EP2528884A1 - Verfahren zur carboxylierung von aromaten und heteroaromaten mit co2 - Google Patents

Verfahren zur carboxylierung von aromaten und heteroaromaten mit co2

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Publication number
EP2528884A1
EP2528884A1 EP10788351A EP10788351A EP2528884A1 EP 2528884 A1 EP2528884 A1 EP 2528884A1 EP 10788351 A EP10788351 A EP 10788351A EP 10788351 A EP10788351 A EP 10788351A EP 2528884 A1 EP2528884 A1 EP 2528884A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
aromatic
heteroaromatic
reaction
compound
mixing
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10788351A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Christian Severins
Sigurd Buchholz
Kilian Tellmann
Jürgen WIESCHEMEYER
Klaus Weidemann
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Bayer Intellectual Property GmbH
Original Assignee
Bayer Pharma AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma AG filed Critical Bayer Pharma AG
Publication of EP2528884A1 publication Critical patent/EP2528884A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/38—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D333/40—Thiophene-2-carboxylic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/15—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by reaction of organic compounds with carbon dioxide, e.g. Kolbe-Schmitt synthesis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen

Definitions

  • the present invention relates to a process for the preparation of aromatic and heteroaromatic carboxylic acids using CO 2 .
  • Aromatic and heteroaromatic carboxylic acids have been known for a long time. They are therefore, among other building blocks of many pharmaceutical products and their selective synthesis of crucial importance.
  • a heteroaromatic carboxylic acid may be mentioned thiophene-2-carboxylic acid whose derivatives have a microbicidal action.
  • the corresponding Friedel-Crafts acylations are usually carried out in the presence of stoichiometric amounts of Lewis acids in anhydrous solvents (see, for example, DE102007032451 A1, EP178184A1).
  • Oshima et al. (Org. Lett., 2008, 10, 2681-2683) disclose experiments in which aromatic carboxylic acids were prepared at room temperature using mixtures of organic zinc compounds, a homogeneous nickel-phosphorus catalyst and gaseous CO 2 .
  • step d) mixing the mixture from step c) with CO 2 under reaction of the aromatic or heteroaromatic compound with CO 2 .
  • a first liquid component at least comprising an aromatic compound and / or a heteroaromatic compound is provided.
  • An aromatic compound is also referred to here for short as aromatic and a heteroaromatic compound as heteroaromatic.
  • One or more aromatics and / or heteroaromatics are used in the inventive method as starting material and carboxylated.
  • the provision of the starting material takes place in liquid form.
  • the educt (aromatic, heteroaromatic) may already be present in liquid form.
  • the component referred to in step a) as the first liquid component may be the liquid educt.
  • Aromatics and heteroaromatics are understood as meaning organic compounds which have a planar, cyclic structural motif of conjugated double bonds and / or lone pairs of electrons or unoccupied p orbitals.
  • conjugated double bonds there are comparatively low energy levels for the bonding electrons, which is why conjugated double bonds are characterized by decreased and altered reactivity over other (non-conjugated) double bond systems.
  • heteroaromatics While the cyclic structural motif of aromatics is formed only by carbon atoms, heteroaromatics have one or more heteroatoms, i. Non-carbon atoms in the ring skeleton, e.g. Oxygen, nitrogen and / or sulfur.
  • aromatic or heteroaromatic compound benzene derivatives, especially with heteroatoms in the side chain such as anisole or dimethylaniline, six-membered heteroaromatics such as pyridine, five-membered heteroaromatics such as pyrrole, seven-membered aromatics such as azepine, thiepin, oxepin can be used. Preference is given to using heteroaromatics which have one or more heteroatoms which function as ⁇ -electron donors and increase the electron density in the ring.
  • thiophene and / or furan and / or derivatives of thiophene and / or furan in the process according to the invention.
  • a derivative is meant a chemical compound which can be derived from a parent (here, for example, furan or thiophene).
  • a derivative is characterized in that at least one point of the molecule of the ground substance another atom or atom group sits.
  • carboxylation is meant the introduction of a carboxyl group into an organic compound.
  • Carboxylation is a reaction to produce carboxylic acids.
  • a second liquid component is provided at least comprising an organic and / or inorganic base.
  • the second liquid component may be the base itself; it is also conceivable that the second liquid component is a solution in which an organic and / or inorganic base is contained.
  • LDA lithium diisopropylamide
  • step c) of the process according to the invention the first and second liquid components are mixed.
  • the merging of the liquid components is preferably carried out at a temperature in the range of -100 ° C to 40 ° C and at a pressure of 1 to 60 bar.
  • the aim of step c) is to produce as homogeneous a mixture as possible of the two liquid components.
  • step d) of the process according to the invention the mixture of the mixture obtained from step c) is mixed with CO 2 .
  • CO 2 can be added in gaseous, liquid, solid or supercritical state or in solution to the mixture of the base and the aromatic and / or heteroaromatic.
  • the addition of CO 2 takes place in the gaseous or liquid state.
