EP2309996A2 - Amorphes ambrisentan - Google Patents

Amorphes ambrisentan

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Publication number
EP2309996A2
EP2309996A2 EP09777744A EP09777744A EP2309996A2 EP 2309996 A2 EP2309996 A2 EP 2309996A2 EP 09777744 A EP09777744 A EP 09777744A EP 09777744 A EP09777744 A EP 09777744A EP 2309996 A2 EP2309996 A2 EP 2309996A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
ambrisentan
surface stabilizer
preparation
amorphous
crystalline
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09777744A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kathrin Rimkus
Frank Muskulus
Sandra Brueck
Jana Paetz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ratiopharm GmbH
Original Assignee
Ratiopharm GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ratiopharm GmbH filed Critical Ratiopharm GmbH
Publication of EP2309996A2 publication Critical patent/EP2309996A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
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    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61K9/1676—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction with an outer layer or coating comprising drug; with chemically bound drugs or non-active substances on their surface having a drug-free core with discrete complete coating layer containing drug
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    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the invention relates to amorphous ambrisentan, preferably together with a surface stabilizer in the form of a stable intermediate.
  • the invention further relates to processes for the preparation of stable amorphous ambrisentan and pharmaceutical formulations containing stable amorphous ambrisentan.
  • Ambrisentan is an endothelin receptor antagonist and is approved for the treatment of pulmonary hypertension (pulmonary hypertension).
  • Ambrisentan as an antagonist, displaces endothelin-1, the strongest known endogenous blood vessel constrictor, selectively from its ET IA receptors, thereby abrogating the endothelin-1 effect, causing the vessels to dilate, thus increasing the endothelin-induced (pulmonary) Blood pressure is counteracted, whereby it comes to a (pulmonary) blood pressure reduction.
  • ambrisentan [INN] is (2S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy-3-methoxy-3,3-di (phenyl) propanoic acid.
  • the chemical structure of ambrisentan is shown in formula (1) below:
  • ambrisentan has been described by Riechers et al., J. Med. Chem. 39 (11), 2123 (1996) and in WO 96/1 1914, and results in a white, crystalline solid.
  • Volibris ® Ambrisentan is marketed under the trade name Volibris ® as film-coated tablets. Volibris contains ambrisentan in crystalline form, with tabletting by direct compression (see EMEA Assessment Report for Volibris, 2008, Procedure No. EMEA / H / C / 000839). To the required bioavailability too ensure crystalline ambrisentan is preferably used in micronized form.
  • micronization results in an undesirably lower active ingredient
  • micronized active ingredient is more difficult to compress, occasionally there is uneven distribution of active ingredients within the pharmaceutical formulation to be compressed. Due to the strong enlargement of the
  • Object of the present invention was therefore to overcome the disadvantages mentioned above. It should provide the active ingredient in a form that has good flowability and good compression possible. Furthermore, a uniform distribution of the active ingredient should be ensured. Micronization of the active ingredient should be avoided.
  • the active ingredient should be provided in a form which ensures good solubility and at the same time good storage stability. Furthermore, a storage stability of 12 months at 40 0 C and 75% humidity is to be achieved.
  • the impurities should be after such storage ⁇ 2 wt .-%, in particular ⁇ 1 wt .-%.
  • the invention therefore relates to amorphous ambrisentan in stabilized form.
  • the invention relates to an intermediate containing amorphous ambrisentan and a surface stabilizer, preferably a polymer having a glass transition temperature (Tg) greater than 25 0 C, wherein the weight ratio of ambrisentan to surface stabilizer 1: 50 to 2: 1.
  • the intermediate represents amorphous ambrisentan in stabilized form.
  • the invention further provides various processes for the preparation of amorphous ambrisentan or of stabilized amorphous ambrisentan in the form of the intermediate according to the invention.
  • ambrisentan comprises (2S) -2- (4,6-dimethylpyrimidin-2-yl) oxy-3-methoxy-3,3-di (phenyl) propanoic acid according to formula (1) above.
  • ambrisentan includes all pharmaceutically acceptable salts and solvates thereof.
  • Solid amorphous materials are isotropic in contrast to the anisotropic crystals. They usually have no defined melting point, but gradually go over slow softening in the liquid state. Their experimental differentiation of crystalline materials can be done by X-ray diffraction, which gives them no sharp, but usually only a few diffuse interferences at small diffraction angles.
  • Crystalline ambrisentan has the following characteristic peaks in the DSC analysis: exothermic at 157 ° C, endothermic at 180 ° C, exothermic at 181 ° C.
  • the amorphous ambrisentan according to the invention usually shows a softening range of 40 to 70 0 C, preferably from 45 to 65 0 C.
  • the determination of melting point and softening range in the context of this invention by means of differential scanning calorimetry (DSC).
  • the amorphous ambrisentan according to the invention may consist of amorphous ambrisentan. Alternatively, it may still contain minor amounts of crystalline ambrisentan constituents, with the proviso that no defined melting point of crystalline ambrisentan can be recognized in the DSC.
  • Preferred is a mixture containing 60 to 99.999% by weight of amorphous ambrisentan and 0.001 to 40% by weight of crystalline ambrisentan, more preferably 90 to 99.99% by weight of amorphous ambrisentan and 0.01 to 10% crystalline ambrisentan, more preferred 95 to 99.9 wt .-% amorphous ambrisentan and 0.1 to 5% crystalline ambrisentan.
  • ambrisentan according to the invention is in a stabilized form, namely in the form of an intermediate, the amorphous
  • Ambrisentan and a surface stabilizer contains.
  • that exists Intermediate according to the invention essentially of amorphous ambrisentan and surface stabilizer.
  • the term "essentially” here indicates that, if appropriate, even small amounts of solvent etc. may be present.
  • the surface stabilizer is generally a material which inhibits the recrystallization of amorphous to crystalline ambrisentane.
  • the surface stabilizer is a polymer.
  • the surface stabilizer also includes substances that behave polymer-like. Examples are fats and waxes.
  • the surface stabilizer comprises solid, non-polymeric compounds which preferably have polar side groups. Examples of these are sugar alcohols or disaccharides.
  • the term surface stabilizer comprises surfactants, in particular surfactants, which are in solid form at room temperature.
  • the polymer which can be used for the preparation of the intermediate preferably has a glass transition temperature (Tg) of greater than 25 ° C., more preferably from 40 ° C. to 150 ° C., in particular from 50 ° C. to 100 ° C.
  • Tg glass transition temperature
  • a polymer with appropriately selected T g is prevented by immobilization the recrystallization of the amorphous ambrisentane particularly advantageous.
  • the "glass transition temperature” is the temperature at which amorphous or partially crystalline polymers change from the solid state to the liquid state. In this case, a significant change in physical characteristics, z. As the hardness and elasticity. Below the Tg, a polymer is usually glassy and hard, above the Tg it turns into a rubbery to viscous state.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • a device of Mettler Toledo DSC 1 can be used. It is at a heating rate of 1-20 ° C / min, preferably 5-15 ° C / min, or at a cooling rate of 5-25 ° C / min, preferably 10-20 ° C / min, worked.
  • the polymer usable for the preparation of the intermediate preferably has a number-average molecular weight of from 1,000 to 500,000 g / mol, more preferably from 2,000 to 50,000 g / mol.
  • the resulting solution preferably exhibits a viscosity of 1 to 20 mPaxs, more preferably either 1 to 5 mPaxs, and still more preferably from 2 to 4 mPa.s or (in particular in the case of HPMC) 12 to 18 mPa.s, measured at 25 0 C, and in accordance with Ph. Eur., 6th edition, chapter 2.2.10 determined.
  • Hydrophilic polymers are preferably used to prepare the intermediate. These are polymers which have hydrophilic groups. Examples of suitable hydrophilic groups are hydroxy, sulfonate, carboxylate and quaternary ammonium groups.
  • the intermediate according to the invention may comprise, for example, the following polymers: polysaccharides, such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts), ethylcellulose, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, ethylhydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose (HPC); Polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, polymers of acrylic acid and their salts, vinylpyrrolidone-vinyl acetate copolymers (for example Kollidon VA64, BASF), gelatin polyalkylene glycols, such as polypropylene glycol or preferably polyethylene glycol; Gelatin and mixtures thereof.
  • polysaccharides such as hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), carboxymethylcellulose (CMC, in particular sodium and calcium salts
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • CMC carboxymethylcellulose
  • HPCMC carboxymethylcellulose
  • HPMC carboxymethylcellulose
  • sugar alcohols such as mannitol, sorbitol, xylitol may preferably be used.
  • Cetyl palmitate, carnauba wax are preferably used as waxes.
  • Glycerol fatty acid esters for example glycerol palmitate, behenate, laurate, stearate, PEG-glycerol fatty acid ester are preferably used as fats.
  • Polyvinylpyrrolidone preferably having a number average molecular weight of 10,000 to 60,000 g / mol, in particular 12,000 to 40,000 g / mol, copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, in particular having a number average molecular weight of 45,000 to 75,000 g / mol and / or polymers, are preferably used as the surface stabilizer the acrylic acid and its salts, in particular having a number average molecular weight of 50,000 to 250,000 g / mol used.
  • HPMC in particular having a number average molecular weight of from 20,000 to 90,000 g / mol and / or preferably a proportion of methyl groups of from 10 to 35% and a proportion of hydroxyl groups of from 1 to 35%, is preferably used.
  • HPC in particular having a number-average molecular weight of 50,000 to 100,000 g / mol.
  • polyethylene glycol having a number-average molecular weight of from 2,000 to 40,000 g / mol, in particular from 3,500 to 25,000 g / mol.
  • a polyethylene-polypropylene block copolymer is used, wherein the polyethylene content is preferably 70 to 90 wt .-%.
  • the polyethylene-polypropylene block copolymer preferably has a number-average molecular weight of from 1,000 to 30,000 g / mol, more preferably from 3,000 to 15,000 g / mol. The determination of the number average molecular weight is usually carried out by means of gel permeation chromatography.
  • the surface stabilizer used is a copolymer of vinylpyrrolidone and vinyl acetate, in particular having a weight-average molecular weight of 45,000 to 75,000 g / mol.
  • the copolymer can be characterized by the following structural formula (2):
  • polymers of acrylic acid or its salts are used as surface stabilizer.
  • This is preferably a polymer composed of structures according to the general formulas (4) and (3).
  • R 1 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a methyl radical, in particular a methyl radical;
  • R 2 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a C 1 to C 4 alkyl radical, in particular a methyl radical or an ethyl radical;
  • R 3 is a hydrogen atom or an alkyl radical, preferably a hydrogen atom or a
  • R 4 is an organic radical, preferably a carboxylic acid group or a derivative thereof, more preferably a group of the formula -COOH, -COOR 5
  • R 5 is an alkyl radical or a substituted alkyl radical, preferably methyl, ethyl, propyl or butyl as alkyl radical or -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 J 2 or -CH 2 -CH 2 -N (CH 3 J 3 + halogen ⁇ in particular Cl) as substituted alkyl radical.
  • the acrylic polymer usually contains structures of the formulas (4) and (3) in molar ratios of 1:40 to 40: 1.
  • the ratio of structures of the formula (4) to structures of the formula (3) is 2: 1 to 1 1, in particular 1: 1.
  • R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 -N (CH 3 J 3 + Cr, the ratio of structures of the formula (4) to structures of the formula (3) is preferably 20: 1 to 40: 1.
