15 ml Aceton gelöst. 3,35 g (41 mMol) Natriumacetat wurden in 50 ml Methanol gelöst, 50 ml Aceton wurden zugegeben, die Lösungen wurden vereinigt und über Nacht stehen gelassen. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit etwas MeOH/ Aceton gewaschen und an der Luft bzw. im Hochvakuum getrocknet.
Erhalten wurden 3,35 g eines farblosen Feststoffs. Beispiel 3
Synthese des unsymmetrischen Citronensäuremonododecylesters
200 g gemörserte, wasserfreie Citronensäure (1,04 Mol) wurden in 450 ml Tetrahydrofuran gelöst. 100 g Dodecanol (537 mMol) sowie 3,4 g Borsäure (55 mMol) wurden hinzugegeben.
Am Rotationsverdampfer wurden 240mL Lösungsmittel abgetrennt. Die verbleibende Lösung wurde 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von 350 ml Essigester wurde zweimal mit 600 ml einer Lösung aus 200 ml IN HCl, 200 ml VE-Wasser und 200mL ges.
NaCl-Lösung gewaschen, noch 2x mit 200 ml ges. NaCl-Lösung nachgewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen am Rotationsverdampfer wurde der
Rückstand aus 700 ml Cyclo hexan umkristallisiert, woraufhin 107,9 g (54,8%)
Citronensäuremonoester als farbloser Feststoffs erhalten wurden. 1H-NMR (600,1 MHz; Aceton-d6): δ =10,50 (sehr breit, 1-2H); 4,06 (t, 2H); 2,98-2,84 (4xd, 4H); 1,63 (t, 2H); 1,30 (s, br. 18H); 0,89 (t, 3H) ppm
13C-NMR (150,9 MHz; Aceton-d6): δ = 175,62; 172,40; 171,01; 74,31; 65,81; 44,37; 43,84; 33,24; 31,00; 30,97; 30,94; 30,88; 30,76; 30,69; 30,63; 30,61; 30,50; 30,37; 30,24; 29,91; 27,21; 23,94; 15,00 ppm
Beispiel 4
Synthese des unsymmetrischen Citronensäuremonohexadecylesters
200 g gemörserte, wasserfreie Citronensäure (1,04 Mol) wurden in 250 ml THF und 330 ml Aceton gelöst. 126,2 g Hexadecanol (521 mMol) sowie 4,79 g Borsäure (77,4 mMol) wurden hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage lang bei 35°C gerührt. Nach Zugabe von 400 ml Essigester wurde mit 600 ml einer Lösung bestehend aus 200 ml IN HCl, 200 mL VE-Wasser und 200 ml ges. NaCl-Lösung ausgeschüttelt, zweimal mit 300 ml ges. NaCl- Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen am
Rotationsverdampfer wurde der Rückstand aus 600 ml Cyclo hexan umkristallisiert, dabei wurden 153,2g (70,7%) Citronensäuremonoester als farbloser Feststoffs erhalten.
1H-NMR (400 MHz; CDC13): δ = 12,5-8,5 (s., 1-2H); 4,07 (t, 2H); 2,97 (d, 1H); 2,95 (d, 1H); 2,87 (d, 1H); 2,86 (d, 1H); 1,64 (quint., 2H); 1,31 (s, 26H); 0,90 (t, 3H) ppm
13C-NMR (100.6 MHz; CDC13): δ = 175,56; 172,33; 171,07; 74,45; 65,89; 44,46; 43,90; 33,31; 31,07; 31,04; 31,00; 30,93; 30,88; 30,73; 30,69; 30,67; 30,50; 30,31; 30,11; 30,03; 27,29;23,99; 15,01 ppm
Beispiel 5
Synthese des unsymmetrischen Citronensäuremonooleylesters - Isolierung als Dinatriumsalz 23,82 g gemörserte, wasserfreie Citronensäure (124 mMol) wurde in 50 ml THF gelöst. 23,82 g (82,7 mMol) technischer Oleylalkohol (60 %) sowie 511 mg Borsäure (8,3 mMol) wurden zugegeben. Es wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt, dann 450 ml Essigester zugesetzt und 2x mit 100 ml 0,25 N HCl ausgeschüttelt. Die org. Phase wurde 2x mit 110 ml ges. NaCl- Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und am Rotationsverdampfer eingeengt. Das Rohprodukt (35,6 g) wurde in 40 ml Aceton und 40 ml MeOH gelöst. Eine Lösung von 14,0 g (171 mMol) Natriumacetat in 200 ml MeOH und 175 ml Aceton wurde hinzugegeben. Nach 1 ,5 h wurde der Niederschlag abgesaugt, mit 80 ml MeOH/Aceton 1 : 1 gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 26,63 g (66%) des Citronensäuremonoesters als farbloser Feststoff.
