TW201043225A - Antitumour combination comprising AVE8062 and sorafenib - Google Patents

Description

201043225 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種將AVE8062與索拉非尼（SORAFENIB) 組合之抗腫瘤組合，其可有效治療癌症，更特定言之實體 腫瘤。 【先前技術】 WO 2007/077309闡述一種抗血管劑AVE8062(或破壞血 管藥劑（VDA))與抗血管生成劑VEGF Trap之組合。 WO 99910779 闡述 AVE8062/鉑鹽組合。 WO 2004/037258闡述AVE8062與選自如下藥劑之多種抗 腫瘤劑之組合：紫杉烧類（紫杉醇、紫杉德（taxotere))、烧 基化劑（環磷醯胺、異環磷醯胺、等）、抗代謝物（5-FU、阿 糖胞苦、等）、表鬼臼素（epidophyllotoxin)、抗生素（多柔 比星（doxorubicin)、等）、及長春花生物驗。 EP 1407784 闡述 AVE8062/地塞米松（dexamethasone)組 合。 於網站www.clinicaltrials.gov上，闡述康布瑞塔卡汀 CA4P(combretastatin CA4P)/阿伐斯丁（Avastin)組合之第 I 期研究的患者招募期（「向晚期實體腫瘤患者中增加投與 康布瑞塔卡汀與貝伐單抗（Bevacizumab)(阿伐斯丁）之組合 的安全性研究」（Safety study of increasing doses of combretastatin in combination with Bevacizumab (Avastin) in patients with advanced solid tumours)。其明確聲明，排 除彼等已接受過基於VEGF或VEGFR抑制劑（諸如索拉非尼 147687.doc 201043225 (sorafenib)或薩騰（sutent))之治療法的患者（「排除標準： 先前已接受過CA4P或貝伐單抗、或諸如索拉非尼及薩騰 之靶向血管内皮生長因子（VEGF)或VEGFR信號轉導的其 他藥劑療法」（「exclusion criteria: prior therapy with CA4P or bevacizumab, or other agents which target vascular endothelial growth factor (VEGF) or VEGFR signaling such as Sorafenib and Sutent」））° ❹ 〇 於網站EMEA上之關於Nexavar之文槽中（http://www. emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/nexavar/H-690-PI-fr.pdf)，說明Nexavar® (索拉非尼甲苯磺酸鹽）可與多種諸 如吉西他濱（gemcitabine)、奥沙利翻（oxaliplatin)、多柔比 星、伊立替康（irinotecan)或多西他賽（docetaxel)之抗癌藥 劑組合。 【發明内容】 本發明係關於一種抗踵瘤醫藥組合物，其包括通式如下 之 AVE8062 : OMe

MeO 及通式如下之索拉非尼（sorafenib):

147687.doc 201043225 可能呈鹼型或呈與醫藥上可接受酸之鹽型。該組合物包括 有效劑量之AVE8062及有效劑量之索拉非尼。 該組合係意欲在週期期間投與患者，該週期包括在週期 開始時投與AVE8062及數次投與索拉非尼’該組合係隨著 時間錯開的，且不同時存在，在最先第一次投與索拉非尼 之前先投與AVE8062。AVE8062可與索拉非尼在同一天投 與，只要在第一次投與索拉非尼之前1至4小時投與 AVE8062即可。AVE8062亦可在第一次投與索拉非尼之前 的前一天投與，更特定言之，時間間隔為至少24小時。該 週期係重複性的，且兩次投與AVE8062之間之間隔為自1 至4週。 本發明亦關於一種以AVE8062及索拉非尼於製備上述抗 腫瘤組合上之用途。 【實施方式】 定義 •醫藥上可接受酸：具低毒性之有機或無機酸（參見 「'Pharmaceutical salts」J.Pharm.Sci. 1977，66，1-19); •有效劑量：對意欲治療之腫瘤會產生作用之醫藥化合 物之含量。 AVE8062屬於康布瑞塔卡汀（combretastatin)家族，且具 有如下通式： OMe

MeO 147687.doc 201043225 其為一種抗血管藥劑（或破壞血管藥劑（VDA))。其化學 名稱為：（Z)-N-[2-甲氧基-5-[2-(3,4,5-三甲氧基苯基）乙烯 基]苯基]-L-絲胺醯胺。闡述於EP 731085 B1中之該化合物 可根據於WO 03/084919中闡述之方法製得。投與之 AVE8062可呈鹼型（參見上式）或呈與醫藥上可接受酸之鹽 型，例如呈如下之氫氯酸鹽型： OMe

