EP2611803A1 - VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5-FLUOR-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDIN-3-CARBONITRIL - Google Patents

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5-FLUOR-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDIN-3-CARBONITRIL

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EP2611803A1
EP2611803A1 EP11757221.4A EP11757221A EP2611803A1 EP 2611803 A1 EP2611803 A1 EP 2611803A1 EP 11757221 A EP11757221 A EP 11757221A EP 2611803 A1 EP2611803 A1 EP 2611803A1
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EP
European Patent Office
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formula
salts
pyridine
pyrazolo
fluoro
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Withdrawn
Application number
EP11757221.4A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Markus Follmann
Jens Ackerstaff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of 5-fluoro-lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile of the formula (I)
  • WO 2009/018415 describes the synthesis of 5-fluoro-1H-pyrazolo [3,4-b] pyridin-3-amine.
  • nicotinic acid A By selective dechlorination of nicotinic acid A to compound B, subsequent conversion into the amide C, its reduction to nitrile and the final cyclization with hydrazine hydrate, the 5-fluoro-lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine core is built up.
  • the following Scheme 1 illustrates the synthesis.
  • the object of the present invention is to provide an efficient process with high yield for the preparation of 5-fluoro-lH-pyrazolo [3,4-b] pyridine-3-carbonitrile of the formula (I)
  • T 1 is (C 1 -C 4 ) -alkyl
  • the compound of the formula (II) is known from the literature and can be prepared in analogy to Example 20A in WO 00/06569.
  • the cyclization of the 5-aminopyrazole derivative of the compound ( ⁇ ) with the aldehyde of the compound ( ⁇ ) to the compound of the formula (IV) is carried out in an inert solvent optionally in the presence of trifluoroacetic acid in a temperature range from + 50 ° C to + 200 ° C, preferably at + 80 ° C to + 140 ° C, at atmospheric pressure, within for example 10 to 80 hours, preferably within 48 to 72 hours.
  • Inert solvents are, for example, alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol, ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or Petroleum fractions or other solvents acetonitrile or N, N-dimethylformamide, or mixtures of solvents. Dioxane is preferred.
  • the formation of the amide (IV) - »(V) is carried out by reaction in an inert solvent with ammonia in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C, preferably from + 20 ° C to + 30 ° C, at atmospheric pressure or elevated Printing, within 24 to 72 hours.
  • Inert solvents are, for example, alcohols, such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol.
  • alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol or isopropanol.
  • a solution of ammonia in methanol in a concentration of 5N to 7N is used.
  • the dehydration of the amide (V) to the nitrile (I) is carried out in an inert solvent in the presence of a suitable base with a suitable dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride or trifluoromethanesulfonic anhydride, in a temperature range of 0 ° C to + 60 ° C, preferably at + 20 ° C to + 30 ° C, within 12 to 36 hours.
  • a suitable dehydrating agent such as trifluoroacetic anhydride, acetic anhydride or trifluoromethanesulfonic anhydride
  • Inert solvents are ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran (THF), glycol dimethyl ether or diethylene glycol dimethyl ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane, cyclohexane or petroleum fractions or other solvents acetonitrile or N, N-dimethylformamide, or mixtures of solvents.
  • THF tetrahydrofuran
  • Suitable bases are, for example, organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN). , Preference is given to pyridine.
  • organic amines such as triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) or 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN).
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • DBN 1,5-diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene
  • the compounds described in the context of the process according to the invention can also be present in the form of their salts, solvates or solvates of the salts.
  • Suitable salts in the context of the invention are physiologically acceptable salts of the compounds used and prepared in the process according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds used and prepared in the process according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, Phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds used and prepared in the process according to the invention also include salts of conventional bases such as, by way of example and by way of example, alkali metal salts (eg sodium and potassium salts), alkaline earth salts (eg calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines with 1 to 16 C atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylphosphine, dihydroabiethylamine, arginine, lysine, ethylenediamine and methylpiperidine.
  • alkali metal salts eg sodium and potassium salts
  • alkaline earth salts eg calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds used and prepared in the process according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, ⁇ -propyl, isopropyl, ⁇ -butyl, isobutyl, ⁇ -butyl and tert-butyl.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril der Formel (I) das als Synthese-Intermediat zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, dient.

