EP2429528A2 - Schmelztablette, enthaltend ein vardenafil-salz - Google Patents

Schmelztablette, enthaltend ein vardenafil-salz

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Publication number
EP2429528A2
EP2429528A2 EP10721683A EP10721683A EP2429528A2 EP 2429528 A2 EP2429528 A2 EP 2429528A2 EP 10721683 A EP10721683 A EP 10721683A EP 10721683 A EP10721683 A EP 10721683A EP 2429528 A2 EP2429528 A2 EP 2429528A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
orodispersible
tablet
vardenafil
tablets
weight
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP10721683A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ralph Stefan
Sandra Brueck
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of EP2429528A2 publication Critical patent/EP2429528A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
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    • A61K9/0056—Mouth soluble or dispersible forms; Suckable, eatable, chewable coherent forms; Forms rapidly disintegrating in the mouth; Lozenges; Lollipops; Bite capsules; Baked products; Baits or other oral forms for animals
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    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
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    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
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    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin

Definitions

  • the invention relates to a method of producing orodispersible tablets containing a pharmaceutically acceptable salt of vardenafil comprising the steps of (i) preparing a mixture containing pharmaceutically acceptable vardenafil salt, mucilage, sweetening, flavoring agents, and (U) directly compressing the mixture into orodispersible tablets.
  • the invention likewise relates to tablets obtainable by the process according to the invention.
  • vardenafil The IUPAC name of vardenafil [INN] is 2-ethoxy-5 - [(4-ethyl-1-piperazinyl) sulfonyl] phenyl ⁇ -5-methyl-7-propylimidazo [5, l -f] [l, 2, 4] triazin-4 (3H) -one.
  • the chemical structure of vardenafil is shown in formula (1) below:
  • Vardenafil is a potent selective inhibitor of cGMP-specific phosphodiesterase type 5 (PDE-5), which is responsible for the reduction of cGMP in the corpus cavernosum.
  • Vardenafil is sold under the trade name Levitra ® for the treatment of erectile dysfunction. The production of vardenafil has been described in WO 99/24433.
  • WO 2007/02125 describes sublingual tablets containing PDE-5 inhibitors, such as vardenafil or vardenafil salts.
  • PDE-5 inhibitors such as vardenafil or vardenafil salts.
  • the tablets prepared in the examples have a bitter taste which is unacceptable to the patient.
  • an object of the present invention to provide an oral dosage form with a short disintegration time in the mouth and a process for its preparation.
  • the oral dosage form should be producible with variable active ingredient content.
  • the total weight of the tablets should be low.
  • the use of the free vardenafil base should be avoided.
  • an oral dosage form which is pleasant to the patient, e.g. a dosage form that achieves acceptable taste in the patient (i.e., the patient should not experience a bitter taste). The patient should not feel the dosage form unpleasantly in the mouth.
  • the acceptable taste should also be made possible with a sugar-free formulation.
  • the abovementioned objects are to be achieved in a high space-time yield by means of a technically simple (and thus cost-effective) process.
  • the objects could be achieved by producing a orodispersible tablet containing a pharmaceutically acceptable salt of vardenafil, a mucilage and other pharmaceutical excipients by direct compression.
  • the invention therefore relates to a process for the preparation of orodispersible tablets containing a pharmaceutically acceptable salt of vardenafil comprising the steps
  • the invention further relates to tablets obtainable by the process according to the invention.
  • the invention relates to the use of a film which has a water vapor permeability of less than 0.50 g / m 2 d, for packaging a fused tablet containing a medicament for the treatment of erectile dysfunction, in particular for packaging the fused tablet according to the invention.
  • the present invention relates to a fused tablet.
  • the term "orodispersible tablet” is understood to mean an orodispersible tablet as defined in the European Pharmacopoeia, 6th edition, Grundwerk 2008.
  • an orodispersible tablet is an oral tablet disintegrating in the oral cavity.
  • the orodispersible tablet is an uncoated tablet, ie the tablet is uncoated or unfilmed.
  • orodispersible tablets must disintegrate within 3 minutes.
  • the orodispersible tablets according to the invention have a disintegration time of less than 60 seconds, more preferably less than 30 seconds, in particular of less than 20 seconds in the mouth.
  • the disintegration time is determined in accordance with Ph. Eur. 6th edition of Chapter 2.9.1 Test A. If the average disintegration time is referred to in this application, this is to be understood as the average of the disintegration time determination of 10 tablets.
  • the orodispersible tablets according to the invention usually have a total weight of less than 750 mg, more preferably less than 500 mg, in particular less than 300 mg. Usually, the orodispersible tablets according to the invention have a weight of more than 50 mg, preferably 100 mg or more, in particular more than 150 mg.
  • the weight ratio of active ingredient to excipients in the melt tablets according to the invention is usually 4: 1 to 1: 5, preferably from 2: 1 to 1: 3, in particular 1: 1 to 1: 2.
  • orodispersible tablets according to the invention are therefore clearly distinguishable from so-called “chewable tablets", since these usually have a higher weight (about 1.5 to 3 g) and a longer disintegration time.
  • the orodispersible tablets according to the invention usually have a hardness of from 25 to 80 N, preferably from 35 to 70 N, more preferably from 40 to 65 N, in particular from 45 to 60 N, on.
  • the hardness is usually determined according to Ph. Eur., 6th edition, chapter 2.9.8. If reference is made in this application to the average hardness, this is to be understood as the mean value from the hardness determination of 10 tablets.
  • the resulting tablets preferably have a friability of less than 5%, particularly preferably less than 3%, in particular less than 1%.
  • the friability is determined according to Ph. Eur. 6.0, section 2.9.7.
  • the orodispersible tablet according to the invention contains as component (a) a pharmaceutically acceptable vardenafil salt.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts are ammonium salts, hydrochlorides, carbonates, bicarbonates, acetates, lac tates, butyrates, propionates, sulfates, methanesulfonates, citrates, tartrates, nitrates, sulfonates, oxalates and / or succinates.
  • solvates or hydrates of the abovementioned salts can be used as component (a).
  • vardenafil hydrochloride Preferably used is vardenafil hydrochloride.
  • vardenafil hydrochloride is used in the form of the trihydrate.
  • Vardenafil hydrochloride in the form of the trihydrate is preferably prepared according to WO 2008/15181 1 A2.
  • the orodispersible tablets according to the invention usually comprise component (a) in a proportion of from 1 to 60% by weight, preferably from 2 to 25% by weight, in particular from 5 to
  • the orodispersible tablets according to the invention usually contain component (a) in an amount from 2 to 50 mg, more preferably from 5 to 20 mg.
  • the orodispersible tablets according to the invention contain 5 mg, 10 mg or 20 mg of component (a), based on the content of vardenafil base.
  • 11, 85 mg vardenafil hydrochloride trihydrate corresponds to 10 mg vardenafil base.
  • the orodispersible tablets according to the invention preferably comprise one (or more) mucilages as component (b).
  • mucilages are usually understood to mean substances which are e.g. reduce the contact of drugs with the papillae by increasing the viscosity or by wrapping. This usually achieves a reduction in the intensity of the taste sensation.
  • substances are selected which are in the form of a 2% by weight solution or mixture in distilled water to a viscosity of more than 2 mPa / s, preferably more than 4 mPa / s, in particular more as 6 mPa / s, measured at 25 0 C, determined according to Ph. Eur., 6th edition, chapter 2.2.10.
  • mucilages (b) natural substances or synthetic substances (e.g., swellable polymers) can be used.
  • Examples of (natural) mucilages are agar, alginic acid, alginate, chicle, carrageenan, dammar, marshmallow extracts, gellan (E 418), guar gum (E 412), gum arabic (E 414), maple gum gum, spruce sap , Locust bean gum E 410), karaya (E 416), konjac flour (E 425), extracted from the konjac root, tara gum (E 417), tragacanth (E 413), xanthan gum (E 415), preferably produced by bacterial fermentation, guar gum, starch, in particular gelatinized maize starch (eg available as starch 1500 ®) and / or lecithin.
  • guar gum in particular gelatinized maize starch (eg available as starch 1500 ®) and / or lecithin.
  • synthetic mucilage may also be used.
  • polymeric synthetic gums are used.
  • Polymer here is to be understood as meaning a substance having two or more repeating monomer units.
  • the polymeric mucilages optionally have hydrophilic groups.
  • suitable hydrophilic groups are hydroxy, amino, ester, carboxylic acid or carboxylate.
  • the polymers used as slurries (b) preferably have ester groups or ester and amino groups.
  • the polymeric gums (b) preferably have a weight average molecular weight of from 1000 to 10 8 g / mol, more preferably from 10,000 to 10 6 g / mol.
  • the polymeric gums (b) are preferably crosslinked.
  • the polymer (b) in this case preferably has a crosslinking degree of from 0.01 to 10%, especially from 0.1 to 5%.
  • (Degree of crosslinking number of carbon atoms that are more than one chain / total number of carbon atoms in the polymer chain).
  • a "water-swellable polymer” is used as the gum (b).
  • swelling it is meant here that the polymer is capable of accumulating or storing water molecules on contact with water, preferably the weight ratio of polymer dehydrated to polymer swollen at 1: 1, 1 to 1: 100, more preferably 1: 2 to 1: 20.