  • polyacrylates according to the above formulas (4) and (3) where R 1 and R 3 are alkyl, in particular methyl, R 2 is methyl or butyl, preferably methyl, and R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 -N (CH is J 2 3 in this case, preferably, the ratio of structures of the formula (2) to structures of the formula (3).
  • R 1 and R 3 are alkyl, in particular methyl
  • R 2 is methyl or butyl, preferably methyl
  • R 4 is -COO-CH 2 -CH 2 -N (CH is J 2 3 in this case, preferably, the ratio of structures of the formula (2) to structures of the formula (3).
  • a suitable polymer has in particular a number average molecular weight of from 50,000 to 250,000 g / mol, more preferably from 120,000 up to 180,000 g / mol, on.
  • the intermediate of the invention comprises amorphous ambrisentan and surface stabilizer, wherein the weight ratio of ambrisentan to surface stabilizer is from 1:50 to 2: 1, more preferably 1:20 to 1: 1, even more preferably 1:15 to 1: 2, especially 1: 12 to 1: 5.
  • the intermediate according to the invention is a "single-phase" intermediate. By this is meant that
  • the type and amount of the surface stabilizer be chosen so that the resulting intermediate has a glass transition temperature (Tg) of more than 20 0 C, preferably> 40 0 C.
  • Tg glass transition temperature
  • the Tg of the intermediate should not be above 90 0 C.
  • the type and amount of the polymer be chosen so that the resulting intermediate is storage stable.
  • storage-stable is meant that in the intermediate according to the invention after 3 years of storage at 25 0 C and 50% relative humidity, the proportion of crystalline ambrisentan - based on the total amount of ambrisentan - a maximum of 60% by weight, preferably at most 30 wt. %, more preferably at most 15 wt .-%, in particular at most 5 wt .-% is.
  • the intermediates according to the invention can be obtained by various preparation processes. Depending on the preparation method, the intermediates are obtained in different particle sizes.
  • the intermediates according to the invention are usually in particulate form and have an average particle diameter (D 50 ) of 50 to 750 ⁇ m.
  • average particle diameter in the context of this invention refers to the D50 value of the volume-average particle diameter, which was determined by means of laser diffractometry.
  • a Mastersizer 2000 from Malvern Instruments was used for the determination (wet measurement with ultrasound 60 sec, 2000 rpm, preferably shading 4 to 13%, preferably dispersion in liquid paraffin, the evaluation being carried out according to the Fraunhofer model).
  • the average particle diameter also referred to as the D50 value of the integral volume distribution, is defined in the context of this invention as the particle diameter at which 50% by volume of the particles have a smaller diameter than the diameter corresponding to the D50 value. Likewise, then 50% by volume of the particles have a larger diameter than the D50 value.
  • the invention further provides a process for the preparation of the amorphous ambrisentan or the intermediate according to the invention.
  • a process for the preparation of the amorphous ambrisentan or the intermediate according to the invention will be explained.
  • the invention relates to a freeze-drying process, ie a process for the preparation of the amorphous ambrisentan according to the invention, in particular of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a) ambrisentan, preferably ambrisentan and the surface stabilizer described above, are dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • acetone butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • a mixture of water and DMSO is used.
  • Suitable surface stabilizers in this embodiment are in particular modified celluloses such as HPMC and sugar alcohols such as mannitol and sorbitol. It is also particularly preferred to use polyvinylpyrrolidone, especially with the molecular weights given above.
  • the solution from step (al) is cooled to about 10 to 50 C C below the freezing point (ie brought to freezing). Subsequently, the solvent is removed by sublimation. This is preferably done when the conductivity of the solution is less than 2%.
  • the sublimation temperature is preferably determined by the intersection of product temperature and Rx - 10 0 C. Sublimation is preferably at a pressure of less than 0.1 mbar.
  • the lyophilized amorphous ambrisentan preferably the lyophilized intermediate, is warmed to room temperature.
  • the process conditions in this first embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume average particle diameter (D50) of from 5 to 250 ⁇ m, more preferably from 20 to 150 ⁇ m, in particular from 50 to 100 ⁇ m.
  • D50 volume average particle diameter
  • the invention relates to a "pellet layering process", ie a process for the preparation of the amorphous ambrisentan according to the invention, in particular of the intermediate according to the invention, comprising the steps (a2) dissolving the crystalline ambrisentan and the surface stabilizer in a solvent or solvent mixture, and (b2) spraying the solution of step (a2) onto a carrier core.
  • a "pellet layering process” ie a process for the preparation of the amorphous ambrisentan according to the invention, in particular of the intermediate according to the invention, comprising the steps (a2) dissolving the crystalline ambrisentan and the surface stabilizer in a solvent or solvent mixture, and (b2) spraying the solution of step (a2) onto a carrier core.
  • step (a2) ambrisentan, preferably ambrisentan and the surface stabilizer described above, are dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • acetone butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • a mixture of water and DMSO is used.
  • Suitable surface stabilizers in this second embodiment are in particular modified celluloses such as HPMC, sugar alcohols such as mannitol and sorbitol and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of from 2,000 to 10,000 g / mol.
  • step (b2) the solution from step (a2) is sprayed onto a carrier core.
  • Suitable carrier cores are particles consisting of pharmaceutically acceptable adjuvants, in particular so-called “neutral pellets”. Pellets are preferably used, which are available under the trade name Cellets ® and contain microcrystalline cellulose.
  • step (b2) takes place in a fluidized-bed dryer, for example in a Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Germany).
  • the process conditions in this second embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D 50 ) of 50 to 750 ⁇ m, more preferably of 100 to 500 ⁇ m.
  • the invention relates to a process for the preparation of the amorphous ambrisentan according to the invention, in particular of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a3) dissolving the crystalline ambrisentane and the surface stabilizer in a solvent or solvent mixture, and (b3) spray-drying the solution of step (a3).
  • step (a3) ambrisentan, preferably ambrisentan and the surface stabilizer described above, are dissolved in a solvent or solvent mixture, preferably completely dissolved.
  • Suitable solvents are e.g. Water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, isopropanol), dimethyl sulfoxide (DMSO), acetone, butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • acetone butanol, ethyl acetate, heptane, pentanol, or mixtures thereof.
  • a DMSO / water mixture is used.
  • Suitable surface stabilizers in this embodiment are in particular modified celluloses such as HPMC, polyvinylpyrrolidone and copolymers thereof and sugar alcohols such as mannitol and sorbitol. Also particularly preferred are acrylic polymers, in particular the above-described under the formulas (3) and (4) acrylic polymers.
  • the solution from step (a3) is spray-dried.
  • the spray-drying is usually carried out in a spray tower.
  • a Büchi B-191 is suitable (Büchi Labortechnik GmbH, Germany).
  • an inlet temperature of 100 0 C to 150 0 C is selected.
  • the amount of air is for example 500 to 700 liters / hour and the aspirator preferably runs at 80 to 100%.
  • the process conditions are preferably chosen in this third embodiment so that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D 50) of 5 to 250 microns, preferably greater of 20 to 150 / an, in particular from 50 to 100 microns.
  • D 50 volume-average particle diameter
  • the invention relates to a melt extrusion process, i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a4) crystalline ambrisentan is preferably mixed with the surface stabilizer in a mixer.
  • a surface stabilizer in polymeric form is used.
  • Suitable polymeric surface stabilizers in this fourth embodiment are in particular polyvinylpyrrolidone and copolymers thereof (in particular a copolymer according to the above formula (2)), and also polyvinyl alcohols, methacrylates and HPMC.
  • polyethylene glycol especially with the molecular weights given above, is preferably used.
  • step (b4) the mixture is extruded.
  • conventional melt extruders can be used.
  • a Leistritz Micro 18 is used.
  • the cooled melt is comminuted by a rasping screen (e.g., Comill U5) and concomitantly subjected to a uniform grain size.
  • a rasping screen e.g., Comill U5
  • the extrusion temperature depends on the type of polymeric surface stabilizer. Usually, it is between 40 and 250 0 C, preferably between 80 and 160 0 C.
  • the cooled melt is preferably comminuted by a rasp screen and thus subjected to a uniform grain size.
  • the process conditions in this fourth embodiment are preferably selected such that the resulting intermediate particles have a volume average particle diameter (D 50 ) to 1000 ⁇ m, more preferably a D 90 of 500 to 1000 ⁇ m.
  • the invention relates to a so-called "hot melt process", i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a5) crystalline ambrisentan is dissolved in a melt of the surface stabilizer, preferably completely dissolved.
  • waxes and fats are preferably used as the surface stabilizer.
  • An example of a preferably used surface stabilizer is poloxamer ®.
  • step (b5) an application is carried out, preferably a spraying of the melt from step (b2) onto a carrier core.
  • Suitable carrier cores are Teflchen consisting of pharmaceutically acceptable excipients, in particular so-called “neutral pellets”.
  • Pellets are preferably used, which are available under the trade name Cellets ® and containing a mixture of lactose and microcrystalline cellulose.
  • the process conditions in this fifth embodiment are preferably selected so that the resulting intermediate particles have a volume-average particle diameter (D 50 ) of from 50 to 750 /, more preferably from 100 to 500 ⁇ m.
  • the invention relates to a milling process, i. a process for the preparation of the intermediate according to the invention, comprising the steps
  • step (a6) mixing crystalline ambrisentan and surface stabilizer, and (b6) grinding the mixture of step (a6), wherein the milling conditions are selected to transition from crystalline to amorphous ambrisentane.
  • Crystalline ambrisentan and surface stabilizer are mixed in step (a6).
  • the mixture is ground in step (b6).
  • the mixing can be done before or during the milling, i. Steps (a6) and (b6) can be done simultaneously.
  • the milling conditions are chosen so that a transition from crystalline to amorphous ambrisentan occurs.
  • Milling is generally carried out in conventional grinding devices, preferably in a ball mill, for example in a Retsch PM 100.
  • the meal is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 8 hours, more preferably 2 hours to 6 hours.
  • Suitable surface stabilizers in this sixth embodiment are in particular modified celluloses such as HPMC, sugar alcohols such as mannitol and sorbitol and polyethylene glycol, in particular polyethylene glycol having a molecular weight of 2,000 to 10,000 g / mol. Also, polyvinylpyrrolidone is preferably used.
  • amorphous ambrisentan of this invention and the intermediate of the invention are commonly used to prepare a pharmaceutical formulation.
  • the invention therefore relates to a pharmaceutical formulation comprising amorphous ambrisentan according to the invention or intermediate according to the invention as well as pharmaceutical excipients.
  • auxiliaries used are disintegrants, release agents, pseudo-emulsifiers, fillers, additives to improve the powder flowability, lubricants, wetting agents, gelling agents and / or lubricants.
  • the ratio of active ingredient to auxiliaries is preferably chosen so that the resulting formulations
  • the amount of active ingredient refers to the amount of amorphous
  • the pharmaceutical formulation preferably contains one or more of the abovementioned excipients.
  • disintegrants in general substances are referred to accelerate the disintegration of a dosage form, in particular a tablet, after introduction into water.
  • Suitable disintegrants are e.g. organic disintegrants like
  • Carrageenan, croscarmellose, sodium carboxymethyl starch and crospovidone Carrageenan, croscarmellose, sodium carboxymethyl starch and crospovidone.
  • alkaline disintegrating agents are meant disintegrating agents which when dissolved in water produce a pH of more than 7.0.
  • inorganic alkaline disintegrants are used, especially salts of alkali and alkaline earth metals.
  • Preferred are sodium, potassium, magnesium and calcium.