一旦投與，AVE8062即在活體内釋放出活性代謝物 (Z)-l-(3-胺基-4-曱氧基-苯基）-2-(3,4,5-三曱氧基苯基）乙 烯，其通式為：

OMe

因此AVE8062亦可由通式如下之另一種康布瑞塔卡汀代 替： OMe

OMe NH-Y 其係呈鹼型或呈與醫藥上可接受酸之鹽型，其中Y代表 胺基酸，其在活體内釋放出該代謝物。 147687.doc 201043225 索拉非尼（sorafenib)係由Bayer Healthcare以商品名 Nexavar®出售。索拉非尼為一種多激酶抑制劑，其無向 VEGF及BRAF受體，且化學通式為：

且化學名稱為：4-[4-[[4-氯-3-(三氟曱基）苯基]胺曱醯基胺 基]苯氧基]-N-甲基。比啶-2-甲醯胺。其係一種抗血管生成 劑。該化合物闡述於WO 00/42012及WO 00/41698中。投 與之索拉非尼可呈鹼型（參見上述通式）或呈與醫藥上可接 受酸之鹽型，例如呈曱苯磺酸鹽型。 關於組合，此係在於以兩種個別的醫藥製劑形式組合 AVE8062及索拉非尼。 根據意欲治療癌症的性質及階段，亦根據意欲治療患者 (年齡、體重、先前治療法等），該組合係於數次週期過程 中重複性地投與。每一週期開始於投與AVE8062，且除此 之外還包括數次投與索拉非尼（因此，一個週期之特徵 為：在週期開始時投與AVE8062及數次投與索拉非尼）。 AVE8062係以間歇方式投與患者，且兩次投與之間的間隔 (一個週期之期間）為1至4週，例如3週（注釋：若進行小鼠 測試時，則投與AVE8062之間隔為4或5天）。索拉非尼可 在該週期之某段時間依每日一次之方式單獨投與患者。索 拉非尼可視需要投與至一個週期結束。 投與方式可為非經腸途徑及/或經口途徑’且取決於該 147687.doc 201043225 抗腫瘤藥劑之混合形式用途（galenic form use)。藉由非經 腸途徑時，該抗腫瘤藥劑可呈團藥，或藉由熟習此項技術 者所知之多種方法，與醫藥上可接受載劑一起製備成靜脈 輸液袋，經靜脈内投與。根據一種特定方式，AVE8062係 . 經非經腸投與，諸如呈團藥經靜脈内投與，或經輪液投 與’而索拉非尼係經口投與。 適於非經腸投與之AVE8062之混合形式為AVE8〇62水溶 〇 液。適於經口投與之余拉非尼之混合形式為例如市售物

NeXavar®，其係呈含有274 mg之呈索拉非尼甲苯磺酸鹽型 之索拉非尼錠劑形式（相當於2〇〇 mg活性成份）。 每次向患者投與之AVE8062及索拉非尼之劑量取決於諸 如意欲治療癌症的性質及階段之多種參數，亦取決於亦欲 治療患者（年齡、體重、先前之治療法、等）。靖8〇62可 依5至100、5至60、1〇至5〇、2〇至42或2〇至4〇叫化2(重量/ 體表面積，指定每次投與劑量）之耐受劑量投與。索拉非 〇 尼可獨自依200至600 mg、或3〇〇至5〇〇 mg(指定每次投與 劑Ϊ)之耐受劑量投與。索拉非尼可依2〇〇 活性成份之 劑量每日兩次投與（其相當於4〇〇 mg2日劑量）。此外，根 據產扣說明’建5義至少在就餐前一小時或就餐後兩小時服 用該產品。 該：：可有效治療癌症，更特定言之，一般實體腫瘤， 更特定言之肉瘤、肺癌、即巢癌、腎癌或肝癌。 已觀察到，當在一個週期過程，，在時間上交錯投盥兩 種抗腫瘤藥劍’且不合併用藥，使得在第一次投與索拉非 147687.doc 201043225 尼之前先投與AVE8062時，獲得較佳之治療腫瘤之效力。 根據一種特定方式，在同一天投與AVE8062與索拉非 尼’且在第一次投與索拉非尼之前1至4小時投與 AVE8062。週期實例：第一天：輸注AVE8〇62，且在輸注 後1至4小時，口服索拉非尼（例如呈兩劑形式投與索拉非 尼），第2至14天：口服索拉非尼（例如呈兩劑投與索拉非 尼），隨後在第一天後三週重複該週期。 根據另一特定方式，在第一次投與索拉非尼之前—天投 與AVE8062。更特定言之，在投與AVE8〇62與第一次投與 索拉非尼之間，間隔至少24小時。週期實例：第！天：輸 注AVE8062 ;第2天：在至少24小時之後，口服索拉非尼 (例如呈兩劑投與索拉非尼）；第3至14天：口服索拉非尼 (例如依兩次投與索拉非尼之方式），隨後在第丨天後三週重 複該週期。 可藉由測定其治療協同作用而證實組合之效力。若組合 在治療上優於單獨使用最佳劑量之最佳藥劑時，則該組合 顯示出治療協同作用（Τ·Η. c〇rbett等人，Cancer