  • polyvinylpyrrolidone e.g., polyvinylpyrrolidone, , crosslinked polyvinylpyrrolidone (for example available as Kollidon ® CL).
  • a polymer having a pH-dependent solubility is used as the gum (b).
  • the polymer (b) is not water-soluble in an aqueous solution having a pH of greater than 4.5, 5.0 or 5.5.
  • the polymer (b) is water-soluble in an aqueous solution having a pH of less than 4.5, 5.0 or 5.5.
  • “Non-water-soluble” here means a solubility of 10 mg / 1 or less (determined according to column elution method according to EU Directive RL67-548-EEC, Annex V, Chapter A6).
  • Carrageenan especially according to Ph.Eur.
  • an acrylic polymer is particularly preferably used as component (b).
  • Preferred acrylic polymers are e.g. Polyacrylates, polymethacrylates and their derivatives and mixtures or copolymers thereof.
  • the polyacrylates used preferably have the aforementioned parameters (e.g., Mw, solubility, etc.).
  • the acrylic polymer (b) is a polymer composed of structures represented by the general formulas (2) and (3).
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group, preferably a hydrogen atom or a
  • Methyl radical in particular a methyl radical
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a C 1 to C 4 alkyl radical, in particular a methyl radical, ethyl radical or butyl;
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a methyl radical
  • R 4 is an organic radical, preferably a carboxylic acid group or a derivative thereof, more preferably a group of the formula -COOH, -COOR 5 ,
  • R 5 is an alkyl radical or a substituted alkyl radical, preferably methyl, ethyl, propyl or
  • the acrylic polymer (b) contains structures according to the formulas (2) and (3) usually in molar ratios of 1:40 to 40: 1.
  • the ratio of structures according to formula (2) to structures according to formula (3) 2 is preferably: 1 to 1: 1, in particular 1: 1. If R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 -N (CH 3 J 3 + Cr, the ratio of structures of the formula (2) to structures of the formula (3) is preferred 20: 1 to 40: 1.
  • a suitable polymer has in particular a weight average molecular weight of from 50,000 to 250,000 g / mol, more preferably from 120,000 to 180,000 g / mol, up.
  • the radical R 2 represents both a methyl and a butyl group, wherein the ratio of methyl to butyl groups is preferably 1: 1.
  • component (b) is usually used in an amount of 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 0 to 25% by weight, more preferably 1 to 5 to 20% by weight. even more preferably from 2.0 to 15% by weight, more preferably from 2.5 to 10% by weight, especially from 3.0 to 8% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the orodispersible tablet according to the invention contains a plurality of different mucilages, for example the tablet according to the invention may contain 2 or 3 different mucilages.
  • the orodispersible tablets according to the invention contain as component (c) one or more sweeteners.
  • Sweeteners are generally referred to as substances which usually produce a sweet taste impression on the patient when taken.
  • lactose (0.27-0.3), glycerol (0.5-0.8), D-glucose (0.5-0.6), maltose (0.6), galactose (0.6) , Invert sugar (0.8-0.9), cane sugar (1, 0), xylitol (1, 0), D-fructose (1, 0-1, 5), sodium cyclamate (30), D-tryptophan (35) , chloroform (40), glycyrrhizin (50), acesulfame (130), aspartame (180-200), dulcin (200), suosan ® (350), saccharin (sodium salt) (400-500), saccharin (ammonium salt) (600 ), 1-bromo-5-nitroaniline (700), naringinedehydrochalcone (1000-1500), thaumatin, monellin (peptides) (3000), P-4000, n-propoxy-2-amino-4-nitrobenzene (4000),
  • component (c) is usually used in an amount of from 0.01 to 10% by weight, more preferably from 0.1 to 5% by weight, in particular from 0.5 to 2% by weight, based on the total weight of the tablet used.
  • the orodispersible tablet according to the invention contains a plurality of different sweeteners, more preferably the tablet according to the invention contains 2, 3 or 4 different sweeteners.
  • component (c) (C-1) contains an immediate sweetener and (c-2) a sweet sweetener.
  • the components (c-1) and (c-2) may usually be used in a weight ratio of 5: 1 to 1: 5, preferably 3: 1 to 1: 3.
  • Examples of an instant sweetener (c-1) are saccharin sodium salt, saccharin ammonium salt, sucralose, neotame, alitame, aspartame, cyclamate, thaumatin and / or acesulfame.
  • sweeteners with delayed sweetness are glycyrrhizin or derivatives thereof, especially glycyrrhizin in the form of the mono-ammonium salt, thaumatin and neohesperidin DC.
  • the orodispersible tablets according to the invention contain as component (d) one or more flavoring agents.
  • flavoring agent is to be understood as defined in Council Directive 88/388 / EEC "flavoring substances" of 22 June 1988.
  • Flavoring agents (d) can be obtained as follows:
  • a flavoring agent may in this case consist of one or preferably of several chemical compounds.
  • peppermint flavor may contain a collective of more than 10 chemical compounds.
  • component (d) is usually contained in an amount of 0.001 to 5% by weight, more preferably 0.1 to 4% by weight, especially 0.2 to 2% by weight, based on the total weight of the tablet used. It should be noted in these quantities that component (d) is optionally used in a "supported form". In this case, the above statement refers to flavoring agents including carriers.
  • the orodispersible tablet according to the invention contains several different flavoring agents (ie several different aroma directions), more preferably the tablet according to the invention contains 2, 3 or 4 different flavoring agents.
  • Preferred combinations of flavoring agents are e.g. Aroma Peppermint with Aroma Menthol, Aroma Peppermint Aroma Lemon, Aroma Peppermint Aroma Menthol and Aroma Lemon, Aroma Garden Mint Aroma Lemon, Aroma Garden Mint Aroma Menthol, Aroma Garden Mint Aroma Lemon and Aroma Menthol, Aroma Grapefruit Aroma Peppermint, Aroma Grapefruit with aroma menthol and aroma peppermint, aroma grapefruit with aroma garden mint, aroma grapefruit with aroma garden mint and aroma menthol.
  • the orodispersible tablet according to the invention further contains one or more mouthfeel improving agents (as component (e)).
  • mouthfeel describes the physical and chemical interactions of a substance or a substance mixture (in the present case, in particular, the orodispersible tablet according to the invention) in the mouth. This includes the impressions from the first palate contact on the chewing to the swallowing and the aftertaste.
  • the mouthfeel can be described by the following criteria, for example:
  • o Lining of the mouth type and extent of coating of teeth and mucous membrane of the oral cavity. Of interest is usually the lining after chewing or disintegration of the sample, so just before swallowing; o density: density of the cut surface in terms of a density of the package, after a sample has been completely severed with the molars; o elasticity: ability of the sample to return to its original shape after the application of force; o hardness: measure of the subjectively perceived force to deform the sample by a defined distance; o Moisture: amount of perceived on the surface of the sample
  • o Uniformity Describes the uniformity of a sample (taste, texture, color, etc.); o Granularity: the degree of granularity felt during the chewing process; o Adhesion: The force needed to remove the material being tested from a specific surface (lips, teeth, palate, etc.); roughness: the degree of felt that the sample leaves on the tongue; Slipperiness: the extent to which the sample slides over the tongue; o Heavy: At the first contact on the tongue felt weight of the sample; o Shredding: The force needed to break up the sample.
  • substances which are water-soluble are selected as component (e). These are preferably water-soluble polymers or sugar alcohols.
  • the water-soluble polymer has a solubility of more than 10 mg / l, more preferably more than 30 mg / l, in particular more than 250 mg / l.
  • hydrophilic polymers are preferably used as the water-soluble component (b). These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, alkoxy, acrylate, methacrylate, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups.
  • the water-soluble polymer (s) may comprise, for example, the following polymers: starch, in particular pregelatized starch, carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), crospovidone, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinyl acetate (PVAC), polyvinyl alcohol (PVA), vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (for example Kollidon ® VA64, BASF), polyalkylene glycols such as polypropylene glycol or, preferably, polyethylene glycol, co-block polymers of the polyethylene glycol, in particular co-block polymers of polyethylene glycol and polypropylene glycol (Pluronic ®, BASF), and mixtures of said polymers.
  • starch in particular pregelatized starch, carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), crospovidone, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinyl acetate (
  • the water-soluble polymer preferably has a weight-average molecular weight (determined by light scattering method) of 1,000 to 100,000 g / mol, more preferably 4,000 to 70,000 g / mol, especially 5,000 to 50,000 g / mol.
  • the weight-average molecular weight is preferably 2,000 to 10,000 g / mol.
  • Suitable sugar alcohols (e) are mannitol, sorbitol, xylitol, isomalt, glucose, fructose, maltose and mixtures thereof.
  • Component (e) particularly preferably contains one or more compounds from the group consisting of sugar alcohols (in particular mannitol), polyvinyl acetate, Vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers, polyvinylpyrrolidone and starch (especially pregelatized starch).
  • the component (e) is usually used in an amount of from 0 to 50% by weight, more preferably from 1 to 35% by weight, especially from 5 to 25% by weight, based on the total weight of Tablet.
  • the orodispersible tablet according to the invention contains several different substances for improving the mouthfeel, more preferably the tablet according to the invention contains 2 to 5 different substances for improving the mouthfeel.
  • the orodispersible tablet according to the invention also contains a lubricant (as component (f)).
