EP2569309A1 - Hydroxyalkylbenzyl- pyrazole und ihre verwendung zur behandlung von hyperproliferativen und angiogenen erkrankungen - Google Patents

Hydroxyalkylbenzyl- pyrazole und ihre verwendung zur behandlung von hyperproliferativen und angiogenen erkrankungen

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EP2569309A1
EP2569309A1 EP11716947A EP11716947A EP2569309A1 EP 2569309 A1 EP2569309 A1 EP 2569309A1 EP 11716947 A EP11716947 A EP 11716947A EP 11716947 A EP11716947 A EP 11716947A EP 2569309 A1 EP2569309 A1 EP 2569309A1
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EP
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mmol
compound
methyl
phenyl
theory
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP11716947A
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English (en)
French (fr)
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Michael Härter
Hartmut Beck
Frank SÜSSMEIER
Susanne Greschat-Schade
Peter Ellinghaus
Kerstin Unterschemmann
Karl-Heinz Thierauch
Joachim Schuhmacher
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Intellectual Property GmbH
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present application relates to novel 1- [3- (hydroxyalkyl) benzyl] -lH-pyrazole derivatives, processes for their preparation, their use for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prevention of diseases, in particular for the treatment and / or prevention of hyperproliferative and angiogenic diseases as well as those diseases which arise through a metabolic adaptation to hypoxic conditions.
  • Such treatments may be monotherapy or in combination with other medicines or other therapeutic measures.
  • Cancers are the result of uncontrolled cell growth of various tissues. In many cases, the new cells invade existing tissues (invasive growth) or they metastasize to distant organs. Cancers occur in various organs and often have tissue-specific disease courses. Therefore, the term cancer as a generic term describes a large group of defined diseases of various organs, tissues and cell types.
  • early stage tumors may be removed by surgical and radiotherapeutic measures.
  • metastatic tumors can only be treated palliatively by chemotherapeutic agents.
  • the goal here is to achieve the optimal combination of improving the quality of life and extending the lifetime.
  • Chemotherapies often consist of combinations of cytotoxic drugs. The majority of these substances have a binding mechanism to tubulin, or they are compounds that interact with the formation and processing of nucleic acids. More recently, these include enzyme inhibitors that interfere with epigenetic DNA modification or cell cycle progression (eg, histone deacetylase inhibitors, Aurora kinase inhibitors). Since such therapies are toxic, more and more recently, targeted therapies are being used in which specific processes in the cell are blocked, without any high toxic load occurs. These include in particular inhibitors of kinases which inhibit the phosphorylation of receptors and signal transduction molecules. An example of this is imatinib, which is used very successfully for the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) and gastrointestinal stromal tumors (GIST).
  • CML chronic myeloid leukemia
  • GIST gastrointestinal stromal tumors
  • EGFR kinase and HER2 blocking substances such as erlotinib and VEGFR kinase inhibitors such as sorafenib and sunitinib, which are used in renal cell carcinoma, liver carcinoma and advanced stages of GIST.
  • Bevacizumab inhibits blood vessel growth, which hinders the rapid expansion of a tumor because it requires a connection to the blood vessel system for a continuously functioning supply and disposal.
  • hypoxia hypoxia
  • FIH factor inhibiting HIF
  • HIF can be degraded via the proteasome apparatus via the Hippel Lindau protein (part of a ubiquitin E3 ligase complex) (Maxwell, Wiesener et al., 1999). In the absence of oxygen, breakdown is avoided, the protein is up-regulated and leads to the transcription or blockade of the transcription of numerous (more than 100) other proteins (Semenza and Wang, 1992, Wang and Semenza, 1995).
  • the transcription factor HIF is formed by the regulated a- and constitutively present aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT).
  • ARNT aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator
  • the HIF subunits are bHLH (basic helix loop helix) proteins that dimerize via their HLH and PAS (per-Arnt-Sim) domain, which starts their transactivating activity (Jiang, Rue et al., 1996 ).
  • HIF ⁇ ⁇ protein In the major tumor entities, overexpression of the HIF ⁇ ⁇ protein is correlated with increasing blood vessel density and increased VEGF expression (Hirota and Semenza, 2006). At the same time, the glucose metabolism is changed towards glycolysis, and the Krebs cycle is reduced in favor of the production of cell building blocks. This also implies a change in the fat metabolism. Such changes seem to ensure the survival of the tumors. On the other hand, if the activity of HIF is inhibited, then it would be possible to suppress the development of tumors.
  • WO 2004/089303-A2 describes di-aiyl-substituted pyrazoles as mGluR5 modulators for the treatment of psychiatric disorders.
  • WO-2010/072352-A1 and WO 2010/085584-A1 disclose 3-phenyl-5- (1H-pyrazol-4-yl) -1,4,4-oxadiazole derivatives as sulfinosin-1 - phosphate agonists for the treatment of autoimmune and vascular diseases.
  • WO 2005/030121 -A2 and WO 2007/065010-A2 describe the usefulness of certain pyrazole derivatives for inhibiting the expression of HIF and HIF-regulated genes in tumor cells.
  • heteroaryl-substituted N-benzylpyrazoles are disclosed as inhibitors of the HIF-regulation pathway for the treatment of coxious diseases.
  • many of these compounds have insufficient inhibitory activity or, because of their pharmacokinetic properties in animal models, allow such a long half-life (> 48 h) in the human body that significant substance accumulation after repeated daily dosing is likely is.
  • this new group of N-benzylpyrazole derivatives is characterized by a hydroxyalkyl substituent in the 3-position of the benzyl head group, which surprisingly leads to an improved property profile of the compounds.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1A and R 1B independently of one another are hydrogen, deuterium, methyl, hydroxymethyl or trifluoromethyl or are linked to one another and, together with the carbon atom to which they are bonded, are a cyclopropan-1, 1-diyl, cyclobutane-1,1-diyl Form oxetane-3,3-diyl or tetrahydro-2H-pyran-4,4-diyl ring,
  • R 2A and R 2B are independently hydrogen, deuterium, methyl or trifluoromethyl, and
  • R 3A and R 3B independently of one another denote hydrogen, fluorine, methyl, hydroxymethyl or trifluoromethyl or and together with the carbon atom to which they are attached, a cyclopropane-l, l -diyl, cyclobutane-l, l -diyl, oxetane-3,3-diyl or tetrahydro-2H-pyran-4 To form 4-diyl ring,
  • R 4 is trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, trifluoromethylsulfonyl, pentafluorosulfanyl, trimethylsilyl or a group of the formula stands in which
  • R 5A and R 5B independently of one another are hydrogen, fluorine, methyl, ethyl, propyl or isopropyl or are linked to one another and, together with the carbon atom to which they are attached, are a cyclopropane-1,1-diyl-, cyclobutane form l, l -diyl, cyclopentane-l, 1-diyl, cyclohexane-l, l -diyl, oxetane-3,3-diyl or tetrahydro-2H-pyran-4,4-diyl ring, and
  • R 6 is hydrogen, fluorine, methyl, trifluoromethyl, methoxymethyl or ethoxymethyl
  • R 7 is hydrogen, fluorine or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • A is a group of the formula stands in which
  • R 2A and R 2B are both hydrogen or deuterium, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl, pentafluorosulfanyl, trimethylsilyl or a group of the formula stands in which
  • R 5A and R 5B are both methyl or linked together and together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropane-1,1-diyl or tetrahydro-2H-pyran-4,4-diyl ring, and
  • R 6 is fluorine, methyl or trifluoromethyl
  • R 7 is hydrogen or fluorine, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • Particularly preferred in the context of the present invention are compounds of the formula (I) in which
  • A is a group of the formula
  • R 4 represents trifluoromethoxy, trifluoromethylsulfanyl or a group of the formula stands in which
  • R 7 is hydrogen, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • the present invention also encompasses certain prodrugs of the compounds of formula (I).
  • prodrugs hereby denotes covalent derivatives of the compounds of the formula (I) which themselves may be biologically active or inactive, but are converted during their residence time in the body by, for example, metabolic or hydrolytic routes to compounds of the formula (I).
  • Another object of the present invention are accordingly compounds of the formula (I-PD)
  • R is a prodrug group of the formula wherein
  • R and R independently of one another are hydrogen or methyl, and their salts, solvates and solvates of the salts.
  • R 8 is methyl, isopropyl, isobutyl or sec-butyl, and ilire salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of formula (I-PD) are prodrugs of the compounds of formula (I) having good solubility in aqueous or other physiologically acceptable media; They also offer the possibility of salt formation with corresponding bases or acids, which can lead to a further increase in solubility.
  • the compounds of the formula (I-PD) and their salts are therefore particularly suitable for intravenous administration. As a result, other therapeutic applications for these compounds could be developed.
  • Compounds according to the invention are thus the compounds of the formulas (I) and (I-PD) and their salts, solvates and solvates of the salts, the compounds of the formulas (I) and (I-PD) of the formulas below and their salts, Solvates and solvates of the salts and those of the formulas (I) and (I-PD), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as in the of the formulas (I) and (I -PD), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in different stereoisomeric forms depending on their structure, i. in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including sol at atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereoisomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood here to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exposed to another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass, which usually or predominantly occurs in nature. exchanges.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2 H (deuterium), 3 H (tritium), 13 C, 14 C, 15 N, 17 0, 18 0, 32 P, 33 P, 33 S, 34 S, 35 S, 36 S, 18 F, 36 Cl, 82 Br, 123 I, 124 I, 129 I and 131 I.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as, in particular, those in which one or more radioactive isotopes are incorporated, may be useful, for example, for the study of the mechanism of action or drug distribution in the body; Due to the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3 H or 14 C isotopes in particular are suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose; Such modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by generally customary processes known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the rules reproduced in the exemplary embodiments by using corresponding isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Salts which are preferred in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having from 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, Triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylanine ethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and am
  • Solvates in the context of the invention are those fins of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • C 1 -C 4 -alkyl is a straight-chain or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms, by way of example and by preference: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, - butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl. butyl.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. Substitution with one or two or three identical or different substituents is preferred. Particularly preferred is the substitution with one or two identical or different substituents. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of formulas (I) and (I-PD), characterized in that initially a N'-hydroxyamidine of the formula (II)
  • X is a leaving group such as chlorine, bromine, iodine, mesylate, triflate or tosylate, and
  • R 10 is hydrogen or a conventional hydroxy protecting group such as acetyl, tetrahydropyranyl, trimethylsilyl, triisopropylsilyl, tert. Butyldimethylsilyl or tert. Butyl (diphenyl) silyl, to give a compound of formula (VI) in which A, R 4 , R 7 and R 10 each have the meanings given above, then, if present, the hydroxy protective group R 10 is split off by customary methods and the resulting compound of the formula (I)
  • R PD , R 4 and R 7 in each case have the abovementioned meanings, and converting the compounds of the formula (I) or (I-PD) thus obtained, if appropriate, into their enantiomers and / or diastereomers and / or with the corresponding (i) solvents and / or (ii) bases or acids in their solvates, salts and / or solvates of the salts.
  • the condensation reaction (II) + (III) -> (IV) is preferably carried out with the aid of a carbodiimide, such as N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide (EDC), in conjunction with 1-hydroxy-1H-benzotriazole ( HOBt) as the active ester component, or with the aid of a phosgene derivative such as ⁇ , ⁇ -carbonyldiimidazole (CDI) in a high-boiling dipolar aprotic solvent such as N, N-dimethylformamide or dimethyl sulfoxide.
  • a carbodiimide such as N '- (3-dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide (EDC)
  • HOBt 1-hydroxy-1H-benzotriazole
  • CDI phosgene derivative
  • a high-boiling dipolar aprotic solvent such as N, N
  • the initial coupling step in this reaction is generally carried out in a temperature range from 0 ° C to + 50 ° C; the cyclization to the 1,2,4-oxadiazole is then accomplished by subsequent heating of the reaction mixture to temperatures of + 100 ° C to + 150 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar); usually one works at normal pressure.
  • Inert solvents for process step (IV) + (V) -> (VI) are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane, trichloromethane, tetrachloromethane, trichlorethylene or chlorobenzene, ethers, such as diethyl ether, diisopropyl ether, methyl tert-butyl ether, tetrahydrofuran, 1,4 - Dioxane, 1, 2-dimethoxyethane or bis (2-methoxyethyl) ether, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, pentane, hexane, cyclohexane or petroleum fractions, or dipolar aprotic solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, NN Dimethylformamide (DMF), N, N-dimethylacetamide
  • Suitable bases for the reaction (IV) + (V) - »(VI) are customary inorganic or organic bases. These include preferably alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide, alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium feri.-butoxide, alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride, or amides such as Sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or Lithiumdiisopro- pylamid.
  • alkali metal hydroxides such as lithium, sodium or potassium hydroxide
  • alkali alcoholates such as sodium or potassium, sodium or potassium ethoxide or sodium or potassium feri.-butoxide
  • alkali metal hydrides such as sodium or potassium hydride
  • amides such as Sodium amide, lithium or potassium bis (trimethylsilyl) amide or Lithiumdiisopro- pylamid.
  • potassium tert-butoxide is used.
  • an alkylation catalyst such as, for example, lithium bromide, sodium or potassium iodide, tetra-n-butylammonium bromide or benzyltriethylammonium chloride, is advantageous.
  • the reaction is generally carried out in a temperature range from -20 ° C to + 100 ° C, preferably at 0 ° C to + 60 ° C.
  • the reaction may be carried out at normal, elevated or reduced pressure (e.g., from 0.5 to 5 bar); usually one works at normal pressure.
  • Conventional methods for the removal of a hydroxy-protecting group R 10 include, for example, in ester derivatives, the basic or acidic hydrolysis or the reaction with organometallics (such as In the case of tetrahydropyranyl ethers, the acid hydrolysis and in the case of silyl ethers likewise the hydrolysis or the treatment with fluorides (such as, for example, potassium or tetra-n-butylammonium fluoride) [cf. eg TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999].
  • organometallics such as In the case of tetrahydropyranyl ethers, the acid hydrolysis and in the case of silyl ethers likewise the hydrolysis or the treatment with fluorides (such as, for example, potassium or tetra-n-butylammonium fluoride) [cf. eg TW Greene and PGM Wuts, Protective Groups in
  • Activated forms of the compound (VII) which are suitable for the introduction of the prodrug group R PD [transformation (I) (I-PD)] are, for example, corresponding chlorides or anhydrides, including mixed anhydrides, or else certain ester or amide derivatives.
  • R PD further existing hydroxyl or amino groups are expediently present in temporarily protected form and are then released at the end of the reaction sequence by conventional methods.
  • a protective group for a hydroxy function benzyl is preferably used in this process step, which is removed again by hydrogenolysis, and as the amino protective group is tert-butoxycarbonyl which can be cleaved off by treatment with a strong acid such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid [see.
  • Z generally represents a substituent or a functional group with the aid of which the above-defined hydroxyalkyl group HO-A- can be introduced or built up by subsequent chemical transformations to give a compound of the formula (IX) in which R 4 , R 7 and Z have the meanings given above, and then converted by taking place by literature methods transformations of the group Z into compounds of formula (I).
  • the reaction (IV) + (VIII) -> ⁇ (IX) is carried out under similar reaction conditions with respect to solvent, base and temperature, as described above in process step (IV) + (V) -> (VI).
  • substituents or functional groups Z in formula (VIII) by means of which the hydroxyalkyl group HO-A- defined above can be introduced or built up are, on the one hand, halides such as bromide or iodide and, on the other hand, a carbonyl group-containing group Radicals such as alkoxycarbonyl, alkoxycarbonylalkyl, hydroxycarbonyl, hydroxycarbonylalkyl, formyl, alkylcarbonyl or alkylcarbonylalkyl.
  • the subject transformations are carried out by known methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as reduction with complex metal hydrides, 1,2-addition of organometallic compounds (eg Grignard compounds) to carbonyl compounds, hydroxylation, C-alkylation and C-acylation as well as the introduction and removal of temporary protective groups [see also the following Reaction Schemes 1 -7 and the preparation of the embodiments described in detail in the Experimental Part].
  • reactions such as reduction with complex metal hydrides, 1,2-addition of organometallic compounds (eg Grignard compounds) to carbonyl compounds, hydroxylation, C-alkylation and C-acylation
  • organometallic compounds eg Grignard compounds
  • the compounds according to the invention have valuable pharmacological properties and can be used for the prevention and treatment of diseases in humans and animals.
  • the compounds of the present invention are highly potent inhibitors of the HIF regulatory pathway.
  • the compounds of the present invention have beneficial pharmacokinetic properties in terms of their volume of distribution and / or clearance and the half-life derived therefrom, making them suitable for repeated once daily dosing.
  • the compounds according to the invention are particularly suitable for the treatment of hyperproliferative disorders in humans and in mammals in general.
  • the compounds can inhibit, block, reduce or decrease cell proliferation and cell division and, on the other hand, enhance apoptosis.
  • the hyperproliferative diseases for the treatment of which the compounds according to the invention can be used include, among others, psoriasis, keloids, scarring and other proliferative diseases of the skin, benign diseases such as benign prostatic hyperplasia (BPH), and in particular the group of tumor diseases.
  • benign diseases such as benign prostatic hyperplasia (BPH)
  • BPH benign prostatic hyperplasia
  • breast carcinomas and breast tumors are under the in particular the following diseases: breast carcinomas and breast tumors (ductal and lobular forms, also in situ), respiratory tumors (small cell and non-small cell carcinoma, bronchial carcinoma), brain tumors (eg of the brainstem and hypothalamus , Astrocytoma, medulloblastoma, ependymoma as well as neuro-ectodermal and pineal tumors), tumors of the digestive organs (esophagus, stomach, gall bladder, small intestine, large intestine, rectum), liver tumors (including hepatocellular carcinoma, cholangiocarcinoma and mixed hepatocellular cholangiocarcinoma), tumors of the head and neck area (larynx, hypopharynx, nasopharynx, oropharynx, lips and oral cavity), skin tumors (squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, malignant melanoma, Merkel cell skin cancer
  • proliferative blood diseases in solid form and as circulating blood cells such as lymphomas, leukemias and myeloproliferative disorders, for example acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic lymphocytic, chronic myelogenous and hairy cell leukemia, as well as AIDS-correlated lymphomas, Hodgkin's lymphomas, Non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma and lymphoma in the central nervous system.
  • lymphomas such as lymphomas, leukemias and myeloproliferative disorders, for example acute myeloid, acute lymphoblastic, chronic lymphocytic, chronic myelogenous and hairy cell leukemia, as well as AIDS-correlated lymphomas, Hodgkin's lymphomas, Non-Hodgkin's lymphoma, cutaneous T-cell lymphoma, Burkitt's lymphoma and lymphoma in the central nervous
  • HIF human immunodeficiency virus
  • treatment or “treating” is used conventionally within the context of this invention and means the care, care and supervision of a patient with the aim of combating, reducing, alleviating or alleviating a disease or health deviation and improving living conditions that are affected by this disease, such as cancer.
  • the compounds according to the invention act as modulators of the HIF regulation pathway and are therefore also suitable for the treatment of diseases which are associated with a detrimental expression of the HIF transcription factor. This concerns in particular the transcription factors HIF-1 ⁇ and HIF-2a.
  • harmful expression of HIF means a non-normal physiological presence of HIF protein. This may be due to excessive synthesis of the protein (mRNA- or translation-related), by reduced degradation or by insufficient counterregulation in the function of the transcription factor.
  • HIF- ⁇ and HIF-2a regulate more than 100 genes. This concerns proteins that play a role in angiogenesis and are therefore directly tumor-relevant, as well as those that influence the glucose, amino acid and lipid metabolism as well as cell migration, metastasis and DNA repair or by suppression of apoptosis survival improve the tumor cells. Others act more indirectly via inhibition of the immune response and upregulation of angiogenic factors in inflammatory cells. HIF also plays an important role in the stem cells, in particular the tumor stem cells, which are reported to have elevated HIF levels. Inhibition of the HIF-regulation pathway by the compounds of the present invention thus also therapeutically influences tumor stem cells which do not have a high proliferation rate and therefore are only insufficiently affected by cytotoxic substances (see Semenza, 2007, Weidemann and Johnson, 2008).
  • HIF inhibitors - such as the compounds of the present invention - are therapeutically useful in those contexts in which, for example, adaptation of cells to hypoxic situations causes additional damage, as damaged cells, if not functioning properly, can cause further damage.
  • An example of this is the formation of epileptic foci in partially destroyed tissue after strokes.
  • cardiovascular disease when ischemic processes occur in the heart or brain as a result of thromboembolic events, inflammation, wounding, intoxication or other causes. These can lead to damage such as a locally slowed down action potential, which in turn can cause arrhythmias or chronic heart failure.
  • transient form e.g. Through apnea, it may under certain circumstances come to an essential increase in blood pressure, which can lead to known sequelae such as stroke and myocardial infarction.
  • the inhibition of the HIF-regulation pathway as achieved by the compounds according to the invention can therefore also be used in diseases such as cardiac insufficiency, arrhythmia, myocardial infarction, apnea-induced hypertension, pulmonary hypertension, transplantation ischemia, reperfusion damage, stroke and macular degeneration as well as for the recovery of the nerve function be helpful after traumatic injury or severance.
  • diseases such as cardiac insufficiency, arrhythmia, myocardial infarction, apnea-induced hypertension, pulmonary hypertension, transplantation ischemia, reperfusion damage, stroke and macular degeneration as well as for the recovery of the nerve function be helpful after traumatic injury or severance.
  • HIF is one of the factors controlling the transition from an epithelial to a mesenchymal cell type, which is particularly important to the lung and kidney
  • the compounds of the present invention can also be used to augment HIF-associated lung and kidney fibroses prevent or curb.
  • Chugwash polycythemia is mediated by HIF-2a activity during erythropoiesis in, among other places, the spleen.
  • the compounds according to the invention as inhibitors of the HIF regulatory pathway, are therefore also suitable for suppressing the excessive formation of erythrocytes here and thus for alleviating the effects of this disease.
  • the compounds of the present invention may also be used to treat diseases associated with excessive or abnormal angiogenesis. These include diabetic retinopathy, ischemic retinal vein occlusion and retinopathy in preterm birth (see Aiello et al., 1994, Peer et al., 1995), age-related macular degeneration (AMD, Lopez et al., 1996), neovascular glaucoma, psoriasis , retrolental fibroplasia, angiofibroma, inflammation, rheumatoid arthritis (RA), restenosis, / ⁇ .yfeni-restenosis and restenosis after vascular implantation.
  • diseases associated with excessive or abnormal angiogenesis include diabetic retinopathy, ischemic retinal vein occlusion and retinopathy in preterm birth (see Aiello et al., 1994, Peer et al., 1995), age-related macular degeneration (AMD, Lopez et al., 1996),
  • Increased blood supply is also associated with cancerous neoplastic tissue, leading to accelerated tumor growth.
  • the growth of new blood and lymph vessels facilitates the formation of metastases and thus the spread of the tumor.
  • New lymphoid and blood vessels are also detrimental to allografts in immune-privileged tissues, such as the eye, which, for example, increases susceptibility to rejection.
  • Compounds of the present invention can therefore also be used to treat any of the aforementioned diseases, e.g. by inhibiting growth or reducing the number of blood vessels. This can be achieved via inhibition of endothelial cell proliferation or other mechanisms to prevent or attenuate vascularization and via reduction of neoplastic cells by apoptosis.
  • HIF- ⁇ ⁇ In obesity, HIF- ⁇ ⁇ accumulates in the adipose tissue and thus leads to a HIF-mediated shift in the energy metabolism in the direction of glycolysis, so that more and more glucose is consumed as an energy carrier. At the same time this leads to a reduced fat metabolism and thus to an accumulation of fats in the tissue.
  • the substances according to the invention Therefore, they are also suitable for the treatment of HIF- ⁇ -mediated accumulation of fats in tissue especially in obesity.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention in a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can be used alone or as needed in combination with one or more other pharmacologically active substances, as long as this combination does not lead to undesired and unacceptable side effects.
  • Another object of the present invention are therefore pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • the compounds of the present invention can be combined with known anti-hyperproliferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancers.
  • the combination of the compounds according to the invention with other substances which are commonly used for cancer therapy or else with radiation therapy is therefore particularly indicated since hypoxic regions of a tumor respond only slightly to the said conventional therapies, whereas the compounds of the present invention in particular exert their activity there.
  • Suitable combination active ingredients are:
  • the compounds of the present invention may be combined with anti-hyperproliferative agents, which may be by way of example, without being exhaustive:
  • the compounds of the present invention can also be combined with biological therapeutics such as antibodies (eg, Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins, which additively or synergistically enhance the effects of inhibiting HIF signaling pathway transfer.
  • Inhibitors of the HIF-regulatory pathway such as the compounds of the present invention, may also produce positive effects in combination with other angiogenesis-targeted therapies, such as Avastin, axitinib, recentin, regorafenib, sorafenib, or sunitinib.
  • Combinations with proteasome and mTOR inhibitors as well as antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • the combination of compounds of the present invention with other cytostatic or cytotoxic agents may have the following aims: • improved efficacy in slowing down the growth of a tumor, reducing its size or even eliminating it completely compared to treatment with a single drug;
  • the compounds of the invention may also be used in conjunction with radiotherapy and / or surgical intervention.
  • compositions containing at least one compound of the invention usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention), tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates, capsules (for example hard or soft), gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • tablets uncoated or coated Tablets, for example with enteric or delayed-dissolving or insoluble coatings, which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity
  • films / lyophilisates capsules (for example hard or soft), gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsion
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (eg plasters)
  • milk pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g, liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents e.g., sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitol oleate
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g.
  • Albumin e.g antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg inorganic pigments such as iron oxides
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC Waters Alliance 2795; Column: Phenomenex syn ergi 2.5 ⁇ MAX-RP 100A Mercury 20mm x 4mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »0.1 min 90% A -» 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A - »4.01 min 90% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 50 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 4 (LC / MS):
  • Device Type MS Waters ZQ
  • Device Type HPLC Agilent 1100 Series
  • UV DAD Column: Thermo Hypersil GOLD 3 ⁇ 20mm x 4mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 2 ml / min
  • UV detection 210 nm.
  • Device type MS Micromass ZQ
  • Device type HPLC HP 1100 Series
  • UV DAD Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm
  • Eluent A 1 l of water + 0.5 ml of 50% strength formic acid
  • eluent B 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid
  • Flow 0.0 min 1 ml / min -> 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min
  • Oven 50 ° C
  • UV detection 210 nm.
  • Instrument Micromass GCT, GC 6890; Column: Restek RTX-35, 15 m ⁇ 200 ⁇ x 0.33 ⁇ ; constant flow with helium: 0.88 ml / min; Oven: 70 ° C; Inlet: 250 ° C; Gradient: 70 ° C, 30 ° C / min -> 310 ° C (hold for 3 min).
  • a suspension of dichloro (dimethyl) titanium in a heptane / dichloromethane mixture was prepared as follows: 100 ml (100 mmol) of a 1 M solution of titanium tetrachloride in dichloromethane was cooled to -30 ° C., 100 ml (100 mmol) was added dropwise. a 1 M solution of dimethylzinc in heptane and stirred for 30 min at -30 ° C after.
  • this suspension was cooled to -40 ° C and a solution of 10 g (39.5 mmol) l- (4-bromophenyl) -2,2,2-trifluoro -ethanone added in 50 ml of dichloromethane.
  • the mixture was stirred for 5 min at -40 ° C, then allowed to come the temperature to RT and stirred for a further 2 h at RT.
  • 50 ml of water were slowly added dropwise and then diluted with a further 300 ml of water.
  • Step 4 4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 5 N'-Hydroxy-4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) berizolcarboxiinidamide
  • Step 2 4- (2-fluoropropan-2-yl) -N'-hydroxybenzenecarboximidamide
  • Step 2 4- (3-Fluorooxetan-3-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 3 4- (3-Fluorooxetan-3-yl) -N'-hydroxybenzenecarboximidamide
  • Step 1 4- (4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzenecarbonitrile
  • Step 3 4- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -N'-hydroxybenzenecarboximidamide
  • Step 2 4- (1-fluorocyclobutyl) benzenecarbonitrile
  • Step 3 4- (1-Fluorocyclobutyl) -N'-hydroxybenzenecarboximidamide
  • Step 1 4- (Tetrahydro-2H-pyran-4-yl) benzonitrile
  • Step 1 Ethyl 1 - (4-bromophenyl) cyclobutanecarboxylate
  • Step 3 1 Bromo-4- [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] benzene
  • a solution of 7.0 g (29.0 mmol) of the compound from Example 14A / step 2 in 120 ml of anhydrous DMF was admixed at about 5 ° C. with 1.28 g (31.9 mmol) of a 60% suspension of sodium hydride in mineral oil. After stirring at this temperature for 1 h, 2.2 ml (34.8 mmol) of methyl iodide were added. The reaction mixture was allowed to warm to rt and stirring continued for 15 h. Subsequently, the reaction mixture was concentrated on a rotary evaporator to a volume of about 20 ml. About 500 ml of water were added and the mixture extracted three times with about 200 ml of diethyl ether.
  • Step 5 N'-hydroxy-4- [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] benzenecarboximidamide
  • Activated zinc bromide on montmorillonite was initially prepared as follows: 7.0 g (31.1 mmol) of zinc bromide were placed in 225 ml of methanol in a 1 liter flask and 28.2 g of montmorillonite K10 were added. Subsequently, the suspension was stirred for 1 h at RT. It was then evaporated to dryness on a rotary evaporator. The remaining fine powder was heated under low vacuum (about 500 mbar) for 1 hour in a sand bath to 200 ° C bath temperature and then allowed to cool under argon.
  • the title compound was then prepared as follows: 49.63 g (267 mmol) of 1-phenyl-1- (trifluoromethyl) cyclopropane were initially charged in 1.25 liters of pentane and montmorillonite was added to the activated zinc bromide obtained above. Then, the reaction vessel was externally packed with aluminum foil to reduce the incidence of light. 137 ml (2.67 mol) of bromine were slowly added dropwise with stirring. The reaction mixture was then stirred at RT for 16 h in the dark. Then, under ice-cooling, 1 liter of saturated aqueous sodium sulfite solution was dropwise added thereto. The solids were filtered off with suction and washed twice with pentane.
  • the resulting crude product was dissolved in 1.5 liters of ethyl acetate and washed twice with 500 ml of saturated ammonium chloride solution and once with 500 ml of saturated sodium chloride solution. After drying the organic phase over anhydrous magnesium sulfate was filtered and the filtrate was concentrated on a rotary evaporator. The resulting oil was purified by suction filtration over 175 g silica gel with cyclohexane / ethyl acetate 40: 1 as eluent. After evaporation of the product fractions and drying in a high vacuum, 49.7 g (83% of theory) of the title compound were obtained.
  • Step 3 N'-hydroxy-4- [1- (trifluoromethyl) cyclopropyl] benzenecarboximidamide
  • Step 2 4- [1- (ethoxymethyl) cyclobutyl] benzonitrile
  • Step 1 Ethyl 1 - (4-bromophenyl) cyclopentanecarboxylate
  • Step 3 1 Bromo-4- [1- (methoxymethyl) cyclopentyl] benzene
  • Step 4 4- [1 - (Methoxymethyl) cyclopentyl] benzonitrile
  • Step 1 Ethyl (4-bromo-2-fluorophenyl) acetate
  • Step 4 4-Bromo-2-fluoro-1- [(methoxymethyl) cyclobutyl] benzene
  • Step 6 3-Fluoro-N'-hydroxy-4- [1- (methoxymethyl) cyclobutyl] benzenecarboximidamide
  • Step 2 1 - (4-Bromo-2-fluorophenyl) -2,2,2-trifluoro-ethanone
  • Step 3 2- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -1,1,1-trifluoropropan-2-ol
  • a suspension of dichloro (dimethyl) titanium in a heptane / dichloromethane mixture was prepared as follows: 160 mL (160 mmol) of a 1M solution of titanium tetrachloride in dichloromethane was cooled to -30 ° C, then 160 mL (160 mL) was added dropwise mmol) of a 1 M solution of dimethylzinc in heptane and the mixture was stirred for 30 minutes at -30 ° C after. The suspension was then cooled to -40 ° C. and a solution of 19.4 g (65.9 mmol, purity 92%) of the compound from Example 21 A / Step 2 in 80 ml of dichloromethane was added.
  • Step 4 2- (4-Bromo-2-fluorophenyl) -1,1,1-trifluo-2-propanolanilane sulfonate
  • Step 5 4-Bromo-2-fluoro-1 - (1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzene
  • Step 6 3-Fluoro-4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) benzonitrile
  • Step 7 3-Fluoro-N'-hydroxy-4- (1,1,1-trifluoro-2-methylpipan-2-yl) benzenecarboximidamide
  • Example 22A Analogously to the process described under Example 22A (Method A), 3.15 g (25.0 mmol) of 5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and 4.91 g (25.0 mmol) of the compound from Example 2A were admixed with 5.0 g (68% of theory). Th.) Of the title compound.
  • the product was precipitated by stirring the reaction mixture into ice water, filtered off, washed with water and dried under high vacuum after completion of the reaction.
  • Example 22A Analogously to the process described under Example 22A (Method A), from 2.52 g (20.0 mmol) of 5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and 4.63 g (20.0 mmol, 90% purity) of the compound from Example 9A 4.67 g ( 78% of theory) of the title compound.
  • the product was precipitated by stirring the reaction mixture into ice water, filtered off, washed with water and dried under high vacuum after completion of the reaction.
  • Example 22A Analogously to the process described under Example 22A (Method A), 2.0 g (15.9 mmol) of 5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and 3.78 g (15.9 mmol) of the compound from Example 16A were added to 3.15 g (92% purity, 56% of theory) of the title compound.
  • the product in this case was not obtained via a chromatographic purification but by washing the crude product with water and pentane and then drying in vacuo.
  • Example 22A Analogously to the process described under Example 22A (Method A), from 600 mg (4.76 mmol) of 5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and 1.12 g (4.76 mmol) of the compound from Example 8A 485 mg (31% of theory) of the title compound.
  • the crude product in this case was not purified by chromatography but by crystallization from ethanol.
  • Example 22A Analogously to the process described under Example 22A (Method A), from 6.66 g (52.8 mmol) of 5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and 11.54 g (52.8 mmol) of the compound from Example 6A 9.02 g (55%) of theory , Th.) Of the title compound.
  • the crude product in this case was not purified by chromatography but by crystallization from ethanol.
  • Example 22A Analogously to the process described under Example 22A (Method A), 1.58 g (12.5 mmol) of 5-methyl-1H-pyrazole-3-carboxylic acid and 3.28 g (12.5 mmol) of the compound from Example 7A were mixed with 2.87 g (65% of theory). Th.) Of the title compound.
  • the product was precipitated by stirring the reaction mixture into ice water, filtered off, washed with water and dried under high vacuum after completion of the reaction.
  • Step 1 1 - [3 - ( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) phenyl] cyclopropanol
  • Step 2 1 - [3 - ( ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ methyl) phenyl] cyclopropylacetate
  • Step 4 1- (3- ⁇ [(Methylsulfonyl) oxy] methyl ⁇ phenyl) cyclopropylacetate
  • Step 1 1 - (3-Bromophenyl) -2-methylpropan-2-ol
  • Step 3 1 - [3 - (Hydroxymethyl) phenyl] -2-methylpropan-2-ol
  • a solution of 1.07 g (6.00 mmol) of the compound from Example 48A / Step 2 in 30 mL of anhydrous THF was added dropwise at 0 ° C with 6.0 mL (6.0 mmol) of lithium aluminum hydride solution (1.0 M in THF). After the end of the addition, the mixture was stirred at RT for a further 1 h. Then, carefully added 1-2 ml of saturated aqueous ammonium chloride solution and then about 30 ml of ethyl acetate. As much anhydrous magnesium sulfate was added as needed to completely take up the aqueous phase. After filtration, the filtrate was subjected to rotation freed of steamer solvent and the residue dried under high vacuum. There were obtained 1.09 g (100% of theory) of the title compound.