  • the mixing in step d) is preferably carried out at a temperature in the range of -100 ° C to 60 ° C and at a pressure of 1 to 60 bar.
  • CO 2 the carboxylation of the aromatic and / or heteroaromatic is initiated.
  • the reaction between the aromatic and / or the heteroaromatic with CO 2 is carried out to the desired or achievable conversion.
  • the reaction mixture is worked up to isolate and optionally purify the desired carboxylated product.
  • the process according to the invention therefore preferably comprises a further step e) following step d): e) collecting the mixture from step d) and isolating the carboxylated product.
  • the reaction mixture is preferably first provided with acid to bind remaining amounts of base.
  • the carboxylated product can be isolated, for example, by extraction and / or distillation and / or chromatography.
  • the process according to the invention can be carried out continuously or batchwise. Likewise, it is conceivable to carry out some steps of the method according to the invention continuously and the remaining steps discontinuously. At least steps c) and d) are preferably carried out continuously.
  • Continuous steps in the sense of the invention are those in which the feed of compounds (starting materials) into a reactor and the discharge of compounds (products) from the reactor take place simultaneously but spatially separated, while in discontinuous steps the consequence is the feed of compounds (educts) , if necessary, chemical reaction and discharge of compounds (products) take place consecutively.
  • the continuous procedure is of economic advantage, since reactor down times due to filling and emptying processes and long reaction times due to safety requirements, reactor-specific heat exchange performance as well as heating and cooling processes, as they occur in batch processes (batch processes) are avoided.
  • the preferably continuous mixing of compounds in step c) and / or in step d) is preferably carried out by means of a static mixer.
  • a conveyor unit eg a pump presses the liquid, for example, through a pipe provided with static mixer fittings the main flow axis following liquid in Partial flows is divided, which are swirled and mixed with each other depending on the type of internals.
  • SMX mixers may be mentioned here (cf US Pat. No. 4,062,524). They consist of two or more mutually perpendicular lattices of parallel strips, which are interconnected at their crossing points and are employed at an angle to the main flow direction of the mixed material to divide the liquid into partial streams and mix.
  • a single mixing element is unsuitable as a mixer, since a mixing takes place only along a preferred direction transverse to the main flow direction. Therefore, several mixing elements, which are rotated by 90 ° to each other, must be arranged one behind the other.
  • micro process technology is advantageous for the process according to the invention or for steps of the process according to the invention.
  • the modular micro process technology or micro reaction technology offers the possibility to assemble different micro process modules according to a modular principle into a complete production plant in the smallest format.
  • Modular microreaction systems are commercially available, e.g. by Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH.
  • the commercially available modules include mixers, reactors, heat exchangers, sensors and actuators and much more.
  • step c) and / or step d) preferably takes place by means of one or more so-called micromixers.
  • micromixer used here is representative of microstructured, preferably continuously operating reactors, which are known under the name microreactor, mini-reactor, micro-heat exchanger, mini mixer or micromixer.
  • microreactors micro-heat exchangers, T and Y mixers and micromixers from a wide variety of companies (eg Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH, Institute for Microtechnology Mainz GmbH, Siemens AG, CPC-Cellular Process Chemistry Systems GmbH and others), as known to those skilled in the art
  • a "micromixer” in the sense of the present invention usually has characteristic / determining internal dimensions of up to 1 mm and contains static mixing internals.As an example of a static micromixer, the diamond mixer described in DE20219871U1 may be mentioned.
  • step d) of the process according to the invention is preferably carried out by passing the reaction mixture through a residence zone.
  • the residence section preferably has one or more static mixers.
  • the metering rate of all components and the flow rate of the reaction mixture through the residence zone depend primarily on the desired residence times and / or achievable conversions.
  • the reactants in the reaction zone have residence times of between 20 seconds (20 seconds) and 400 minutes (400 minutes), preferably between 1 minute. and 400 min., most preferably between 1 min. and 20 min.
  • the residence time can be controlled, for example, by the volume flows and the volume of the reaction zones.
  • the course of the reaction is advantageously followed by various measuring devices. Particularly suitable for this purpose are devices for measuring the temperature, the viscosity, the thermal conductivity and / or the refractive index in flowing media and / or for measuring infrared and / or near-infrared spectra.
  • the reaction plant for carrying out the method according to the invention comprises at least two zones which can be tempered independently of one another.
  • the first zone the mixing of the liquid components takes place, comprising an aromatic and / or heteroaromatic compound and an inorganic and / or organic base (step c)).
  • the second zone the reaction zone, the addition of CO 2 and the reaction of the aromatic and / or heteroaromatic compound (step d)) takes place.
  • the product is preferably collected and collected to isolate the desired product in a subsequent step (step e)).
  • the two templates were connected by a pre-tempering line (0 ° C) with a static mixer (volume 0.3 ml), at its outlet channel a 4.3 cm 3 volume and a surface area to volume ratio of 22.6 cm 2 / cm “3 (0 ° C) was connected and led to an inlet of another static mixer (volume 0.3 ml)
  • a CCV gas cylinder was connected via a pressure reducing valve (1.3 bar) its outlet channel was connected to a 0.9 cm 3 volume and surface area to volume ratio of 40 cm 2 / cm 3 (0 ° C.)
