EP2654728A1 - Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend pflanzliche wirkstoffe - Google Patents

Pharmazeutische zusammensetzung enthaltend pflanzliche wirkstoffe

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EP2654728A1
EP2654728A1 EP11805013.7A EP11805013A EP2654728A1 EP 2654728 A1 EP2654728 A1 EP 2654728A1 EP 11805013 A EP11805013 A EP 11805013A EP 2654728 A1 EP2654728 A1 EP 2654728A1
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EP
European Patent Office
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pharmaceutical composition
composition according
extract
release
water
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Withdrawn
Application number
EP11805013.7A
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Inventor
Marco Spitz
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Mepha Schweiz AG
Max Zeller Soehne AG
Original Assignee
Mepha Schweiz AG
Max Zeller Soehne AG
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Publication date
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    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • composition containing herbal ingredients
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition in solid form for oral administration of sustained-release phytochemicals.
  • One way to slow the release of an active ingredient in a solid pharmaceutical composition is to embedding the drug in a
  • Polymer matrix The delay or slowing down of the release of the active substance depends on the choice of matrix formers, the choice of additional auxiliaries, the solubility of the active substance and the percentage of the individual components in the solid pharmaceutical composition.
  • the release of a drug embedded in a matrix for example in the form of a tablet, at a constant rate, ie linear.
  • Known drugs with incorporated in a polymer matrix Wrkstoffen usually contain synthetically produced uniform chemical compounds as active ingredients.
  • phyto-oral slow-release oral medicines are not known.
  • the slow release of pharmacologically active substances from plants, plant constituents, plant extracts and oils (hereinafter referred to as herbal active ingredients) from solid pharmaceutical compositions presents a particular challenge from a pharmaceutical point of view because the herbal medicines represent a mixture of different active substances with different dissolution properties , Although non-sustained herbal preparations lead to a rapid effectiveness, but only to a limited extent. It is therefore desirable for the patient to extend the efficacy to a longer period of time.
  • the object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition in solid form for oral administration of delayed-release plant substances
  • the invention relates to a pharmaceutical composition in solid form for the oral administration of sustained-release phytochemicals comprising a vegetable preparation containing the pharmacologically active substances and a mixture of a water-soluble and a water-insoluble polymeric matrix former.
  • tablets, minitablets, pellets, film-coated tablets, capsules, for example, soft gelatin capsules, and related forms are contemplated, especially tablets, minitablets, and pellets, preferably tablets.
  • Contemplated herbal ingredients are e.g. Roots (e.g., gentian root), rhizomes, barks (e.g., willow bark), flowers (e.g., melissa flowers), leaves (e.g.
  • Roots e.g., gentian root
  • rhizomes e.g., gentian root
  • barks e.g., willow bark
  • flowers e.g., melissa flowers
  • leaves e.g.
  • Nettle leaves Nettle leaves
  • seeds e.g., Indian psyllium husks, linseed
  • leaves with flowers e.g., Chinese psyllium husks, linseed
  • Herbal Extracts and Extract Combinations are Hypericum Extract (St. John's Wort), Ginkgo Biloba Extract, Grapeseed Extract, Passion Flower Extract, Birch Leaf Extract, Nettle Root Extract, Ivy Extract, Silver Thistle Extract,
  • Contemplated vegetable oils are e.g. Evening primrose oil, borage seed oil, menthol oil and chamomile oil. Preference is given to a pharmaceutical composition according to the invention comprising a plant extract, in particular hypericum extract. Equally preferred is a pharmaceutical composition according to the invention comprising a Ginkgo Biloba extract. If a water-insoluble matrix former is used, an almost uniformly delayed release will be observed. Depending on the choice of water-insoluble
  • polymeric matrix formers are used in the form of a mixture of polymeric water-soluble and water-insoluble matrix formers.
  • Polymeric water-soluble matrix formers are, for example, hydroxypropylmethylcellulose (hypromellose, HPMC), hydroxypropylcellulose (HPC), poloxamers, polyvinylpyrrolidone (povidone) and the like.
  • HPMC is a mixture of alkyl-substituted cellulose with different degrees of polymerization and degree of substitution by methyl and 2-hydroxypropyl groups, and is commercially available in various viscosities, for example as Methocel TM from Colorcon. Poloxamers are
  • Block copolymers of ethylene oxide and propylene oxide known as pharmaceutically usable matrix formers under the trade names Lutrol TM.
  • polymeric water-insoluble matrix formers for example, ethyl cellulose
  • Vinylpyrrolidone / vinyl acetate copolymers or polyvinylpyrrolidone / polyvinyl acetate mixtures for example Kollidon SR TM
  • polyacrylic acid copolymers eg Carbopol TM, polymers of acrylic acid with polyalkenyl ether, eg with allyl-pentaerthritol, or with divinyl glycol
  • polymethacrylic acid ester or methacrylic acid ester copolymers eg Eudragit TM NM 30 D, considered.