  • Step 1 Methyl 1 - (3-Bromophenyl) cyclopropanecarboxylate
  • Step 3 ⁇ [1- (3-Bromophenyl) cyclopropyl] methoxy ⁇ (triisopropyl) silane
  • Step 5 [3 - (1 - ⁇ [(Triisopropylsilyl) oxy] methyl ⁇ cyclopropyl) phenyl] methanol
  • Example 50A / Step 2 Analogously to the process described under Example 50A / Step 2, 3.50 g (13.7 mmol) of the compound from Example 50A / Step 1 were reacted with lithium aluminum deuteride (instead of lithium aluminum hydride) to give 1.39 g (44% of theory) of the title compound.
  • Step 2 ( ⁇ [1- (3-Bromophenyl) cyclopropyl] -1,1-dideuteromethyl ⁇ oxy) (triisopropyl) silane
  • Step 3 3 - (1 - ⁇ [(Triisopropylsilyl) oxy] dideuteromethyl ⁇ cyclopropyl) benzaldehyde
  • Example 56A Analogously to the process described under Example 56A, from 150 mg (0.443 mmol) of the compound from Example 32A and methyl 3-bromomethylbenzoate, 43 mg (19% of theory) of the title compound were obtained. In addition, 85 mg (41% of theory) of the corresponding benzoic acid were isolated.
  • Example 65A Methyl 3 - [(3 - ⁇ 3 - [4- (1-fluorocyclobutyl) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazol-1-yl) - methyljbenzoat
  • Example 67A Analogously to the process described in Example 67A, from 211 mg (0.71 mmol) of the compound from Example 26A and 232 mg (0.78 mmol, purity 95%) of the compound from Example 47A, 231 mg (90% pure, 60% of theory) were obtained. ) of the title compound.
  • the chromatographic purification of the product was carried out here with cyclohexane / ethyl acetate 4: 1 as the eluent.
  • Example 67A Analogously to the process described under Example 67A, from 238 mg (0.71 mmol) of the compound from Example 23A and 232 mg (0.78 mmol, purity 95%) of the compound from Example 47A, 286 mg (88% purity, 68% of theory). ) of the title compound.
  • the chromatographic purification of the product was carried out here with cyclohexane / ethyl acetate 3: 1 as the eluent.
  • Example 66A Analogously to the process described under Example 66A, from 190 mg (0.71 mmol) of the compound from Example 41A and 232 mg (0.78 mmol, purity 95%) of the compound from Example 47A 359 mg (69% purity, 76% of theory) .) Of the title compound.
  • Example 66A Analogously to the method described under Example 66A, from 237 mg (0.71 mmol) of the compound from Example 30A and 232 mg (0.78 mmol, purity 95%) of the compound from Example 47A, 408 mg (70% purity, 77% of theory). ) of the title compound.
  • Example 73A 1- ⁇ 3 - [(5-Methyl-3- ⁇ 3- [4- (pentafluoro- 6- sulfanyl) phenyl], 2,4-oxadiazol-5-yl ⁇ -1H-pyrazol-1-yl) - methyl] phenyl ⁇ cyclopropylacetate
  • Example 66A Analogously to the process described under Example 66A, from 275 mg (0.71 mmol) of the compound from Example 38A and 232 mg (0.78 mmol, purity 95%) of the compound from Example 47A, 423 mg (75% purity, 75% of theory) were obtained. ) of the title compound.
  • the reaction time in this case was 4 h at RT.
  • Example 66A Analogously to the process described under Example 66A, from 223 mg (0.78 mmol) of the compound from Example 24A and 255 mg (0.86 mmol, purity 95%) of the compound from Example 47A, 406 mg (75% purity, 82% of theory) were obtained. ) of the title compound.
  • the reaction time in this case was 4 h at RT.
  • Example 76A 1- ⁇ 3 - [(3- ⁇ 3- [4- (4-fluorotetrahydro-2H-pyran-4-yl) -phenyl] -l, 2,4-oxadiazol-5-yl ⁇ -5-methyl- 1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl 1 ⁇ cyclopropylacetate
  • Example 66A Analogously to the method described under Example 66A, from 256 mg (0.78 mmol) of the compound from Example 27A and 255 mg (0.86 mmol, purity 95%) of the compound from Example 47A 415 mg (65% purity, 67% of theory) of th .) Of the title compound.
  • the reaction time in this case was 16 h at RT.
  • Example 66A Analogously to the process described under Example 66A, from 254 mg (0.78 mmol) of the compound from Example 36A and 255 mg (0.86 mmol, purity 95%) of the compound from Example 47A 396 mg (72% purity, 70% of theory) were obtained. ) of the title compound.
  • the reaction time in this case was 4 h at RT.
  • Example 66A Analogously to the process described under Example 66A, from 200 mg (0.54 mmol, purity 95%) of the compound from Example 45A and 176 mg (0.59 mmol, purity 96%) of the compound from Example I 47A, 192 mg (69% purity, 46% of theory) of the title compound.
  • the reaction time in this case was 4 h at RT.
  • Example 54A Analogously to the process described under Example 54A (Method A), 0.50 g (1.49 mmol) of the compound from Example 23A and 0.50 g (1.93 mmol) of ethyl [3- (bromomethyl) phenyl] acetate [Lit .: SR Kasibhatla et al, J. Med. Chem. 2000, 43 (8), 1508-1518] to 0.47 g (62% of theory) of the title compound. The product was isolated here by preparative HPLC (Method 17).
  • the crude product was purified by suction filtration over about 2 kg of silica gel (0.06-0.2 mm particle size) with a cyclohexane / ethyl acetate gradient [9: 1 (5 liter) - " ⁇ 8: 2 (4 liters) -> ⁇ 7: (3 4 liters) -> ⁇ 6: 4 (4 liters) -> 1: 1 (4 liters)] as eluent. There were obtained 33.8 g (48% of T, 87% purity) of the title compound.
  • Example 87A Ethyl 2-methyl-2- ⁇ 3 - [(5-methyl-3- ⁇ 3- [4- (1,1,2-trifluoro-2-methylpropan-2-yl) -phenyl] -l, 2 , 4-oxadiazol-5-yl ⁇ -1H-pyrazol-1-yl) methyl] phenyl ⁇ propanoate
  • Example 85A Analogously to the procedure described under Example 85A, 0.50 g (1.49 mmol) of the compound from Example 23A and 0.55 g (1.93 mmol) of the compound from Example 49A were reacted to give 0.49 g (59% of theory) of the title compound.
  • the product was purified by preparative HPLC according to Method 17.
  • Example 85 A Analogously to the process described under Example 85 A, 0.14 g (0.44 mmol) of the compound from Example 22A and 0.15 g (0.53 mmol) of the compound from Example 49A were reacted to give 0.14 g (60% of theory) of the title compound.
  • the product was purified by preparative HPLC according to Method 17.
  • the mixture was first stirred at -40 ° C for a further 10 minutes before the cold bath was removed and stirring was continued for 16 hours at RT. Then 50 ml of water were added and the mixture was extracted three times with approx. 25 ml of ethyl acetate each time. The combined organic extracts were washed successively with water and saturated sodium chloride solution, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and finally freed from the solvent on a rotary evaporator. The residue was purified by MPLC (silica gel, eluent: cyclohexane / ethyl acetate 5: 1 ⁇ 1: 1).
  • Example 95A 1- ⁇ 3 - [(3- ⁇ 3- [3-Fluoro-4- (trifluoromethoxy) phenyl] -1,2,4-oxadiazol-5-yl ⁇ -5-methyl-1H-pyrazole-1 yl) methyl] phenyl ⁇ cyclopropylacetate

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue 1-[3-(Hydroxyalkyl)benzyl]-1H-Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von hyperproliferativen und angiogenen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.

Description

HYDROXYALKYLBENZYL- PYRAZOLE UND IHRE VERWENDUNG ZUR BEHANDLUNG VON
HYPERPROLIFERATIVEN UND ANGIOGENEN ERKRANKUNGEN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue l-[3-(Hydroxyalkyl)benzyl]-lH-Pyrazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von hyperproliferativen und angio- genen Erkrankungen sowie solcher Erkrankungen, die durch eine metabolische Adaptation an hypoxische Zustände entstehen. Solche Behandlungen können als Monotherapie oder auch in Kombination mit anderen Arzneimitteln oder weiteren therapeutischen Maßnahmen erfolgen.
Krebserkrankungen sind die Folge unkontrollierten Zellwachstums verschiedenster Gewebe. In vielen Fällen dringen die neuen Zellen in bestehende Gewebe ein (invasives Wachstum), oder sie metastasieren in entfernte Organe. Krebserkrankungen treten in verschiedensten Organen auf und haben oft gewebespezifische Krankheitsverläufe. Daher beschreibt die Bezeichnung Krebserkrankung als Oberbegriff eine große Gruppe definierter Erkrankungen verschiedener Organe, Gewebe und Zelltypen.
Im Jahr 2002 wurden weltweit 4,4 Millionen Menschen mit Tumorerkrankungen der Brust, des Darms, der Eierstöcke, der Lunge oder der Prostata diagnostiziert. Für das gleiche Jahr wurden ca. 2,5 Millionen Todesfälle als Folge dieser Erkrankungen angenommen (Globocan 2002 Report). In den USA allein wurden für das Jahr 2005 über 1,25 Millionen neue Fälle und über 500.000 Todesfälle aufgrund von Krebserkrankungen prognostiziert. Die Mehrzahl dieser neuen Fälle betrifft Krebserkrankungen von Darm (~ 100.000), Lunge (~ 170.000), Brust (~ 210.000) und Prostata (~ 230.000). Es wird von einer weiteren Zunahme der Krebserkrankungen von ca. 15% über die nächsten 10 Jahre ausgegangen (American Cancer Society, Cancer Facts and Figures 2005).
Tumore früher Stadien lassen sich gegebenenfalls durch chirurgische und radiotherapeutische Maßnahmen entfernen. Metastasierte Tumore können im Regelfall durch Chemotherapeutika nur palliativ therapiert werden. Ziel hierbei ist, die optimale Kombination aus einer Verbesserung der Lebensqualität und der Verlängerung der Lebenszeit zu erreichen.
Chemotherapien setzen sich häufig aus Kombinationen von zytotoxischen Arzneimitteln zusammen. Die Mehrheit dieser Substanzen haben als Wirkmechanismus eine Bindung an Tubulin, oder es handelt sich um Verbindungen, die mit der Bildung und Prozessierung von Nukleinsäuren inter- agieren. In neuerer Zeit zählen dazu auch Enzym-Inhibitoren, die mit der epigenetischen DNA- Modifikation oder der Zellzyklusprogression interferieren (z.B. Histon-Deacetylase-Inhibitoren, Aurora-Kinase-Inhibitoren). Da solche Therapien toxisch sind, setzt man in neuerer Zeit vermehrt auf gezielte Therapien, bei denen spezielle Prozesse in der Zelle blockiert werden, ohne dass eine hohe toxische Belastung erfolgt. Dazu zählen insbesondere Inhibitoren von Kinasen, welche die Phosphorylierung von Rezeptoren und Signalübertragungsmolekülen hemmen. Ein Beispiel hierfür ist Imatinib, das sehr erfolgreich zur Behandlung von chronisch-myeloischer Leukämie (CML) und gastrointestinalen stromalen Tumoren (GIST) eingesetzt wird. Weitere Beispiele sind EGFR-Kinase- und HER2-blockierende Substanzen wie Erlotinib sowie VEGFR-Kinase- Inhibitoren wie Sorafenib und Sunitinib, welche bei Nierenzellkarzinomen, Leberkarzinomen bzw. fortgeschrittenen Stadien von GIST eingesetzt werden.
Mit einem gegen VEGF gerichteten Antikörper ist es gelungen, die Lebenserwartung von Kolorektal- karzinom-Patienten zu verlängern. Bevacizumab hemmt das Blutgefäßwachstum, was der sclinellen Ausdehnung eines Tumors im Wege steht, da dieser für eine kontinuierlich funktionierende Ver- und Entsorgung einen Anschluß an das Blutgefäßsystem benötigt.
Ein Stimulus für die Angiogenese ist die Hypoxie, welche bei soliden Tumoren immer wieder auftritt, da die Blutversorgung aufgrund des ungeregelten Wachstums unzureichend ist. Bei Sauerstoffarmut stellen die Zellen ihren Stoffwechsel von der oxidativen Phosphorylierung auf die Glykolyse um, damit der ATP-Spiegel in der Zelle stabilisiert wird. Dieser Prozess wird durch einen Transkriptionsfaktor gesteuert, der abhängig vom Sauerstoffgehalt in der Zelle hochreguliert wird. Dieser "Hypoxie-induzierter Faktor" (HIF) genannte Transkriptionsfaktor wird normalerweise post- translational durch einen schnellen Abbau entfernt und am Transport in den Zellkern gehindert. Dies geschieht durch die Hydroxylierung zweier Prolin-Einheiten in der sauerstoffabbaubaren Domäne (ODD) und einer Asparagin-Einheit in der Nähe des C-Terminus durch die Enzyme Prolyl- Dehydrogenase und FIH ("factor inhibiting HIF"). Nach der Modifikation der Prolin-Einheiten kann HIF vermittels des Hippel-Lindau-Proteins (Teil eines Ubiquitin-E3-Ligase-Komplexes) über den Proteasomenapparat abgebaut werden (Maxwell, Wiesener et al., 1999). Bei Sauerstoffmangel unterbleibt der Abbau, das Protein wird hochreguliert und führt zur Transkription bzw. zur Blockade der Transkription zahlreicher (mehr als 100) anderer Proteine (Semenza und Wang, 1992; Wang und Semenza, 1995).
Der Transkriptionsfaktor HIF wird durch die regulierte a- und eine konstitutiv vorhandene ß-Unter- einheit (ARNT, aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator) gebildet. Von der α-Untereinheit gibt es drei verschiedene Spezies l a, 2a und 3 a , wobei die letzte eher als Suppressor anzunehmen ist (Makino, Cao et al., 2001). Bei den HIF-Untereinheiten handelt es sich um bHLH (basic helix loop helix)-Proteine, die über ihre HLH- und PAS (Per-Arnt-Sim)-Domäne dimerisieren, was ihre Transaktivierungsaktivität startet (Jiang, Rue et al., 1996). In den wichtigsten Tumorentitäten wird die Überexpression des HIF Ι α-Proteins mit zunehmender Blutgefäßdichte und verstärkter VEGF-Expression korreliert (Hirota und Semenza, 2006). Gleichzeitig wird der Glukosestoffwechsel hin zur Glykolyse verändert, und der Krebs-Zyklus wird zugunsten der Produktion von Zellbausteinen reduziert. Dies impliziert auch eine Änderung des Fettstoff- wechseis. Solche Änderungen scheinen das Überleben der Tumore zu gewährleisten. Wird nun andererseits die Aktivität von HIF gehemmt, so könnte man folglich die Entwicklung von Tumoren unterdrücken. Dies wurde bereits in verschiedenen experimentellen Modellen beobachtet (Chen, Zhao et al, 2003; Stoeltzing, McCarty et al, 2004; Li, Lin et al, 2005; Mizukami, Jo et al, 2005; Li, Shi et al, 2006). Spezifische Inhibitoren des von HIF gesteuerten Metabolismus sollten sich daher als Tumortherapeutika eignen.
In WO 2004/089303-A2 sind di-Aiyl-substituierte Pyrazole als mGluR5-Modulatoren zur Behandlung psychiatrischer Erkrankungen beschrieben. In WO 2010/072352-A1 und WO 2010/085584-A1 werden 3-Phenyl-5-(lH-pyrazol-4-yl)- l ,2,4-oxadiazol-D erivate a ls S phing o s in-l -phosphat- Agonisten zur Therapie von Autoimmun- und Gefäßerkrankungen offenbart. In WO 2005/030121 -A2 und WO 2007/065010-A2 wird die Verwendbarkeit bestimmter Pyrazol- Derivate zur Inhibition der Expression von HIF und HIF -regulierten Genen in Tumorzellen beschrieben. In WO 2008/141731 -A2 werden Heteroaryl-substituierte N-Benzylpyrazole als Inhibitoren des HIF-Regulationsweges zur Behandlung von Kxebserkrankungen offenbart. Allerdings zeigte es sich, dass viele dieser Verbindungen eine nicht hinreichende inhibitorische Aktivität aufweisen oder aber aufgrund ihrer pharmakokinetischen Eigenschaften in Tiermodellen eine so lange Halbwertszeit (>48 h) im menschlichen Körper erwarten lassen, dass eine signifikante Substanz-Akkumulation nach wiederholter einmal täglicher Gabe wahrscheinlich ist.
Es war daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, neue Verbindungen aufzufinden und bereitzustellen, welche einerseits als potente Inhibitoren der transaktivierenden Wirkung des Transkriptions- faktors HIF agieren und andererseits ein pharmakokinetisches Profil aufweisen, das die wiederholte einmal tägliche Gabe ohne gleichzeitiges Auftreten einer klinisch relevanten Akkumulation erlaubt. Solche Eigenschaften könnten insgesamt auch zu einer Verbreiterung der klinischen Anwendbarkeit dieser HIF-Inhibitoren fuhren und insbesondere ihre Kombinierbarkeit mit anderen Wirkstoffen, wie beispielsweise klassischen Tumor-Chemotherapeutika, erleichtern. Diese Aufgabe wird durch die im Folgenden beschriebenen erfindungsgemäßen Verbindungen gelöst. Strukturell zeichnet sich diese neue Gruppe von N-Benzylpyrazol-Derivaten durch einen Hydroxy- alkyl-Substituenten in 3-Position der Benzyl-Kopfgruppe aus, welcher überraschenderweise zu einem verbesserten Eigenschaftsprofil der Verbindungen führt. Im Einzelnen betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Hydroxy-Gruppe kennzeichnet, ** die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnet,
R1A und R1B unabhängig voneinander Wasserstoff, Deuterium, Methyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeuten oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropan-l,l-diyl-, Cyclobutan-l,l-diyl-, Oxetan-3,3-diyl- oder Tetrahydro-2H-pyran-4,4-diyl-Ring bilden,
R2A und R2B unabhängig voneinander Wasserstoff, Deuterium, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
R3A und R3B unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeuten oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropan-l , l -diyl-, Cyclobutan-l , l -diyl-, Oxetan-3,3-diyl- oder Tetrahydro-2H-pyran-4,4-diyl-Ring bilden,
R4 für Trifiuormethoxy, Trifiuormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfonyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnet,
R5A und R5B unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, «-Propyl oder Iso- propyl bedeuten oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropan-l , l -diyl-, Cyclobutan-l , l -diyl-, Cyclopentan-1 , 1 - diyl-, Cyclohexan-l , l -diyl-, Oxetan-3,3-diyl- oder Tetrahydro-2H-pyran-4,4-diyl- Ring bilden, und
R6 Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxymethyl oder Ethoxymethyl bedeutet, und
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Gruppe der Formel steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Hydroxy-Gruppe kennzeichnet, ** die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnet, und
R2A und R2B beide Wasserstoff oder Deuterium bedeuten, für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethyl- silyl oder eine Gruppe der Formel steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnet,
R5A und R5B beide Methyl bedeuten oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropan-l,l-diyl- oder Tetrahydro-2H-pyran-4,4-diyl-Ring bilden, und
R6 Fluor, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, und
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Besonders bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Hydroxy-Gruppe und
** die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnen, R4 für Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl oder eine Gruppe der Formel steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnet, und
R7 für Wasserstoff steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
In einem weiteren Aspekt umfasst die vorliegende Erfindung auch bestimmte Prodrugs der Verbindungen der Formel (I). Allgemein bezeichnet der Begriff "Prodrugs" hierbei kovalente Derivate der Verbindungen der Formel (I), welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper auf beispielsweise metabolischem oder hydrolytischem Wege zu Verbindungen der Formel (I) umgesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind demgemäß Verbindungen der Formel (I-PD)
in welcher
A, R und R jeweils die oben aufgeführten Bedeutungen haben und
R für eine Prodrug-Gruppe der Formel steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit dem Sauerstoffatom kennzeichnet,
Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet, und
R und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Bevorzugt im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I-PD), in welcher
R für eine Prodrug-Gruppe der Formel steht, worin
## die Verknüpfungsstelle mit dem Sauerstoffatom kennzeichnet und
R8 Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder sec.-Butyl bedeutet, sowie ilire Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die Verbindungen der Formel (I-PD) stellen Prodrugs der Verbindungen der Formel (I) mit einer guten Löslichkeit in wässrigen oder anderen physiologisch verträglichen Medien dar; sie bieten zudem die Möglichkeit zur Salzbildung mit entsprechenden Basen bzw. Säuren, was zu einer weiteren Steigerung der Löslichkeit führen kann. Die Verbindungen der Formel (I-PD) und ihre Salze eignen sich daher insbesondere auch für intravenöse Anwendungsformen. Hierdurch könnten auch weitere therapeutische Einsatzgebiete für diese Verbindungen erschlossen werden. Erfindungsgemäße Verbindungen sind somit die Verbindungen der Formeln (I) und (I-PD) sowie deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von den Formeln (I) und (I-PD) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von den Formeln (I) und (I-PD) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von den Formeln (I) und (I-PD) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich sol- eher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren und Dia- stereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/ oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungs- gemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausge- tauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 123I, 124I, 129I und 131I. Bestimmte isotopische Varianten einer erfin- dungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoff- Verteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deu- terium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise zu einer Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder zu einer Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach allgemein gebräuchlichen, dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den bei den Ausführungsbeispielen wiedergegebenen Vorschriften, indem hierbei entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagentien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfin- dungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaniinoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Fonnen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
(Cr VAlkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, ;?-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert. -Butyl.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Eine Substitution mit einem oder mit zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem oder mit zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formeln (I) und (I-PD), dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst ein N'-Hydroxyamidin der Formel (II)
in welcher R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (III)
in welcher R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert, anschließend die Verbindung (IV) in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung Formel (V)
in welcher A die oben angegebene Bedeutung hat,
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, und
R10 für Wasserstoff oder für eine gebräuchliche Hydroxy-Schutzgruppe wie beispielsweise Acetyl, Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert. -Butyldimethylsilyl oder tert. -Butyl(diphenyl)silyl steht, zu einer Verbindung der Formel (VI) in welcher A, R4, R7 und R10 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, nachfolgend - falls vorhanden - die Hydroxy-Schutzgruppe R10 nach üblichen Methoden abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (I)
in welcher A, R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, schließlich, wenn erwünscht, mit einer Verbindung der Formel (VII)
RP— OH (VII) oder einer aktivierten Form dieser Verbindung, in welcher RPD die oben angegebene Bedeutung hat, nach bekannten Verfahren in die Prodrug- Verbindung der Formel (I-PD)
in welcher A, RPD, R4 und R7 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, überführt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-PD) gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Die Kondensationsreaktion (II) + (III)—> (IV) wird bevorzugt mit Hilfe eines Carbodiimids wie N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid (EDC), in Verbindung mit 1-Hydroxy-lH-benzo- triazol (HOBt) als Aktivester-Komponente, oder mit Hilfe eines Phosgen-Derivats wie Ι ,Γ-Carbo- nyldiimidazol (CDI) in einem hochsiedenden dipolar-aprotischen Lösungsmittel wie beispielsweise NN-Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid durchgeführt.
Der initiale Kupplungsschritt bei dieser Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 0°C bis +50°C; die Cyclisierung zum 1,2,4-Oxadiazol wird dann durch anschließendes Erhitzen der Reaktionsmischung auf Temperaturen von +100°C bis +150°C bewerkstelligt. Die Umsetzung kann bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar); in der Regel arbeitet man bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel für den Verfahrensschritt (IV) + (V)— »■ (VI) sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-teri.-butylether, Tetrahydrofuran, 1 ,4- Dioxan, 1 ,2-Dimethoxyethan oder Bis-(2-methoxyethyl)-ether, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Pentan, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Aceton, Methylethylketon, Ethylacetat, Acetonitril, NN-Dimethylformamid (DMF), NN- Dimethylacetamid (DMA), Dimethylsulfoxid (DMSO), NN'-Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), N-Methylpyi olidinon (ΝΜΡ) oder Pyridin. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Tetrahydrofuran oder 1 ,4-Dioxan verwendet. Als Base für die Umsetzung (IV) + (V)— » (VI) eignen sich übliche anorganische oder organische Basen. Hierzu gehören bevorzugt Alkalihydroxide wie beispielsweise Lithium-, Natrium- oder Kaliumhydroxid, Alkali- Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium- oder Kalium- ethanolat oder Natrium- oder Kalium-feri.-butylat, Alkalihydride wie Natrium- oder Kaliumhydrid, oder Amide wie Natriumamid, Lithium- oder Kalium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopro- pylamid. Bevorzugt wird Kalium-tert.-butylat eingesetzt. Gegebenenfalls ist der Zusatz eines Alkylierungskatalysators, wie beispielsweise Lithiumbromid, Natrium- oder Kaliumiodid, Tetra- n-butylammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, von Vorteil.
Die Reaktion erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von -20°C bis +100°C, bevorzugt bei 0°C bis +60°C. Die Umsetzung kann bei normalem, bei erhöhtem oder bei erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. von 0.5 bis 5 bar); in der Regel arbeitet man bei Normaldruck.
Übliche Methoden zur Abspaltung einer Hydroxy-Schutzgruppe R10 umfassen beispielsweise bei Ester-Derivaten die basische oder saure Hydrolyse oder die Reaktion mit Metallorganylen (wie z.B. Methyl- oder Ethylmagnesiumbromid), bei Tetrahydropyranyl-Ethern die saure Hydrolyse und bei Silylethern gleichfalls die Hydrolyse oder die Behandlung mit Fluoriden (wie z.B. Kalium- oder Tetra-n-butylammoniumfluorid) [vgl. z.B. T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999]. Aktivierte Formen der Verbindung (VII), welche sich für die Einführung der Prodrug-Gruppe RPD eignen [Transformation (I) (I-PD)], sind beispielsweise entsprechende Chloride oder Anhydride, einschließlich gemischter Anhydride, oder auch bestimmte Ester- oder Amid-Derivate. Im Rest RPD weiter vorhandene Hydroxy- bzw. Amino-Gruppen liegen hierbei zweckmäßigerweise in temporär geschützter Form vor und werden dann am Ende der Reaktionssequenz nach üblichen Methoden freigesetzt. Als Schutzgruppe für eine Hydroxy-Funktion wird bei diesem Verfahrensschritt vorzugsweise Benzyl eingesetzt, welches durch Hydrogenolyse wieder entfernt wird, und als Amino- Schutzgruppe ist tert.-Butoxycarbonyl bevorzugt, das durch Behandlung mit einer starken Säure, wie Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure, abgespalten werden kann [vgl. z.B. M. Bodanszky und A . Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer- Verlag, Berlin, 1984; M. Bodanszky, Principles of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin, 1993; T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; siehe auch die nachfolgenden Reaktionsschemata 8-10].
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I) können auf alternativem Wege auch dadurch hergestellt werden, dass man die oben beschriebene Verbindung der Formel (IV) zunächst in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (VIII)
in welcher X die oben angegebene Bedeutung hat und
Z allgemein für einen Substituenten oder eine funktionelle Gruppe steht, mit Hilfe derer sich die oben definierte Hydroxyalkyl-Gruppe HO-A- durch nachfolgende chemische Transformationen einfuhren oder aufbauen lässt, zu einer Verbindung der Formel (IX) in welcher R4, R7 und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt und diese dann über nach literaturbekannten Methoden erfolgende Umwandlungen der Gruppe Z in Verbindungen der Formel (I) überführt. Die Umsetzung (IV) + (VIII)— >■ (IX) wird unter analogen Reaktionsbedingungen bezüglich Lösungsmittel, Base und Temperatur durchgeführt, wie zuvor beim Verfahrensschritt (IV) + (V)—> (VI) beschrieben.
Beispiele für Substituenten oder funktionelle Gruppen Z in Formel (VIII), mit Hilfe derer sich die oben definierte Hydroxyalkyl-Gruppe HO-A- einführen oder aufbauen lässt, sind zum einen Halo- genide wie Bromid oder Iodid und zum anderen eine Carbonyl-Gruppe enthaltende Reste wie Alk- oxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyl, Hydroxycarbonyl, Hydroxycarbonylalkyl, Formyl, Alkylcarbo- nyl oder Alkylcarbonylalkyl. Die betreffenden Umwandlungen werden nach bekannten, dem Fachmann geläufigen Methoden durchgeführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie die Reduktion mit komplexen Metallhydriden, die 1 ,2-Addition von Metallorganylen (z.B. Grignard-Verbindungen) an Carbonylverbindungen, die Hydroxylierung, C-Alkylierung und C-Acylierung sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen [siehe auch die nachfolgenden Reaktionsschemata 1 -7 sowie die im Experimentellen Teil detailliert beschriebene Herstellung der Ausführungsbeispiele].
Die Verbindungen der Formeln (II), (III), (V), (VII) und (VIII) sind kommerziell erhältlich oder als solche in der Literatur beschrieben, oder sie können auf für den Fachmann offenkundigem Wege in Analogie zu in der Literatur publizierten Methoden hergestellt werden. Zahlreiche ausführliche Vorschriften sowie Literaturangaben zur Herstellung der Ausgangsmaterialien befinden sich auch im Experimentellen Teil im Abschnitt zur Herstellung der Ausgangsverbindungen und Intermediate.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Reaktionsschemata beispielhaft veranschaulicht werden: Schema 1
CDI
oder
EDC/HOBt
KO'Bu
KO'Bu
Schema 2
KO'Bu
EtMgBr
KO'Bu
Schema 3
Schema 4
KO'Bu
1 eq. MeMgBr
LiAIH,
Schema 5
1. NaH
2. (EtO)2CO
1. NaH
2. Mel
NaBH,
-22-
-23 -
Schema 8
(RO)2P(=0)CI
oder Base [(RO)2P(=0)]20
H2, Pd/C oder
Me3SiBr
[R = Phenyl oder Benzyi].
Schema 9
Tetrazol
mCPBA
[vgl. Y. Watanabe et al, Tetrahedron Lett. 1990, 31 (2), 255-256].
Schema 10
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen bei Menschen und Tieren verwendet werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen hochpotente Inhibitoren des HIF-Regulationsweges dar. Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen vorteilhafte pharmakokinetische Eigenschaften bezüglich ihres Verteilungsvolumens und/oder ihrer Clearance und der daraus abgeleiteten Halbwertszeit auf, was sie für eine wiederholte einmal tägliche Gabe geeignet macht. Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich aufgrund ihres Wirkprofils insbesondere zur Behandlung von hyperproliferativen Erkrankungen beim Menschen und bei Säugetieren allgemein. Die Verbindungen können die Zellproliferation und Zellteilung hemmen, blockieren, verringern oder senken und andererseits die Apoptose verstärken.
Zu den hyperproliferativen Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindun- gen eingesetzt werden können, zählen unter anderem Psoriasis, Keloide, Narbenbildungen und andere proliferative Erkrankungen der Haut, benigne Erkrankungen wie die benigne Prostatahyperplasie (BPH), sowie insbesondere die Gruppe der Tumorerkrankungen. Hierunter werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung insbesondere die folgenden Erkrankungen verstanden, ohne jedoch auf sie beschränkt zu sein: Brustkarzinome und Brusttumore (ductale und lobuläre Formen, auch in situ), Atemwegstumore (kleinzelliges und nicht-kleinzelliges Karzinom, Bronchialkarzinom), Hirntumore (z.B. des Hirnstamms und des Hypothalamus, Astrocytoma, Medulloblastoma, Ependymoma sowie neuro-ectodermale und pineale Tumore), Tumore der Verdauungsorgane (Speiseröhre, Magen, Gallenblase, Dünndarm, Dickdarm, Rektum), Lebertumore (u.a. hepatozelluläres Karzinom, Cholangiokarzinom und gemischt-hepatozelluläres Cholangiokarzinom), Tumore des Kopf- und Halsbereiches (Larynx, Hypopharynx, Nasopharynx, Oropharynx, Lippen und Mundhöhle), Haut- tumore (Plattenepithelkarzinom, Kaposi-Sarkom, malignes Melanom, Merkelzell-Hautkrebs und nicht-melanomartiger Hautkrebs), Tumore der Weichteile (u.a. Weichteilsarkome, Osteosarkome, maligne fibröse Histiozytome, Lymphosarkome und Rhabdomyosarkome), Tumore der Augen (u.a. intraokuläres Melanom und Retinoblastom), Tumore der endokrinen und exokrinen Drüsen (z.B. thyroide und parathyroide Drüsen, Bauchspeicheldrüse und Speicheldrüse), Tumore des Harntrakts (Blasen-, Penis-, Nieren-, Nierenbecken- und Harnleitertumore) sowie Tumore der reproduktiven Organe (Endometrium-, Zervix-, Ovarial-, Vaginal-, Vulva- und Uteruskarzinome der Frau sowie Prostata- und Hodenkarzinome des Mannes). Dazu gehören auch proliferative Bluterkrankungen in solider Form und als zirkulierende Blutzellen, wie Lymphome, Leukämien und myeloproliferative Erkrankungen, z.B. akute myeloide, akute lymphoblastische, chronisch-lymphozytische, chronisch- myelogene und Haarzell-Leukämie, sowie AIDS-korrelierte Lymphome, Hodgkin-Lymphome, Non- Hodgkin-Lymphome, kutane T-Zell-Lymphome, Burkitt-Lymphome und Lymphome im zentralen Nervensystem.
Diese gut beschriebenen Krankheiten des Menschen können mit vergleichbarer Ätiologie auch in anderen Säugetieren vorkommen und dort mit den Verbindungen der vorliegenden Erfindung behandelt werden. Der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" wird im Rahmen dieser Erfindung konventionell verwendet und bedeutet die Versorgung, Pflege und Betreuung eines Patienten mit dem Ziel, eine Krankheit oder gesundheitliche Abweichung zu bekämpfen, zu verringern, abzuschwächen oder zu erleichtern und die Lebensbedingungen zu verbessern, die durch diese Krankheit beeinträchtigt werden, wie beispielsweise bei einer Krebserkrankung. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Modulatoren des HIF-Regulationsweges und eignen sich daher auch zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit einer schädlichen Expression des HIF-Transkriptionsfaktors assoziiert sind. Dies betrifft insbesondere die Transkriptionsfaktoren HIF-1 α und HIF-2a. Der Begriff "schädliche Expression von HIF" bedeutet hierbei ein nicht-normalphysiologisches Vorhandensein von HIF-Protein. Dies kann bedingt sein durch übermäßige Synthese des Proteins (mRNA- oder translationsbedingt), durch verringerten Abbau oder durch unzureichende Gegenregulation bei der Funktion des Transkriptionsfaktors.