Reports 1982, 66, 1187)。亦可藉由比較該組合之最大耐受 劑量與各本研究中各分開測試組分的最大耐受劑量，而證 貫組合之效力。效力可定量為1〇gi〇細胞殺死數，其係由下 式決定： logio細胞殺死數=T-C(天數）/3.32xTd 其中τ-c表不治療組腫瘤（τ)達到預定數值（例如i幻所需 之腫瘤生長時間相對於對照組腫瘤（c)達到相同數值所需 147687.doc 10 201043225 ，腫瘤生長時間延後的時間’其為平均時間，以天數表 且Td表不以天數表不之對照組腫瘤在遽瘤生長之指數 期使體積加倍所需之時間(T H等人， 1977’ 40, 2660_268〇 ; F M ㈣如】等人，^r d叫

Development, Part B, Methods in Cancer Research 1979, 17, 3-5i’ New York，Academicih版公司）。若⑽。細胞殺死數 大於或等於0.7,則認為產物具活性。若⑽丨。大於28，則

❹ 認為產物具高活性。當治療時間至少等於1〇天，及/或該 &合中接受評估的兩種藥劑的治療時間不同_，則可計算 淨log細胞殺死數： 淨l〇g1()細胞殺死數=(T-c(天數）)-(治療時間（天數）)/3 32xTd。 於該種情形下，當淨丨〇g細胞殺死數為正數（>〇)時，認為 其具活性。細胞生長抑制性活性相當於淨細胞殺死數 為〇，其意指治療時間等於抗腫瘤效應所持續之時間。 當組合之l〇glG細胞殺死數比當最佳組分單獨投與時之最 佳組分的l〇gl()細胞殺死數數值大至少i 1〇giG時，依組合本 身之最大耐受劑量使用之組合（其中所存在之各組分的劑 量通常不超出各組分的最大耐受劑量）將顯示治療協同作 用。 實例 抗腫瘤效應及測試 可依如下方式在實驗室中測定組合對實體腫瘤之效應： 接受實驗之動物為雌性SCID小鼠，其係於第〇天，雙側經 皮下移植30至60 mg片段之NCI-H460(ATCC#HTB-177)人類 147687.doc 11 201043225 非小細胞肺瘤。在治療早期腫瘤之情形中，將接受植入之 小鼠隨機分成多個計晝接受治療組，或不接受治療組（對 照組）。在治療晚期腫瘤之情形中，依使得組與組之間的 腫瘤大小範圍相當的方式，將具有已達到預先指定腫瘤大 小（大於150 mg)的腫瘤之小鼠分成許多治療及對照組。不 具有腫瘤之動物亦可接受與具有腫瘤之動物相同之治療， 以便分離毒性效應與對腫瘤之特異性效應。取決於腫瘤類 型及所需腫瘤大小，通常在移植後3至22天開始化學療 法。每日觀察小鼠並稱重。誘發體重最低點減少2〇%或以 上（該組之平均值）或死亡率為1〇%或以上的劑量認為具毒 !·生在最向無毒性劑量下，或在所測試之最高劑量下評定 非細胞毒性藥劑之抗腫瘤活性。 每週2或3次測量腫瘤，直至腫瘤達到約2 g，或直至小 鼠死亡（若在腫瘤達到2 g之前小鼠死亡）。處死小鼠時，進 行屍檢。 根據多種所記錄之參數（諸如劑量（mg/kg)、投藥方式、 扠藥％間、肯性、及取決於腫瘤生長延遲時間、亦取決於 腫瘤加倍時間的1〇引〇細胞殺死數）確定抗腫瘤活性。 在以下研究之範圍内，將呈氫氯酸鹽型之AVE8〇62調配 於a 0.9% NaCl之水中。索拉非尼係與12 5%乙醇、12 聚山梨醇酯80、及75%之5%葡萄糖水溶液調配在一起。 研究L同時投與余拉非尼與AVE8G62(表I) 於移植腫瘤之後9天及13天經靜脈内投與AVE8062。於 第9天至第24天經口投與索拉非尼。當合併投與該等兩種 I47687.doc -12- 201043225 藥劑時，使用與單獨使用藥物時相同之時間表，於第9及 13天同時投與組合之兩種藥物。 腫瘤增倍時間為兩天。 . 於治療開始時之腫瘤重量中間值為219至234 mg，在移 / 植腫瘤之後U.8天’對照組之腫瘤重量達到1000 mg。 AVE8062之最高評估劑量（hed)為每次注射58 mg/kg， 亦即總劑量為116 mg/kg。於該劑量下，AVE8〇62具活性， 0 且丨0g1G細胞殺死數（l〇g細胞殺死數）為0.9，於該劑量下， 1/6達到部份消退（partiai regressi〇n)(pR=^，退至最初腫瘤 大小的50%)。 於索拉非尼之最高測試劑量（HDT)下（每次投與62 mg/kg，亦即總劑量為992 mg/kg)，索拉非尼亦具活性， 且log細胞殺死數為2.3。然而，於該劑量下之索拉非尼不 具細胞生長抑制活性（净l〇g細胞殺死數為_〇1)，該治療對 該腫瘤無效。 〇 確定組合之最高無毒性劑量（HNTD)為：每次投與36 mg/kg AVE8062，且合併每次投與a mg/kg索拉非尼已 發現更高劑量之組合具毒性。於該HNTD下，該組合具活 性，且log細胞殺死數為2.4，且淨1〇g細胞殺死數為〇 〇。然 ^ 而，於該劑量下，未觀察到部份消退。較低劑量之組合亦 具活性（log細胞殺死數為2·2至2 5)，同樣不誘發腫瘤消 退。 田 總s之，同時投與之AVE8〇62及索拉非尼具活性，且至 少保持兩種藥劑各自單獨使用時之治療成果。此外，可觀 147687.doc -13· 201043225 察到，該組合僅可在-些劑量下始可維持該種活性。

