EP2297099A1 - 3-cyanoalkyl- und 3-hydroxyalkyl-indole und ihre verwendung - Google Patents

3-cyanoalkyl- und 3-hydroxyalkyl-indole und ihre verwendung

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Publication number
EP2297099A1
EP2297099A1 EP09768940A EP09768940A EP2297099A1 EP 2297099 A1 EP2297099 A1 EP 2297099A1 EP 09768940 A EP09768940 A EP 09768940A EP 09768940 A EP09768940 A EP 09768940A EP 2297099 A1 EP2297099 A1 EP 2297099A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
compound
formula
alkyl
phenyl
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09768940A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Kai Thede
Elisabeth Woltering
Peter Kolkhof
Carsten Schmeck
Elisabeth Pook
Alexander Hillisch
Lars BÄRFACKER
Klemens Lustig
Dieter Lang
Martin Radtke
Rolf Grosser
Astrid BRÜNS
Michael Gerisch
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
Publication of EP2297099A1 publication Critical patent/EP2297099A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
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    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/40—Mineralocorticosteroids, e.g. aldosterone; Drugs increasing or potentiating the activity of mineralocorticosteroids
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
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    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present application relates to novel, 3-cyanoalkyl- and 3-hydroxyalkyl-substituted indole derivatives, processes for their preparation, their use alone or in combinations for the treatment and / or prevention of diseases and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or disease prevention, in particular for the treatment and / or prevention of cardiovascular diseases.
  • Aldosterone plays a key role in the maintenance of fluid and electrolyte homeostasis by promoting sodium retention and potassium secretion in the epithelium of the distal nephron, thereby helping to maintain extracellular volume and thus regulate blood pressure.
  • aldosterone has direct effects on the structure and function of the cardiovascular system, although the underlying mechanisms have not yet been exhaustively clarified [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].
  • Aldosterone is a steroid hormone that is produced in the adrenal cortex. Its production is indirectly regulated quite significantly depending on the kidney perfusion. Any decrease in renal blood flow in the kidney leads to a release of the enzyme renin into the bloodstream. This in turn activates the formation of angiotensin II, which on the one hand narrows the arterial blood vessels, but on the other hand also stimulates the formation of aldosterone in the adrenal cortex.
  • the kidney acts as a blood pressure and thus an indirect volume sensor in the bloodstream and counteracts the critical volume losses via the renin-angiotensin-aldosterone system by increasing the blood pressure on the one hand (angiotensin U effect) on the other hand by increasing the reabsorption of Sodium and water in the kidney of the filling state of the vascular system is compensated again (aldosterone effect).
  • This control system can be disturbed in many ways pathologically.
  • a chronic reduced blood flow to the kidneys eg due to cardiac insufficiency and the resulting blood backflow in the venous system
  • a chronically excessive release of aldosterone leads to an expansion of the blood volume and hereby strengthens the heart failure by a volume oversupply to the heart.
  • Stagnation of blood in the lungs with shortness of breath and edema in the extremities as well as ascites and pleural effusions may result; Kidney circulation continues to drop.
  • the exaggerated aldosterone effect leads to a reduction in the potassium concentration in the blood and in the extracellular fluid.
  • hyperaldosteronism is a crucial component in the pathogenesis and prognosis of heart failure, which may initially be elicited by differential injury, such as a myocardial infarction, myocarditis, or hypertension.
  • Hyperaldosteronism Much rarer than the forms of hyperaldosteronism listed above are those diseases in which the disorder is found either in the hormone-producing cells of the adrenal gland itself or their number or mass is increased by hyperplasia or proliferation.
  • Adenoma or diffuse hyperplasia of the adrenal cortex is the most common cause of the also called Conn syndrome primary hyperaldosteronism, whose guiding symptoms are hypertension and hypokalemic alkalosis.
  • drug therapy with aldosterone antagonists is in the foreground [H.A. kuhn and J. Schirmeister (ed.), Internal Medicine, 4th ed., Springer Verlag, Berlin, 1982].