HIF-Ια und HIF-2a regulieren mehr als 100 Gene. Dies betrifft Proteine, die bei der Angiogenese eine Rolle spielen und daher direkt tumorrelevant sind, und auch solche, die den Glukose-, Amino- säure- und Lipid-Stoffwechsel sowie Zellmigration, Metastase und DNA-Reparatur beeinflussen oder durch Unterdrückung der Apoptose das Überleben der Tumorzellen verbessern. Andere wirken eher indirekt über die Hemmung der Immunreaktion und Hochregulierung von angiogenen Faktoren in Entzündungszellen. Eine wichtige Rolle spielt HIF auch bei den Stammzellen, hier insbesondere den Tumorstammzellen, von denen berichtet wird, dass sie erhöhte HIF-Spiegel aufweisen. Durch die Hemmung des HIF-Regulationsweges durch die Verbindungen der vorliegenden Erfindung werden damit auch Tumorstammzellen therapeutisch beeinflusst, die keine hohe Proliferationsrate aufweisen und daher von zytotoxischen Substanzen nur unzureichend betroffen sind (vgl. Semenza, 2007; Weidemann und Johnson, 2008).
Veränderungen des Zellmetabolismus durch HIF sind nicht exklusiv für Tumore, sondern treten auch bei anderen hypoxischen pathophysiologischen Prozessen auf, mögen sie chronisch oder transient sein. HIF-Inhibitoren - wie die Verbindungen der vorliegenden Erfindung - sind in solchen Zusammenhängen therapeutisch hilfreich, in denen beispielsweise durch eine Adaptation von Zellen an hypoxische Situationen zusätzlicher Schaden entsteht, da geschädigte Zellen, wenn sie nicht wie vorgesehen funktionieren, weitere Schäden hervorrufen können. Ein Beispiel hierfür ist die Bildung von epileptischen Herden in partiell zerstörtem Gewebe nach Schlaganfällen. Ähnliches findet man bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen, wenn als Folge von thromboembolischen Ereignissen, Entzündungen, Verwundungen, Intoxikationen oder anderen Ursachen ischämische Prozesse im Herzen oder im Gehirn auftreten. Diese können zu Schäden führen wie einem lokal verlangsamten Aktionspotential, welches seinerseits Arrhythmien oder ein chronisches Herzversagen nach sich ziehen kann. In transienter Form, z.B. durch Apnoe, kann es unter Umständen zu einer essentiellen Blutdruckerhöhung kommen, was zu bekannten Folgeerkrankungen wie beispielsweise Schlaganfall und Herzinfarkt führen kann.
Die Hemmung des HIF-Regulationsweges, wie sie durch die erfindungsgemäßen Verbindungen erreicht wird, kann daher auch bei Erkrankungen wie Herzinsuffizienz, Arrhythmie, Herzinfarkt, Apnoe-induzierte Hypertonie, pulmonale Hypertonie, Transplantationsischämie, Reperfusions- schäden, Schlaganfall und Makuladegeneration sowie zur Wiedergewinnung der Nervenfunktion nach traumatischer Schädigung oder Durchtrennung hilfreich sein. Da HIF einer der Faktoren ist, welche den Übergang von einem epithelialen zu einem mesenchymalen Zelltyp steuern, was im Speziellen für die Lunge und die Niere von Bedeutung ist, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch eingesetzt werden, um mit HIF assoziierte Fibrosen von Lunge und Niere zu verhindern oder einzudämmen. Weitere Erkrankungen, zu deren Behandlung die erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, sind entzündliche Gelenkerkrankungen, wie verschiedene Formen der Arthritis, sowie entzündliche Darmerkrankungen, wie beispielsweise Morbus Crohn.
Die Chugwash-Polyzythämie wird durch HIF-2a- Aktivität während der Erythropoese unter anderem in der Milz vermittelt. Die erfindungsgemäßen Verbindungen, als Hemmstoffe des HIF-Regulations- weges, sind daher auch geeignet, hier die exzessive Erythrozytenbildung zu unterdrücken und damit die Auswirkungen dieser Erkrankung zu mildern.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können femer verwendet werden zur Behandlung von Erkrankungen, die mit exzessiver oder anormaler Angiogenese verbunden sind. Dazu gehören unter anderem diabetische Retinopathie, ischämische Retinalvenenocclusion und Retinopathie bei Frühgeburt (vgl. Aiello et al., 1994; Peer et al., 1995), altersabhängige Makuladegeneration (AMD; vgl. Lopez et al., 1996), neovaskuläres Glaukom, Psoriasis, retrolentale Fibroplasie, Angiofibrom, Entzündung, rheumatische Arthritis (RA), Restenose, /«-.yfeni-Restenose sowie Restenose nach Gefäßimplantation.
Eine gesteigerte Blutversorgung ist außerdem mit kanzerösem, neoplastischem Gewebe assoziiert und führt hier zu einem beschleunigten Tumorwachstum. Zudem erleichtert das Wachstum neuer Blut- und Lymphgefäße die Bildung von Metastasen und damit die Verbreitung des Tumors. Neue Lymph- und Blutgefäße sind auch schädlich für Allografts in immunprivilegierten Geweben, wie dem Auge, was zum Beispiel die Anfälligkeit für Abstoßungsreaktionen erhöht. Verbindungen der vorliegenden Erfindung können daher auch eingesetzt werden, um eine der vorgenannten Erkran- kungen zu therapieren, z.B. durch eine Hemmung des Wachstums oder eine Verringerung der Anzahl von Blutgefäßen. Dies kann über eine Hemmung der Endothelzellproliferation oder andere Mechanismen zur Verhinderung oder Abschwächung der Gefäßbildung und über eine Reduktion von neoplastischen Zellen durch Apoptose erreicht werden.
Bei Adipositas kommt es zu einer Anreicherung von HIF- Ι α im Fettgewebe und dadurch zu einer HIF-vermittelten Verschiebung des Energiestoffwechsels in Richtung Glykolyse, so dass vermehrt Glukose als Energieträger verbraucht wird. Dies führt gleichzeitig zu einem verringerten Fettstoffwechsel und somit zu einer Einlagerung von Fetten im Gewebe. Die erfindungsgemäßen Substanzen eignen sich daher auch zur Behandlung der HIF-Ια- vermittelten Anreicherung von Fetten im Gewebe speziell bei der Adipositas-Erkrankung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Beispielsweise können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit bekannten anti-hyper- proliferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebserkrankungen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist deshalb besonders angezeigt, da hypoxische Regionen eines Tumors nur wenig auf die genannten konventionellen Therapien ansprechen, wohingegen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung insbesondere dort ihre Aktivität entfalten.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt:
Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsentrioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Betamethason- Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bleomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busulfan, Calcitonin, Campath, Capecitabin, Carboplatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubi- din, Chlorambucil, Cisplatin, Cladribin, Clodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Deles rogen, Denileukin Diftitox, Depomedrol, Deslorelin, Dexrazoxan, Diefhylstübestrol, Diflucan, Docetaxel, Doxifluridin, Doxo- mbicin, Dronabinol, DW-166HC, Eligard, Elitek, Ellence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozol, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Floxuridin, Fluconazol, Fludarabin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracil (5-FU), Fluoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fulvestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Gliadel, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro- Hydroxynonyladenin, HydiOxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferonalpha, Interferon-alpha-2, Interferon-alpha-2a, Interferon-alpha-2ß, Interferon-alpha-nl, Interferon- alpha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma- 1 a, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lentinan-Sulfat, Letrozol, Leucovorin, Leuprolid, Leuprolid-Acetat, Levamisol, Levofolinsäure- Calciumsalz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Metvix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulasta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxaliplatin, Paclitaxel, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanil, Pilocarpin-Hydrochlorid, Pirarubicin, Plicamycin, Porfimer- Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Procarbazin, Procrit, Raltitrexed, Rebif, Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Salagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol, Streptozocin, Strontium-89-chlorid, Synthroid, Tamoxifen, Tanisulosin, Tasonermin, Tastolacton, Taxoter, Teceleukin, Temozolomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexall, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptorelin-Acetat, Triptorelin-Pamoat, UFT, Uridin, Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin-Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affinitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, Avastin, CCI-779, CDC-501 , Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, DN-101, Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histrelin-Hydrogel-Implant, Holmium- 166-DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron-PEG, Ixabepilon, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L- 651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lonafamib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP-PE, MX-6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paclitaxel-Polyglutamat, Pamidronat-Dinatrium, PN-401, QS-21, Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, Regorafenib, 13-d.y-Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, Sorafenib, T-138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha-1 , Tiazofurin, Tipifamib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verteporfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
In einer bevorzugten Ausfuhrungsform können die Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anti-hyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft - ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre - sein können:
Ammoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Camptothecin, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Colaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactinomycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adriamycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fludarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Mono- phosphat, 5-Fluoruracil, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmelamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paclitaxel, Pentostatin, N-Phosphono- acetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Tri- methylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinanten Proteinen kombinieren, welche additiv oder synergistisch die Effekte der Hemmung der HIF- Signalwegsübertragung verstärken. Inhibitoren des HIF-Regulationsweges wie die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, Recentin, Regorafenib, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des Proteasoms und von mTOR sowie Antihormone und steroidale metabolische Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet. Generell können mit der Kombination von Verbindungen der vorliegenden Erfindung mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden: • eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behandlung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Mono- therapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur Einzelgabe;
• die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie; · eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahlentherapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu appli- zierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Polyethylen- glycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecylsulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien. Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme: abs. absolut
Ac Acetyl
AIBN 2,2'-Azobis-(isobutyronitril)
aq. wässrig
Bsp. Beispiel
Bu Butyl
ca. circa, ungefähr
CDI 1 , 1 '-Carbonyldiimidazol
CI chemische Ionisation (bei MS)
d Dublett (bei NMR)
d Tag(e)
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
dd Dublett von Dublett (bei NMR)
DMAP 4-NN-Dimethylaminopyridin
DME 1 ,2-Dimethoxyethan
DMF N, N-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid
dt Dublett von Triplett (bei NMR)
d. Th. der Theorie (bei chemischer Ausbeute)
EDC N'-(3-Dimethylaminopropyl)-N-ethylcarbodiimid-Hydrochlorid ee Enantiomerenüberschuss
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
GC Gaschromatographie
h Stunde(n)
HOBt 1 -Hydroxy- lH-benzotriazol-Hydrat
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
;Pr Isopropyl LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
LiHMDS Lithiumhexamethyldisilazid
Lit. Literatur(stelle)
m Multiplett (bei NMR)
mCPBA weta-Chlorperbenzoesäure
Me Methyl
min Minute(n)
MPLC Mitteldruckflüssigcliromatographie (über Kieselgel; auch "flash-
Chromatographie" genannt)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie
NBS N-Bromsuccinimid
ΝΜΡ N-Methyl-2-pyrrolidinon
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
PEG Polyethylenglykol
Pr Propyl
quart Quartett (bei NMR)
quint Quintett (bei NMR)
Rf Retentionsindex (bei DC)
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC)
s Singulett (bei NMR)
sept Septett (bei NMR)
t Triplett (bei NMR)
TBAF Tetra-n-butylammoniumfluorid
†Bu tert.-Butyl
Tf Trifluonnethylsulfonyl (Triflyl)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
TIPS Triisopropylsilyl
UV Ultraviolett-Spektromeüie
v/v Volumen zu Volumen- Verhältnis (einer Lösung)
zus. zusammen HPLC-. LC/MS- und GC/MS-Methoden:
Methode 1 (LC/MSV.
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 2.5 min 30% A -»■ 3.0 min 5% A ->· 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min ->· 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro Micro MS mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A -»■ 3.0 min 10% A - 4.0 min 10% A -> 4.01 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min) -> 5.00 min 100% A; Ofen: 50°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC/MS):
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Syn- ergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -» 0.1 min 90% A -» 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -» 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 4 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro Premier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 0.1 min 90% A -> 1.5 min 10% A -> 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 5 (LC/MS):
Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1 100; Säule: Phenomenex Synergi 2.5μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A - 0.1 min 90% A -> 3.0 min 5% A -> 4.0 min 5% A -> 4.1 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 208-400 nm. Methode 6 CLC/MS :
Instrument: Waters Acquity SQD UPLC System; Säule: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.25 ml 99%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -> 1.2 min 5% A -> 2.0 min 5% A; Fluss: 0.40 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210-400 nm.
Methode 7 (LC/MS :
Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Agilent 1100 Series; UV DAD; Säule: Thermo Hypersil GOLD 3μ 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 100% A ->■ 3.0 min 10% A ->■ 4.0 min 10% A ->· 4.1 min 100% A (Fluss 2.5 ml/min); Ofen: 55°C; Fluss: 2 ml/min; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 CLC/MS :
Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%>-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A -»■ 2.5 min 30% A -»■ 3.0 min 5% A ->· 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min ->· 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 50°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 iGC/MS :
Instrument: Micromass GCT, GC 6890; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; kon- stanter Fluss mit Helium: 0.88 ml/min; Ofen: 70°C; Inlet: 250°C; Gradient: 70°C, 30°C/min -> 310°C (3 min halten).
Methode 10 (analytische HPLC):
Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μιη; Eluent A: 5 ml Perchlorsäure (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B— »■ 0.5 min 2% B - 4.5 min 90% B -> 6.5 min 90% B -> 6.7 min 2% B -> 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 30°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 11 (präparative HPLC):
Säule: Grom-Sil 120 ODS-4 HE, 10 μηι, 250 mm x 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 (0-3 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90— »■ 95:5 (3-27 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 95:5 (27-34 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 (34-38 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 12 (präparative HPLC):
Säule: Daiso C18 Bio Spring Column, 10 μηι, 300 mm x 100 mm; Laufmittel und Gradientenpro- gramm: Wasser/Methanol 80:20 (0-6 min), Wasser/Methanol 80:20 -> 20:80 (6-60 min), Wasser/ Methanol 20:80 (60-95 min), Wasser/Methanol 10:90 (95-105 min), Wasser/Methanol 80:20 (105- 113 min); Fluss: 250 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 240 nm.
Methode 13 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil-Pur C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Aceto- nitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 (0-3 min), Acetonitril/0.1% aq. Ameisensäure 10:90 -» 95:5 (3-27 min), Acetonitril/0.1%) aq. Ameisensäure 95:5 (27-34 min), Acetonitril/0.1%> aq. Ameisensäure 10:90 (34-38 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 254 nm.
Methode 14 (präparative HPLC):
Säule: YMC-ODS-AQ, C18, 10 μηι, 30 mm x 250 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Methanol/0.1% aq. TFA 50:50 (0:00-4:25 min) -> 70:30 (4:25-4:50 min) -> 90:10 (4:50-1 1 :50 min) -> 100:0 ( 1 1 :50-12:00 min) -> 100:0 (12:00-14:50 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 15 (präparative HPLC):
Säule: YMC-ODS-AQ, C18, 10 μιη, 30 mm x 250 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Methanol/0.1% aq. TFA 60:40 (0:00-4:25 min) 80:20 (4:25-4:50 min) 100:0 (4:50-1 1 :50 min) -> 100:0 (1 1 :50-14:50 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 16 (präparative HPLC):
Säule: Sunfire C 18 OBD, 5 μιη, 20 mm x 250 mm; Laufmittel: Was s er/Methanol/ 1% aq. TFA 20:75:5 (0:00-7:00 min); Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 17 (präparative HPLC):
Säule: Reprosil C18, 10 μιη, 250 mm x 30 mm; Laufmittel und Gradientenprogramm: Acetonitril/ 0.1% aq. Ammoniak 20:80 (0-3 min), Acetonitril/0.1% aq. Ammoniak 20:80 ->· 98:2 (3-35 min), Acetonitril/0.1% aq. Ammoniak 98:2 (35-40 min); Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 22°C; UV-Detektion: 210 nm. Methode 18 (präparative HPLC):
Säule: Sunfire C18 OBD, 5 μηι, 20 mm x 250 mm; Laufmittel: Wasser/Acetonitril/1% aq. TFA 24:70:06 (0:00-14:00 min); Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 210 um.
Methode 19 iGC/MS):
Instrument: Thermo DFS, Trace GC Ultra; Säule: Restek RTX-35, 15 m x 200 μιη x 0.33 μιη; konstanter Fluss mit Helium: 1.20 ml/min; Ofen: 60°C; Inlet: 220°C; Gradient: 60°C, 30°C/min -> 300°C (3.33 min halten).
Für alle Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden nicht explizit beschrieben ist, gilt, dass sie von allgemein zugänglichen Quellen kommerziell bezogen wurden. Für alle übrigen Reaktanden oder Reagenzien, deren Herstellung im Folgenden ebenfalls nicht beschrieben ist und die nicht kommerziell erhältlich waren oder von Quellen bezogen wurden, die nicht allgemein zugänglich sind, ist ein Verweis auf die veröffentlichte Literatur angegeben, in der ihre Herstellung beschrieben ist.
Ausgangsverbindungen und Intermediate: Beispiel 1A
N'-Hydroxy-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpiOpan-2-yl)benzolcarboximidamid
Schritt 1: 2-(4-Bromphenyl)-l, l , l-trifluorpropan-2-ol
Zunächst wurde eine Suspension von Dichlor(dimethyl)titan in einem Heptan/Dichlormethan- Gemisch wie folgt hergestellt: Man kühlte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid in Dichlormethan auf -30°C, tropfte 100 ml (100 mmol) einer 1 M Lösung von Dimethylzink in Heptan hinzu und rührte 30 min bei -30°C nach. Anschließend wurde diese Suspension auf -40°C abgekühlt und eine Lösung von 10 g (39.5 mmol) l-(4-Bromphenyl)-2,2,2-trifluorethanon in 50 ml Dichlormethan hinzugegeben. Man rührte 5 min bei -40°C nach, ließ dann die Temperatur auf RT kommen und rührte weitere 2 h bei RT. Unter Eiskühlung ließ man langsam 50 ml Wasser hinzutropfen und verdünnte anschließend mit weiteren 300 ml Wasser. Man extrahierte zweimal mit Dichlonnethan, wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit Wasser, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 85:15). Es wurden 10.5 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, wobei laut Ή-NMR noch Reste von Lösungsmittel enthalten waren. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.52 (d, 2H), 7.47 (d, 2H), 1.76 (s, 3H).
LC/MS (Methode 1, ESIpos): Rt = 2.27 min, m/z = 268 [M+H]+. Schritt 2: 2-(4-Bromphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropan-2-ylmethansulfonat
Man legte 3.12 g (78.05 mmol, 60%-ig in Mineralöl) Natriumhydrid in 45 ml THF unter Argon vor und tropfte eine Lösung von 10.5 g (39.03 mmol) der in Beispiel 1A / Schritt 1 erhaltenen Verbin- dung in 20 ml THF bei RT hinzu. Nachdem man 1 h bei RT und 30 min bei 40°C gerührt hatte, wurde eine Lösung von 8.94 g (78.05 mmol) Methansulfonylchlorid in 45 ml THF hinzugetropft und das Reaktionsgemisch weitere 60 min bei 40°C gerührt. Anschließend tropfte man langsam 50 ml Wasser zum Gemisch hinzu, verdünnte mit gesättigter wässriger Nan-iumhydrogencarbonat-Lösung und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Man trocknete die vereinigten Ethylacetat-Phasen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Der Rückstand wurde in Hexan verrührt und der erhaltene Feststoff abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Es wurden 12.4 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.43 (d, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.28 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.32 min, m/z = 364 [M+NH4]+. Schritt 3: l-Brom-4-(l ,l ,l-trifluor-2-methylpiOpan-2-yl)benzol
Man legte 12.4 g (35.72 mmol) der in Beispiel 1A / Schritt 2 erhaltenen Verbindung in 250 ml Di- chlormethan vor und kühlte auf 0°C ab. Dann tropfte man langsam unter Rühren 35.7 ml (71.44 mmol) einer 2 M Lösung von Trimethylaluminium bei 0°C hinzu, ließ das Gemisch anschließend auf RT kommen und rührte weitere 1.5 h bei RT nach. Zu dem Gemisch tropfte man langsam 120 ml einer gesättigten wässrigen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und danach 40 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung hinzu. Man filtrierte über Kieselgur und wusch das Kieselgur zweimal mit Dichlormethan nach. Man wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Es wurden 8.69
Titelverbindung in 95 %-iger Reinheit erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.49 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 2.54 min, keine Ionisierung.
GC/MS (Methode 9, EI): Rt = 3.48 min, m/z = 266 [M]+.
Schritt 4: 4-( 1 , 1 , 1 -Trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarbonitril
Man legte 3.34 g (12.50 mmol) der in Beispiel 1 A / Schritt 3 erhaltenen Verbindung in 2.5 ml entgastem DMF unter Argon vor, gab 881 mg (7.50 mmol) Zinkcyanid sowie 867 mg (0.75 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) hinzu und rülirte über Nacht bei 80°C. Nach Abkühlen auf RT verdünnte man das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat und filtrierte feste Bestandteile ab. Das Filtrat wurde zweimal mit 2 N wässriger Ammoniak-Lösung und einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotations Verdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan Ethylacetat 85: 15). Es wurden 2.08 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 1.60 (s, 6H).
GC/MS (Methode 9, El): Rt = 3.83 min, m/z = 213 [M]+.
Schritt 5: N'-Hydroxy-4-( 1 ,1, 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)berizolcarboxiinidamid
Ein Gemisch aus 2.40 g (1 1.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A / Schritt 4, 1.72 g (24.77 mmol) Hydroxylamin-Hydrochlorid und 3.45 ml (24.77 mmol) Triethylamin in 60 ml Ethanol wurde 1 h unter Rückfluss gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Man versetzte den Rückstand mit Ethylacetat und filtrierte den vorhandenen Feststoff ab. Die Ethylacetat-Lösung wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde das erhaltene Öl mit Petrolether verrieben. Nach Absaugen des resultierenden Feststoffs und Trocknen im Hochvakuum wurden 2.65 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCL, δ/ppm): 8.0 (s, breit, 1 H), 7.62 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 4.88 (s, breit, 2H), 1.60 (s, 6H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 247 [M+H]+. Beispiel 2A
4-(2-Fluorpropan-2-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
4-(2-Fluorpropan-2-yl)benzolcarbonitril
Zu einer Lösung von 1.00 g (6.20 mmol) 4-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzolcarbonitril [erhalten aus 4-(Propan-2-yl)benzolcarbonitril gemäß J.L. Tucker et al , Synth. Comm. 2006, 36 (15), 2145- 2155] in 20 ml Dichlormethan wurden 1.20 g (7.44 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) bei einer Temperatur von 0°C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei RT gerührt und danach mit Wasser verdünnt und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 95:5). Es wurden 675 mg (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.57 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.12 min, m/z = 163 [M+H]+.
Schritt 2: 4-(2-Fluorpropan-2-yl)-N'-hydiOxybenzolcarboximidamid
Nach dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 675 mg (4.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A / Schritt 1 756 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 4.89 (s, breit, 2H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.04 min, m/z = 197 [M+H]+. Beispiel 3A
N'-Hydroxy-4-[(trifluormethyl)sulfonyl]benzolcarboximidamid
Nach dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 4.60 g (19.56 mmol) 4-[(Trifluormethyl)sulfonyl]benzolcarbonitril [W. Su, Tetrahedron. Lett. 1994, 35 (28), 4955-4958] 5.08 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 10.26 (s, 1H), 8.13 (dd, 4H), 6.12 (s, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R, = 1.57 min, m/z = 269 [M+H]+. Beispiel 4A
4-(3 -Fluoroxetan-3 -yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Unter inerten Bedingungen wurde bei -40°C eine Lösung von 5.0 g (21.8 mmol) 4-Iodbenzonitril in 100 ml wasserfreiem THF tropfenweise mit 11 ml (21.8 mmol) einer 2 M Lösung von Isopropyl- magnesiumchlorid in Diethylether versetzt. Nachdem das Gemisch 1.5 h bei derselben Temperatur gerührt worden war, wurde es auf -78°C heruntergekühlt und mit Hilfe einer Kanüle zu einer ebenfalls auf -78°C gekühlten Lösung von 2.95 g (32.7 mmol, 80% in Dichlormethan) 3-Oxooxetan [G. Wuitschik et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 2006, 45 (46), 7736-7739] in 100 ml wasserfreiem THF langsam hinzugefügt. Nach beendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch zunächst 10 min bei -78°C, dann 2 h bei 0°C und schließlich 30 min bei RT gerührt. Es wurde dann mit einigen ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt. Anschließend wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde mit 200 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Kristallisation aus Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 gereinigt. Es wurden 2.42 g (63% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-cL, δ/ppm): 7.88 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 6.63 (s, 1H), 4.79 (d, 2H), 4.65 (d, 2H). HPLC (Methode 10): Rt = 3.09 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 193 [M+NH4]+.
Schritt 2: 4-(3 -Fluoroxetan-3 -yl)benzolcarbonitril
Unter inerten Bedingungen wurde bei -78°C eine Suspension von 600 mg (3.43 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A / Schritt 1 in 55 ml Dichlormethan tropfenweise mit einer Lösung von 662 mg (4.11 mmol) Diethylaminoschwefeltrifluorid (DAST) in 5 ml Dichlormethan versetzt. Nach 30 min bei -78°C wurde das Reaktionsgemisch mit Hilfe eines Eis/Wasser-Bades sehr schnell auf -20°C erwärmt. Nach ca. 30 Sekunden wurden 20 ml 1 M Natronlauge zugesetzt, und man ließ das Gemisch auf RT erwärmen. Nach Verdünnen mit 150 ml Wasser wurde dreimal mit je ca. 50 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethyl- acetat 8:1). Es wurden 495 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.76 (d, 2H), 7.73 (d, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.81 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 178 [M+H]+.
Schritt 3: 4-(3 -Fluoroxetan-3 -yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Nach dem unter Beispiel 1 A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 450 mg (2.54 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A / Schritt 2 470 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.71 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 5.87 (breites s, 2H), 4.97 (dd, 2H), 4.91 (dd, 2H).
HPLC (Methode 10): Rt = 2.64 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 211 [M+H]+. LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 211 [M+H]+.
Beispiel 5A
4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Schritt 1: 4-(4-Hydroxytetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
Nach dem unter Beispiel 4A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden 25.0 g (109 mmol) 4-Iod- benzonitril mit 16.4 g (164 mmol) Tetrahydro-4H-pyran-4-on zu 7.56 g (34% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. lH-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.80 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 5.30 (s, 1H), 3.81-3.70 (m, 4H), 2.02-1.94 (m, 2H), 1.51-1.48 (m, 2H).
HPLC (Methode 10): Rt = 3.35 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 204 [M+H]+, 221 [M+NH4] Schritt 2: 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarbonitril
Nach dem unter Beispiel 4A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden 6.5 g (31.98 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A / Schritt 1 zu 3.73 g (57% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.68 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 3.98-3.83 (m, 4H), 2.23-2.05 (m, 2H), 1.91-1.85 (m, 2H).
HPLC (Methode 10): Rt = 4.04 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 223 [M+NH4]+.
Schritt 3: 4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Nach dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 3.5 g (17.05 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A / Schritt 2 3.57 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ti-NMR (500 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.64 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.44 (d, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.88-3.83 (m, 2H), 3.73-3.67 (m, 2H), 2.23-2.06 (m, 2H), 1.87-1.81 (m, 2H). HPLC (Methode 10) : Rt = 3.06 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 239 [M+H]+.
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.40 min, m/z = 239 [M+H]+. Beispiel 6A
4-Cyclohexyl-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 240 mg (1.29 mmol) 4-Cyclohexylbenzolcarbonitril [E. Riguet et al, J. Organomet. Chem. 2001 , 624 (1-2), 376- 379] 252 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. lH-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.51 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.72 (s, breit, 2H), 2.52-2.48 (m, 1H), 1.81-1.74 (m, 4H), 1.73-1.67 (m, 1H), 1.45-1.31 (m, 4H), 1.28-1.19 (m, 1H). LC/MS (Methode 5, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 219 [M+H]+. Beispiel 7A
N'-Hydroxy-4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)benzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.00 g (21.8 mmol) 4-(Pentafluor^6-sulfanyl)benzolcarbonitril [PJ. Crowley et al., Chimia 2004, 58 (3), 138- 142] 5.50 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.99 (s, 1H), 7.94-7.85 (m, 4H), 6.00 (s, 2H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.49 min, m/z = 263 [M+H] Beispiel 8A
N'-Hydroxy-4-[(trifluormethyl)sulfanyl]benzolcarboxin^damid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.20 g (25.6 mmol) 4-[(Trifluormethyl)sulfanyl]benzolcarbonitril 5.98 g (97% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.90 (s, 1H), 7.80 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 5.94 (s, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.42 min, m/z = 237 [M+H]+. Beispiel 9A N'-Hydroxy-4-(trimethylsilyl)benzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.10 g (11.9 mmol) 4-(Trimethylsilyl)benzolcarbonitril [P. di Raddo et al., J. Chem. Soc. Chem. Commun. 1984 (3), 159-160] 2.20 g (91% Reinheit, 80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.95 (s, breit, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 4.86 (s, breit, 2H), 0.27 (s, 9H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.75 min, m/z = 209 [M+H]+. Beispiel 10A
4-( 1 -Fluorcyclobutyl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
4-( 1 -Hydroxycyclobutyl)benzolcarbonitril
Analog zu dem unter Beispiel 4A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 15.00 g (65.5 mmol) 4-Iodbenzonitril, 34.4 ml (68.8 mmol) Isopropylmagnesiumchlorid-Lösung (2 M in Diethyl- ether) sowie 7.4 ml (98.2 mmol) Cyclobutanon 9.47 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethyl- acetat 10:1 ->· 4:1).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 2.58-2.51 (m, 2H), 2.44-2.37 (m, 2H), 2.23-2.04 (m, 2H), 1.83-1.72 (m, 1H).
HPLC (Methode 10): Rt = 3.47 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 191 [M+NH4]+.
Schritt 2: 4-( 1 -Fluorcyclobutyl)benzolcarbonitril
Analog zu dem unter Beispiel 4A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.00 g (1 1.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A / Schritt 1 und 1.8 ml (13.9 mmol) Diethylaminoschwefel- trifluorid (DAST) 1.39 g (69%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Aufreinigung des Produktes erfolgte mittels MPLC (Kieselgel; Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 -»■ 5:1). 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.69 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 2.78-2.62 (m, 2H), 2.58-2.48 (m, 2H), 2.20-2.09 (m, 1H), 1.87-1.75 (m, 1H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 4.71 min, m/z = 155 [M-HF]+.
Schritt 3: 4-(l -Fluorcyclobutyl)-N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1 A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden ausgehend von 1.25 g (7.13 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A / Schritt 2 1.16 g der Titelverbindung (78% d. Th.) erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.67 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 4.87 (s, breit, 2H), 2.72-2.52 (m, 5H), 2.16-2.05 (m, 1H), 1.82-1.71 (m, 1H).
HPLC (Methode 10): Rt = 3.17 min.
MS (DCI, NH3): m/z = 209 [M+H]+.
Beispiel IIA
N'-Hydroxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)berizolcarboxirnidamid
Schritt 1: 4-(Tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzonitril
Eine Lösung von 2.91 g (19.8 mmol) 4-Cyanophenylboronsäure [M. Nishimura et al, Tetrahedron 2002, 58 (29), 5779-5788] in 20 ml Isopropanol wurde mit 186 mg (0.594 mmol) Nickel(II)iodid, 90 mg (0.594 mmol) iraft -2-Aminocyclohexanol-Hydrochlorid und 3.63 g (19.8 mmol) Natrium- hexamethyldisilazid versetzt. Die so erhaltene Suspension wurde 5 min bei RT unter einer Argonatmosphäre gerührt. Dann wurden 2.1 g (9.90 mmol) 4-Iodtetrahydropyran [Heuberger et al., J. Chem. Soc. 1952, 910] zugefügt. Nachdem das Reaktionsgemisch 15 h bei einer Temperatur von 75°C gerührt worden war, wurde es auf RT abgekühlt und mit Dichlormethan durch Filtration über ca. 50 g Kieselgel von anorganischen Salzen weitgehend befreit. Das Rohprodukt wurde durch MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan) gereinigt. Es wurden so 986 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.60 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 4.12-4.07 (m, 2H), 3.56-3.50 (m, 2H), 2.87-2.79 (m, 1 H), 1.86-1.73 (m, 4H). GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 5.97 min, m/z = 187 [M]+.
Schritt 2: N'-HydiOxy-4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)benzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden 480 mg (2.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel I IA / Schritt 1 zu 525 mg (93% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 6.79 (breit, 1H), 4.82 (s, breit, 2H), 4.11-4.05 (m, 2H), 3.57-3.50 (m, 2H), 2.83-2.74 (m, 1H), 1.87-1.73 (m, 4H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 0.92 min, m/z = 221 [M+H]+. Beispiel 12A
N'-Hydroxy-4-isobutylbenzolcarboximidamid
Schritt 1: 4-Isobutylbenzonitril
Unter inerten, sauerstofffreien Bedingungen wurde eine Mischung aus 5.0 g (23.5 mmol) l-Brom-4- isobutylbenzol, 3.14 g (26.7 mmol) Zinkcyanid, 963 mg (2.35 mmol) Dicyclohexyl-(2',6'-dimethoxy- biphenyl-2-yl)phosphan und 1.08 g (1.17 mmol) Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium in 230 ml DMF/Wasser (99:1) 1 h lang auf 120°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde mit ca. 1000 ml Wasser verdünnt und dreimal mit je ca. 150 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 3.04 g (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.56 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 2.53 (d, 2H), 1.94-1.83 (m, 1H), 0.90 (d, 6H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 4.05 min, m/z = 159 [M]+. Schritt 2: N'-Hydroxy-4-isobutylbeiizolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden 3.03 g (19.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A / Schritt 1 zu 3.39 g (93% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.53 (s, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.74 (breit, 2H), 2.46 (d, 2H), 1.89-1.79 (m, 1H), 0.87 (d, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.68 min, m/z = 193 [M+H]+.
Beispiel 13A
N'-Hydroxy-4-isopropylbenzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.00 g (34.4 mmol) 4-Isopropylbenzonitril 4.65 g (94% Reinheit, 71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-c 8/ppm): 9.53 (s, 1 H), 7.58 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 5.74 (s, breit, 2H), 2.89 (sept, 1H), 1.20 (d, 6H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.64 min, m/z = 179 [M+H]+. Beispiel 14A N'-Hydroxy-4-[l -(methoxymethyl)cyclobutyl]benzolcarboximidamid
Schritt 1: Ethyl- 1 -(4-bromphenyl)cyclobutancarboxylat
Eine Lösung von 10.0 g (41.1 mmol) 4-Bromphenylessigsäureethylester in 250 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 45 ml (45.2 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid in THF versetzt. Nach 15 min wurden 5.4 ml (53.5 mmol) 1,3-Dibrompropan hinzugefügt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und 1 h bei dieser Temperatur nachrühren. Dann wurde erneut auf 0°C gekühlt und mit weiteren 45 ml (45.2 mmol) Lithiumhexamethyldisilazid-Lösung (1 M in THF) versetzt. Danach wurde wieder auf RT erwärmt. Nach 1 h wurde die Reaktion durch Zugabe von ca. 10 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Das THF wurde am Rotationsverdampfer weitgehend entfernt. Es wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Der organische Extrakt wurde nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über ca. 300 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 3: 1 als Laufmittel grob gereinigt. Es wurden 7.1 g (44% d. Th., 73% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.44 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.10 (quart, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.49-2.41 (m, 2H), 2.10-1.98 (m, 1 H), 1.91 -1.81 (m, 1H), 1.18 (t, 3H).
MS (DCI, NH3): m/z = 300/302 [M+NH4]+. LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.70 min, m/z = 283/285 [M+H]+.
