SI26182A - Postopek za pripravo upadacitiniba in njegovih kristaliničnih soli - Google Patents

Postopek za pripravo upadacitiniba in njegovih kristaliničnih soli Download PDF

Info

Publication number
SI26182A
SI26182A SI202200114A SI202200114A SI26182A SI 26182 A SI26182 A SI 26182A SI 202200114 A SI202200114 A SI 202200114A SI 202200114 A SI202200114 A SI 202200114A SI 26182 A SI26182 A SI 26182A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
compound
formula
acid
protecting group
equivalents
Prior art date
Application number
SI202200114A
Other languages
English (en)
Inventor
Tristan Kovačič
Primož Benkič
Original Assignee
Krka, D.D.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka, D.D. filed Critical Krka, D.D.
Priority to SI202200114A priority Critical patent/SI26182A/sl
Publication of SI26182A publication Critical patent/SI26182A/sl

Links

Landscapes

  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Predloženi izum se nanaša na postopke za pripravo upadacitiniba in njegovih ključnih intermediatov. Dodatno se predloženi izum nanaša na kristalinične soli upadacitiniba in postopke za njihovo pripravo.

Description

Postopek za pripravo upadacitiniba in njegovih kristaliničnih soli
Tehnično področje
Predloženi izum se nanaša na postopke za pripravo upadacitiniba in njegovih ključnih intermediatov. Dodatno se predloženi izum nanaša na kristalinične soli upadacitiniba in postopke za njihovo pripravo.
Stanje tehnike
Spojina s formulo (I), znana kot upadacitinib ali kemično kot (3S,4R)-3-etil-4-(3H-imidazo[l,2a]pirolo[2,3-e]pirazin-8-il )-N-(2,2,2-trifluoroetil)pirolidin-l-karboksamid je zaviralec Januš kinaze, ki se uporablja za zdravljenje revmatoidnega artritisa.
Spojina s formulo (I) je bila prvič razkrita v patentni prijavi WO 2011/068881 Al. Vendar postopek za njegovo pripravo vključuje uporabo strupenih in nevarnih reagentov, kot je trimetilsilildiazometan ali diazometan, ki se jim je treba izogniti pri prenosu na večje merilo. Tudi postopki razkriti v patentnih prijavah WO 2017/066775 Al, WO 2019/016745 Al, CN 109369659 A, WO 2020/043033 A2, CN 111217819 A, WO 2020/202183 Al imajo nekatere pomanjkljivosti, npr. slab izkoristek v ključnih korakih, strupeni ali nevarni reagenti, dolgotrajne obdelave in dolgi reakcijski časi. Posledično obstaja potreba po izboljšanem postopku za pripravo spojine s formulo (I), ki sledi sodobnim standardom kemičnih reagentov, topil in reakcijskih pogojev, primernih za industrijsko proizvodnjo.
Znanih je več trdnih oblik spojine s formulo (I) ali njenih soli, opisanih v patentnih prijavah WO 2017/066775 Al, WO 2020/115212 Al, WO 2020/115213 Al, WO 2020/063939 Al, WO 2020/177645 Al, WO 2020/224633 Al, CZ 33762 Ul. Mnoge od njih so termodinamsko nestabilne/metastabilne, higroskopne, zahtevajo strogo zamejeno vsebnost vode ali pa ima postopek njihove priprave slab potencial čiščenja. Tako obstaja potreba po izboljšanem trdnem stanju spojine s formulo (I) ali njene soli, kije farmacevtsko sprejemljiva, stabilna in je postopek za njeno pripravo primeren za industrijsko proizvodnjo.
Povzetek izuma (1) Postopek za pripravo spojine s formulo (I) ali njene soli, prednostno njene kristalinične soli,
(I) ki obsega naslednje korake:
a) priprava spojine s formulo (V)
ΗΝ (V)
b) pretvorba spojine s formulo (V) v spojino s formulo (I) in
c) po izbiri pretvorba spojine s formulo (I) v njeno sol, prednostno njeno kristalinično sol, pri čemer:
Rje zaščitna skupina za amin (PG) ali -CO-NH-CH2-CF3, prednostno je R zaščitna skupina za amin (PG); in
P je indolna zaščitna skupina.
(2) Postopek po točki (1), kjer postopek koraka a) za pripravo spojine s formulo (V) obsega naslednje korake:
al) pretvorba spojine s formulo (IX) z nitrometanom v prisotnosti sklopitvenega reagenta in močne baze v spojino s formulo (VIII)
OH (IX) (Vlil) a2) redukcija spojine s formulo (VIII) v prisotnosti redukcijskega reagenta in kisline v spojino s formulo (VII) o2n
O ®
A H3N (Vlil) (VII) a3) spajanje spojine s formulo (VI) s spojino s formulo (VII) v prisotnosti paladijevega katalizatoija ali predkatalizatoija, liganda in baze, da se tvori spojina s formulo (V) ali njena sol
pri čemer:
Rje zaščitna skupina za amin (PG) ali -CO-NH-CH2-CF3, prednostno je R zaščitna skupina za amin (PG);
A je anion močne kisline;
P je indolna zaščitna skupina; in
X je halogen ali psevdohalogen.
(3) Postopek po točki (1) ali točki (2), kjer je R PG in kjer postopek koraka a) za pripravo spojine s formulo (Va) obsega naslednje korake:
al -a) pretvorba spojine s formulo (IXa) z nitrometanom v prisotnosti sklopitvenega reagenta in močne baze v spojino s formulo (Vlila)
a2-a) redukcija spojine s formulo (Vlila) v prisotnosti redukcijskega reagenta in kisline v spojino s formulo (Vila)
(Vlila) (Vila) a3-a) spajanje spojine s formulo (VI) s spojino s formulo (Vila) v prisotnosti paladijevega katalizatoija ali predkatalizatorja, liganda in baze, da se tvori spojina s formulo (Va) ali njena sol
PG
(Vila) pri čemer:
PG je zaščitna skupina za amin;
A je anion močne kisline;
P je indolna zaščitna skupina; in X je halogen ali psevdohalogen.
(4) Postopek po točki (1) ali točki (2), kjer je R -CO-NH-CH2-CF3 in kjer postopek koraka a) za pripravo spojine s formulo (Vb) obsega naslednje korake:
al-b) pretvorba spojine s formulo (IXb) z nitrometanom v prisotnosti sklopitvenega reagenta in močne baze v spojino s formulo (VHIb)
a2-b) redukcija spojine s formulo (Vlllb) v prisotnosti redukcijskega reagenta in kisline v spojino s formulo (Vllb)
a3-b) spajanje spojine s formulo (VI) s spojino s formulo (Vllb) v prisotnosti paladijevega katalizatorja ali predkatalizatorja, liganda in baze, da nastane spojina s formulo (Vb) ali njena sol
(Vllb)
pri čemer:
A je anion močne kisline;
P je indolna zaščitna skupina; in X je halogen ali psevdohalogen.
(5) Postopek po kateri koli točki (1) do (4), kjer je R PG in kjer postopek koraka b) za pripravo spojine s formulo (I) obsega naslednje korake:
bi-a) ciklodehidriranje in odstranjevanje zaščite spojine s formulo (Va) ali njene soli v spojino s formulo (IVa) b2-a)
(IVa) b3-a) odščita spojine s formulo (IVa) v spojino s formulo (lila)
(Hla) pri čemer:
PG je zaščitna skupina za amin; P je indolna zaščitna skupina; in HA je močna kislina.
(6) Postopek po točki (1) ali točki (5), kjer je R -CO-NH-CH2-CF3 in kjer postopek koraka b) za pripravo spojine s formulo (I) obsega naslednje korake:
bl-b) b2-b) ciklodehidriranje spojine s formulo (Vb) ali njene soli v spojino s formulo (IVb)
(IVb) pri čemer:
P je indolna zaščitna skupina.
(7) Postopek po kateri koli od točk (1) do (6), kjer zaščitna skupina za amin (PG) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo terc-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz) in benzil (Bn), prednostno karboksibenzil (Cbz), in anion močne kisline (A) je anion močne kisline, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), p-toluensulfonska kislina (pTsOH), trifluoroocetna kislina (TFA) in fosforjeva kislina (H3PO4), prednostno klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), bolj prednostno klorovodikova kislina (HC1), in zaščitna skupina za indol (P) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo tert-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz), tožil (Ts), mezil (Ms), pivaloksimetil (POM) in 2(trimetilsilil)etoksimetil (SEM), prednostno tert-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz), tožil (Ts), mezil (Ms), bolj prednostno tožil (Ts) in halogen ali psevdohalogen (X) je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo Cl, Br, I, triflat (OTf) in tozilat (OTs), prednostno Cl ali Br, bolj prednostno Br, in močna kislina (HA) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), p-toluensulfonska kislina (p-TsOH), trifluoroocetna kislina (TFA) in fosforjeva kislina (H3PO4), prednostno klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), bolj prednostno klorovodikova kislina (HC1).