  • the aforesaid water-insoluble polymers and copolymers are commonly used as film-forming agents for coating tablets, capsules and the like.
  • the active ingredient is released completely from the solid pharmaceutical preparations.
  • the desired release rate can be determined by suitable
  • the ratio of water-soluble to water-insoluble matrix former is between 15:85 and 85:15, preferably between 25:75 and 75:25, more preferably between 35:65 and 65:35.
  • compositions contain plant fractions of over 50%, preferably over 60% and particularly preferably over 65%, and the
  • Matrix former or the mixture of matrix formers in a proportion of 15 to 50%, preferably 25 to 35%, most preferably by 30%.
  • compositions according to the invention optionally contain adjuvants, for example carriers customary for solid oral dosage forms, e.g.
  • microcrystalline cellulose microcrystalline cellulose, silica, xanthan, magnesium aluminum silicate,
  • Calcium silicate calcium phosphates, magnesium phosphates, alumina or titania
  • Thinner e.g. Calcium carbonate, calcium sulfate, hydrogenated vegetable oil, kaolin, magnesium carbonate, tribasic calcium phosphate, talc or sodium chloride
  • Lubricant e.g. colloidal silica, starch or talc
  • Mold release agents e.g. Calcium stearate, zinc stearate, magnesium stearate, stearic acid, fumaric acid, glycerol monostearate,
  • Glycerol palmitostearate mineral oil, sodium benzoate, sodium lauryl sulfate, sodium stearyl fumarate, talc, hydrogenated castor oil or hydrogenated castor oil; Color pigments, e.g. Titanium dioxide, iron oxides, indigotin lacks or erythrosin lacks; Sugar, e.g. Mannitol, sorbitol, dextrins, maltodextrins, inositol, isomalt, lactitol, maltitol and xylitol; and other
  • Flavorings for example flavors or artificial sweeteners, e.g. Acesulfame, aspartame, cyclamate, saccharin, sucralose or thaumatin.
  • Further contemplated excipients are polyhydroxy compounds, for example ethylene glycol, propylene glycol or butylene glycol, diethylene glycol, triethylene glycol, tetraethylene glycol and polyethylene glycol, glycerol or partially etherified with ethylene oxide glycerol derivatives.
  • compositions according to the invention may further comprise auxiliaries which, owing to their good solubility, form pores in the polymeric matrix.
  • auxiliaries which, owing to their good solubility, form pores in the polymeric matrix.
  • water-soluble substances are generally considered, such as sugars, for example mannitol, sorbitol, isomalt, glucose, sucrose, maltitol and erythritol.
  • Hypericum extract is mixed together with Kollidon SR ®, Aerosil ® 200 and talc for 10 minutes in a free fall mixer. After adding magnesium stearate, mix again for 5 minutes. The finished mixture is pressed on a Kilian SP 300 eccentric press into oval tablets with a breaking strength of 200 N.
  • Drug release from the tablet was determined in buffer pH 7.2 over a period of 10 hours. Measured was the release of hypericin. Time [hrs] drug release [%]
  • Aerosil ® 200 (silicon dioxide) 6.00 3.00 0.44%
  • Hypericum extract is mixed with Carbopol ® 71 G NF, Aerosil ® 200 and talc for 10 minutes in a free fall mixer. After adding magnesium stearate, mix again for 5 minutes. The finished mixture is pressed on a Kilian SP 300 eccentric press into oval tablets with a breaking strength of 180 N.
  • Drug release from the tablet was determined in buffer pH 7.2 over a period of 10 hours. Measured was the release of hypericin.
  • Hypericum extract is mixed with Methocel ® K100 M CR, Aerosil ® 200 and talc for 10 minutes in a free fall mixer. After adding magnesium stearate, mix again for 5 minutes. The finished mixture is pressed on a Kilian SP 300 eccentric press into oval tablets with a breaking strength of 200 N.
  • Drug release from the tablet was determined in buffer pH 7.2 over a period of 10 hours. Measured was the release of hypericin.
  • composition comprising Hypericum extract, Kollidon ® SR and Methocel ® CR K4 M, a mixture of a water-soluble and a water insoluble polymeric matrix.
  • Hypericum extract is mixed together with Kollidon ® SR, Methocel ® K 4 M CR, mannitol, Aerosil 200 and talc for 10 minutes in a free fall mixer. After adding
  • Magnesium stearate is mixed again for 5 minutes.
  • the finished mixture is pressed on a Kilian SP 300 eccentric press into oval tablets having a breaking strength of 220 N.
