EP2427185A1 - Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib - Google Patents

Combinaison antitumorale comprenant l'ave8062 et le sorafenib

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EP2427185A1
EP2427185A1 EP10727467A EP10727467A EP2427185A1 EP 2427185 A1 EP2427185 A1 EP 2427185A1 EP 10727467 A EP10727467 A EP 10727467A EP 10727467 A EP10727467 A EP 10727467A EP 2427185 A1 EP2427185 A1 EP 2427185A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
sorafenib
combination
administration
iαve8062
ave8062
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10727467A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Brigitte Demers
Patricia Vrignaud
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Sanofi SA
Original Assignee
Sanofi SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Sanofi SA filed Critical Sanofi SA
Publication of EP2427185A1 publication Critical patent/EP2427185A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
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    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4412—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to an antitumor combination combining AVE8062 and sorafenib effective in the treatment of cancers, more particularly solid tumors.
  • WO 2007/077309 discloses the combination of antiviral AVE8062 (or VDA, Vascular Disrupting Agent) and antiangiogenic VEGF Trap.
  • WO 99910779 describes the combination AVE8062 / platinum salt.
  • WO 2004/037258 describes the combination AVE8062 with various antitumor agents chosen from taxanes (taxol, taxotere), alkylating agents (cyclophosphamide, isosfamide, etc.), antimetabolites (5-FU, cytarabine, etc.), epidophylloptoxin, antibiotics (doxorubicin, %), vinca alkaloids.
  • EP 1407784 describes the combination AVE8062 / dexamethasone.
  • the Nexavar ® (sorafenib tosylate) may be combined with different anti-cancer agents such as gemcitabine, oxaliplatin, doxorubicin, irinotecan or docetaxel.
  • different anti-cancer agents such as gemcitabine, oxaliplatin, doxorubicin, irinotecan or docetaxel.
  • the invention relates to a pharmaceutical antitumor combination comprising I AVE8062
  • antitumour agents can be formulated in base form or in the form of a salt of a pharmaceutically acceptable acid.
  • the combination comprises an effective amount of I ⁇ VE8062 and an effective amount of sorafenib.
  • the combination is intended to be administered to a patient during a cycle comprising administration of AVE8062 marking the onset of said cycle and multiple administrations of sorafenib, the combination being time-shifted and non-concomitant, I ⁇ VE8062 being administered prior to any first administration of sorafenib.
  • LVE8062 can be administered on the same day as sorafenib with a delay of 1 to 4 hours before the first administration of sorafenib.
  • LVE8062 can also be given the day before the very first administration of sorafenib, especially with a delay of at least 24 hours.
  • the cycle is repeated, the interval between two administrations of AVE8062 ranging from 1 to 4 weeks.
  • the invention also relates to the use of AVE8062 and sorafenib for the preparation of the antitumor combination described above.
  • Effective amount amount of a pharmaceutical compound producing an effect on the treated tumor.
  • I ⁇ VE8062 that belongs to the combretastatin family and has the formula:
  • LVE8062 may be administered in base form (see formula above) or in the form of a salt of a pharmaceutically acceptable acid, for example in the form of the hydrochloride, represented below:
  • I ⁇ VE8062 releases in vivo the active metabolite (Z) -1- (3-amino-4-methoxyphenyl) -2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) ethene which has the formula:
  • Sorafenib is marketed by Bayer HealthCare under the brand name Nexavar ® .
  • Sorafenib is a multikinase inhibitor targeting VEGF and BRAF receptors that has the chemical formula: and is chemically named: 4- [4 - [[4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] carbamoylamino] phenoxy] -N-methyl-pyridine-2-carboxamide. It is an antiangiogenic agent. This compound is described in WO 00/42012 and WO 00/41698.
  • Sorafenib may be administered in base form (see formula above) or in the form of a salt of a pharmaceutically acceptable acid, for example in the form of tosylate.
  • this consists of combining two separate pharmaceutical preparations I ⁇ VE8062 and sorafenib.
  • the combination is administered repeatedly over several cycles according to a protocol that depends on the nature and stage of the cancer to be treated and the patient to be treated (age, weight, previous treatment (s), ... ).
  • Each cycle begins with the administration of I ⁇ VE8062 and includes in addition to this one, several administrations of sorafenib (a cycle is thus characterized by an administration of AVE8062 marking the beginning of this cycle and several administrations of sorafenib).
  • LVE8062 is administered to a patient in an intermittent regimen with an interval between two administrations (duration of a cycle) ranging from 1 to 4 weeks, for example 3 weeks (note: in the context of the tests on mice, the I intervalleVE8062 administration interval was 4 or 5 days).
  • Sorafenib can be administered to a patient on a daily schedule for a certain period of the cycle. Sorafenib may possibly be administered until the end of a cycle.
  • the mode of administration may be the parenteral route and / or the oral route and depends on the dosage form used for the antitumor agent.
  • the antitumor agent may be administered intravenously as a bolus or prepared in an intravenous infusion bag, with pharmaceutically acceptable carriers by various methods known to those skilled in the art.
  • AVE8062 is administered parenterally, such as by intravenous, bolus or infusion administration, and sorafenib is administered orally.
  • a galenic form of I ⁇ VE8062 adapted to the parenteral route is that in which I ⁇ VE8062 is in solution in water.
  • a dosage form of sorafenib adapted to the oral route is for example that marketed under the trademark Nexavar ® in the form of tablets containing 274 mg of sorafenib in the form of sorafenib tosylate (equivalent to 200 mg of active principle).