Podroben opis izuma
Okrajšava 2-Me THF se nanaša na 2-metil tetrahidrofuran.
Okrajšava ACN se nanaša na acetonitril.
Okrajšava AcOH se nanaša na ocetno kislino.
Okrajšava BINAP se nanaša na 2,2'-bis(difenilfosfino)-l,l'-binaftalen.
Okrajšava Bn se nanaša na benzil.
Okrajšava Boc se nanaša na terc-butoksikarbonil.
Okrajšava BrettPhos se nanaša na 2-(dicikloheksilfosfino)-3,6-dimetoksi-2',4',6'-triizopropil-l,l'bifenil.
Okrajšava BrettPhos Pd G3 se nanaša na [(2-Di-cikloheksilfosfino-3,6-dimetoksi-2',4',6'triizopropil-1,1 '-bifenil)-2-(2'-amino- 1,1 '-bifenil)]paladijev(II) metansulfonat.
Okrajšava Cbz se nanaša na karboksibenzil.
Okrajšava CDI se nanaša na karbonildiimidazol.
Okrajšava CPME se nanaša na ciklopentil metil eter.
Okrajšava DBU” se nanaša na 1,8 diazabiciklo[5.4.0]undek-7-en.
Okrajšava DCM se nanaša na diklorometan.
Okrajšava DIPEA se nanaša na diizopropiletilamin.
Okrajšava DMF se nanaša na dimetilformamid
Okrajšava EtOH se nanaša na etanol.
Okrajšava iPrOH se nanaša na izopropanol.
Okrajšava LHMDS se nanaša na litijev bis(trimetilsilil)amid
Okrajšava MeOH se nanaša na metanol.
Okrajšava MIBK se nanaša na metil izobutil keton.
Okrajšava Ms se nanaša na mezil.
Okrajšava MTBE se nanaša na terc-butil metil eter.
Okrajšava NaH se nanaša na natrijev hidrid.
Okrajšava NaOtBu se nanaša na natrijev terc-butoksid.
Okrajšava nPrOH se nanaša na 1-propanol.
Okrajšava OTf se nanaša na triflat.
Okrajšava OTs se nanaša na tozilat.
Okrajšava Pd2(dba)3 se nanaša na tris(dibenzilidenaceton)dipaladij(0).
Okrajšava Pd(OAc)2 se nanaša na paladijev (II) acetat.
Okrajšava PFPAA se nanaša na pentafluoropropionski anhidrid.
Okrajšava POM se nanaša na pivaloksimetil.
Okrajšava PPTS se nanaša na piridinijev p-toluensulfonat.
Okrajšava p-TsOH se nanaša na p-toluensulfonsko kislino.
Okrajšava RuPhos se nanaša na 2-dicikloheksilfosfino-2',6'-diizopropoksibifenil.
Okrajšava SEM se nanaša na 2-(trimetilsilil)etoksimetil.
Okrajšava tAmOK se nanaša na kalijev terc-amilat.
Okrajšava tBuOH se nanaša na terc-butanol.
Okrajšava tBuOK se nanaša na kalijev terc-butoksid.
Okrajšava tBuONa se nanaša na natrijev terc-butoksid.
Okrajšava tBuBrettPhos Pd G3 se nanaša na [(2-Di-tert-butilfosfino-3,6-dimetoksi-2',4',6'triizopropil-1 ,l'-bifenil)-2-(2'- amino-1 ,l'-bifenil)]paladijev(II) metansulfonat.
Okrajšava TEA se nanaša na trietilamin.
Okrajšava TFA se nanaša na trifluoroocetno kislino.
Okrajšava TFAA se nanaša na anhidrid trifluoroocetne kisline.
Okrajšava THF se nanaša na tetrahidrofuran.
Okrajšava Ts se nanaša na tožil.
Okrajšava XantPhos se nanaša na 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilksanten.
Izum se nanaša na postopek za pripravo spojine s formulo (I), ki obsega naslednje korake:
al -a) pretvorba spojine s formulo (IXa) z nitrometanom v prisotnosti sklopitvenega reagenta in močne baze v spojino s formulo (Vlila)
(IXa)
(Vlila) a2-a) redukcija spojine s formulo (Vlila) v prisotnosti redukcijskega reagenta in kisline v spojino s formulo (Vila)
(Vlila)
(Vila) a3-a) spajanje spojine s formulo (VI) s spojino s formulo (Vila) v prisotnosti paladijevega katalizatoija ali predkatalizatoija, Uganda in baze, da se tvori spojina s formulo (Va) ali njena sol
bl-a) ciklodehidriranje in odstranjevanje zaščite spojine s formulo (Va) ali njene soli v spojino s formulo (IVa)
odščita spojine s formulo (IVa) v spojino s formulo (lila) b2-a)
(IVa) (IHa) b3-a) pretvorba spojine s formulo (lila) v spojino s formulo (I)
(I) (Hla) pri čemer:
PG je zaščitna skupina za amin;
A je anion močne kisline;
P je indolna zaščitna skupina; in X je halogen ali psevdohalogen. HA je močna kislina.
Zaščitna skupina za amin (PG) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo terc-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz) in benzil (Bn), prednostno karboksibenzil (Cbz).
Anion močne kisline (A) je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), p-toluensulfonska kislina (p-TsOH), trifluoroocetna kislina (TFA) in fosfoijeva kislina (H3PO4), prednostno klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), bolj prednostno klorovodikova kislina (HC1).
Zaščitna skupina za indol (P) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo tert-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz), tožil (Ts), mezil (Ms), pivaloksimetil (POM) in 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEM), prednostno tert-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz), tožil (Ts), mezil (Ms), bolj prednostno tožil (Ts).
Halogen ali psevdohalogen (X) je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo Cl, Br, I, triflat (OTf) in tozilat (OTs), prednostno Cl ali Br, bolj prednostno Br.
Močna kislina (HA) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), p-toluensulfonska kislina (p-TsOH), trifluoroocetna kislina (TFA) in fosfoijeva kislina (H3PO4), prednostno klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), bolj prednostno klorovodikova kislina (HC1).
V eni izvedbi izuma, v koraku al-a), spojino s formulo (IXa) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol pretvorimo z nitrometanom v spojino s formulo (Vlila). Reakcijo koraka al-a) lahko izvedemo v prisotnosti sklopitvenega reagenta in močne baze. Ustrezen sklopitveni reagent lahko izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejeni na, CDI, 1, Γ-tiokarbonildiimidazol, oksalil klorid, tionil klorid in fosforil klorid. Prednostno je sklopitveni reagent CDI. Močna baza je lahko izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejene na, DBU, tBuOK, tBuONa, NaOMe in NaH. Prednostno je močna baza DBU.
Reakcijo koraka al-a) lahko izvedemo v primernem organskem topilu, kije lahko, vendar ne omejeno na, THF, DCM, DMF, 2-MeTHF in CPME, prednostno THF.
V eni prednostni izvedbi izuma izvedemo reakcijo stopnje al-a) v THF v prisotnosti CDI in DBU.
Natančneje, v določenih izvedbah izuma, sklopitveni reagent dodamo k raztopini ali suspenziji spojine s formulo (IXa) v topilu in nastalo zmes mešamo. V določeni prednostni izvedbi izuma dodamo 0,9 do 2,0 ekvivalenta, prednostno 1,0 do 1,5 ekvivalenta, bolj prednostno 1,1 ekvivalenta sklopitvenega reagenta k raztopini ali suspenziji spojine s formulo (IXa).
Ločeno se močno bazo počasi dodaja raztopini nitrometana v primernem topilu. Natančneje, v določenih izvedbah izuma se 2,0 do 4,0 ekvivalenta, prednostno 1,5 do 3,0 ekvivalenta, bolj prednostno 1,7 do 2,5 ekvivalenta, najbolj prednostno 2,0 ekvivalenta močne baze dodaja počasi k raztopini 1,0 do 3,0 ekvivalentov, prednostno 1,3 do 2,0 ekvivalenta, bolj prednostno 1,5 ekvivalenta nitrometana v primernem topilu.
V določeni izvedbi izuma reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo, reakcijo ustavimo in izoliramo spojino s formulo (Vlila).
V eni izvedbi izuma lahko v koraku a2-a) izvedemo redukcijo spojine s formulo (Vlila) v spojino s formulo (Vila) v prisotnosti redukcijskega reagenta in kisline. Prednostno je redukcijski reagent lahko enoelektronski reducent, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo cinkov prah, železov prah ali kositrov klorid, prednostno železov prah. Kislina je lahko izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejene na, amonijev klorid, ocetna kislina ali vodna klorovodikova kislina. Prednostno je kislina vodna klorovodikova kislina. Reakcijo koraka a2-a) lahko izvedemo v primernem topilu, kije lahko, vendar ne omejeno na, EtOH, MeOH, THF, iPrOH, H2O ali njihovo kombinacijo, prednostno EtOH, MeOH, H2O ali njihovo kombinacijo, bolj prednostno EtOH ali MeOH, najbolj prednostno EtOH.