  • Drug release from the tablet was determined in buffer pH 7.2 over a period of 12 hours. Measured was the release of hypericin. Time [hrs] drug release [%]
  • Aerosil ® 200 (silicon dioxide) 94.00 4.70 0.62%
  • Hypericum extract is mixed together with Kollidon ® SR, Methocel ® K 15 M CR, Aerosil ® 200 and talc for 10 minutes in a free fall mixer, and then to a compactor (Type Alexanderwerk) with a force of 5 kN / cm compacted.
  • the compact is broken by 1.0 mm and then mixed with magnesium stearate for 5 minutes.
  • the finished mixture is pressed on a rotary tablet press of type Korsch XL 100 into oval tablets with a breaking strength of 150-160 N.
  • Drug release from the tablet was determined in buffer pH 7.2 over a period of 12 hours. Measured was the release of hypericin.
  • Ginkgo biloba extract is mixed together with Kollidon ® SR, Methocel ® K 4 M CR, mannitol, Aerosil ® 200 and talc for 10 minutes in a free fall mixer. After adding magnesium stearate, mix again for 5 minutes. The finished mixture is pressed on a Kilian SP 300 eccentric press into oval tablets with a breaking strength of 150 N. release
  • Drug release from the tablet was determined in buffer pH 7.2 over a period of 12 hours.
  • Aerosil ® 200 (silica) 15.00 3.00 0.91%
  • Ginkgo biloba extract is mixed together with Kollidon ® SR, Methocel ® K100 M CR, Aerosil ® 200 and talc for 10 minutes in a free fall mixer. After adding
  • Magnesium stearate is mixed again for 5 minutes.
  • the finished mixture is pressed on a rotary press of the type Korsch XL 100 into oval tablets with a breaking strength of 120 N.
  • Drug release from the tablet was determined in buffer pH 7.2 over a period of 12 hours.

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend pflanzliche Wirkstoffe und ein Gemisch aus einem polymeren wasserlöslichen und einem polymeren wasserunlöslichen Matrixbildner. Diese pharmazeutische Zusammensetzung ist geeignet zur oralen Verabreichung von pflanzlichen Wirkstoffen mit verzögerter Freisetzung.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend pflanzliche Wirkstoffe
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in fester Form zur oralen Verabreichung von pflanzlichen Wrkstoffen mit verzögerter Freisetzung. Eine Möglichkeit, die Freisetzung eines Wirkstoffes in einer festen pharmazeutischen Zusammensetzung zu verlangsamen, ist die Einbettung des Wirkstoffes in eine
Polymermatrix. Die Verzögerung bzw. Verlangsamung der Freisetzung des Wrkstoffes ist abhängig von der Wahl der Matrixbildner, der Wahl zusätzlicher Hilfsstoffe, der Löslichkeit des Wrkstoffes und der prozentualen Anteile der einzelnen Komponenten in der festen pharmazeutischen Zusammensetzung. Im Allgemeinen erfolgt die Freisetzung eines in eine Matrix eingebetteten Wirkstoffes, beispielsweise in Form einer Tablette, mit konstanter Rate, also linear.
Bekannte Arzneimittel mit in einer Polymermatrix eingebauten Wrkstoffen enthalten üblicherweise synthetisch hergestellte einheitliche chemische Verbindungen als Wirkstoffe. Phyto-Arzneimittel zur oralen Anwendung mit verlangsamter Freisetzung sind jedoch nicht bekannt. Die verlangsamte Freisetzung von pharmakologisch wirksamen Substanzen aus Pflanzen, Pflanzenbestandteilen, pflanzlichen Extrakten und Ölen (nachfolgend als pflanzliche Wirkstoffe bezeichnet) aus festen pharmazeutischen Zusammensetzungen stellt aus galenischer Sicht eine besondere Herausforderung dar, weil die Arzneimittel auf pflanzlicher Basis ein Gemisch verschiedener Wirksubstanzen mit unterschiedlichen Lösungseigenschaften darstellen. Nicht retardierte pflanzliche Zubereitungen führen zwar zu einer raschen Wrksamkeit, die aber nur begrenzt anhält. Es ist daher für den Patienten erwünscht, die Wrksamkeit auf einen längeren Zeitraum auszudehnen.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine pharmazeutische Zusammensetzung in fester Form zur oralen Verabreichung von pflanzlichen Wrkstoffen mit verzögerter
Freisetzung bereitzustellen, welche die gewünschten pharmakologisch aktiven Bestandteile mit konstanter oder beinahe konstanter Rate freisetzt. Dabei werden vorteilhafterweise mindestens 80% der pflanzlichen Wrkstoffe nach 6-12 Stunden freigesetzt.