  • Flow regulators (f) have the task of reducing the interparticle friction (cohesion) between the individual particles as well as the adhesion of these to the wall surfaces of the mold (adhesion) in a tabletting mixture.
  • An example of an additive for improving powder flowability is disperse silica. Preference is given to using silica having a specific surface area of from 50 to 400 m 2 / g, determined by gas adsorption in accordance with Ph. Eur., 6th edition, Sept. 2, 1966. In this connection, it was unexpectedly found that by using silica having a specific surface area of 50 to 400 m 2 / g, the amount of filler can be advantageously reduced.
  • Lubricants can be used as component (f).
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which consists during tabletting on the one hand between the up and down in the die bore moving punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall.
  • Suitable lubricants are for example stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate represents (eg Pruv ®), sodium stearyl sulfate, sodium lauryl sulfate, magnesium stearate and / or calcium stearate.
  • the component (f) is usually used in an amount of 0 to 5% by weight, more preferably 0 to 1 to 3% by weight, especially 0.3 to 2% by weight on the total weight of the tablet.
  • the fused tablet according to the invention can consist of components (a) to (d) and optionally (e) and (f).
  • the tablet of the invention may contain other conventional pharmaceutical excipients.
  • Examples are disintegrants, fillers and acidulants.
  • disintegrants are generally referred to substances that accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after being introduced into water.
  • Suitable disintegrants are e.g. organic disintegrants such as microcrystalline cellulose, starch, pregelatinized starch, sodium carboxymethyl starch, sodium carboxymethyl cellulose and crospovidone.
  • microcrystalline cellulose is used as the disintegrant.
  • so-called "super-blasting agents" in particular croscarmellose and crospovidone, be dispensed with.
  • the orodispersible tablets according to the invention contain disintegrants, in particular superdisintegrants (eg croscarmellose and crospovidone), usually in an amount of from 0 to 25% by weight, more preferably from 1 to 15% by weight, in particular from 2 to 10% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • disintegrants in particular superdisintegrants (eg croscarmellose and crospovidone)
  • the orodispersible tablets according to the invention contain these in an amount of from 1 to 50% by weight, more preferably from 5 to 35% by weight, in particular from 10 to 25% by weight. Larger amounts of microcrystalline cellulose should be avoided, otherwise the mouthfeel will be adversely affected.
  • Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve to form the tablet body in the case of tablets with small amounts of active ingredient (for example less than 30% by weight). That is, fillers produce by "stretching" of the active ingredients sufficient Tablettiermasse. So fillers are usually used to obtain a suitable tablet size.
  • Examples of preferred fillers are lactose, calcium phosphate, sucrose, calcium carbonate, calcium silicate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrate, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil and / or cellulose derivatives.
  • the orodispersible tablets according to the invention usually contain fillers in an amount of from 0 to 30% by weight, more preferably from 1 to 20% by weight, in particular from 2 to 10% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • Acid agents are used to achieve an acidic flavor component.
  • acidic agents are citric acid, tartaric acid and salts thereof.
  • the orodispersible tablets according to the invention usually contain acidifying agents in an amount of from 0 to 15% by weight, more preferably from 1 to 10% by weight, in particular from 2 to 5% by weight, based on the total weight of the tablet.
  • the unambiguous delimitation is therefore preferably based on the fiction that a substance which is used as a specific excipient is not simultaneously used as a further pharmaceutical excipient.
  • mannitol if used as a filler, is not also used as a sweetener.
  • microcrystalline cellulose - if used as a disintegrant - not additionally used as a filler (although microcrystalline cellulose also has filler properties).
  • crospovidone is not also used as a disintegrants (although crospovidone has a strong blast effect).
  • the adjuvants are selected in the melt tablet according to the invention so that the fused tablet according to the invention is free of saccharides.
  • the ingredients described above are processed in the inventive method for orodispersible tablets.
  • the method according to the invention is a "direct compression” (also known as direct compression).
  • the invention therefore provides a process for producing a orodispersible tablet comprising a pharmaceutically acceptable salt of vardenafil, comprising the steps:
  • step (i) of the process according to the invention the components are preferred
  • sweeteners (c) sweeteners; (d) flavoring agents;
  • step (i) of the process according to the invention vardenafil salt (a) and pharmaceutical excipients are mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • the mixing in positive mixers or gravity mixers can be done, for example by Turbula ® T 1Ob (Bachofen AG, Switzerland).
  • components (a) and (b) are mixed with one another before the implementation of step (i).
  • This premixing takes place, for example, in compulsory mixers or in free-fall mixers.
  • compulsory mixers usually times of 3 to 15 minutes are needed to achieve a homogeneous mixture.
  • free-fall mixers for example by means of Turbula ® T 1OB (Bachofen AG, Switzerland) or container mixers such as CM 500 (J. Engelsmann AG, Germany) or drum mixers such as type Rhönradmischer (J. Engelsmann AG, Germany) are usually times of 10 to 20 Minutes needed to produce the homogeneous mixture.
  • pre-blending components (a) and (b) are usually selected so that at least 10% of the number of vardenafil salt particles used is bound to the mucilage (preferably cohesively), more preferably at least 30% of the Particles, more preferably at least 50% of the particles, in particular at least 90% of the particles.
  • step (ii) the mixture is compressed (from step (i)), i. a compression to tablets.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art. The compression takes place in the absence of solvents.
  • Suitable tableting machines are eccentric presses or concentric presses.
  • a Fette 102i (Fette GmbH, Germany) can be used.
  • the mixture of step (i) may be compacted and granulated prior to compression.
  • the granulation is preferably carried out as a dry granulation.
  • a wet granulation can be done.
  • Ingredients (a) to (d) and optionally (e) and (f) and the compression conditions may be selected such that the resulting orodispersible tablet has a drug release in physiological saline greater than 50% to less than 70% at 5.0 minutes , more preferably from 52% to 68%, especially from 55% to 65%.
  • the drug release is determined here in vitro at 37 0 C in 900 ml of physiological saline according to US Pharmacopeia (USP), wherein the measurement is carried out in the Blattrckenerapparatur at 50 revolutions per minute.
  • USP US Pharmacopeia
  • the method according to the invention comprises a further step (iii).
  • the resulting orodispersible tablets are packaged by means of a film which has a water vapor permeability of less than 0.50 g / m 2 d, preferably 0.001 to 0.4 g / m 2 d, more preferably from 0.01 to 0.3 g / m 2 .
  • the parameter "d” hereby means "day.”
  • the packaging is preferably carried out in blister packs, in particular in mono blister packs.
  • the water vapor permeability is determined according to Kassis et al., Pharm. Ind. 43, 1036 (1981).
  • PVC polyvinylidene chloride
  • step (iii) of the method according to the invention is advantageous, in particular for increasing the storage stability of the orodispersible tablets according to the invention.
  • the invention therefore also relates to the use of a film which has a water vapor permeability of less than 0.50 g / m 2 d for packaging a fused tablet containing a medicament for the treatment of erectile dysfunction.
  • the inventive method ensures a technically advantageous manufacturing method. Compared with the wet granulation proposed in the prior art, it is technically less expensive and the space-time yield can be increased. Besides the method according to the invention are also
  • Orodispersible tablets obtainable by the process according to the invention are the subject of this invention.
  • an acrylic polymer or carrageenan is useful for taste masking medicaments for the treatment of erectile dysfunction (which usually have a bitter taste).
  • the invention therefore furthermore relates to the use of an acrylic polymer or of carrageenan for taste masking of orodispersible tablets which contain an active substance for the treatment of erectile dysfunction and are preferably produced by means of direct compression.
  • the tablets according to the invention are advantageously suitable for the treatment of patients with intolerance to sildenafil.
  • intolerance here means that the intake of sildenafil is contraindicated for this patient group for medical reasons.
  • R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 -N (CH 3 ) 2 ;
  • Tablets were prepared according to Example 6 of WO 2 006/092207.
  • Tablets prepared according to Examples 1 to 3 were packed in blister packs.
  • the following table shows the different storage stabilities when using different films:
  • Vardenafil salt was added together with all excipients - mixed for 15 minutes in free fall mixer (Turbula ®) - up to Pruv ®. Then Pruv ® was added and mixed for a further 5 minutes. The finished mixture was pressed on a rotary press with biconvex punches (8 mm).

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte (i) Herstellen einer Mischung enthaltend pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz, Schleimstoff, Süßungsmittel, Aromamittel, und (ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten. Ebenfalls betrifft die Erfindung Tabletten, erhältlich gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren.

Description

Schmelztablette, enthaltend ein Vardenafil-Salz
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte (i) Herstellen einer Mischung enthaltend pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz, Schleimstoff, Süßungsmittel, Aromamittel, und (U) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten. Ebenfalls betrifft die Erfindung Tabletten erhältlich gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren.
Der IUPAC-Name von Vardenafil [INN] ist 2-Ethoxy-5-[(4-ethyl-l-piperazinyl)sulfonyl] phenyl}-5-methyl-7-propylimidazo[5, l -f][ l ,2,4]triazin-4(3H)-on. Die chemische Struktur von Vardenafil wird in nachstehender Formel ( 1 ) dargestellt:
( 1 ) Vardenafil
Vardenafil ist ein potenter selektiver Hemmer der cGMP-spezifischen Phosphodiesterase vom Typ 5 (PDE-5), die für die Herabsetzung von cGMP im Corpus Cavernosum verantwortlich ist. Vardenafil wird unter dem Handelsnamen Levitra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vertrieben. Die Herstellung von Vardenafil wurde in WO 99/24433 beschrieben.