  • LVE8062 may be administered at a tolerated dose of 5 to 100, 5 and 60, 10 and 50, 20 and 42, 20 and 40 mg / m 2 (body weight / area, defined dose for each administration).
  • Sorafenib can be administered at a tolerated dose of 200 to 600 mg, 300 and 500 mg (defined dose for each administration). Sorafenib can be taken twice a day at a dose of active ingredient of 200 mg, which corresponds to a daily dose of 400 mg.
  • the combination is effective in treating cancers, particularly solid tumors in general, more particularly sarcoma, lung, ovarian, kidney or liver cancers.
  • I AVE8062 is administered on the same day and with a delay of 1 to 4 hours before the first administration of sorafenib.
  • I AVE8062 is administered the day before the very first administration of sorafenib.
  • the time between the administration of I ⁇ VE8062 and all 1 st administration of sorafenib is at least 24 hours.
  • the effectiveness of a combination can be demonstrated by the determination of its therapeutic synergy.
  • a combination exhibits therapeutic synergy if it is therapeutically superior to the best agent used alone at its optimal dose (TH Corbett et al., Cancer Treatment Reports 1982, 66, 1187).
  • the effectiveness of a combination can also be demonstrated by comparing the maximum tolerated dose of the combination with the maximum tolerated dose of each of the separate components in the study in question.
  • logio of the killed cells TC (days) / 3.32 x T d in which TC represents the tumor growth delay, which is the average time in days for the tumors of the treated group (T) to reach a predetermined value (1 g for example) and for the tumors of the control group (C) to reach the same value and T d represents the time in days necessary for tumor volume of the dual control group during the exponential phase of tumor growth (TH Corbett et al, Cancer, 1977, 40, 2660-2680, FM Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research 1979 , 17, 3-51, New York, Academy Press Inc.).
  • a product is considered active if the logio of the cells killed is greater than or equal to 0.7.
  • a product is considered very active if the logio is greater than 2.8.
  • the activity in this case is declared for a positive net log cell kill (> 0).
  • a cytostatic activity corresponds to a net log cell kill of 0, i.e., the duration of treatment is equal to the duration of the antitumor effect.
  • the combination used at its own maximum tolerated dose, in which each of the constituents will be present at a dose generally not exceeding its maximum tolerated dose, will manifest a therapeutic synergy when the logio of the killed cells is at least 1 log it is compared to the logio value of the killed cells of the best constituent when administered alone.
  • the effectiveness of the combinations on solid tumors can be determined experimentally as follows:
  • the animals under experiment are female SCID mice that are grafted bilaterally subcutaneously with 30 to 60 mg of a tumor fragment. non-small cell lung cancer, NCI-H460 (ATCC # HTB-177) at day 0.
  • NCI-H460 non-small cell lung cancer
  • the implanted animals are distributed randomly into different groups intended to receive or not (checks), the treatment (s).
  • the animals, tumor carriers having reached a defined tumor size and greater than 150 mg are distributed in the different groups, treatments and controls, so that the tumor size range is comparable from one group to another.
  • Non-tumor bearing animals may also be subjected to the same treatments as tumor bearing animals in order to be able to dissociate the toxic effect from the specific effect on the tumor.
  • chemotherapy begins 3 to 22 days after the transplant, depending on the type of tumor and tumor size desired. The animals are observed and weighed daily. A dose inducing a weight loss of 20% or more in nadir (group average) or a mortality of 10% or more is considered toxic.
  • the evaluation of the tumor activity is carried out at the highest non-toxic dose, or at the highest dose tested, as part of a non-cytotoxic agent.
  • Tumors are measured 2 or 3 times a week until the tumor reaches approximately 2 g or until the animal dies if it occurs before the tumor reaches 2 g. The animals are autopsied when they are sacrificed.
  • the antitumor activity is determined according to various recorded parameters such as the dose (mg / kg), the mode of administration, the administration time, the toxicity and the log-10 of the killed cells which is a function of the growth time. tumoral as well as the doubling time of the tumor.
  • I AVE8062 as hydrochloride is formulated in water with 0.9% NaCl.
  • Sorafenib is formulated with 12.5% ethanol, 12.5% polysorbate 80 and 75% glucose 5% in water.
  • the doubling time of the tumor was two days.
  • the median tumor weight at the start of treatment was 219 to 234 mg, with control reaching a tumor weight of 1000 mg, 12.8 days after tumor grafting.
  • HED The highest dose tested (HED) of I ⁇ VE8062 is 58 mg / kg per injection, for a total dose of 116 mg / kg.
  • the highest non-toxic dose (HNTD) of the combination was determined at a dose of 36 mg / kg by administration of AVE8062 combined with that of 62 mg / kg by administration of sorafenib, the higher doses of the combination being found toxic.
  • HNTD non-toxic dose
  • the combination is active with 2.4 log cell kill, and 0.0 log cell kill net. However, no partial regression was obtained at this dose.
  • the lower doses of the combination are also active (2.2 to 2.5 log cell kill), without inducing either tumor regression.
  • LVE8062 was administered intravenously on days 10 and 14 following tumor implantation. Sorafenib was administered orally from day 10 to day 14. The two agents were administered in combination, according to the same regimens as those used for the agents alone, but the administration of sorafenib having been shifted one hour after the administration of I ⁇ VE8062.
  • the doubling time of the tumor was 1, 6 days.
  • the median tumor weight at the start of treatment was 431 to 458 mg, the control having reached a tumor weight of 1500 mg, 13.2 days after tumor grafting.
  • the 2 highest doses of AVE8062 were toxic and the highest non-toxic dose (HNTD) was 22.3 mg / kg per injection, for a total dose of 44.6 mg / kg.