Die Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung in fester Form zur oralen Verabreichung von pflanzlichen Wrkstoffen mit verzögerter Freisetzung umfassend eine pflanzliche Zubereitung enthaltend die pharmakologisch wirksamen Substanzen und ein Gemisch aus einem wasserlöslichen und einem wasserunlöslichen polymeren Matrixbildner.
Als feste Formen zur oralen Verabreichung werden Tabletten, Minitabletten, Pellets, Filmtabletten, Kapseln, beispielsweise Weichgelatinekapseln, und verwandte Formen in Betracht gezogen, insbesondere Tabletten, Minitabletten, und Pellets, bevorzugt Tabletten.
In Betracht gezogene pflanzliche Bestandteile sind z.B. Wurzeln (z.B. Enzianwurzel), Wurzelstöcke, Rinden (z.B. Weidenrinde), Blüten (z.B. Melissenblüten), Blätter (z.B.
Brennesselblätter), Samen (z.B. Indische Flohsamenschalen, Leinsamen) und Blätter mit Blüten.
In Betracht gezogene pflanzliche Extrakte und Extraktkombinationen sind Hypericum-Extrakt (Johanniskraut), Ginkgo Biloba-Extrakt, Traubenkern-Extrakt, Passionsblumen-Extrakt, Birkenblätter-Extrakt, Brennesselwurzel-Extrakt, Efeu-Extrakt, Silberdistel-Extrakt,
Teufelskralle- Extrakt, Echinacea-Extrakt, Enzianwurzel-Extrakt, Sägepalmenfrüchte-Extrakt, Weissdorn-Extrakt, Melissenblätter-Extrakt, Hamamelisblätter-Extrakt, Harongarinden- Extrakt, Agnus castus-Extrakt, Cimicifuga racemosa-Extrakt, Baldrianwurzel-Extrakt, Hopfen- Extrakt, Petasites hybridus-Extrakt, Rosskastanien-Extrakt, Wolfstrappkraut-Extrakt und Kombinationen davon, bevorzugt Hypericum-Extrakt und Ginkgo Biloba-Extrakt.
In Betracht gezogene pflanzliche Öle sind z.B. Nachtkerzenöl, Borretschsamenöl, Mentholöl und Kamillenöl. Bevorzugt ist eine erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen Pflanzen-Extrakt, insbesondere Hypericum-Extrakt. Gleichermassen bevorzugt ist eine erfindungsgemässe pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen Ginkgo Biloba- Extrakt. Wird ein wasserunlöslicher Matrixbildner eingesetzt, so wird eine beinahe gleichmässig retardierte Freisetzung beobachtet werden. Je nach Wahl des wasserunlöslichen
Matrixbildners kann es aber schwierig sein, den gesamten oder beinahe den ganzen
Wrkstoff aus der festen pharmazeutischen Zubereitung freizusetzen. Wrd ein
wasserlöslicher Matrixbildner eingesetzt, ist die Freisetzung zwar vollständig, aber die Verlangsamung der Freisetzung gegenüber einer festen pharmazeutischen Zubereitung ohne Matrixbildner nicht besonders hoch, selbst wenn der Anteil des Matrixbildners an der pharmazeutischen Zusammensetzung 50% oder mehr beträgt. Erfindungsgemäss werden daher polymere Matrixbildner in Form eines Gemisches aus polymeren wasserlöslichen und wasserunlöslichen Matrixbildnern eingesetzt.
Polymere wasserlösliche Matrixbildner sind beispielsweise Hydroxypropylmethylcellulose (Hypromellose, HPMC), Hydroxypropylcellulose (HPC), Poloxamere, Polyvinylpyrrolidon (Povidon) und dergleichen. HPMC ist ein Gemisch alkylsubstituierter Cellulose mit unterschiedlichem Polymerisationsgrad und unterschiedlichem Substitutionsgrad durch Methyl- und 2-Hydroxypropyl-Gruppen, und ist kommerziell in verschiedenen Viskositäten erhältlich, beispielsweise als Methocel™ der Firma Colorcon. Poloxamere sind
Blockcopolymere aus Ethylenoxid und Propylenoxid, als pharmazeutisch einsetzbare Matrixbildner unter den Handelsnamen Lutrol™ bekannt.
Als polymere wasserunlösliche Matrixbildner werden beispielsweise Ethylcellulose
(beispielsweise unter dem Handelsnamen Ethocel™ der Fa. Colorcon erhältlich),
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere oder Poylvinylpyrrolidon/Polyvinylacetat-Mischungen (beispielsweise Kollidon SR™), Polyacrylsäure-Copolymere, (z.B. Carbopol™, Polymere von Acrylsäure mit Polyalkenylether, z.B. mit Allyl-pentaerthrit, oder mit Divinylglycol) oder Polymethacrylsäureester bzw. Methacrylsäureester-Copolymere, z.B. Eudragit™ NM 30 D, in Betracht gezogen. Die genannten wasserunlöslichen Polymere und Copolymere werden üblicherweise als filmbildende Mittel zum Überzug von Tabletten, Kapseln und dergleichen verwendet.