Schritt 2: [ 1 -(4-Bromphenyl)cyclobutyl]methanol
7.20 g (25.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A / Schritt 1 wurden in 150 ml wasserfreiem THF gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 25 ml (25 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumalumi- niumhydrid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion durch - anfangs vorsichtiges - Hinzufügen von ca. 450 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Es wurde dann mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen des organischen Extrakts über wasserfreiem Magnesiumsulfat und anschließender Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 6.04 g (88% d. Th., 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.43 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 3.72 (d, 2H), 2.33-2.20 (m, 4H), 2.13-2.01 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
MS (DCI, NH3): m/z = 258/260 [M+NH4]+. GC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 5.77 min, m/z = 240/242 [M]+.
Schritt 3: 1 -Brom-4- [ 1 -(methoxymethyl)cyclobutyl]benzol
Eine Lösung von 7.0 g (29.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A / Schritt 2 in 120 ml wasserfreiem DMF wurde bei ca. 5°C mit 1.28 g (31.9 mmol) einer 60%-igen Suspension von Natrium- hydrid in Mineralöl versetzt. Nachdem 1 h bei dieser Temperatur gerührt worden war, wurden 2.2 ml (34.8 mmol) Methyliodid zugefügt. Man ließ das Reaktionsgemisch auf RT erwärmen und setzte das Rühren 15 h lang fort. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer auf ein Volumen von ca. 20 ml eingeengt. Es wurden ca. 500 ml Wasser zugefügt und das Gemisch dreimal mit je ca. 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das erhaltene Rohprodukt mittels Saugfiltration über ca. 200 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 50: 1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 4.92 g (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.41 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.32- 2.22 (m, 4H), 2.12-2.00 (m, 1H), 1.90-1.80 (m, 1H).
MS (DCI, NH3): nVz = 272/274 [M+NH4]+.
GC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 5.25 min, m/z = 254/256 [M] Schritt 4: 4- [ 1 -(Methoxymethyl)cyclobutyl]benzonitril
Analog zu dem unter Beispiel 12A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 4.80 g (18.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A / Schritt 3 1.82 g (48% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.24 (d, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.34- 2.24 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 202 [M+H]+.
Schritt 5: N'-Hydroxy-4-[l-(methoxymethyl)cyclobutyl]benzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.82 g (9.04 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A / Schritt 4 2.04 g (96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, 8/ppm): 7.55 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.10 (breit, 1H), 4.83 (breit, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.36-2.25 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.90-1.81 (m, 1H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.61 min, m/z = 235 [M+H]+.
Beispiel 15A
N'-Hydroxy-4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]benzolcarboximidamid
Schritt 1: 1 -Brom-4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]benzol
Zunächst wurde aktiviertes Zinkbromid auf Montmorillonit wie folgt dargestellt: 7.0 g (31.1 mmol) Zinkbromid wurden in einem 1 Liter-Kolben in 225 ml Methanol vorgelegt und mit 28.2 g Montmorillonit K10 versetzt. Anschließend wurde die Suspension 1 h bei RT gerührt. Dann wurde am Rotationsverdampfer bis zur Trockene eingedampft. Das verbleibende feine Pulver wurde unter schwachem Vakuum (ca. 500 mbar) 1 h lang in einem Sandbad auf 200°C Badtemperatur erhitzt und anschließend unter Argon abkühlen gelassen. Die Titelverbindung wurde anschließend wie folgt dargestellt: 49.63 g (267 mmol) l-Phenyl-l-(tri- fluormethyl)cyclopropan wurden in 1.25 Liter Pentan vorgelegt und mit dem oben erhaltenen aktivierten Zinkbromid auf Montmorillonit versetzt. Dann wurde das Reaktionsgefäß außen mit Aluminiumfolie verpackt, um den Lichteinfall zu reduzieren. Es wurden 137 ml (2.67 mol) Brom unter Rühren langsam zugetropft. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 16 h in der Dunkelheit bei RT gerührt. Dann wurde unter Eiskühlung 1 Liter gesättigte wässrige Natriumsulfit-Lösung hinzugetropft. Die Feststoffe wurden abgesaugt und zweimal mit Pentan nachgewaschen. Nach Phasentrennung wurde das Filtrat noch zweimal mit je 1 Liter Pentan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und am Rotationsverdampfer unter nur schwachem Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 77.18 g (92% Reinheit, 100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.47 (d, 2H), 7.33 (s, 2H), 1.37-1.34 (m, 2H), 1.03-0.98 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 3.43 min, m/z = 264/266 [M]+. Schritt 2: 4- [ 1 -(Trifluormethyl)cyclopropyl]benzonitril
Eine Lösung von 75.0 g (283 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A / Schritt 1 in einem Gemisch aus 990 ml DMF und 10 ml Wasser wurde durch wiederholtes Anlegen eines schwachen Vakuums und Begasen mit Argon von Sauerstoff befreit. Dann wurde mit 37.87 g (322 mmol) Zinkcyanid und 32.69 g (28.3 mmol) Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 5 h auf 120°C erhitzt. Nach dem Erkalten auf RT wurde vom Ungelösten abfiltriert und der Rückstand mit wenig DMF nachgewaschen. Das Filtrat wurde anschließend am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde in 1.5 Liter Ethylacetat gelöst und zweimal mit je 500 ml gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung und einmal mit 500 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Das erhaltene Öl wurde mittels Saugfiltration über 175 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 40:1 als Laufmittel gereinigt. Nach Eindampfen der Produktfraktionen und Trocknen im Hochvakuum wurden 49.7 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.65 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H), 1.09-1.03 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 3.79 min, m/z = 211 [M]+.
Schritt 3: N'-Hydroxy-4-[l-(trifluormethyl)cyclopropyl]benzolcarboximidamid
Eine Lösung von 20.0 g (94.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A / Schritt 2 in 500 ml Ethanol wurde mit 14.48 g (208 mmol) Hydroxylammoniumchlorid und 29 ml (208 mmol) Triethylamin versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde ungefähr die Hälfte des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer entfernt. Der verbliebene Rest wurde mit 1.5 Liter Wasser versetzt, und die entstandene Suspension wurde 20 min bei RT gerührt. Dann wurde der Feststoff abgesaugt, mit wenig kaltem Wasser gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Zur weiteren Reinigung wurde mit einem Gemisch aus 120 ml Pentan und 30 ml Dichlormethan verrührt. Nach erneutem Absaugen und Trocknen des Feststoffs wurden 15.79 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dß, δ/ppm): 9.68 (s, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 5.83 (s, breit, 2H), 1.36-1.32 (m, 2H), 1.15-1.1 1 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 0.80 min, m/z = 245 [M+H]+.
Beispiel 16A 3 -Fluor-N'-hydroxy-4-(trifluormethoxy)benzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1 A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.0 g (23.9 mmol) 3-Fluor-4-(nifluoimethoxy)benzonitril 5.7 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NM (400 MHz, CDC13, 8/ppm): 7.53-7.49 (dd, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 7.37-7.31 (t, 1H), 4.87 (s, breit, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.74 min, m/z = 239 [M+H]+.
Beispiel 17A
N'-Hydroxy-3-methyl-4-(trifluonnethoxy)benzolcarboxiiriidamid
3-Methyl-4-(trifluormethoxy)benzonitril
Analog zu dem unter Beispiel 12A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.00 g (19.6 mmol) 3-Methyl-4-(trifluormethoxy)brombenzol 3.55 g (90% Reinheit, 81% d. Th.) der Titelverbin- dung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.59 (d, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.31 (d, 1H), 2.36 (s, 3H).
GC/MS (Methode 9, DCI / NH3): R, = 2.58 min, m/z = 201 [M]+.
Schritt 2: N'-Hydroxy-3 -methyl-4-(trifluomiethoxy)benzolcarboximidaniid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.50 g (12.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A / Schritt 1 2.36 g (87% Reinheit, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 235 [M+H]+. Beispiel 18A 4- [ 1 -(Ethoxymethyl)cyclobutyl] -N'-hydroxybenzolcarboximidamid
1 -Brom-4- [ 1 -(ethoxymethyl)cyclobutyl]benzol
Analog zu dem unter Beispiel 14A / Scliritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.50 g (6.22 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A / Schritt 2 und 557 μΐ (7.46 mmol) Bromethan 1.28 g (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.40 (d, 2H), 7.05 (d, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.38 (quart, 2H), 2.29-2.24 (m, 4H), 2.11-2.00 (m, 1H), 1.89-1.79 (m, 1H), 1.10 (t, 3H).
GC/MS (Methode 9, ESIpos): Rt = 5.37 min, m/z = 268/270 [M]+.
Schritt 2: 4- [ 1 -(Ethoxymethyl)cyclobutyl]benzonitril
Analog zu dem unter Beispiel 12A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.15 g (4.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A / Schritt 1 0.64 g (69% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.59 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.37 (quart, 2H), 2.31 -2.27 (m, 4H), 2.16-2.03 (m, 1 H), 1.91-1.82 (m, 1H), 1.08 (t, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.18 min, m/z = 216 [M+H] Schritt 3: 4- [ 1 -(Ethoxymethyl)cyclobutyl] -N'-hydroxybenzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 635 mg (2.95 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A / Schritt 2 725 mg (90% Reinheit, 90% d. Th.) der Titelver- bindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.55 (s, 1H), 7.58 (d, 2H), 7.14 (d, 2H), 5.79 (breit, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.35 (quart, 2H), 2.23-2.20 (m, 4H), 2.08-1.97 (m, 1 H), 1.82-1.73 (m, 1H), 1.03 (t, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.67 min, m/z = 249 [M+H]+. Beispiel 19A
N'-Hydroxy- 4-[l -(methoxymethyl)cyclopentyl]benzolcarboximidamid
Schritt 1: Ethyl- 1 -(4-bromphenyl)cyclopentancarboxylat
Analog zu dem unter Beispiel 14A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 75.0 g (308 mmol) Ethyl-(4-bromphenyl)acetat und 47.5 ml (401 mmol) 1 ,4-Dibrombutan 100 g (98% d. Th., ca. 90% Reinheit) der Titelverbindung erhalten, welche in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 6.22 min, m/z = 296/298 [M]+. Schritt 2: [l -(4-Bromphenyl)cyclopentyl]methanol
100.0 g (336 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A / Schritt 1 wurden in 1800 ml wasserfreiem THF gelöst und bei 0°C tropfenweise mit 337 ml (337 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 1 h wurde die Reaktion durch - anfangs vorsichtiges - Hinzufügen von ca. 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Anschließend wurde der größte Teil des THFs am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde zwischen je 1.5 Liter 2 M Salzsäure und Ethylacetat verteilt. Nach Phasentrennung wurde der organische Extrakt über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde über 1.5 kg Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 95:5— » 80:20 als Laufmittel chromatographiert. Es wurden 45.7 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dß, δ/ppm): 7.44 (d, 2H), 7.23 (d, 2H), 4.62 (t, 1 H), 3.33 (d, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.72-1.56 (m, 6H). MS (DCI, NH3): m/z = 272/274 [M+NH4]+.
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 6.34 min, m/z = 254/256 [M]+.
Schritt 3: 1 -Brom-4- [ 1 -(methoxymethyl)cyclopentyl]benzol
Analog zu dem unter Beispiel 14A / Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden aus 10.0 g (39.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A / Schritt 2 und 2.9 ml (43.1 mmol) Iodmethan 9.52 g (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.40 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 3.33 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.00- 1.94 (m, 2H), 1.87-1.79 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 4H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 5.78 min, m/z = 268/270 [M]+.
Schritt 4: 4- [ 1 -(Methoxymethyl)cyclopentyl]benzonitril
Analog zu dem unter Beispiel 12A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.00 g (18.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A / Schritt 3 2.21 g (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.58 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 3.35 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.05- 1.99 (m, 2H), 1.88-1.70 (m, 6H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 216 [M+H]+. Schritt 5: N'-Hydroxy- 4-[l-(methoxymethyl)cyclopentyl]benzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.17 g (10.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A / Schritt 4 2.32 g (93% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.53 (s, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 5.73 (breit, 2H), 3.32 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.82-1.75 (m, 2H), 1.73-1.58 (m, 4H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 0.69 min, m/z = 249 [M+H]+. Beispiel 20A
3-Fluor-N'-hydi"Oxy-4-[l -(methoxymethyl)cyclobutyl]benzolcarboximidamid
Schritt 1: Ethyl-(4-brom-2-fluorphenyl)acetat
Eine Lösung von 50.0 g (0.215 mol) 4-Brom-2-fluorphenylessigsäure in 500 ml Ethanol wurde mit 100 μΐ konzentrierter Schwefelsäure versetzt und anschließend 16 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer weitestgehend entfernt. Der erhaltene Rückstand wurde in 500 ml Ethylacetat aufgenommen und mit 250 ml gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Es wurden 53.2 g (90% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 4.74 min, m/z = 260/262 [M]+. Schritt 2: Ethyl-l-(4-brom-2-fluorphenyl)cyclobutancarboxylat
Analog zu dem unter Beispiel 14A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 53.0 g (0.202 mol) der Verbindung aus Beispiel 20A / Schritt 1 und 26.8 ml (0.264 mol) 1,3-Dibrompropan 67.6 g (75% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 301/303 [M+H]+. Schritt 3: [ 1 -(4-Brom-2-fluorphenyl)cyclobutyl]methanol
Analog zu dem unter Beispiel 14A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 67.6 g (0.150 mol) der Verbindung aus Beispiel 20A / Schritt 2 23.9 g (85% Reinheit, 50% d. Th.) der Titelverbindung hergestellt. Anders als unter Beispiel 14A / Schritt 2 beschrieben, war es hier bei der Aufarbeitung notwendig, nach Zugabe der gesättigten Ammoniumchlorid-Lösung noch soviel 2 M Salz- säure zuzusetzen, bis eine klare wässrige Phase erreicht wurde.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.38 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.02 (t, 1 H), 4.80 (t, 1H), 3.57 (d, 2H), 2.24-2.19 (m, 4H), 2.07-1.95 (m, 1H), 1.83-1.74 (m, 1H).
Schritt 4: 4-Brom-2-fluor-l -[1 -(methoxymethyl)cyclobutyl]benzol
Analog zu dem unter Beispiel 14A / Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden 12.8 g (49.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A / Schritt 3 und 3.7 ml (59.3 mmol) Methyliodid zu 12.6 g (93% d. Th. ) der Titelverbindung umgesetzt.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.39 (dd, 1H), 7.33 (dd, 1H), 7.06 (t, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.32-2.17 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, 1H), 1.85-1.75 (m, 1H). GC/MS (Methode 9, EIpos): R, = 5.04 min, m/z = 272/274 [M]+. Schritt 5: 3-Fluor-4-[l-(methoxymethyl)cyclobutyl]benzonitril
Analog zu dem unter Beispiel 12A / Schritt 1 beschriebenen Verfahren wurden aus 12.60 g (46.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A / Schritt 4 7.01 g (63% d. Th.) der Titelverbindung erhal- ten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 7.72 (dd, IH), 7.62 (dd, IH), 7.30 (t, IH), 3.59 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.36-2.20 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, I H), 1.86-1.77 (m, IH).
Schritt 6: 3 -Fluor-N'-hydroxy-4- [ 1 -(methoxymethyl)cyclobutyl]benzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.00 g (22.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A / Schritt 5 2.04 g (90% Reinheit, 86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 9.69 (s, IH), 7.43 (dd, IH), 7.33 (dd, IH), 7.10 (t, IH), 5.83 (s, breit, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.34-2.19 (m, 4H), 2.12-2.01 (m, IH), 1.84-1.77 (m, IH).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.70 min, m/z = 253 [M+H]+.
Beispiel 21A
3 -Fluor-N'-hydroxy-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzolcarboximidamid H3C CH3
1 - [4-Brom-2-fluor-3 -(trimethylsilyl)phenyl] -2,2,2-trifluorethanon
Zu einer Lösung von 17.60 g (124 mmol) 2,2,6,6-Tetramethylpiperidin in 110 ml THF unter Argon wurden bei -20°C Badtemperatur 78 ml (125 mmol) einer 1.6 M Lösung von /i-Butyllithium in Hexan langsam hinzugetropft. Nach 30 min Rühren bei -20°C wurde das Gemisch weiter auf -70°C Badtemperatur abgekühlt und mit einer Lösung von 28.0 g (1 13 mmol) (2-Brom-6-fluorphenyl)- (trimethyl)silan [erhalten aus l-Brom-3-fluorbenzol und Chlor(trimethyl)silan gemäß S. Lulinski et αί , J. Org. Chem. 2003, 68 (24), 9384-9388] in 30 ml THF versetzt. Nach 1 h Rühren bei -70°C Badtemperatur wurden 17.70 g (124.6 mmol) Trifluoressigsäureethylester bei -70°C zugetropft. Anschließend ließ man das Gemisch langsam auf RT kommen und rührte eine weitere Stunde bei RT nach. Danach wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden einmal mit Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 42.0 g (82% Reinheit, 89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 3.92 min, nVz = 342/344 [M]+.
Schritt 2: 1 -(4-Brom-2-fluorphenyl)-2,2,2-trifluorethanon
Zu einer Lösung von 42.0 g (100 mmol, Reinheit 82%) der Verbindung aus Beispiel 21A / Schritt 1 in 140 ml THF wurden bei RT 120 ml (120 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammonium- fluorid in THF gegeben. Nach 30 min Rühren bei RT wurde das Gemisch mit Ethylacetat verdünnt und einmal mit Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend einmal mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan— > Cyclohexan/Ethylacetat 95:5). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 18.90 g (92% Reinheit, 64%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.78 (t, 1H), 7.49 (dd, 1H), 7.45 (dd, 1H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 2.63 min, m/z = 270/272 [M]+.
Schritt 3: 2-(4-Brom-2-fluorphenyl)- 1,1,1 -trifluorpropan-2-ol
Zunächst wurde eine Suspension von Dichlor(dimethyl)titan in einem Heptan/Dichlormethan- Gemisch wie folgt hergestellt: Man kühlte 160 ml (160 mmol) einer 1 M Lösung von Titantetrachlorid in Dichlormethan auf -30°C ab, tropfte dann 160 ml (160 mmol) einer 1 M Lösung von Dimethylzink in Heptan hinzu und rührte das Gemisch 30 min bei -30°C nach. Anschließend wurde die Suspension auf -40°C abgekühlt und eine Lösung von 19.4 g (65.9 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 21 A / Schritt 2 in 80 ml Dichlonnethan hinzugegeben. Man rührte noch 5 min bei -40°C, ließ dann die Badtemperatur auf RT kommen und rührte weitere 2 h bei RT nach. Unter Eiskühlung ließ man dann langsam 80 ml Wasser hinzutropfen und verdünnte anschließend mit weiteren 250 ml Wasser. Man extrahierte zweimal mit jeweils 250 ml Dichlormethan, wusch die vereinigten Dichlormethan-Phasen einmal mit 350 ml Wasser, trocknete über wasserfreiem Magnesiumsulfat, filtrierte und entfernte das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer. Es wurden 23.7 g (> 100%) d. Th.) eines Rückstands erhalten, der die Titelverbindung in einer Reinheit von 92%> laut 'H-NMR enthielt und in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.52 (t, 1H), 7.34 (dd, 1H), 7.29 (dd, 1H), 3.06-2.99 (m, 1H), 1.86 (s, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIneg): Rt = 1.08 min, m/z = 331/333 [M-H+HC02H]
GC/MS (Methode 19, EIpos): Rt = 3.61 min, m/z = 286/288 [M]+.
Schritt 4: 2-(4-Brom-2-fluorphenyl)- 1 , 1 , 1 -trifluoipropan-2-ylmethansulfonat
Zu einer Suspension von 6.08 g Natriumhydrid (60%-ig in Mineralöl, 152 mmol) in 90 ml THF wurde bei RT eine Lösung von 23.7 g (75.9 mmol, Reinheit 92%) der Verbindung aus Beispiel 21A / Schritt 3 in 40 ml THF getropft. Nach 1 h Rühren bei RT und weiteren 30 min bei 40°C wurde eine Lösung von 11.8 ml (151.91 mmol) Methansulfonsäurechlorid in 90 ml THF hinzugetropft und das Gemisch anschließend 1 h bei 40°C gerührt. Es wurden danach langsam 100 ml Wasser hinzugetropft. Das Gemisch wurde mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung verdünnt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der so erhaltene Rückstand wurde mit Pentan verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, einmal mit Pentan gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 25.6 g (92% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.42 (t, 1H), 7.37 (dd, 1H), 7.32 (dd, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 382/384 [M+NH4]+.
Schritt 5: 4-Brom-2-fluor- 1 -( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzol
Zu einer Lösung von 25.6 g (70.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A / Schritt 4 in 480 ml Dichlormethan wurden bei 0°C langsam unter Rühren 70 ml (140 mmol) einer 2 M Lösung von Tri- methylaluminium in Heptan gegeben. Die Badtemperatur wurde auf RT kommen gelassen und das Gemisch 1 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurden langsam 230 ml einer gesättigten wässngen Natriumhydrogencarbonat-Lösung und 75 ml einer gesättigten wässrigen Natriumchlorid-Lösung hinzugegeben. Man filtrierte das Gemisch über Kieselgur und wusch den FilterRückstand zweimal mit Dichlormethan. Das mit der Waschlösung vereinigte Filtrat wurde einmal mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 18.77 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.32-7.24 (m, 3H), 1.63 (s, 6H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): R, = 2.99 min, m/z = 283/285 [M]+.
Schritt 6: 3 -Fluor-4-( 1 ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)benzonitril
Zu einer Lösung von 10.0 g (35.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A / Schritt 5 in 50 ml DMF unter Argon wurden 2.47 g (21 mmol) Zinkcyanid und 2.43 g (2.10 mmol) Tetrakis(triphenyl- phosphin)palladium(O) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei 80°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde vorhandener Feststoff ab filtriert und mit wenig DMF nachgewaschen. Das Filtrat und die Waschlösung wurden vereinigt und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulen- Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan Ethylacetat 95:5). Es wurden 5.40 g (67% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, 8/ppm): 7.57 (t, 1H), 7.45 (dd, 1H), 7.38 (dd, 1H), 1.67 (s, 6H). GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 3.22 min, m/z = 231 [M]+.
Schritt 7: 3 -Fluor-N'-hydroxy-4-( 1 ,1 ,1 -trifluor-2-methylpiOpan-2-yl)benzolcarboximidamid
Analog zu dem unter Beispiel 1A / Schritt 5 beschriebenen Verfahren wurden aus 5.40 g (23.36 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21A / Schritt 6 5.81 g (94% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.46 (t, 1H), 7.41-7.31 (m, 2H), 4.84 (s, breit, 2H), 1.65 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.77 min, m/z = 265 [M+H]+. Beispiel 22A
5-(5-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol
Methode A:
Eine Lösung von 15.3 g (0.121 mol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure in 600 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT nacheinander mit 23.3 g (0.121 mol) EDC, 16.4 g (0.121 mol) HOBt und 26.7 g (0.121 mol) N'-Hydroxy-4-(trifluomiethoxy)benzolcarboximidamid versetzt. Das Gemisch wurde zunächst 2 h bei RT und anschließend 5 h bei 140°C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde mit 2 Litern Wasser verdünnt und dreimal mit je 1 Liter Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über eine mit Kieselgel gefüllte Filternutsche gereinigt (Eluent: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1— »■ 1 : 1). Die Produkt- fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer so weit entfernt, dass das Produkt gerade begann auszufallen. Die Fällung wurde bei RT vervollständigt. Durch Filtration und weiteres Einengen der Mutterlauge wurden zwei Fraktionen Feststoff erhalten, die vereinigt und im Hochvakuum getrocknet wurden. Insgesamt wurden so 19.7 g (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Methode B:
Zu einer Suspension von 20.25 g (125 mmol) Ι ,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) in 75 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT innerhalb von 15 min eine Lösung von 15.0 g ( 1 19 mmol) 5 -Methyl- 1H- pyrazol-3-carbonsäure in 75 ml wasserfreiem DMF hinzugetropft. Nachdem das Gemisch 1 h 45 min bei RT gerührt worden war, wurden 26.19 g (1 19 mmol) N'-Hydroxy-4-(trifluormethoxy)- benzolcarboximidamid hinzugefügt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 4 h auf 1 10°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde der größte Teil des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer ent- fernt. Der Rückstand wurde mit 800 ml Wasser versetzt und einige Minuten gerührt. Das ungelöste Produkt wurde abgesaugt und mit Diethylether gewaschen. Vom Filtrat wurde die Etherphase abgetrennt und die wässrige Phase noch einmal mit Diethylether extrahiert. Die vereinigten Etherextrakte wurden mit 25 ml Methanol versetzt und das zuvor abgesaugte Produkt darin suspendiert. Nach einigen Minuten Rühren wurde erneut abgesaugt. Der Rückstand wurde im Hochvakuum getrocknet und ergab eine erste Fraktion der Titelverbindung (8.79 g). Das Filtrat wurde mit dem gleichen Volumen Wasser versetzt und ausgeschüttelt. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Nach Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurde auf diese Weise eine zweite Fraktion der Titelverbindung gewonnen (24.43 g). Insgesamt wurden so 33.32 g (90% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.64 (breit, 1 H), 8.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.82 (s, 1 H), 2.46 (s, 3H).
HPLC (Methode 10): Rt = 4.72 min. MS (DCI, NH3): m/z = 31 1 [M+H]+. LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 31 1 [M+H]+. Beispiel 23A
5-(5-Methyl- lH-pyrazol-3-yl)-3-[4-(l ,1 ,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 7.57 g (60.0 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 14.8 g (60.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 A 14.7 g (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Zur Aufarbeitung wurde hier nach beendeter Reaktion das Produkt durch Einrühren des Reaktionsgemisches in Eiswasser ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 11.80 (s, breit, 1H), 8.17 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.63 (s, 6H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 337 [M+H]+.
Beispiel 24A
3-[4-(2-Fluorpropan-2-yl)phenyl]-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 3.15 g (25.0 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 4.91 g (25.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2A 5.0 g (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Zur Aufarbeitung wurde hier nach beendeter Reaktion das Produkt durch Einrühren des Reaktionsgemisches in Eiswasser ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds, δ/ppm): 13.54 (s, breit, 1 H), 8.08 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.72 (s, 3H), 1.68 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.19 min, m/z = 287 [M+H]+.
Beispiel 25A
5-(5-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-3- {4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl} -1 ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 2.37 g (18.7 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 5.03 g (18.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 3A 3.4 g (51% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.62 (s, breit, 1H), 8.49 (d, 2H), 8.38 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 2.34 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 359 [M+H]+.
Beispiel 26A
5-(5-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 2.52 g (20.0 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 4.63 g (20.0 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 9A 4.67 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Zur Aufarbeitung wurde hier nach beendeter Reaktion das Produkt durch Einrühren des Reaktionsgemisches in Eiswasser ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 11.3 (s, breit, 1H), 8.12 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.43 (s, 3H), 0.31 (s, 9H).
LC/MS (Methode 3, ESIpos): Rt = 2.39 min, m/z = 299 [M+H]+. Beispiel 27A
5-(5-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 2.40 g (19.0 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 3.88 g (19.0 mmol) N'-Hydroxy-4-(trifluormethyl)- benzolcarboximidamid 3.95 g (71% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Zur Aufarbeitung wurde hier nach beendeter Reaktion das Produkt durch Einrühren des Reaktionsgemisches in 500 ml Eis- wasser ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.52 (breit, 1H), 8.32 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.63 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.11 min, m/z = 295 [M+H]+. Beispiel 28A 5-(5-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 469 mg (3.72 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 820 mg (3.72 mmol) der Verbindung aus Beispiel 11 A 450 mg der Titelverbindung nach Ausrühren des Rohprodukts in Acetonitril und weitere 97 mg der Titelverbindung nach Aufreinigung der Mutterlauge durch präparative HPLC (Methode 11) erhalten (Ausbeute insgesamt 47% d. Th.).
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.52 (s, 1H), 8.01 (d, 2H), 7.49 (d, 2H), 6.79 (s, 1H), 3.99-3.95 (m, 2H), 3.49-3.42 (m, 2H), 2.92-2.84 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.77-1.65 (m, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.98 min, m/z = 311 [M+H]+. Beispiel 29A
3-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-5-(5-methyl- lH-pyrazol-3-yl)- 1 ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden 2.0 g (15.9 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 3.78 g (15.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 16A zu 3.15 g (92% Reinheit, 56% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Produkt wurde in diesem Fall nicht über eine chromatographische Reinigung, sondern durch Waschen des Rohprodukts mit Wasser und Pentan und anschließendes Trocknen im Vakuum erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 12.0-9.5 (breit, 1H), 8.10-7.97 (m, 2H), 7.46-7.41 (t, 1 H), 6.81 (s, 1 H), 2.47 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 329 [M+H]+. Beispiel 30A
5-(5-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-3- {4-[l -(trifluonnethyl)cyclopropyl]phenyl} -1 ,2,4-oxadiazol
Methode A.¬
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden 1.19 g (9.42 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 2.30 g (9.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A zu 1.05 g (62% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reinigung des Rohprodukts erfolgte hier über präparative HPLC (Methode 13).
Methode B:
Zu einer Suspension von 6.75 g (41.6 mmol) Ι ,Γ-Carbonyldiimidazol (CDI) in 25 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT innerhalb von 15 min eine Lösung von 5.0 g (36.6 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol- 3 -carbonsäure in 25 ml wasserfreiem DMF hinzugetropft. Nachdem das Gemisch 1 h 45 min bei RT gerührt worden war, wurden 9.68 g (39.6 mmol) der Verbindung aus Beispiel 15A hinzugefügt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 2.5 h auf 1 10°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurden langsam unter starkem Rühren 800 ml Wasser hinzugefügt, wodurch das Produkt ausfiel. Der Feststoff wurde abgesaugt und mit wenig kaltem Wasser gewaschen. Das noch feuchte Rohprodukt wurde aus einem siedenden Gemisch aus 300 ml Ethanol und 350 ml Wasser umkristallisiert. Es wurden 1 1.03 g (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, 8/ppm): 11.04 (s, breit, 1 H), 8.16 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.43-1.40 (m, 2H), 1.11-1.07 (m, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.14 min, m/z = 335 [M+H]+.
Beispiel 31 A
3- {3-Fluor-4-[l -(methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl} -5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)- 1 ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 2.50 g (19.8 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 5.0 g (19.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 20A 2.07 g (30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.80 (breit, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.80 (dd, 1 H), 7.24 (t, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.67 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.48-2.31 (m, 4H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.95- 1.86 (m, 1H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): R, = 1.34 min, m/z = 343 [M+H]+. Beispiel 32A
3- {4-[l -(Ethoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 368 mg (2.92 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 725 mg (2.92 mmol) der Verbindung aus Beispiel 18A 608 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 1 1.13 (breit, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.39 (quart, 2H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.15-2.04 (m, 1H), 1.92-1.83 (m, 1H), 1.10 (t, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.52 min, m/z = 339 [M+H]+. Beispiel 33A
3- {4-[l-(Methoxymethyl)cyclopentyl]phenyl}-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.18 g (9.34 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 2.32 g (9.34 mmol) der Verbindung aus Beispiel 19A 1.31 g (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 10.82 (breit, 1H), 8.10 (d, 2H), 7.46 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 3.41 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.97-1.89 (m, 2H), 1.78-1.71 (m, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.19 min, m/z = 339 [M+H]+.
Beispiel 34A
5-(5-Methyl- lH-pyrazol-3 -yl)-3 - [3 -methyl-4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.50 g (11.9 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 2.79 g (11.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A 1.81 g (94% Reinheit, 44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 13.56 (breit, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.02 (d, 1H), 7.54 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.35 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 325 [M+H]+.
Beispiel 35A
3 - [4-(3 -Fluoroxetan-3 -yl)phenyl] -5-(5-methyl- lH-pyrazol-3 -yl)- 1 ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (2.38 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 500 mg (2.38 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A 204 mg (28%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde in diesem Fall nicht durch Chromatographie, sondern durch Kristallisation aus Ethanol gereinigt.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.72 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.05 (dd, 2H), 5.01 (dd, 2H), 2.47 (s, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 1.93 min, m/z = 301 [M+H]+.
Beispiel 36A
5-(5-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-3- {4-[(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 600 mg (4.76 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 1.12 g (4.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A 485 mg (31% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde in diesem Fall nicht durch Chromatographie, sondern durch Kristallisation aus Ethanol gereinigt.
1H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.60 (breit, IH), 8.23 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 6.81 (s, 2.47 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 327 [M+H]+. Beispiel 37A
3-(4-Cyclohexylphenyl)-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 6.66 g (52.8 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 11.54 g (52.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A 9.02 g (55%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Rohprodukt wurde in diesem Fall nicht durch Chromatographie, sondern durch Kristallisation aus Ethanol gereinigt.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.91 (s, breit, I H), 8.09 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.81 (s, IH), 2.61-2.52 (m, IH), 2.45 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.80-1.73 (m, IH), 1.52-1.34 (m, 4H), 1.33- 1.21 (m, IH).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 309 [M+H]+.
Beispiel 38A
5-(5-Methyl-lH-pyrazol-3-yl)-3-[4-(pentafluor-λ6-sulfanyl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 22A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 1.58 g (12.5 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 3.28 g (12.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A 2.87 g (65% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Zur Aufarbeitung wurde hier nach beendeter Reaktion das Produkt durch Einrühren des Reaktionsgemisches in Eiswasser ausgefällt, abgesaugt, mit Wasser nachgewaschen und im Hochvakuum getrocknet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 11.0 (s, breit, 1H), 8.29 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.46 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.13 min, m/z = 353 [M+H]+. Beispiel 39A 3-(4-Isobutylphenyl)-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l ,2,4-oxadiazol
Eine Lösung von 2.0 g (15.9 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure in 80 ml wasserfreiem DMF wurde nacheinander mit 3.19 g (16.7 mmol) EDC, 2.55 g (16.7 mmol) HOBt und 3.35 g (17.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A versetzt. Es wurde 1 h bei RT gerührt, bevor für 30 min auf 140°C erhitzt wurde. Nach dem Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel weitestgehend am Rotationsverdampfer entfernt. Der Rückstand wurde mit ca. 500 ml Wasser versetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 200 ml Diethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 2:1). Nach abschließendem Verrühren mit ca. 50 ml Pentan wurden 1.7 g (38% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ρρηι): 10.84 (breit, 1H), 8.08 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 6.81 (s, 1 H), 2.54 (d, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.97-1.87 (m, 1H), 0.93 (d, 6H). LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 2.59 min, m/z = 283 [M+H] Beispiel 40A
3- {4-[l-(Methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 39A beschriebenen Verfahren wurden 1.08 g (8.52 mmol) 5-Methyl- lH-pyrazol-3-carbonsäure und 2.0 g (8.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 14A zu 1.87 g (46% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Bei der MPLC-Reinigung des Rohprodukts wurde ein Laufmittel-Gradient von Cyclohexan/Ethylacetat (5:1—> 1 :1) verwendet.
Tl-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 1 1.57 (breit, 1 H), 8.10 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 6.81 (s, 1 H), 3.57 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.41-2.28 (m, 4H), 2.15-2.03 (m, 1 H), 1.93-1.84 (m, 1H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): R, = 1.28 min, m/z = 325 [M+H]+.