  • aldosterone antagonists Another condition typically associated with elevation of plasma aldosterone concentration is advanced cirrhosis of the liver.
  • the cause of the increase in aldosterone is mainly due to the impaired breakdown of aldosterone due to liver dysfunction.
  • Volume overload, edema and hypokalaemia are the typical consequences that can be successfully alleviated in clinical practice by aldosterone antagonists.
  • the effects of aldosterone are mediated by the mineralocorticoid receptor located intracellularly in the target cells.
  • the object of the present invention is therefore to provide novel compounds which act as potent and selective mineralocorticoid receptor antagonists and can thus be used for the treatment of diseases, in particular of cardiovascular diseases.
  • WO 2004/067529, WO 2005/092854 and M.G. Bell, J. Med. Chem. 2007, 50 (26), 6443-6445 describe various indole derivatives substituted in the 3-position as modulators of steroid hormone receptors.
  • Indole-3-yl (phenyl) acetic acid derivatives as endothelin receptor antagonists are disclosed in WO 97/43260 and ⁇ -amino (indol-3-yl) acetic acid derivatives having anti-diabetic activity are disclosed in WO 90/05721.
  • WO 2007/062994 and WO 2005/118539 3- (3-amino-1-arylpropyl) -indoles are claimed for the treatment of depression and anxiety.
  • WO 2007/040166 claims fused pyrrole derivatives as glucocorticoid receptor modulators which have anti-inflammatory and anti-diabetic activity.
  • WO 2007/070892 describes substituted indoles for the treatment of anxiety, pain and cognitive disorders.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • A is CR 5 or N
  • R 5 represents hydrogen, fluorine, chlorine or (C r C 4) alkyl
  • R 1 represents halogen, cyano, nitro, (C, -C 6) alkyl, (C r C 6) alkoxy, amino, mono-CQ-C ⁇ alkyl amino, di- (Ci-C 6) - alkylamino or a group of the formula - (CH 2 ) p -NR 6 -SO 2 -R 7 ,
  • p is the number 0, 1 or 2
  • R 6 is hydrogen or (C r C 4) -alkyl
  • R 7 is (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl, phenyl, benzyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl, benzyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, (Ci-C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy , Trifluoromethoxy and amino may be substituted,
  • R 2 represents hydrogen, fluorine, chlorine or (C r C 4) alkyl
  • R 3 is phenyl or naphthyl
  • phenyl and naphthyl having 1 to 3 substituents independently of one another are selected from the group consisting of halogen, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) -alkyl, trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy, trifluoromethoxy, and mono- (C 1 -C 4 ) -alkylamino, di (C 1 -C 4 ) -alkylamino, aminocarbonyl, mono- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl and di- (C 1 -C 4 ) -alkylaminocarbonyl,
  • n is the number 2 or 3
  • R 4A represents hydrogen, fluorine or (C r C 4) -alkyl
  • R 4B represents hydrogen, fluorine or (C r C 4) -alkyl
  • Z is hydroxy or cyano
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. Also included are salts which are themselves unsuitable for pharmaceutical applications but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example salts of hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenedisulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, propionic acid, lactic acid, Tartaric acid, malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water. As solvates, hydrates are preferred in the context of the present invention.
  • the present invention also comprises prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs includes compounds which may themselves be biologically active or inactive, but which are converted during their residence time in the body into compounds of the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched alkyl radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, 1-ethylpropyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated carbocycle having 3 to 7 or 3 to 6 ring carbon atoms. Examples which may be mentioned by way of example include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl.
  • Alkoxy in the context of the invention is a linear or branched alkoxy radical having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched alkoxy radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Mono-alkylamino in the context of the invention represents an amino group having a linear or branched alkyl substituent which has 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms. Preference is given to a linear or branched monoalkylamino radical having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, n-butylamino, tert-butylamino, n-pentylamino and n-hexylamino.