  • As anions carbonate, bicarbonate, phosphate, hydrogen phosphate and dihydrogen phosphate are preferred. Examples are sodium hydrogencarbonate, sodium hydrogenphosphate, calcium hydrogencarbonate and the like.
  • Sodium bicarbonate is particularly preferably used as disintegrant, in particular in the abovementioned amounts.
  • the pharmaceutical formulation additionally contains
  • (Iii) release agent preferably in an amount of 0.1 to 5 wt .-%, more preferably 0.5 to 3 wt .-%, based on the total weight of the formulation.
  • release agents are usually understood substances which reduce the agglomeration in the core bed.
  • examples are talc, silica gel, polyethylene glycol (preferably with 2000 to 10,000 g / mol weight average molecular weight) and / or glycerol monostearate.
  • Examples of preferred release agents are talc and polyethylene glycol 4000, agar and / or carrageenan.
  • the pharmaceutical formulation additionally contains a
  • emulsifier and / or pseudo-emulsifier preferably in an amount of 0, 1 to 5 wt .-%, more preferably 0.5 to 3 wt .-%, based on the total weight of the formulation.
  • Pseudo-emulsifiers are usually (preferably polymeric) substances which, when added to a solution, increase the viscosity of this solution.
  • the addition of 5% by weight of pseudo-emulsifier to distilled water at 20 ° C. preferably leads to an increase in the viscosity of at least 1%, preferably at least 2%, in particular at least 5%.
  • plant gums are preferably used.
  • Plant gums are polysaccharides of natural origin which cause the above viscosity increase.
  • pseudo-emulsifiers examples include agar, alginic acid, alginate, chicle, dammar, marshmallow extracts, gellan (E 418), guar gum (E 412), gum arabic (E 414), maple gum gum, spruce juice gum, locust bean gum E 410 ), Karaya (E 416), Konjac flour (E 425), obtained from the konjac root, Tarakernmehl (E 417), tragacanth (E 413), xanthan (E 415), preferably produced by bacterial fermentation, and / or lecithin.
  • Possible emulsifiers are anionic emulsifiers, e.g. Soaps, preferably alkali salts of higher fatty acids salts of bile acids (alkali salts); cationic emulsifiers, e.g. Benzalkonium chloride, cetylpyridinium chloride, cetrimide; nonionic emulsifiers, e.g. Sobitan derivatives, especially sorbitan monolaurate, polyoxyethylene (20) sorbitan monolaurate, polyethylene glycol derivatives / polyoxyethylene derivative, especially polyoxyethylene (20) sorbitan monostearate, polyoxyethylene stearate or
  • Partial fatty acid esters of polyhydric alcohols e.g. Glycerol monostearate, fatty acid esters of sucrose, fatty acid esters of polyglycol or casein. Also, mixtures of these substances are possible.
  • the formulation according to the invention may also comprise further abovementioned pharmaceutical auxiliaries. These are explained in more detail below.
  • the formulation according to the invention preferably contains fillers.
  • Fillers are generally to be understood as meaning substances which serve for the formation of the tablet body in the case of tablets with small amounts of active ingredient (eg less than 70% by weight). That is, fillers produce by "stretching" of the active ingredients sufficient Tablettiermassse. So fillers are usually used to obtain a suitable tablet size.
  • Examples of preferred fillers are lactose, lactose derivatives, starch, starch derivatives, treated starch, talc, calcium phosphate, hydrogen phosphate, sucrose, calcium carbonate, magnesium carbonate, magnesium oxide, maltodextrin, calcium sulfate, dextrates, dextrin, dextrose, hydrogenated vegetable oil, kaolin, sodium chloride, and / or potassium chloride. Also Prosolv® ® (Rettenmaier & Söhne, Germany) can be used.
  • Fillers are usually used in an amount of from 1 to 80% by weight, more preferably from 15 to 70% by weight, particularly preferably from 30 to 60% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • silica such as known under the trade name Aerosil ®. Preference is given to using silica having a specific surface area of from 50 to 400 m 2 / g, determined by gas adsorption in accordance with Ph. Eur., 6th edition, Sept. 2, 1966.
  • Additives to improve the powder flowability are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • Lubricants can be used.
  • Lubricants are generally used to reduce sliding friction.
  • the sliding friction is to be reduced, which consists during tabletting on the one hand between the up in the die bore and from moving punches and the die wall and on the other hand between the tablet web and die wall.
  • Suitable lubricants are e.g. Stearic acid, adipic acid, sodium stearyl fumarate and / or magnesium stearate.
  • Lubricants are usually used in an amount of 0.1 to 3% by weight, based on the total weight of the formulation.
  • the unambiguous delimitation is therefore preferably based on the fiction that a substance which is used as a specific excipient is not simultaneously used as a further pharmaceutical excipient.
  • a substance which is used as a specific excipient is not simultaneously used as a further pharmaceutical excipient.
  • PEG 4000 if used as a surface stabilizer, is not additionally used as a release agent (although PEG 4000 also shows a release effect).
  • microcrystalline cellulose - if used as a surface stabilizer - not additionally used as a disintegrant (although microcrystalline cellulose also shows a certain explosive effect).
  • the pharmaceutical formulation of the invention is preferably compressed into tablets.
  • the prior art proposes direct compression of ambrisentan formulation (see EMEA Assessment Report for Volibris, 2008, Procedure No. EMEA / H / C / 000839).
  • the properties of the resulting tablets can be improved if the pharmaceutical formulation according to the invention is subjected to dry granulation prior to compression to the tablet.
  • the subject of the present invention is therefore a method comprising the steps
  • ambrisentan and auxiliaries are preferably mixed.
  • the mixing can be done in conventional mixers.
  • the amorphous ambrisentan is first mixed with only a part of the excipients (e.g., 50 to 95%) before compaction (II), and that the remaining part of the excipients is added after the granulation step (Ui).
  • the admixing of the excipients should preferably take place before the first compacting step, between several compacting steps or after the last granulating step.
  • step (II) of the process according to the invention the mixture from step (I) is compacted into a rag. It is preferred that this is dry compaction, i. the compaction is preferably carried out in the absence of solvents, in particular in the absence of organic solvents.
  • step (II) are preferably selected such that the slug has a density of 1.03 to 1.3 g / cm 3 , in particular from 1.05 to 1.2 g / cm 3 .
  • the true density can be determined with a gas pycnometer. Preferably, it is in the Gas pycnometer to a helium pycnometer, in particular, the device AccuPyc 1340 Helium Pycnometer of the manufacturer Micromeritics, Germany is used.
  • the compaction is preferably carried out in a roll granulator.
  • the rolling force is 2 to 50 kN / cm, more preferably 4 to 30 kN / cm, especially 10 to 25 kN / cm.
  • the gap width of the rolling granulator is, for example, 0.8 to 5 mm, preferably 1 to 4 mm, more preferably 1.5 to 3 mm, in particular 1.8 to 2.8 mm.
  • the compacting device used preferably has a cooling device. In particular, it is cooled in such a way that the temperature of the compactate 50 0 C, in particular 40 0 C does not exceed.
  • step (Ui) of the process the slug is granulated.
  • the granulation can be carried out by methods known in the art.
  • the granulation conditions are selected such that the resulting particles (granules) have a volume average particle size (d ( 50 ) value) of 50 to 600 microns, more preferably 100 to 500 microns, even more preferably 150 to 400 microns , in particular from 200 to 350 microns.
  • d ( 50 ) value volume average particle size
  • the granulation is carried out in a sieve mill.
  • the mesh size of the sieve insert is usually 0, 1 to 5 mm, preferably 0.5 to 3 mm, more preferably 0.75 to 2 mm, in particular 0.8 to 1, 8 mm.
  • the process is adapted such that a multiple compaction takes place, wherein the granulate resulting from step (III) is recycled once or several times for compaction (II).
  • the granules from step (III) are preferably recycled 1 to 5 times, in particular 2 to 3 times.
  • the resulting from step (III) granules can be processed into pharmaceutical dosage forms.
  • the granules are filled, for example, in sachets or capsules.
  • the granules resulting from step (III) are compressed into tablets (IV).
  • step (IV) of the process the granules obtained in step (III) are compressed into tablets, ie they are compressed into tablets.
  • the compression can be done with tableting machines known in the art.
  • pharmaceutical excipients may optionally be added to the granules from step (III).
  • step (IV) usually depend on the type of tablet to be prepared and on the amount of excipients already added in steps (I) or (II).
  • the tabletting conditions are preferably chosen so that the resulting tablets have a tablet height to weight ratio of 0.005 to 0.3 mm / mg, more preferably 0.05 to 0.2 mm / mg.
  • the resulting tablets preferably have a hardness of 35 or 50 to 200 N, more preferably from 60 or 80 to 150 N. Hardness is calculated according to Ph.Eur. 6.0, section 2.9.8.
  • the resulting tablets preferably have a friability of less than 10%, particularly preferably less than 5%, in particular less than 3%.
  • the friability is calculated according to Ph.Eur. 6.0, Section 2.9.7.
  • the tablets according to the invention usually have a “content uniformity” of 85 to 115%, preferably from 90 to 110%, in particular from 95 to 105%, of the average content.
  • the "Content Uniformity” is according to Ph. Eur.6.0, Section 2.9.6. certainly.
  • the release profile of the tablets according to the invention usually has a released content of at least 30%, preferably at least 50%, in particular at least 70%, according to the USP method after 10 minutes.
  • the above information on hardness, friability, content uniformity and release profile in this case relate preferably to the uninfiltrated tablet.
  • the tablets produced by the process according to the invention may be tablets which are swallowed whole (unfiltered or preferably film-coated). It can also be chewable tablets or disperse tablets.
  • Disperse tablets is here understood to mean a tablet for the production of an aqueous suspension for oral use.
  • macromolecular substances are used for the coating, for example modified celluloses, polymethacrylates, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl acetate phthalate, zein and / or shellac.
  • HPMC in particular HPMC having a number average molecular weight of from 10,000 to 150,000 g / mol and / or an average degree of substitution of -OCH 3 groups of from 1.2 to 2.0.
  • the layer thickness of the coating is preferably 10 to 100 ⁇ m.
  • a "Hüttlin spheric coater Unilab-05 / -5-TJ" was used: supply air temperature 250 ° C, microclimate 100 ° C, spray pressure 0.4 bar.
  • Example 13 Melt (in the DSC crucible)
  • Kollidon ® 25 heating to 160 0 C, cooling rate 50 ° C / min
  • Kollidon ® VA 64 heating to 145 0 C, cooling rate 30 ° C / min
  • Example 14 calcium hydrogen phosphate, sodium carboxymethyl starch and sodium bicarbonate were mixed and sieved together for 20 minutes. Furthermore, magnesium stearate was added and mixed for 3 minutes. Then talc, sodium stearyl fumarate and Aerosil® were added and mixed again for 3 minutes. From the mixture tablets of 149 mg were pressed (containing 5 mg ambrisentan).

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Abstract

Die Erfindung betrifft amorphes Ambrisentan, bevorzugt zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von stabilem amorphem Ambrisentan und pharmazeutische Formulierungen, enthaltend stabiles amorphes Ambrisentan.

Description

Amorphes Ambrisentan
Die Erfindung betrifft amorphes Ambrisentan, bevorzugt zusammen mit einem Oberflächenstabilisator in Form eines stabilen Intermediats. Die Erfindung betrifft ferner Verfahren zur Herstellung von stabilem amorphem Ambrisentan und pharmazeutischen Formulierungen, enthaltend stabiles amorphes Ambrisentan.