  • the solution from template 1 was added at a volume flow of 56 ml / h and the solution The total residence time was 3.5 min and the reaction was monitored regularly by HPLC, the relative yield of 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid being> 70%.
  • the product stream was at 0 ° C quenched on 5.7 M HCl solution. After phase separation and washing of the aqueous phase with n-hexane, the combined organic phases were concentrated to dryness.
  • the 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid was taken up for purification in a mixed solution of 50 parts by mass of hexane, 35 parts by mass of methanol and 15 parts by mass of water. The aqueous phase was then concentrated in vacuo to remove the methanol.
  • 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid crystallizes after cooling the mother liquor to 5 ° C in the form of white needles.
  • a solution of 5 parts by weight of furan and 95 parts by mass of THF was charged to the original 1.
  • a solution of 23 parts by weight of n-butyllithium and 77 parts by weight of hexane was charged in the original 2.
  • the two templates were connected by a pre-tempering line (-30 ° C) with a static mixer (volume 0.3 ml), at its outlet channel a 5.4 cm 3 volume and a surface-to-volume ratio of 26, 3 cm 2 / cm 3 (-30 ° C), and was connected to an inlet of another static mixer (volume 0.3 ml) .
  • the second inlet of the static mixer was a pressure reducing valve (1.3 bar) C0 2 gas flask connected to the outlet channel of a residence element with 3.8 cm 3 volume and a surface area to volume ratio of 18.2 cmVcrn 3 (0 ° C), followed ..
  • the solution from template 1 was with a volume flow of 139 ml / h and the solution from template 2 with a volume flow of 40 ml / h continuously pumped through the reactor.
  • the total residence time was 2.0 min.
  • the reaction was monitored regularly by HPLC.
  • the relative yield of 2-furanic acid was> 80%.
  • the product stream was quenched at 0 ° C to 5.7 M HCl solution.
  • the 5-chlorothiophene-2-carboxylic acid was taken up for purification in a mixed solution of 50 parts by mass of hexane, 35 parts by mass of methanol and 15 parts by mass of water.
  • the aqueous phase was then concentrated in vacuo to remove the methanol.
  • 2-furanic acid crystallizes after cooling the mother liquor to 5 ° C in the form of yellowish needles.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen und heteroaromatischen Carbonsäuren unter Einsatz von CO2.

Description

Verfahren zur Carboxylierung von Aromaten und Heteroaromaten mit CO
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen und heteroaromatischen Carbonsäuren unter Einsatz von CO2. Aromatische und heteroaromatische Carbonsäuren sind seit langer Zeit bekannt. Sie sind unter anderem Bausteine vieler pharmazeutischer Produkte und ihre selektive Synthese deshalb von entscheidender Bedeutung. Als Beispiel einer heteroaromatischen Carbonsäure sei Thiophen-2-carbonsäure genannt, deren Derivate eine mikrobizide Wirkung aufweisen. Es gibt zahlreiche unterschiedliche Herstellungsmethoden für aromatische und hetero aromatische Carbonsäuren. Fast alle Methoden verlaufen mehrstufig. Besonders verbreitet ist ein zweistufiges Verfahren bestehend aus einer Acylierung der Aromaten oder Heteroaromaten mit anschließender Oxidation zu den entsprechenden Carbonsäuren. Üblicherweise werden die entsprechenden Friedel- Crafts-Acylierungen in Gegenwart von stöchiometrischen Mengen an Lewis-Säuren in wasserfreien Lösungsmitteln durchgeführt (siehe z.B. DE102007032451 AI, EP178184A1).
Die Übertragung solcher Reaktionen vom Labor in einen industriellen Maßstab stellt immer ein erhebliches Problem dar, da die Lösungsmittel in unterschiedlicher Weise umweltbelastend sind. Auch fallen bei der Produktisolierung relativ große Mengen Abwässer mit hohem Salzgehalt an, die aufgear- beitet werden müssen. Die Oxidation des Arylketons wird üblicherweise mit organischen Peroxiden oder anorganischen Oxidationsmitteln durchgeführt (Dodd et al. Synthesis 1993, 295 - 297; US5739352). Die Übertragung solcher Oxidationen in den technischen Maßstab stellt ebenfalls ein erhebliches Problem dar, da die Oxidationsmittel in unterschiedlicher Weise umweltbelastend und die Reaktionen stark exotherm sind.
Eine effiziente Darstellungsmethode für aromatische und heteroaromatische Carbonsäuren ist eine so genannte direkte Carboxylierung mit CO2. CO2 ist darüber hinaus eine nicht toxische und leicht verfügbare, kostengünstige CrQuelle. Dennoch gibt es nur wenige Literaturbeispiele für die direkte Carboxylierung von Aromaten und Heteroaromaten mit CO2.