V eni prednostni izvedbi izuma izvedemo reakcijo koraka a2-a) v EtOH v prisotnosti železovega prahu in vodne klorovodikove kisline.
Natančneje, v določenih izvedbah izuma dodamo 3,0 do 10,0 ekvivalentov, prednostno 4,0 do 8,0 ekvivalentov, bolj prednostno 4,5 do 6,0 ekvivalentov, najbolj prednostno 5,0 ekvivalentov redukcijskega reagenta k raztopini ali suspenziji, ki vsebuje zmes spojine s formulo (Vlila) in 1,5 do 4,0 ekvivalenta, prednostno 2,0 do 3,0 ekvivalenta, bolj prednostno 2,5 ekvivalenta kisline. V določeni izvedbi izuma je po izbiri dodana močna kislina. V določeni izvedbi izuma je po izbiri dodano aktivno oglje. V določeni izvedbi izuma zmes filtriramo, ohladimo na sobno temperaturo in izoliramo spojino s formulo (Vila).
V eni alternativni izvedbi izuma lahko v stopnji a2-a), zlasti kjer je aminska zaščitna skupina (PG) terc-butoksikarbonil (Boc), izvedemo redukcijo spojine s formulo (Vlila) v spojino s formulo (Vila) v prisotnosti vodika, katalizatoija za hidrogeniranje in kisline. Katalizator za hidrogeniranje je lahko, vendar ni omejen na, Pd/C, sulfidiran Pt/C, Pt/C in Raney Ni, prednostno Pd/C ali sulfidiran Pt/C, bolj prednostno Pd/C. Primerne kisline so lahko, vendar niso omejene na, amonijev klorid, ocetna kislina ali vodna klorovodikova kislina, prednostno ocetna kislina. Reakcijo koraka a2-a) lahko izvedemo v primernem topilu, ki je lahko, vendar ne omejeno na, EtOH, MeOH, THF, iPrOH, vodo ali njihovo kombinacijo.
Natančneje, v določenih izvedbah izuma dodamo 1,5 do 4,0 ekvivalenta, prednostno 2,0 do 3,0 ekvivalenta, bolj prednostno 2,5 ekvivalenta kisline v suspenzijo, ki jo sestavlja spojina s formulo (Vlila) in 4 masni % do 10 masnih %, prednostno 5 masnih % katalizatorja za hidrogeniranje v primernem topilu pri sobni temperaturi. Nastalo zmes postavimo v vodikovo atmosfero od 1,0 bara do 5,0 bara, prednostno 3,5 bara. V določeni izvedbi izuma reakcijsko zmes nato filtriramo, koncentriramo in izoliramo spojino s formulo (Vila).
V eni izvedbi izuma lahko v koraku a3-a) spajanje spojine s formulo (VI) in spojine s formulo (Vila) v spojino s formulo (Va) ali njeno sol izvedemo pod dušikovo ali argonovo atmosfero v prisotnosti paladijevega katalizatorja ali predkatalizatorja, liganda in baze. Paladijev katalizator ali predkatalizator lahko izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejeni na, Pd(OAc)2, BrettPhos Pd G3, /BuBrettPhos Pd G3 ali Pd2(dba)3. Prednostno je paladijev katalizator ali predkatalizator Pd(OAc)2 ali BrettPhos Pd G3, bolj prednostno Pd(OAc)2. Ligand lahko izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejeni na, BrettPhos, XantPhos, /BuBrettPhos, BINAP in RuPhos, prednostno BrettPhos ali XantPhos. Bolj prednostno je ligand BrettPhos. Baza je lahko izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejene na, K2CO3, CS2CO3, NaO/Bu in LHMDS. Prednostno je baza K2CO3 ali NaO/Bu, bolj prednostno NaO/Bu. Reakcijo koraka a3-a) lahko izvedemo v primernem topilu, kije lahko, vendar ne omejeno na, THF, dioksan, toluen, EtOH, nPrOH, tBuOH, MeOH ali njihovo kombinacijo, prednostno THF, tBuOH ali toluen, bolj prednostno toluen.
V eni prednostni izvedbi izuma poteka reakcija v toluenu v prisotnosti Pd(OAc)2, BrettPhos in NaO/Bu.
Natančneje, v določenih izvedbah izuma, raztopina ali suspenzija spojine s formulo (VI), 1,0 do 1,5 ekvivalenta, prednostno 1,0 do 1,3 ekvivalenta, bolj prednostno 1,1 ekvivalenta spojine s formulo (Vila), paladijevega katalizatorja ali predkatalizatorja in liganda v primernem topilu razplinimo in segrejemo. Prednostno uporabimo 0,01 do 0,1 ekvivalenta, bolj prednostno 0,01 do 0,05 ekvivalenta, najbolj prednostno 0,02 ekvivalenta paladijevega katalizatorja ali predkatalizatorja. Prednostno uporabimo 0,02 do 0,2 ekvivalenta, bolj prednostno 0,03 do 0,06 ekvivalenta, najbolj prednostno 0,04 ekvivalenta liganda. Tej zmesi po delih dodamo 3,5 do 5,0 ekvivalentov, prednostno 4,0 do 5,0 ekvivalentov, bolj prednostno 4,5 ekvivalentov baze (v približno 1 h) in zmes mešamo. V določeni izvedbi izuma reakcijsko zmes filtriramo skozi celit in ohladimo na sobno temperaturo. Po želji dodamo močno kislino. V določeni izvedbi izuma spojino s formulo (Va) ali njeno sol izoliramo iz zmesi.
V eni izvedbi izuma lahko v koraku bi-a) izvedemo ciklodehidracijo spojine s formulo (Va) ali njene soli v prisotnosti perfluoro anhidrida in organske baze. Prednostno lahko perfluoro anhidrid izberemo iz skupine, ki jo sestavljata TFAA in PFPAA, prednostno TFAA. Organsko bazo lahko izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejene na, piridin, TEA, DIPEA, 2-metilpiridin in 2,6-lutidin, prednostno piridin. Kasnejšo odščito lahko izvedemo v prisotnosti močne kisline, izbrane iz skupine, ki jo sestavljata, a ni omejena na, HBr in HI, prednostno HBr. Reakcijo koraka bi-a) lahko izvedemo v primernem organskem topilu, kije lahko, vendar ne omejeno na, acetonitril, dioksan, THF, toluen ali njihovo kombinacijo, prednostno acetonitril.
V eni prednostni izvedbi izuma izvedemo reakcijo koraka bi-a) v acetonitrilu v prisotnosti TFAA in piridina.
Natančneje, v določenih izvedbah izuma dodamo pri sobni temperaturi 2,0 do 5,0 ekvivalentov, prednostno 3,0 do 4,5 ekvivalentov, bolj prednostno 4,0 ekvivalentov perfluoro anhidrida v raztopino ali suspenzijo, ki sestoji iz spojine (V) in 1,0 do 4,0 ekvivalentov, prednostno 2,0 do 3,5 ekvivalenta, bolj prednostno 3,0 ekvivalenta organske baze v topilu. Pri sobni temperaturi dodamo 4,0 do 10,0 ekvivalentov, prednostno 4,0 do 7,0 ekvivalentov, bolj prednostno 4,5 ekvivalentov močne kisline in topila in zmes mešamo približno 1 uro do približno 5 ur, prednostno približno 1 uro do 3 ure, bolj prednostno Ih. V določeni izvedbi izuma reakcijo ustavimo, koncentriramo in izoliramo spojino s formulo (IV a).
V eni izvedbi izuma, v koraku b2-a), lahko odstranitev zaščite spojine s formulo (IVa) izvedemo v prisotnosti vodne baze. Prednostno lahko vodno bazo izberemo iz skupine, ki jo sestavljata NaOH in KOH, prednostno NaOH. Reakcijo koraka b2-a) lahko izvedemo v primernem topilu, kije lahko, vendar ne omejeno na, THF, 2-MeTHF, CPME, dioksan, vodo ali njihovo kombinacijo, prednostno v kombinaciji THF in vode.
V eni prednostni izvedbi izuma izvedemo reakcijo koraka b2-a) v THF in vodi v prisotnosti NaOH. Natančneje, v določenih izvedbah izuma dodamo 1,0 do 5,0 ekvivalentov, prednostno 1,5 do 3,0 ekvivalentov, bolj prednostno 2,0 ekvivalenta vodne baze k raztopini ali suspenziji spojine (IV) v topilu pri sobni temperaturi. V določeni izvedbi izuma reakcijsko zmes ohladimo, reakcijo ustavimo, koncentriramo in izoliramo spojino s formulo (lila).
V eni izvedbi izuma lahko v stopnji b3-a) spojino s formulo (I) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol pripravimo iz spojine s formulo (lila) ali njene soli in 2,2,2-trifluoroetilamina. Postopek koraka b3-a) lahko izvedemo v prisotnosti sklopitvenega reagenta in baze. Ustrezen sklopitveni reagent lahko izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejeni na, CDI, Ι,Γ-tiokarbonildiimidazol, oksalil klorid, tionil klorid in fosforil klorid. Prednostno je sklopitveni reagent CDI. Bazo lahko izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo, a niso omejene na, KOH, NaOH, TEA in DIPEA. Prednostno je baza DIPEA. Reakcijo koraka b3-a) lahko izvedemo v primernem organskem topilu, kije lahko, vendar ne omejeno na, THF, DCM, DMF, 2-MeTHF in CPME, prednostno THF.