Ambrisentan ist ein Endothelin- Rezeptorantagonist und zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie (Lungenbluthochdruck) zugelassen. Ambrisentan verdrängt als Antagonist das Endothelin- 1 , das stärkste bekannte körpereigene Blutgefäßkonstringenz, selektiv von seinen ET IA- Rezeptoren und hebt damit die Endothelin- 1 -Wirkung auf, so dass die Gefäße dilatieren und so dem durch das Endothelin verursachten Anstieg des (pulmonalen) Blutdrucks entgegengewirkt wird, wobei es zu einer (pulmonalen) Blutdrucksenkung kommt.
Der IUPAC-Name von Ambrisentan [INN] ist (2S)-2-(4,6-Dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3- methoxy-3,3-di(phenyl)propansäure. Die chemische Struktur von Ambrisentan wird in nachstehender Formel ( 1 ) dargestellt:
(D
Die Synthese von Ambrisentan wurde von Riechers et al, J. Med. Chem. 39 ( 1 1 ), 2123 ( 1996) und in WO 96/ 1 1914 beschrieben und führt zu einem weißen, kristallinen Feststoff.
Ambrisentan wird unter dem Handelsnamen Volibris® als Filmtabletten vermarktet. Volibris enthält Ambrisentan in kristalliner Form, wobei die Tablettierung mittels Direktverpressung erfolgt (siehe EMEA "Assessment Report for Volibris", 2008, Procedure No. EMEA/H/C/000839). Um die erforderliche Bioverfügbarkeit zu gewährleisten, wird kristallines Ambrisentan bevorzugt in mikronisierter Form verwendet.
Mit der Mikronisierung von Ambrisentan gehen jedoch einige Nachteile einher. Zunächst resultiert die Mikronisierung in einem Wirkstoff mit unerwünscht niedriger
Fließfähigkeit. Ferner ist der mikronisierte Wirkstoff schwieriger zu verpressen, gelegentlich kommt es zu ungleichmäßiger Wirkstoffverteilung innerhalb der zu verpressenden pharmazeutischen Formulierung. Durch die starke Vergrößerung der
Oberfläche während der Mikronisierung nimmt zudem die Oxidationsempfindlichkeit des Wirkstoffs zu.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, die vorstehend genannten Nachteile zu überwinden. Es soll der Wirkstoff in einer Form bereit gestellt werden, die eine gute Fließfähigkeit aufweist und eine gute Verpressung ermöglicht. Ferner soll eine gleichmäßige Verteilung des Wirkstoffs gewährleistet sein. Eine Mikronisierung des Wirkstoffs soll vermieden werden.
Weiterhin soll der Wirkstoff in einer Form bereit gestellt werden, die eine gute Löslichkeit bei zeitgleich guter Lagerstabilität gewährleistet. Ferner soll eine Lagerstabilität von 12 Monaten bei 40 0C und 75 % Luftfeuchte erzielt werden. Die Verunreinigungen sollen nach derartiger Lagerung < 2 Gew.-%, insbesondere < 1 Gew.-% sein.
Die Aufgaben konnten unerwartet durch Überführung von kristallinem Ambrisentan in einen amorphen Zustand, insbesondere in einen stabilisierten amorphen Zustand, gelöst werden.
Gegenstand der Erfindung ist daher amorphes Ambrisentan in stabilisierter Form.
Insbesondere ist Gegenstand der Erfindung ein Intermediat, enthaltend amorphes Ambrisentan und einen Oberflächenstabilisator, bevorzugt ein Polymer mit einer Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 25 0C, wobei das Gewichtsverhältnis von Ambrisentan zu Oberflächenstabilisator 1 : 50 bis 2 : 1 beträgt. Das Intermediat stellt amorphes Ambrisentan in stabilisierter Form dar.
Gegenstand der Erfindung sind ferner verschiedene Verfahren zur Herstellung von amorphem Ambrisentan bzw. von stabilisiertem amorphem Ambrisentan in Form des erfindungsgemäßen Intermediats.
Schließlich sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Formulierungen, enthaltend das erfindungsgemäß stabilisierte Ambrisentan in Form des Intermediats. Im Rahmen dieser Erfindung umfasst der Begriff "Ambrisentan" (2S)-2-(4,6- Dimethylpyrimidin-2-yl)oxy-3-methoxy-3,3-di(phenyl)propansäure gemäß vorstehender Formel (1). Zudem umfasst der Begriff "Ambrisentan" alle pharmazeutisch verträglichen Salze und Solvate davon.
Der Begriff "amorph" wird im Rahmen dieser Erfindung als Bezeichnung für den Zustand fester Stoffe verwendet, bei dem die Bausteine (Atome, Ionen oder Moleküle, d.h. im Falle von amorphem Ambrisentan die Ambrisentanmoleküle) keine periodische Anordnung über einen größeren Bereich (= Fernordnung) aufweisen. In amorphen Stoffen sind die Bausteine üblicherweise nicht vollständig regellos und rein statistisch angeordnet, sondern so verteilt, dass eine gewisse Regelmäßigkeit und Ähnlichkeit mit dem kristallinen Zustand hinsichtlich Abstand und Orientierung der nächsten Nachbarn erkennbar sind (= Nahordnung). Amorphe Stoffe weisen folglich bevorzugt eine Nahordnung, aber keine Fernordnung auf.
Feste amorphe Stoffe sind im Gegensatz zu den anisotropen Kristallen isotrop. Sie haben üblicherweise keinen definierten Schmelzpunkt, sondern gehen allmählich über langsames Erweichen in den flüssigen Zustand über. Ihre experimentelle Unterscheidung von kristallinen Stoffen kann mit Hilfe der Röntgenbeugung erfolgen, die für sie keine scharfen, sondern normalerweise nur wenige diffuse Interferenzen bei kleinen Beugungswinkeln liefert.
Kristallines Ambrisentan weist in der DSC Analyse folgende charakteristische Peaks auf: 157°C exotherm, 180°C endotherm, 181°C exotherm. Das erfindungsgemäße amorphe Ambrisentan hingegen zeigt üblicherweise einen Erweichungsbereich von 40 bis 70 0C, bevorzugt von 45 bis 65 0C. Die Bestimmung von Schmelzpunkt und Erweichungsbereich erfolgt im Rahmen dieser Erfindung mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC).
Das erfindungsgemäße amorphe Ambrisentan kann aus amorphem Ambrisentan bestehen. Alternativ kann es noch geringe Mengen an kristallinen Ambrisentanbestandteilen enthalten, mit der Maßgabe, dass im DSC kein definierter Schmelzpunkt von kristallinem Ambrisentan zu erkennen ist. Bevorzugt ist ein Gemisch, enthaltend 60 bis 99,999 Gew.-% amorphes Ambrisentan und 0,001 bis 40 Gew.-% kristallines Ambrisentan, mehr bevorzugt 90 bis 99,99 Gew. % amorphes Ambrisentan und 0,01 bis 10 % kristallines Ambrisentan, besonders bevorzugt 95 bis 99,9 Gew.-% amorphes Ambrisentan und 0,1 bis 5 % kristallines Ambrisentan.
In einer bevorzugten Ausführungsform liegt das erfindungsgemäße Ambrisentan in stabilisierter Form vor, nämlich in Form eines Intermediats, das amorphes
Ambrisentan und einen Oberflächenstabilisator enthält. Insbesondere besteht das erfindungsgemäße Intermediat im Wesentlichen aus amorphem Ambrisentan und Oberflächenstabilisator. Der Ausdruck "im Wesentlichen" weist hier darauf hin, dass gegebenenfalls noch geringe Mengen Lösemittel etc. enthalten sein können.
Bei dem Oberflächenstabilisator handelt es sich im Allgemeinen um einen Stoff, welcher die Rekristallisation von amorphem zu kristallinem Ambrisentan hemmt. Bevorzugt handelt es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Polymer. Ferner umfasst der Oberflächenstabilisator auch Stoffe, die sich polymerähnlich verhalten. Beispiele hierfür sind Fette und Wachse. Weiterhin umfasst der Oberflächenstabilisator feste, nicht-polymere Verbindungen, die bevorzugt polare Seitengruppen aufweisen. Beispiele hierfür sind Zucker alkohole oder Disaccharide. Schließlich umfasst der Begriff Oberflächenstabüisator Tenside, insbesondere Tenside, die bei Raumtemperatur in fester Form vorliegen.
Das für die Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer weist bevorzugt eine Glasübergangstemperatur (Tg) von größer 25 0C auf, mehr bevorzugt von 40 0C bis 150 0C, insbesondere von 50 0C bis 100 0C. Ein Polymer mit entsprechend gewählter Tg verhindert durch Immobilisierung die Rekristallisation des amorphen Ambrisentans besonders vorteilhaft.
Als "Glasübergangstemperatur" (Tg) bezeichnet man die Temperatur, bei der amorphe oder teilkristalline Polymere vom festen Zustand in den flüssigen Zustand übergehen. Dabei tritt eine deutliche Änderung physikalischer Kenngrößen, z. B. der Härte und der Elastizität ein. Unterhalb der Tg ist ein Polymer üblicherweise glasartig und hart, oberhalb der Tg geht es in einen gummiartigen bis zähflüssigen Zustand über. Die Bestimmung der Glasübergangstemperatur erfolgt im Rahmen dieser Erfindung mittels dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC).
Hierzu kann ein Gerät von Mettler Toledo DSC 1 eingesetzt werden. Es wird mit einer Heizrate von 1-20 °C/min, bevorzugt 5- 15 °C/min, beziehungsweise mit einer Kühlrate von 5-25 °C/min, bevorzugt 10-20 °C/min, gearbeitet.
Ferner weist das zur Herstellung des Intermediats verwendbare Polymer bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 500.000 g/mol auf, mehr bevorzugt von 2.000 bis 50.000 g/mol auf. Wird das zur Herstellung des Intermediats verwendete Polymer in Wasser in einer Menge von 2 Gew.-% gelöst, so zeigt die resultierende Lösung bevorzugt eine Viskosität von 1 bis 20 mPaxs, mehr bevorzugt entweder 1 bis 5 mPaxs, und noch mehr bevorzugt von 2 bis 4 mPaxs oder (insbesondere im Fall von HPMC) von 12 bis 18 mPaxs, gemessen bei 25 0C, und gemäß Ph. Eur., 6. Auflage, Kapitel 2.2.10 bestimmt. Bevorzugt werden zur Herstellung des Intermedlats hydrophile Polymere verwendet. Darunter sind Polymere zu verstehen, die hydrophile Gruppen aufweisen. Beispiele für geeignete hydrophile Gruppen sind Hydroxy, Sulfonat, Carboxylat und quartäre Ammoniumgruppen .
Das erfindungsgemäße Intermediat kann beispielsweise folgende Polymere umfassen: Polysaccharide, wie Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC), Carboxymethylcellulose (CMC, insbesondere Natrium- und Calciumsalze), Ethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Ethylhydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose (HPC); Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Polymere der Acrylsäure und deren Salze, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymere (beispielsweise Kollidon VA64, BASF), Gelatine Polyalkylenglykole, wie Polypropylenglykol oder bevorzugt Polyethylenglykol; Gelatine und Gemische daraus.
Ebenfalls können als Oberflächenstabilisator bevorzugt Zuckeralkohole wie Mannitol, Sorbitol, Xylitol verwendet werden. Bevorzugt werden als Wachse Cetylpalmitat, Carnauberwachs verwendet. Bevorzugt werden als Fette Glycerol- Fettsäureester z.B Glycerolpalmitat, -behenat, -laurat, -stearat, PEG-Glycerolfettsäureester verwendet.