In US2948737 wird eine solche direkte Carboxylierung von Heteroaromaten beschrieben. Dort ist offenbart, dass die direkte Carboxylierung mit gasförmigen CO2 bei Temperaturen > 300 °C in Gegenwart von säurebindenden Reagenzien bei einem Reaktionsdruck von 1570 bar in einem Autoklav mit mäßigen Ausbeuten (8%) gelingt. In US3138626 wird beschrieben, dass die direkte Carboxylierung mit gasförmigen CO2 ab Temperaturen von 100 °C in Gegenwart von AICI3 bei einem Reaktionsdruck von 200 bar in einem Autoklav mit mäßigen Ausbeuten (22%) durchgeführt werden kann. Die Übertragung solcher Reaktionen in den technischen Maßstab stellt auf Grund der hohen Reaktionstemperaturen ein erhebliches Problem dar, da viele Carbonsäuren von Aromaten und Heteroaroma- ten deutlich niedrigere Zersetzungstemperaturen besitzen.
Ohishi et al. (Angew. Chem Int. Ed. 2008, 47, 5792 - 5795) beschreiben Experimente, bei denen aro- matische und heteroaromatische Carbonsäuren in organischen Lösungsmitteln unter Verwendung von Mischungen bestehend aus Boronsäureestern, einem homogenen Kupfer-Carben-Katalysator und CO2 bei deutlich niedrigeren Temperaturen (70 °C) hergestellt wurden.
Oshima et al. (Org. Lett., 2008, 10, 2681 - 2683) offenbaren Experimente, in denen aromatische Car- bonsäuren bei Raumtemperatur unter Verwendung von Mischungen bestehend aus organischen Zinkverbindungen, einem homogenen Nickel-Phosphor-Katalysator und gasförmigem CO2 hergestellt wurden.
Problematisch bei der Übertragung dieser Reaktionen in ein industrielles Verfahren ist die Verwen- dung von kostenintensiven homogenen Katalysatoren, die nicht rezyklisierbar sind. Auch fallen bei der Produktisolierung relativ große Mengen Abwässer mit hohem Salzgehalt an, die aufgearbeitet werden müssen.
Es besteht demnach Bedarf an einem in einfacher Weise durchführbaren und preiswerten Verfahren zur Herstellung von aromatischen und heteroaromatischen Carbonsäuren, das auch im industriellen Maßstab durchgeführt werden kann.
Ausgehend vom bekannten Stand der Technik stellt sich damit die technische Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von aromatischen und heteroaromatischen Carbonsäuren bereitzustellen, das ver- gleichsweise einfach ausführbar und preiswert ist und zu höheren Ausbeuten führt. Das gesuchte Verfahren soll weiterhin ein möglichst geringes umweltgefährdendes Potenzial und eine sichere Temperaturkontrolle aufweisen. Die Entstehung von großen Mengen salzartiger Abwässer soll vermieden werden. Das Verfahren soll insbesondere zur Carboxylierung von Thiophen und /oder Furan und/oder deren Derivaten einsetzbar sein.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe durch ein Verfahren gemäß Anspruch 1 gelöst. Bevorzugte Ausführungsformen finden sich in den abhängigen Ansprüchen. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Carboxylierung von Aromaten und Heteroaromaten umfasst mindestens die folgenden Schritte: a) Bereitstellen einer ersten flüssigen Komponente umfassend eine aromatische und/oder hetero- aromatische Verbindung,
b) Bereitstellen einer zweiten flüssigen Komponente umfassend eine organische und/oder anorganische Base,
c) Vermischen der ersten und zweiten flüssigen Komponente,
d) Vermischen der Mischung aus Schritt c) mit CO2 unter Reaktion der aromatischen oder hete- roaromatischen Verbindung mit CO2.
In Schritt a) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine erste flüssige Komponente, mindestens umfassend eine aromatische Verbindung und/oder eine heteroaromatische Verbindung bereitgestellt. Eine aromatische Verbindung wird hier auch kurz als Aromat bezeichnet und eine heteroaromatische Verbindung als Heteroaromat.
Ein oder mehrere Aromaten und/oder Heteroaromaten werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Edukt eingesetzt und carboxyliert.
Die Bereitstellung des Edukts erfolgt in flüssiger Form. Dabei kann bereits das Edukt (Aromat, Heteroaromat) flüssig vorliegen. In diesem Fall kann die in Schritt a) als erste flüssige Komponente be- zeichnete Komponente das flüssige Edukt sein. Ebenso ist es denkbar, das Edukt zunächst in einem Lösemittel zu lösen und diese Lösung als erste flüssige Komponente bereitzustellen.
Unter Aromaten und Heteroaromaten werden organische Verbindungen verstanden, die ein planares, zyklisches Strukturmotiv aus konjugierten Doppelbindungen und/oder freien Elektronenpaaren oder unbesetzten p-Orbitalen aufweisen.