  • Di-alkylamino in the context of the invention is an amino group having two identical or different linear or branched alkyl substituents, each having 1 to 6 or 1 to 4 carbon atoms.
  • Preferred are linear or branched dialkylamino radicals each having 1 to 4 carbon atoms.
  • Mono-alkylaminocarbonyl in the context of the invention represents an amino group which is linked via a carbonyl group and which has a linear or branched alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms.
  • Di-alkylaminocarbonyl is in the context of the invention an amino group which is linked via a carbonyl group and which has two identical or different linear or branched alkyl substituents each having 1 to 4 carbon atoms. Examples which may be mentioned are: N, N-dimethylaminocarbonyl, N, N-diethylaminocarbonyl, N-ethyl-N-methylaminocarbonyl, N-methyl-Nn-propylaminocarbonyl, N-butyl-N-methylaminocarbonyl, N-tert-butyl-N -methylaminocarbonyl, Nn-pentyl-N-methylaminocarbonyl and Nn-hexyl-N-methylaminocarbonyl.
  • Heteroaryl is in the context of the invention for a monocyclic aromatic heterocycle (heteroaromatic) with a total of 5 or 6 ring atoms containing up to three identical or different ring heteroatoms from the series ⁇ , O and / or S and via a ring carbon atom or optionally linked via a ring nitrogen atom.
  • Examples include: Furyl, Pyrrolyl, thienyl, pyrazolyl, imidazolyl, thiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, triazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl.
  • Halogen in the context of the invention includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Preference is given to chlorine or fluorine.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, the meaning is independent of each other for all radicals which occur repeatedly. Substitution with one or two identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • A is CR 5 ,
  • R 5 is hydrogen
  • R 1 represents chlorine, bromine, cyano, nitro, (Ci-C 4) alkyl, (C 1 -C 4) alkoxy, amino, mono- (C r C 4) - alkylamino, di- (C iC 4) alkylamino or a group of the formula - (CH 2 ) p -NR 6 -S ⁇ 2 -R 7 ,
  • p is the number 0 or 1
  • R 6 is hydrogen or methyl
  • R 7 is (C r C 6 ) -alkyl, (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl, phenyl, benzyl or 5- or 6-membered heteroaryl,
  • phenyl, benzyl and 5- or 6-membered heteroaryl having 1 or 2 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, (C r C 4 ) alkyl, trifluoromethyl, hydroxy, (C r C 4 ) alkoxy,
  • Trifluoromethoxy and amino may be substituted
  • R 2 is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 3 is phenyl or naphthyl
  • phenyl and naphthyl with 1 or 2 substituents independently of one another are selected from the group consisting of fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, (C 1 -C 4 ) -alkyl,
  • Trifluoromethyl, (C 1 -C 4 ) -alkoxy and trifluoromethoxy may be substituted
  • n is the number 2 or 3
  • R 4A is hydrogen, fluorine or methyl
  • R 4B is hydrogen, fluorine or methyl
  • Z is hydroxy or cyano
  • A is CR 5 ,
  • R 5 is hydrogen
  • R 1 is bromine, cyano, methyl, ethyl, trifluoromethyl or a group of the formula - (CH 2 ) P - NR 6 -SO 2 -R 7 ,
  • R 7 is methyl or ethyl
  • R 2 is hydrogen or fluorine
  • R 3 is phenyl or naphthyl
  • phenyl having 1 or 2 substituents independently of one another can be substituted from the group fluoro, chloro, methyl or trifluoromethyl,
  • n is the number 2 or 3
  • R 4A is hydrogen
  • R 4B is hydrogen
  • Z is hydroxy or cyano
  • Another object of the invention is a process for the preparation of the compounds of the formula (I) according to the invention, characterized in that
  • T 1 and T 2 are identical or different and are (C 1 -C 4 ) -alkyl or both together form a> C (CH 3 ) 2 bridge,
  • T 3 is hydrogen or (Q -C 4 ) -alkyl
  • X is a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • X is a suitable leaving group such as, for example, halogen, mesylate, tosylate or triflate,
  • transformations are carried out by customary methods known to those skilled in the art and include, for example, reactions such as nucleophilic, electrophilic or transition metal-catalyzed substitution reactions, oxidation, reduction, hydrogenation, alkylation, acylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides and sulfonamides, as well as the introduction and removal of temporary protecting groups [cf. also the following synthesis schemes 2-7].