研究2:於組合卜索拉非尼係在投舆AVE漏之後i 投與（表II) 於移植腫瘤之後10天及14天經静 — 入、士静脈内投與AVE8062。於 第10天至第I4天經口投與帝扣韭 冢拉非尼。根據與單獨使用藥劑 時相同之時間4 ’組合投與該等兩種藥劑，但在投與 AVE8062之後一小時投與索拉非尼。 腫瘤增倍時間為1.6天。 於治療開始時之腫瘤重量中間值為431至458叫，在移 植腫瘤之後13.2天，對照組之腫瘤重量達到i5〇〇mg。 AVE8062之兩個最高劑量具毒性，且最高無毒性劑量 (HNTD)為每次注射22.3 mg/kg，亦即總劑量為44 6 mg/kg。於該劑量下，AVE8〇62具活性，且沁引❹細胞殺死 數（log細胞殺死數）為Μ，且不誘發腫瘤消退。 於最高測試劑量（HDT)下（每次投與1〇〇 mg/kg，亦即總 劑量為447.4 mg/kg)，索拉非尼亦具活性，且1〇g細胞殺死 數為1.1。 確定組合之HNTD為：每次投與58 mg/kg AVE8〇62，並 合併每次投與38.4 mg/kg索拉非尼，已發現更高劑量之組 合具毒性。於該HNTD下，組合具活性，且1〇g細胞殺死數 為2.1 ’亦即log細胞殺死數比單獨使用之藥劑（各為1丨之 log細胞殺死數）高出1 log細胞殺死數。此外，於該劑量 下’ 50%(3/6)達到部份消退（PR=消退至原始腫瘤大小的 5 0%)。該組合之五種較低劑量亦具活性，且i〇g細胞殺死 147687.doc 14 201043225 數為1.9至1.5，並在4個劑量下誘發PR。 總言之，投與AVE8062及1小時後投與索拉非尼之組合 比單獨使用之各藥劑誘發更多腫瘤消退，於HNTD下，觀 察到協同治療作用。 研究3 :在組合中，索拉非尼係於投與AVE8062之後24小 時投與（表III) 在對雌性SCID小鼠移植NCI-H460肺部腫瘤之後9天及14 天，經靜脈内投與AVE8062。於第9天至第20天經口投與 索拉非尼。當組合投與兩種藥劑時，使用與單獨投與藥劑 時相同之時間表’但在投與AVE8062之後24小時，開始投 與索拉非尼。 腫瘤增倍時間為1.5天。 於治療開始時之腫瘤重量中間值為217至235 mg，於移 植腫瘤之後13.6小時，對照組之腫瘤重量達到1〇〇〇 mg。 AVE8062之最高無毒性劑量（HNTD)為每次注射36 mg/kg ’亦即總劑篁為72 mg/kg。於該劑量下，AVE8062具 活性，且log1Q細胞殺死數（log細胞殺死數）為17，且不誘 發腫瘤消退。 於最高測試劑量（HDT)下（每次投與1〇〇 mg/kg，亦即總 劑量為1213.3 mg/kg)之索拉非尼亦具活性，且i〇g細胞殺 死數為2.4。然而，於忒劑量下之索拉非尼不具有細胞生 長抑制活性（淨log細胞殺死數為_〇 4)，該治療對該腫瘤無 效。 確定組合之HNTD為.每次投與36 mg/kg AVE8〇62，且 147687.doc -15- 201043225 合併每次投與100 mg/kg索拉非尼，已發現更高劑量之該 組合具毒性。於該HNTD下，該組合具高度活性，且log細 胞殺死數為3.1，且淨l〇g細胞殺死數為〇.3。此外，於該劑 量下’ 50%(3/6)達到部份消退（PR=消退至最初腫瘤大小之 5〇%) ’以及16°/。（1/6)完全消退（CR=消退至低於可觀察之限 度（63 mg))。該組合之較低劑量亦具活性（i〇g細胞殺死數 為2.6至3 )，且在5個劑量下誘發PR，且在2個劑量下誘發 CR。 總言之’採用在投與AVE8062之後投與索拉非尼的順序 的該種組合誘發完全及/或部份腫瘤消退，而單獨投與藥 劑時未觀察到該結果。