In den konjugierten Doppelbindungen liegen vergleichsweise niedrige Energieniveaus für die Bindungselektronen vor, weswegen sich konjugierte Doppelbindungen durch gegenüber anderen (nicht- konjugierten) Doppelbindungssystemen verminderte und veränderte Reaktivität ausweisen.
Während das zyklische Strukturmotiv von Aromaten nur durch Kohlenstoffatome gebildet wird, wei- sen Heteroaromaten ein oder mehrere Heteroatome, d.h. Nicht-Kohlenstoffatome im Ringgerüst auf, z.B. Sauerstoff, Stickstoff und/oder Schwefel.
Als aromatische oder heteroaromatische Verbindung können Benzolderivate, besonders mit Hetero- atomen in der Seitenkette wie Anisol oder Dimethylanilin, sechsgliedrige Heteroaromaten wie Pyridin, fünfgliedrige Heteroaromaten wie Pyrrol, siebengliedrige Aromaten wie Azepin, Thiepin, Oxepin eingesetzt werden. Bevorzugt werden Heteroaromaten eingesetzt, die über ein oder mehrere Heteroatome verfügen, die als π-Elektronen-Donor fungieren und die Elektronendichte im Ring erhöhen.
Bevorzugt werden Aromaten und/oder Heteroaromaten eingesetzt, die über einen fünfgliederigen Ring verfügen, da hier die Elektronendichte im Vergleich zu einem sechsgliederigen Ring erhöht ist.
Ganz besonders bevorzugt werden im erfindungsgemäßen Verfahren Thiophen und/oder Furan und/oder Derivate von Thiophen und/oder Furan eingesetzt. Unter einem Derivat wird eine chemische Verbindung verstanden, die von einer Grundsubstanz (hier zum Beispiel Furan oder Thiophen) abgeleitet werden kann. Ein Derivat ist dadurch gekennzeichnet, dass an mindestens einer Stelle des Moleküls der Grundsubstanz ein anderes Atom oder eine anderes Atomgruppe sitzt.
Unter Carboxylierung wird die Einführung einer Carboxylgruppe in eine organische Verbindung verstanden. Die Carboxlierung ist eine Reaktion zur Herstellung von Carbonsäuren.
In Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird eine zweite flüssige Komponente mindestens umfassend eine organische und/oder anorganische Base bereitgestellt. Die zweite flüssige Komponente kann die Base selbst sein; ebenso ist es denkbar, dass die zweite flüssige Komponente eine Lösung ist, in der eine organische und/oder anorganische Base enthalten sein.
Bevorzugt wird als Base n-Butyllithium, t-Butyllithium, Methyllithium, Phenyllithium, Lithiumdiiso- propylamid (LDA) und/oder Hexyllithium eingesetzt.
In Schritt c) des erfindungsgemäßen verfahren erfolgt eine Vermischung der ersten und zweiten flüssigen Komponente.
Die Zusammenführung der flüssigen Komponenten erfolgt bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von -100°C bis 40°C und bei einem Druck von 1 bis 60 bar. Das Ziel des Schritts c) ist es, eine möglichst homogene Mischung der beiden flüssigen Komponenten zu erzeugen.
In Schritt d) des erfindungsgemäßen Verfahrens erfolgt die Vermischung der aus Schritt c) erhaltenen Mischung mit CO2. CO2 kann in gasförmigem, flüssigem, festem oder superkritischem Zustand oder in Lösung zu der Mischung aus der Base und dem Aromaten und/oder Heteroaromaten zuge- geben werden. Vorzugsweise erfolgt die Zugabe von CO2 in gasförmigem oder flüssigem Zustand.
Die Vermischung in Schritt d) erfolgt bevorzugt bei einer Temperatur im Bereich von -100°C bis 60°C und bei einem Druck von 1 bis 60 bar. Mit der Zugabe von CO2 wird die Carboxylierung des Aromaten und/oder Heteroaromaten initiiert. Die Reaktion zwischen dem Aromaten und/oder dem Heteroaromaten mit CO2 wird bis zum gewünschten oder erreichbaren Umsatz durchgeführt.
Vorzugsweise wird die Reaktionsmischung nach der Umsetzung der Reaktanden aufgearbeitet, um das gewünschte carboxylierte Produkt zu isolieren und ggf. zu reinigen. Das erfindungsgemäße Verfahren umfasst daher vorzugsweise einen weiteren Schritt e) im Anschluss an Schritt d): e) Auffangen der Mischung aus Schritt d) und Isolierung des carboxylierten Produkts.
Zur Isolierung des carboxylierten Aromaten oder Heteroaromaten wird die Reaktionsmischung vorzugsweise zunächst mit Säure versehen, um noch vorhandene Mengen an Base zu binden. Das carboxylierte Produkt lässt sich beispielsweise durch Extraktion und/oder Destillation und/oder Chromatographie isolieren.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann kontinuierlich oder diskontinuierlich ausgeführt werden. Ebenso ist es denkbar, einige Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens kontinuierlich und die übrigen Schritte diskontinuierlich auszuführen. Bevorzugt werden zumindest die Schritte c) und d) kontinuier- lieh ausgeführt.