Als Oberflächenstabilisator bevorzugt verwendet werden Polyvinylpyrrolidon, bevorzugt mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 60.000 g/mol, insbesondere 12.000 bis 40.000 g/mol, Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 45.000 bis 75.000 g/mol und/oder Polymere der Acrylsäure und deren Salze, insbesondere mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 50.000 bis 250.000 g/mol verwendet. Ferner wird HPMC, insbesondere mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 20.000 bis 90.000 g/mol und/oder bevorzugt einem Anteil von Methylgruppen von 10 bis 35 % und einem Anteil an Hydroxygruppen von 1 bis 35 % bevorzugt verwendet. Ebenso wird bevorzugt HPC, insbesondere mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 50.000 bis 100.000 g/mol verwendet. Weiterhin wird bevorzugt Polyethylenglykol mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 2.000 bis 40.000 g/mol, insbesondere von 3.500 bis 25.000 g/mol, verwendet. Ebenfalls wird bevorzugt ein Polyethylen-Polypropylen-Blockcopolymer verwendet, wobei der Polyethylengehalt bevorzugt 70 bis 90 Gew.-% beträgt. Das Polyethylen-Polypropylen- Blockcopolymer weist bevorzugt ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 1.000 bis 30.000 g/mol, mehr bevorzugt von 3.000 bis 15.000 g/mol, auf. Die Bestimmung des zahlenmittleren Molekulargewichts erfolgt üblicherweise mittels Gel-Permeations- Chr omatogr aphie . In einer ersten besonders bevorzugten Ausführungsform wird als Oberflächenstabilisator ein Copolymer aus Vinylpyrrolidon und Vinylacetat, insbesondere mit einem gewichtsmittleren Molekulargewicht von 45.000 bis 75.000 g/mol verwendet. Das Copolymer kann durch folgende Strukturformel (2) charakterisiert werden:
In einer zweiten besonders bevorzugten Ausführungsform werden Polymere der Acrylsäure oder deren Salze (auch als Acrylpolymere bezeichnet) als Oberflächenstabilisator verwendet. Hierbei handelt es sich bevorzugt um ein Polymer, das aus Strukturen gemäß den allgemeinen Formeln (4) und (3) zusammengesetzt ist.
In den Formeln (4) und (3) bedeuten:
R1 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest, insbesondere ein Methylrest;
R2 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein C1 bis C4 Alkylrest, insbesondere ein Methylrest oder ein Ethylrest;
R3 ein Wasserstoffatom oder ein Alkylrest, bevorzugt ein Wasserstoffatom oder ein
Methylrest; R4 ein organischer Rest, bevorzugt eine Carbonsäuregruppe oder ein Derivat davon, mehr bevorzugt eine Gruppe der Formel -COOH, -COOR5, R5 ein Alkylrest oder ein substituierter Alkylrest, bevorzugt Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl als Alkylrest oder -CH2-CH2-N(CH3J2 oder -CH2-CH2-N(CH3J3 + Halogen¬ dnsbesondere Cl ) als substituierter Alkylrest.
Das Acrylpolymer enthält Strukturen gemäß den Formeln (4) und (3) üblicherweise in molaren Verhältnissen von 1 : 40 bis 40 : 1. Bevorzugt beträgt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (4) zu Strukturen gemäß Formel (3) 2 : 1 bis 1 : 1 , insbesondere 1 : 1. Sofern R4 -COO-CH2-CH2-N(CH3J3 +Cr ist, beträgt das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (4) zu Strukturen gemäß Formel (3) bevorzugt 20 : 1 bis 40 : 1.
Sofern eine alternierende Polymerisation im Verhältnis 1 : 1 erfolgt, ergibt sich bevorzugt ein Polymer gemäß der Formel (4+3)
Besonders bevorzugt sind Polyacrylate gemäß vorstehenden Formeln (4) und (3), wobei R1 und R3 Alkyl, insbesondere Methyl, R2 Methyl oder Butyl, bevorzugt Methyl, und R4 -COO-CH2-CH2-N(CH3J2 ist. Bevorzugt beträgt in diesem Fall das Verhältnis von Strukturen gemäß Formel (2) zu Strukturen gemäß Formel (3) 1 : 1. Ein entsprechendes Polymer weist insbesondere ein zahlenmittleres Molekulargewicht von 50.000 bis 250.000 g/mol, mehr bevorzugt von 120.000 bis 180.000 g/mol, auf.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält das erfindungsgemäße Intermediat amorphes Ambrisentan und Oberflächenstabilisator, wobei das Gewichtsverhältnis von Ambrisentan zu Oberflächenstabilisator 1 : 50 bis 2 : 1 , mehr bevorzugt 1 : 20 bis 1 : 1, noch mehr bevorzugt 1 : 15 bis 1 : 2, insbesondere 1 : 12 bis 1 : 5 beträgt.
In einer bevorzugten Ausführungsform handelt es sich bei dem erfindungsgemäßen Intermediat um ein "einphasiges" Intermediat. Darunter ist zu verstehen, dass
Oberflächenstabilisator und amorphes Ambrisentan auf molekularer Ebene homogen verteilt sind. In der DSC Analyse treten die für kristallines Ambrisentan charakteristischen Peaks bei 157°C exotherm, 1800C endotherm und 181°C exotherm nicht mehr auf.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Oberflächenstabilisators so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat eine Glasübergangstemperatur (Tg) von mehr als 20 0C aufweist, bevorzugt >40 0C. Die Tg des Intermediats sollte nicht über 90 0C liegen.
Es ist bevorzugt, dass Art und Menge des Polymers so gewählt werden, dass das resultierende Intermediat lagerstabil ist. Unter "lagerstabil" wird verstanden, dass im erfindungsgemäßen Intermediat nach 3 Jahren Lagerung bei 25 0C und 50 % relativer Luftfeuchte der Anteil an kristallinem Ambrisentan - bezogen auf die Gesamtmenge an Ambrisentan - maximal 60 Gew.- %, bevorzugt maximal 30 Gew.-%, mehr bevorzugt maximal 15 Gew.-%, insbesondere maximal 5 Gew.-% beträgt.
Die erfindungsgemäßen Intermediate sind durch verschiedene Herstellverfahren erhältlich. Je nach Herstellverfahren werden die Intermediate in unterschiedlichen Teilchengrößen erhalten. Üblicherweise liegen die erfindungsgemäßen Intermediate in partikulärer Form vor und weisen einen mittleren Teilchendurchmesser (D50) von 50 bis 750 μm, auf.
Der Ausdruck "mittlerer Teilchendurchmesser" bezieht sich im Rahmen dieser Erfindung auf den D50-Wert des volumenmittleren Teilchendurchmessers, der mittels Laserdiffraktometrie bestimmt wurde. Insbesondere wurde zur Bestimmung ein Mastersizer 2000 von Malvern Instruments verwendet (Naßmessung mit Ultraschall 60 sek, 2000 rpm, bevorzugt Abschattung 4 bis 13 %, bevorzugt Dispersion in flüssigem Paraffin, wobei die Auswertung nach dem Fraunhofer Modell erfolgt). Der mittlere Teilchendurchmesser, der auch als D50-Wert der integralen Volumenverteilung bezeichnet wird, wird im Rahmen dieser Erfindung als der Teilchendurchmesser definiert, bei dem 50 Volumen-% der Teilchen einen kleineren Durchmesser haben als der Durchmesser, der dem D50-Wert entspricht. Ebenso haben dann 50 Volumen-% der Teilchen einen größeren Durchmesser als der D50-Wert.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen amorphen Ambrisentans beziehungsweise des erfindungsgemäßen Intermediats. Nachstehend werden sechs bevorzugte Ausführungsformen für ein derartiges Verfahren erläutert.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Gefriertrocknungsverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen amorphen Ambrisentans, insbesondere des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(al) Lösen des kristallinen Ambrisentans und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(bl) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (al).
Im Schritt (al) wird Ambrisentan, bevorzugt Ambrisentan und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel- gemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und DMSO verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC und Zuckeralkohole wie Mannitol und Sorbitol. Ebenfalls wird besonders bevorzugt Polyvinylpyrrolidon, insbesondere mit den vorstehend angegebenen Molekulargewichten, verwendet.
Die Lösung aus Schritt (al) wird auf etwa 10 bis 50 CC unter dem Gefrierpunkt abgekühlt (d.h. zum Gefrieren gebracht). Anschließend wird das Lösungsmittel durch Sublimierung entfernt. Bevorzugt erfolgt dies, wenn die Leitfähigkeit der Lösung kleiner 2 % ist. Die Sublimationstemperatur wird bevorzugt bestimmt durch den Schnittpunkt von Produkttemperatur und Rx - 10 0C. Sublimiert wird bevorzugt bei einem Druck von kleiner 0, 1 mbar.
Nach erfolgter Sublimation wird das lyophilisierte amorphe Ambrisentan, bevorzugt das lyophilisierte Intermediat, auf Raumtemperatur erwärmt.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser ersten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 5 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 20 bis 150 μm, insbesondere von 50 bis 100 μm aufweisen.
In einer zweiten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein "Pelletlayering- Verfahren", d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen amorphen Ambrisentans, insbesondere des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte (a2) Lösen des kristallinen Ambrisentans und des Oberflächen- Stabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b2) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern.
Im Schritt (a2) wird Ambrisentan, bevorzugt Ambrisentan und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittel - gemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein Gemisch aus Wasser und DMSO verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser zweiten Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zuckeralkohole wie Mannitol und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol.
Im Schritt (b2) erfolgt ein Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern. Als Trägerkerne eignen sich Teilchen bestehend aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, insbesondere sogenannte "Neutralpellets". Bevorzugt werden Pellets verwendet, die unter dem Handelsnamen Cellets® erhältlich sind und mikrokristalline Cellulose enthalten.
Bevorzugt erfolgt Schritt (b2) in einem Wirbelschichttrockner, beispielsweise in einem Glatt GPCG 3 (Glatt GmbH, Deutschland).
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser zweiten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchen- durchmesser (D50) von 50 bis 750 μm, mehr bevorzugt von 100 bis 500 μm aufweisen.
In einer dritten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen amorphen Ambrisentans, insbesondere des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a3) Lösen des kristallinen Ambrisentans und des Oberflächenstabilisators in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b3) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3).
Die dritte Ausführungsform ist besonders bevorzugt. Im Schritt (a3) wird Ambrisentan, bevorzugt Ambrisentan und der vorstehend beschriebene Oberflächenstabilisator, in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelöst, bevorzugt vollständig gelöst.
Als Lösungsmittel eignen sich z.B. Wasser, Alkohol (z.B. Methanol, Ethanol, Isopropanol), Dimethylsulfoxid (DMSO), Aceton, Butanol, Ethylacetat, Heptan, Pentanol oder Gemische daraus. Bevorzugt wird ein DMSO /Wasser Gemisch verwendet.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC, Polyvinylpyrrolidon und Copolymere davon und Zuckeralkohole wie Mannitol und Sorbitol. Ebenfalls besonders bevorzugt sind Acrylpolymere, insbesondere die vorstehend unter den Formeln (3) und (4) beschriebenen Acrylpolymere.
Im anschließenden Schritt (b3) erfolgt eine Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3). Die Sprühtrocknung wird üblicherweise in einem Sprühturm durchgeführt. Beispielsweise ist ein Büchi B- 191 geeignet (Büchi Labortechnik GmbH, Deutschland). Bevorzugt wird eine Eingangstemperatur von 100 0C bis 150 0C gewählt. Die Luftmenge beträgt z.B. 500 bis 700 Liter /Stunde und der Aspirator läuft bevorzugt bei 80 bis 100 %.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser dritten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 5 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 20 bis 150 /an, insbesondere von 50 bis 100 μm aufweisen.