Im Stand der Technik werden verschiedene Formulierungen für PDE-5 Inhibitoren vorgeschlagen. WO 2007/02125 beschreibt Sublingualtabletten, die PDE-5 Inhibitoren, wie beispielsweise Vardenafil oder auch Vardenafil-Salze, enthalten. Die in den Beispielen aufgeführten hergestellten Tabletten weisen jedoch einen für den Patienten nicht akzeptablen, bitteren Geschmack auf.
Des Weiteren wurden in WO 2006/092222 im Mund zerfallende Tabletten enthaltend Vardenafil oder Salze davon mit niedriger Bioverfügbarkeit vorgeschlagen. Um diese niedrige Bioverfügbarkeit zu erreichen, mussten im Fall von Vardenafil-Salzen große Mengen an Eudragit® mittels aufwendigem Kompaktierverfahren in die Tablette eingearbeitet werden. Die resultierenden Tabletten zeigten daher eine unerwünschte Größe. Zudem hat sich gezeigt, dass im Hinblick auf die gewünschten pharmakokinetischen Eigenschaften (z.B. Vermeidung eines zu raschen Abfalls der Plasmakonzentration nach Applikation) Darreichungsformen mit niedriger Bioverfügbarkeit unerwünscht sind, siehe Seite 1 von WO 2006/92207. Deshalb werden in WO 2006/092207 im Mund zerfallende Tabletten mit hoher Bioverfügbarkeit vorgeschlagen. Es hat sich jedoch gezeigt, dass Formulierungen gemäß WO 2006/092207, insbesondere bei der Verwendung von Vardenafil-Salzen, einen unerwünscht unangenehmen Geschmack aufweisen. Weiterhin hat sich gezeigt, dass die in WO 2006/092207 und WO 2006/092222 vorgeschlagenen Formulierungen problematisch im Hinblick auf die Lagerstabilität sind.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass die im Stand der Technik vorgeschlagenen Formulierungen Nachteile aufweisen. Aufgabe der Erfindung war es daher, diese Nachteile zu überwinden.
Im Speziellen war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale Darreichungsform mit kurzer Zerfallszeit im Mund und ein Verfahren zu deren Herstellung bereit zu stellen. Die orale Darreichungsform soll mit variablem Wirkstoffgehalt herstellbar sein. Das Gesamtgewicht der Tabletten soll niedrig sein. Die Verwendung der freien Vardenafil-Base sollte vermieden werden.
Im Speziellen war es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine orale Darreichungsform bereit zu stellen, die zu einem vorteilhaften pharmakokinetischen Profü in-vivo führt.
Ferner war es eine Aufgabe der Erfindung, eine orale Darreichungsform bereit zu stellen, die für den Patienten angenehm zum Einnehmen ist, z.B. eine Darreichungsform, die einen akzeptablen Geschmack beim Patienten erzielt (d.h. der Patient sollte keinen bitteren Geschmack empfinden). Der Patient soll die Darreichungsform nicht unangenehm im Mund empfinden.
Der akzeptable Geschmack soll auch mit einer zuckerfreien Formulierung ermöglicht werden.
Des Weiteren war es Aufgabe der Erfindung, die orale Darreichungsform in einer Form bereit zu stellen, die eine vorteilhafte Lagerstabilität gewährleistet.
Schließlich sollen die vorstehend genannten Aufgaben mittels eines technisch einfachen (und somit kostengünstigen) Verfahrens in hoher Raum-Zeit-Ausbeute gelöst werden. Die Aufgaben konnten durch Herstellung einer Schmelztablette enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, einen Schleimstoff sowie weitere pharmazeutische Hilfsstoffe mittels Direktverpressung, gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte
(i) Herstellen einer Mischung enthaltend (a) pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz,
(b) gegebenenfalls Schleimstoff,
(c) Süßungsmittel,
(d) Aromamittel, und
(ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten.
Ferner sind Gegenstand der Erfindung Tabletten, erhältlich durch das erfindungsgemäße Verfahren.
Schließlich ist Gegenstand der Erfindung die Verwendung einer Folie, die eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d aufweist, zur Verpackung einer Schmelztablette enthaltend ein Medikament zur Behandlung der erektilen Dysfunktion, insbesondere zur Verpackung der erfindungsgemäßen Schmelztablette.
Wie vorstehend erläutert, betrifft die vorliegende Erfindung eine Schmelztablette. Unter dem Begriff "Schmelztablette" wird im Rahmen dieser Erfindung eine Schmelztablette verstanden wie im Europäischen Arzneibuch, 6. Auflage, Grundwerk 2008, definiert. Somit handelt es sich bei einer Schmelztablette um eine orale, in der Mundhöhle zerfallende Tablette. Bei der Schmelztablette handelt es sich um eine nicht überzogene Tablette, das heißt die Tablette ist nicht beschichtet oder unbefilmt.
Gemäß Ph. Eur. 6. Ausgabe müssen Schmelztabletten innerhalb von 3 Minuten zerfallen. Im Rahmen dieser Erfindung ist es bevorzugt, dass die erfindungsgemäßen Schmelztabletten eine Zerfallszeit von weniger als 60 Sekunden, mehr bevorzugt weniger als 30 Sekunden, insbesondere von weniger als 20 Sekunden im Mund aufweisen.
Die Zerfallszeit wird gemäß Ph. Eur. 6. Auflage Kapitel 2.9.1 Prüfung A bestimmt. Sofern im Rahmen dieser Anmeldung auf die durchschnittliche Zerfallszeit Bezug genommen wird, ist darunter der Mittelwert aus der Zerfallszeitbestimmung von 10 Tabletten zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten weisen üblicherweise ein Gesamtgewicht von weniger als 750 mg auf, mehr bevorzugt von weniger als 500 mg, insbesondere von weniger als 300 mg. Üblicherweise weisen die erfindungsgemäßen Schmelztabletten ein Gewicht von mehr als 50 mg, bevorzugt 100 mg oder mehr, insbesondere mehr als 150 mg, auf.
Das Gewichtsverhältnis von Wirkstoff zu Hilfsstoffen beträgt in den erfindungsgemäßen Schmelztabletten üblicherweise 4 : 1 bis 1 : 5, bevorzugt von 2 : 1 bis 1 : 3, insbesondere 1 : 1 bis 1 : 2.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten sind daher eindeutig von so genannten "Kautabletten" zu unterscheiden, da diese üblicherweise ein höheres Gewicht (ca. 1 ,5 bis 3 g) und eine längere Zerfallszeit aufweisen.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten weisen üblicherweise eine Härte von 25 bis 80 N, bevorzugt von 35 bis 70 N, mehr bevorzugt von 40 bis 65 N, insbesondere von 45 bis 60 N, auf. Die Härte wird üblicherweise gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.9.8 bestimmt. Sofern im Rahmen dieser Anmeldung auf die mittlere Härte Bezug genommen wird, ist darunter der Mittelwert aus der Härtebestimmung von 10 Tabletten zu verstehen.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 5 %, besonders bevorzugt von kleiner 3 %, insbesondere kleiner 1 %, auf. Die Friabilität wird gemäß Ph. Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7, bestimmt.
Die erfindungsgemäße Schmelztablette enthält als Komponente (a) ein pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz.
Beispiele für pharmazeutisch verträgliche Salze sind Ammoniumsalze, Hydrochloride, Carbonate, Hydrogencarbonate, Acetate, Lac täte, Butyrate, Propionate, Sulfate, Methansulfonate, Citrate, Tartrate, Nitrate, Sulfonate, Oxalate und /oder Succinate. Zudem können Solvate oder Hydrate der vorstehend genannten Salze als Komponente (a) verwendet werden.
Bevorzugt verwendet wird Vardenafil-Hydrochlorid. Insbesondere wird Vardenafil- Hydrochlorid in Form des Trihydrats verwendet. Vardenafil-Hydrochlorid in Form des Trihydrats wird hierbei bevorzugt gemäß WO 2008/ 15181 1 A2 hergestellt.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Komponente (a) üblicherweise in einem Anteil von 1 bis 60 Gew.-%, bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 5 bis
20 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schmelztablette. Ferner enthalten die erfindungsgemäßen Schmelztabletten Komponente (a) üblicherweise in einer Menge von 2 bis 50 mg, mehr bevorzugt von 5 bis 20 mg. Insbesondere enthalten die erfindungsgemäßen Schmelztabletten 5 mg, 10 mg oder 20 mg an Komponente (a), bezogen auf den Gehalt an Vardenafil-Base. Beispielsweise entspricht 11 ,85 mg Vardenafil-Hydrochloridtrihydrat umgerechnet 10 mg Vardenafil-Base.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten als Komponente (b) bevorzugt einen (oder mehrere) Schleimstoffle). Unter Schleimstoffe werden im Rahmen dieser Erfindung üblicherweise Stoffe verstanden, die z.B. durch Erhöhung der Viskosität oder durch Einhüllung den Kontakt von Arzneistoffen mit den Zungenpapillen verringern. Dadurch wird üblicherweise eine Verringerung der Intensität der Geschmacksempfindung erzielt.