Durch den Einsatz von Mischungen der genannten polymeren wasserlöslichen und wasserunlöslichen Matrixbildner wird die Wirkstofffreisetzung verlangsamt, aber
überraschenderweise der Wirkstoff doch vollständig aus den festen pharmazeutischen Zubereitungen freigesetzt. Die gewünschte Freisetzungsrate kann durch geeignete
Mischungsverhältnisse beeinflusst werden, wobei gleichzeitig auch sichergestellt werden kann, dass die Freisetzung linear oder beinahe linear erfolgt. In solchen Mischungen ist das Verhältnis von wasserlöslichem zu wasserunlöslichem Matrixbildner zwischen 15:85 und 85:15, bevorzugt zwischen 25:75 und 75:25, besonders bevorzugt zwischen 35:65 und 65:35.
Besonders bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen enthalten pflanzliche Anteile von über 50%, bevorzugt über 60% und besonders bevorzugt über 65%, und den
Matrixbildner oder das Gemisch der Matrixbildner zu einem Anteil von 15 bis 50%, bevorzugt 25 bis 35%, ganz besonders bevorzugt um 30%.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten gegebenenfalls Hilfsstoffe, beispielsweise für feste orale Darreichungsformen übliche Trägerstoffe, z.B.
mikrokristalline Cellulose, Siliziumdioxid, Xanthan, Magnesiumaluminiumsilikat,
Calciumsilikat, Calciumphosphate, Magnesiumphosphate, Aluminiumoxid oder Titandioxid; Verdünner, z.B. Calciumcarbonat, Calciumsulfat, hydrogeniertes vegetabiles Öl, Kaolin, Magnesiumcarbonat, tribasisches Calciumphosphat, Talkum oder Natriumchlorid; Gleitmittel, z.B. kolloidales Siliziumdioxid, Stärke oder Talkum; Formentrennmittel, z.B. Calciumstearat, Zinkstearat, Magnesiumstearat, Stearinsäure, Fumarsäure, Glycerinmonostearat,
Glycerinpalmitostearat, Mineralöl, Natriumbenzoat, Natriumlaurylsulfat, Natriumstearyl- fumarat, Talkum, gehärtetes Ricinusöl oder hydrogeniertes Castoröl; Farbpigmente, z.B. Titandioxid, Eisenoxide, Indigotin verlackt oder Erythrosin verlackt; Zucker, z.B. Mannit, Sorbit, Dextrine, Maltodextrine, Inosit, Isomalt, Lactit, Maltit und Xylit; und andere
Geschmacksstoffe, beispielsweise Aromen oder künstliche Süssstoffe, z.B. Acesulfam, Aspartam, Cyclamat, Saccharin, Sucralose oder Thaumatin. Weitere in Betracht gezogene Hilfsstoffe sind Polyhydroxyverbindungen, beispielsweise Ethylenglykol, Propylenglykol oder Butylenglykol, Diethylenglykol, Triethylenglykol, Tetraethylenglykol und Poylethylenglykol, Glycerin oder teilweise mit Ethylenoxid veretherte Glycerinderivate.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen können ferner Hilfsstoffe enthalten, die durch ihre gute Löslichkeit Poren in der polymeren Matrix bilden. Als solche „Porenbildner" kommen in der Regel wasserlösliche Substanzen in Betracht, wie z.B. Zucker, beispielsweise Mannit, Sorbit, Isomalt, Glucose, Saccharose, Maltit und Erythrit.
Durch die Kombination eines wasserlöslichen mit einem wasserunlöslichen Matrixbildner, gegebenenfalls in Verbindung mit einem Porenbildner und weiteren Tablettierhilfsstoffen, lassen sich hochdosierte Zubereitungen von pflanzlichen Extrakten wie Hypericum mit einem Extraktanteil von mehr als 50% in der Tablette beliebig stark retardieren und gleichzeitig bevorzugtes Freisetzungsprofil einstellen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, schränken sie aber in keiner Weise ein.
Vergleichsbeispiel 1 :
Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung enthaltend Hypericum-Extrakt und Kollidon® SR, einen wasserunlöslichen polymeren Matrixbildner Zusammensetzung
Herstellung
Hypericum-Extrakt wird zusammen mit Kollidon® SR, Aerosil® 200 und Talk für 10 Minuten in einem Freifallmischer gemischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat wird erneut für 5 Minuten gemischt. Die fertige Mischung wird auf einer Exzenterpresse vom Typ Kilian SP 300 zu ovalen Tabletten mit einer Bruchfestigkeit von 200 N verpresst.