於該組合中，在數種劑量下觀察到 s亥種消退。該組合之i〇gl❶細胞殺死數均大於在單一療法時 所觀察到之l〇g1()細胞殺死數。 總呂之’對於該等三項研究，在投與ave8〇62之後至少 1小時投與索拉非尼所產生之治療成果優於當單獨投與該 專兩種抗腫瘤藥劑時之治療成果。此間隔擴大至至少Μ小 時’可增加該治療優勢。 147687.doc 16 201043225 ο 〇 二^1!5:)令瑞》^#4鉍铼20003/^举^，-9-^七0138±1'#》骤劁驟彳09寸11-13^杷畋衾。1^ 觀察結果 HED-具活性 具活性 不具活性 Μ ψΜ M^)j〇 本$ •iH §： gi si k w £吨喊蛛喊 < < 碟 Ph U \〇 \〇 \〇 \ Ο Ο 〇 o o νονονονονονο^^ο 〇〇〇〇〇〇〇〇 Pi CL, i〇 1—H r—H c^J VO o 〇 〇〇〇〇〇〇〇〇 淨log細胞 殺死數 —ο 1 d ο ^ i—f On c> o 1 1 οοοοοοο^ ο ο ο ο ο ο 〇 91 log 細胞殺死 〇〇 'ο ο ο ο rn m CsJ —· 寸寸寸寸” ” q 〇4 CN oi (N <N (N ri (N 總劑量 (mg/kg) ^ Ο Ό =c4 寸· =«>寸 O寸 <N ^ 〇-s — as v〇 72.0/992.0 44.6/992.0 72.0/614.4 27.6/992.0 17.2/992.0 44.6/614.4 27.6/614.4 8.6/614.4 每次注射 之劑量 (mg/kg) 58.0 36.0 22.3 o ^ CN| 00 Ό m 36.0/62.0 22.3/62.0 36.0/38.4 13.8/62.0 8.6/62.0 22.3/38.4 13.8/38.4 8.6/38.4 藥劑 (時間表） AVE8062 (9, 13) Sorafenib (9-24) AVE8062/sorafenib (9,13) (9-24) DH<s=<N90oo3AV*¥9I"^^4^:s£^^'iDrVKoo.<NI = l>s£-5-s£^s^^ (3/)8 002^^(^11))^^^060111^3-613=^^+^^^^^^0^^^^0^3=^^^^^¾ 。^喪<^^=^3-阁资φ^=β<ί - # ί#^Μ砸鹉=ΗαΗ，¥ i#±i、肆媸砸鹉"alNffi - ¥ 蘅擊散砸蜞=a3ffi :铖槩 。赵钕癸窭诹» %5>。/^|>,08sd o/or<NI - tstoo/or(NI=^^4鉍 *.^姨^一0付^%6.0^^90〇〇«>¥伞：荽舄驟 147687.doc 17- 201043225 ¥驾)^屬 ww#·^鉍铽 sooo3AV40>ft\-$ 。(^毋4舶铼彰4 1^^-20〇〇3>¥ 乎 Ί 七 alussi'fw 顆劁黩 Ύ 09 寸 ffi-Iu^杯砘衾。11啭 e^^«llnoAve-¥f#:^K^^=law，®wf#si-f-#-^^Hal^H:^ 裝， ^^t^«%swo/OSA,08sd%rtNI,»oo/os.<NI=^^4^:^^^IC^z%6.0wcsl9083AV^:#tosw 。¥ Γ ε I =迴浞-5-迗^铋 ^—SUI oolnT-HfIflw/(骤«^r)^,w;B'^CSUIoogneT1!Kss.-&-#«w«w^^^^irH<9.I=SEt^^w« sl、)j5MC_alNHlo/o ς/ο riοο·ς (ΙίΝ)ζ·ε-起妹喊-- -- (Η)6·ε— , (ΙΙ)6·9-