In einer möglichen Ausführungsform werden als Komponente (b) Stoffe gewählt, die als 2 Gew.-%ige Lösung oder Mischung in destilliertem Wasser zu einer Viskosität von mehr als 2 mPa/s, bevorzugt von mehr als 4 mPa/s, insbesondere von mehr als 6 mPa/s führen, gemessen bei 25 0C, gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10 bestimmt.
Als Schleimstoffe (b) können natürliche Stoffe oder synthetische Stoffe (z.B. quellbare Polymere) verwendet werden.
Beispiele für (natürliche) Schleimstoffe (b) sind Agar, Alginsäure, Alginat, Chicle, Carrageenan, Dammar, Eibischextrakte, Gellan (E 418), Guarkernmehl (E 412), Gummi Arabicum (E 414), Gummi aus Wegerichkernspelze, Gummi aus Fichtensaft, Johannisbrotkernmehl E 410), Karaya (E 416), Konjakmehl (E 425), aus der Konjakwurzel gewonnen, Tarakernmehl (E 417), Traganth (E 413), Xanthan Gummi (E 415), bevorzugt hergestellt durch bakterielle Fermentation, Guargummi, Stärke, insbesondere vorgelatinierte Maisstärke (z.B. erhältlich als Starch 1500®) und/oder Lecithin.
Neben den vorstehend genannten natürlichen Schleimstoffen können auch synthetische Schleimstoffe verwendet werden. Bevorzugt werden polymere synthetische Schleimstoffe verwendet. Unter Polymer ist hierbei ein Stoff mit zwei oder mehr sich wiederholenden Monomereinheiten zu verstehen.
Die polymeren Schleimstoffe weisen gegebenenfalls hydrophile Gruppen auf. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Amino, Ester, Carbonsäure oder Carboxylat. Bevorzugt weisen die als Schleimstoffe (b) verwendeten Polymere Estergruppen oder Ester- und Aminogruppen auf. Ferner weisen die polymeren Schleimstoffe (b) bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 1000 bis 108 g/mol, mehr bevorzugt von 10000 bis 106 g/mol, auf.
Die polymeren Schleimstoffe (b) sind bevorzugt quervernetzt. Das Polymer (b) weist in diesem Fall bevorzugt einen Quervernetzungsgrad von 0,01 bis 10 %, insbesondere von 0, 1 bis 5 %, auf. (Quervernetzungsgrad = Anzahl an Kohlenstoffatomen, die mehr als an eine Kette anknüpfen / Anzahl an Kohlenstoffatomen in der Polymerkette gesamt).
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein "in Wasser quellbares Polymer" als Schleimstoff (b) verwendet. Unter „quellbar" wird hierbei verstanden, dass das Polymer bei Kontakt mit Wasser in der Lage ist, Wassermoleküle an- oder einzulagern. Bevorzugt liegt das Gewichtsverhältnis Polymer dehydratisiert zu Polymer gequollen bei 1 : 1 , 1 bis 1 : 100, mehr bevorzugt 1 : 2 bis 1 : 20.
Ein Beispiel für einen bevorzugten polymeren Schleimstoff ist Polyvinylpyrrolidon, insbesonderes quervernetztes Polyvinylpyrrolidon (z.B. erhältlich als Kollidon® CL).
In einer bevorzugten Ausführungsform wird ein Polymer mit einer pH-abhängigen Löslichkeit als Schleimstoff (b) verwendet. Bevorzugt ist das Polymer (b) nicht wasserlöslich in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von größer als 4,5, 5,0 oder 5,5. Bevorzugt ist das Polymer (b) wasserlöslich in einer wässrigen Lösung mit einem pH-Wert von kleiner als 4,5, 5,0 oder 5,5. "Nicht-wasserlöslich" bedeutet hierbei eine Löslichkeit von 10 mg/1 oder weniger (bestimmt gemäß Säulenelutionsmethode nach EU-Richtlinie RL67-548-EWG, Anhang V, Kap. A6).
Besonders bevorzugt wird Carrageenan (insbesondere gemäß Ph.Eur.) oder ein Acrylpolymer als Komponente (b) verwendet.
Bevorzugte Acrylpolymere sind z.B. Polyacrylate, Polymethacrylate sowie deren Derivate und Gemische beziehungsweise Copolymere daraus. Die verwendeten Polyacrylate weisen bevorzugt vorstehend genannte Parameter auf (z.B. Mw, Löslichkeit, etc.).
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem Acrylpolymer (b) um ein Polymer, das aus Strukturen gemäß den allgemeinen Formeln (2) und (3) zusammengesetzt ist.
In den Formeln (2) und (3) bedeuten: R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein
Methylrest, insbesondere ein Methylrest;
R2 ein Wasser stoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein C1 bis C4 Alkylrest, insbesondere ein Methylrest, Ethylrest oder Butyl;
R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest;
R4 ein organischer Rest, bevorzugt eine Carbonsäuregruppe oder ein Derivat davon, mehr bevorzugt eine Gruppe der Formel -COOH, -COOR5,
R5 ein Alkylrest oder ein substituierter Alkylrest, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder
Butyl als Alkylrest oder -CH2-CH2-N(CH3J2 oder -CH2-CH2-N(CH3J3 + Halogen" (insbesondere Cl") als substituierter Alkylrest.
Das Acrylpolymer (b) enthält Strukturen gemäß den Formeln (2) und (3) üblicherweise in molaren Verhältnissen von 1 : 40 bis 40 : 1. Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) 2 : 1 bis 1 : 1 , insbesondere 1 : 1. Sofern R4 -COO -CH2-CH2-N(CH3J3 +Cr ist beträgt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) bevorzugt 20 : 1 bis 40 : 1.
Sofern eine alternierende Polymerisation im Verhältnis 1 1 erfolgt, ergibt sich bevorzugt ein Polymer gemäß der Formel (2+3)
Besonders bevorzugt sind Polyacrylate gemäß vorstehenden Formeln (2) und (3), wobei R1 und R3 Alkyl, insbesondere Methyl, R2 Methyl und/ oder Butyl, und R4 -COO-CH2- CH2-N(CH3J2 ist. Bevorzugt beträgt in diesem Fall das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) 1 : 1. Ein entsprechendes Polymer weist insbesondere ein gewichtsmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 250.000 g/mol, mehr bevorzugt von 120,000 bis 180,000 g/mol, auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform stellt in vorstehender Formel (2) (oder auch in Formel (2+3) der Rest R2 sowohl eine Methyl- als auch eine Butylgruppe dar, wobei das Verhältnis von Methyl- zu Butylgruppen bevorzugt 1 : 1 beträgt.
In diesem Fall handelt es sich bevorzugt um ein ternäres Polymer, enthaltend die Strukturen gemäß den allgemeinen Formeln (2a), (2b) und (3)
(2a) (2b) (3)
wobei R1 und R3 Alkyl, insbesondere Methyl, R2 Methyl, R2. Butyl, und R4 -COO-CH2- CH2-N(CH3J2 ist. Bevorzugt liegen in diesem Fall die Strukturen in Formel (2a) : (2b) : (3) im Verhältnis 1 : 1 : 2 vor. In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (b) üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 30 Gew.-%, bevorzugt von 1 ,0 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 ,5 bis 20 Gew.-%, noch mehr bevorzugt von 2,0 bis 15 Gew.-%, besonders bevorzugt von 2,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere von 3,0 bis 8 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
In einer möglichen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Schleimstoffe, beispielsweise kann die erfindungsgemäße Tablette 2 oder 3 verschiedene Schleimstoffe enthalten.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten als Komponente (c) ein oder mehrere Süßungsmittel. Als Süßungsmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die beim Patienten üblicherweise einen süßen Geschmackseindruck bei der Einnahme bewirken.
Bevorzugt werden Süßungsmittel verwendet, die eine Süßkraft von 0,2 bis 13000, bevorzugt von > 1 bis 4000, insbesondere von 10 bis 3000 haben, bezogen auf die Süßkraft des Rohrzuckers (= 1 ,0).
Beispiele sind Milchzucker (0,27-0,3), Glycerin (0,5-0,8), D-Glucose (0,5-0,6), Maltose (0,6), Galactose (0,6), Invertzucker (0,8-0,9), Rohrzucker (1 ,0), Xylit ( 1 ,0), D-Fructose ( 1 ,0- 1 ,5), Natriumcyclamat (30), D-Tryptophan (35), Chloroform (40), Glycyrrhizin (50), Acesulfam (130), Aspartam (180-200), Dulcin (200), Suosan® (350), Saccharin (Natriumsalz) (400-500), Saccharin (Ammoniumsalz) (600), l-Brom-5-Nitroanilin (700), Naringindedehydrochalcon (1000- 1500), Thaumatin, Monellin (Peptide) (3000), P-4000, n-Propoxy-2-Amino-4-Nitrobenzol (4000), Alitam (3000) und/oder Neotam (13.000). Der Zahlenwert in Klammern gibt die Süßkraft bezogen auf Rohzucker an. Ebenfalls können Thaumatin und /oder Neohesperidin DC verwendet werden.
In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (c) üblicherweise in einer Menge von 0,01 bis 10 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0,1 bis 5 Gew.-%, insbesondere von 0,5 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, verwendet.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Süßungsmittel, besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Tablette 2, 3 oder 4 verschiedene Süßungsmittel.