Wirkstofffreisetzung
Die Wirkstofffreisetzung aus der Tablette wurde in Puffer pH 7.2 über einen Zeitraum von 10 Stunden bestimmt. Gemessen wurde dabei die Freisetzung von Hypericin. Zeit [Std] Wirkstofffreisetzung [%]
0 0
1 19.5
2 28.0
3 34.2
4 40.4
5 42.9
6 45.1
7 45.9
8 46.5
9 46.8
10 47.1
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass der Wirkstoff selbst nach 10 Stunden nur unzureichend freigesetzt wurde (< 50%).
Vergleichsbeispiel 2:
Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung enthaltend Hypericum-Extrakt und Carbopol, einen wasserunlöslichen polymeren Matrixbildner Zusammensetzung
Substanz Ansatzmenge Menge pro Anteil
[g] Tablette [mg]
Hypericum-Extrakt 1000.00 500.00 73.75%
Carbopol® 71 G NF 300.00 150.00 22.12%
(= Carbomer Homopolymer Typ A)
Aerosil® 200 (Siliziumdioxid) 6.00 3.00 0.44%
Talkum 41.00 20.50 3.02%
Magnesiumstearat 9.00 4.50 0.66%
Total 1356.00 678.00 100.00% Herstellung
Hypericum-Extrakt wird zusammen mit Carbopol ® 71 G NF, Aerosil® 200 und Talk für 10 Minuten in einem Freifallmischer gemischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat wird erneut für 5 Minuten gemischt. Die fertige Mischung wird auf einer Exzenterpresse vom Typ Kilian SP 300 zu ovalen Tabletten mit einer Bruchfestigkeit von 180 N verpresst.
Wirkstofffreisetzung
Die Wirkstofffreisetzung aus der Tablette wurde in Puffer pH 7.2 über einen Zeitraum von 10 Stunden bestimmt. Gemessen wurde dabei die Freisetzung von Hypericin.
Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass der Wirkstoff selbst nach 10 Stunden nur unzureichend freigesetzt wurde (ca. 40%).
Vergleichsbeispiel 3:
Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung enthaltend Hypericum-Extrakt und Methocel®, einen wasserlöslichen polymeren Matrixbildner Zusammensetzung
Herstellung
Hypericum-Extrakt wird zusammen mit Methocel® K 100 M CR, Aerosil® 200 und Talk für 10 Minuten in einem Freifallmischer gemischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat wird erneut für 5 Minuten gemischt. Die fertige Mischung wird auf einer Exzenterpresse vom Typ Kilian SP 300 zu ovalen Tabletten mit einer Bruchfestigkeit von 200 N verpresst.
Wirkstofffreisetzung
Die Wirkstofffreisetzung aus der Tablette wurde in Puffer pH 7.2 über einen Zeitraum von 10 Stunden bestimmt. Gemessen wurde dabei die Freisetzung von Hypericin.
Zeit [Std] Wirkstofffreisetzung [%]
0 0
1 3.1
2 32.2
3 84.1
4 95.8
5 99.0
6 100.1
7 101.0
8 100.8
9 100.5
10 101.1 Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, wurde der Wirkstoff bereits nach 3 Stunden zu über 80% freigesetzt.
Beispiel 1 :
Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung enthaltend Hypericum-Extrakt, Kollidon® SR und Methocel® K4 M CR, ein Gemisch aus einem wasserlöslichen und einem wasserunlöslichen polymeren Matrixbildner. Zusammensetzung
Herstellung
Hypericum-Extrakt wird zusammen mit Kollidon® SR, Methocel® K 4 M CR, Mannitol, Aerosil 200 und Talk für 10 Minuten in einem Freifallmischer gemischt. Nach Zugabe von
Magnesiumstearat wird erneut für 5 Minuten gemischt. Die fertige Mischung wird auf einer Exzenterpresse vom Typ Kilian SP 300 zu ovalen Tabletten mit einer Bruchfestigkeit von 220 N verpresst.