Kontinuierliche Schritte im Sinne der Erfindung sind solche, bei denen der Zulauf von Verbindungen (Edukte) in einen Reaktor und der Austrag von Verbindungen (Produkte) aus dem Reaktor gleichzeitig aber räumlich getrennt stattfinden, während bei diskontinuierlichen Schritten die Folge Zulauf von Verbindungen (Edukte), ggf. chemische Umsetzung und Austrag von Verbindungen (Produkte) zeitlich nacheinander ablaufen. Die kontinuierliche Verfahrensweise ist von wirtschaftlichem Vorteil, da Reaktorstillzeiten infolge von Befüllungs- und Entleerungsprozessen und lange Reaktionszeiten infolge sicherheitstechnischer Vorgaben, reaktorspezifischer Wärmetauschleistungen als auch Aufheiz- und Abkühlungsprozesse, wie sie bei Batch- Verfahren (diskontinuierliche Verfahren) auftreten, vermieden werden. Die bevorzugt kontinuierliche Vermischung von Verbindungen in Schritt c) und/oder in Schritt d) wird vorzugsweise mittels eines statischen Mischers durchgeführt.
Während bei dynamischen Mischern die Homogenisierung einer Mischung durch bewegte Organe wie z.B. Rührer erreicht wird, wird bei statischen Mischern die Strömungsenergie des Fluids aus- genutzt: Eine Fördereinheit (z.B. eine Pumpe) drückt die Flüssigkeit z.B. durch ein mit statischen Mischereinbauten versehenes Rohr, wobei die der Hauptströmungsachse folgende Flüssigkeit in Teilströme aufgeteilt wird, die je nach Art der Einbauten miteinander verwirbelt und vermischt werden.
Einen Überblick über verschiedene Typen von statischen Mischern, wie sie in der konventionellen Verfahrenstechnik eingesetzt werden, gibt zum Beispiel der Artikel„Statische Mischer und ihre Anwendungen", M. H. Pähl und E. Muschelknautz, Chem.-Ing.-Techn. 52 (1980) Nr. 4, S. 285- 291.
Als Beispiel für statische Mischer seien hier SMX-Mischer genannt (vgl. Patentschrift US 40 62 524). Sie bestehen aus zwei oder mehr zueinander senkrecht stehenden Gittern von parallelen Streifen, die an ihren Kreuzungspunkten miteinander verbunden sind und in einem Winkel gegen die Hauptströmungsrichtung des Mischgutes angestellt sind, um die Flüssigkeit in Teilströme zu teilen und zu mischen. Ein einzelnes Mischelement ist als Mischer ungeeignet, da eine Durchmischung nur entlang einer Vorzugsrichtung quer zur Hauptströmungsrichtung erfolgt. Deshalb müssen mehrere Mischelemente, die zueinander um 90° verdreht sind, hintereinander angeordnet werden.
Für das erfindungsgemäße Verfahren oder für Schritte des erfindungsgemäßen Verfahrens ist der Einsatz von MikroVerfahrenstechnik vorteilhaft.
Die modulare MikroVerfahrenstechnik bzw. Mikroreaktionstechnik bietet die Möglichkeit, verschiedene Mikroprozessmodule nach einem Baukastenprinzip zu einer kompletten Produktionsanlage im Kleinstformat zusammenzufügen.
Modulare Mikroreaktions Systeme werden kommerziell angeboten, z.B. von Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH. Die kommerziell verfügbaren Module umfassen Mischer, Reaktoren, Wärmetauscher, Sensoren und Aktoren und vieles mehr.
Vorzugsweise erfolgt die Vermischung in Schritt c) und/oder Schritt d) mittels eines oder mehrerer so genannter Mikromischer.
Die verwendete Bezeichnung "Mikromischer" steht dabei stellvertretend für mikrostrukturierte, vorzugsweise kontinuierlich arbeitende Reaktoren, die unter der Bezeichnung Mikroreaktor, Minireaktor, Mikrowärmetauscher, Minimischer oder Mikromischer bekannt sind. Beispiele sind Mi- kroreaktoren, Mikrowärmetauscher, T- und Y-Mischer sowie Mikromischer verschiedenster Firmen (z.B. Ehrfeld Mikrotechnik BTS GmbH, Institut für Mikrotechnik Mainz GmbH, Siemens AG, CPC-Cellulare Process Chemistry Systems GmbH, und anderen), wie sie dem Fachmann all- gemein bekannt sind, wobei ein„Mikromischer" im Sinne der vorliegenden Erfindung üblicherweise charakteristische/bestimmende innere Abmessungen von bis zu 1 mm aufweist und statische Mischeinbauten enthält. Als Beispiel eines statischen Mikromischers sei der in DE20219871U1 beschriebene Rautenmischer genannt. Durch die Verkleinerung der charakteristischen Dimensionen verlaufen neben Wärmetransportvorgängen auch Mischvorgänge in Mikromischern deutlich schneller als in konventionellen Mischern. So liegen die Verfahrensgeschwindigkeiten in Mikromischern zum Teil um Zehnerpotenzen höher als in konventionellen Apparaten, und die Mischstrecken reduzieren sich auf wenige Millimeter. Vorzugsweise erfolgt die Umsetzung eines Aromaten und/oder Heteroaromaten in Schritt d) des erfindungsgemäßen Verfahrens dadurch, dass die Reaktionsmischung durch eine Verweilstrecke geführt wird. Vorzugsweise weist die Verweilstrecke ein oder mehrere statische Mischer auf.