Beispiel 41A
3-(4-Isopropylphenyl)-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 39A beschriebenen Verfahren wurden 2.0 g (15.9 mmol) 5-Methyl- lH-pyrazol-3-carbonsäure und 3.1 1 g (17.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A zu 2.20 g (52% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
'H-NMR (400 MHz, CDC , δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.81 (s, 1H), 2.97 (sept, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.29 (d, 6H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 2.42 min, m/z = 269 [M+H]+. Beispiel 42A
3-(4-ferf. -Butylphenyl)-5-(5-methyl- lH-pyrazol-3-yl)- 1 ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 39A beschriebenen Verfahren wurden 2.50 g (19.8 mmol) 5-Methyl- lH-pyrazol-3-carbonsäure und 4.19 g (21.8 mmol) 4-iert. -Butyl-N'-hydiOxy-benzolcarboximidamid zu 2.60 g (46% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 1 1.08 (s, breit, 1 H), 8.10 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 6.81 (s, 1 H), 2.46 (s, 3H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 283 [M+H]+. Beispiel 43A
3-[4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l ,2,4-oxadiazol
Eine Lösung von 4.30 g (34.1 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure in 20 ml wasserfreiem DMF wurde bei RT innerhalb von ca. 15 min zu einer Suspension von 5.81 g (35.8 mmol) 1 , 1 '- Carbonyldiimidazol in 25 ml wasserfreiem DMF getropft. Nachdem das Gemisch 105 min bei RT gerührt worden war, wurden 8.12 g (34.1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A hinzugefügt. Dann wurde das Reaktionsgemisch 5 h auf 1 10°C erhitzt. Nach dem Abkühlen auf RT wurde der Ansatz langsam in 800 ml Wasser eingerührt. Das dabei ausgefallene Produkt wurde abgesaugt und mit Wasser gewaschen. Anschließend wurde das feuchte Rohprodukt aus 430 ml Ethanol um- kristallisiert. Die Kristallfraktion ergab nach Filtration und Trocknen 8.3 1 g (74% d. Th.) der Titelverbindung. Eine weitere Fraktion wurde durch Aufkonzentrieren der Mutterlauge erhalten (1.69 g, 85% Reinheit, 13% d. Th.).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.73 (breit, 1 H), 8.20 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 6.81 (s, 1 H), 4.00-3.88 (m, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.30-2.11 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H). LC/MS (Methode 8, ESIpos): Rt = 4.24 min, m/z = 329 [M+H]+.
Beispiel 44A
3-[4-(l-Fluorcyclobutyl)phenyl]-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 43A beschriebenen Verfahren wurden aus 2.50 g (19.8 mmol) 5-Methyl-lH-pyrazol-3-carbonsäure und 4.13 g (19.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A 4.41 g (75%o d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Nach Einrühren des Ansatzes in Wasser wurde das Gemisch hier dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Filtration und Abdampfen des Lösungsmittels wurde das Rohprodukt durch Kristallisation aus Ethanol gereinigt.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 1 1.36 (breit, 1H), 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 6.82 (s, 1H), 2.77-2.54 (m, 4H), 2.47 (s, 3H), 2.19-2.08 (m, 1H), 1.87-1.77 (m, 1H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.07 min, m/z = 299 [M+H]+.
Beispiel 45A 3-[3-Fluor-4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-5-(5-methyl-lH-pyrazol-3-yl)-l ,2,4-oxa- diazol
Analog zu dem unter Beispiel 39A beschriebenen Verfahren wurden 2.71 g (21.5 mmol) 5-Methyl- lH-pyrazol-3-carbonsäure und 5.68 g (21.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 21 A zu 4.36 g (95% Reinheit, 54% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.94 (d, 1 H), 7.88 (d, 1H), 7.57 (t, 1H), 6.81 (s, 1H), 2.45 (s, 3H), 1.69 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 355 [M+H]+. Beispiel 46A
3-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzylmethansulfonat
2-[3-(Hydroxymethyl)phenyl]propan-2-ol
Zu einer Suspension von 500 mg (2.78 mmol) 3-(2-Hydroxypropan-2-yl)benzoesäure in 10 ml THF wurden langsam 1.5 ml (3.47 mmol) einer 2.4 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF gegeben. Anschließend wurde 2 h auf 80°C Badtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit 50 ml 1 N Salzsäure versetzt und dreimal mit jeweils 30 ml tert. -Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 455 mg (97% Reinheit, 99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.51 (s, 1H), 7.42 (d, 1H), 7.34 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 4.71 (s, 2H), 1.59 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 0.57 min, m/z = 149 [M+H-H20]+. Schritt 2: 3 -(2-Hydroxypropan-2-yl)benzylmethansulfonat
Zu einer Lösung von 873 mg (5.25 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A / Schritt 1 in 50 ml Dichlormethan wurden unter Argon 1.1 ml (7.88 mmol) Triethylamin bei RT, gefolgt von 1.01 g (5.78 mmol) Methansulfonsäureanhydrid bei 0°C gegeben. Nach 1 h Rühren bei RT wurde das Gemisch nacheinander mit 100 ml wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und 100 ml Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 1.13 g (88% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDCL, δ/ppm): 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.59 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 0.74 min, m/z = 227 [M+H-H20]+.
Beispiel 47A
1 -(3 - { [(Methylsulfonyl)oxy]methyl} phenyl)cyclopropylacetat
Schritt 1: 1 - [3 -( { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl] oxy} methyl)phenyl]cyclopropanol
Herstellung von Lösung A: 12.32 g (70.7 mmol) [(l-Ethoxycyclopropyl)oxy](trimethyl)silan wurden mit 60 ml Methanol und einem Tropfen konzentrierter Salzsäure versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde das Lösungsmittel bei RT und einem Vakuum von nicht unter 30 mbar am Rotationsverdampfer entfernt. Es wurden 6.26 g (61.27 mmol) 1 -Ethoxycyclopropanol erhalten, welche in 80 ml THF gelöst wurden. Diese Lösung wurde anschließend unter Argon auf -70°C gekühlt und mit 30.6 ml (61.27 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in THF versetzt. Danach wurde das Kältebad entfernt, und die Lösung wurde ohne Kühlung bis zum Erreichen einer Innentemperatur von 0°C gerührt.
Herstellung von Lösung B: Zu einer Lösung von 19.40 g (55.70 mmol) tert. -Butyl[(3-iodbenzyl)- oxy]dimethylsilan in 280 ml THF unter Argon wurden bei -40°C 47.1 ml (61.27 mmol) einer 1.3 M Lösung von Isopropylmagnesiumchlorid-Lithiumchlorid-Komplex in THF gegeben, und das Gemisch wurde 1 h bei -40°C nachgerührt.
Nach Herstellung der beiden Lösungen wurde Lösung B bei 0°C mit Lösung A versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluss erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde mit gesättigter wässrig er Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit tert. -Butylmethylether extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Flash-Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan — »■ Cyclohexan/Ethylacetat 85: 15). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 9.55 g (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCL, δ/ppm): 7.32-7.24 (m, 2H), 7.22-7.16 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 2.36 (s, 1H), 1.26 (dd, 2H), 1.06 (dd, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.1 1 (s, 6H).
MS (DCI, NH3): m/z = 296 [M+NH4]+.
Schritt 2: 1 - [3 -( { [tert. -Butyl(dimethyl)silyl] oxy} methyl)phenyl]cyclopropylacetat
Zu einer Lösung von 9.55 g (34.3 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A / Schritt 1 in 100 ml THF wurden bei RT 21.4 ml (42.87 mmol) einer 2 M Lösung von Ethylmagnesiumchlorid in THF, direkt gefolgt von 3.0 ml (42.87 mmol) Acetylchlorid gegeben. Nach 5 min Rühren bei RT wurde das Gemisch mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 11.25 g (94% Reinheit, 96% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.30-7.24 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 4.72 (s, 2H), 2.04 (s, 3H), 1.31-1.25 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 2H), 0.94 (s, 9H), 0.09 (s, 6H).
MS (DCI, NH3): m/z = 338 [M+NH4]+.
Schritt 3: 1 -[3-(HydiOxymethyl)phenyl]cyclopropylacetat
Zu einer Lösung von 11.25 g (32.82 mmol, Reinheit 94%) der Verbindung aus Beispiel 47A / Schritt 2 wurden bei RT 65.6 ml (65.6 mmol) einer 1 M Lösung von Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF gegeben. Man rührte das Gemisch 30 min bei RT, verdünnte dann mit Ethylacetat und wusch einmal mit Wasser. Die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 8.0 g (80% Reinheit, 95% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.24-7.12 (m, 5H), 4.58 (s, 2H), 1.95 (s, 3H), 1.22-1. 17 (m, 2H), 1.16-1.10 (m, 2H).
Schritt 4: l-(3- {[(Methylsulfonyl)oxy]methyl}phenyl)cyclopropylacetat
Zu einer Lösung von 8.0 g (31.03 mmol, Reinheit 80%) der Verbindung aus Beispiel 47A / Schritt 3 und 5.6 ml (40.34 mmol) Triethylamin in 90 ml THF wurden bei 0°C 2.8 ml (37.24 mmol) Methan- sulfonsäurechlorid hinzugetropft. Das Gemisch wurde anschließend langsam auf RT erwärmt, 10 min bei RT nachgerührt und dann mit Ethylacetat verdünnt. Das Gemisch wurde einmal mit Wasser gewaschen, und die wässrige Phase wurde einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Flash- Chromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 95:5 — »■ 70:30). Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 8.45 g (95% Reinheit, 91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.39-7.27 (m, 4H), 5.22 (s, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.35-1.28 (m, 2H), 1.27-1.20 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.02 min, m/z = 285 [M+H]+. Beispiel 48A 3 -(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzylmethansulfonat
Schritt 1: 1 -(3-Bromphenyl)-2-methylpropan-2-ol
Eine Lösung von 15.0 g (65.5 mmol) Methyl-(3-bromphenyl)acetat in 600 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 55 ml (164 mmol) einer 3 M Lösung von Methylmagnesiumchlorid in THF versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 1 h bei 0°C nachgerührt. Anschließend wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren über Nacht bei RT fortgesetzt. Dann wurde mit ca. 1.2 Liter gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit j e ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 10: 1 -» 1 :1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 8.04 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.41 -7.37 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 2H), 2.73 (s, 2H), 1.32 (s, 1H), 1.23 (s, 6H). GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = min, m/z = 210/212 [M-H20]
3-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzaldehyd
Eine Lösung von 2.50 g (10.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A / Schritt 1 in 100 ml wasser- freiem THF wurde bei -78°C tropfenweise mit 13.7 ml (21.8 mmol) n-Butyllithium-Lösung (1.6 M in Hexan) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 30 min bei -78°C nachgerührt, bevor, ebenfalls bei -78°C, 2.6 ml (32.8 mmol) wasserfreies NN-Dimethylformamid zugesetzt wurden. Anschließend wurde das Kältebad entfernt und das Rühren über Nacht bei RT fortgesetzt. Es wurde dann mit ca. 100 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 ). Es wurden 1.15 g (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 10.01 (s, 1H), 7.79-7.74 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 2.86 (s, 2H), 1.25 (s, 6H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): R, = 4.76 min, m/z = 160 [M-H20]+.
Schritt 3: 1 - [3 -(Hydroxymethyl)phenyl] -2-methylpropan-2-ol Eine Lösung von 1.07 g (6.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A / Schritt 2 in 30 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 6.0 ml (6.0 mmol) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1.0 M in THF) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde noch 1 h bei RT nachgerührt. Dann wurden vorsichtig 1-2 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung und anschließend ca. 30 ml Ethylacetat zugesetzt. Es wurde so viel wasserfreies Magnesiumsulfat hinzugefügt, wie nötig war, um die wässrige Phase komplett aufzunehmen. Nach Filtration wurde das Filtrat am Rotationsver- dampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 1.09 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.31 (t, 1H), 7.25 (dd, 1H), 7.22 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 4.69 (s, breit, 2H), 2.78 (s, 2H), 1.79 (breit, 1H), 1.41 (s, breit, 1H), 1.23 (s, 6H). GC/MS (Methode 9, EIpos): R, = 5.00 min, m/z = 162 [M-H20]+.
3-(2-Hydroxy-2-methylpropyl)benzylmethansulfonat
Eine Lösung von 1.05 g (5.83 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A / Schritt 3 und 1.2 ml (8.74 mmol) Triethylamin in 60 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei 0°C mit 1.12 g (6.41 mmol) Methansulfonsäureanhydrid versetzt. Es wurde 1 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in einen Scheidetrichter überführt und nacheinander zügig mit halbgesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Es wurden 1.5 g (99% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. MS (DCI, NH3): m/z = 276 [M+NH4]+.
Beispiel 49A
Ethyl-2- [3 -(brommethyl)phenyl] -2-methylpropanoat
Ethyl-2-methyl-2-(3-methylphenyl)propanoat
10.0 g (56.1 mmol) w-Tolylessigsäureethylester und 15.9 g (1 12 mmol) Methyliodid wurden in 300 ml abs. THF vorgelegt und auf ca. -70°C gekühlt. Man gab 6.93 g (61.7 mmol) Kalium-fcri. -butylat hinzu und rührte 1 h ohne weitere Kühlung. Anschließend kühlte man den Ansatz wieder auf ca. - 70°C ab, gab erneut 6.93 g (61.7 mmol) Kalium-tert. -butylat hinzu und rührte eine weitere Stunde ohne Kühlung nach. Der Ansatz wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt 9.7 g (76% d. Th.) der Titelverbindung.
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 4.23 min, m/z = 206 [M]+. Schritt 2: Ethyl-2-[3-(brommethyl)phenyl]-2-methylpropanoat
3.70 g (17.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A / Schritt 1 wurden in 55 ml Acetonitril vorgelegt, mit 3.19 g (17.9 mmol) N-Bromsuccinimid und 29 mg (0.18 mmol) 2,2'-Azobis-2-methyl- propannitril (AIBN) versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Der Ansatz wurde dann am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, der Rückstand in Pentan suspendiert und der Feststoff durch Filtration abgetrennt. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt als Rückstand ein gelbes Öl, welches noch Edukt enthielt, aber ohne weitere Reinigung direkt umgesetzt wurde.
Ausbeute: 4.64 g (64% d. Th., 71% Reinheit nach GC/MS) GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 5.71 min, m/z = 284/286 [M]+. Beispiel 50A
3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)benzylmethansulfonat
Schritt 1: Methyl- 1 -(3 -bromphenyl)cyclopropancarboxylat
Eine Lösung von 10.0 g (43.6 mmol) Methyl-(3-bromphenyl)acetat in 250 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 48 ml (48.0 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumhexamethyldisilazid (LiHMDS) in THF versetzt. Nach 15 min bei 0°C wurden 4.9 ml (56.7 mmol) 1 ,2-Dibromethan hinzugefügt. Das Eis/Wasser-Bad wurde entfernt, und es wurde 1 h bei RT gerührt. Dann wurde wieder auf 0°C abgekühlt und mit weiteren 48 ml (48.0 mmol) der LiHMDS -Lösung versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde 63 h bei RT nachgerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 250 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 200 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 20:1 als Laufmittel gereinigt. Es wurden 6.24 g (56% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDCL, δ/ppm): 7.50 (m, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.19 (m, 1H), 3.63 (s, 3H), 1.62-1.60 (m, 2H), 1.20-1.17 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 5.27 min, m/z = 254/256 [M]+.
[ 1 -(3 -Bromphenyl)cyclopropyl]methanol
Eine Lösung von 3.50 g (13.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A / Schritt 1 in 70 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C mit 13.7 ml (13.7 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Nach 1 h Rühren wurde das Reaktionsgemisch mit ca. 3 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und auf RT aufwärmen gelassen. Es wurde dann mit ca. 80 ml Ethylacetat verdünnt und anschließend soviel wasserfreies Magnesiumsulfat zugesetzt, dass die wässrige Phase komplett aufgenommen wurde. Nach Filtration wurde das Filtrat eingeengt und der Rückstand mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan — »■ Cyclo- hexan/Ethylacetat 5: 1). Es wurden 1.37 g (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.52 (s, 1H), 7.36 (d, 1 H), 7.29 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 3.66 (d, 2H), 1.44 (t, 1H), 0.91-0.84 (m, 4H). GC/MS (Methode 9, EIpos): R, = 5.26 min, m/z = 226/228 [M]+.
Schritt 3: { [ 1 -(3 -Bromphenyl)cyclopropyl]methoxy} (triisopropyl)silan
Eine Lösung von 1.34 g (5.90 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A / Schritt 2 und 948 mg (8.85 mmol) 2,6-Lutidin in 25 ml wasserfreiem Dichlormethan wurde bei ca. -50°C mit 1.55 ml (6.19 mmol) Triisopropylsilyltriflat versetzt. Nach 30 min wurde das Kältebad entfernt und das Rühren 1 h bei RT fortgesetzt. Anschließend wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich im Vakuum vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1 ). Es wurden 1.93 g (85% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.02 (m, 3H), 0.99 (d, 18H), 0.91 -0.89 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): R, = 6.87 min, m/z = 339/341 [M-'Pr]+. Schritt 4: 3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)benzaldehyd
Analog zu dem unter Beispiel 48A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.92 g (5.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A / Schritt 3 und entsprechenden Mengen an 77-Butyllithium und NN-Dimethylformamid 1.48 g (88% d. Th.) der Titelverbindung nach MPLC-Reinigung (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.00 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.72 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 3.79 (s, 2H), 1.01 (sept, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.96-0.94 (m, 2H), 0.83-0.81 (m, 2H). GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 7.00 min, m/z = 289 [M-!Pr]+.
Schritt 5: [3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)phenyl]methanol
Analog zu dem unter Beispiel 50A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.40 g (4.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A / Schritt 4 und der entsprechenden Menge an Lithium- aluminiumhydrid 1.10 g (78% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Auf eine chromatographische Reinigung des Produkts wurde hier verzichtet.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.38 (s, 1H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.67 (d, 2H), 3.79 (s, 2H), 1.60 (t, 1H), 1.02 (sept, 3H), 1.00 (d, 18H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 7.18 min, m/z = 291 [M-!Pr]+. Schritt 6: 3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy]methyl} cyclopropyl)benzylmethansulfonat
Analog zu dem unter Beispiel 48A / Schritt 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 820 mg (2.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A / Schritt 5 und entsprechenden Mengen an Triethylamin und Methansulfonsäureanhydrid 1.01 g (100%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.77 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.02 (sept, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.93-0.91 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.59 min, m/z = 413 [M+H]4
MS (DCI, NH3): m/z = 430 [M+NH4] .
Beispiel 51A
Dideutero[(triisopropylsilyl)oxy]methyl}cyclopropyl)benzylmethansulfonat
[ 1 -(3 -Bromphenyl)cyclopropyl] -1,1 -dideuteromethanol
Analog zu dem unter Beispiel 50A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden 3.50 g (13.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A / Schritt 1 mit Lithiumaluminiumdeuterid (anstelle von Lithium- aluminiumhydrid) zu 1.39 g (44% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt.
Ti-NMR (400 MHz, CDC13, 8/ppm): 7.51 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.18 (t, 1H), 1.43 (s, 1H), 0.90-0.86 (m, 4H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 5.26 min, m/z = 228/230 [M]+.
Schritt 2: ( { [ 1 -(3 -Bromphenyl)cyclopropyl] -1,1 -dideuteromethyl} oxy)(triisopropyl)silan
Analog zu dem unter Beispiel 50A / Schritt 3 beschriebenen Verfahren wurden 1.38 g (6.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 A / Schritt 1 mit Triisopropylsilyltriflat zu 2.03 g (88% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.13 (t, 1H), 1.03 (m, 3H), 1.00 (d, 18H), 0.91-0.88 (m, 2H), 0.78-0.75 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 6.86 min, m/z = 341/343 [M-;Pr]+.
Schritt 3: 3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy] dideuteromethyl} cyclopropyl)benzaldehyd
Analog zu dem unter Beispiel 48A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 2.01 g (5.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 A / Schritt 2 und entsprechenden Mengen an n-Butyllithium und NN-Dimethylformamid 1.75 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 10.00 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.72 (d, 1 H), 7.64 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 1.01 (sept, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.97-0.93 (m, 2H), 0.83-0.81 (m, 2H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 7.00 min, m/z = 291 [M-;Pr]+.
[3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy] dideuteromethyl} cyclopropyl)phenyl]methanol
Analog zu dem unter Beispiel 50A / Schritt 2 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.74 g (5.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A / Schritt 3 und der entsprechenden Menge an Lithiumaluminiumhydrid 1.45 g (83%o d. Th.) der Titelverbindung nach MPLC-Reinigung (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1) erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 7.37 (s, 1H), 7.30-7.25 (m, 2H), 7.20 (d, 1H), 4.67 (d, 2H), 1.60 (t, 1H), 1.02 (sept, 3H), 1.00 (d, 18H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.77-0.75 (m, 2H). GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 7.18 min, m/z = 293 [M-Pr] Schritt 5: 3 -( 1 - { [(Triisopropylsilyl)oxy] dideuteromethyl} cyclopropyl)benzylmethansulfonat
Analog zu dem unter Beispiel 48A / Schritt 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 1.18 g (3.51 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 A / Schritt 4 und entsprechenden Mengen an Triethylamin und Methansulfonsäureanhydrid 1.46 g (100% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.42 (s, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.32 (t, 1H), 7.25 (d, 1H), 5.21 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.02 (sept, 3H), 0.98 (d, 18H), 0.93-0.90 (m, 2H), 0.79-0.76 (m, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 415 [M+H]+.
MS (DCI, NH3): m/z = 432 [M+NH4]+. Beispiel 52A
2- [3 -(Brommethyl)phenyl] -2,2-difluorethanol
Schritt 1: Ethyl-difluor(3 -methylphenyl)acetat
Zu einer Lösung von 23.35 g (107 mmol) 3-Iodtoluol in 110 ml DMSO wurden bei RT unter Argon 25.0 g (123 mmol) Ethyl-brom(difluor)acetat und 41.0 g (225 mmol) Kupferbronze (90/10-Kupfer- Zinn-Legierung) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde anschließend 16 h bei 50°C gerührt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Gemisch in 200 ml 1 N Salzsäure eingetragen und mit 100 ml Ethylacetat versetzt. Vorhandene Feststoffe wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde zweimal mit jeweils 50 ml 1 N Salzsäure und 50 ml Ethylacetat ausgeschüttelt. Die vereinigten organischen Phasen wurden jeweils einmal mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Isohexan/Ethylacetat 98:2— »■ 90: 10). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 21.41 g (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.43-7.38 (m, 2H), 7.37-7.21 (m, 2H), 4.30 (quart, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.31 (t, 3H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 3.72 min, m/z = 214 [M]+.
Schritt 2: 2,2-Difluor-2-(3 -methylphenyl)ethanol
Zu einer Lösung von 8.57 g (40.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A / Schritt 1 in 70 ml Ethanol wurden bei RT unter Argon 1.51 g (40 mmol) Natriumborhydrid langsam zugegeben. Nach 30 min Rühren bei RT wurde das Reaktionsgemisch langsam mit 300 ml tert. -Butylmethylether und 300 ml 1 N Salzsäure versetzt. Die wässrige Phase wurde anschließend einmal mit 200 ml ter - Butylmethylether rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und bei gerade ausreichendem Vakuum am Rotations Verdampfer bei RT eingeengt. Es wurden 7.17 g (> 100% d. Th.) eines Rückstands erhalten, der die Zielverbindung sowie Reste an Lösungsmittel enthielt.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.35-7.24 (m, 3H), 3.96 (t, 2H), 2.40 (s, 3H). GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 3.32 min, m/z = 172 [M]+. Schritt 3: 2-[3-(Brommethyl)phenyl]-2,2-difluorethanol
Zu einer Lösung von 6.88 g (ca. 40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A / Schritt 2 in 150 ml Acetonitril wurden bei RT 7.47 g (42.0 mmol) N-Bromsuccinimid und 328 mg (2.00 mmol) 2,2'- Azobis-2-methylpropannitril (AIBN) gegeben. Das Gemisch wurde 6 h auf 80°C Badtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde mit einem Gemisch aus 100 ml Pentan und 50 ml Ethylacetat verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit 15 ml des 2: 1 -Gemisches von Pentan und Ethylacetat gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen wurden vereinigt, jeweils einmal mit 200 ml gesättigter wässriger Natriumsulfit- Lösung und 200 ml gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 9.72 g (70% Reinheit, 68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
'H-NMR (400 MHz, CDC , δ/ppm): 7.56-7.42 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 3.98 (m, 2H). GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 5.06 min, m/z = 250 [M]+. Beispiel 53A
Ethy 1- [3 -(brommethyl)phenyl] (difluor) acetat
Zu einer Lösung von 4.64 g (21.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A / Schritt 1 in 110 ml Acetonitril wurden 4.05 g (22.74 mmol) N-Bromsuccininid und 178 mg (1.08 mmol) 2,2'-Azobis-2- methylpropannitril (AIBN) gegeben. Das Gemisch wurde 2.5 h auf 80°C Badtemperatur erhitzt. Nach Abkühlen auf RT wurde das Lösungsmittel entfernt, und der Rückstand wurde mit 30 ml Ethylacetat und 60 ml Pentan verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und zweimal mit je 10 ml Pentan gewaschen. Das Filtrat wurde mit den Waschphasen vereinigt, nacheinander mit 100 ml 10%o-iger wässriger Natriumthiosulfat-Lösung, 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Natrium- chlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 5.56 g (70% Reinheit, 62% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, welche in dieser Form weiter umgesetzt wurde.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, 8/ppm): 7.64 (s, 1H), 7.58-7.28 (m, 3H), 4.51 (s, 2H), 4.31 (quart, 2H), 1.31 (t, 3H).
GC/MS (Methode 9, EIpos): Rt = 5.24 min, m/z = 282 [M]+. Beispiel 54A
Methyl-3 - [(5-methyl-3 - {3 - [4-( 1 , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - 1H- pyrazol- 1 -yl)methyl]benzoat
Methode A:
1.0 g (2.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 0.82 g (3.56 mmol) 3-Brommethyl-benzoe- säuremethylester wurden in 30 ml abs. THF gelöst, unter Eisbadkühlung mit 0.37 g (3.27 mmol) Kalium-tert. -butylat versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde mit Wasser versetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Kochsalz-Lösung gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde über Kieselgel chromatographiert (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4:1). Man erhielt 0.74 g (51% d. Th.) der Titelverbindung.
Methode B:
Eine Lösung von 10.0 g (29.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 8.86 g (38.6 mmol) Methyl-3-brommethylbenzoat in 300 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan wurde bei 0°C mit 3.67 g (32.7 mmol) festem Kalium-fert. -butylat versetzt und anschließend 15 h bei RT gerührt. Danach wurden ca. 600 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 250 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde in einem Gemisch aus 50 ml Pentan und 5 ml Diiso- propylether für 30 min bei RT verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert, das Filtrat verworfen und der Rückstand ein weiteres Mal wie beschrieben in Pentan/Diisopropylether verrührt. Nach erneuter Filtration und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 1 1.0 g (72% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
Ή- MR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.77 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 485 [M+H] Beispiel 55A
2,2,2-Trifluor-l- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazo
1 -yl)methyl]phenyl} ethanon
Eine Lösung von 600 mg (1.14 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A in 25 ml wasserfreiem THF wurde bei -20°C zügig mit 2.6 ml (3.42 mmol) einer 1 .3 M Lösung von Isopropylmagnesium- chlorid/Lithiumchlorid-Komplex in THF versetzt. Nach 4 min wurde das Reaktionsgemisch auf ca. -40°C abgekühlt und anschließend in einer Portion mit 644 μΐ (4.56 mmol) Trifluoressigsäure- anhydrid versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 10 min bei -40°C gerührt worden war, wurde mit 1 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung versetzt und das Gemisch auf RT erwärmt. Dann wurde mit ca. 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde zunächst mittels MPLC (ca. 50 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1 ) grob vorgereinigt. Nach dem Eindampfen der Produktfraktion wurde der Rückstand in einem Gemisch aus 25 ml Pentan und 1 ml Dichlormethan verrührt. Das Produkt wurde abgesaugt und abschließend im Hochvakuum getrocknet. Es wurden so 233 mg (39% d. Th., 95% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 8.02 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.50 (d, 1H), 7.33 (d, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 2.32 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.22 min, keine Ionisierung.
Beispiel 56A
Methyl-3-[(5-methyl-3- {3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]benzoat
Eine Lösung von 175 mg (0.564 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 168 mg (0.733 mmol) Methyl-3-brommethylbenzoat in 6 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 70 mg (0.620 mmol) festem Kalium-fert.-butylat versetzt und anschließend 4 h bei RT gerührt. Danach wurde die Reaktion durch Zugabe von 2 Tropfen Wasser beendet, und es wurde soviel Methanol zugegeben, bis alle Feststoff-Bestandteile gerade in Lösung gegangen waren. Diese Lösung wurde dann direkt mittels präparativer HPLC (Methode 1 1) aufgereinigt. Es wurden 208 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung isoliert.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.33 (d, 1 H), 6.82 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.54 (dt, 2H), 2.87- 2.79 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.24 min, m/z = 459 [M+H]+.
Beispiel 57A
Methyl-3-({3-[3-(4-tert.-butylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)- benzoat
Eine Lösung von 500 mg (1.77 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A und 81 1 mg (3.54 mmol) Methyl-3-brommethylbenzoat in 15 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 298 mg (2.66 mmol) festem Kalium-teri. -butylat versetzt und anschließend 15 h bei RT gerührt. Danach wurden ca. 45 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungs- mittel befreit. Aus dem Rohprodukt wurden durch MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Cyclo- hexan/Ethylacetat 5:1) 493 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.50 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.37 (s, 9H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.41 min, m/z = 431 [M+H]+.
Beispiel 58A
Methyl-3 - { [3 -(3 - {4- [ 1 -(methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl- 1H- pyrazol-1 -yl]methyl}benzoat
Analog zu dem unter Beispiel 57A beschriebenen Verfahren wurden aus 325 mg (1.00 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A und Methyl-3-brommethylbenzoat 206 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.98 (d, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.30 (d, 2H), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 473 [M+H]+.
Beispiel 59A
Methyl-3 - { [3 -(3 - {3 -fluor-4- [ 1 -(methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl- lH-pyrazol-1 -yl]methyl}benzoat
- H O -
Analog zu dem unter Beispiel 57A beschriebenen Verfahren wurden aus 350 mg (1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A und Methyl-3-brommethylbenzoat 233 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.99 (d, IH), 7.93 (dd, IH), 7.89 (s, IH), 7.83 (dd, I H), 7.43 (t, IH), 7.33 (d, I H), 7.23 (d, IH), 6.83 (s, I H), 5.51 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, IH), 1.94-1.85 (m, IH).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.42 min, m/z = 491 [M+H]+.
Beispiel 60A
Methyl-3 - { [3 -(3 - {4- [ 1 -(methoxymethyl)cyclopentyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl- 1 H- pyrazol-l-yl]methyl}benzoat
Analog zu dem unter Beispiel 57A beschriebenen Verfahren wurden aus 350 mg (1.03 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A und Methyl-3 -brommethylbenzoat 174 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wurde in diesem Fall nicht mittels MPLC, sondern mittels präpara- tiver HPLC isoliert (Methode 11).
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.99 (d, IH), 7.90 (s, IH), 7.45 (d, 2H), 7.42 (t, IH), 7.33 (d, IH), 6.83 (s, IH), 5.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.79-1.70 (m, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 487 [M+H]+. Beispiel 61A
Methyl-3- {[3-(3- {4-[l-(ethoxymethyl)cyclobutyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-lH- pyrazol-l-yl]methyl}benzoat
Analog zu dem unter Beispiel 56A beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.443 mmol) der Verbindung aus Beispiel 32A und Methyl-3-brommethylbenzoat 43 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Daneben wurden 85 mg (41% d. Th.) der korrespondierenden Benzoesäure isoliert. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.98 (d, IH), 7.90 (s, IH), 7.43 (t, IH), 7.33 (d, IH), 7.30 (d, 2H), 6.83 (s, IH), 5.50 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (quart, 2H), 2.40-2.30 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, IH), 1.92-1.83 (m, IH), 1.09 (t, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESlpos): Rt = 1.45 min, m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 62A Methyl-3 - { [5-methyl-3 -(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- lH-pyrazol- 1 - yl]methyl}benzoat
Eine Lösung von 250 mg (0.766 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 211 mg (0.919 mmol) Methyl-3 -brommethylbenzoat in 7.5 ml wasserfreiem 1,4-Dioxan wurde bei 0°C mit 112 mg (0.996 mmol) festem Kalium-feri. -butylat versetzt und anschließend 15 h bei RT gerührt. Danach wurden ca. 25 ml Wasser zugesetzt, und es wurde dreimal mit je ca. 20 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Aus dem Rohprodukt wurden durch MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 10:1 -> 5:1) 268 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.99 (d, IH), 7.89 (s, IH), 7.78 (d, 2H), 7.43 (t, IH), 7.34 (d, IH), 6.83 (s, IH), 5.51 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 475 [M+H]+. Beispiel 63A
Methyl-3 - [(3 - {3 - [4-(4-fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl- 1H- pyrazol- 1 -yl)methyl]benzoat
Analog zu dem unter Beispiel 62A beschriebenen Verfahren wurden aus 500 mg (1.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A und Methyl-3 -brommethylbenzoat 434 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wurde in diesem Fall nicht mittels MPLC, sondern mittels präpara- tiver HPLC isoliert (Methode 11). Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.12 (d, 2H), 7.99 (d, 1 H), 7.90 (s, 1H), 7.52 (d, 2H), 7.42 (t, 1H), 7.34 (d, 1 H), 6.84 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.91 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.29- 2.12 (m, 2H), 1.98-1.92 (m, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.23 min, m/z = 477 [M+H]+. Beispiel 64A Methyl-3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyljbenzoat
Analog zu dem unter Beispiel 54A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 300 mg (0.97 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und Methyl-3 -brommethylbenzoat 430 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.59 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.48 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.34 (s, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.54 min, m/z = 459 [M+H]+.
Beispiel 65A Methyl-3 - [(3 - {3 - [4-( 1 -fluorcyclobutyl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)- methyljbenzoat
Analog zu dem unter Beispiel 54A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.67 mmol) der Verbindung aus Beispiel 44A und Methyl-3 -brommethylbenzoat 210 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wurde in diesem Fall mittels präparativer HPLC isoliert (Methode 17).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.91 (d, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.55 (t, 1H), 7.47 (d, 1 H), 6.96 (s, 1H), 5.61 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.64 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.77 (m, 1H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 447 [M+H]+.
Beispiel 66A
1 -[3-( {3-[3-{A-tert. -Butylphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl}methyl)phenyl]- cyclopropylacetat
Zu einer Lösung von 200 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A und 232 mg (0.78 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A in 5 ml THF wurden bei 0°C 103 mg (0.92 mmol) Kalium-ieri. -butylat gegeben. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wurde einmal mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 350 mg (80% Reinheit, 84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρτη): 8.13 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.31 - 1.24 (m, 2H), 1.21-1.15 (m, 2H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): R, = 1.64 min, m/z = 471 [M+H]+.