V eni prednostni izvedbi izuma izvedemo reakcijo koraka b3-a) v THF v prisotnosti CDI in DIPEA. Natančneje, v določenih izvedbah izuma dodamo 0,9 do 1,5 ekvivalenta, prednostno 0,9 do 1,2 ekvivalenta, bolj prednostno 1,0 ekvivalenta sklopitvenega reagenta v raztopino ali goščo, ki vsebuje 0,9 do 1,5 ekvivalenta, prednostno 0,9 do 1,2 ekvivalenta, bolj prednostno 1,0 ekvivalenta 2,2,2trifluoroetilamina in 2,0 do 10,0 ekvivalentov, prednostno 2,0 do 5,0 ekvivalentov, bolj prednostno 2,5 ekvivalentov baze v topilu. V določeni izvedbi izuma reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo, reakcijo ustavimo in izoliramo spojino s formulo (I).
Ena prednostna izvedba izuma je prikazana v shemi 1:
1) TFAA, pridin
2) 33% HBr in Ac0H
aq. NaOH
1) CDI
2) H2N/^CF3
Shema 1
V eni izvedbi se izum nanaša na postopek za pripravo spojine s formulo (I), ki obsega naslednje korake:
al-b) pretvorba spojine s formulo (IXb) z nitrometanom v prisotnosti sklopitvenega reagenta in močne baze v spojino s formulo (VHIb)
(VII Ib) a2-b) redukcija spojine s formulo (Vlllb) v prisotnosti redukcijskega reagenta in kisline v spojino s formulo (Vllb)
a3-b) spajanje spojine s formulo (VI) s spojino s formulo (Vllb) v prisotnosti paladijevega katalizatorja ali predkatalizatorja, liganda in baze, da nastane spojina s formulo (Vb) ali njena sol
bl-b) ciklodehidriranje spojine s formulo (Vb) ali njene soli v spojino s formulo (IVb)
(IVb) O pri čemer: A je anion močne kisline;
P je indolna zaščitna skupina; in
X je halogen ali psevdohalogen.
Zaščitna skupina za indol (P) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo tert-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz), tožil (Ts), mezil (Ms), pivaloksimetil (POM) in 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEM), prednostno tert-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz), tožil (Ts), mezil (Ms), bolj prednostno tožil (Ts).
Halogen ali psevdohalogen (X) je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo Cl, Br, I, triflat (OTf) in tozilat (OTs), prednostno Cl ali Br, bolj prednostno Br.
Močna kislina (HA) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), p-toluensulfonska kislina (p-TsOH), trifluoroocetna kislina (TFA) in fosfoijeva kislina (H3PO4), prednostno klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), bolj prednostno klorovodikova kislina (HC1).
V eni izvedbi izuma, v koraku al-b), spojino s formulo (IXb) ali njeno farmacevtsko sprejemljivo sol pretvorimo z nitrometanom v spojino s formulo (Vlllb). Reakcijo koraka al-b) lahko izvedemo v prisotnosti sklopitvenega reagenta in močne baze. Ustrezen sklopitveni reagent lahko izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejeni na, CDI, Ι,Γ-tiokarbonildiimidazol, oksalil klorid, tionil klorid in fosforil klorid. Prednostno je sklopitveni reagent CDI. Močna baza je lahko izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejene na, DBU, tBuOK, tBuONa, NaOMe in NaH. Prednostno je močna baza DBU.
Reakcijo koraka al-b) lahko izvedemo v primernem organskem topilu, ki je lahko, vendar ne omejeno na, THF, DCM, DMF, 2-MeTHF in CPME, prednostno THF.
V eni prednostni izvedbi izuma izvedemo reakcijo koraka al-b) v THF v prisotnosti CDI in DBU. Natančneje, v določenih izvedbah izuma, sklopitveni reagent dodamo k raztopini ali suspenziji spojine s formulo (IXb) v topilu in nastalo zmes mešamo. V določeni prednostni izvedbi izuma dodamo 0,9 do 2,0 ekvivalenta, prednostno 1,0 do 1,5 ekvivalenta, bolj prednostno 1,1 ekvivalenta sklopitvenega reagenta k raztopini ali suspenziji spojine s formulo (IXb).
Ločeno se močno bazo počasi dodaja raztopini nitrometana v primernem topilu. Natančneje, v določenih izvedbah izuma se 2,0 do 4,0 ekvivalenta, prednostno 1,5 do 3,0 ekvivalenta, bolj prednostno 1,7 do 2,5 ekvivalenta, najbolj prednostno 2,0 ekvivalenta močne baze dodaja počasi k raztopini 1,0 do 3,0 ekvivalentov, prednostno 1,3 do 2,0 ekvivalenta, bolj prednostno 1,5 ekvivalenta nitrometana v primernem topilu.V določeni izvedbi izuma reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo, reakcijo ustavimo in izoliramo spojino s formulo (Vlllb).
V eni izvedbi izuma lahko v koraku a2-b) izvedemo redukcijo spojine s formulo (Vlllb) v spojino s formulo (Vllb) v prisotnosti redukcijskega reagenta in kisline. Prednostno je redukcijski reagent lahko enoelektronski reducent, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo cinkov prah, železov prah ali kositrov klorid, prednostno železov prah. Kislina je lahko izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejene na, amonijev klorid, ocetna kislina ali vodna klorovodikova kislina. Prednostno je kislina vodna klorovodikova kislina. Reakcijo koraka a2-b) lahko izvedemo v primernem topilu, kije lahko, vendar ne omejeno na, EtOH, MeOH, THF, iPrOH, H2O ali njihovo kombinacijo, prednostno EtOH, MeOH, H2O ali njihovo kombinacijo, bolj prednostno EtOH ali MeOH, najbolj prednostno EtOH.
V eni prednostni izvedbi izuma izvedemo reakcijo koraka a2-b) v EtOH v prisotnosti železovega prahu in vodne klorovodikove kisline.
Natančneje, v določenih izvedbah izuma dodamo 3,0 do 10,0 ekvivalentov, prednostno 4,0 do 8,0 ekvivalentov, bolj prednostno 4,5 do 6,0 ekvivalentov, najbolj prednostno 5,0 ekvivalentov redukcijskega reagenta k raztopini ali suspenziji, ki vsebuje zmes spojine s formulo (Vlllb) in 1,5 do 4,0 ekvivalenta, prednostno 2,0 do 3,0 ekvivalenta, bolj prednostno 2,5 ekvivalenta kisline. V določeni izvedbi izuma je po izbiri dodana močna kislina. V določeni izvedbi izuma je po izbiri dodano aktivno oglje. V določeni izvedbi izuma zmes filtriramo, ohladimo na sobno temperaturo in izoliramo spojino s formulo (Vllb).
V eni alternativni izvedbi izuma lahko v stopnji a2-b), izvedemo redukcijo spojine s formulo (Vlllb) v spojino s formulo (Vllb) v prisotnosti vodika, katalizatorja za hidrogeniranje in kisline. Katalizator za hidrogeniranje je lahko, vendar ni omejen na, Pd/C, sulfidiran Pt/C, Pt/C in Raney Ni, prednostno Pd/C ali sulfidiran Pt/C, bolj prednostno Pd/C. Primerne kisline so lahko, vendar niso omejene na, amonijev klorid, ocetna kislina ali vodna klorovodikova kislina, prednostno ocetna kislina. Reakcijo koraka a2-b) lahko izvedemo v primernem topilu, ki je lahko, vendar ne omejeno na, EtOH, MeOH, THF, iPrOH, vodo ali njihovo kombinacijo.
Natančneje, v določenih izvedbah izuma dodamo 1,5 do 4,0 ekvivalenta, prednostno 2,0 do 3,0 ekvivalenta, bolj prednostno 2,5 ekvivalenta kisline v suspenzijo, ki jo sestavlja spojina s formulo (Vlllb) in 4 masni % do 10 masnih %, prednostno 5 masnih % katalizatorja za hidrogeniranje v primernem topilu pri sobni temperaturi. Nastalo zmes postavimo v vodikovo atmosfero od 1,0 bara do 5,0 bara, prednostno 3,5 bara. V določeni izvedbi izuma reakcijsko zmes nato filtriramo, koncentriramo in izoliramo spojino s formulo (Vllb).
V eni izvedbi izuma lahko v koraku a3-b) spajanje spojine s formulo (VI) in spojine s formulo (Vllb) v spojino s formulo (Vb) ali njeno sol izvedemo pod dušikovo ali argonovo atmosfero v prisotnosti paladijevega katalizatorja ali predkatalizatorja, liganda in baze. Paladijev katalizator ali predkatalizator lahko izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejeni na, Pd(OAc)2, BrettPhos Pd G3, /BuBrettPhos Pd G3 ali Pd2(dba)3. Prednostno je paladijev katalizator ali predkatalizator Pd(OAc)2 ali BrettPhos Pd G3, bolj prednostno Pd(OAc)2. Ligand lahko izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejeni na, BrettPhos, XantPhos, ZBuBrettPhos, BINAP in RuPhos, prednostno BrettPhos ali XantPhos. Bolj prednostno je ligand BrettPhos. Baza je lahko izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejeni na, K2CO3, CS2CO3, NaO/Bu in LHMDS. Prednostno je baza K2CO3 ali NaO/Bu, bolj prednostno NaO/Bu. Reakcijo koraka a3-a) lahko izvedemo v primernem topilu, ki je lahko, vendar ne omejeno na, THF, dioksan, toluen, EtOH, nPrOH, tBuOH, MeOH ali njihovo kombinacijo, prednostno THF, tBuOH ali toluen, bolj prednostno toluen.