Die Dosiergeschwindigkeit aller Komponenten und die Durchflussrate der Reaktionsmischung durch die Verweilstrecke hängen in erster Linie von den gewünschten Verweilzeiten bzw. zu errei- chenden Umsätzen ab. Je höher die maximale Reaktionstemperatur, desto kürzer sollte die Verweilzeit sein. In der Regel haben die Reaktionspartner in der Reaktionszone Verweilzeiten zwischen 20 Sekunden (20 sek.) und 400 Minuten (400 min.), bevorzugt zwischen 1 min. und 400 min., ganz besonders bevorzugt zwischen 1 min. und 20 min.
Die Verweilzeit kann beispielsweise durch die Volumenströme und das Volumen der Reaktionszo- ne gesteuert werden. Der Reaktionsverlauf wird vorteilhaft durch verschiedene Messeinrichtungen verfolgt. Dazu geeignet sind insbesondere Einrichtungen zur Messung der Temperatur, der Viskosität, der Wärmeleitfähigkeit und / oder des Brechungsindex in strömenden Medien und / oder zur Messung von Infrarot- und/oder Nahinfrarotspektren.
Es ist denkbar, der Reaktionsmischung entlang eines Teils der Verweilstrecke oder entlang der gesamten Verweilstrecke CO2 zuzuführen.
Das erfindungsgemäße Verfahren kann vorzugsweise in temperierbaren Durchflussreaktoren ausgeführt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst die Reaktionsanlage zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens mindestens zwei Zonen, die unabhängig voneinander temperierbar sind. In der ersten Zone erfolgt die Vermischung der flüssigen Komponenten, umfas- send eine aromatische und/oder heteroaromatische Verbindung und eine anorganische und/oder organische Base (Schritt c)). In der zweiten Zone, der Reaktionszone, erfolgt die Zugabe von CO2 und die Umsetzung der aromatischen und/oder heteroaromatischen Verbindung (Schritt d)). Am Ende der Reaktionszone wird das Produkt vorzugsweise aufgefangen und gesammelt, um in einem nachgelagerten Schritt das gewünschte Produkt zu isolieren (Schritt e)). Die Erfindung wird nachstehend anhand von Beispielen näher erläutert, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. Beispiel 1
Herstellung von 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure durch direkte Carboxylierung mit CO2
Eine Lösung aus 12,5 Massenanteilen 2-Chlorthiophen und 87,5 Massenanteilen THF wurde in die Vorlage 1 eingefüllt. Eine Lösung aus 23 Massenanteilen n-Butyllithium und 77 Massenanteilen Hexan wurden in Vorlage 2 eingefüllt. Die beiden Vorlagen wurden durch eine Vortemperierstrecke (0°C) mit einem statischen Mischer (Volumen 0,3 ml) verbunden, an dessen Auslasskanal ein Verweilelement mit 4,3 cm3 Volumen und einem Verhältnis von Oberfläche zu Volumen von 22,6 cm2/cm"3 (0°C), angeschlossen war und in einen Eingang eines weiteren statischen Mischer (Volumen 0,3 ml) führte. Am zweiten Eingang des statischen Mischer war über ein Druckminderventil (1,3 bar) eine CCVGasflasche angeschlossen, an dessen Auslasskanal ein Verweilelement mit 0,9 cm3 Volumen und einem Verhältnis von Oberfläche zu Volumen von 40 cm2/cm 3 (0°C), angeschlossen. Die Lösung aus Vorlage 1 wurde mit einem Volumenstrom von 56 ml/h und die Lösung aus Vorlage 2 mit einem Volumenstrom von 24 ml/h kontinuierlich durch den Reaktor gepumpt. Die Gesamtverweilzeit betrug 3,5 min. Die Reaktion wurde regelmäßig per HPLC verfolgt. Die relative Ausbeute an 5-Chlorthiophen-2-carbonsäure lag bei > 70 %. Der Produktstrom wurde bei 0°C auf 5.7 M HCl-Lösung gequencht. Nach Phasentrennung und Wäsche der wässrigen Phase mit n-Hexan, wurden die vereinigten organischen Phasen bis zur Trockne aufkonzentriert. Die 5- Chlorthiophen-2-carbonsäure wurde zur Reinigung in einem Lösungsgemisch aus 50 Massenanteilen Hexan, 35 Massenanteilen Methanol und 15 Massenanteilen Wasser aufgenommen. Die wäss- rige Phase wurde anschließend im Vakuum aufkonzentriert, um das Methanol zu entfernen. 5- Chlorthiophen-2-carbonsäure kristallisiert nach Abkühlen der Mutterlauge auf 5°C in Form weißer Nadeln.