  • HNTD non-toxic dose
  • I ⁇ VE8062 is active with 1.1 log-10 of killed cells (log cell kill), without inducing tumor regression.
  • the HNTD of the combination was determined at the dose of 58 mg / kg by administration of AVE8062 combined with that of 38.4 mg / kg by administration of sorafenib, the higher doses of the combination being found to be toxic.
  • the combination is active with 2.1 log cell kill, which is 1 log cell kill more than the agents only 1, 1 log cell kill for each).
  • Five lower doses of the combination are also active, with a log cell kill of 1, 9 to 1, 5, and inducing PR at 4 dose levels.
  • LVE8062 was administered intravenously on days 9 and 14 following the implantation of the NCI-H460 lung tumor in female SCID mice. Sorafenib was administered orally from day 9 to day 20. When the 2 agents were administered in combination, the same regimens were used as for the agents alone, but sorafenib administrations were started 24 hours after I ⁇ VE8062.
  • the doubling time of the tumor was 1.5 days.
  • the median tumor weight at the start of treatment was 217-235 mg, with control reaching a tumor weight of 1000 mg, 13.6 days post-tumor.
  • HNTD non-toxic dose
  • the HNTD of the combination was determined at the dose of 36 mg / kg by administration of AVE8062 combined with that of 100 mg / kg by administration of sorafenib, the higher doses of the combination having been found to be toxic.
  • the combination is very active with 3.1 log cell kill, and 0.3 log cell kill net.
  • Tumor doubling time 2 days.
  • Median tumor weight at the start of treatment 219 - 234 mg.
  • HED highest dose evaluated
  • HNTD highest non-toxic dose
  • HDT highest dose tested
  • PR partial regressions
  • CR full regressions.
  • Tumor doubling time 1.6 days.
  • Median tumor weight at the start of treatment 431 - 458 mg.
  • Median time to reach 1500 mg at control 13.2 days.
  • HNTD highest non-toxic dose
  • HDT highest dose tested
  • BWC change in body weight
  • Tumor doubling time 1.5 days.
  • Median tumor weight at the start of treatment 217-235 mg.
  • Median time to reach 1000 mg at control 13.6 days.
  • HNTD highest non-toxic dose
  • HDT highest dose tested
  • PR partial regressions
  • CR full regressions.

Abstract

L'invention est relative à une combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant IΑVE8062 de formule (I)..et le sorafenib de formule (II).. ces deux agents antitumoraux pouvant être sous forme de base ou sous d´un sel d´un acide pharmaceutiquement acceptable.

Description

COMBINAISON ANTITUMORALE COMPRENANT LΑVE8062 ET LE SORAFENIB
La présente invention concerne une combinaison antitumorale associant I AVE8062 et le sorafenib efficace dans le traitement des cancers, plus particulièrement des tumeurs solides.
[Art antérieur]
WO 2007/077309 décrit la combinaison entre l'antivasculaire AVE8062 (ou VDA, Vascular Disrupting Agent) et l'antiangiogénique VEGF Trap.
WO 99910779 décrit la combinaison AVE8062 / sel de platine.
WO 2004/037258 décrit la combinaison AVE8062 avec divers agents antitumoraux choisis parmi les taxanes (taxol, taxotere), les agents alkylants (cyclophosphamide, isosfamide,...), les antimétabolites (5-FU, cytarabine,...), l'épidophylloptoxine, les antibiotiques (doxorubicine,...), les vinca alcaloïdes.
EP 1407784 décrit la combinaison AVE8062 / dexamethasone.
Sur le site www.clinicaltrials.gov, la phase de recrutement de patients pour l'étude de phase I de la combinaison combrétastatine CA4P / Avastin (« Safety study of increasing doses of combretastatin in combination with Bevacizumab (Avastin) in patients with advanced solid tumors ») est décrite. Il est précisé que les patients exclus sont ceux ayant déjà subi un traitement à base d'un inhibiteur de VEGF ou VEGFR tel que le sorafenib ou le sutent (« exclusion criteria : prior therapy with CA4P or bevacizumab, or other agents which target vascular endothelial growth factor (VEGF) or VEGFR signaling such as Sorafenib and Sutent »).
Sur la fiche du Nexavar disponible sur le site de l'EMEA (http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/nexavar/H-690-PI-fr.pdf), il est indiqué que le Nexavar® (tosylate de sorafenib) peut être associé à différents agents anti-cancéreux comme la gemcitabine, l'oxaliplatine, la doxorubicine, l'irinotecan ou le docétaxel. [Brève description de l'invention]
L'invention est relative à une combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant I AVE8062
de formule :
et le sorafenib d e formule ces deux agents antitumoraux pouvant être sous forme de base ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable. La combinaison comprend une quantité efficace de IΑVE8062 et une quantité efficace du sorafenib.
La combinaison est destinée à être administrée à un patient au cours d'un cycle comprenant une administration d'AVE8062 marquant le début dudit cycle et plusieurs administrations de sorafenib, la combinaison étant décalée dans le temps et non concomitante, IΑVE8062 étant administré avant la toute première administration du sorafenib. LΑVE8062 peut être administré le même jour que le sorafenib avec un délai de 1 à 4 heures avant la toute première administration du sorafenib. LΑVE8062 peut aussi être administré la veille de la toute première administration du sorafenib, plus particulièrement avec un délai d'au moins 24 heures. Le cycle est répété, l'intervalle entre deux administrations d'AVE8062 allant de 1 à 4 semaines.
L'invention est aussi relative à l'utilisation d'AVE8062 et de sorafenib pour la préparation de la combinaison antitumorale ci-dessus décrite.