V eni prednostni izvedbi izuma poteka reakcija v toluenu v prisotnosti Pd(OAc)2, BrettPhos in NaO/Bu.
Natančneje, v določenih izvedbah izuma, raztopina ali suspenzija spojine s formulo (VI), 1,0 do 1,5 ekvivalenta, prednostno 1,0 do 1,3 ekvivalenta, bolj prednostno 1,1 ekvivalenta spojine s formulo (Vllb), paladijevega katalizatorja ali predkatalizatorja in liganda v primernem topilu razplinimo in segrejemo. Prednostno uporabimo 0,01 do 0,1 ekvivalenta, bolj prednostno 0,01 do 0,05 ekvivalenta, najbolj prednostno 0,02 ekvivalenta paladijevega katalizatorja ali predkatalizatorja. Prednostno uporabimo 0,02 do 0,2 ekvivalenta, bolj prednostno 0,03 do 0,06 ekvivalenta, najbolj prednostno 0,04 ekvivalenta liganda. Tej zmesi po delih dodamo 3,5 do 5,0 ekvivalentov, prednostno 4,0 do 5,0 ekvivalentov, bolj prednostno 4,5 ekvivalentov baze (v približno 1 h) in zmes mešamo. V določeni izvedbi izuma reakcijsko zmes filtriramo skozi celit in ohladimo na sobno temperaturo. Po želji dodamo močno kislino. V določeni izvedbi izuma spojino s formulo (Vb) ali njeno sol izoliramo iz zmesi.
V eni izvedbi izuma lahko v koraku bl-b) izvedemo ciklodehidracijo spojine s formulo (Vb) ali njene soli v prisotnosti perfluoro anhidrida in organske baze. Prednostno lahko perfluoro anhidrid izberemo iz skupine, ki jo sestavljata TFAA in PFPAA, prednostno TFAA. Organsko bazo lahko izberemo iz skupine, ki jo sestavljajo, vendar niso omejene na, piridin, TEA, DIPEA, 2-metilpiridin in 2,6-lutidin, prednostno piridin. Kasnejšo odščito lahko izvedemo v prisotnosti močne kisline, izbrane iz skupine, ki jo sestavljata, a ni omejena na, HBr in HI, prednostno HBr. Reakcijo koraka bl-b) lahko izvedemo v primernem organskem topilu, kije lahko, vendar ne omejeno na, acetonitril, dioksan, THF, toluen ali njihovo kombinacijo, prednostno acetonitril.
V eni prednostni izvedbi izuma izvedemo reakcijo koraka bl-b) v acetonitrilu v prisotnosti TFAA in piridina.
Natančneje, v določenih izvedbah izuma dodamo pri sobni temperaturi 2,0 do 5,0 ekvivalentov, prednostno 3,0 do 4,5 ekvivalentov, bolj prednostno 4,0 ekvivalentov perfluoro anhidrida v raztopino ali suspenzijo, ki sestoji iz spojine (V) in 1,0 do 4,0 ekvivalentov, prednostno 2,0 do 3,5 ekvivalenta, bolj prednostno 3,0 ekvivalenta organske baze v topilu. Pri sobni temperaturi dodamo 4,0 do 10,0 ekvivalentov, prednostno 4,0 do 7,0 ekvivalentov, bolj prednostno 4,5 ekvivalentov močne kisline in topila in zmes mešamo približno 1 uro do približno 5 ur, prednostno približno 1 uro do 3 ure, bolj prednostno lh. V določeni izvedbi izuma reakcijo ustavimo, koncentriramo in izoliramo spojino s formulo (IVb).
V eni izvedbi izuma, v koraku b2-b), lahko odstranitev zaščite spojine s formulo (IVb) izvedemo v prisotnosti vodne baze. Prednostno lahko vodno bazo izberemo iz skupine, ki jo sestavljata NaOH in KOH, prednostno NaOH. Reakcijo koraka b2-b) lahko izvedemo v primernem topilu, kije lahko, vendar ne omejeno na, THF, 2-MeTHF, CPME, dioksan, vodo ali njihovo kombinacijo, prednostno v kombinaciji THF in vode.
V eni prednostni izvedbi izuma izvedemo reakcijo koraka b2-b) v THF in vodi v prisotnosti NaOH. Natančneje, v določenih izvedbah izuma dodamo 1,0 do 5,0 ekvivalentov, prednostno 1,5 do 3,0 ekvivalentov, bolj prednostno 2,0 ekvivalenta vodne baze k raztopini ali suspenziji spojine (IV) v topilu pri sobni temperaturi. V določeni izvedbi izuma reakcijsko zmes ohladimo, reakcijo ustavimo, koncentriramo in izoliramo spojino s formulo (I).
Ena prednostna izvedba izuma je prikazana v shemi 2:
TFAA, piridin
Shema 2
Ena prednostna izvedba izuma je prikazana v shemi 3:
Cbz
I
____1)CDI____
2) MeNO2 DBU
p-TsOH
Fe, ag. NHJSI
Pd(OAc)2 BrettPhos, K2CO3
1) TFAA, piridin.
2) 33% HBr in AcOH
ag. NaOH
1)CDI
2) H2N^CF3
Shema 3
Spojino s formulo (I) lahko pretvorimo v njene kristalinične soli.
Izum se dodatno nanaša na kristalinične farmacevtsko sprejemljive soli spojine s formulo (I) in postopek za njihovo pripravo.
V tem kontekstu se farmacevtsko sprejemljive soli nanašajo na soli spojine s formulo (I), kjer je proti-ion, vendar ni omejen na vrsto anorganskih in organskih kislin, prednostno klorovodikova kislina, bromovodikova kislina, fosforjeva kislina, jodovodikova kislina, žveplova kislina, ocetna kislina, propionska kislina, mravljinčna kislina, kaprilna kislina, dikloroocetna kislina, trifluoroocetna kislina, maslena kislina, mandljeva kislina, benzojska kislina, p-klorobenzojska kislina, dibenzoil vinska kislina, oksalna kislina, nikotinska kislina, maleinska kislina, mono-mlečna kislina, mlečna kislina, vinska kislina, asparaginska kislina, citronska kislina, malonska kislina, mono-jabolčna kislina, firmama kislina, jantarna kislina, glutaminska kislina, adipinska kislina, glukonska kislina, metilmalonska kislina, sterainska kislina, palmitinska kislina, sladkorna kislina, metansulfonska kislina, etansulfonska kislina, p-toluensulfonska kislina, benzensulfonska kislina, o-hidroksibenzojska kislina, p-hidroksibenzojska kislina, l-hidroksi-naftalen-2-karboksilna kislina, hidroksinaftalen-2karboksilna kislina, etan-1,2- disulfonska kislina, 2-hidroksietan sulfonska kislina, (+)-kafra-10 sulfonska kislina in naftalen-2-sulfonska kislina, bolj prednostno glutaminska kislina, žveplova kislina, malonska kislina, citronska kislina, adipinska kislina, fumama kislina, mlečna kislina, nikotinska kislina, metilmalonska kislina, benzojska kislina, metansulfonska kislina, glukonska kislina, jabolčna kislina, še bolj prednostno malonska kislina, citronska kislina, fumama kislina in jabolčna kislina, mono-jabolčna kislina, najbolj prednostno mono-jabolčna kislina.
V eni izvedbi se izum nanaša na postopek za pripravo kristalinične soli spojine s formulo (I), ki obsega naslednje korake:
cl-a) raztapljanje ali suspendiranje spojine s formulo (I) v topilu, c2-a) združevanje reakcijske zmesi, dobljene v stopnji cl-a), s kislino v trdni ali tekoči obliki ali raztopljeno ali suspendirano v topilu, c3-a) prilagoditev temperature reakcijske zmesi, dobljene v stopnji c2-a), na temperaturno območje od 0 °C do temperature refluksa kot suspenzija ali bistra raztopina, da se tvori sol, c4-a) po izbiri izoliramo kristalinično sol spojine s formulo (I).
V eni izvedbi se izum nanaša na postopek za pripravo kristalinične soli spojine s formulo (I), ki obsega naslednje korake:
cl-b) raztapljanje ali suspendiranje spojine s formulo (I) v topilu, c2-b) združevanje reakcijske zmesi, dobljene v stopnji cl-a), s kislino v trdni ali tekoči obliki ali raztopljeno ali suspendirano v topilu, c3-b) prilagoditev temperature reakcijske zmesi, dobljene v stopnji c2-a), na temperaturno območje od 0 °C do temperature refluksa kot suspenzija ali bistra raztopina, da se tvori sol, c4-b) opcijsko združevanje reakcijske zmesi iz C3-a) z antitopilom c5-b) po izbiri izoliramo kristalinično sol spojine s formulo (I).
Primeri
1)CDI
THF, rt, 1 h 2) MeNO2, DBU 10-65 °C, 5 h