Description

Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-lH-pyrazolo[3.4-b1pyridin-3-carbonitril
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4- b]pyridin-3-carbonitril der Formel (I)
das als Synthese-Intermediat zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von kardiovaskulären Erkrankungen, dient.
In WO 2009/018415 wird die Synthese von 5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-amin beschrieben. Durch selektive Dechlorierung der Nikotinsäure A zur Verbindung B, anschliessende Überführung in das Amid C, dessen Reduktion zum Nitril und die abschliessende Zyklisierung mit Hydrazinhydrat wird das 5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-Core aufgebaut. Das folgende Schema 1 veranschaulicht die Synthese.
D E
[i)Pd(OAc)2, PPh3, NEt3, HC02H; ii) 1) (COCl)2, CH2C12, cat. DMF, 2) NH3(g), Dioxan, iii) TFAA, NEt3; iv) H2NNH2x H20, n-BuOH] . Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein effizientes Verfahren mit hoher Ausbeute zur Herstellung von 5-Fluor-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril der Formel (I)
bereitzustellen. Diese Aufgabe wird gemäß der vorliegenden Erfindung, wie folgt, gelöst. Das folgende Schema 2 veranschaulicht die einzelnen Reaktionsschritte.
[a): TFA, Dioxan; b) NH3; c) TFAA]. Im einzelnen umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
die Zyklisierung des 5-Aminopyrazol-Derivats (II)
in welcher
T1 für (Ci-C4)-Alkyl steht,
in Gegenwart einer geeigneten Säure mit dem Aldehyd (ΠΙ)
(in), zum Ester der Formel (IV)
in welcher T1 die zuvor angegebene Bedeutung hat, dessen anschliessende Umsetzung mit Ammoniak zum Amid der Formel (V)
und die darauffolgende Dehydratisierung zum Nitril (I).
Die Verbindung der Formel (II) ist literaturbekannt und kann in Analogie zu Beispiel 20A in WO 00/06569 hergestellt werden.
Die Verbindung der Formel (ΠΓ) ist literaturbekannt und kann wie in Justus Liebigs Ann. Chem. 1970, 99- 107 beschrieben, hergestellt werden.
Die Zyklisierung des 5-Aminopyrazol-Derivats der Verbindung (Π) mit dem Aldehyd der Verbindung (ΙΠ) zur Verbindung der Formel (IV) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel gegebenenfalls in Gegenwart von Trifluoressigsäure in einem Temperaturbereich von +50°C bis +200°C, bevorzugt bei +80°C bis +140°C, bei Normaldruck, innerhalb von beispielsweise 10 bis 80 Stunden, bevorzugt innerhalb von 48 bis 72 Stunden.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol, Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Diethylen- glykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder andere Lösungsmittel Acetonitril oder NN-Dimethylformamid, oder Gemische von Lösungsmitteln. Bevorzugt ist Dioxan.
Die Bildung des Amids (IV)— » (V) erfolgt durch Umsetzung in einem inertem Lösungsmittel mit Ammoniak in einem Temperaturbereich von 0°C bis + 50°C, bevorzugt von +20°C bis +30°C, bei Normaldruck oder erhöhtem Druck, innerhalb von 24 bis 72 Stunden.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Alkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol oder iso- Propanol. Bevorzugt wird eine Lösung von Ammoniak in Methanol in einer Konzentration von 5N bis 7N eingesetzt.
Die Dehydratisierung des Amid (V) zum Nitril (I) erfolgt in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem geeigneten Dehydatisierungsmittel wie beispielsweise Trifluoressigsäureanhydrid, Essigsäureanhydrid oder Trifluormethansulfonsäureanhydrid, in einem Temperaturbereich von 0°C bis +60°C, bevorzugt bei +20°C bis +30°C, innerhalb von 12 bis 36 Stunden.
Bevorzugt ist Trifluoressigsäureanhydrid. Inerte Lösungsmittel sind Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykol- dimethylether oder Diethylenglykoldimethylether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder andere Lösungsmittel Acetonitril oder N,N- Dimethylformamid, oder Gemische von Lösungsmitteln. Bevorzugt ist THF.
Geeignete Basen sind beispielsweise organische Amine wie Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin, l,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU) oder l,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN). Bevorzugt ist Pyridin.
Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens beschriebenen Verbindungen können auch in Form ihrer Salze, Solvate oder Solvate der Salze vorliegen.
Die im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens beschriebenen Verbindungen können in Abhängigkeit von der Struktur auch in Form ihrer Tautomere vorliegen.
Als Salze sind im Rahmen der Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen bevorzugt.
Physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Me&ylmorpholin, Dihydroabiethylamin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten und hergestellten Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, w-Propyl, Isopropyl, w-Butyl, iso-Butyl, jec.-Butyl und tert.- tyl.