[Description de l'invention] définitions
• acide pharmaceutiquement acceptable : acide organique ou inorganique présentant une faible toxicité (voir « Pharmaceutical salts » J.Pharm.Sci. 1977, 66, 1-19) ;
• quantité efficace : quantité d'un composé pharmaceutique produisant un effet sur la tumeur traitée. S'agissant de IΑVE8062, celui appartient à la famille des combrétastatines et a pour formule :
(il s'agit de l'isomère Z)
II s'agit d'un agent antivasculaire (ou VDA, Vascular Disrupting Agent). Il a pour nom chimique : (Z)-N-[2-methoxy-5-[2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)vinyl]phenyl]-L-sérinamide. Ce composé qui est décrit dans EP 731085 B1 peut être préparé selon le procédé décrit dans WO 03/084919. LΑVE8062 peut être administré sous forme de base (cf. formule ci-dessus) ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme du chlorhydrate, représenté ci-dessous :
Une fois administré, IΑVE8062 libère in vivo le métabolite actif (Z)-1-(3-amino-4-méthoxyphényl)- 2-(3,4,5-triméthoxyphényl)éthène qui a pour formule :
On peut donc aussi substituer à IΑVE8062 une autre combrétastatine de formule :
sous forme de base ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable, dans laquelle Y représente un acide aminé, qui libère in vivo ce métabolite.
S'agissant du sorafenib, celui-ci est commercialisé par la société Bayer HealthCare sous la marque Nexavar®. Le sorafenib est un inhibiteur multikinase ciblant les récepteurs VEGF et BRAF qui a pour formule chimique : et a pour nom chimique : 4-[4-[[4-chloro-3-(trifluorométhyl)phényl]carbamoylamino] phenoxy]-N-méthyl-pyridine-2-carboxamide. Il s'agit d'un agent antiangiogénique. Ce composé est décrit dans WO 00/42012 et WO 00/41698. Le sorafenib peut être administré sous forme de base (cf. formule ci-dessus) ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable, par exemple sous forme de tosylate.
S'agissant de la combinaison, celle-ci consiste à associer sous forme de deux préparations pharmaceutiques distinctes IΑVE8062 et le sorafenib.
La combinaison est administrée de façon répétée au cours de plusieurs cycles selon un protocole qui dépend de la nature et du stade du cancer à traiter ainsi que du patient à soigner (âge, poids, précédent(s) traitement(s), ...). Chaque cycle débute avec l'administration de IΑVE8062 et comprend en plus de celle-ci, plusieurs administrations de sorafenib (un cycle se caractérise donc par une administration d'AVE8062 marquant le début dudit cycle et plusieurs administrations de sorafenib). LΑVE8062 est administré à un patient selon un schéma intermittent avec un intervalle entre deux administrations (durée d'un cycle) pouvant aller de 1 à 4 semaines, par exemple de 3 semaines (remarque : dans le cadre des essais sur les souris, l'intervalle d'aministration de IΑVE8062 a été de 4 ou 5 jours). Le sorafenib peut être quant à lui administré à un patient selon un schéma journalier pendant une certaine durée du cycle. Le sorafenib peut éventuellement être administré jusqu'à la fin d'un cycle.
Le mode d'administration peut être la voie parentérale et/ou la voie orale et dépend de la forme galénique utilisée pour l'agent antitumoral. Par voie parentérale, l'agent antitumoral peut être administré par voie intraveineuse en bolus ou préparé dans une poche de perfusion intraveineuse, avec des vecteurs pharmaceutiquement acceptables par différents procédés connus de l'homme du métier. Selon un mode particulier, I AVE8062 est administré par voie parentérale, telle que par administration intraveineuse, en bolus ou par perfusion, et le sorafenib est administré par voie orale.
Une forme galénique de IΑVE8062 adaptée à la voie parentérale est celle où IΑVE8062 est en solution dans l'eau. Une forme galénique du sorafenib adaptée à la voie orale est par exemple celle commercialisée sous la marque Nexavar® sous forme de comprimés contenant 274 mg de sorafenib sous forme de tosylate de sorafenib (équivalent à 200 mg de principe actif).
Les doses d'AVE8062 et de sorafenib administrées à chaque fois à un patient dépendent de différents paramètres telles que la nature et du stade du cancer à traiter ainsi que du patient à soigner (âge, poids, précédent(s) traitement(s),...). LΑVE8062 peut être administré à une dose tolérée comprise entre 5 et 100, 5 et 60, 10 et 50, 20 et 42, 20 et 40 mg/m2 (poids/surface corporelle, dose définie pour chaque administration). Le sorafenib peut être administré quant à lui à une dose tolérée comprise entre 200 et 600 mg, 300 et 500 mg (dose définie pour chaque administration). Le sorafenib peut être pris deux fois par jour à une dose de principe actif de 200 mg, ce qui correspond à une dose journalière de 400 mg. De plus, selon la notice du produit, il est recommandé de prendre ce produit au moins une heure avant ou deux heures après un repas.
La combinaison est efficace dans le traitement des cancers, plus particulièrement des tumeurs solides en général, plus particulièrement d'un sarcome, de cancers du poumon, de l'ovaire, du rein ou du foie.
Il a été constaté qu'une meilleure efficacité dans le traitement de la tumeur est obtenue lorsque, au cours d'un cycle, l'administration des deux agents antitumoraux est décalée dans le temps et pas concomitante, IΑVE8062 étant administré avant la toute première administration du sorafenib.