Beispiel 67A
1 - {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -lH-pyrazol-1 - yl)methyl]phenyl}cyclopropylacetat
Zu einer Lösung von 139 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 147 mg (0.49 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A in 3.5 ml THF wurden bei 0°C 65 mg (0.58 mmol) alium-teri. -butylat gegeben. Das Gemisch wurde nach Erwärmung auf RT eine weitere Stunde bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wurde einmal mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 164 mg (79% Reinheit, 58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 499 [M+H]+. Beispiel 68A
1 - {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]- phenyl} cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 67A beschriebenen Verfahren wurden aus 211 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 232 mg (0.78 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A 231 mg (90% Reinheit, 60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die chromatographische Reinigung des Produkts erfolgte hier mit Cyclohexan/Ethylacetat 4:1 als Laufmittel.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.31 -1.15 (m, 4H), 0.31 (s, 9H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.49 min, m/z = 487 [M+H]+. Beispiel 69A
1 - {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -1H- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 67A beschriebenen Verfahren wurden aus 238 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 232 mg (0.78 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A 286 mg (88% Reinheit, 68% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die chromatographische Reinigung des Produkts erfolgte hier mit Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 als Laufmittel. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.21-7.17 (d, 1H), 7.10 (s, 1H), 7.01 (d, 1 H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.33-1.15 (m, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 525 [M+H]+. Beispiel 70A
1 -[3-( {3-[3-(4-Isopropylphenyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl- lH-pyrazol-1 -yl}methyl)phenyl]- cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 190 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 A und 232 mg (0.78 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A 359 mg (69% Reinheit, 76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.41 min, m/z = 457 [M+H]+.
Beispiel 71A
1 -[3-( {3-[3-(4-Isobutylphenyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl- lH-pyrazol-1 -yl}methyl)phenyl]- cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 39A und 232 mg (0.78 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A 381 mg (72% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.47 min, m/z = 471 [M+H]+. Beispiel 72A l-(3- {[5-Methyl-3-(3- {4-[l-(trifluormethyl)cyc^^
1 -yl]methyl} phenyl)cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 237 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A und 232 mg (0.78 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A 408 mg (70% Reinheit, 77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.40 min, m/z = 523 [M+H]+.
Beispiel 73A l- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(pentafluor^6-sulfanyl)phenyl] ,2,4-oxadiazol-5-yl} -lH-pyrazol-l -yl)- methyl]phenyl}cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 275 mg (0.71 mmol) der Verbindung aus Beispiel 38A und 232 mg (0.78 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A 423 mg (75% Reinheit, 75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 4 h bei RT.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.39 min, m/z = 541 [M+H]+.
Beispiel 74A
1 - {3-[(3- {3-[4-(2-Fluorpropan-2-yl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl-lH-pyrazol-l -yl)- methyl]phenyl} cyclopropylacetat H3C CH3
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 223 mg (0.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 255 mg (0.86 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A 406 mg (75% Reinheit, 82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 4 h bei RT.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 475 [M+H]+.
Beispiel 75A
1 - {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(ü-ifluormethyl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl} cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 230 mg (0.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A und 255 mg (0.86 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A 375 mg (74% Reinheit, 74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 16 h bei RT. LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 483 [M+H]+.
Beispiel 76A l- {3-[(3- {3-[4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl )methyl]pheny 1 } cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 256 mg (0.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A und 255 mg (0.86 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A 415 mg (65% Reinheit, 67%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 16 h bei RT.
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.44 min, m/z = 517 [M+H]+.
Beispiel 77A
1 - [3 -( {3 - [3 -(4-Cyclohexylphenyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl] -5-methyl- IH-pyrazol- 1 -yl} methyl)phenyl] - cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 195 mg (0.63 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37A und 207 mg (0.70 mmol, Reinheit 95%>) der Verbindung aus Beispiel 47A 318 mg (42%> Reinheit, 43%> d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 4 h bei RT. LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 497 [M+H]+.
Beispiel 78A
1 -(3 - { [5-Methyl-3 -(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- IH-pyrazol- 1 -yl] - methyl} phenyl)cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 254 mg (0.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 255 mg (0.86 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 47A 396 mg (72% Reinheit, 70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 4 h bei RT.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.25 min, m/z = 441 [M+H]+.
Beispiel 79A
1 - {3 - [(3 - { 3 - [4-( 1 -Fluorcyclobutyl)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl] - phenyl} cyclopropylacetat
Zu einer Lösung von 233 mg (0.78 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 255 mg (0.86 mmol, Reinheit 95%>) der Verbindung aus Beispiel 47A in 5.5 ml THF wurden bei 0°C 113 mg (1.01 mmol) Kalium-tert. -butylat gegeben. Das Gemisch wurde nach Erwärmung auf RT weitere 4 h bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wurde einmal mit Wasser gewaschen und die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 15). Die sauberen produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt, mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung versetzt und bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase wieder eingeengt. Es wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 187 mg (62%> Reinheit, 30% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 487 [M+H] Beispiel 80A
1 - {3-[(3- {3-[3-Fluor-4-(l ,1 ,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 200 mg (0.54 mmol, Reinheit 95%) der Verbindung aus Beispiel 45A und 176 mg (0.59 mmol, Reinheit 96%) der Verbindung aus B eispie l 47A 192 mg (69% Reinheit, 46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 4 h bei RT. Das Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC nach Methode 15 aufgereinigt. LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.45 min, m/z = 543 [M+H]+.
Beispiel 81A
5- [ 1 -(3 -Iodbenzyl)-5-methyl- lH-pyrazol-3 -yl] -3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol
Analog zu dem unter Beispiel 54A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden 500 mg (1.61 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 570 mg (1.93 mmol) 3-Iodbenzylbromid zu 690 mg (78%o d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Produkt wurde hier mittels präparativer HPLC (Methode 17) isoliert.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ρρηι): 8.20 (d, 2H), 7.69 (m, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.59 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.35 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 3.05 min, m/z = 527 [M+H]+. Beispiel 82A
Ethyl- { 3 - [(5 -methy 1- 3 -
pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} acetat
Analog zu dem unter Beispiel 54A (Methode A) beschriebenen Verfahren wurden 0.50 g (1.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 0.50 g (1.93 mmol) Ethyl-[3-(brommethyl)phenyl]- acetat [Lit.: S. R. Kasibhatla et al, J. Med. Chem. 2000, 43 (8), 1508-1518] zu 0.47 g (62% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Das Produkt wurde hier mittels präparativer HPLC (Methode 17) isoliert. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1 H), 7.10 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.04 (quart, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.14 (t, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 513 [M+H]+. Beispiel 83A Ethyl- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenyl} acetat
Eine Lösung von 39.0 g (126 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A in 1 Liter wasserfreiem THF wurde mit 15.5 g ( 138 mmol) Kalium-ter .-butylat versetzt. Anschließend wurde bei ca. 5°C (Eis/Wasser-Bad) eine Lösung von 38.8 g ( 151 mmol) Ethyl- [3 -(brommethyl)phenyl] acetat [Lit: S. R. Kasibhatla et al, J. Med. Chem. 2000, 43 (8), 1508-1518] in 700 ml wasserfreiem THF zugetropft. Nachdem das Reaktionsgemisch 40 h bei RT gerührt worden war, wurde das Gemisch mit 1 Liter Ethylacetat verdünnt. Es wurden ca. 100 g wasserfreies Magnesiumsulfat hinzugefügt, und das heterogene Gemisch wurde kräftig gerührt. Dann wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über ca. 2 kg Kieselgel (0.06-0.2 mm Korngröße) mit einem Cyclohexan/Ethylacetat-Gradienten [9: 1 (5 Liter)— »■ 8:2 (4 Liter) ->· 7:3 (4 Liter) ->· 6:4 (4 Liter) ->· 1 : 1 (4 Liter)] als Laufmittel gereinigt. Es wurden 33.8 g (48% d. TL, 87% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-ds, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.93 (s, 1 H), 5.49 (s, 2H), 4.05 (quart, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.14 (t, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 487 [M+H]+. Beispiel 84A l- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trifluonnethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyljaceton
Eine Lösung von 33.5 g (68.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A in 700 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 50.5 ml (152 mmol) Methylmagnesiumbromid-Lösung (3 M in Diethylether) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 2 h wurde die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von 50 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Es wurde mit 700 ml Ethylacetat verdünnt und mit 100 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Nach kurzem Rühren wurde filtriert, und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über 770 g Kieselgel (0.06-0.2 mm Korngröße) mit einem Cyclohexan/Ethyl- acetat-Gradienten [8:2 (8 Liter) ->■ 7:3 (8 Liter) ->■ 6:4 (8 Liter) -> 1 : 1 (4 Liter)] als Laufmittel aufgereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 22.5 g eines Rohprodukts erhalten, das neben der Titelverbindung hauptsächlich die Verbindung 2-Methyl-l - {3-[(5-methyl-3- {3-[4- (trifluormethoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propan-2-o 1 (siehe Beispiel 43) enthielt.
7.6 g dieses Rohprodukts wurden aus 61 ml siedendem Diisopropylether umkristallisiert. Die bei RT erhaltenen Kristalle wurden abgesaugt und zweimal mit je 5 ml kaltem Diisopropylether gewaschen. Das so gewonnene Material bestand aus reinem 2-Methyl-l- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormeth- oxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -lH-pyrazol-l-yl)methyl]phenyl}propan-2-ol (siehe Beispiel 43). Die Mutterlauge wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit, und der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (Methode 12) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden 540 mg der Titelverbindung sowie weitere 2.85 g 2-Methyl-l- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluor- methoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - IH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propan-2-ol (siehe Beispiel 43) erhalten. Die 540 mg der Titelverbindung wurden abschließend aus 5 ml Diisopropylether kristallisiert. Nach Trocknen im Hochvakuum wurden 373 mg der Titelverbindung in reiner Form erhalten (3.5% d. Th., bezogen auf 7.6 g weiterverarbeitetes Rohprodukt). Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.14 (d, 1H), 7.07 (d, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.31 min, m/z = 457 [M+H]+.
Beispiel 85A
Ethyl-2-methyl-2-(3- {[5-methyl-3-(3- {4-[l-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} -l,2,4-oxadiazol-5- yl)-lH-pyrazol-l -yl]methyl}phenyl)propanoat
Zu einer Lösung von 227 mg (0.68 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A und 300 mg (0.75 mmol, Reinheit 71%) der Verbindung aus Beispiel 49A in 5 ml THF wurden bei 0°C 99 mg (0.88 mmol) Kalium-feri. -butylat gegeben. Das Gemisch wurde auf RT kommen gelassen und dann über Nacht bei RT gerührt. Nach Zugabe von Ethylacetat und Wasser wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 15). Die sauberen produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Nach Zu- gäbe von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 264 mg (71 > d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.19 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.03-6.98 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.09 (quart, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.52 (s, 6H), 1.42- 1.39 (m, 2H), 1.12 (t, 3H), 1.01 -1.08 (m, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.49 min, m/z = 539 [M+H]+. Beispiel 86A
Ethyl-2-methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} propanoat
Eine Lösung von 145 mg (0.467 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 173 mg (0.607 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 58 mg (0.513 mmol) festem alium-tert.-butylat versetzt. Nach Entfernen des Eis/Wasser-Bades wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Dann wurde 1 ml Methanol zugesetzt und das Reaktionsgemisch direkt mittels präparativer HPLC (Methode 11) in seine Komponenten aufgetrennt. Auf diese Weise wurden 198 mg (77% d. Th., 93% Reinheit) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 7.15 (s, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 6.80 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.12-4.06 (m, 2H), 4.09 (quart, 2H), 3.55 (dt, 2H), 2.87- 2.80 (m, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.53 (s, 6H), 1.14 (t, 3H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.52 min, m/z = 515 [M+H]
Beispiel 87A Ethyl-2-methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxa- diazol-5-yl} -lH-pyrazol-l-yl)methyl]phenyl}propanoat
Analog zu dem unter Beispiel 85A beschriebenen Verfahren wurden 0.50 g (1.49 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 0.55 g (1.93 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A zu 0.49 g (59% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reinigung des Produkts erfolgte durch präparative HPLC nach Methode 17.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.34 (t, IH), 7.27 (d, IH), 7.14 (s, IH), 7.06 (d, I H), 6.93 (s, I H), 5.51 (s, 2H), 4.00 (quart, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.47 (s, 6H), 1.03 (t, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 541 [M+H]+. Beispiel 88A
Ethyl-2-methyl-2- i 3-[(5-methyl-3- {3^
pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} propanoat
Analog zu dem unter Beispiel 85 A beschriebenen Verfahren wurden 0.14 g (0.44 mmol) der Ver- bindung aus Beispiel 22A und 0.15 g (0.53 mmol) der Verbindung aus Beispiel 49A zu 0.14 g (60% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die Reinigung des Produkts erfolgte durch präparative HPLC nach Methode 17.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.34 (t, IH), 7.27 (d, IH), 7.14 (s, IH), 7.06 (d, IH), 6.93 (s, I H), 5.51 (s, 2H), 4.00 (quart, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.46 (s, 6H), 1.04 (t, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.44 min, m/z = 515 [M+H] Beispiel 89A
Ethyl-difluor {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol- 1 - yl)methyl]phenyl} acetat
Zu einer Lösung von 546 mg (1.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A in 20 ml THF wurden bei RT 814 mg (2.11 mmol, Reinheit 76%) der Verbindung aus Beispiel 53 A gegeben. Anschließend wurden bei 0°C 257 mg (2.29 mmol) Kalium-ter/.-butylat zugesetzt, und das Gemisch wurde 20 h bei RT gerührt. Danach wurden weitere 150 mg (1.34 mmol) Kalium-ter/.-butylat zugegeben, und das Gemisch wurde erneut 6 h bei RT gerührt. Nach Verdünnen mit Ethylacetat wurde das Gemisch einmal mit Wasser extrahiert und die wässrige Waschphase einmal mit Ethylacetat rückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mit Methanol aufgenommen und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen im Vakuum wurden 125 mg eines Produkts erhalten, das nach Ή-NMR die Titelverbindung sowie den korrespondierenden Methylester in einem Gesamtanteil von etwa 60% enthielt und als solches in Folgereaktionen eingesetzt wurde.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 523 [M+H]+. Beispiel 90A Diethyl- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenyl}malonat
0.23 g (1.23 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) und 0.20 ml (1.64 mmol) Diethylcarbonat wurden in 5.6 ml abs. THF vorgelegt. Unter Eisbadkühlung wurde eine Lösung von 0.40 g (0.82 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A in 1 .6 ml abs. THF zugetropft und das Gemisch anschließend 2 h zum Rückfluss erhitzt. Danach wurde auf 50 ml Eiswasser gegossen und zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 17) gereinigt. Man erhielt 0.29 g (63% d. Th.) der Titelverbindung. Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 6.93 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.11 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 1.13 (t, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.38 min, m/z = 559 [M+H]+.
Beispiel 91A
Diethyl-methyl{3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l - yl)methyl]phenyl}malonat
Zu 0.28 g (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 90A in 5.0 ml abs. DMF gab man unter Eisbadkühlung 22 mg (0.55 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl), rührte 5 min nach und versetzte anschließend mit 34 μΐ (0.55 mmol) Methyliodid. Das Gemisch wurde 3 h bei RT gerührt, dann mit etwas 1 N Salzsäure versetzt und direkt mittels präparativer HPLC (Methode 17) aufgereinigt. Man erhielt 0.25 g (86%) d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.38 (t, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.17 (d, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H), 5.52 (s, 2H), 4.1 1 (m, 4H), 2.32 (s, 3H), 1.73 (s, 3H), 1.1 1 (t, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.45 min, m/z = 573 [M+H] Beispiel 92A
5-[5-Methyl-l-(3- {2-methyl-2-[(3-oxido-l,5-dihyc^
benzyl)- 1 H-pyrazol-3 -yl] -3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol
Eine Lösung von 300 mg (0.635 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 in 10 ml Dichlormethan wurde bei RT mit 684 mg (2.86 mmol) 3-Diethylamino-l ,5-dihydro-2,4,3-benzodioxaphosphepin und 31 1 mg (4.45 mmol) Tetrazol versetzt. Nachdem das Gemisch 10 min bei RT gerührt worden war, wurden zunächst 40 μΐ Wasser und dann, bei -40°C, 1.1 g (4.45 mmol) 70%-ige wefa-Chlor- perbenzoesäure (mCPBA) zugesetzt. Das Gemisch wurde zunächst weitere 10 min bei -40°C ge- rührt, bevor das Kältebad entfernt und das Rühren für 16 h bei RT fortgesetzt wurde. Anschließend wurde mit 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 25 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1 —> 1 : 1). Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen wurde das Produkt nochmals in Ethylacetat gelöst und mit gesättigter Natriumhydrogencarbo- nat-Lösung gewaschen, um letzte Spuren von meta-Chlorbenzoesäure zu entfernen. Nach erneutem Trocknen über wasserfreiem Magnesiumsulfat, Filtration und Eindampfen wurden 255 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.37-7.31 (m, 4H), 7.29-7.23 (m, 3H), 7.19 (d, 1H), 7.08 (s, 1 H), 7.05 (d, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.18-4.98 (m, 4H), 3.04 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.55 min, m/z = 455 [M-C8H904P+H]+, 655 [M+H]+. Beispiel 93A
Dibenzyl-2-methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(l,l,l-trifluor-2-methylpropa
oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propylphosphat
Zu 0.20 g (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60 in 8 ml abs. THF gab man unter Eisbadkühlung 18 mg (0.44 mmol) Natriumhydrid (60%-ige Dispersion in Mineralöl) und rührte 5 min bei dieser Temperatur nach. Anschließend setzte man 0.24 g (0.44 mmol) Tetrabenzylpyrophosphat hinzu und rührte ohne weitere Kühlung ca. 4 h nach. Das Gemisch wurde dann mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer HPLC (Methode 17) gereinigt. Man erhielt 0.15 g (49% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.37-7.26 (m, 13H), 6.97 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.85 (d, 4H), 3.97 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.24 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.56 min, m/z = 759 [M+H]+.
Beispiel 94A
Dibenzyl-2-methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propylphosphat
Analog zu dem unter Beispiel 93 A beschriebenen Verfahren erhielt man ausgehend von 0.10 g (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61 92 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.35-7.25 (m, 13H), 6.98 (d, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.85 (d, 4H), 3.96 (d, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.54 min, m/z = 733 [M+H]+.
Beispiel 95A l- {3-[(3- {3-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl) methyl]phenyl} cyclopropylacetat
Analog zu dem unter Beispiel 66A beschriebenen Verfahren wurden aus 250 mg (0.762 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 249 mg (0.838 mmol, Reinheit 96%) der Verbindung aus Beispiel 47A 41 1 mg (72% Reinheit, 75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit betrug in diesem Fall 16 h bei RT.
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 517 [M+H]+. Beispiel 96A
5-[5-Methyl-l-(3- {2-methyl-2-[(3-oxido-l,5-dihydro-2,4,3-benzodioxaphosphepin-3-yl)oxy]- propyl}benzyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3- {4-[(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol
Eine Lösung von 500 mg ( 1.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 53 in 16 ml Dichlormethan wurde bei RT mit 1.10 g (4.61 mmol) 3-Diethylamino-l,5-dihydro-2,4,3-benzodioxaphosphepin und 502 mg (7.16 mmol) Tetrazol versetzt. Nachdem das Gemisch 10 min bei RT gerührt worden war, wurden zunächst 65 μΐ Wasser und dann, bei -40°C, 1.77 g (7.16 mmol) 70%-ige meta-C lor- perbenzoesäure (mCPBA) zugesetzt. Das Gemisch wurde zunächst weitere 10 min bei -40°C geröhrt, bevor das Kältebad entfernt und das Rühren für 16 h bei RT fortgesetzt wurde. Anschließend wurde mit 100 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung, Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5: 1 — »· 1 : 1 ). Nach dem Eindampfen der entsprechenden Fraktionen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 618 mg (85% d. Th., 94% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.29-7.23 (m, 2H, teilweise überdeckt vom CHCL-Signal), 7.20 (d, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.05 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 5.17-4.99 (m, 4H), 3.03 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.53 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.42 min, m/z = 471 [M-C8H904P+H]+, 671 [M+H]+.
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
{3-[(5-Me l-3- {3-[4-(l ,l,l-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH- pyrazol-l -yl)methyl]phenyl}methanol
100 mg (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A in 2 ml abs. THF wurden bei 0°C mit 7.83 mg (0.21 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt, und das Gemisch wurde 15 min unter Eisbadkühlung nachgerührt. Danach wurde nacheinander mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung, wasserfreiem Magnesiumsulfat und Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wurde an- schließend filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingedampft. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt. Man erhielt so 60 mg (64% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds, δ/ρρηι): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.06 (d, 1 H), 6.93 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 5.20 (t, 1H), 4.47 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 457 [M+H]+. Beispiel 2
2,2,2-Trifluor-l- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazoU 1 -yl)methyl]phenyl} ethanol (Racemat)
Eine Lösung von 200 mg (0.383 mmol) der Verbindung aus Beispiel 55A in einem Gemisch aus 10 ml 1,4-Dioxan und 1 ml Wasser wurde mit 9.5 mg (0.249 mmol) festem Natriumborhydrid ver- setzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei RT gerührt worden war, wurden zunächst 2 ml 1 M Salzsäure und anschließend ca. 60 ml Wasser zugesetzt. Es wurde dreimal mit je ca. 60 ml Ethyl- acetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das so erhaltene Rohprodukt wurde in einem Gemisch aus 25 ml Pentan und 1 ml Dichlormethan verrührt. Nach Absaugen und Trocknen des Rückstands im Hochvakuum wurden 185 mg (94% d. Th., 97% Reinheit) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 1 H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.02 (s, 1H), 2.99 (s, breit, 1H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 499 [M+H]+.
Beispiel 3
1,1,1 -Trifluor-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} propan-2-ol (Racemat)
Eine Lösung von 250 mg (0.475 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 A in 10 ml wasserfreiem THF wurde bei -30°C zügig mit 731 μΐ (0.950 mmol) einer 1.3 M Lösung von Isopropylmagnesium- chlorid Lithiumchlorid-Komplex in THF versetzt. Nach 30 min bei -30°C wurden 266 mg (2.37 mmol) 1,1,1 -Trifluoraceton hinzugefügt, und das Kältebad wurde entfernt. Nachdem das Reaktions- gemisch auf RT gekommen war, wurde ca. 1 ml Methanol hinzugefügt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde zunächst mittels MPLC (ca. 50 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1) von unpolaren Verunreinigungen befreit. Die weitere Reinigung des Produktes erfolgte dann mittels präparativer HPLC (Methode 13). Es wurden so 49 mg (11% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.70 (s, breit, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.31 min, m/z = 513 [M+H]+.
Beispiel 4
2- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(teü-ahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propan-2-ol
Eine Lösung von 100 mg (0.218 mmol) der Verbindung aus Beispiel 56A in 2.2 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 153 μΐ (0.459 mmol) Methylmagnesiumchlorid-Lösung (3 M in THF) versetzt. Anschließend wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 3 h wurden ca. 5 Tropfen gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung hinzugefügt. Es wurde mit ca. 10 ml Ethylacetat verdünnt und anschließend soviel wasserfreies Magnesiunisulfat zugesetzt, dass die wässrige Phase komplett aufgenommen wurde. Anschließend wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Aus dem Rückstand wurden mittels präparativer HPLC (Methode 1 1) 36 mg der Titelverbindung erhalten (66% d. Th., bezogen auf den Umsatz) sowie 45 mg des Ausgangsmaterials zurückgewonnen. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-ds, δ/ppm): 8.01 (d, 2H), 7.48 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.01 (s, 1 H), 3.99-3.94 (m, 2H), 3.46 (dt, 2H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.78-1.65 (m, 4H), 1.40 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.19 min, m z = 459 [M+H]
Beispiel 5 2-[3-( {3-[3-( -tert. -Butylphenyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl- lH-pyrazol-1 -yl}methyl)phenyl]- propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.232 mmol) der Verbindung aus Beispiel 57A und Methylmagnesiumchlorid 66 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.37 (s, 9H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.54 min, m/z = 413 [M-H20+H]+.
Beispiel 6
2-(3- {[3-(3- {4-[l -(Methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl} -1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yljmethyl} phenyl)propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.317 mmol) der Verbindung aus Beispiel 58A und Methylmagnesiumchlorid 1 14 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktion wurde hier nach 3 h bei RT durch Zugabe von 100 μΐ Essigsäure beendet. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch am Rotationsverdampfer zur Trockene eingeengt. Aus dem erhaltenen Rückstand wurde die Titelverbindung durch MPLC (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 5:1— > 3:1 ) isoliert.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.01 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.56 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.43-2.28 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.74 (s, 1H), 1.56 (s, 6H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.49 min, m/z = 455 [M-H20+H]+.
Beispiel 7
2-(3 - { [3 -(3 - {3 -Fluor-4- [ 1 -(methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl- 1H- pyrazol-l-yl]methyl}phenyl)propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.306 mmol) der Verbindung aus Beispiel 59A und Methylmagnesiumchlorid 120 mg (80% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.93 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.00 (d, 1 H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.94-1.85 (m, 1H), 1.73 (s, 1H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 473 [M-H20+H]+, 491 [M+H]+. Beispiel 8
2-(3- {[3-(3- {4-[l-(Methoxymethyl)cyclopentyl]phenyl}-l ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl]methyl } phenyl)propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 145 mg (0.298 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60A und Methylmagnesiumchlorid 1 19 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.82 (s, 1H), 1.78-1.70 (m, 4H), 1.55 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 469 [M-H20+H]+, 487 [M+H]+. Beispiel 9
2-(3- {[3-(3- {4-[l -(Ethoxymethyl)cyclobutyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl- lH-pyrazol- 1 - yl]methyl}phenyl)propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 36.5 mg (0.075 mmol) der Verbindung aus Beispiel 61A und Methylmagnesiumchlorid 30.8 mg (84% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.29 (d, 2H), 7.01 (d, 1 H), 6.81 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.38 (quart, 2H), 2.41 -2.30 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.92-1.82 (m, 1H), 1.76 (s, 1H), 1.55 (s, 6H), 1.10 (t, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.83 min, m/z = 469 [M-H20+H]+, 487 [M+H]
Beispiel 10
2-(3 - { [5-Methyl-3 -(3 - (4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- lH-pyrazol- 1 -yl] - methyl} phenyl)propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.211 mmol) der Verbindung aus Beispiel 62A und Methylmagnesiumchlorid 76 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit bei RT betrug in diesem Fall 1.5 h.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.74 (s, 1H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.53 min, m/z = 457 [M-H20+H]+. Beispiel 11
2- {3-[(3- {3-[4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.210 mmol) der Verbindung aus Beispiel 63A und Methylmagnesiumchlorid 83 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit bei RT betrug in diesem Fall 1.5 h.
Ή-NMR (400 MHz, COC , δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.41 (d, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.29-2.21 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.76 (s, 1H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 459 [M-H20+H]+, 477 [M+H]+.
Beispiel 12
2- {3-[(3- {3-[3-Fluor-4-(trifluonnethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenyl}propan-2-ol
Zu einer Lösung von 131 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A in 2 ml THF wurden bei RT 58 mg (0.52 mmol) Kalium-/eri. -butylat, gefolgt von einer Lösung von 147 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A in 1.5 ml THF, gegeben. Das Gemisch wurde 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 30 ml Wasser versetzt und dreimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Die sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt und bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Durch Zugabe von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde ein pH- Wert von 7 eingestellt und die wässrige Phase sodann zweimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden so 191 mg (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.08 (dd, 1 H), 8.06-8.01 (m, 1H), 7.46-7.39 (m, 2H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 477 [M+H]+.
Beispiel 13
2- {3-[(3- {3-[4-(2-Fluorpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenyl}propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wurden aus 1 14 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A und 147 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A 81 mg (43%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung über präparative HPLC erfolgte hier nach Methode 15.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.43-7.38 (d, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.30 (t, 1H), 7.03-6.98 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.59 min, m/z = 417 [M-H20+H]+. Beispiel 14
2-(3- {[5-Methyl-3-(3- {4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl} -1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- lH-pyrazol- 1 -yl]- methyl} phenyl)propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wurden aus 143 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A und 147 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A 78 mg (37% d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung über präparative HPLC erfolgte hier nach Methode 15.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.43-7.36 (m, 2H), 7.31 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (s, 6H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.63 min, m/z = 489 [M-H20+H]+.
Beispiel 15 2-(3- {[5-Methyl-3-(3- {4-[l-(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-pyrazol- 1 -yl]methyl}phenyl)propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wurden aus 134 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A und 147 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A 103 mg (50%) d. Th., Reinheit 95%) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung über präparative HPLC erfolgte hier nach Methode 15.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.39 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.12- 1.05 (m, 2H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.74 min, m/z = 463 [M-H20+H]+. Beispiel 16
2- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trmethy^
phenyl}propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 12 beschriebenen Verfahren wurden aus 120 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 147 mg (0.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 46A 89 mg (46% d. Th., Reinheit 92%) der Titelverbindung erhalten. Die Reinigung über präparative HPLC erfolgte hier nach Methode 15.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.40 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.55 (s, 6H), 0.31 (s, 9H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.94 min, m/z = 447 [M+H]+.
Beispiel 17
2- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl> phenyl}propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 150 mg (0.33 mmol) der Verbindung aus Beispiel 64A und Methylmagnesiumbromid-Lösung (1.4 M in THF/Toluol) 51 mg (34%) d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit bei RT betrug in diesem Fall 1 h, und die Reinigung des Rohprodukts über präparative HPLC erfolgte nach Methode 17. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.01 (s, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.40 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 459 [M+H]+. Beispiel 18
2- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(l ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - 1H- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} propan-2-ol
Eine Lösung von 1 1.0 g (22.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 54A in 220 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 15.9 ml (47.7 mmol) Methylmagnesiumchlorid-Lösung (3 M in THF) versetzt. Anschließend wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 1 h wurden ca. 100 ml gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung sowie 1.5 Liter Wasser hinzugefügt. Es wurde dreimal mit je ca. 500 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels Saugfiltration über ca. 330 g Kieselgel mit Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1 — »■ 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Nachdem das Lösungsmittel aus den vereinigten Produktfraktionen entfernt worden war, wurde das Produkt aus 120 ml Ethanol/Wasser (2:1) kristallisiert (Siedehitze— »■ RT). Nach Filtration und Trocknen im Hochvakuum wurden 5.79 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Schmelzpunkt: 167°C
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.41 (d, 1 H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (s, 1H), 1.62 (s, 6H), 1.55 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 467 [M-H20+H]+, 485 [M+H]+.
Beispiel 19
2- {3-[(3- {3-[4-(l -Fluorcyclobutyl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]- phenyl}propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 4 beschriebenen Verfahren wurden aus 180 mg (0.40 mmol) der Verbindung aus Beispiel 65A und Methylmagnesiumchlorid 70 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit bei RT betrug in diesem Fall 1 h, und die Reinigung des Rohprodukts über präparative HPLC erfolgte nach Methode 17.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO- k, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.28 (t, 1H), 6.96 (d, 1 H), 6.94 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.03 (s, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.59 (t, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.07 (m, 1H), 1.77 (m, 1H), 1.40 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 447 [M+H]+. Beispiel 20
1 -[3-( \ 3-[3-(4-tert. -Butylphenyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl}methyl)phenyl]- cyclopropanol
250 mg (0.532 mmol) der Verbindung aus Beispiel 66A wurden in 5 ml wasserfreiem THF gelöst und bei RT tropfenweise mit insgesamt 2.2 ml Ethylmagnesiumchlorid-Lösung (2 M in THF) versetzt. Dabei wurde der Fortgang der Reaktion mittels analytischer HPLC verfolgt und nur so viel des Grignard-Reagenzes zugesetzt, wie für einen vollständigen Umsatz gerade nötig war. Anschließend wurden 2 ml Wasser zugegeben. Nachdem der Großteil des Lösungsmittels und des Wassers am Rotationsverdampfer abgezogen worden war, wurde der resultierende Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 15). Die sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt und bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Nach Zugabe von gesättigter wässriger Natrium- hydrogencarbonat-Lösung wurde die wässrige Phase zweimal mit jeweils 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden anschließend über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Es wurden 97 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.98 (d, 1 H), 6.80 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29-1.23 (m, 3H), 1.01 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.53 min, m/z = 429 [M+H]+. Beispiel 21 l- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropanol
Zu einer Lösung von 160 mg (0.25 mmol, 79% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 67A in 5 ml THF wurden bei 0°C 1.6 ml (3.21 mmol) Ethylmagnesiumchlorid-Lösung (2 M in THF) langsam hinzugegeben. Das Gemisch wurde anschließend auf RT kommen gelassen und 30 min bei RT gerührt. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurde der Rückstand mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 6:4). Die vereinigten Produktfraktionen wurden eingeengt, und der Rückstand wurde mittels präparativer Dünnschichtchromatographie erneut gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1). Die Produkt-Zone wurde mit Dichlormethan/Methanol (95:5) extrahiert. Nach Entfernen des Lösungsmittels wurden 15 mg (12% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.21-7.14 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.13-4.06 (m, 2H), 3.55 (td, 2H), 2.89-2.78 (m, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.77 (m, 4H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.04-0.99 (m, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.15 min, m/z = 457 [M+H]+. Beispiel 22 l- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trimethylsüyl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)m phenyl} cyclopropanol
Zu einer Lösung von 230 mg (0.43 mmol, 90% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 68A in 7.5 ml THF wurden bei 0°C 2.4 ml (4.73 mmol) Ethylmagnesiumchlorid-Lösung (2 M in THF) langsam hinzugegeben. Das Gemisch wurde anschließend auf RT kommen gelassen und 30 min bei RT gerührt. Danach wurde wieder auf 0°C abgekühlt, und das Gemisch wurde tropfenweise mit 5 ml Wasser, gefolgt von 5 ml 1 M Salzsäure versetzt. Man verdünnte weiter mit Wasser und extrahierte zweimal mit Ethylacetat. Die vereinigten Ethylacetat-Phasen wurden einmal mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 15). Die sauberen Produktfraktionen wurden vereinigt und bis auf ein Restvolumen an wässriger Phase eingeengt. Nach Zugabe von gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung wurde zweimal mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 121 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.29-1.24 (m, 2H), 1.03-0.99 (m, 2H), 0.31 (s, 9H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.59 min, m/z = 445 [M+H]+.
Beispiel 23
1 - {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(l ,1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -1H- pyrazol-l-yl)methyl]phenyl}cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 285 mg (0.48 mmol, 88% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 69A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 120 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.27 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.49 min, m/z = 483 [M+H]+. Beispiel 24 l-[3-({3-[3-(4-Isopropylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)phenyl]- cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 359 mg (0.55 mmol, 69%> Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 70A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 126 mg (55% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1 H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 1 H), 7.21-7.13 (m, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (s, 1 H), 5.44 (s, 2H), 2.97 (sept, 1 H), 2.49 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.31-1.24 (m, 8H), 1.01 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 415 [M+H]+. Beispiel 25 l-[3-({3-[3-(4-Isobutylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)phenyl]- cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 380 mg (0.57 mmol, 72% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 71A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 132 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.10 (d, 2H), 7.31 -7.24 (m, 3H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1 H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.54 (d, 2H), 2.51 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.98-1.85 (m, 1H), 1.26 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2H), 0.93 (d, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 429 [M+H]+.
Beispiel 26
1 -(3- {[5-Methyl-3-(3- {4-[l -(trifluonnethyl)cyclopropyl]phenyl} -1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-pyrazol- 1 -yljmethyl} phenyl)cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 400 mg (0.54 mmol, 70% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 72A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 118 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1 H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.40 (dd, 2H), 1.27 (dd, 2H), 1.12-1.05 (m, 2H), 1.01 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 481 [M+H]+. Beispiel 27
1- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(pentafluor^
methyl]phenyl} cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 422 mg (0.59 mmol, 75% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 73A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 107 mg (35% d. Th., Reinheit 94%) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.31 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1 H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 5.46 (s, 2H), 2.39 (s, breit, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (dd, 2H), 1.02 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 499 [M+H]+.