CDI (1,286 g, 7,93 mmol, 1,1 ekv.) dodamo v trogrlo bučko, ki vsebuje suspenzijo (3R,4S)-1((benziloksi)karbonil)-4-etilpirolidin-3-karboksilne kisline (2,00 g, 7,21 mmol) v THF (15 mL) in močno mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. V ločeni bučki pripravimo raztopino nitrometana (0,58 mL, 10,82 mmol, 1,5 ekv.) v THF (5 mL). Po kapljicah dodamo DBU (2,16 mL, 14,42 mmol, 2,0 ekv.). Reakcijsko zmes, ki vsebuje aktivirano karboksilno kislino, dodamo v nitrometansko zmes. Po končanem dodajanju reakcijsko zmes segrejemo do lahkega refluksa in mešamo 5 ur. Po izginitvi začetnega materiala, dodamo 15 mL EtOAc in HC1 (2 M, 7,5 ml). Vodno fazo ločimo in zavržemo, organsko fazo spiramo s slanico (15 mL) in jo skoncentriramo, da dobimo benzil (3S,4R)-3-etil-4-(2nitroacetil)pirolidin-1-karboksilat, ki ga uporabimo v naslednjem koraku brez nadaljnjega čiščenja. 'H NMR (400 MHz, kloroform-tZ) δ 7.33 (s, 5H), 5.57 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 3.81-3.56 (m, 2H), 3.52 3.27 (m, 2H), 2.55 (m, IH), 1.91 (m, IH), 1.55 (m, 2H), 0.99 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, kloroform-d) δ 210.2, 155.1, 136.1, 128.9, 127.6, 127.1,84.2, 67.1,56.0,45.5,44.2, 29.9,22.7, 11.6.
Fe, aq. HCI EtOH, rt - reflux, 2 Ti (Vllla-1)
Cbz i
(Vlla-1)
Železov prah (2,21 g, 36,05 mmol, 5,0 ekv.) dodamo k raztopini benzil (3S,4R)-3-etil-4-(2nitroacetil)pirolidin-l-karboksilata (2,54 g, 7,92 mmol) in aq. HCI (3 M, 6,6 mL) v EtOH (51 mL). Po dodatku zmes segrejemo do rahlega refluksa in mešamo 2 uri ter vroče filtriramo. Dodamo celit (10 g), suspenzijo mešamo 30 minut pri refluksu, filtriramo in reakcijsko zmes skoncentriramo. Ostanek očistimo s silikagelno kromatografijo (eluent DCM:MeOH = 9:1) in trituriramo v heptanu, da dobimo 2-((3R,4S)-l-((benziloksi)karbonil)-4-etilpirolidin-3-il)- 2-oksoetan-l-aminijev klorid kot svetlo ijavo kristalinično trdno snov (1,04 g g, 3,17 mmol, 40 %).’H NMR (400 MHz, DMSO-<76) δ 8.70 (s, 3H), 7.33 (s, 5H), 5.02 (s, 2H), 3.81-3.56 (m, 4H), 3.52 - 3.27 (m, 2H), 2.55 (m, IH), 1.91 (m, IH), 1.55 (m, 2H), 0.99 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-J) δ 210.2, 155.1, 136.1, 128.9, 127.6, 127.1, 67.1, 56.0, 46.1, 45.2, 45.0, 30.9, 22.7, 11.6.
Primer 3
(Vlla-1)
Pd(OAc)2i BrettPhos, NadjBu toluene, rt -100 °C, 8 h
(Va-1)
Pod dušikovo zaščito dodamo k suspenziji 2-bromo-5-tozil-5H-pirola[2,3-b]pirazina (0,98 g, 2,78 mmol) in 2-((3R,4S)-l-((benziloksi)karbonil)-4-etilpirolidin-3-il)-2-oksoetan-l-aminij klorida (1,00 g, 3,06 mmol, 1,1 ekv.) v toluenu (35 mL), Pd(OAc)2 (0,012 g, 0,053 mmol, 0,02 ekv.) in BrettPhos (0,06 g, 0,11 mmol, 0,04 ekv.) ter reakcijsko zmes prepihamo z dušikom. Nato dodamo NaO/Bu (1,32 g, 13,8 mmol, 4,5 ekv.), zmes segrejemo na 100 °C in mešamo 8 ur. Po zaključku zmes ohladimo na sobno temperaturo in dodamo vodni HCI (0,1 M), tako da pH uravnamo do 8,0. Vodno fazo nato ločimo, ekstrahiramo s toluenom (18 mL), organske faze združimo, speremo s slanico (18 mL), filtriramo preko celita in skoncentriramo. Ostanek nato podvržemo kromatografiji s silikagelom (EtOAc v heksanu - 10 % do 50 %), da dobimo benzil (3S,4R)-3-etil-4-((5-tozil-5H-pirolo[2,3b]pirazin). -2-il)glicil)pirolidin-l-karboksilat kot rumeno uparino (0,94 g, 1,67 mmol, 60 %).'H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 8.36 (s, IH), 7.75 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.39 (m, IH), 7.33 (m, 5H), 7.26 (m, IH), 6.33 (m, IH), 5.02 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.81-3.56 (m, 2H), 3.52-3.27 (m, 2H), 2.55 (m, IH), 2.43 (s, 3H), 1.91 (m, IH), 1.55 (m, 2H), 0.99 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-cZ) δ 210.2, 156.2,147.8,139.4,155.1,136.1,134.8,130.0,128.9,128.2,127.6,127.1,121.5,120.7,107.0, 67.1, 60.2, 56.0, 46.1, 45.3, 45.2, 30.9, 22.7, 21.3 11.6.
Primer 4
1) TFAA, pyridine ACN, 75 °C, 2 h
2) 33% HBr in AcOH 1,4-dioxane, rt, 4 h
(IVa-1)
K raztopini benzil (3S,4R)-3-etil-4-((5-tozil-5H-pirolo[2,3-b]pirazin-2-il)glicil)pirolidin-lkarboksilata (0,80 g, 1,43 mmol) v ACN (5 mL), dodamo TFAA (0,80 mL, 5,70 mmol, 4,0 ekv.) in piridin (0,31 mL, 4,38 mmol, 2,7 ekv.). Reakcijsko zmes nato segrejemo na 75 °C in mešamo 2 uri. Po zaključku dodamo vodo (10 mL) in etil acetat (10 mL). Vodno fazo zavržemo in organsko fazo skoncentriramo do olja. Ostanek nato raztopimo v 1,4-dioksanu (24 mL) in po kapljicah pri sobni temperaturi dodamo 33 % HBr v ocetni kislini (2,3 mL, 14,2 mmol, 10,0 ekv.). Po 4 urah dodamo MTBE (15 mL), odnučamo suspenzijo in pogačo sušimo v vakuumskem sušilniku, da dobimo 8((3R,4S)-4-etilpirolidin-3-il)-3-tozil-3H-imidazo[l ,2-a]pirolo[2,3-e]pirazin bis hidrobromid kot oranžno trdno snov (0,65 g, 1,14 mmol, 80 %). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-i/6) δ 8.63 (s, IH), 7.75 (m, 2H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (s, IH), 7.26 (m, IH), 6.33 (m, IH), 3.21-2.81 (m, 2H), 2.81-2.56 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.84-2.59 (m, 2H), 1.87 (m, IH), 1.55 (m, 2H), 0.99 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-i/) δ 147.8, 143.0, 139.4, 138.7, 134.8, 130.0, 128.2, 121.5, 120.7, 119.9, 107.0, 55.2,51.7, 54.6, 44.3,37.0, 22.8,21.3, 11.9.
Primer 5
20% NaOH THF, 16 h, 60 °C
(IVa-1) (|lla)
K suspenziji 8-((3R,4S)-4-etilpirolidin-3-il)-3-tozil-3H-imidazo[l,2-a]pirolo[2,3-e]pirazinbis hidrobromida (0,5 g 0,88 mmol) v THF (5 mL), dodamo 20 % NaOH (0,7 mL) in zmes segrejemo do 60 °C. Po 16 urah zmes ohladimo na sobno temperaturo in dodamo vodni HC1 (0,1 M), tako da pH uravnamo do 12,0. Po dodatku zmes skoncentriramo, da odstranimo večino THF, in suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi 1 uro. Suspenzijo nato nučamo, pogačo spiramo 3x z vodo (1 mL) in posušimo v vakuumskem sušilniku, da dobimo 8-((3R,4S)-4-etilpirolidin-3-il)-3H-imidazo[l,2a]pirolo [2,3-e]pirazin kot rumeno trdno snov (0,19 g, 0,74 mmol, 85 %).'H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 11.12 (s, IH), 8.61 (s, IH), 7.92 (s, IH), 7.33 (s, IH), 7.33 (s, IH), 3.21-2.81 (m, 2H), 2.81-2.56 (m, 3H), 2.84-2.59, 1.87 (m, IH), 1.55 (m, 2H), 0.99 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-J) δ 144.9, 143.0, 138.7, 134.8, 126.1, 119.9, 118.1, 100.2, 55.2,51.7, 44.3, 37.0, 22.8, 11.9.
Primer 6
(la)
1) CDI, Et3N THF, 3 h, 65 °C 2) NH2CH2CF3 h, 65 °C
K raztopini 8-((3R,4S)-4-etilpirolidin-3-il)-3H-imidazo[l,2-a]pirolo[2,3-e]pirazina (0,15 g, 0,78 mmol) v THF (5 mL) dodalmo trietilamin (0,44 mL, 3,13 mmol, 4 ekv.), in nato CDI (0,13 g, 0,78 mmol, 1 ekv.) pri sobni temperaturi. Nastalo zmes segreljemo na 65 °C in mešamo 3 ure. Nato dodalmo 2,2,2-trifluoroetan-l-amin (0,09 ml, 1,18 mmol, 1,5 ekv.) in mešamo zmes 3 ure pri 65 °C. Po zaključku reakcijsko zmes ohladimo na sobno temperaturo in dodalmo etil acetat (5 mL) ter vodno raztopino NaHCCh (nasičen, 5 mL). Vodno fazo smo zavržemo, organsko koncentriramo pod znižanim tlakom inuparino očistimo s kromatografijo na silikagelu (eluent EtOAc v heksanu gradient 0-10 %), da dobimo upadacitinib kot rumeno uparino (0,11 g, 0,39 mmol, 80 %). ‘H NMR (400 MHz, DMSO-J6) δ 12.24 (s, IH), 8.54 (s, IH), 7.47-7.35 (m, 2H), 7.02-6.85 (m, 2H), 4.31 (m, IH), 3.91-3.68 (m, 4H), 3.65 (m, IH), 3.23 (m, IH), 2.59-2.48 (m, IH), 1.06 (m, IH), 0.84-0.70 (m, IH), 0.60 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-J) δ 155.7, 144.9, 143.0, 138.7, 134.8, 126.1, 124.2, 119.9, 100.2, 56.7, 54.6,41.8,41.1,33.8, 22.4, 11.9.
Primer 7
(I) cone. H2SO4 acetone, 0 °C
(la)
Upadacitinib (50 mg, 0,131 mmol) raztopimo v acetonu (1 mL). Raztopino ohladimo do 0 °C. Koncentrirano vodno raztopino H2SO4 (18 M, 0,041 mL) raztopimo v acetonu (1 mL) pri 0 °C. To raztopino dodamo v raztopino upadacitiniba. Oborino nučamo da dobimo upadacitinib hemisulfat (25 mg, 0,052 mmol, 40 %). 'H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,12 (s, 2H), 8,63 (s, IH), 7,92 (s, IH), 7,75 (s, IH), 6,02 (s, IH), 3,87-3,62 (m, 3H), 3,52-3,27 (m, 2H), 2,97 (m, IH), 2,07 (m, IH), 1,55 (m, 2H), 0,99 (m, 3H); 13C NMR (101 MHz, DMSO-d) δ 155.7, 144.9, 143.0, 138.7, 134.8, 126.1, 124.2, 119.9, 118.1, 100.2, 56.7, 54.6,41.8,41.1,33.8, 22.4, 11.9.