Selon un mode particulier, I AVE8062 est administré le même jour et avec un délai de 1 à 4 heures avant la toute première administration du sorafenib. Exemple de cycle : jour J1 : perfusion d'AVE8062 et 1 à 4 heures après la perfusion, prise orale du sorafenib (par ex. sous forme de deux prises de sorafenib) ; jour J2 à J14 : prise orale du sorafenib (par ex. sous forme de deux prises de sorafenib) puis reprise du cycle à J1+3 semaines.
Selon un autre mode particulier, I AVE8062 est administré la veille de la toute première administration du sorafenib. Plus particulièrement, le délai entre l'administration de IΑVE8062 et la toute 1ere administration du sorafenib est d'au moins 24 heures. Exemple de cycle : jour J1 : perfusion d'AVE8062 ; jour J2 après délai d'au moins 24 heures : prise orale du sorafenib (par ex. sous forme de deux prises de sorafenib) ; jour J3 à J14 : prise orale du sorafenib (par ex. sous forme de deux prises de sorafenib) puis reprise du cycle à J 1+3 semaines. L'efficacité d'une combinaison peut être démontrée par la détermination de sa synergie thérapeutique. Une combinaison manifeste une synergie thérapeutique si elle est thérapeutiquement supérieure au meilleur agent utilisé seul à sa dose optimale (T. H. Corbett ét al., Cancer Treatment Reports 1982, 66, 1 187). L'efficacité d'une combinaison peut être également démontrée par comparaison de la dose maximale tolérée de la combinaison avec la dose maximale tolérée de chacun des constituants séparés dans l'étude en question. Cette efficacité peut être quantifiée par le logio des cellules tuées, lequel est déterminé par la formule suivante : logio des cellules tuées = T-C (jours)/3,32 x Td dans laquelle T-C représente le délai de croissance tumorale, ce qui est le temps moyen en jours pour que les tumeurs du groupe traité (T) atteignent une valeur prédéterminée (1 g par exemple) et pour que les tumeurs du groupe contrôle (C) atteignent la même valeur et Td représente le temps en jours nécessaire pour que le volume des tumeurs du groupe contrôle double pendant la phase exponentielle de la croissance tumorale (T. H. Corbett et al. Cancer, 1977, 40, 2660-2680 ; F. M. Schabel et al., Cancer Drug Development, Part B, Methods in Cancer Research 1979, 17, 3- 51 , New York, Académie Press Inc.). Un produit est considéré actif si le logio des cellules tuées est supérieur ou égal à 0,7. Un produit est considéré très actif si le logio est supérieur à 2,8. Quand la durée de traitement est au moins égale à 10 jours, et/ou est différent entre les deux agents évalués dans la combinaison, on peut calculer le log cell kill net : logio cell kill net = (T-C en jours) - (durée de traitement en jours )/3, 32 x Td.
L'activité dans ce cas est déclarée pour un log cell kill net positif (>0). Une activité cytostatique correspond à un log cell kill net de 0, c'est-à-dire que la durée de traitement est égale à la durée de l'effet antitumoral.
La combinaison, utilisée à sa propre dose maximale tolérée, dans laquelle chacun des constituants sera présent à une dose généralement n'excédant pas sa dose maximale tolérée, manifestera une synergie thérapeutique lorsque le logio des cellules tuées est supérieur d'au moins 1 logio quand il est comparé à la valeur du logio des cellules tuées du meilleur constituant lorsqu'il est administré seul.
[Exemples]
Effet antitumoral et tests
L'efficacité des combinaisons sur des tumeurs solides peut être déterminée expérimentalement de la manière suivante : les animaux soumis à l'expérience sont des souris femelles SCID qui sont greffées bilatéralement par voie sous-cutanée avec 30 à 60 mg d'un fragment de tumeur humaine de poumon non à petites cellules, NCI-H460 (ATCC#HTB-177) au jour 0. Dans le cas d'un traitement d'une tumeur précoce, les animaux implantés sont distribués aléatoirement dans différents groupes destinés à recevoir, ou non (contrôles), le ou les traitements. Ici où il s'agit d'un traitement de tumeurs avancées, les animaux, porteurs de tumeurs ayant atteint une taille tumorale préalablement définie et supérieure à 150 mg, sont distribués dans les différents groupes, de traitements et contrôles, de manière à ce que la gamme de taille tumorale soit comparable d'un groupe à l'autre. Les animaux ne portant pas de tumeurs peuvent être également soumis aux mêmes traitements que les animaux portant des tumeurs afin d'être capable de dissocier l'effet toxique de l'effet spécifique sur la tumeur. Généralement, la chimiothérapie commence de 3 à 22 jours après la greffe, selon le type de tumeur et la taille tumorale désirée. Les animaux sont observés et pesés tous les jours. Une dose induisant une perte de poids de 20% ou plus au nadir (moyenne du groupe) ou une mortalité de 10% ou plus est considérée comme toxique. L'évaluation de l'activité tumorale est réalisée à la plus forte dose non toxique, ou à la plus forte dose testée, dans le cadre d'un agent non cytotoxique.
Les tumeurs sont mesurées 2 ou 3 fois par semaine jusqu'à ce que la tumeur atteigne approximativement 2 g ou jusqu'à ce que l'animal meure si cela survient avant que la tumeur atteigne 2 g. Les animaux sont autopsiés lorsqu'ils sont sacrifiés.
L'activité antitumorale est déterminée conformément à différents paramètres enregistrés tels que la dose (mg/kg), le mode d'administration, le temps d'administration, la toxicité et le log-io des cellules tuées qui est fonction du délai de croissance tumorale ainsi que du temps de doublement de la tumeur.