Beispiel 6
Synthese des unsymmetrischen Monooleoylglycerid-citronensäuremonoesters - Isolierung als a) freie Dicarbonsäure und b) Dinatriumsalz
3,84 g gemörserte, wasserfreie Citronensäure (20 mMol) wurden in 8 ml Tetrahydrofuran gelöst, 3,56 g Monooleylglycerin (10 mMol) sowie 123 mg Borsäure (2 mMol) wurden zugefügt. Es wurde ein Tag bei Raumtemperatur gerührt, am Rotationsverdampfer ca. 4 ml Lösungsmittel entfernt und weitere zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. 100 ml Essigester wurden zugefügt und mit 0,5 N HCl gewaschen. Anschließend wurde mit wässriger
Triethanolaminlösung extrahiert. Die wässrige Phase wurde mit Salzsäure angesäuert und mit 100 ml Essigester extrahiert. Die org. Phase wurde 2x mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und am Rotationsverdampfer sowie an der HV eingeengt. Erhalten wurden a) 2,19 g (41%) eines farblosen Öls. MS (Flowinjection; ESI-): [M-H]-=529.303 (Hauptsignal)
b) 1,5 g des Monoesters (2,83 mMol) wurden in 3 ml Aceton und 2 ml Methanol gelöst. 451 mg Natriumacetat (5,5 mMol) wurden in 8 ml Methanol gelöst, dann 6 ml Aceton zugegeben. Beide Lösungen wurden zusammengefügt, nach sechs stündigem Stehen der Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 0,8 g (49%>) farbloser Feststoff.
13C-NMR (100,6 MHz; D20):□= 182,1; 180,5; 176,6; 174,2; 131,6; 131,4; 76,7; 69,0; 67,4; 66,7; 47,7; 45,6; 35,7; 33,8; 31,5; 31,2; 31,0; 29,1; 29,0; 26,6; 24,5; 15,7 ppm.
Beispiel 7 Synthese des symmetrischen Citronensäuredimethylesters - Isolierung als Monohydrat 50,0 g wasserfreie Citronensäure (260,2 mMol) und 1,5 g Borsäure (24,3 mMol) wurden vorgelegt. 70 ml Methanol und 80 ml Aceton wurden zugegeben. Es wurde 3 Tage bei RT gerührt. Danach wurden 80 ml Aceton zugefügt und im Eisbad 2h gekühlt. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit 60 ml Aceton: Methylenchlorid (1 : 1) gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Ausbeute: 49,4 g (79,7 %); farbloser Feststoff
1H-NMR (600 MHz; d6-DMSO): δ = 3,56 (s, 6H); 2,79 (q, 4H) ppm
13C-NMR (150,9 MHz; d6-DMSO):□= 174,34; 170,02; 72,66; 51,48; 42,76 ppm Beispiel 8
Umsetzung von Citronensäure mit Benzylakohol - Isolierung des a) symmetrischen
Citronensäuredibenzylesters (als Natriumsalz) und des b) unsymmetrischen
Citronensäuermonobenzylesters
150 g wasserfreie Citronensäure (780 mMol), 212 g Benzylalkohol (1960 mMol) und 5 g Borsäure (62mMol) wurden 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt (klare Lösung). 400 ml
Essigester wurden zugegeben, dann mit 10%ige NaOH-Lösung auf pH=8 eingestellt. Hierbei entstand eine Suspension (das Natriumsalz des Dibenzylesters fiel als Feststoff in der organischen Phase aus). Zur Vervollständigung der Fällung wurde zwei Tage stehen gelassen. Es wurde über eine Nutsche abgesaugt. Der Niederschlag wurde mit Wasser und Ethylacetat gewaschen, im Hochvakuum getrocknet, worauf a) 53,8 g des symmetrischen Dibenzylesters als Natriumsalz erhalten wurden. Zur analytischen Charakterisierung wurde eine kleine Probe angesäuert, mit CDC13 extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und NMR- spektroskopisch untersucht.