In einer vierten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Schmelzextrusionsverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a4) Vermischen von kristallinem Ambrisentan und polymerem Oberflächenstabilisator, und (b4) Extrudieren des Gemisches.
Im Schritt (a4) wird kristallines Ambrisentan mit dem Oberflächenstabilisator bevorzugt in einem Mischer vermischt. In dieser Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird ein Oberflächenstabilisator in polymerer Form verwendet. Als polymere Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser vierten Ausführungsform insbesondere Polyvinylpyrrolidon und Copolymere davon (insbesondere ein Copolymer gemäß vorstehender Formel (2)), sowie Polyvinylalkohole, Methacrylate und HPMC. Ebenfalls wird Polyethylenglykol, insbesondere mit den vorstehend angegebenen Molekulargewichten, bevorzugt verwendet.
Im Schritt (b4) erfolgt eine Extrusion des Gemisches. Hierbei können üblichen Schmelzextruder verwendet werden. Beispielsweise wird ein Leistritz Micro 18 verwendet.
Die erkaltete Schmelze wird durch ein Raspelsieb (z.B. Comill U5) zerkleinert und damit einhergehend einer einheitlichen Korngröße unterworfen.
Die Extrusionstemperatur hängt von der Art des polymeren Oberflächenstabilisators ab. Üblicherweise liegt sie zwischen 40 und 250 0C, bevorzugt zwischen 80 und 160 0C.
Die erkaltete Schmelze wird bevorzugt durch ein Raspelsieb zerkleinert und damit einer einheitlichen Korngröße unterworfen.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser vierten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) bis 1000 μm, mehr bevorzugt einen D90 von 500 bis 1000 μm aufweisen.
In einer fünften bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein sogenanntes "Hot-Melt-Verfahren", d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a5) Einbringen von kristallinem Ambrisentan in eine Oberflächenstabilisator schmelze, und (b5) Aufbringen der Schmelze auf ein Trägerpellet.
Im Schritt (a5) wird kristallines Ambrisentan in einer Schmelze des Oberflächenstabilisators gelöst, bevorzugt vollständig gelöst. In dieser Ausführungsform werden bevorzugt Wachse und Fette als Oberflächenstabilisator verwendet. Ein Beispiel für einen bevorzugt verwendeten Oberflächenstabilisator ist Poloxamer®.
Im Schritt (b5) erfolgt ein Aufbringen, bevorzugt ein Aufsprühen der Schmelze aus Schritt (b2) auf einen Trägerkern. Als Trägerkerne eignen sich Teflchen bestehend aus pharmazeutisch verträglichen Hilfsstoffen, insbesondere sogenannte "Neutralpellets". Bevorzugt werden Pellets verwendet, die unter dem Handelsnamen Cellets® erhältlich sind und ein Gemisch aus Lactose und mikrokristalliner Cellulose enthalten.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser fünften Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren Teilchendurchmesser (D50) von 50 bis 750 /an, mehr bevorzugt von 100 bis 500 μm aufweisen.
In einer sechsten bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Mahlverfahren, d.h. ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats, umfassend die Schritte
(a6) Vermischen von kristallinem Ambrisentan und Oberflächenstabilisator, und (b6) Vermählen der Mischung aus Schritt (a6), wobei die Mahlbedingungen so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Ambrisentan erfolgt.
Kristallines Ambrisentan und Oberflächenstabilisator werden in Schritt (a6) vermischt. Das Gemisch wird in Schritt (b6) vermählen. Die Vermischung kann vor oder auch während des Mahlens erfolgen, d.h. die Schritte (a6) und (b6) können gleichzeitig erfolgen.
Die Mahlbedingungen werden so gewählt, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Ambrisentan erfolgt.
Das Mahlen erfolgt im Allgemeinen in üblichen Mahlvorrichtungen, bevorzugt in einer Kugelmühle, beispielsweise in einer Retsch PM 100.
Die Mahlzeit beträgt üblicherweise 10 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 8 Stunden, mehr bevorzugt 2 Stunden bis 6 Stunden.
Als Oberflächenstabilisatoren eignen sich in dieser sechsten Ausführungsform insbesondere modifizierte Cellulosen wie HPMC, Zucker alkohole wie Mannitol und Sorbitol und Polyethylenglykol, insbesondere Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 2.000 bis 10.000 g/mol. Ebenfalls wird Polyvinylpyrrolidon bevorzugt eingesetzt.
Die Verfahrensbedingungen werden in dieser sechsten Ausführungsform bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Intermediatteilchen einen volumenmittleren
Teilchendurchmesser (D50) von 5 bis 250 μm, mehr bevorzugt von 10 bis 150 μm, insbesondere von 20 bis 80 μm oder von 20 bis 150 μm, mehr bevorzugt von 50 bis 100 /an, aufweisen.
Das erfindungsgemäße amorphe Ambrisentan und das erfindungsgemäße Intermediat (d.h. das erfindungsgemäße stabilisierte amorphe Ambrisentan) werden üblicherweise zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung verwendet.
Gegenstand der Erfindung ist daher eine pharmazeutische Formulierung, enthaltend erfindungsgemäßes amorphes Ambrisentan oder erfindungsgemäßes Intermediat sowie pharmazeutische Hilfsstoffe.
Hierbei handelt es sich um die dem Fachmann bekannten Hilfsstoffe, beispielsweise solche, die im Europäischen Arzneibuch beschrieben sind.
Beispiele für verwendete Hilfsstoffe sind Sprengmittel, Trennmittel, Pseudo- Emulgatoren, Füllstoffe, Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit, Gleitmittel, Netzmittel, Gelbildner und /oder Schmiermittel.
Das Verhältnis Wirkstoff zu Hilfsstoffe wird bevorzugt so gewählt, dass die resultierende Formulierungen
1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 30 Gew.-%, insbesondere 5 bis 20 Gew.-% amorphes Ambrisentan und
50 bis 99 Gew.-%, mehr bevorzugt 70 bis 98 Gew.-%, insbesondere 80 bis 95 Gew.-% pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe enthalten.
Bei diesen Angaben wird die Menge an Oberflächenstabilisator, die gegebenenfalls zur
Herstellung des erfindungsgemäßen Intermediats verwendet wurde, als Hilfsstoff gerechnet. Das heißt, die Menge an Wirkstoff bezieht sich auf die Menge an amorphem
Ambrisentan, die im Intermediat enthalten ist.
Es hat sich gezeigt, dass eine hohe Menge an Sprengmittel die vorstehend beschriebenen Aufgaben besonders bevorzugt löst.
In einer bevorzugten Ausführungsform enthält deshalb die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung
(i) 1 bis 50 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 30 Gew.-%, insbesondere 5 bis 20 Gew.-% amorphes Ambrisentan und
(ii) 1 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 2 bis 25 Gew.-%, insbesondere 3 bis 15 Gew.-% oder 5 bis 30 Gew.-%, mehr bevorzugt 10 bis 25 Gew.-%, insbesondere 12 bis 22 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Weiterhin enthält die pharmazeutische Formulierung bevorzugt einen oder mehrere der vorstehend genannten Hilfsstoffe.
Als Sprengmittel werden im allgemeinen Stoffe bezeichnet, die den Zerfall einer Darreichungsform, insbesondere einer Tablette, nach Einbringen in Wasser beschleunigen. Geeignete Sprengmittel sind z.B. organische Sprengmittel wie
Carrageenan, Croscarmellose, Natriumcarboxymethylstärke und Crospovidon.
Bevorzugt verwendet werden alkalische Sprengmittel. Unter alkalischen Sprengmitteln sind Sprengmittel zu verstehen, die beim Lösen in Wasser einen pH- Wert von mehr als 7,0 erzeugen.
Mehr bevorzugt werden anorganische alkalische Sprengmittel verwendet, insbesondere Salze von Alkali- und Erdalkalimetallen. Bevorzugt sind hier Natrium, Kalium, Magnesium und Calcium zu nennen. Als Anionen sind Carbonat, Hydrogencarbonat, Phosphat, Hydrogenphosphat und Dihydrogenphosphat bevorzugt. Beispiele sind Natriumhydrogencarbonat, Natriumhydrogenphosphat, Calciumhydrogencarbonat und dergleichen.
Besonders bevorzugt wird Natriumhydrogencarbonat als Sprengmittel, insbesondere in den oben genannten Mengen, verwendet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Formulierung zusätzlich
(iii) Trennmittel, bevorzugt in einer Menge von 0,1 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Unter Trennmitteln werden üblicherweise Stoffe verstanden, welche die Agglomeration im Kernbett vermindern. Beispiele sind Talkum, Silicagel, Polyethylenglykol (bevorzugt mit 2000 bis 10000 g/mol gewichtsmittlerem Molekulargewicht) und /oder Glycerolmonostearat.
Beispiele für bevorzugte Trennmittel sind Talkum und Polyethylenglykol 4000, Agar und /oder Carrageenan.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform enthält die pharmazeutische Formulierung zusätzlich einen
(iv) Emulgator und/oder Pseudo-Emulgator, bevorzugt in einer Menge von 0, 1 bis 5 Gew.-%, mehr bevorzugt 0,5 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung. Pseudo-Emulgatoren sind üblicherweise (bevorzugt polymere) Stoffe, die bei Zugabe zu einer Lösung die Viskosität dieser Lösung erhöhen. Bevorzugt führt die Zugabe von 5 Gew.-% an Pseudo-Emulgator zu destilliertem Wasser bei 20 0C zu einer Zunahme der Viskosität von mindestens 1 %, bevorzugt mindestens 2 %, insbesondere mindestens 5 %.
Als Pseudo-Emulgatoren werden bevorzugt Pflanzengummis verwendet. Pflanzengummis sind Polysaccharide natürlicher Herkunft, die vorstehende Viskositätserhöhung bewirken.
Beispiele für geeignete Pseudo-Emulgatoren sind Agar, Alginsäure, Alginat, Chicle, Dammar, Eibisch Extrakte, Gellan (E 418), Guarkernmehl (E 412), Gummi arabicum (E 414), Gummi aus Wegerichkernspelze, Gummi aus Fichtensaft, Johannisbrotkernmehl E 410), Karaya (E 416), Konjakmehl (E 425), aus der Konjak- wurzel gewonnen, Tarakernmehl (E 417), Traganth (E 413), Xanthan (E 415), bevorzugt hergestellt durch bakterielle Fermentation, und/oder Lecithin.
Bevorzugt verwendet werden Gummi arabicum, Agar und /oder Lecithin.
Mögliche Emulgatoren sind anionische Emulgatoren, z.B. Seifen, bevorzugt Alkalisalze höherer Fettsäuren Salze der Gallensäure (Alkalisalze); kationenaktive Emulgatoren, z.B. Benzalkoniumchlorid, Cetylpyridiniumchlorid, Cetrimid; nichtionische Emulgatoren, z.B. Sobitanderivate, insbesondere Sorbitanmonolaurat, Polyoxythylen- (20)-sorbitan-monolaurat, Polyethylenglykolderivate/Polyoxyethylenderivat, besonders Polyoxyethylen- (20)-sorbitanmonostearat, Polyoxythylenstearat oder
Polyoxyethylenstearylether. Ferner verwendet werden können Partlalfettsäureester mehrwertiger Alkohole wie z.B. Glycerolmonostearat, Fettsäureester der Saccharose, Fettsäureester des Polyglykols oder Casein. Ebenfalls sind Gemische der genannten Stoffe möglich. Neben den Bestandteilen (i) bis (iv) kann die erfindungsgemäße Formulierung noch weitere, oben genannte pharmazeutische Hilfsstoffe enthalten. Diese werden nachstehend näher erläutert.