Beispiel 28
1 - {3-[(3- {3-[4-(2-Fluorpropan-2-yl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)- methyljphenyl} cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 405 mg (0.64 mmol, 75% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 74A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 145 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.29 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.42 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.75 (s, 3H), 1.69 (s, 3H), 1.26 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = min, m/z = 433 [M+H]
Beispiel 29
1 - {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trifluonnethyl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]- phenyl} cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 375 mg (0.58 mmol, 75% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 75A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 148 mg (58% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.34 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.39 (s, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (dd, 2H), 1.02 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 441 [M+H]+. Beispiel 30
1 - {3-[(3- {3-[4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl- 1H- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 415 mg (0.60 mmol, 75% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 76A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 141 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Für die präparative HPLC wurde hier Methode 14 verwendet. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1 H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.00-3.94 (m, 2H), 3.94-3.85 (m, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.28-2.10 (m, 2H), 1.99-1.89 (m, 2H), 1.27 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.15 min, m/z = 475 [M+H]+. Beispiel 31 l-[3-({3-[3-(4-Cyclohexylphenyl)-l,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl}methyl)phenyl]- cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 318 mg (0.24 mmol, 42% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 77A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 50 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.1 1 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.30-7.26 (m, 1H), 7.19 (s, 1 H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.60-2.51 (m, 1H), 2.43 (s, 1H), 2.27 (s, 3H), 1.95-1.82 (m, 4H), 1.77 (d, 1H), 1.52-1.34 (m, 4H), 1.32-1.22 (m, 3H), 1.01 (dd, 2H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.45 min, m/z = 455 [M+H]+.
Beispiel 32
1 -(3 - { [5-Methyl-3 -(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- lH-pyrazol- 1 -yl] - methyl} phenyl)cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 395 mg (0.55 mmol, 72% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 78 A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 125 mg (46% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Für die präparative HPLC wurde hier Methode 14 verwendet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.17 (d, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.31 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.27 (dd, 2H), 1.02 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 473 [M+H]+. Beispiel 33
1- {3-[(3- {3-[4-(l -Fluorcyclobutyl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl}cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 185 mg (0.24 mmol, 62% Reinheit) der Verbindung aus Beispiel 79A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 86 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Für die präparative HPLC wurde hier Methode 14 verwendet. Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.31 -7.27 (m, 1H), 7.20 (s, 1 H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.78-2.54 (m, 4H), 2.49 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19-2.07 (m, 1H), 1.87-1.74 (m, 1H), 1.27 (dd, 2H), 1.01 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 445 [M+H]
Beispiel 34
1 - {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol-1 -yl):
phenyl} cyclopropanol
Analog zu den unter Beispiel 66A und Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden in zwei Schritten aus 70 mg (0.23 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A, 102 mg (0.345 mmol) der Verbindung aus Beispiel 47A sowie Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 12 mg (12% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Für die präparative HPLC wurde hier Methode 18 verwendet.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.93 (s, 1 H), 5.48 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.09 (dd, 2H), 0.92 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 7, ESIpos): Rt = 2.68 min, m/z = 457 [M+H]+. Beispiel 35
1 - {3-[(3- {3-[3-Fluor-4-(l ,1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 192 mg (0.25 mmol, Reinheit 69%) der Verbindung aus Beispiel 80A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 70 mg (57% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Zur Reinigung des Rohprodukts wurde hier zunächst eine präparative Dünnschicht-Chromatographie durchgeführt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 1 :1). Die Produkt-Zone wurde mit Dichlomiethan/Methanol 95:5 extrahiert. Die weitere Reinigung erfolgte mittels präparativer HPLC (Methode 15). Beim Einengen der mit gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzten Produktfraktionen fiel die Titelverbindung als Feststoff aus, welcher abfiltriert, zweimal mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 7.96 (dd, 1H), 7.91 (dd, 1H), 7.55 (t, 1H), 7.32-7.26 (m, 2H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.47 (s, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.27 (dd, 2H), 1.02 (dd, 2H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.58 min, m/z = 501 [M+H]+. Beispiel 36 l- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl} cyclobutanol
0.10 g (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81A wurden in 3.8 ml abs. THF gelöst und bei -40°C tropfenweise mit 0.22 g Isopropylmagnesiumchlorid-Lithiumchlorid (14%-ig in THF, 0.21 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde anschließend 1 h bei ca. -40°C bis -30°C nachgerührt. Man gab dann 16 μΐ (0.21 mmol) Cyclobutanon hinzu und rührte 1 h ohne weitere Kühlung. Der Ansatz wurde danach am Rotationsverdampfer eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat suspendiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Es wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 17). Man erhielt so 18 mg (20% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (d, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.50 (s, 1H), 2.35 (s, 3H), 2.35 (m, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.90 (m, 1H), 1.62 (m, 1H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 471 [M+H]+.
Beispiel 37
4- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)methyl]- phenyl} tetrahydro-2H-pyran-4-ol
100 mg (0.19 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 A wurden in 3.8 ml abs. THF gelöst und bei -40°C tropfenweise mit 220 mg Isopropylmagnesiumchlorid-Lithiumchlorid (14%-ig in THF, 0.21 mmol) versetzt. Das Gemisch wurde anschließend 0.5 h bei ca. -40°C bis -30°C nachgerührt. Man tropfte dann eine Lösung von 21 μΐ (0.21 mmol) Tetrahydro-2H-pyran-4-on in 0.2 ml abs. THF hinzu und rührte 0.5 h ohne weitere Kühlung. Danach wurde mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und Ethylacetat versetzt, und die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingedampft und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 17). Man erhielt so 66 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.33 (t, 1H), 7.02 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.51 (s, 2H), 5.05 (s, 1H), 3.76 (t, 2H), 3.70 (dd, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.93 (td, 2H), 1.50 (d, 2H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 501 [M+H]+. Beispiel 38
2- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} - 1H- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} ethanol
0.10 g (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A wurden in 2.0 ml abs. THF gelöst und bei 0°C mit 0.20 ml (0.20 mmol) einer 1 M Lösung von Lithiumaluminiumhydrid in THF versetzt. Es wurde 5 min unter Eisbadkühlung nachgerührt. Anschließend wurden nacheinander gesättigte wässrige Ammoniumchlorid-Lösung, wasserfreies Magnesiumsulfat und Ethylacetat zugegeben. Man filtrierte vom Festkörper ab, und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer eingedampft. Man erhielt so 72 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.27 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.62 (t, 1H), 3.58 (quart, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 471 [M+H]+.
Beispiel 39
1 ,1 ,1 -Trifluor-3- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propan-2-ol (Racemat)
Eine Lösung von 250 mg (0.475 mmol) der Verbindung aus Beispiel 81 A in 10 ml wasserfreiem THF wurde bei -20°C zügig mit 1.1 ml (1.43 mmol) einer 1.3 M Lösung von Isopropylmagnesium- chlorid/Lithiumchlorid-Komplex in THF versetzt. Nach 2 Minuten wurden 1 .8 mg (0.01 mmol) Kupfer(I)iodid hinzugefügt und nach einer weiteren Minute 205 μΐ (2.37 mmol) Trifluormethyl- oxiran. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch auf RT erwärmt. Nach 20 min bei RT wurde mit 100 ml 25%-iger wässriger Ammoniak-Lösung versetzt und dreimal mit je ca. 100 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde zunächst mittels MPLC (ca. 50 g Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1) von unpolaren Verunreinigungen befreit. Die weitere Reinigung des Produktes erfolgte dann mittels präparativer HPLC (Methode 13). Es wurden so 17 mg (7% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.32 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.08 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.13 (m, 1H), 3.02 (dd, 1H), 2.84 (dd, 1H), 2.31 (d, 1H), 2.29 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.33 min, m/z = 513 [M+H]+. Beispiel 40
1 - {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol- 1 -yl):
phenyl}propan-2-ol (Racemat)
Eine Lösung von 150 mg (0.329 mmol) der Verbindung aus Beispiel 84A in 7.5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 164 μΐ Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) versetzt. Nachdem das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt worden war, wurde die Reaktion durch Zugabe von 20 μΐ Eisessig beendet. Das Lösungsmittel wurde am Rotationsverdampfer entfernt, und das Rohprodukt wurde mittels MPLC gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 2: 1 —■ 1 :2). Es wurden 122 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d und s, zus. 2H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.03-3.97 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.67 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.48 (d, 1H), 1.22 (d, 3H).
LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.68 min, m/z = 459 [M+H]+. Beispiel 41 und Beispiel 42
1 - {3 - [(5-Methyl-3 - { 3 - [4-(trifluormethoxy)phenyl] - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - 1 H-pyrazol- 1 -yl)methyl] - phenyl}propan-2-ol (Enantiomer 1 und 2)
100 mg der racemischen Verbindung aus Beispiel 40 wurden in 6 ml Isopropanol gelöst und in 15 Portionen über präparative HPLC an chiraler Phase in die Enantiomere aufgetrennt [Säule: Dai- cel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Isohexan/Isopropanol 1 : 1 (0-10 min); Fluss: 15 ml min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm]: Beispiel 41 (Enantiomer 1):
Ausbeute: 33 mg
Rt = 6.63 min, 99% ee [analytische chirale HPLC: Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μηι, 250 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Isohexan/Isopropanol/Diethylamin 50:49.8:0.2 (0-10 min); Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm],
Beispiel 42 (Enantiomer 2):
Ausbeute: 30 mg
Rt = 7.75 min, 98% ee [analytische chirale HPLC: Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μιη, 250 mm x 4.6 mm; Laufmittel: Isohexan/Isopropanol/Diethylamin 50:49.8:0.2 (0-10 min); Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 30°C; UV-Detektion: 220 nm].
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.03 (d und s, zus. 2H), 6.82 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.03-3.96 (m, 1H), 2.77 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.57 (d, 1H), 1.22 (d, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 459 [M+H]+. Beispiel 43
2-Methyl-l- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenyl}propan-2-ol
Eine Lösung von 33.5 g (68.9 mmol) der Verbindung aus Beispiel 83A in 700 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C tropfenweise mit 50.5 ml (152 mmol) Methylmagnesiumbromid-Lösung (3 M in Diethylether) versetzt. Nach beendeter Zugabe wurde das Eis/Wasser-Bad entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 2 h wurde die Reaktion durch vorsichtige Zugabe von 50 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Es wurde mit 700 ml Ethylacetat verdünnt und mit 100 g wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Nach kurzem Rühren wurde filtriert, und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der hierbei erhaltene Rückstand wurde mittels Saugfiltration über 770 g Kieselgel (0.06-0.2 mm Korngröße) mit einem Cyclohexan Ethyl- acetat-Gradienten [8:2 (8 Liter) ->· 7:3 (8 Liter) ->· 6:4 (8 Liter) ->· 1 :1 (4 Liter)] als Laufmittel aufgereinigt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurden 22.5 g eines Rohprodukts erhalten, das hauptsächlich die Titelverbindung sowie daneben noch die Verbindung l- {3-[(5-Methyl-3- {3-[4- (trifluormethoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} aceton (siehe Beispiel 84A) enthielt. 7.6 g dieses Rohprodukts wurden aus 61 ml siedendem Diisopropylether umkristallisiert. Die bei RT erhaltenen Kristalle wurden abgesaugt, zweimal mit je 5 ml kaltem Diisopropylether gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden so 5.19 g (73% d. Th.) der reinen Titelverbindung gewonnen.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.20 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.33 min, m/z = 473 [M+H]+.
Beispiel 44
1 -[3-( 3-[3-(4-tert. -Butylphenyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl- lH-pyrazol-1 -yl}methyl)phenyl]-2- methylpropan-2-ol
Eine Lösung von 200 mg (0.708 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A und 366 mg (1.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A in 8 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 119 mg (1.06 mmol) festem Kalium-ieri. -butylat versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch 30 min bei RT gerülirt. Nach Zusatz von ca. 1 ml Methanol wurde der Ansatz direkt mittels präparativer HPLC (Methode 13) in seine Komponenten aufgetrennt. Es wurden so 242 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung isoliert.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.50 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.29 (s, 1H), 1.19 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.41 min, m/z = 445 [M+H]+. Beispiel 45 l-(3- {[3-(3- {4-[l-(Met oxymet yl)cyclobutyl]phenyl} ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl H-pyrazo 1 -yl]methyl} phenyl)-2-methylpropan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 105 mg (0.324 mmol) der Verbindung aus Beispiel 40A und 167 mg (0.647 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 130 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.41-2.29 (m, 4H), 2.27 (s, 3H), 2.15-2.03 (m, 1H), 1.93-1.83 (m, 1H), 1.29 (s, breit, 1H), 1.19 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 46
2-Methyl-l- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenyl}propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.335 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A und 173 mg (0.670 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 112 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ρρηι): 8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.30 (s, 1H), 1.19 (s, 6H), 0.31 (s, 9H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.46 min, m/z = 461 [M+H]+. Beispiel 47
2-Methyl- 1 -(3 - { [5-methyl-3 -(3 - {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- 1H- pyrazol- 1 -yl]methyl} phenyl)propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.285 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A und 147 mg (0.571 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 116 mg (82% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.74 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.42-1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 1H), 1.19 (s, 6H), 1.11-1.07 (m, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 497 [M+H]+. Beispiel 48 l- {3-[(3- {3-[3-Fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyljphenyl} -2-methylpropan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.305 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 157 mg (0.609 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 110 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.08 (dd, 1H), 8.03 (ddd, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.20 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 491 [M+H] . Beispiel 49
2-MethyM- {3-[(5-methyl-3-
methyl]phenyl}propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.340 mmol) der Verbindung aus Beispiel 27A und 175 mg (0.680 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 126 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.33 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (s, 1H), 1.20 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 457 [M+H]+.
Beispiel 50 l- {3-[(3- {3-[4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} -2-methylpropan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 58 mg (0.177 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A und 91 mg (0.353 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 64 mg (74% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.00-3.88 (m, 4H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.30- 2.11 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.32 (s, breit, 1H), 1.20 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 491 [M+H]+. Beispiel 51
2-Methyl-l- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 75 mg (0.242 mmol) der Verbindung aus Beispiel 28A und 94 mg (0.362 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 98 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.15 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 4.13-4.08 (m, 2H), 3.55 (dt, 2H), 2.88-2.80 (m, 1H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.92-1.78 (m, 4H), 1.22 (s, 1H), 1.20 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.22 min, m/z = 473 [M+H]+.
Beispiel 52 l- {3-[(3- {3-[4-(3-Fluoroxetan-3-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenyl}-2-methylpropan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 70 mg (0.233 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A und 90 mg (0.350 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 76 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.29 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.29 (t, IH), 7.17 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.03 (s, IH), 6.82 (s, IH), 5.46 (s, 2H), 5.06 (dd, 2H), 5.00 (dd, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.31 (s, breit, IH), 1.20 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 463 [M+H]+. Beispiel 53
2-Methyl- 1 -(3 - { [5-methyl-3 -(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- 1H- pyrazol- 1 -yl]methyl}phenyl)propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 80 mg (0.245 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 95 mg (0.368 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 87 mg (73% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.29 (t, IH), 7.17 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.03 (s, IH), 6.82 (s, IH), 5.45 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.29 (s, breit, IH), 1.20 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.38 min, m/z = 489 [M+H]+.
Beispiel 54 1 -(3 - { [3 -(3 - (3 -Fluor-4- [ 1 -(methoxymethyl)cyclobutyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl- 1H- pyrazol- 1 -yl]methyl} phenyl)-2-methylpropan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.292 mmol) der Verbindung aus Beispiel 31A und 151 mg (0.584 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 58 mg (39% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. lH-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.93 (dd, 1H), 7.82 (dd, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.24 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.48-2.40 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.94-1.84 (m, 1H), 1.29 (s, 1H), 1.19 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.39 min, m/z = 505 [M+H]+. Beispiel 55
1 -(3 - { [3 -(3 - {4- [ 1 -(Methoxymethyl)cyclopentyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl- lH-pyrazol- 1 -yljmethyl} phenyl)-2-methylpropan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 100 mg (0.295 mmol) der Verbindung aus Beispiel 33A und 153 mg (0.591 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 66 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.45 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.04 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.73 (s, 2H), 2.28 (s, 3H), 2.07-2.00 (m, 2H), 1.96-1.88 (m, 2H), 1.79-1.71 (m, 4H), 1.30 (s, 1H), 1.19 (s, 6H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): Rt = 2.82 min, m/z = 501 [M+H]+. Beispiel 56
2-Methyl-l- {3-[(5-methyl-3- {3-[3-m^
pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} propan-2-ol
Analog zu dem unter Beispiel 44 beschriebenen Verfahren wurden aus 125 mg (0.385 mmol) der Verbindung aus Beispiel 34A und 149 mg (0.577 mmol) der Verbindung aus Beispiel 48A 60 mg (32% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.14 (d, 1H), 8.06 (dd, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.29 (t, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.30 (s, 1H), 1.19 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 57
2-Methyl-l - {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5- yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} propan-2-ol
Eine Lösung von 155 mg (0.302 mmol) der Verbindung aus Beispiel 82A in 3 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 212 μΐ Methylmagnesiumchlorid-Lösung (3 M in Diethylether) versetzt. Das Eis/Wasser-Bad wurde danach entfernt und das Rühren bei RT fortgesetzt. Nach 1.5 h wurde die Reaktion durch Zusatz von 0.5 ml gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung beendet. Es wurde mit ca. 9 ml Ethylacetat verdünnt und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat versetzt. Nach kurzem Rühren wurde das Gemisch filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde mit 5 ml Pentan verrührt. Der Feststoff wurde abfiltriert und im Hochvakuum getrocknet. Es wurden 125 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 7.29 (t, 1H), 7.16 (d, 1H), 7.05 (d, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.30 (s, 1 H), 1.19 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 499 [M+H]+. Beispiel 58
2-Methyl-2-(3- {[5-methyl-3-(3- {4-[l -(trifluormethyl)cyclopropyI]phenyI} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- 1H- pyrazol- 1 -yl]methyl}phenyl)propan- 1 -ol
Zu einer Lösung von 200 mg (0.37 mmol) der Verbindung aus Beispiel 85A in 3.5 ml THF wurden unter Argon bei 0°C 0.37 ml (0.37 mmol) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) getropft. Man rührte 1 h bei 0°C nach und gab dann 1 ml Wasser tropfenweise hinzu. Nach Erwärmen auf RT wurde mit Ethylacetat verdünnt und vorhandener Feststoff abfiltriert. Der Feststoff wurde zweimal mit Ethylacetat gewaschen, und die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 14). Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 17 mg (9% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 7.35-7.27 (m, 3H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.40 (dd, 2H), 1.30 (s, 6H), 1.25 (s, 1H), 1.11-1.05 (m, 2H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 497 [M+H]+.
Beispiel 59
2-Methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propan- 1 -ol
Eine Lösung von 74 mg (0.129 mmol) der Verbindung aus Beispiel 86A in 3 ml wasserfreiem THF wurde bei -78°C mit 130 μΐ (0.130 mmol) Lithiumaluminiumhydrid-Lösung (1 M in THF) versetzt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch zunächst 1 h bei -78°C und dann weitere 30 min bei 0°C gerührt. Danach wurde mit ca. 9 ml 1 M Natronlauge versetzt und dreimal mit je ca. 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Aus dem erhaltenen Rückstand wurden mittels präparativer HPLC (Methode 11) 42 mg (69% d. Th.) der Titelverbin- dung isoliert.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.14 (d, 2H), 7.36-7.28 (m, 4H), 7.22 (s, 1 H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1 H), 5.45 (s, 2H), 4.10 (dd, 2H), 3.59 (d, 2H), 3.54 (dt, 2H), 2.88-2.78 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.91 -1.78 (m, 4H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (t, 1H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.21 min, m/z = 473 [M+H]+. Beispiel 60
2-Methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(l ,1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5- yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propan- 1 -ol
Analog zu dem unter Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurden 80 mg (0.15 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A zu 50 mg (68% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die präparative HPLC-Reinigung erfolgte hier nach Methode 17. 'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.67 (s, breit, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.20 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 499 [M+H]+.
Beispiel 61 2-Methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluomiethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyljphenyl} propan- 1 -ol
Analog zu dem unter Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurden 80 mg (0.16 mmol) der Verbindung aus Beispiel 88A zu 40 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die präparative HPLC-Reinigung erfolgte hier nach Methode 17.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.67 (t, 1H), 3.39 (d, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.20 (s, 6H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.48 min, m/z = 473 [M+H]+.
Beispiel 62 1,1 -Dideutero-2-methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4- oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propan- 1 -ol
Analog zu dem unter Beispiel 59 beschriebenen Verfahren wurden 300 mg (0.555 mmol) der Verbindung aus Beispiel 87A mit 555 μΐ (0.555 mmol) Lithiumaluminiumdeuterid-Lösung (1 M in THF) zu 166 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung umgesetzt. Die präparative HPLC-Reinigung erfolgte hier nach Methode 13. Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.32 (d, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.61 (s, 6H), 1.30 (s, 6H), 1.24 (s, breit,
1H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.35 min, m/z = 501 [M+H] . Beispiel 63
(1 - {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl} - lH-pyrazol- 1 -yl) phenyl} cyclopropyl)methanol
Eine Lösung von 125 mg (0.403 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 249 mg (0.604 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 68 mg (0.604 mmol) festem Kalium-iert. -butylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 6 Tage bei RT und anschließend noch 2 h bei 40°C gerührt. Dann wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde wieder in 5 ml THF gelöst und mit 483 μΐ (0.483 mmol) Tetra-n-butylammoniumfluorid- Lösung (1 M in THF) versetzt. Nach 1 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml Methanol verdünnt und anschließend direkt mittels präparativer HPLC (Methode 13) in seine Komponenten aufgetrennt. Auf diese Weise wurden 85 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.26 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1 H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (breit, 1H), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 471 [M+H]
Beispiel 64
(1 - {3-[(5-Methyl-3- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -1H- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropyl)methanol
Analog zu dem unter Beispiel 63 beschriebenen Verfahren wurden aus 109 mg (0.323 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 200 mg (0.485 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in zwei Teilschritten 124 mg (77% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde hier im ersten Teilschritt 16 h bei RT gerührt; auf ein nachfolgendes Erwärmen auf 40°C wurde verzichtet.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, I H), 7.00 (d, IH), 6.82 (s, IH), 5.43 (s, 2H), 3.66 (d, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.62 (s, 6H), 1.43 (t, breit, IH), 0.86 (s, 4H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.51 min, m/z = 497 [M+H]+. Beispiel 65
[1 -(3- {[5-Methyl-3-(3- {4-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH-pyrazol- 1 -yl]methyl} phenyl)cyclopropyl]methanol
Analog zu dem unter Beispiel 63 beschriebenen Verfahren wurden aus 108 mg (0.323 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A und 200 mg (0.485 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in zwei Teilschritten 141 mg (89% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde hier im ersten Teilschritt 16 h bei RT gerührt; auf ein nachfolgendes Erwärmen auf 40°C wurde verzichtet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, IH), 7.00 (d, IH), 6.82 (s, IH), 5.43 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.46-1.39 (m, 3H), 1.10-1.07 (m, 2H), 0.85 (s, 4H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.50 min, m/z = 495 [M+H]+. Beispiel 66
[ 1 -(3 - { [5-Methyl-3 -(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- lH-pyrazol- 1 -yl] - methyl}phenyl)cyclopropyl]methanol
Analog zu dem unter Beispiel 63 beschriebenen Verfahren wurden aus 105 mg (0.323 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 200 mg (0.485 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in zwei Teilschritten 130 mg (83% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde hier im ersten Teilschritt 16 h bei RT gerührt; auf ein nachfolgendes Erwärmen auf 40°C wurde ver- ziehtet.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.27 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.43 (breit, 1H), 0.86 (s, 4H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.53 min, m/z = 487 [M+H]+.
Beispiel 67 [ 1 -(3 - { [5-Methyl-3 -(3 - {4- [(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- lH-pyrazol- 1 -yl] - methyl}phenyl)cyclopropyl]methanol
Analog zu dem unter Beispiel 63 beschriebenen Verfahren wurden aus 1 16 mg (0.323 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A und 200 mg (0.485 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in zwei Teilschritten 74 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde hier im ersten Teilschritt 16 h bei RT gerührt; auf ein nachfolgendes Erwärmen auf 40°C wurde verzichtet. :H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.66 (d, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (t, 1H), 0.86 (s, 4H).
LC/MS (Methode MHZ-QP-GO-1, ESIpos): Rt = 1.43 min, m/z = 519 [M+H]+.
Beispiel 68 Dideutero(l- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropyl)methanol
Eine Lösung von 115 mg (0.371 mmol) der Verbindung aus Beispiel 22A und 231 mg (0.556 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 A in 5 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 62 mg (0.556 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Nach Entfernen des Eis/Wasser-Bades wurde das Reaktionsgemisch 16 h bei RT gerührt. Danach wurde mit ca. 50 ml Wasser versetzt und dreimal mit je ca. 50 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der erhaltene Rückstand wurde wieder in 5 ml THF gelöst und mit 445 μΐ (0.445 mmol) Tetra-n- butylammoniumfluorid-Lösung (1 M in THF) versetzt. Nach 1 h bei RT wurde das Reaktionsgemisch mit 2 ml Methanol verdünnt und anschließend direkt mittels präparativer HPLC (Methode 13) in seine Komponenten aufgetrennt. Auf diese Weise wurden 105 mg (60% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.30-7.24 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.39 (breit, 1H), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.28 min, m/z = 473 [M+H]+.
Beispiel 69
Dideutero(l - {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5- yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropyl)methanol H3C CH3
Analog zu dem unter Beispiel 68 beschriebenen Verfahren wurden aus 108 mg (0.322 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23 A und 200 mg (0.482 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in zwei Teilschritten 57 mg (35% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde hier im zweiten Teilschritt 2 h bei RT gerührt.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.63 (s, 6H), 1.43 (breit, 1H), 0.83 (s, 4H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.51 min, m/z = 499 [M+H]+.
Beispiel 70 Dideutero[ 1 -(3 - { [5-Methyl-3 -(3 - {4- [ 1 -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- lH-pyrazol-l-yl]methyl}phenyl)cyclopropyl]methanol
Analog zu dem unter Beispiel 68 beschriebenen Verfahren wurden aus 107 mg (0.322 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A und 200 mg (0.482 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in zwei Teilschritten 73 mg (45% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.31-7.25 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.43-1.39 (m, 3H), 1.11-1.07 (m, 2H), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.31 min, m/z = 497 [M+H]+. Beispiel 71
Dideutero[l-(3- {[5-Methyl-3-(3- {4-[(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl}-l,2,4-o
pyrazol- 1 -yl]methyl} phenyl)cyclopropyl]methanol
Analog zu dem unter Beispiel 68 beschriebenen Verfahren wurden aus 105 mg (0.322 mmol) der Verbindung aus Beispiel 36A und 200 mg (0.482 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51 A in zwei Teilschritten 81 mg (52% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.28 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.45 (breit, 1H), 0.84 (s, 4H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.34 min, m/z = 489 [M+H]+.
Beispiel 72
Dideutero[l-(3- {[5-Methyl-3-(3- {4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH- pyrazol- 1 -yljmethyl} phenyl)cyclopropyl]methanol
Analog zu dem unter Beispiel 68 beschriebenen Verfahren wurden aus 1 15 mg (0.322 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A und 200 mg (0.482 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in zwei Teilschritten 41 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.32-7.27 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.41 (t, 1H), 0.84 (s, 4H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 521 [M+H]+. Beispiel 73
Dideutero(l- {3-[(3- {3-[4-(4-fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl] ,2,4-oxadiazol-5
lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropyl)methanol
Analog zu dem unter Beispiel 68 beschriebenen Verfahren wurden aus 65 mg (0.198 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43A und 123 mg (0.297 mmol) der Verbindung aus Beispiel 51A in zwei Teilschritten 60 mg (61% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.23 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.31-7.26 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 2.29 (s, 3H), 2.30-2.1 1 (m, 2H), 1.98- 1.91 (m, 2H), 1.41 (s, breit, 1H), 0.84 (s, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.18 min, m/z = 491 [M+H]+.
Beispiel 74
2,2-Difluor-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trimethylsilyl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyljphenyl} ethanol
Zu einer Lösung von 155 mg (0.52 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A in 4 ml THF wurden unter Argon bei 0°C 85 mg (0.75 mmol) Kalium-tert. -butylat gegeben. Nach 30 min Rühren bei 0°C wurden 392 mg (1.56 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A in 2 ml THF hinzugefügt, und das Gemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Danach wurden weitere 58 mg (0.52 mmol) Kalium-tert. - butylat zugesetzt, und das Gemisch wurde erneut für 2 h bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch mit 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat versetzt. Nach Phasentrennung wurde die wäss- rige Phase einmal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 7:3). Die Produktfraktion wurde nach Entfernen des Lösungsmittels nochmals durch präparative Dünnschicht-Chromatographie (Kieselgel, Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 97:3) gereinigt. Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 47 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.17 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.47 (d, 1 H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.29 (s, 3H), 0.31 (s, 9H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.37 min, m/z = 469 [M+H]+. Beispiel 75
2-[3-( {3-[3-(4-teri. -Butylphenyl)-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl}methyl)phenyl]- 2,2-difluorethanol
Zu einer Lösung von 155 mg (0.55 mmol) der Verbindung aus Beispiel 42A in 3 ml THF wurden unter Argon bei 0°C 89 mg (0.80 mmol) Kalium-tert. -butylat gegeben. Nach 30 min Rühren bei 0°C wurden 414 mg (1.65 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A hinzugefügt. Das Gemisch wurde auf RT kommen gelassen und dann 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurde mit 30 ml Wasser und 30 ml Ethylacetat versetzt und die Phasen separiert. Die wässrige Phase wurde noch einmal mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel, Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 4: 1). Nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstands im Vakuum wurden 93 mg (36% d. Th. ) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.13 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.42 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.23 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (dt, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (t, 1H), 1.36 (s, 9H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.53 min, m/z = 453 [M+H]+. Beispiel 76
2,2-Difluor-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(l,l,l-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phen^
yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} ethanol
Analog zu dem unter Beispiel 75 beschriebenen Verfahren wurden aus 168 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 23A und 377 mg (1.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A 66 mg (26% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.19 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 7.43 (t, IH), 7.36 (s, IH), 7.24 (d, IH), 6.83 (s, IH), 5.49 (s, 2H), 3.95 (dt, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.10 (t, IH), 1.62 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.30 min, m/z = 507 [M+H]+.
Beispiel 77
2,2-Difluor-2- {3-[(3- {3-[4-(3-fluoroxetan-3-yl)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} ethanol
Analog zu dem unter Beispiel 75 beschriebenen Verfahren wurden aus 126 mg (0.42 mmol) der Verbindung aus Beispiel 35A und 317 mg (1.26 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A 38 mg (19% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Produkt wurde hier nach der Cliromatographie über Kieselgel nochmals mittels präparativer HPLC (Methode 16) nachgereinigt.
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.28 (d, 2H), 7.71 (d, 2H), 7.46 (d, IH), 7.44 (t, IH), 7.36 (s, IH), 7.24 (d, IH), 6.84 (s, IH), 5.50 (s, 2H), 5.15 (dd, 2H), 4.90 (d, 2H), 3.95 (t, 2H), 2.30 (s, 3H). LC/MS (Methode 4, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 471 [M+H]+. Beispiel 78
2,2-Difluor-2-(3- {[5-methyl-3-(3- {4-[l -(trifluormethyl)cyclopropyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)- lH-pyrazol-l-yl]methyl}phenyl)ethanol
Analog zu dem unter Beispiel 75 beschriebenen Verfahren wurden aus 167 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 30A und 377 mg (1.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A 93 mg (36% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Kieselgel-Chromatographie erfolgte hier mit Cyclo- hexaii/Ethylacetat 3: 1 als Laufmittel. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.18 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.46 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (td, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.07 (t, 1H), 1.42-1.38 (m, 2H), 1.11-1.06 (m, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 505 [M+H]+. Beispiel 79 2,2-Difluor-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} ethanol
Zu einer Lösung von 1.33 g (1.02 mmol, Reinheit 40%) der Verbindung aus Beispiel 89A in 20 ml Ethanol wurden bei RT 38 mg (1.02 mmol) Natriumborhydrid gegeben. Nach 1 h Rühren bei RT und erneuter Zugabe von 38 mg (1.02 mmol) Natriumborhydrid sowie 5 ml Methanol wurde das Lösungsmittel entfernt. Der Rückstand wurde mit Ethylacetat verrührt, feste Bestandteile wurden abfiltriert, und das Filtrat wurde eingeengt. Da der erhaltene Rückstand laut LC/MS hauptsächlich aus der dem Beispiel 89A entsprechenden Carbonsäure bestand, wurde dieser Rückstand in 20 ml Methanol aufgenommen und bei 0°C tropfenweise mit 2 ml (27 mmol) Thionylchlorid versetzt. Das Gemisch wurde anschließend 1 h bei 0°C gerührt. Danach wurde das Gemisch eingeengt und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Dieser Rückstand wurde in 20 ml Ethanol gelöst und abermals mit 38 mg (1.02 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Nach 30 min Rüliren bei RT wurde das Gemisch eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat und Wasser aufgenommen und mit 10%-iger Zitronensäure sauer gestellt. Nach Trennung der Phasen wurde die wässrige Phase einmal mit Ethylacetat nachextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 15). Nachfolgende Säulenchromatographie über Kieselgel (Laufmittel: Dichlormethan/ Methanol 98.5: 1.5) lieferte nach Entfernen des Lösungsmittels und Trocknen des Rückstands im Vakuum 248 mg (51% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.47 (d, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.24 (d, 1 H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.95 (td, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.19 (t, 1H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.25 min, m/z = 481 [M+H]+.
Beispiel 80
2-Methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l -yl)- methyl]phenyl}propan-l ,3-diol
Zu einer Lösung von 0.12 g (0.21 mmol) der Verbindung aus Beispiel 91 A in 4 ml abs. THF und 4 ml Methanol gab man unter Eisbadkühlung 79 mg (2.10 mmol) Natriumborhydrid zu und rührte über Nacht bei 40°C. Danach gab man weitere 79 mg Natriumborhydrid zu und rührte nochmals 1 h bei 40°C nach. Es folgten zwei weitere Zugaben von jeweils 79 mg Natriumborhydrid, wobei das Reaktionsgemisch jeweils 1 h bei 40°C nachgerührt wurde. Der Ansatz wurde dann mit gesättigter wässriger Ammoniumchlorid-Lösung und mit Wasser versetzt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 17). Man erhielt so 60 mg (59% d. Th.) der Titelverbindung.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-dö, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 7.26 (t, 1H), 6.93 (d, 2H), 5.48 (s, 2H), 3.54 (s, 4H), 2.35 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). LC/MS (Methode 2, ESIpos): R, = 2.46 min, m/z = 489 [M+H]+.
Beispiel 81
2-Methyl-l - {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -lH-pyrazol-l-yl)- methyl]phenyl}propan-2-yldihydrogenphosphat
In einer Durchfluss-Hydrierapparatur ("H-Cube" der Firma ThalesNano, Budapest, Ungarn) wurde eine Lösung von 197 mg (0.301 mmol) der Verbindung aus Beispiel 92A in 6 ml Methanol/Wasser 10: 1 hydriert (Bedingungen: 10% Pd/C-Katalysator, 1 bar, 1 ml/min, 22°C). Nach Entfernen des Lösungsmittels am Rotationsverdampfer wurde das Rohprodukt mittels präparativer HPLC gereinigt (Methode 1 1). Es wurden 91 mg (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρριη): 8.19 (d, 2H), 7.30 (d, 2H), 7.20 (t, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.09 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.41 (s, 6H).