Dans le cadre des études qui suivent, I AVE8062 sous forme de chlorhydrate est formulé dans l'eau avec 0,9% NaCI. Le sorafenib est formulé avec 12,5% d'éthanol, 12,5% de polysorbate 80 et 75% de glucose 5% dans l'eau.
étude 1 : Sorafenib administré simultanément à IΑVE8062 (Tableau I) LΑVE8062 a été administré par voie intraveineuse aux jours 9 et 13 suivant l'implantation de la tumeur. Le sorafenib a été administré par voie orale du jour 9 au jour 24. Quand les deux agents ont été administrés en combinaison, les mêmes schémas ont été utilisés que pour les agents seuls, la combinaison des deux agents ayant été réalisée simultanément aux jours 9 et 13.
Le temps de doublement de la tumeur a été de deux jours. Le poids tumoral médian au début des traitements a été de 219 à 234 mg, le contrôle ayant atteint un poids tumoral de 1000 mg, 12,8 jours après la greffe tumorale.
La plus haute dose évaluée (HED) de IΑVE8062 est 58 mg/kg par injection, soit une dose totale de 116 mg/kg. A cette dose, IΑVE8062 est actif avec 0,9 log™ de cellules tuées (log cell kill), 1/6 régression partielle (PR = régression de 50% de la taille tumorale initiale) étant obtenue à cette dose.
Le sorafenib à sa plus haute dose testée (HDT) de 62 mg/kg par administration, soit une dose totale de 992 mg/kg, est également actif avec 2,3 log cell kill. Cependant, le sorafenib n'a pas eu une activité cytostatique à cette dose (-0,1 log cell kill net), la tumeur s'étant échappée sous traitement.
La plus haute dose non toxique (HNTD) de la combinaison a été déterminée à la dose de 36 mg/kg par administration d'AVE8062 combinée avec celle de 62 mg/kg par administration de sorafenib, les doses supérieures de la combinaison ayant été trouvées toxiques. A cette HNTD, la combinaison est active avec 2,4 log cell kill, et 0,0 log cell kill net. Cependant, aucune régression partielle n'a été obtenue à cette dose. Les doses inférieures de la combinaison sont également actives (2,2 à 2,5 log cell kill), sans induire non plus de régression tumorale.
En conclusion, l'administration concomitante de IΑVE8062 et du sorafenib est active maintenant au minimum le gain thérapeutique de chacun des deux agents seuls. De plus, on a pu constater que cette activité est maintenue à plusieurs niveaux de dose seulement pour la combinaison.
étude 2 : Sorafenib administré 1 h après IΑVE8062 dans la combinaison (Tableau II)
LΑVE8062 a été administré par voie intraveineuse aux jours 10 et 14 suivant l'implantation de la tumeur. Le sorafenib a été administré par voie orale du jour 10 au jour 14. Les deux agents ont été administrés en combinaison, selon les mêmes schémas que ceux utilisés pour les agents seuls, mais l'administration du sorafenib ayant été décalée d'une heure après l'administration de IΑVE8062.
Le temps de doublement de la tumeur a été de 1 ,6 jours.
Le poids tumoral médian au début des traitements a été de 431 à 458 mg, le contrôle ayant atteint un poids tumoral de 1500 mg, 13,2 jours après la greffe tumorale. Les 2 plus hautes doses d'AVE8062 ont été toxiques et la plus haute dose non toxique (HNTD) est 22,3 mg/kg par injection, soit une dose totale de 44,6 mg/kg. A cette dose, IΑVE8062 est actif avec 1 ,1 log-io de cellules tuées (log cell kill), sans induire de régression tumorale.
Le sorafenib à sa plus haute dose testée (HDT) de 100 mg/kg par administration, soit une dose totale de 447,4 mg/kg, est également actif avec 1 ,1 log cell kill.
La HNTD de la combinaison a été déterminée à la dose de 58 mg/kg par administration d'AVE8062 combinée avec celle de 38,4 mg/kg par administration de sorafenib, les doses supérieures de la combinaison ayant été trouvées toxiques. A cette HNTD, la combinaison est active avec 2,1 log cell kill, soit 1 log cell kill de plus que les agents seuls 1 ,1 log cell kill pour chacun). De plus, 50% (3/6) de régressions partielles (PR = régression de 50 % de la taille tumorale initiale) a été obtenue à cette dose. Cinq doses inférieures de la combinaison sont également actives, avec un log cell kill de 1 ,9 à 1 ,5, et induisant des PR à 4 paliers de doses.
En conclusion, la combinaison de IΑVE8062 avec le sorafenib administré 1 h plus tard, induit plus de régressions tumorales que chacun des agents seuls, une synergie thérapeutique étant observée à la HNTD.
étude 3 : Sorafenib administré 24 h après IΑVE8062 dans la combinaison (Tableau III)
LΑVE8062 a été administré par voie intraveineuse aux jours 9 et 14 suivant l'implantation de la tumeur pulmonaire NCI-H460 sur des souris femelles SCID. Le sorafenib a été administré par voie orale du jour 9 au jour 20. Quand les 2 agents ont été administrés en combinaison, les mêmes schémas ont été utilisés que pour les agents seuls, mais les administrations du sorafenib ont été commencées 24 heures après celle de IΑVE8062.
Le temps de doublement de la tumeur a été de 1 ,5 jours.
Le poids tumoral médian au début des traitements a été de 217 à 235 mg, le contrôle ayant atteint un poids tumoral de 1000 mg, 13,6 jours après la greffe tumorale.
La plus haute dose non toxique (HNTD) de IΑVE8062 est 36 mg/kg par injection, soit une dose totale de 72 mg/kg. A cette dose, IΑVE8062 est actif avec 1 ,7 log-io de cellules tuées (log cell kill), sans induire de régression tumorale.