Die vorliegende Erfindung wird nachstehend anhand von nicht einschränkenden bevorzugten Beispielen und Vergleichsbeispielen näher dargestellt. Soweit nicht anderweitig angegeben, beziehen sich alle Mengenangaben auf Gewichtsprozente.
A. Beispiele
Abkürzungen:
Ac Acetyl
CI chemische Ionisation (bei MS)
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
eq. Äquivalente)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC/MS Gaschromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie ges. Gesättigt
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
HV Hochvakuum
konz. Konzentriert
LC/MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
rac racemisch / Racemat
Rf Retentionsfaktor (bei Dünnschichtchromatographie auf Kieselgel) RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
SFC Supercritical Fluid Chromatography
THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie
v/v Volumen zu Volumen-Verhältnis (einer Lösung) LC/MS-. HPLC- und GC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC-MS):
Instrument: Waters ACQUITY SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1,8μ 50 x 1mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure , Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A 1.2 min 5% A 2.0 min 5% A; Ofen: 50°C; Fluss: 0.40 ml/min; UV-Detektion: 210 - 400 nm.
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
Ethyl-5-fluor- 1 -(2-fluorbenzyl)- lH-pyrazolo[3 ,4-b]pyridin-3-carboxylat
13.487 g (51.228 mmol) Emyl-5-amino-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazol-3-carboxylat (Darstellung beschrieben für Beispiel 20A in WO 00/06569) wurden in 300 ml Dioxan vorgelegt und bei RT mit 6 g (51.228 mmol) 3-(Dimethylamino)-2-fluoracrylaldehyd (Darstellung beschrieben in Justus Liebigs Annalm der Chemie 1970; 99 - 107) versetzt. Anschliessend wurden 4.736 ml (61.473 mmol) Trifluoressigsäure zugegeben und der Ansatz wurde für 3 Tage unter Rühren zum Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit Wasser und Essigsäureethylester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen. Die vereinigten wässrigen Phasen wurden anschliessend zweimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand (22 g) wurde anschliessend durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Man erhielt 5.67 g (35 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.17 min
MS (ESIpos): m z = 318 (M+H)
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 1.37 (t, 3H), 4.40 (q, 2H), 5.86 (s, 2H), 7.15 - 7.27 (m, 3H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 8.25 (d, 1H), 8.78 (s br., 1H). Beispiel 2
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carboxamid
1.00 g (3.152 mmol) der unter Beispiel 1 erhaltenen Verbindung wurden in 10 ml einer 7N Lösung von Ammoniak in Methanol bei RT für drei Tage gerührt. Anschliessend wurde im Vakuum eingeengt. Man erhielt 908 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 1): Rt = 0.85 min
MS (ESIpos): m/z = 289 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 5.87 (s, 2H), 7.12 - 7.26 (m, 3H), 7.34 - 7.40 (m, 1H), 7.60 (s br., 1H), 7.87 (s br., 1H), 8.28 (dd, 1H), 8.72 (dd, 1H).
Beispiel 3
5-Fluor-l-(2-fluorbenzyl)-lH-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-carbonitril
900 mg (3.122 mmol) der unter Beispiel 2 erhaltenen Verbindung wurden in THF (14 ml) gelöst und mit 0.646 ml (7.993 mmol) Pyridin versetzt. Danach wurden unter Rühren 1.129 ml (7.993 mmol) Trifluoressigsäureanhydrid langsam zugetropft und anschliessend über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen und dreimal mit Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung und IN Salzsäure extrahiert und danach mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über
Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 850 mg (99 % d. Th.) der Titelverbindung. LC-MS (Methode 1 ): Rt = 1.06 min
MS (ESIpos): m/z = 271 (M+H)+
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dg): δ = 5.87 (s, 2H), 7.17 - 7.42 (m, 4H), 8.52 (dd, 1H), 8.87 (dd, 1H).

Claims

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I)
umfassend die Dehydratisierung des Amids der Formel (V)
Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel (V) durch Umsetzung eines Esters der Formel (IV)
in welcher
T1 für (CrC4)-Alkyl steht, mit Ammoniak hergestellt wird. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass ein Ester der Formel (IV) durch Zyklisierung des 5-Aminopyrazol-Derivats (II)
in welcher
T1 für (CrC4)-Alkyl steht,
in Gegenwart einer geeigneten Säure mit dem Aldehyd (III)
hergestellt wird.
4. Verbindung der Formel (V)
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
5. Verbindung der Formel (IV)
in welcher T1 die zuvor angegebene Bedeutung hat, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
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