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Claims (1)

1. 201043225 七、申請專利範圍： 1. 一種抗腫瘤醫藥組合，其包含通式如下之AVE8062 : OMe

   及通式如下之索拉非尼

   NHMe ，該等兩 〇 種抗腫瘤藥劑可能呈鹼型或呈與醫藥上可接受酸之鹽 型。 2. 如請求項1之組合，其包含有效量之AVE8062及有效量之 索拉非尼。 3. 如請求項1或2之組合，其中該AVE8062係呈氫氯酸鹽型 及/或該索拉非尼係呈甲苯磺酸鹽型。 4. 如請求項1至3之組合，其係意欲在週期期間投與患者， 該週期包括在該週期開始時投與AVE8062及數次投與索 拉非尼，其特徵為該組合係隨著時間錯開的，且不是共 存的，該AVE8062係在最先第一次投與索拉非尼之前先 投與。 5. 如請求項4之組合，其中AVE8062係與該索拉非尼同一天 投與，且係在最先第一次投與索拉非尼之前1至4小時先 投與。 6.如請求項4之組合，其中該AVE8062係在最先第一次投與 索拉非尼的前一天先投與。 147687.doc 201043225

   8. 如咕求項6之組合’其中投與AVE8G62與最 索拉非尼之間的時間間隔為至少24小時。 先第一次投與 如請求項4至7中任—項之組合 的，兩次投與AVE8062之間的間 ’其中該週期係重複性 隔為1至4週。 9. 如請求項1至8中任-項之組合，其中該繼8〇62係以非 經腸投與及/或該索拉非尼係經口投與。 10·如請求項1至9中任一項之組合，其係意欲用於治療實體 腫瘤，更特定言之肉瘤、肺癌、卵巢癌、腎癌或肝癌。 11 · 一種AVE8062及索拉非尼之用途，其係用於製備如請求 項1至10中任一項中所述之抗腫瘤組合。 147687.doc 201043225 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： OMe

   ❹ 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： AVE8062

   147687.doc