Le sorafenib à sa plus haute dose testée (HDT) de 100 mg/kg par administration, soit une dose totale de 1213,3 mg/kg, est également actif avec 2,4 log cell kill. Cependant le sorafenib n'a pas eu une activité cytostatique à cette dose (-0,4 log cell kill net), la tumeur s'étant échappée sous traitement.
La HNTD de la combinaison a été déterminée à la dose de 36 mg/kg par administration d'AVE8062 combinée avec celle de 100 mg/kg par administration de sorafenib, les doses supérieures de la combinaison ayant été trouvées toxiques. A cette HNTD, la combinaison est très active avec 3,1 log cell kill, et 0,3 log cell kill net. De plus, 50% (3/6) de régressions partielles
(PR = régression de 50% de la taille tumorale initiale) et 16% (1/6) de régression complète (CR = régression sous la limite de palpation de 63 mg) ont été obtenues à cette dose. Les doses inférieures de la combinaison sont également actives (2,6 à 3 log cell kill), et induisent des PR à
5 paliers de doses et des CR à 2 paliers de doses.
En conclusion, cette combinaison utilisant une séquence au cours de laquelle l'administration du sorafenib après IΑVE8062, induit des régressions tumorales, complètes et/ou partielles, ce qui n'est pas observé pour les agents seuls, Ces régressions, en combinaison, sont observées à plusieurs niveaux de doses. Le log-io de cellules tuées en combinaison est systématiquement supérieur à celui observé en monothérapie.
En conclusion de ces 3 études, décaler l'administration du sorafenib, d'au moins 1 heure après l'administration de IΑVE8062 confère un gain thérapeutique par rapport à l'administration des deux agents antitumoraux lorsqu'ils sont administrés seuls. L'élargissement de ce décalage, jusqu'à au moins 24 heures accentue cet avantage thérapeutique.
Tableau I. Evaluation de IΑVE8062 en combinaison avec le sorafenib (simultanément) sur des souris femelles SCID porteuses de la tumeur humaine NCI-H460.
Dosage en log cell
Agent Dose totale log cell mg/kg par kill PR CR Commentaires (schéma) en mg/kg kill injection net
AVE8062 58,0 116,0 0,9 0.1 1/6 0/6 HED - active (9, 13) 36,0 72,0 0,8 0,0 1/6 0/6 Active 22,3 44,6 0,6 -0,1 0/6 0/6 Inactive
Sorafenib 62,0 992,0 2,3 - 0,1 0/6 0/6 HDT - pas d'activité cytostatique (9-24) 38,4 614,4 1 ,5 - 0,9 0/6 0/6 Pas d'activité cytostatique
AVE8062 / sorafenib 36,0 / 62,0 72,0 / 992,0 2,4 0,0 0/6 0/6 HNTD - active
(9, 13) (9-24) 22,3 / 62,0 44,6 / 992,0 2,4 0,0 0/6 0/6 Active
36,0 / 38,4 72,0 / 614,4 2,4 0,0 0/6 0/6 Active
13,8 / 62,0 27,6 / 992,0 2,4 0,0 0/6 0/6 Active
8,6 / 62,0 17,2 / 992,0 2,4 0,0 0/6 0/6 Active
22,3 / 38,4 44,6 / 614,4 2,5 0,0 0/6 0/6 Active
13,8 / 38,4 27,6 / 614,4 2,5 0,0 0/6 0/6 Active
8,6 / 38,4 8,6 / 614,4 2,2 - 0,3 0/6 0/6 Pas d'activité cytostatique
Temps de doublement de la tumeur = 2 jours. Poids tumoral médian au début des traitements = 219 - 234 mg. Temps médian d'atteinte de 1000 mg chez le ∞ntrôle
= 12,8 jours. Durée de traitement : sorafenib = 16 jours, AVE8062 = 5 jours.
Formulation : AVE8062 dans l'eau avec NaCI 0,9%; sorafenib = 12,5% Ethanol, 12,5% PS80, 75% glucose 5% dans l'eau.
Abréviations : HED = plus haute dose évaluée, HNTD = plus haute dose non toxique, HDT = plus haute dose testée, PR = régressions partielles, CR = régressions complètes.
Tableau II. Evaluation de IΑVE8062 en combinaison avec le sorafenib (1 h après IΑVE8062) sur des souris femelles SCID porteuses de la tumeur humaine NCI-H460.
Agent, Voie Mortalité % % B BWWCC TT--CC log
Schéma en Régressions Commentaires
Dose en mg/kg/adm jours (jour du (jour du en cell en mg/kg) décès) nadir) jours kill partielle complète
AVE8062, i.v. sorafenib, p.o.
58,0 (58,0) 10 3/5 (2d 12, 13) -6,9(11) - - - - Toxique
36,0 (36,0) 1/5(12) -3,9(11) - - - - Toxique
22,3 (44,6) 10,14 0/5 -3,2 (21) 5,8 1,1 0/5 0/5 HNTD -active
100,0(447,4) 10-14 0/6 -4,8(17) 6,1 1,1 0/6 0/6 HDT -Active
62,0 (277,6) 0/6 -7,1 (16) 4,4 0,8 0/6 0/6 Activité modeste
38,4(171,9) 0/6 -4,2(15) 4,5 0,8 0/6 0/6 Active
58,0(116,0) 100,0(447,4) 10,14/10-14 1/6(15) -13,6 (16) - - - - Toxique
62,0 (277,6) 1/6(15) -15,9 (15) - - - - Toxique
38,4(171,9) 0/6 -10,3 (15) 10,9 2,1 3/6 0/6 HNTD -active
36,0 (72,0) 100,0(447,4) 1/6(16) -12,9 (15) - - - - Toxique
62,0 (277,6) 0/6 -9,5(15) 10,2 1,9 1/6 0/6 Active
38,4(171,9) 0/6 -8,7(15) 9,5 1,8 2/6 0/6 Active
22,3 (44,6) 100,0(447,4) 0/6 -7,7(15) 9,4 1,8 1/6 0/6 Active
62,0 (277,6) 0/6 -5,6(15) 8,0 1,5 1/6 0/6 Active
38,4(171,9) 0/6 -6,2(15) 8,1 1,5 0/6 0/6 Active
Temps de doublement de la tumeur = 1,6 jours. Poids tumoral médian au début des traitements = 431 - 458 mg. Temps médian d'atteinte de 1500mg chez le contrôle = 13,2 jours.