LC/MS (Methode 4, ESIpos): R, = 1.29 min, m/z = 455 [M-H3P04+H]+, 553 [M+H]+.
Beispiel 82
2-Methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(l ,l,l-trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5- yl} -lH-pyrazol-1 -yl)methyl]phenyl}propyldihydrogenphosphat
Eine Lösung von 136 mg (0.18 mmol) der Verbindung aus Beispiel 93A in 3.6 ml Dichlormethan wurde unter Eisbadkühlung mit 52 μΐ (0.39 mmol) Bromtrimethylsilan versetzt und über Nacht bei RT nachgerührt. Dann fügte man 1 N Salzsäure hinzu und verdünnte das Gemisch mit weiterem Dichlormethan. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt so 104 mg (95% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-cL, δ/ppm): 8.08 (d, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.35-7.24 (m, 3H), 6.92 (d, 2H), 5.49 (s, 2H), 3.83 (d, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.60 (s, 6H), 1.25 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): R, = 1.13 min, m/z = 579 [M+H]+.
Beispiel 83
2-Methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -lH-pyrazol-1 -yl)- methyl] phenyl } propyldihydrogenphosphat
Analog zu dem unter Beispiel 82 beschriebenen Verfahren wurden aus 90 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 94A 58 mg (81% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ti-NMR (400 MHz, DMSO-cL, δ/ppm): 8.20 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 7.35-7.28 (m, 3H), 6.94 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.84 (d, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.26 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.09 min, m/z = 553 [M+H]+. Beispiel 84
2-Methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(l ,1,1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]- 1 ,2,4-oxadiazol-5- yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} propyl-N,N-dimethylglycinat
60 mg (0.12 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60 und 21 mg (0.13 mmol) N,N-Dimethylglycyl- chlorid-Hydrochlorid wurden in 2.4 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 18 μΐ (0.13 mmol) Triethyl- amin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Nach erneuter Zugabe von 21 mg (0.13 mmol) N,N- Dimethylglycylchlorid-Hydrochlorid und 18 μΐ Triethylamin wurde nochmals 1 h bei RT gemhrt. Anschließend wurde mit Ethylacetat verdünnt und nacheinander mit Wasser, gesättigter Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert. Das Filtrat wurde schließlich am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Man erhielt so 65 mg (86% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-dg, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.36-7.29 (m, 3H), 6.98 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.1 1 (s, 2H), 3.05 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10 (s, 6H), 1.61 (s, 6H), 1.29 (s, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.12 min, m/z = 584 [M+H]+. Beispiel 85
(S)-2-Methyl-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(l , 1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol- 5-yl} - lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl}propyl-L-valinat
100 mg (0.20 mmol) der Verbindung aus Beispiel 60 wurden in 4 ml Dichlormethan vorgelegt, mit 73 mg (0.30 mmol) teri.-Butyl-(4S)-4-isopropyl-2,5-dioxo-l,3-oxazolidin-3-carboxylat sowie 25 mg (0.20 mmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Danach wurde mit Ethylacetat verdünnt und das Gemisch nacheinander mit gesättigter Ammoniumchlorid-Lösung, Wasser, halbkonzentrierter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und filtriert, und das Filtrat wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 2 ml einer 4 M Lösung von Chlorwasserstoff-Gas in Dioxan 30 min lang bei RT gerührt. Anschließend wurde das Gemisch am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Nach präparativer HPLC-Reinigung des Rückstands (Methode 17) wurden 48 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.09 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.37-7.28 (m, 3H), 6.97 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.16 (d, 1H), 4.01 (d, 1H), 2.98 (d, 1H), 2.33 (s, 3H), 1.64 (m, 1H), 1.61 (s, 6H), 1.30 (d, 6H), 0.70 (d, 3H), 0.63 (d, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.16 min, m/z = 598 [M+H]+.
Beispiel 86 und Beispiel 87
2,2,2-Trifluor-l- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluonnethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazo l-yl)methyl]phenyl}ethanol (Enantiomer 1 und 2)
Das Racemat aus Beispiel 2 wurde chromatographisch in seine optischen Isomere aufgespalten. Dazu wurden 157 mg (0.316 mmol) des Racemats aus Beispiel 2 in einem Gemisch aus je 20 ml Iso- propanol und Isohexan gelöst. In Portionen von jeweils 0.5 ml wurde diese Lösung über HPLC an chiraler stationärer Phase getrennt [Säulenmaterial: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μιη, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Isohexan/Isopropanol 90:10; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detek- tion: 230 nm]. Die Zielfraktionen der getrennten Enantiomere wurden jeweils am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und anschließend mit einem Gemisch aus 5 ml Pentan und 1 ml Diethylether bei RT verrührt. Nach Absaugen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden die Enantiomere in reiner Form erhalten.
Beispiel 86 (Enantiomer 1):
Ausbeute: 48 mg (61% d. Th.) Rt = 4.32 min, >99% ee [analytische chirale HPLC: Säule: Daicel AS-H, 5 μιη, 250 mm x 4 mm; Laufmittel: Isohexan/Isopropanol 60:40; Fluss: 1 ml min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 um].
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 2.74 (s, breit, 1H), 2.27 (s, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.27 min, m z = 499 [M+H]+.
Beispiel 87 (Enantiomer 2):
Ausbeute: 41 mg (52% d. Th.)
Rt = 4.62 min, 99% ee [analytische chirale HPLC: Säule: Daicel AS-H, 5 μιη, 250 mm x 4 mm; Laufmittel: Isohexan/Isopropanol 60:40; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm].
'H-NMR (400 MHz, CDCI3, δ/ppm): 8.24 (d, 2H), 7.43 (d, 1H), 7.39 (t, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.32 (d, 2H), 7.19 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 5.02 (m, 1H), 2.77 (s, breit, 1H), 2.27 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 499 [M+H]+.
Beispiel 88 und Beispiel 89 1,1,1 -Trifluor-2- {3-[(5-methyl-3- {3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -lH-pyrazol- l-yl)methyl]phenyl}propan-2-ol (Enantiomer 1 und 2)
Das Racemat aus Beispiel 3 wurde chromatographisch in seine optischen Isomere aufgespalten. Dazu wurden 191 mg (0.373 mmol) des Racemats aus Beispiel 3 in einem Gemisch aus je 20 ml Isopropanol und Isohexan gelöst. In Portionen von jeweils 1.0 ml wurde diese Lösung über HPLC an chiraler stationärer Phase getrennt [Säulenmaterial: Daicel Chiralpak AS-H, 5 μηι, 250 mm x 20 mm; Laufmittel: Isohexan/lsopropanol 85: 15; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detek- tion: 230 um]. Die Zielfraktionen der getrennten Enantiomere wurden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und anschließend mit einem Gemisch aus 5 ml Pentan und 1 ml Diethylether bei RT verrührt. Nach Absaugen und Trocknen des Feststoffs im Hochvakuum wurden die Enantiomere in reiner Form erhalten. Beispiel 88 (Encmtiomer 1):
Ausbeute: 54 mg (56% d. Th.)
Rt = 5.65 min, >99% ee [analytische chirale HPLC: Säule: Daicel AS-H, 5 μηι, 250 mm x 4 mm; Laufmittel: Isohexan/lsopropanol 60:40; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm]. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.58 (s, breit, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.77 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 513 [M+H]+.
Beispiel 89 ( Encmtiomer 2):
Ausbeute: 73 mg (76% d. Th.) Rt = 6.44 min, >99% ee [analytische chirale HPLC: Säule: Daicel AS-H, 5 μιη, 250 mm x 4 mm; Laufmittel: Isohexan/lsopropanol 60:40; Fluss: 1 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 230 nm].
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.25 (d, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.38 (t, 1H), 7.33 (d, 2H), 7.14 (d, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.49 (s, 2H), 2.58 (s, breit, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.77 (s, 3H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.32 min, m/z = 513 [M+H]+.
Beispiel 90 l- {3-[(5-Methyl-3- {3-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-lH-pyrazol-l-yl)- methyljphenyl} cyclopropanol
Analog zu dem unter Beispiel 22 beschriebenen Verfahren wurden aus 410 mg (0.571 mmol, Reinheit 72%) der Verbindung aus Beispiel 9 A und Ethylmagnesiumchlorid-Lösung 100 mg (37% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die Reaktionszeit bei RT betrug hier 2 h, und die präparative HPLC-Reinigung erfolgte nach Methode 14.
Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.08 (dd, 1H), 8.03 (dd, 1H), 7.43 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.16 (d, 1 H), 6.99 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.45 (s, 2H), 2.47 (s, breit, 1H), 2.29 (s, 3H), 1.27 (m, 2H), 1.02 (m, 2H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 475 [M+H]+. Beispiel 91
(1 - {3-[(3- {3-[3-Fluor-4-(l ,1 , 1 -trifluor-2-methylpropan-2-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5- methyl- lH-pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropyl)methanol
Eine Lösung von 197 mg (0.529 mmol) der Verbindung aus Beispiel 45A und 240 mg (0.582 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in 4 ml wasserfreiem THF wurde bei 0°C mit 77 mg (0.687 mmol) festem Kalium-tert.-butylat versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 793 μΐ (0.793 mmol) Tetra-«-butylammoniumfluorid-Lösung (1 M in THF) zugesetzt. Nach weiteren 30 min bei RT wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat und Filtration wurde das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC (Methode 14) gereinigt. Die produkthaltigen Fraktionen wurden vereinigt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung alkalisch gestellt. Anschließend wurden am Rotationsverdampfer alle flüchtigen Bestandteile bis auf ein kleines Restvolumen Wasser entfernt. Es wurde mit Ethylacetat extrahiert. Nach Trocknen des Extrakts über wasserfreiem Magne- siumsulfat, Filtration und Eindampfen zur Trockene wurden 76 mg (28% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 7.97 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.32-7.25 (m, 3H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.69 (s, 6H), 1.57 (breit, 1H), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.36 min, m/z = 515 [M+H]+.
Beispiel 92
(1 - {3-[(3- {3-[4-(4-Fluortetrahydro-2H-pyran-4-yl)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol-5-yl} -5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} cyclopropyl)methanol
Analog zu dem unter Beispiel 63 beschriebenen Verfahren wurden aus 65 mg (0.198 mmol) der Verbindung aus Beispiel 43 A und 122 mg (0.297 mmol) der Verbindung aus Beispiel 50A in zwei Teilschritten 64 mg (66% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Das Reaktionsgemisch wurde hier im ersten Teilschritt 16 h bei RT gerührt; auf ein nachfolgendes Erwärmen auf 40°C wurde verzichtet. Ή-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ρρηι): 8.23 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 7.32-7.25 (m, 2H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 7.22 (s, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.00-3.87 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.12 (m, 2H), 1.98-1.91 (m, 2H), 1.43 (s, breit, 1H), 0.85 (s, 4H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.18 min, m z = 489 [M+H]
Beispiel 93 2,2-Difluor-2-[3-( |3-[3-(4-isopropylphenyl)- 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl]-5-methyl- lH-pyrazol-1 -yl} - methyl)phenyl] ethanol
Analog zu dem unter Beispiel 75 beschriebenen Verfahren wurden aus 134 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 41 A und 377 mg (1.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A 95 mg (42% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. 'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.12 (d, 2H), 7.47 (d, IH), 7.42 (t, IH), 7.36 (s, IH), 7.35 (d, 2H), 7.23 (d, IH), 6.83 (s, IH), 5.48 (s, 2H), 3.95 (dt, 2H), 2.98 (sept, I H), 2.29 (s, 3H), 2.18 (t, IH), 1.29 (d, 6H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.29 min, m/z = 439 [M+H]+. Beispiel 94 2,2-Difluor-2- {3-[(3- {3-[3-fluor-4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol-5-yl}-5-methyl-lH- pyrazol- 1 -yl)methyl]phenyl} ethanol
Analog zu dem unter Beispiel 75 beschriebenen Verfahren wurden aus 164 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 29A und 377 mg (1.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A 101 mg (41% d. Th.) der Titelverbindung erhalten. Die chromatographische Reinigung an Kieselgel erfolgte hier mit Cyclohexan/Ethylacetat 3:1 als Laufmittel.
1 H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.08 (dd, IH), 8.03 (d, I H), 7.49-7.41 (m, 3H), 7.36 (s, I H), 7.24 (d, IH), 6.83 (s, IH), 5.50 (s, 2H), 3.95 (dt, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.10 (t, IH).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 499 [M+H]+. Beispiel 95
2,2-Difluor-2-(3- {[5-methyl-3-(3- {4-[(trifluormethyl)sulfonyl]phenyl} - 1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH- pyrazol- 1 -yl]methyl} phenyl)ethanol
Analog zu dem unter Beispiel 75 beschriebenen Verfahren wurden aus 179 mg (0.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25A und 377 mg (1.50 mmol) der Verbindung aus Beispiel 52A 29 mg (10% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, CDC13, δ/ppm): 8.52 (d, 2H), 8.18 (d, 2H), 7.48 (d, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.25 (d, 1H, teilweise überdeckt vom CHC13-Signal), 6.83 (s, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.96 (t, 2H), 2.31 (s, 3H).
LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.27 min, m/z = 529 [M+H]+.
Beispiel 96
2-Methyl-l-(3- {[5-methyl-3-(3- {4-[(trifluormethyl)sulfanyl]phenyl}-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-lH- pyrazol- 1 -yljmethyl } phenyl)propan-2-yldihydrogenphosphat
Eine Lösung von 348 mg (0.519 mmol) der Verbindung aus Beispiel 96A wurde mit 28 mg (0.026 mmol) Palladium (10% auf Aktivkohle) versetzt und in einer Parr- Apparatur bei RT und einem Wasserstoff-Druck von 1 bar hydriert. Die Reaktionszeit betrug insgesamt 6 Tage. Im Verlauf dieser Zeit wurden dreimal weitere je 28 mg des Palladium-Katalysators hinzugefügt. Nach beendeter Reaktion wurde über wenig Kieselgur vom Katalysator abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde mittels präparativer HPLC gereinigt [Säule: X-Bridge Shield, 5 μηι, 100 mm x 19 mm; Laufmittel: Acetonitril/Wasser/1% aq. Trifluoressigsäure 60:35:5 (0-6 min); Fluss: 25 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 210 nm]. Es wurden so 131 mg (44% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
'H-NMR (400 MHz, DMSO-de, δ/ppm): 8.22 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 7.28 (t, 1H), 7.22 (d, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 (d, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 2.92 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.31 (s, 6H). LC/MS (Methode 6, ESIpos): Rt = 1.17 min, m/z = 471 [M-H3P04+H]+, 569 [M+H]+.
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Die pharmakologische Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch in vitro- und in v/vo-Untersuchungen, wie sie dem Fachmann bekannt sind, nachgewiesen werden. Die Nützlichkeit der erfindungsgemäßen Substanzen kann beispielhaft illustriert werden durch in vitro- (Tumor-)Zellversuche und in vz'vo-Tumormodelle, wie sie weiter unten aufgeführt sind. Der Zusammenhang zwischen einer Hemmung der HIF-Transkriptionsaktivität und der Hemmung von Tumorwachstum ist durch zahlreiche in der Literatur beschriebene Untersuchungen belegt (vgl. z.B. Warburg, 1956; Semenza, 2007).
B-l . HIF-Luciferase-Assay: HCT 116-Zellen wurden mit einem Plasmid stabil transfiziert, das einen Luciferase-Reporter unter der Kontrolle einer HIF-responsiven Sequenz enthielt. Diese Zellen wurden in Mikrotiterplatten ausgesät [20.000 Zellen/Kavität in RPMI 1640-Medium mit 10% fötalem Kälberserum (FKS) und 100 μg/ml Hygromycin]. Es wurde über Nacht unter Standardbedingungen inkubiert (5% CO2, 21% O2, 37°C, befeuchtet). Am anderen Morgen wurden die Zellen mit unterschiedlichen Konzentrationen der Testsubstanzen (0-10 μηιοΙ/L) in einer Hypoxiekammer (1 % O2) inkubiert. Nach 24 h wurde Bright Glo-Reagenz (Fa. Promega, Wisconsin, USA) entsprechend den Vorschriften des Herstellers zugefügt, und nach 5 min wurde die Lumineszenz gemessen. Zellen, die unter Nomioxie inkubiert wurden, dienten als Hintergrundkontrollen.
In der folgenden Tabelle sind für repräsentative Ausführungsbeispiele die IC5o- Werte aus diesem Assay aufgeführt:
Beispiel Nr. IC50 [nmol/L]
5 0.5
18 0.5
22 0.5
23 0.4
26 0.9
27 0.5
28 0.5
30 0.5 Beispiel Nr. IC50 [nmol/L]
32 0.6
46 0.5
53 1.5
57 2.0
60 2.0
62 0.9
72 2.0
79 4.5
86 4.0
89 2.0
90 1.0
91 1.5
Die als Example 1 in WO 2008/ 141731-A2 beschriebene Verbindung 5-[5-Methyl-l-(4-methyl- benzyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l ,2,4-oxadiazol, welche im Unterschied zu den erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Hydroxyalkyl-Substituenten an der Benzyl-Kopf- gruppe aufweist, zeigt in diesem Assay einen IC5o-Wert von 30 nmol/L.
B-2. Suppression von HIF-Target-Genen in vitro:
Humane Bronchialkarzinom-Zellen (H460 und A549) wurden unter normoxischen Bedingungen sowie unter 1% Sauerstoffpartialdruck (siehe HIF-Luciferase-Assay) für 16 h mit variablen Konzentrationen der Testsubstanzen inkubiert (1 nM bis 10 μΜ). Aus den Zellen wurde die Gesamt-RNA isoliert, in cDNA umgeschrieben und in der Echtzeit-PCR die mRNA-Expression von HIF-Target- Genen analysiert. Bereits unter normoxischen Bedingungen, vor allem aber unter hypoxischen Bedingungen, erniedrigen aktive Testsubstanzen die mRNA-Expression der HIF-Target-Gene verglichen mit unbehandelten Zellen. B-3. Humane Xenograft-Tumormodelle:
Humane Tumor-Xenograftmodelle in immundefizienten Mäusen wurden zur Substanzbewertung herangezogen. Dazu wurden Tumorzellen in vitro kultiviert und subkutan implantiert, oder es wurden Tumor-Xenotransplantatstückchen subkutan weitertransplantiert. Die Behandlung der Tiere erfolgte durch orale, subkutane oder intraperitoneale Therapie nach der Etablierung des Tumors. Die Wirksamkeit von Testsubstanzen wurde in Monotherapie und in Kombinationstherapie mit anderen pharmakologischen Wirksubstanzen analysiert. Außerdem wurde die tumorinhibitorische Potenz von Testsubstanzen an Tumoren fortgeschrittener Größe (ca. 100 mm2) charakterisiert. Der Gesundheitszustand der Tiere wurde täglich überprüft, und die Behandlungen erfolgten entsprechend den Tierschutzbestimmungen. Die Tumorfläche wurde mit Schublehren gemessen (Länge L, Breite B = kleinere Ausdehnung). Das Tumorvolumen wurde nach der Formel (L x B2)/2 berechnet. Die Hemmung des Tumorwachstums wurde am Ende des Versuches als T/C-Verhältnis der Tumorflächen bzw. Tumorgewichte und als TGI-Wert (tumor growth Inhibition, berechnet nach der Formel [1 -(T/C)] x 100) bestimmt (T = Tumorgröße der behandelten Gruppe; C = Tumorgröße der unbehandelten Kontrollgruppe).
Der Einfluss von Testsubstanzen auf die Tumor-Gefäßarchitektur und den Blutfluss innerhalb des Tumors wurde mit Hilfe von Mikro-Computertomographie- und Mikro-Ultraschall-Untersuchungen anhand von behandelten und unbehandelten tumortragenden Mäusen identifiziert.
C. Bestimmung der Löslichkeit und Stabilität Die Löslichkeit der erfindungsgemäßen Prodrug- Verbindungen in wässrigen Systemen sowie ihre Stabilität gegenüber einer unspezifischen Hydrolyse und in Plasma können in den nachfolgend beschriebenen Tests bestimmt werden:
C-l . Bestimmung der Löslichkeit in wässriger Pufferlösung pH 6.5:
Die Prüfsubstanz wurde in DMSO gelöst und anschließend mit wässrigem PBS-Puffer (pH 6.5) ver- setzt, so dass die finale DMSO-Konzentration bei 1 Volumenprozent lag. Die erhaltene Suspension wurde 24 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Nach Ultra-Zentrifugation bei 224000g für 30 min wurde der Überstand mit DMSO verdünnt und per HPLC analysiert. Quantifiziert wurde über eine Zwei-Punkt- Kalibrationskurve der jeweiligen Testverbindung in DMSO. Nachfolgend sind für einige repräsentative Ausführungsbeispiele und deren Prodrug-Formen die so bestimmten Löslichkeiten angegeben:
C-2. Bestimmung der pH-abhängigen Hydrolysestabilität: 0.3 mg der Prüfsubstanz (Prodrug) wurden in einem 2 ml-HPLC-Gläschen eingewogen und mit 0.6 ml Acetonitril bzw. Acetonitril/DMSO-Gemisch (mit bis zu 20 Volumenprozent DMSO) versetzt. Zum Lösen der Substanz wurde das Probengefäß für ca. 10 Sekunden in ein Ultraschallbad gegeben. Anschließend wurden 1.0 ml der jeweiligen wässrigen Pufferlösung zugefügt (kommerziell erhältliche Pufferlösungen der pH- Werte 2.0, 7.0 und 10.0) und die Probe erneut im Ultraschallbad behandelt. Über einen Zeitraum von 24 Stunden bei 25°C wurden stündlich jeweils 5 μΐ der Probenlösung per HPLC auf ihren Gehalt an unverändertem Prodrug bzw. daraus durch Hydrolyse freigesetztem Wirkstoff analysiert. Quantifiziert wurde über die Flächenprozente der entsprechenden HPLC-Peaks.
Nachfolgend sind zu repräsentativen Prodrug- Verbindungen die Stabilitätswerte bei pH 7.0 (Bei- spiele 82 und 84) bzw. pH 6.5 (Beispiel 96) aufgeführt:
% Prodrug % Wirkstoff % Prodrug % Wirkstoff
Zeit [h]
Beispiel 82 Beispiel 60 Beispiel 84 Beispiel 60
0 100 0 98 2
2 100 0 97 3 % Prodrug % Wirkstoff % Prodrug % Wirkstoff
Zeit [h]
Beispiel 82 Beispiel 60 Beispiel 84 Beispiel 60
4 100 0 98 2
6 100 0 97 3
12 100 0 97 3
24 100 0 95 5
In Abhängigkeit vom pH- Wert ergaben sich für diese Beispiele nach 24 h die folgenden Werte:
% Prodrug % Wirkstoff
pH-Wert
Beispiel 96 Beispiel 53
2 100 0
6.5 100 0 % Prodrug % Wirkstoff
pH-Wert
Beispiel 96 Beispiel 53
10 100 0
C-3. Bestimmung der Plasma-Stabilität in vitro:
1 mg der Prüfsubstanz (Prodrug) wurde in einem 2 ml-HPLC-Gläschen eingewogen und mit 1.5 ml DMSO und 1 ml Wasser versetzt. Zum Lösen der Substanz wurde das Probengefäß für ca. 10 Sekunden in ein Ultraschallbad gestellt. Zu 0.5 ml dieser Lösung wurden 0.5 ml 37°C warmes Ratten- bzw. Humanplasma gegeben. Die Probe wurde geschüttelt und für eine erste Analyse ca. 10 μΐ entnommen (Zeitpunkt t0). Im Zeitraum bis zu 2 Stunden nach Inkubationsbeginn wurden 4-6 weitere Aliquote zur Quantifizierung entnommen. Die Probe wurde über die Prüfzeit bei 37°C gehalten. Charakterisierung und Quantifizierung erfolgten per HPLC. Nachfolgend sind zu repräsentativen Prodrug-Beispielen die Stabilitätswerte in Rattenplasma aufgeführt:
% Prodrug % Wirkstoff
Zeit [h]
Beispiel 96 Beispiel 53
0 100 0
0.5 100 0
1 100 0 % Prodrug % Wirkstoff
Zeit [h]
Beispiel 96 Beispiel 53
2 100 0
4 100 0
In Humanplasma ergaben sich für diese Beispiele die folgenden Werte:
D. Bestimmung der pharmakokinetischen Kenngrößen
Die pharmakokinetischen Kenngrößen der erfindungsgemäßen Verbindungen nach intravenöser bzw. peroraler Gabe können wie folgt bestimmt werden: Die zu untersuchende Substanz wurde Tieren (z.B. Mäusen oder Ratten) intravenös als Lösung appliziert (z.B. in entsprechendem Plasma mit geringem DMSO-Zusatz oder in einem PEG/ Ethanol/Wasser-Gemisch), die perorale Applikation erfolgte als Lösung (z.B. in Solutol/Ethanol/ Wasser- oder PEG/Ethanol/Wasser-Gemischen) oder als Suspension (z.B. in Tylose) jeweils über eine Schlundsonde. Nach Substanzgabe wurde den Tieren zu festgelegten Zeitpunkten Blut entnommen. Dieses wurde heparinisiert, anschließend wurde daraus durch Zentrifugation Plasma gewonnen. Die Substanz wurde im Plasma über LC-MS/MS analytisch quantifiziert. Aus den so ermittelten Plasmakonzentration-Zeit-Verläufen wurden unter Verwendung eines internen Standards und mit Hilfe eines validierten Rechenprogramms die pharmakokinetischen Kenngrößen berechnet, wie AUC (Fläche unter der Konzentration-Zeit-Kurve), Cmax (maximale Plasmakonzentration), Ιυ2 (Halbwertszeit), Vss (Verteilungsvolumen) und CL (Clearance) sowie die absolute und die relative Bioverfügbarkeit F bzw. Frei (i.v./p.o.-Vergleich bzw. Vergleich von Suspension zu Lösung nach p.o.-Gabe).
Zur Bestimmung der Wirkstoff-Freisetzung aus einer Prodrug- Verbindung wurde das Prodrug ent- weder intravenös oder peroral, wie oben beschrieben, appliziert und im aufbereiteten Plasma die Konzentrationen sowohl des Prodrugs als auch des freigesetzten Wirkstoffs quantifiziert.
D-l . Pharmakokinetische Kenngrößen nach intravenöser Applikation in der Ratte:
Die zu untersuchende Substanz wurde Ratten intravenös jeweils in Mengen zwischen 0.3 und 1 .0 mg/kg als Lösung in Plasma, das bis zu 2% DMSO enthielt, appliziert. Die so ermittelten kine- tischen Kenngrößen sind nachfolgend für einige exemplarische Ausführungsbeispiele dargestellt [CLpiasma = Plasiiia-Clearance] :
Beispiel Nr. tl/2 [h] CLpiasma [L/h/kg] Vss [L/kg]
1 8 7.5 0.7 4.0
23 6.8 1 .2 6.6
32 5.5 0.8 4.3
53 6.7 1 . 1 8. 1
57 8.0 1 .3 8.6
66 1 .4 3.5 4.8
79 7.5 0.9 8.5
90 7.2 0.7 4.7 Die als Example 1 in WO 2008/14173 1-A2 beschriebene Verbindung 5-[5-Methyl-l-(4-methyl- benzyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol, welche im Unterschied zu den erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Hydroxyalkyl-Substituenten an der Benzyl-Kopf- gruppe aufweist, zeigt nach intravenöser Applikation in der Ratte bezüglich dieser Parameter die folgenden Daten: t1/2 = 30 h, CL^™ = 0.4 L/h/kg, Vss = 6.9 L/kg.
D-2. Pharmakokinetische Kenngrößen nach peroraler Applikation in der Ratte:
Die zu untersuchende Substanz wurde Ratten peroral jeweils in Mengen zwischen 1 und 3 mg/kg als Lösung in Solutol/Ethanol/Wasser (40:10:50 oder 40:20:40) appliziert. Die so ermittelten kinetischen Kenngrößen sind nachfolgend für einige exemplarische Ausführungsbeispiele dargestellt [AUCnorm = Dosis-normierte Exposition (Fläche unter der Konzentration-Zeit- Kurve)] :
Die als Example 1 in WO 2008/141731-A2 beschriebene Verbindung 5-[5-Methyl-l-(4-methyl- benzyl)-lH-pyrazol-3-yl]-3-[4-(trifluormethoxy)phenyl]-l,2,4-oxadiazol, welche im Unterschied zu den erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Hydroxyalkyl-Substituenten an der Benzyl-Kopf- gruppe aufweist, zeigt nach peroraler Applikation in der Ratte bezüglich dieser Parameter die folgenden Daten: t1/2 = 29 h, AUCnorm = 1.9 kg-h L, F = 74%.
D-3. Wirkstoff-Freisetzung in vivo nach intravenöser Prodrug- Applikation in der Ratte:
Nach intravenöser Applikation des Prodrugs aus Beispiel 81 (0.35 mg/kg, gelöst in Plasma mit 1% DMSO-Zusatz) bei Ratten erfolgte eine schnelle und vollständige Freisetzung der entsprechenden Wirkstoff- Verbindung (Beispiel 43): Die Halbwertszeit der Freisetzung lag bei ca. 2 Minuten, und die Dosis-normierte Exposition (AUCnorm-Wert) des freien Wirkstoffs nach Prodrug-Gabe betrug 3.1 kg-h/L und war damit im Rahmen der Messgenauigkeit identisch mit dem Wert nach direkter Wirkstoff-Gabe (3.0 kg-h/L). E. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette: Zusammensetzung:
100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm. Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral annlizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung. Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt. i.v. -Lösung: Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucoselösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehälmisse abgefüllt.
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Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
A für eine Gruppe der Formel
steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Hydroxy-Gruppe kennzeichnet,
** die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnet,
R1A und R1B unabhängig voneinander Wasserstoff, Deuterium, Methyl, Hydroxy- methyl oder Trifluormethyl bedeuten oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropan-l,l-diyl-, Cyclobutan-l ,l-diyl-, Oxetan-3,3-diyl- oder Tetrahydro-2H-pyran-4,4-diyl-Ring bilden, R2A und R2B unabhängig voneinander Wasserstoff, Deuterium, Methyl oder Trifluormethyl bedeuten, und
R3A und R3B unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl, Hydroxymethyl oder Trifluormethyl bedeuten oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropan-l,l-diyl-, Cyclobutan-l,l-diyl-, Oxetan-3,3-diyl- oder Tetrahydro-2H-pyran-4,4-diyl-Ring bilden,
R4 für Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Trifluormethylsulfonyl, Pentafluor- sulfanyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel , worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnet,
R5A und R5B unabhängig voneinander Wasserstoff, Fluor, Methyl, Ethyl, n-Propyl oder Isopropyl bedeuten oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropan-l,l-diyl-, Cyclobutan-l,l-diyl-, Cyclopentan-l,l-diyl-, Cyclohexan-l,l-diyl-, Oxetan-3,3-diyl- oder Tetra- hydro-2H-pyran-4,4-diyl-Ring bilden, und
R6 Wasserstoff, Fluor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxymethyl oder Ethoxy- methyl bedeutet, und
R7 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
A für eine Gruppe der Formel steht, worin
* die Verknüpfungsstelle mit der Hydroxy-Gruppe kennzeichnet, ** die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnet, und
R2A und R2B beide Wasserstoff oder Deuterium bedeuten, für Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl, Pentafluorsulfanyl, Trimethylsilyl oder eine Gruppe der Formel steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnet,
R5A und R5B beide Methyl bedeuten oder miteinander verknüpft sind und gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Cyclopropan-1,1- diyl- oder Tetrahydro-2H-pyran-4,4-diyl-Ring bilden, und
R6 Fluor, Methyl oder Trifluormethyl bedeutet, und
R7 für Wasserstoff oder Fluor steht, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher eine Gruppe der Formel
steht, worin
die Verknüpfungsstelle mit der Hydroxy-Gruppe und
die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnen,
R4 für Trifluormethoxy, Trifluormethylsulfanyl oder eine Gruppe der Formel
Λ Λ Λ «der
CHg HgC CHg HgC CH steht, worin
# die Verknüpfungsstelle mit dem Phenyl-Ring kennzeichnet, und
für Wasserstoff steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Verbindung der Formel (I-PD)
in welcher A, R4 und R7 die in Anspruch 1 , 2 oder 3 aufgeführten Bedeutungen haben und
RPD für eine Gruppe der Formel
steht, worin
## die Verknüpfüngsstelle mit dem Sauerstoffatom kennzeichnet,
R8 Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl bedeutet, und
R9A und R9B unabhängig voneinander Wasserstoff oder Methyl bedeuten, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze. Verbindung der Formel (I-PD) nach Anspruch 4, in welcher RPD für eine Gruppe der Formel
steht, worin
## die Verknüpfungsstelle mit dem Sauerstoffatom kennzeichnet und
R8 Methyl, Isopropyl, Isobutyl oder ec-Butyl bedeutet, sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formeln (I) und (I-PD), wie in den Ansprüchen 1 bis 5 definiert, dadurch gekennzeichnet, dass man zunächst ein N'-Hydroxy- amidin der Formel (II) in welcher R4 und R7 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Pyrazolcarbonsäure der Formel (III)
zu einem 1,2,4-Oxadiazol-Derivat der Formel (IV)
in welcher R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, kondensiert, anschließend die Verbindung (IV) in Gegenwart einer Base mit einer Verbindung der Formel (V)
in welcher A die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
X für eine Abgangsgruppe wie beispielsweise Chlor, Brom, lod, Mesylat, Triflat oder Tosylat steht, und R für Wasserstoff oder für eine gebräuchliche Hydroxy-Schutzgruppe wie beispielsweise Acetyl, Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl, Triisopropylsilyl, tert.-Butyl- dimethylsilyl oder tert. -Butyl(diphenyl)silyl steht, zu einer Verbindung der Formel (VI)
. 10
in welcher A, R4, R7 und R1U jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, nachfolgend - falls vorhanden - die Hydroxy-Schutzgruppe R abspaltet und die resultierende Verbindung der Formel (I)
in welcher A, R4 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben, schließlich, wenn erwünscht, mit einer Verbindung der Formel (VII)
RPD— OH (VII) oder einer aktivierten Form dieser Verbindung, in welcher RPD die in Anspruch 4 oder 5 angegebene Bedeutung hat, in die Prodrug- Verbindung der Formel (I-PD)
in welcher A, RPD, R4 und R7 jeweils die oben genannten Bedeutungen haben, überfuhrt und die so erhaltenen Verbindungen der Formel (I) bzw. (I-PD) gegebenenfalls in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überfuhrt.
7. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten.
8. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen.
9. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibro- tischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
10. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen.
11. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf- Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie.
12. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen.
13. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen.
14. Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 13 zur Behandlung und/oder Prävention von Krebsoder Tumorerkrankungen.
15. Arzneimittel nach Anspruch 12 oder 13 zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-
Polyzythämie.
16. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Krebs- oder Tumorerkrankungen in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 12 bis 14 definiert. 17. Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von ischämischen Herz-Kreislauf-Erkran- kungen, Herzinsuffizienz, Herzinfarkt, Arrhythmie, Schlaganfall, pulmonaler Hypertonie, fibrotischen Erkrankungen von Niere und Lunge, Psoriasis, diabetischer Retinopathie, Makuladegeneration, rheumatischer Arthritis und der Chugwash-Polyzythämie in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 5 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche
12, 13 und 15 definiert.
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