Claims (7)

  1. Patentni zahtevki
    1. Postopek za pripravo spojine s formulo (I) ali njene soli, prednostno njene kristalinične soli,
    (I) ki obsega naslednje korake:
    a) priprava spojine s formulo (V)
    (V)
    b) pretvorba spojine s formulo (V) v spojino s formulo (I) in
    c) po izbiri pretvorba spojine s formulo (I) v njeno sol, prednostno njeno kristalinično sol, pri čemer:
    Rje zaščitna skupina za amin (PG) ali -CO-NH-CH2-CF3, prednostno je R zaščitna skupina za amin (PG); in
    P je indolna zaščitna skupina.
  2. 2. Postopek po zahtevku 1, kjer postopek koraka a) za pripravo spojine s formulo (V) obsega naslednje korake:
    al) pretvorba spojine s formulo (IX) z nitrometanom v prisotnosti sklopitvenega reagenta in močne baze v spojino s formulo (VIII)
    a2) redukcija spojine s formulo (VIII) v prisotnosti redukcijskega reagenta in kisline v spojino s formulo (VII)
    R ι
    02N (Vlil)
    R i
    (VII) a3) spajanje spojine s formulo (VI) s spojino s formulo (VII) v prisotnosti paladijevega katalizatorja ali predkatalizatoija, Uganda in baze, da se tvori spojina s formulo (V) ali njena sol
    R i
    (Vil)
    (V) pri čemer:
    Rje zaščitna skupina za amin (PG) ali -CO-NH-CH2-CF3, prednostno je R zaščitna skupina za amin (PG);
    A je anion močne kisline;
    P je indolna zaščitna skupina; in X je halogen ali psevdohalogen.
  3. 3. Postopek po zahtevku 1 ali zahtevku 2, kjer je R PG in kjer postopek koraka a) za pripravo spojine s formulo (Va) obsega naslednje korake:
    al-a) pretvorba spojine s formulo (IXa) z nitrometanom v prisotnosti sklopitvenega reagenta in močne baze v spojino s formulo (Vlila)
    PG 1
    (IXa)
    PG 1
    O2N (Vlila) a2-a) redukcija spojine s formulo (Vlila) v prisotnosti redukcijskega reagenta in kisline v spojino s formulo (Vila)
    (Vlila)
    (Vila) a3-a) spajanje spojine s formulo (VI) s spojino s formulo (Vila) v prisotnosti paladijevega katalizatorja ali predkatalizatorja, liganda in baze, da se tvori spojina s formulo (Va) ali njena sol
    PG
    (Vila)
    pri čemer:
    PG je zaščitna skupina za amin;
    A je anion močne kisline;
    P je indolna zaščitna skupina; in X je halogen ali psevdohalogen.
  4. 4. Postopek po zahtevku 1 ali zahtevku 2, kjer je R -CO-NH-CH2-CF3 in kjer postopek koraka a) za pripravo spojine s formulo (Vb) obsega naslednje korake:
    al-b) pretvorba spojine s formulo (IXb) z nitrometanom v prisotnosti sklopitvenega reagenta in močne baze v spojino s formulo (VHIb)
    a2-b) redukcija spojine s formulo (VHIb) v prisotnosti redukcijskega reagenta in kisline v spojino s formulo (Vllb)
    (VHIb) (Vllb) a3-b) spajanje spojine s formulo (VI) s spojino s formulo (Vllb) v prisotnosti paladijevega katalizatorja ali predkatalizatoija, Uganda in baze, da nastane spojina s formulo (Vb) ali njena sol
    pri čemer:
    A je anion močne kisline;
    P je indolna zaščitna skupina; in X je halogen ali psevdohalogen.
  5. 5. Postopek po katerem koli zahtevku od 1 do 4, kjer je R PG in kjer postopek koraka b) za pripravo spojine s formulo (I) obsega naslednje korake:
    bi-a) ciklodehidriranje in odstranjevanje zaščite spojine s formulo (Va) ali njene soli v spojino s formulo (IVa)
    b3-a) pretvorba spojine s formulo (lila) v spojino s formulo (I)
    (l)
    (Hla) pri čemer:
    PG je zaščitna skupina za amin; P je indolna zaščitna skupina; in HA je močna kislina.
  6. 6. Postopek po zahtevku 1 ali zahtevku 4, kjer je R -CO-NH-CH2-CF3 in kjer postopek koraka b) za pripravo spojine s formulo (I) obsega naslednje korake:
    bl-b) ciklodehidriranje spojine s formulo (Vb) ali njene soli v spojino s formulo (IVb)
    (Vb)
    (IVb) b2-b) deprotekcijo spojine s formulo (IVb) v spojino s formulo (I)
    (i) (IVb) pri čemer:
    P je indolna zaščitna skupina.
  7. 7. Postopek po katerem koli od zahtevkov 1 do 6, označen s tem:
    - zaščitna skupina za amin (PG) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo terc-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz) in benzil (Bn), prednostno karboksibenzil (Cbz), in
    - anion močne kisline (A) je anion močne kisline, izbran iz skupine, ki jo sestavljajo klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), p-toluensulfonska kislina (p-TsOH), trifluoroocetna kislina (TFA) in fosforjeva kislina (H3PO4), prednostno klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), bolj prednostno klorovodikova kislina (HC1), in - zaščitna skupina za indol (P) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo tert-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz), tožil (Ts), mezil (Ms), pivaloksimetil (POM) in 2-(trimetilsilil)etoksimetil (SEM), prednostno tert-butoksikarbonil (Boc), karboksibenzil (Cbz), tožil (Ts), mezil (Ms), bolj prednostno tožil (Ts) in
    - halogen ali psevdohalogen (X) je izbran iz skupine, ki jo sestavljajo Cl, Br, I, triflat (OTf) in tozilat (OTs), prednostno Cl ali Br, bolj prednostno Br, in
    - močna kislina (HA) je izbrana iz skupine, ki jo sestavljajo klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), p-toluensulfonska kislina (p-TsOH), trifluoroocetna kislina (TFA) in fosfoijeva kislina (H3PO4), prednostno klorovodikova kislina (HC1), bromovodikova kislina (HBr), bolj prednostno klorovodikova kislina (HC1).
SI202200114A 2022-07-19 2022-07-19 Postopek za pripravo upadacitiniba in njegovih kristaliničnih soli SI26182A (sl)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI202200114A SI26182A (sl) 2022-07-19 2022-07-19 Postopek za pripravo upadacitiniba in njegovih kristaliničnih soli