In einer mehr bevorzugten Ausführungsform enthält die Komponenten (c) (C- 1 ) ein Süßungsmittel mit sofortiger Süße und (c-2) ein Süßungsmittel mit verzögerter Süße. Die Komponenten (c-1) und (c-2) können üblicherweise in einem Gewichtsverhältnis von 5: 1 bis 1:5, bevorzugt von 3: 1 bis 1:3, eingesetzt werden.
Beispiele für ein Süßungsmittel mit sofortiger Süße (c- 1 ) sind Saccharin-Natriumsalz, Saccharin -Ammoniumsalz, Sucralose, Neotam, Alitam, Aspartam, Cyclamat, Thaumatin und /oder Acesulfam.
Beispiele für Süßungsmittel mit verzögerter Süße (c-2) sind Glycyrrhizin oder Derivate davon, insbesondere Glycyrrhizin in Form des Mono-Ammoniumsalzes, Thaumatin und Neohesperidin DC.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten als Komponente (d) ein oder mehrere Aromamittel. Im Rahmen dieser Anmeldung ist der Begriff "Aromamittel" wie in der Richtlinie des Rates 88 /388 /EWG „Aromastoffe" vom 22. Juni 1988 definiert zu verstehen.
Aromamittel (d) können wie folgt gewonnen werden:
i) durch geeignete physikalische Verfahren (einschließlich Destillation und Extraktion mit Lösungsmitteln) oder enzymatische beziehungsweise mikrobiologische Verfahren aus Stoffen pflanzlichen oder tierischen Ursprungs, die als solche verwendet oder mittels herkömmlicher Lebensmittelzubereitungsverfahren (einschließlich Trocknen, Rösten und Fermentierung) für den menschlichen Verzehr verarbeitet werden;
ii) durch chemische Synthese oder durch Isolierung mit chemischen Verfahren, wobei ihre chemische Beschaffenheit mit einer Substanz identisch ist, die in einem Stoff pflanzlichen oder tierischen Ursprungs im Sinne von Ziffer i) natürlich vorkommt;
üi) durch chemische Synthese, wobei jedoch ihre chemische Beschaffenheit nicht mit einer Substanz identisch ist, die in einem Stoff pflanzlichen oder tierischen Ursprungs im Sinne von Ziffer i) natürlich vorkommt.
Ein Aromamittel kann hierbei aus einem oder bevorzugt aus mehreren chemischen Verbindungen bestehen. Beispielsweise kann Pfefferminzaroma ein Kollektiv aus mehr als 10 chemischen Verbindungen enthalten.
In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (d) üblicherweise in einer Menge von 0,001 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0, 1 bis 4 Gew.-%, insbesondere von 0,2 bis 2 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, verwendet. Bei diesen Mengenangaben ist zu beachten, dass die Komponente (d) gegebenenfalls in einer "geträgerten Form" eingesetzt wird. In diesem Fall bezieht sich die oben genannte Angabe auf Aromamittel inklusive Träger. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Aromamittel (d.h. mehrere verschiedene Aromarichtungen), besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Tablette 2, 3 oder 4 verschiedene Aromamittel.
Bevorzugte Kombinationen von Aromamitteln sind z.B. Aroma Pfefferminz mit Aroma Menthol, Aroma Pfefferminz mit Aroma Zitrone, Aroma Pfefferminz mit Aroma Menthol und Aroma Zitrone, Aroma Gartenminze mit Aroma Zitrone, Aroma Gartenminze mit Aroma Menthol, Aroma Gartenminze mit Aroma Zitrone und Aroma Menthol, Aroma Grapefruit mit Aroma Pfefferminze, Aroma Grapefruit mit Aroma Menthol und Aroma Pfefferminze, Aroma Grapefruit mit Aroma Gartenminze, Aroma Grapefruit mit Aroma Gartenminze und Aroma Menthol.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette ferner ein oder mehrere Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls (als Komponente (e)).
Der Ausdruck "Mundgefühl" beschreibt die physikalischen und chemischen Interaktionen einer Substanz oder eines Substanzgemisches (im vorliegenden Fall insbesondere der erfindungsgemäßen Schmelztablette) im Mund. Umfasst werden hierbei die Eindrücke vom ersten Gaumenkontakt über das Zerkauen bis zum Schlucken und dem Nachgeschmack.
Das Mundgefühl kann beispielsweise anhand folgender Kriterien beschrieben werden:
o Auskleidung des Mundes: Art und Ausmaß der Beschichtung von Zähnen und Schleimhaut des Mundraumes. Von Interesse ist meist die Auskleidung nach Zerkauen oder Zerfall der Probe, also direkt vor dem Schlucken; o Dichte: Dichte der Schnittfläche im Sinne einer Dichte der Packung, nachdem eine Probe mit den Backenzähnen vollständig durchtrennt wurde; o Elastizität: Fähigkeit der Probe nach der Krafteinwirkung wieder in die ursprüngliche Form zurückzukehren; o Härte: Maß für die subjektiv empfundene Kraft, um die Probe um eine definierte Strecke zu deformieren; o Feuchtigkeit: Menge der an der Oberfläche der Probe wahrgenommenen
Flüssigkeit; o Feuchtigkeits- Absorption: Menge des durch die Probe aufgenommenen
Speichels; o Gleichmäßigkeit: Beschreibt die Einheitlichkeit einer Probe (Geschmack, Textur, Farbe etc.); o Granularität: Grad der während des Kauvorganges gefühlten Körnigkeit; o Haftung: Die Kraft, die benötigt wird, um das zu testende Material von einer bestimmten Oberfläche (Lippen, Zähne, Gaumen etc.) zu entfernen; o Rauheit: Grad des gefühlten Abriebes, den die Probe auf der Zunge hinterlässt; o Rutschigkeit: Ausmaß, in dem die Probe über die Zunge gleitet; o Schwere: Beim ersten Kontakt auf der Zunge gefühltes Gewicht der Probe; o Zerkleinerbarkeit: Die Kraft, die benötigt wird, damit die Probe zerfällt.
In einer möglichen Ausführungsform werden als Komponente (e) Stoffe gewählt, die wasserlöslich sind. Bevorzugt handelt es sich hierbei um wasserlösliche Polymere oder um Zuckeralkohole.
Bevorzugt weist das wasserlösliche Polymer eine Löslichkeit von mehr als 10 mg/1, noch mehr bevorzugt von mehr als 30 mg/1, insbesondere von mehr als 250 mg/1, auf. Im Rahmen dieser Erfindung wird die Wasserlöslichkeit gemäß Säulenelutionsmethode nach EU-Richtlinie RL67-548-EWG, Anhang V, Kap. A6, bestimmt.
Bevorzugt werden, wie vorstehend beschrieben, als wasserlösliche Komponente (b) hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Alkoxy, Acrylat, Methacrylat, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen.
Das wasserlösliche Polymer (e) kann beispielsweise folgende Polymere umfassen: Stärke, insbesondere pregelatisierte Stärke, Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Crospovidon, Polyvinylpyrrolidon (Povidon), Polyvinylacetat (PVAC), Polyvinylalkohol (PVA), Vinylpyrrolidon-Vinylacetat- Copolymere (beispielsweise Kollidon® VA64, BASF), Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol, Co-blockpolymere des Polyethylenglykols, insbesondere Co-blockpolymere aus Polyethylenglykol und Polypropylenglykol (Pluronic®, BASF) sowie Gemische aus den genannten Polymeren. Das wasserlösliche Polymer weist bevorzugt ein gewichtsmittleres Molekulargewicht (bestimmt mittels Lichtstreuungsmethode) von 1.000 bis 100.000 g/mol, mehr bevorzugt von 4.000 bis 70.000 g/mol, insbesondere von 5000 bis 50.000 g/mol auf. Im Falle der Polyalkylenglykole beträgt das gewichtsmittlere Molekulargewicht bevorzugt 2.000 bis 10.000 g/mol.
Beispiele für geeignete Zuckeralkohole (e) sind Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Isomalt, Glucose, Fructose, Maltose und Gemische daraus.
Besonders bevorzugt enthält Komponente (e) eine oder mehrere Verbindungen aus der Gruppe bestehend aus Zuckeralkoholen (insbesondere Mannitol), Polyvinylacetat, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere, Polyvinylpyrrolidon und Stärke (insbesondere pregelatisierte Stärke).
In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (e) üblicherweise in einer Menge von 0 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 35 Gew.-%, insbesondere von 5 bis 25 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
In einer möglichen Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette mehrere verschiedene Stoffe zur Verbesserung des Mundgefühls, besonders bevorzugt enthält die erfindungsgemäße Tablette 2 bis 5 verschiedene Stoffe zur Verbesserung des Mundgefühls.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Schmelztablette ferner ein Gleitmittel (als Komponente (f)). Gleitmittel dienen hierbei als Mittel zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit (=Fließreguliermittel) und /oder als Schmiermittel.
Fließreguliermittel (f) haben die Aufgabe, in einem Tablettiergemisch sowohl die interpartikuläre Reibung (Kohäsion) zwischen den einzelnen Partikeln als auch das Haften dieser an den Wandflächen der Pressform (Adhäsion) zu vermindern. Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26., verwendet. In diesem Zusammenhang wurde unerwartet gefunden, dass durch die Verwendung von Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g die Menge an Füllstoff vorteilhaft reduziert werden kann.