1H-NMR (400 MHz; CDC13): δ = 12,5-8,5 (s., 1H); 7,36 (s, 10H); 5,17 (s, 4H); 3,00 (q, 4H) ppm
13C-NMR (100,6 MHz; CDC13):□= 177,14; 169,74; 135,09; 128,47; 128,29; 128,19; 73,01; 66,90; 42,67 ppm Beim Filtrat b) wurden die Phasen getrennt. Der wässrigen Phase wurde mit 6 N HCl angesäuert und 2 x mit 400 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden 2x mit ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand (92g) wurde in 400 ml Chloroform gelöst, nach Zugabe von Impfkristallen wurden unter Rühren 350 ml iso-Hexan langsam zugetropft. Nach 20 h wurde der Niederschlag abgesaugt und im Hochvakuum getrocknet, woraufhin 60,0 g des unsymmetrischen Citronensäuremonobenzylesters als farbloser Feststoff erhalten wurden.
1H-NMR (400 MHz; CDC13): δ = 12,0-9,5 (s, 1-2H); 7,42-7,30 (m, 5H); 5,14 (s, 2H); 3,06- 2,87 (m, 4H) ppm
13C-NMR (100,6 MHz; CDC13):□= 175,61; 172,41; 170,88; 137,73; 129,87; 129,45; 74,35; 67,39; 44,39; 43,86 ppm
Beispiel 9
Umsetzung von Citronensäure mit Decan- 1 , 10-diol zum Biscitronensäuremonoester
80,3 g wasserfreie, gemörserte Citronensäure (418 mMol) wurden in 200 ml THF gelöst. 9,1 g Decandiol (52,3 mMol) sowie 618 mg Borsäure (10 mMol) wurden zugefügt. Nach 5 h Rühren bei Raumtemperatur wurden 85 g THF am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurde 5 Tage bei RT gerührt, das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt, 500 ml Essigester zugesetzt, mit einer Mischung aus Wasser/verd. HCl und ges. NaCl-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer sowie an der HV eingeengt. Das Rohprodukt (29,8 g) wurde in Methanol gelöst und zu einer Lösung von 17,2 g NaOAc in 350 ml Methanol gegeben, hierbei fiel das Tetranatriumsalz aus, wurde abgesaugt, mit Methanol sowie Aceton gewaschen und im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 26,3g (82%)
1H-NMR (400 MHz; D20): δ = 4,05 (t, 4H); 2,90-2,52 (m, 8H); 1,60 (quint., 4H); 1,27 (s, br. 12H) ppm
13C-NMR (100,6 MHz; D20):□= 181,59; 179,25; 174,63; 76,32; 67,48; 46,81; 45,28;
30,57; 30,34; 29,65; 27,04 ppm Beispiel 10
Reaktionsscreening; Umsetzung von Citronensäure mit diversen Alkoholen
Jeweils 1 ml des betreffenden Alkohols wurde mit 350 mg wasserfreier, gemörserter Citronensäure (1 ,8 mMol) und 11 mg Borsäure umgesetzt. Der Umsatz wurde mittels NMR verfolgt. In allen Fällen wurde die Bildung von Citronensäuremono- und
Citronensäurediestern beobachtet. Eingesetzte Alkohole: 2-Phenylethanol, Allylalkohol, Glykol, Butan- 1,4-diol, 2-Butanol, tert.-Butanol, Glycerin Beispiel 11
Katalysatorscreening; Umsetzung von Citronensäure mit Benzylalkohol
Jeweils 0,2 g Citronensäure, 0,8 ml Benzylalkohol und 10 mg (10 μΐ) Katalysator wurden 1-6 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Als Katalysatoren bzw. Katalysatorvorstufen eingesetzt wurden: Phenylboronsäure, 3-Nitrophenylboronsäure, 4-Dimethylamino-phenylboronsäure, 4-Trifluormethyl-phenylboronsäure, 2,4,6-Trimethyl-phenylboronsäure, 3-Thiophenylboron- säure, 3-Trifluormethoxy-phenylboronsäure, 4-Methoxyphenylboronsäure, Borsäure, Natriumborhydrid, BH3-THF (1 Molar).