Beispiel 2
Herstellung von 2-Furansäure durch direkte Carboxylierung mit CO2
Eine Lösung aus 5 Massenanteilen Furan und 95 Massenanteilen THF wurde in die Vorlage 1 eingefüllt. Eine Lösung aus 23 Massenanteilen n-Butyllithium und 77 Massenanteilen Hexan wurden in Vorlage 2 eingefüllt. Die beiden Vorlagen wurden durch eine Vortemperierstrecke (-30°C) mit einem statischen Mischer (Volumen 0,3 ml) verbunden, an dessen Auslasskanal ein Verweilele- ment mit 5,4 cm3 Volumen und einem Verhältnis von Oberfläche zu Volumen von 26,3 cm2/cm"3 (- 30°C), angeschlossen war und in einen Eingang eines weiteren statischen Mischer (Volumen 0,3 ml) führte. Am zweiten Eingang des statischen Mischer war über ein Druckminderventil (1,3 bar) eine C02-Gasflasche angeschlossen, an dessen Auslasskanal ein Verweilelement mit 3,8 cm3 Volumen und einem Verhältnis von Oberfläche zu Volumen von 18,2 cmVcrn 3 (0°C), ange- schlössen. Die Lösung aus Vorlage 1 wurde mit einem Volumenstrom von 139 ml/h und die Lö- sung aus Vorlage 2 mit einem Volumenstrom von 40 ml/h kontinuierlich durch den Reaktor gepumpt. Die Gesamtverweilzeit betrug 2,0 min. Die Reaktion wurde regelmäßig per HPLC verfolgt. Die relative Ausbeute an 2-Furansäure lag bei >80%. Der Produktstrom wurde bei 0°C auf 5,7 M HCl-Lösung gequencht. Nach Phasentrennung und Wäsche der wässrigen Phase mit n-Hexan, wurden die vereinigten organischen Phasen bis zur Trockene aufkonzentriert. Die 5-Chlorthiophen- 2-carbonsäure wurde zur Reinigung in einem Lösungsgemisch aus 50 Massenanteilen Hexan, 35 Massenanteilen Methanol und 15 Massenanteilen Wasser aufgenommen. Die wässrige Phase wurde anschließend im Vakuum aufkonzentriert, um das Methanol zu entfernen. 2-Furansäure kristallisiert nach Abkühlen der Mutterlauge auf 5°C in Form gelblicher Nadeln.

Claims

Patentansprüche
Verfahren zur Carboxylierung von Aromaten und Heteroaromaten umfasst mindestens die folgenden Schritte: a) Bereitstellen einer ersten flüssigen Komponente umfassend eine aromatische und/oder heteroaromatische Verbindung,
b) Bereitstellen einer zweiten flüssigen Komponente umfassend eine organische und/oder anorganische Base,
c) Vermischen der ersten und zweiten flüssigen Komponente,
d) Vermischen der Mischung aus Schritt c) mit CO2 unter Reaktion der aromatischen oder heteroaromatischen Verbindung mit CO2.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend den weiteren Schritt e) im Anschluss an den Schritt d) :
e) Auffangen der Mischung aus Schritt d) und Isolierung des carboxylierten Produkts.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Schritt c) und/oder Schritt d) kontinuierlich durchgeführt werden/wird.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Vermischung in Schritt c) und/oder in Schritt d) mittels statischer Mischer durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung von CO2 mit einer aromatischen und/oder heteroaromatischen Verbindung in einer Mikroreaktionsanlage durchgeführt wird.
Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als aromatische und/oder heteroaromatische Verbindung mindestens eine Verbindung aus der nachfolgenden Reihe eingesetzt wird: Derivate von Benzol, insbesondere mit Heteroatomen in der Seitenkette wie Anisol oder Dimethylanilin, sechsgliedrige Heteroaromaten wie Pyridin, fünfgliedrige Heteroaromaten wie Pyrol, Thiophen oder Furan sowie Derivate dieser Verbindungen, siebengliedrige Aromaten wie Azepin, Thiepin oder Oxepin.
7. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass als anorganische und/oder organische Base mindestens eine Verbindung aus der nachfolgenden Reihe eingesetzt wird: n-Butyllithium, t-Butyllithium, Methyllithium, Phenyllithium, Li- thiumdiisopropylamid (LDA) oder Hexyllithium.
8. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass CO2 in gasformigem oder flüssigem Zustand zugegeben wird.
9. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung in Schritt d) durch eine Verweilstrecke geführt wird, wobei die Verweilstrecke einen oder mehrere statische Mischer aufweist.
10. Verfahren nach einem der vorangegangenen Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischung in Schritt d) eine Verweilzeit im Bereich von 20 Sekunden bis 400 Minuten in einer Verweilstrecke verbringt.
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