Ferner können als Komponente (f) Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf- und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adipinsäure, Natriumstearylfumarat (z.B. Pruv®), Natriumstearylsulfat, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und/ oder Calciumstearat dar.
In der erfindungsgemäßen Schmelztablette wird die Komponente (f) üblicherweise in einer Menge von 0 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt von 0, 1 bis 3 Gew.-%, insbesondere von 0,3 bis 2 Gew.-% verwendet, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Die erfϊndungsgemäße Schmelztablette kann aus den Komponenten (a) bis (d) sowie gegebenenfalls (e) und (f) bestehen. Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Tablette jedoch weitere übliche, pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten.
Beispiele hierfür sind Sprengmittel, Füllstoffe und Säuerungsmittel.
Als Sprengmittel werden im Allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie mikrokristalline Cellulose, Stärke, vorverkleisterte Stärke, Natriumcarboxymethylstärke, Natriumcarboxymethylcellulose und Crospovidon. Bevorzugt wird mikrokristalline Cellulose als Sprengmittel verwendet. In einer möglichen Ausführungsform ist es bevorzugt, dass auf so genannte "Supersprengmittel", insbesondere auf Croscarmellose und Crospovidon, verzichtet wird.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Sprengmittel, insbesondere Supersprengmittel (z.B. Croscarmellose und Crospovidon) üblicherweise in einer Menge von 0 bis 25 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 15 Gew.-%, insbesondere von 2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette. Alternativ enthalten die erfindungsgemäßen Schmelztabletten im Falle von mikrokristalliner Cellulose als Sprengmittel diese in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt von 5 bis 35 Gew.-%, insbesondere von 10 bis 25 Gew.-%. Größere Mengen an mikrokristalliner Cellulose sollten vermieden werden, da sonst das Mundgefühl nachteilig beeinflusst wird.
Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z.B. kleiner 30 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermasse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten.
Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lactose, Calciumphosphat, Saccharose, Calciumcarbonat, Calciumsilikat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrat, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl und/oder Cellulosederivate.
Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Füllstoffe üblicherweise in einer Menge von 0 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 20 Gew.-%, insbesondere von 2 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Säuremittel dienen zur Erzielung einer sauren Geschmackskomponente. Beispiele für Säuremittel sind Citronensäure, Weinsäure und Salze davon. Die erfindungsgemäßen Schmelztabletten enthalten Säuremittel üblicherweise in einer Menge von 0 bis 15 Gew.-%, mehr bevorzugt von 1 bis 10 Gew.-%, insbesondere von 2 bis 5 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird. Beispielsweise wird Mannitol - sofern als Füllstoff eingesetzt, nicht auch als Süßungsmittel verwendet. Ebenfalls wird mikrokristalline Cellulose - sofern als Sprengmittel eingesetzt - nicht auch zusätzlich als Füllstoff eingesetzt (obwohl mikrokristalline Cellulose auch Füllstoffeigenschaften hat). Analog wird Crospovidon - sofern als Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls (e) eingesetzt - nicht auch zusätzlich als Sprengmittel eingesetzt (obwohl Crospovidon starke Sprengwirkung zeigt).
In einer bevorzugten Ausführungsform werden in der erfindungsgemäßen Schmelztablette die Hilfsstoffe so gewählt, dass die erfindungsgemäße Schmelztablette frei von Sacchariden ist.
Die vorstehend beschriebenen Bestandteile werden in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Schmelztabletten verarbeitet. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um eine "Direktkompression" (auch als Direktverpressung bekannt).
Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung einer Schmelztablette enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte:
(i) Vermischen eines pharmazeutisch verträglichen Vardenafil-Salzes mit (den vorstehend beschriebenen) pharmazeutischen Hilfsstoffen, und (ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten,
wobei das Verfahren bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln ausgeführt wird.
Bevorzugt werden im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens die Komponenten
(a) pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz;
(b) gegebenenfalls Schleimstoff;
(c) Süßungsmittel; (d) Aromamittel;
(e) gegebenenfalls Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls; und
(f) gegebenenfalls Gleitmittel vermischt. Grundsätzlich finden für das erfindungsgemäße Verfahren alle vorstehenden Erläuterungen zu bevorzugten Ausführungsformen der einzelnen Bestandteile der Mischung Anwendung, beispielsweise betreffend der Art und Menge der Komponenten (a) bis (f) und der möglichen Zugabe von weiteren Hilfsstoffen wie Sprengmitteln, Füllstoffen und Säuremitteln.
Im Schritt (i) des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Vardenafil-Salz (a) und pharmazeutische Hilfsstoffe vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Beispielsweise kann die Vermischung in Zwangsmischern oder Freifallmischern erfolgen, z.B. mittels Turbula® T 1OB (Bachofen AG, Schweiz).
In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden vor der Durchführung des Schrittes (i) die Komponenten (a) und (b) miteinander vermischt. Diese Vorvermischung erfolgt beispielsweise in Zwangsmischern oder in Freifallmischern. Bei Vermischung in Zwangsmischern werden üblicherweise Zeiten von 3 bis 15 Minuten benötigt, um eine homogene Mischung zu erzielen. Bei Verwendung von Freifallmischern z.B. mittels Turbula® T 1OB (Bachofen AG, Schweiz) oder Containermischern z.B. mittels CM 500 (J. Engelsmann AG, Deutschland) oder Fassmischern z.B. Typ Rhönradmischer (J. Engelsmann AG, Deutschland) werden üblicherweise Zeiten von 10 bis 20 Minuten benötigt, um die homogene Mischung zu erzeugen.
Die Mischbedingungen der "Vorvermischung" (der Komponenten (a) und (b)) werden üblicherweise so gewählt, dass mindestens 10 % der Anzahl der eingesetzten Vardenafil-Salzes Teilchen an den Schleimstoff (bevorzugt kohäsiv) gebunden sind, mehr bevorzugt mindestens 30 % der Teilchen, besonders bevorzugt mindestens 50 % der Teilchen, insbesondere mindestens 90 % der Teilchen.
In Schritt (ii) erfolgt ein Verpressen der Mischung (aus Schritt (i)), d.h. eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. Die Kompression erfolgt in Abwesenheit von Lösungsmitteln.
Beispiele für geeignete Tablettiermaschinen sind Exzenterpressen oder Rundlaufpressen. Beispielsweise kann eine Fette 102i (Fette GmbH, Deutschland) verwendet werden. Im Falle von Rundlaufpressen wird üblicherweise eine Presskraft von 3 bis 50 kN, bevorzugt von 7,5 bis 45 kN, angewandt.
Gegebenenfalls kann die Mischung aus Schritt (i) vor dem Verpressen kompaktiert und granuliert werden. Die Granulation erfolgt bevorzugt als Trockengranulation. Alternativ kann auch eine Feuchtgranulation erfolgen. Die Bestandteile (a) bis (d) und gegebenenfalls (e) und (f) sowie die Kompressionsbedingungen können so gewählt werden, dass die resultierende Schmelztablette eine Wirkstofffreisetzung in physiologischer Kochsalzlösung nach 5,0 Minuten mehr als 50 % bis weniger als 70 % aufweist, besonders bevorzugt von 52 % bis 68 %, insbesondere von 55 % bis 65 %.
Die Wirkstofffreisetzung wird hierbei in-vitro bei 37 0C in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung gemäß US-Pharmacopeia (USP) bestimmt, wobei die Messung in der Blattrührerapparatur bei 50 Umdrehungen pro Minute durchgeführt wird.
Es hat sich im Rahmen dieser Erfindung herausgestellt, dass die vorstehend genannte Wirkstofffreisetzung sowohl im Hinblick auf Bioverfügbarkeit als auch im Hinblick auf Geschmack und Mündgefühl vorteilhaft ist.
In einer bevorzugten Ausführungsform umfasst das erfindungsgemäße Verfahren einen weiteren Schritt (iii). In diesem Schritt erfolgt ein Verpacken der resultierenden Schmelztabletten mittels einer Folie, die eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d, bevorzugt 0,001 bis 0,4 g/m2d, mehr bevorzugt von 0,01 bis 0,3 g/m2 aufweist. Der Parameter "d" bedeutet hierbei „Tag". Die Verpackung erfolgt hierbei bevorzugt in Blisterpackungen, insbesondere in Mono-Blisterpackungen.
Die Wasserdampfdurchlässigkeit wird gemäß Kassis et al., Pharm. Ind. 43, 1036 ( 1981 ) bestimmt.
Beispiele für geeignete Folien sind Aluminium, PET; PVC-CTFE (= Polyvinylchlorid- Chlorotrifluoroethylen, vermarktet als Aclar®), biaxial orientiertes Polyamid sowie Verbundfolien der genannten Materialien.
Nicht geeignet als Folien in Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens sind PVC, PP (= Polypropylen) oder PVDC (Polyvinylidenchlorid).
Es hat sich gezeigt, dass Schritt (iii) des erfindungsgemäßen Verfahrens insbesondere zur Erhöhung der Lagerstabilität der erfindungsgemäßen Schmelztabletten vorteilhaft ist. Gleiches gilt auch für Schmelztabletten, die alternative Wirkstoffe zur Behandlung der erektilen Dysfunktion enthalten. Gegenstand der Erfindung ist daher auch die Verwendung einer Folie, die Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d aufweist, zur Verpackung einer Schmelztablette enthaltend ein Medikament zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.