Wirkstofffreisetzung
Die Wirkstofffreisetzung aus der Tablette wurde in Puffer pH 7.2 über einen Zeitraum von 12 Stunden bestimmt. Gemessen wurde dabei die Freisetzung von Hypericin. Zeit [Std] Wirkstofffreisetzung [%]
0 0
1 9.0
2 14.9
3 22.4
4 34.9
5 46.4
6 55.1
8 71.0
10 81.7
1 1 85.9
12 89.6
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, wurden 81.7 % des Wirkstoffes nach 10 Stunden freigesetzt. Beispiel 2:
Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung enthaltend Hypericum-Extrakt, Kollidon® SR und Methocel® K 15 M CR, ein Gemisch aus einem wasserlöslichen und einem wasserunlöslichen polymeren Matrixbildner Zusammensetzung
Substanz Ansatzmenge Menge pro Anteil
[g] Tablette [mg]
Hypericum-Extrakt 10000.00 500.00 65.45%
Kollidon ® SR (= Polyvinylacetat- 2460.00 123.00 16.10% Polyvinylpyrrolidon-Blend)
Methocel® K 15 M CR 2220.00 1 11.00 14.53%
(= Hydroxymethylpropylcellulose)
Aerosil® 200 (Siliziumdioxid) 94.00 4.70 0.62%
Talkum 400.00 20.00 2.62%
Magnesiumstearat 106.00 5.30 0.67%
Total 15280.00 764.00 100.00% Herstellung
Hypericum-Extrakt wird zusammen mit Kollidon® SR, Methocel® K 15 M CR, Aerosil® 200 und Talk für 10 Minuten in einem Freifallmischer gemischt und anschliessend auf einem Kompaktor (Typ Alexanderwerk) mit einer Kraft von 5 kN/cm kompaktiert. Das Kompaktat wird durch 1.0 mm gebrochen und anschliessend mit Magnesiumstearat für 5 Minuten gemischt. Die fertige Mischung wird auf einer Rundläufertablettenpresse vom Typ Korsch XL 100 zu ovalen Tabletten mit einer Bruchfestigkeit von 150-160 N verpresst.
Wirkstofffreisetzung
Die Wirkstofffreisetzung aus der Tablette wurde in Puffer pH 7.2 über einen Zeitraum von 12 Stunden bestimmt. Gemessen wurde dabei die Freisetzung von Hypericin.
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, wurden nach 8 Stunden 92.0% des Wirkstoffes freigesetzt.
Beispiel 3:
Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung enthaltend Gingko Biloba-Extrakt, Kollidon® SR und Methocel® K 4 M CR, ein Gemisch aus einem wasserlöslichen und einem wasserunlöslichen polymeren Matrixbildner Zusammensetzung
Herstellung
Ginkgo Biloba-Extrakt wird zusammen mit Kollidon® SR, Methocel® K 4 M CR, Mannit, Aerosil® 200 und Talk für 10 Minuten in einem Freifallmischer gemischt. Nach Zugabe von Magnesiumstearat wird erneut für 5 Minuten gemischt. Die fertige Mischung wird auf einer Exzenterpresse vom Typ Kilian SP 300 zu ovalen Tabletten mit einer Bruchfestigkeit von 150 N verpresst. Wirkstofffreisetzung
Die Wirkstofffreisetzung aus der Tablette wurde in Puffer pH 7.2 über einen Zeitraum von 12 Stunden bestimmt.
Zeit [Std] Wirkstofffreisetzung [%]
0 0
1 3.5
2 1 1.0
3 17.8
4 25.5
5 33.2
6 43.5
8 58.4
10 77.0
1 1 89.6
12 95.7
Wie aus der Tabelle ersichtlich ist, wurden nach ca. 10 Vz Stunden etwa 80% Wrkstoff freigesetzt.
Beispiel 4:
Herstellung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung enthaltend Gingko Biloba-Extrakt, Kollidon® SR und Methocel® K 100 M CR, ein Gemisch aus einem wasserlöslichen und einem wasserunlöslichen polymeren Matrixbildner
Zusammensetzung
Substanz Ansatzmenge Menge pro Anteil
[g] Tablette [mg]
Ginkgo Biloba-Extrakt 1200.00 240.00 72.73%
Kollidon® SR (= Polyvinylacetat- 300.00 60.00 18.18% Polyvinylpyrrolidon-Blend)
Methocel® K 100 M CR 100.00 20.00 6.06%
(= Hydroxymethylpropylcellulose)
Aerosil® 200 (Siliziumdioxid) 15.00 3.00 0.91 %
Talkum 20.00 4.00 1.21 %
Magnesiumstearat 15.00 3.00 0.91 %
Total 1650.00 330.00 100.00% Herstellung
Ginkgo Biloba-Extrakt wird zusammen mit Kollidon® SR, Methocel® K 100 M CR, Aerosil® 200 und Talk für 10 Minuten in einem Freifallmischer gemischt. Nach Zugabe von
Magnesiumstearat wird erneut für 5 Minuten gemischt. Die fertige Mischung wird auf einer Rundläuferpresse vom Typ Korsch XL 100 zu ovalen Tabletten mit einer Bruchfestigkeit von 120 N verpresst.
Wirkstofffreisetzung
Die Wirkstofffreisetzung aus der Tablette wurde in Puffer pH 7.2 über einen Zeitraum von 12 Stunden bestimmt.