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI202200114A SI26182A (sl) 2022-07-19 2022-07-19 Postopek za pripravo upadacitiniba in njegovih kristaliničnih soli

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI26182A true SI26182A (sl) 2022-10-28

Family

ID=83804008

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI202200114A SI26182A (sl) 2022-07-19 2022-07-19 Postopek za pripravo upadacitiniba in njegovih kristaliničnih soli

Country Status (1)

Country Link
SI (1) SI26182A (sl)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6231151B2 (ja) 置換ヘテロ環縮合ガンマ−カルボリンの合成
US7153960B2 (en) Synthesis of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
CN106232567B (zh) 螺桨烷衍生物及合成
AU2008282156B2 (en) Process for preparing 5-fluoro-1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridin-3-amine and derivatives thereof
JP2007045847A (ja) エリスロマイシン誘導体の製造中間体
EP2611803A1 (de) VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 5-FLUOR-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDIN-3-CARBONITRIL
WO2011073119A1 (en) Mk2 inhibitors
WO2022266258A1 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of irak-4
SI26182A (sl) Postopek za pripravo upadacitiniba in njegovih kristaliničnih soli
EP1663238B1 (en) HEXA- AND OCTAHYDRO-PYRIDO[1,2-a] PYRAZINE DERIVATIVES WITH NK1 ANTAGONISTIC ACTIVITY
KR100617953B1 (ko) 피리미디논 화합물 및 이의 염의 제조방법
IL154466A (en) Process for the preparation of dimethylamidazopyridine-converted compounds
WO2016187028A1 (en) Heteroaryl compounds, synthesis thereof, and intermediates thereto
AU2019337018A1 (en) Method of producing tetracyclic compound
AU2020288329A1 (en) Alternative process for the preparation of 4-phenyl-5-alkoxycarbonyl-2-thiazol-2-yl-1,4-dihydropyrimidin-6-yl)methyl)-3-oxo-5,6,8,8a-tetrahydro-1H-imidazo(1,5-a)pyrazin-2-yl)-carboxylic acid
AU2020231822A1 (en) Process for the preparation of a substituted imidazoquinoline
KR20150133433A (ko) 개선된 자보플록사신의 제조방법
TW201041887A (en) 1H-pyrazolo[4,3-c]isoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics
WO2009047613A2 (en) An improved process for the preparation of tadalafil intermediate
AU761391B2 (en) Process for preparing 8-cyclopentyl-6-ethyl-3-(substituted) -5,8- dihydro-4H-1,2,3A,7,8-pentazza-as indacenes and intermediates useful therein
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
AU2014277711B2 (en) MK2 inhibitors
US20210340139A1 (en) Synthesis of heterocyclic compounds
TW202408491A (zh) 製備托來布替尼的方法
JP2006503065A (ja) ハロアルキルピリミヂンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20221107