Das erfindungsgemäße Verfahren gewährleistet eine technisch vorteilhafte Herstellmethode. Verglichen mit der im Stand der Technik vorgeschlagenen Nassgranulierung ist es technisch weniger aufwendig und die Raum-Zeit-Ausbeute kann erhöht werden. Neben dem erfindungsgemäßen Verfahren sind auch
Schmelztabletten, erhältlich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren, Gegenstand dieser Erfindung.
Die Erfinder haben zudem festgestellt, dass sich ein Acrylpolymer oder Carrageenan vorteilhaft zur Geschmacksmaskierung von Medikamenten zur Behandlung der erektilen Dysfunktion (die üblicherweise einen bitteren Geschmack haben) eignet.
Gegenstand der Erfindung ist daher ferner die Verwendung eines Acrylpolymers oder von Carrageenan zur Geschmacksmaskierung von Schmelztabletten, die einen Wirkstoff zur Behandlung der erektilen Dysfunktion enthalten und bevorzugt mittels Direktkompression hergestellt werden.
Schließlich hat sich herausgestellt, dass die erfindungsgemäßen Tabletten vorteilhaft zur Behandlung von Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber Sildenafil geeignet sind. Der Ausdruck "Unverträglichkeit" bedeutet hierbei, dass die Einnahme von Sildenafil für diese Patientengruppe aus medizinischen Gründen kontraindiziert ist.
Die Erfindung soll durch nachfolgende Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE
Beispiele 1 bis 3: Erfindungsgemäße Schmelztabletten mittels Direktkompression
Es wurden erfindungsgemäße Schmelztabletten mittels des erfindungsgemäßen
Verfahrens hergestellt. Die eingesetzten Formulierungen (pro Tablette) und die
Eigenschaften der erhaltenen Schmelztabletten ergeben sich aus nachfolgender Tabelle 1.
TabeUe 1
*: Polyacrylat gemäß allgemeiner Formel 2 und 3 (im Verhältnis 1 : 1), wobei R1 bis R3
Methyl, und R4 -COO-CH2-CH2-N(CH3)2 ist;
**: In Form einer Mischung umfassend Carrageenan und MCC, kommerziell erhältlich als Lustreclear®
***: Natriumstärkeglykolat
****: Mischung aus Crospovidon, Kollidon, Povidon und Polyvinylacetat : Geträgert
******: Bei 37 0C in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung gemäß US-Pharmacopeia (USP) bestimmt, wobei die Messung in der Blattrührerapparatur bei 50 Umdrehungen pro Minute durchgeführt wird. Vardenafil-Salz wurde zusammen mit MCC, Stärke, Siliciumdioxid und Polyacrylat beziehungsweise Carrageenan 15 min im Freifallmischer (Turbula®) vorgemischt. Anschließend wurden die verbleibenden Stoffe ergänzt und es wurde weitere 15 min gemischt. Die Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse mit biconvex Stempeln verpresst.
Da Geschmacksempfindungen individuell verschieden sein können, wurde zur Geschmacksprüfung der vorstehend durchgeführten Beispiele 10 Versuchspersonen herangezogen und das durchschnittliche Geschmacksempfinden ermittelt. Die Degus- tation erfolgte 1 Stunde nach der letzten Mahlzeit. Die Versuchspersonen waren alle Nichtraucher. Der Prüfraum war von neutralem Geruch, die Temperatur betrug 20 0C. Die Beurteilung der Reizempfindungen und die Ausbildung der Prüfpersonen erfolgte gemäß DIN 10950.
Vergleichsbeispiel 1:
Es wurden Tabletten gemäß Beispiel 6 von WO 2 006/092207 hergestellt.
Diese zeigten einen unangenehmen bitteren Aprikosengeschmack und kein sahniges Mundgefühl.
Beispiel 4: Lagerstabilität
Gemäß den Beispielen 1 bis 3 hergestellte Tabletten wurden in Blisterpackungen verpackt. Aus nachfolgender Tabelle sind die unterschiedlichen Lagerstabilitäten bei Verwendung unterschiedlicher Folien ersichtlich:
Tabelle 2: Ergebnisse der Stabilitätstest
Die Stabilitätstests erfolgten durch Einlagerung in Klimaschränke (Hauptkriterium 40 0C/ 75 % relative Luftfeuchte, Kontrolle bei Abweichungen bei 25 0C /60 % relative Luftfeuchte). Beispiele 5 und 6: Erfindungsgemäße Schmelztabletten mittels Direkt- kompression
*****: Geträgert
******: Bei 37 0C in 900 ml physiologischer Kochsalzlösung gemäß US-Pharmacopeia (USP) bestimmt, wobei die Messung in der Blattrührerapparatur bei 50 Umdrehungen pro Minute durchgeführt wird.
Vardenafil-Salz wurde zusammen mit allen Hilfsstoffen - bis auf Pruv® - 15 min im Freifallmischer (Turbula®) gemischt. Anschließend wurde Pruv® zugegeben und es wurde weitere 5 min gemischt. Die Fertigmischung wurde auf einer Rundläuferpresse mit biconvex Stempeln (8 mm) verpresst.

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Schmelztabletten enthaltend ein pharmazeutisch verträgliches Salz von Vardenafil, umfassend die Schritte
(i) Herstellen einer Mischung enthaltend (a) pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz, (b) Schleimstoff,
(c) Süßungsmittel,
(d) Aromamittel, und
(ii) Direktkompression der Mischung zu Schmelztabletten.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1 , zusätzlich enthaltend die Komponente
(e) Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls.
3. Verfahren gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei pharmazeutisch verträgliches Vardenafil-Salz (a) in einer Menge von 2 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Schmelztablette, enthalten ist.
4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Schleimstoff (b) in einer Menge von 1 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Schmelztablette, enthalten ist.
5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Schleimstoff ein in Wasser quellbares Polymer mit pH-abhängiger Löslichkeit ist.
6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Schleimstoff Carrageenan ist.
7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6, wobei das Mittel zur Verbesserung des Mundgefühls ein Zuckeralkohol und /oder ein wasserlösliches Polymer ist.
8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, wobei die Bestandteile (a) bis (d) und gegebenenfalls (e) sowie die Kompressionsbedingungen so gewählt werden, dass die resultierende Schmelztablette eine Wirkstofffreisetzung in physiologischer Kochsalzlösung nach 5,0 Minuten von mehr als 50 % bis weniger als 70 % aufweist.
9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 8, umfassend den Schritt
(iii) Verpacken der resultierenden Schmelztabletten mittels einer Folie, die eine
Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d aufweist.
10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Folie Aluminium, Polyethylenterephthalat, Chlorotrifluoroethylen und /oder biaxial orientiertes Polyamid enthält.
1 1. Schmelztablette, erhältlich durch ein Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10.
12. Schmelztablette gemäß Anspruch 11 , wobei die Schmelztablette eine Zerfallszeit von weniger als 30 Sekunden und eine Härte von 30 bis 70 Newton aufweist.
13. Verwendung einer Folie, die eine Wasserdampfdurchlässigkeit von weniger als 0,50 g/m2d aufweist, zur Verpackung einer Schmelztablette enthaltend ein Medikament zur Behandlung der erektilen Dysfunktion.
14. Verwendung eines Acrylpolymers oder von Carrageenan zur Geschmacksmaskierung von Schmelztabletten, die einen Wirkstoff zur Behandlung der erektilen Dysfunktion enthalten und bevorzugt mittels Direktkompression hergestellt werden.
15. Schmelztablette gemäß Anspruch 1 1 oder 12 zur Behandlung von Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber Sildenafil.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2011767A3 (cs) 2011-11-24 2013-06-05 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy a izolace solí vardenafilu s kyselinami
US20160317542A1 (en) 2013-12-09 2016-11-03 Respira Therapeutics, Inc. Pde5 inhibitor powder formulations and methods relating thereto
MX2020005890A (es) 2017-12-20 2020-10-19 Klaria Pharma Holding Ab Formulacion de pelicula que comprende vardenafil, metodo para su preparacion y uso de la misma.
IT201900020350A1 (it) * 2019-11-05 2021-05-05 Alpex Pharma Sa Formulazione orodispersibile di vardenafil

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2395558C (en) 1997-11-12 2007-07-17 Bayer Aktiengesellschaft Intermediates for 2-phenyl substituted imidazotriazinones as phosphodiesterase inhibitors
KR20000046974A (ko) * 1998-12-31 2000-07-25 윤재승 아세글루타미드 알루미늄의 경구 투여용 제제 조성물ㅇ
WO2006058250A2 (en) * 2004-11-24 2006-06-01 Spi Pharma, Inc. Orally disintegrating compositions
DE102005009241A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit kontrollierter Bioverfügbarkeit
DE102005009240A1 (de) 2005-03-01 2006-09-07 Bayer Healthcare Ag Arzneiformen mit verbesserten pharmakokinetischen Eigenschaften
CA2612917A1 (en) 2005-06-23 2007-01-04 Schering Corporation Rapidly absorbing oral formulations of pde5 inhibitors
DE102007027067A1 (de) 2007-06-12 2008-12-18 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Vardenafil Hydrochlorid Trihydrat

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2010130393A2 *

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