Da die Citronensäure nicht/kaum in Benzylalkohol löslich ist, liegt zunächst eine Suspension vor. Mit fortschreitender Reaktion bildete sich in allen Fällen (Ausnahme Natriumborhydrid) eine klare Lösung. Die Reaktion wurde zudem mittels DC verfolgt (Kieselgel 60 auf Aluminiumfolie; Laufmittel: Hexan / Ethylacetat / Ameisensäure = 4 : 6 : 0,1; Detektion UV 254 nm). Rf = 0,48 (Benzylalkohol); Rf = 0,27 (symmetrischer Dibenzylester); Rf = 0-0,14 (asymmetrischer Monobenzylester). Die Bildung von Citronensäuremono- und Diestern konnte in allen Fällen festgestellt werden, wobei der Diesteranteil häufig gering war. Die Reaktivität war bei Natriumborhydrid am geringsten. Die Reaktivität kann somit in etwa qualitativ wie folgt eingeteilt werden:
Borsäure > 3-Nitrophenylboronsäure ~ 4-Trifluormethyl-phenylboronsäure ~ 4-Methoxy- phenylboronsäure > 3-Thiophenylboronsäure ~ 3-Trifluormethoxyphenylboronsäure >
Phenylboronsäure ~ 4-Dimethylamino-phenylboronsäure ~ 2,4,6-Trimethyl-phenylboronsäure ~ BH3-THF > Natriumborhydrid
Ein hoher Anteil an Diesterbildung wurde bei folgenden Katalysatoren festgestellt: Borsäure, 2,4,6-Trimethylphenylboronsäure und 4-Methoxyphenylboronsäure.
Ein auffallend niedriger Anteil an Diesterbildung wurde beim Einsatz von 4-Dimethylamino- phenyl-boronsäure festgestellt. Beispiel I Ia
Isolierung des asymmetrischen Monobenzylesters als Dinatriumsalz - Katalysator: 4- Dimethy lamino -phenylboronsäure Nach 6 Tagen Reaktionszeit wurden 20 ml Ethylacetat zugegeben. Es wurde mit einer
Mischung aus 1 ml IN HCl, 3 ml Wasser und 1 ml ges. NaCl-Lösung ausgeschüttelt und mit 10 ml ges. NaCl-Lösung gewaschen. Die org. Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in 1ml Methanol und 1 ml Aceton gelöst und diese Lösung zu einer Lösung aus 165 mg Natriumacetat in 3 ml Metahnol und 3 ml Aceton gegeben. Nach dem Stehen über Nacht wurde der Niederschlag abgesaugt, mit Aceton gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Erhalten wurden 136 mg als farbloser Feststoff. 1H-NMR (400 MHz; D20): δ = 7,34 (s, 5H); 5,05 (s, 2H); 4,66 (s, 1H), 2,89-2,44 (m, 4H) ppm
13C-NMR (100,6 MHz; D20): δ = 182,04; 180,48; 174,42; 137,42; 130,57; 130,27; 129,94; 76,61; 68,63; 47,48; 45,11 ppm
Beispiel I Ib
Isolierung des symmetrischen Dibenzylesters als Mononatriumsalz - Katalysator: 4- Methoxyphenylboronsäure
Nach 6 Tagen Reaktionszeit wurden 4 ml Ethylacetat zugegeben. Eine gesättigte
Natriumhydrogencarbonatlösung wurde unter Schütteln portionsweise zugefügt bis der pH- Wert der wässrigen Phase 7 betrug (0,8 ml). Nach dem Stehen über Nacht hatte sich in der organischen Phase ein Niederschlag gebildet, der abfiltriert und getrocknet wurde. Erhalten wurden 25 mg eines farblosen Feststoffs.