Die erfindungsgemäße Formulierung enthält bevorzugt Füllstoffe. Unter Füllstoffe sind im Allgemeinen Stoffe zu verstehen, die zur Bildung des Tablettenkörpers bei Tabletten mit geringen Wirkstoffmengen (z.B. kleiner 70 Gew.-%) dienen. Das heißt, Füllstoffe erzeugen durch "Strecken" der Wirkstoffe eine ausreichende Tablettiermassse. Füllstoffe dienen üblicherweise also dazu, eine geeignete Tablettengröße zu erhalten. Beispiele für bevorzugte Füllstoffe sind Lac tose, Lactosederivate, Stärke, Stärkederivate, behandelte Stärke, Talkum, Calciumphosphat, -hydrogenphosphat Saccharose, Calciumcarbonat, Magnesiumcarbonat, Magnesiumoxid, Maltodextrin, Calciumsulfat, Dextrate, Dextrin, Dextrose, hydrogeniertes Pflanzenöl, Kaolin, Natriumchlorid, und /oder Kaliumchlorid. Ebenfalls kann Prosolv® (Rettenmaier & Söhne, Deutschland) verwendet werden.
Füllstoffe werden üblicherweise in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-%, mehr bevorzugt von 15 bis 70 Gew.-%, besonders bevorzugt von 30 bis 60 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Ein Beispiel für einen Zusatz zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit ist disperses Siliciumdioxid, z.B. bekannt unter dem Handelsnamen Aerosil®. Bevorzugt wird Siliciumdioxid mit einer spezifischen Oberfläche von 50 bis 400 m2/g, bestimmt nach Gasadsorption gemäß Ph. Eur., 6. Auflage 2.9.26., verwendet.
Zusätze zur Verbesserung der Pulverfließfähigkeit werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung verwendet.
Ferner können Schmiermittel verwendet werden. Schmiermittel dienen im Allgemeinen zur Verringerung der Gleitreibung. Insbesondere soll die Gleitreibung vermindert werden, die beim Tablettieren einerseits zwischen den sich in der Matrizenbohrung auf und ab bewegenden Stempeln und der Matrizenwand sowie andererseits zwischen Tablettensteg und Matrizenwand besteht. Geeignete Schmiermittel stellen z.B. Stearinsäure, Adlpinsäure, Natriumstearylfumarat und/oder Magnesiumstearat dar.
Schmiermittel werden üblicherweise in einer Menge von 0, 1 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung, verwendet.
Es liegt in der Natur von pharmazeutischen Hilfsstoffen, dass diese teilweise mehrere Funktionen in einer pharmazeutischen Formulierung wahrnehmen. Im Rahmen dieser Erfindung gilt zur unzweideutigen Abgrenzung daher bevorzugt die Fiktion, dass ein Stoff, der als ein bestimmter Hilfsstoff verwendet wird, nicht zeitgleich auch als weiterer pharmazeutischer Hilfsstoff eingesetzt wird. Beispielsweise wird PEG 4000 - sofern als Oberflächenstabilisator eingesetzt - nicht auch zusätzlich als Trennmittel eingesetzt (obwohl PEG 4000 auch eine Trennwirkung zeigt). Ebenfalls wird beispielsweise mikrokristalline Cellulose - sofern als Oberflächenstabilisator eingesetzt - nicht auch zusätzlich als Sprengmittel eingesetzt (obwohl mikrokristalline Cellulose auch eine gewisse Sprengwirkung zeigt). Die erfindungsgemäße pharmazeutischen Formulierung wird bevorzugt zu Tabletten verpresst. Im Stand der Technik wird eine Direktverpressung einer Ambrisentan- formulierung vorgeschlagen (siehe EMEA "Assessment Report for Volibris", 2008, Procedure No. EMEA/ H /C/ 000839).
Es hat sich jedoch gezeigt, dass die Eigenschaften der resultierenden Tabletten verbessert werden können, wenn die erfindungsgemäße pharmazeutische Formulierung vor dem Verpressen zur Tablette einer Trockengranulierung unterworfen wird.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Verfahren umfassend die Schritte
(I) Bereitstellen des erfindungsgemäßen amorphen Ambrisentans bzw. des erfindungsgemäßen Intermediats sowie eines oder mehrerer (insbesondere vorstehend beschriebener) pharmazeutischer Hilfsstoffe;
(II) Kompaktierung zu einer Schülpe; und
(III) Granulierung bzw. Zerkleinerung der Schülpe.
Im Schritt (I) werden Ambrisentan und Hilfsstoffe bevorzugt vermischt. Die Vermischung kann in üblichen Mischern erfolgen. Alternativ ist es möglich, dass das amorphe Ambrisentan zunächst nur mit einem Teil der Hilfsstoffe (z.B. 50 bis 95 %) vor der Kompaktierung (II) vermischt wird, und dass der verbleibende Teil der Hilfsstoffe nach dem Granulierschritt (Ui) zugegeben wird. Im Falle der Mehrfachkompaktierung sollte das Zumischen der Hilfsstoffe bevorzugt vor dem ersten Kompaktierschritt, zwischen mehreren Kompaktier schritten oder nach dem letzten Granulier schritt erfolgen.
Im Schritt (II) des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Gemisch aus Schritt (I) zu einer Schülpe kompaktiert. Hierbei ist bevorzugt, dass es sich um eine Trockenkompaktierung handelt, d.h. die Kompaktierung erfolgt bevorzugt in Abwesenheit von Lösungsmitteln, insbesondere in Abwesenheit von organischen Lösungsmitteln .
Die Kompaktierungsbedingungen im Schritt (II) werden bevorzugt so gewählt, dass die Schülpe eine Dichte von 1,03 bis 1 ,3 g/cm3, insbesondere von 1 ,05 bis 1 ,2 g/cm3 aufweist.
Der Ausdruck "Dichte" bezieht sich hierbei bevorzugt auf die "Reindichte" (d.h. nicht auf die Schüttdichte oder Stampfdichte). Die Reindichte kann mit einem Gaspyknometer bestimmt werden. Vorzugsweise handelt es sich bei dem Gaspyknometer um ein Helium-Pyknometer, insbesondere wird das Gerät AccuPyc 1340 Helium Pyknometer des Herstellers Micromeritics, Deutschland verwendet.
Die Kompaktierung wird bevorzugt in einem Walzengranulator durchgeführt.
Bevorzugt beträgt die Walzkraft 2 bis 50 kN/cm, mehr bevorzugt 4 bis 30 kN/cm, insbesondere 10 bis 25 kN/cm.
Die Spaltbreite des Walzgranulators beträgt beispielsweise 0,8 bis 5 mm, bevorzugt 1 bis 4 mm, mehr bevorzugt 1,5 bis 3 mm, insbesondere 1,8 bis 2,8 mm.
Die verwendete Kompaktiervorrichtung weist bevorzugt eine Kühlvorrichtung auf. Insbesondere wird derart gekühlt, dass die Temperatur des Kompaktats 50 0C, insbesondere 40 0C nicht überschreitet.
In Schritt (Ui) des Verfahrens wird die Schülpe granuliert. Die Granulierung kann mit im Stand der Technik bekannten Verfahren erfolgen.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Granulierungsbedingungen so gewählt, dass die resultierenden Teilchen (Granulate) eine volumenmittlere Teilchengröße (d(50)-Wert) von 50 bis 600 μm aufweisen, mehr bevorzugt von 100 bis 500 μm, noch mehr bevorzugt 150 bis 400 μm, insbesondere von 200 bis 350 μm.
In einer bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Granulierung in einer Siebmühle. In diesem Fall beträgt die Maschenweite des Siebeinsatzes üblicherweise 0, 1 bis 5 mm, bevorzugt 0,5 bis 3 mm, mehr bevorzugt 0,75 bis 2 mm, insbesondere 0,8 bis 1 ,8 mm.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Verfahren derart angepasst, dass eine Mehrfachkompaktierung erfolgt, wobei das aus Schritt (III) resultierende Granulat einmal oder mehrmals zur Kompaktierung (II) rückgeführt wird. Bevorzugt wird das Granulat aus Schritt (III) 1 bis 5 mal rückgeführt, insbesondere 2 bis 3 mal.
Die aus Schritt (III) resultierenden Granulate können zu pharmazeutischen Darreichungsformen verarbeitet werden. Hierzu wird das Granulat beispielsweise in Sachets oder Kapseln gefüllt. Bevorzugt wird das aus Schritt (III) resultierende Granulat zu Tabletten verpresst (IV).
In Schritt (IV) des Verfahrens werden die in Schritt (III) erhaltenen Granulate zu Tabletten verpresst, d.h. es erfolgt eine Kompression zu Tabletten. Die Kompression kann mit im Stand der Technik bekannten Tablettiermaschinen erfolgen. In Schritt (IV) des Verfahrens können optional den Granulaten aus Schritt (III) pharmazeutische Hilfsstoffe zugegeben werden.
Die Mengen an Hilfsstoffen, die in Schritt (IV) zugesetzt werden, hängen üblicherweise von der Art der herzustellenden Tablette ab und von der Menge an Hilfsstoffen, die bereits in den Schritten (I) oder (II) zugesetzt wurde.
Die Tablettierbedingungen werden bevorzugt so gewählt, dass die resultierenden Tabletten ein Verhältnis von Tablettenhöhe zu Gewicht von 0,005 bis 0,3 mm/mg, besonders bevorzugt 0,05 bis 0,2 mm/mg aufweisen.
Ferner weisen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Härte von 35 oder 50 bis 200 N, besonders bevorzugt von 60 oder 80 bis 150 N auf. Die Härte wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.8 bestimmt.
Zudem zeigen die resultierenden Tabletten bevorzugt eine Friabilität von kleiner 10 %, besonders bevorzugt von kleiner 5 %, insbesondere kleiner 3 % auf. Die Friabilität wird gemäß Ph.Eur. 6.0, Abschnitt 2.9.7 bestimmt.
Schließlich weisen die erfindungsgemäßen Tabletten üblicherweise eine "Content Uniformity" von 85 bis 115 % bevorzugt von 90 bis 110 %, insbesondere von 95 bis 105 % vom durchschnittlichen Gehalt. Die "Content Uniformity" wird gemäß Ph. Eur.6.0, Abschnitt 2.9.6. bestimmt.
Das Freisetzungsprofil der erfindungsgemäßen Tabletten weist gemäß USP-Methode nach 10 Minuten üblicherweise einen freigesetzten Gehalt von mindestens 30 %, bevorzugt mindestens 50 %, insbesondere mindestens 70 % auf.
Die vorstehenden Angaben zu Härte, Friabilität, Content Uniformity und Freisetzungsprofil beziehen sich hierbei bevorzugt auf die unbefilmte Tablette.
Bei den durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Tabletten kann es sich um Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden (unbefilmt oder bevorzugt befilmt), handeln. Ebenfalls kann es sich um Kautabletten oder um Disperstabletten handeln. Unter "Disperstablette" wird hierbei eine Tablette zur Herstellung einer wässrigen Suspension zum Einnehmen verstanden.