We aus der Tabelle ersichtlich ist, wurden nach 6 Stunden 87.5% des Wirkstoffs freigesetzt.

Claims

Ansprüche
1. Pharmazeutische Zusammensetzung in fester Form zur oralen Verabreichung von pflanzlichen Wirkstoffen mit verzögerter Freisetzung umfassend eine pflanzliche Zubereitung enthaltend die pharmakologisch wirksamen Substanzen und ein Gemisch aus einem polymeren wasserlöslichen und einem polymeren wasserunlöslichen Matrixbildner.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend als pflanzliche Zubereitung einen pflanzlichen Extrakt oder eine pflanzliche Extraktkombination.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend Hypericum- Extrakt.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss Anspruch 1 enthaltend Ginkgo Biloba- Extrakt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4 enthaltend einen Porenbildner.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 enthaltend einen oder mehrere polymere wasserlösliche Matrixbildner ausgewählt aus
Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Poloxamer und Polyvinylpyrrolidon.
7. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5 enthaltend einen oder mehrere polymere wasserunlösliche Matrixbildner ausgewählt aus Ethylcellulose, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer, Poylvinylpyrrolidon/Polyvinylacetat-Mischung, Polyacrylsäure-Copolymer, Polymer von Acrylsäure mit Polyalkenylether,
Polymethacrylsäureester-Copolymer und Methacrylsäureester-Copolymer.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 enthaltend die pflanzliche Zubereitung zu einem Anteil von über 50%.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 7 enthaltend die pflanzliche Zubereitung zu einem Anteil von über 65%.
10. Pharmazeutische Zusammensetzung gemäss einem der Ansprüche 1 bis 9 in Form einer Tablette.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10572124B2 (en) * 2013-05-20 2020-02-25 Citrix Systems, Inc. Bound based contextual zoom
US20150130723A1 (en) * 2013-11-08 2015-05-14 Microsoft Corporation Two step content selection with trajectory copy
US10386997B2 (en) * 2015-10-23 2019-08-20 Sap Se Integrating functions for a user input device
WO2018155976A1 (ko) * 2017-02-24 2018-08-30 장길훈 대화형 애플리케이션의 메시지 공유 시스템과 방법

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5942244A (en) * 1997-07-31 1999-08-24 Farmo-Nat Ltd. Local oral herbal slow release tablets
DE19814014A1 (de) * 1997-12-19 1999-09-30 Krewel Meuselbach Gmbh Arzneipflanzentrockenextrakte
FR2790668B1 (fr) * 1999-03-12 2002-07-26 D B F Granules contenant une substance vegetale et leur procede de preparation
US6340478B1 (en) * 1999-06-07 2002-01-22 Bio Dar Ltd. Microencapsulated and controlled-release herbal formulations
US6475530B1 (en) * 2000-05-31 2002-11-05 Eric H. Kuhrts Methods and compositions for producing weight loss
US20030206978A1 (en) * 2001-11-29 2003-11-06 Bob Sherwood Agglomerated particles including an active agent coprocessed with silicified microcrystalline cellulose
BRPI0415242B8 (pt) * 2003-10-10 2021-05-25 Ethypharm Sa microgrânulos de liberação gradual contendo extrato de gingko biloba e o processo para fabricar estes
CN1631395A (zh) * 2003-12-23 2005-06-29 天津米克莱特生物技术有限公司 银杏叶缓释制剂及其制备方法
US20050181047A1 (en) * 2004-02-18 2005-08-18 Jaime Romero Compositions and methods for timed release of water-soluble nutritional supplements
KR100822519B1 (ko) * 2005-02-15 2008-04-16 주식회사종근당 위장 내에서 제어방출되는 단일 매트릭스 정제
EP1861089A1 (de) * 2005-03-02 2007-12-05 KAIROSmed GmbH Orale formulierungen mit modifizierter freisetzung aus 8-prenylnaringenin für kontinuierliche östrogen-unterstützung
CN100341522C (zh) * 2005-05-16 2007-10-10 济南华诺医药科技有限公司 银杏叶缓释片及其制备方法
BRPI0504985A (pt) * 2005-09-14 2007-09-04 Cellofarm Ltda composição farmacêutica melhorada contendo extrato de alcachofra, e processo para sua produção
KR101050015B1 (ko) * 2007-09-21 2011-07-19 동아제약주식회사 위체류약물전달시스템을 이용한 애엽 추출물의 약학조성물및 이를 이용한 서방성 경구용 제제
ITMI20081403A1 (it) * 2008-07-29 2010-01-30 Velleja Res Srl Composizioni comprendenti berberina e/o suoi analoghi o estratti che la contengano, per la prevenzione e il trattamento delle alterazioni del quadro lipidico e glucidico

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
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