Formulation : AVE8062 avec NaCI 0,9%; sorafenib = 12,5% Ethanol, 12,5% PS80, 75% glucose 5% dans l'eau.
Abréviations : HNTD = plus haute dose non toxique, HDT = plus haute dose testée, BWC = variation du poids corporel.
Tableau III. Evaluation de IΑVE8062 en combinaison avec le sorafenib (24 h après IΑVE8062) sur des souris femelles SCID porteuses de la tumeur humaine NCI-H460. log
Dosage en log cell
Dose totale en cell
Agent mg/kg par kill PR CR Commentaires mg/kg kill injection gross net
AVE8062 36,0 72,0 1,7 0,3 0/6 0/5 HNTD active (9, 14) 22,3 44,6 1,7 0,3 0/6 0/6 Active
Sorafenib 100,0 1213,3 2,4 -0,4 0/6 0/6 HDT — pas de cytostase (9-20) 62,0 752,2 2,3 -0,5 0/6 0/6 Pas de cytostase
AVE8062 / sorafenib 58,0/100,0 116,0/ 1101,3 3,3 0,5 5/6 3/6 HED - très active
(9, 14) (9-20) 36,0/100,0 72,0/ 1101,3 3,1 0,3 3/6 1/6 HNTD - très active
36,0 / 62,0 72,0/ 682,8 3,0 0,2 4/6 2/6 Très active
22,3/100,0 44,6/ 1101,3 2,7 -0,1 2/6 0/6 Pas de cytostase
13,8/100,0 27,6/ 1101,3 2,6 -0,2 0/6 0/6 Pas de cytostase
22,3 / 62,0 44,6/ 682,8 3,0 0,2 5/6 2/6 Très active
8,6/100,0 17,2/ 1101,3 2,8 0,0 0/6 0/6 Active
13,8/62,0 27,6/ 682,8 2,9 0,1 1/6 0/6 Très active
8,6 / 62,0 8,6/ 682,8 2,8 0,0 2/6 1/6 Active
Temps de doublement de la tumeur = 1,5 jours. Poids tumoral médian au début des traitements = 217 - 235 mg. Temps médian d'atteinte de 1000mg chez le contrôle = 13,6 jours. Durée de traitement : Combinaison et sorafenib seul = 12 jours, AVE8062 seul = 5 jours.
Formulation : AVE8062 avec NaCI 0,9%; sorafenib = 12,5% Ethanol, 12,5% PS80, 75% glucose 5% dans l'eau.
Abréviations : HNTD = plus haute dose non toxique, HDT = plus haute dose testée, PR = régressions partielles, CR = régressions complètes.

Claims

REVENDICATIONS
1. Combinaison pharmaceutique antitumorale comprenant I AVE8062 de formule
et le sorafenib de formule
, ces deux agents antitumoraux pouvant être sous forme de base ou sous forme d'un sel d'un acide pharmaceutiquement acceptable.
2. Combinaison selon la revendication 1 comprenant une quantité efficace de IΑVE8062 et une quantité efficace du sorafenib.
3. Combinaison selon la revendication 1 ou 2 dans laquelle IΑVE8062 est sous forme de chlorhydrate et/ou le sorafenib sous forme de tosylate.
4. Combinaison selon la revendication 1 à 3 destinée à être administrée à un patient au cours d'un cycle comprenant une administration d'AVE8062 marquant le début dudit cycle et plusieurs administrations de sorafenib, caractérisée en ce que la combinaison est décalée dans le temps et non concomitante, IΑVE8062 étant administré avant la toute première administration du sorafenib.
5. Combinaison selon la revendication 4 dans laquelle IΑVE8062 est administré le même jour que le sorafenib avec un délai de 1 à 4 heures avant la toute première administration du sorafenib.
6. Combinaison selon la revendication 4 dans laquelle IΑVE8062 est administré la veille de la toute première administration du sorafenib.
7. Combinaison selon la revendication 6 dans laquelle le délai entre l'administration de IΑVE8062 et la toute 1ere administration du sorafenib est d'au moins 24 heures.
8. Combinaison selon l'une des revendications 4 à 7 dans laquelle le cycle est répété, l'intervalle entre deux administrations d'AVE8062 allant de 1 à 4 semaines.
9. Combinaison selon l'une des revendications 1 à 8 dans laquelle IΑVE8062 est administré par voie parentérale et/ou le sorafenib par voie orale.
10. Combinaison selon l'une des revendications 1 à 9 destinée au traitement d'une tumeur solide, plus particulièrement d'un sarcome, de cancers du poumon, de l'ovaire, du rein ou du foie.
11. Utilisation d'AVE8062 et de sorafenib pour la préparation d'une combinaison antitumorale telle que décrite à l'une des revendications 1 à 10.
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