5 mg wurden in 0,5 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 2 N HCl angesäuert. Im DC war nur ein Produkt zu erkennen. Rf = 0,27 (symmetrischer Citronensäuredibenzylester)
Die einzelnen Kombinationen der Bestandteile und der Merkmale von den bereits erwähnten Ausführungen sind exemplarisch; der Austausch und die Substitution dieser Lehren mit anderen Lehren, die in dieser Druckschrift enthalten sind mit den zitierten Druckschriften werden ebenfalls ausdrücklich erwogen. Der Fachmann erkennt, dass Variationen,
Modifikationen und andere Ausführungen, die hier beschrieben werden, ebenfalls auftreten können ohne von dem Erfindungsgedanken und dem Umfang der Erfindung abzuweichen. Entsprechend ist die obengenannte Beschreibung beispielhaft und nicht als beschränkend anzusehen. Das in den Ansprüchen verwendetet Wort umfassen schließt nicht andere Bestandteile oder Schritte aus. Der unbestimmte Artikel„ein" schließt nicht die Bedeutung eines Plurals aus. Die bloße Tatsache, dass bestimmte Maße in gegenseitig verschiedenen Ansprüchen rezitiert werden, verdeutlicht nicht, dass eine Kombination von diesen Maßen nicht zum Vorteil benutzt werde kann. Der Umfang der Erfindung ist in den folgenden Ansprüchen definiert und den dazugehörigen Äquivalenten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Synthese von asymmetrischen Mono- und/oder symmetrischen Diestern der Citronensäure, umfassend den Schritt a) Umsetzung von Citronensäure mit Alkohol in Gegenwart von Borsäure
und/oder mindestens einer Boronsäure
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Borsäure / Boronsäure in Schritt a) in einem molaren Anteil von >1 bis <60% bezogen auf die Citronensäure eingesetzt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, wobei Schritt a) bei einer Temperatur von >-20°C und <100°C stattfindet.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Schritt a) in Gegenwart eines dipolar aprotischen Lösemittels stattfindet
5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei Schritt a) ohne Lösemittel
durchgeführt wird.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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EP3752481A1 (de) 2018-02-14 2020-12-23 Basf Se Verfahren zur herstellung grenzflächenaktiver kondensate von citronensäure sowie produkte dieses verfahrens
EP3752480B1 (de) 2018-02-14 2023-06-21 Basf Se Verfahren zur herstellung einer oberfl& xc4;chenaktiven mischung umfassend kondensationsprodukte von & x391;-hydroxycarbons& xc4;uren mit 1,2-alkandiolen
EP3752126A1 (de) 2018-02-14 2020-12-23 Basf Se Verwendung von 1,2-alkandiolen als schaumverbesserer für citronensäureestertenside umfassend ethoxylierte alkohole
CN111807958A (zh) * 2020-08-14 2020-10-23 蔚源生物科技(平顶山)有限公司 一种咖啡酸苯乙酯的合成方法
CN112574038A (zh) * 2021-01-07 2021-03-30 北京微量化学研究所 一种柠檬酸单酯的选择性合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4271311A (en) * 1979-07-13 1981-06-02 Standard Oil Company (Indiana) Esterification of phenol catalyzed with a strong base plus boron
US4866203A (en) 1987-03-10 1989-09-12 Lever Brothers Company Method for synthesizing a salt of a monoester of citric acid
US5089531A (en) * 1989-07-07 1992-02-18 Lever Brothers Company, Division Of Conopco, Inc. Compositions incorporating a salt of monoester of citric acid and a method for synthesizing the monoester

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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