Im Falle von Tabletten, die unzerkaut geschluckt werden, ist es bevorzugt, dass diese mit einer Filmschicht überzogen werden. Hierbei können die im Stand der Technik üblichen Verfahren zur Befilmung von Tabletten Anwendung finden. Die vorstehend genannten Verhältnisse von Wirkstoff zu Hilfsstoff beziehen sich jedoch auf die unlackierte Tablette.
Für die Befilmung werden bevorzugt makromolekulare Stoffe verwendet, beispielsweise modifizierte Cellulosen, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetatphthalat, Zein und/ oder Schellack.
Bevorzugt verwendet wird HPMC, insbesondere HPMC mit einem zahlenmittleren Molekulargewicht von 10.000 bis 150,000 g/mol und/oder einem durchschnittlichen Substitutionsgrad an -OCH3-Gruppen von 1,2 bis 2,0.
Die Schichtdicke des Überzugs beträgt bevorzugt 10 bis 100 μm.
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele veranschaulicht werden.
BEISPIELE
Beispiel 1: Herstellung des Inteπnediats durch Vermählen
5 g kristallines Ambrisentan wurden mit 25 g HPMC in einer Kugelmühle PM 100 (Fa. Retsch) für 2-3 Stunden bei einer Umdrehungszahl von 350 rpm co-gemahlen.
Beispiel 2: Herstellung des Intermediats durch Lyophilisierung
5 g kristallines Ambrisentan wurden mit 10 g Mannitol in DMSO /Wasser gelöst und bei - 500C eingefroren bis keine elektrische Leitfähigkeit mehr messbar war. Anschließend wurde bei einer Temperatur von 10 0C unter der eutektischen Temperatur des Gemisches unter 1 mbar Vakuum das Lösungsmittel sublimiert. Wenn keine Änderung des Druckes mehr erkennbar war, wurde langsam auf Raumtemperatur erwärmt.
Beispiel 3: Herstellung des Intermediats durch Schmelzextrusion
5 kg kristallines Ambrisentan wurden mit 50 kg Copolymer Polyvinylpyrrolidon und Polyvinylacetat (Povidon® VA 64, F. BASF) vorgemischt. Diese Mischung wurde bei ansteigender Temperaturkaskade bis 150 0C auf einem Zweischneckenextruder extrudiert (Leistritz Micro 18). Die erkalteten Stränge wurden anschließend mittels Comill aufgesiebt. Beispiel 4: Herstellung des Intermediats durch Pelletlayering
100 g kristallines Ambrisentan wurden in einer Wasser /DMSO Lösung gelöst und zusammen mit 500 g PEG 4000 als Lösung auf inerte Cellets (Ethylcellulosepellets) aufgesprüht.
Hierzu wurde im "Heinen Minibatch" gearbeitet. Zulufttemperatur 60-80 CC, Produkttemperatur 30-40 0C, Sprühdruck 1 - 2,5 bar, Düse 1 - 2 mm.
Beispiel 5: Herstellung des Intermediats durch "Hot melt coating"
50 g kristallines Ambrisentan wurde in 700 g geschmolzenem GeIu cire® (Fettsäure- Glycerol-PEG-Ester) bei 60 °C gelöst. Diese Schmelze wurde im Hot melt Verfahren auf "Sugarspheres" aufgetragen:
Hierzu wurde mit einem "Hüttlin spheric coater Unilab-05/-5-TJ" gearbeitet: Zulufttemperatur 250 °C, Mikroklima 100 °C, Sprühdruck 0,4 bar.
Beispiel 6: Herstellung des Intermediats durch Sprühtrocknung
10 g kristallines Ambrisentan wurden mit 20 g Povidon 25 und 10 g Lactose in Wasser /DMSO gelöst. Die Lösung wird im "Büchi" sprühgetrocknet. Hierzu werden folgende Parameter eingestellt: Aspirator 95 %, Air flow 700 m3/h, Zuluft 130 0C.
Beispiel 7: Herstellung von Tabletten
Zur Herstellung von Tabletten wurde folgende Formulierung verwendet.
1. Intermediat gemäß Beispiel 6 30 g
2. Talkum 1 g 3. silikonisierte mikrokristalline Cellulose) 90 g
4. Natriumhydrogencarbonat 25 g
5. Siliciumdioxid 0,5 g 6 Na-stearylfumarat 1 g
Die Bestandteile 1 und 2 wurden für 5 min auf einem Freifallmischer (Turbula TB 10) vorgemischt. Diese Mischung wurde mit 70 % der Bestandteile 3-5 mittels Walzenkompaktor kompaktiert und gesiebt mit 1,25 mm. Das Kompaktat wurde mit den restlichen Substanzen gemischt und zu Tabletten verpresst. Beispiel 8: Herstellung des Inteπnediats durch Vermählen
5, 12 g Ambrisentan und 10,00 g Polyvinylpyrrolldon (Mw 25 kDa) wurden im Turbula® TlOB gemischt und für zwei Stunden vermählen (bei 350 rpm, Retsch Mühle, PM100, 4 Kugeln).
Beispiel 9: Herstellung des Inteπnediats durch Lyophilisierung
5, 12 g Ambrisentan, 10,00 g Polyvinylpyrrolidon (Mw 25 kDa) und 800,00 g Phosphat- puffer (pH 7,4) wurden zusammen eingewogen und die Lösung 30 min. auf dem Magnetrührer gerührt. Die Lyophilisierung erfolgte mit einem Christ Epsilon 2-4.
Beispiel 10: Herstellung des Inteπnediats durch Schmelzextrusion
0,26 g Ambrisentan und 0,50 g PEG 20000 wurden analog zu Beispiel 3 verarbeitet.
Beispiel 11: Herstellung des Intermediats durch Schmelzextrusion
0,26 g Ambrisentan und 0,50 g PEG 4000S wurden analog zu Beispiel 3 verarbeitet.
Beispiel 12: Herstellung des Intermediats durch Schmelzextrusion
0,26 g Ambrisentan und 0,50 g Pluronic F68 (Pluronic = PEG-PPO Blockcopolymer) wurden analog zu Beispiel 3 verarbeitet. Ein DSC des resultierenden amorphen Ambrisentan-Intermediats zeigt Figur 1.
Beispiel 13: Schmelze (im DSC Tiegel)
Es wurden verschiedene binäre Mischungen aus Ambrisentan und Polymer im Mengenverhältnis 1:5 hergestellt. Die Mischungen wurden mit einer Heizrate von
10°C/Minute erwärmt, 3-5 Minuten getempert und dann schnell auf -50 °C abgekühlt.
Mischung mit Eudragit EPO : Erwärmung auf 160 0C, Abkühlungsrate 50 °C/min
Kollidon® 25: Erwärmung auf 160 0C, Abkühlungsrate 50 °C/min Kollidon® VA 64: Erwärmung auf 145 0C, Abkühlungsrate 30 °C/min
Klucel® (= HPC) Erwärmung auf 160 0C, Abkühlungsrate 50 °C/min
Beispiel 14: Herstellung des Intermediats mittels Sprühtrocknung
0,64 g Ambrisentan und 6,25 g Eudragit® EPO wurden zusammen in 250 g HCl Puffer (pH 1,2) gelöst und anschließend sprühgetrocknet. Beispiel 15: Herstellung von Tabletten
3.65 g Intermediat gemäß Beispiel 14
4.66 g Calciumhydrogenphosphat 0, 18 g Natriumcarboxymethylstärke 0,66 g Natriumhydrogencarbonat 0,09 g Magnesiumstearat 0,09 g Talkum
0,41 g Natriumsteaiylfumarat 0,09 g Aerosil® (SiO2)
Intermediat gemäß Beispiel 14, Calciumhydrogenphosphat, Natriumcarboxymethylstärke und Natriumhydrogencarbonat wurden zusammen 20 Minuten gemischt und gesiebt. Weiterhin wurde Magnesiumstearat zugefügt und 3 Minuten gemischt. Anschließend wurde Talkum, Natriumstearylfumarat und Aerosil® ergänzt und noch einmal 3 Minuten gemischt. Aus der Mischung wurden Tabletten ä 149 mg verpresst (enthaltend 5 mg Ambrisentan).

Claims

Patentansprüche
1. Intermediat, enthaltend amorphes Ambrisentan und einen Oberflächenstabilisator, wobei das Gewichtsverhältnis von Ambrisentan zu
Oberflächenstabilisator 1 : 50 bis 2 : 1 beträgt.
2. Intermediat, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei dem Oberflächenstabilisator um ein Polymer, bevorzugt um ein Polymer mit einer Glasübergangs- temperatur (Tg) von größer 250C handelt.
3. Intermediat gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein einphasiges Intermediat handelt.
4. Intermediat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Glasübergangstemperatur (Tg) des Intermediats mehr als 20 0C beträgt.
5. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 umfassend die Schritte
(al) Lösen von kristallinem Ambrisentan und Oberflächenstabilisator in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und
(bl) Gefriertrocknen der Lösung aus Schritt (al).
6. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 umfassend die Schritte
(a2) Lösen von kristallinem Ambrisentan und Oberflächenstabilisator in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b2) Aufsprühen der Lösung aus Schritt (a2) auf einen Trägerkern.
7. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 umfassend die Schritte
(a3) Lösen von kristallinem Ambrisentan und Oberflächenstabilisator in einem Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, und (b3) Sprühtrocknung der Lösung aus Schritt (a3).
8. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 umfassend die Schritte (a4) Vermischen von kristallinem Ambrisentan und Oberflächenstabilisator, und
(b4) Extrudieren des Gemisches.
9. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 umfassend die Schritte
(a5) Einbringen von kristallinem Ambrisentan in eine Schmelze des
Oberflächenstabilisators, und (b5) Aufbringen der Schmelze auf ein Trägerpellet.
10. Verfahren zur Herstellung eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 umfassend die Schritte
(a6) Vermischen von kristallinem Ambrisentan und Oberflächenstabilisator, und
(b6) Vermählen der Mischung aus Schritt (a6), wobei die Mahlbedingungen so gewählt werden, dass ein Übergang von kristallinem zu amorphem Ambrisentan erfolgt.
11. Intermediat, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 5 bis 10.
12. Pharmazeutische Formulierung, enthaltend amorphes Ambrisentan in Form eines Intermediats gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4 und 11.
13. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 12, enthaltend
(i) 1 bis 50 Gew.-% amorphes Ambrisentan und (ii) 3 bis 25 Gew.-% Sprengmittel, bezogen auf das Gesamtgewicht der
Darreichungsform .
14. Pharmazeutische Formulierung gemäß Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, dass es sich um ein alkalisches Sprengmittel, insbesondere Natriumhydrogencarbonat, handelt.
15. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 14, enthaltend
(üi) 0, 1 bis 5 Gew.-% Trennmittel.
16. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 15, enthaltend
(iv) 0, 1 bis 5 Gew.-% Emulgator und/oder Pseudoemulgator, bezogen auf das Gesamtgewicht der Darreichungsform.
17. Pharmazeutische Formulierung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 16, erhältlich durch Trockengranulierung.
18. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17, umfassend die Schritte
(I) Bereitstellen des amorphen Ambrisentans gemäß Anspruch 1 oder des Intermediats gemäß einem der Ansprüche 2 bis 6 und 13 sowie von einem oder mehreren pharmazeutischen Hilfsstoffen; (II) Kompaktierung zu einer Schülpe; und
(III) Granulierung der Schülpe.
19. Tabletten, erhältlich durch Kompression einer pharmazeutischen Formulierung gemäß einem der Ansprüche 12 bis 17.
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