  • reactions such as nucleophilic, electrophilic or transition metal-catalyzed substitution reactions, oxidation, reduction, hydrogenation, alkylation, acylation, amination, esterification, ester cleavage, etherification, ether cleavage, formation of carbonamides and sulfonamides, as well as the introduction and removal of temporary protecting groups [cf. also the following synthesis schemes 2-7].
  • the process step (ET) + (ET) + (IV) - »(V) can be carried out in one stage as a 3-component reaction or in two stages, by first the benzaldehyde of the formula (DI) with the malonic acid ester of the formula (FV) according to standard methods to a benzylidene compound of the formula (X)
  • the single-stage process variant (IT) + (HI) + (IV) -> (V) and - in two-stage reaction - the condensation (IH) + (IV) - »(X) are preferably in the presence of an acid / base catalyst, such as D, L-proline or piperidinium acetate.
  • the reaction (X) + (E) -> (V) may optionally be carried out advantageously with the aid of an amine base such as triethylamine or a Lewis acid such as copper (II) or ytterbium trifluoromethanesulfonate.
  • Suitable solvents for process steps (II) + (Iu) + (IV) ⁇ (V) and (X) + (II) ⁇ (V) are all organic solvents which are inert under the reaction conditions. These include acyclic and cyclic ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, hydrocarbons such as benzene, toluene, xylene, hexane and cyclohexane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane, trichloromethane and chlorobenzene, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethyl sulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents mentioned. Preferably, acetonitrile is used.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of 0 0 C to +120 0 C, forthcoming Trains t at 0 0 C to +60 0 C.
  • the reactions can be carried out at atmospheric, elevated or reduced pressure (for example in the range of 0.5 to 5 bar). Generally, one works at normal pressure.
  • Lithium aluminum hydride or lithium borohydride suitable.
  • the Reactions are preferably carried out as the inert solvent in a temperature range of 0 0 C to +80 0 C in an ether such as diethyl ether or tetrahydrofuran.
  • ethers such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, 1, 2-dimethoxyethane, tetrahydrofuran and dioxane, or dipolar aprotic solvents such as dimethylformamide (DMF), dimethylsulfoxide (DMSO), N-methylpyrrolidinone ( ⁇ MP) and acetonitrile, as inert solvents. It is also possible to use mixtures of these solvents. Preference is given to using dimethylformamide.
  • the reactions are generally carried out in a temperature range of +20 0 C to +150 0 C, preferably at +40 0 C to +100 0 C.
  • the hydrolysis of the ⁇ itriles (1-2) to the carboxylic acids (Vm) is preferably carried out with aqueous solutions of alkali metal or alkaline earth metal hydroxides such as lithium, sodium, potassium, calcium or barium hydroxide.
  • Suitable cosolvents are alcohols such as methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol or tert.
  • Butanol, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or 1, 2-dimethoxyethane, other solvents such as acetone, dimethylformamide (DMF) or dimethyl sulfoxide (DMSO), or mixtures of these solvents.
  • the hydrolysis is generally carried out in a temperature range of +50 0 C to +150 0 C, preferably at +60 0 C to +100 0 C.
  • the compounds of the invention are potent and selective antagonists of the mineralocorticoid receptor and show an unpredictable, valuable pharmacological activity spectrum. They are therefore suitable for use as medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular of diseases which are characterized either by an increase in the plasma aldosterone concentration or by a change in the aldosterone plasma concentration relative to the plasma renin concentration or go along with these changes.
  • diseases which are characterized either by an increase in the plasma aldosterone concentration or by a change in the aldosterone plasma concentration relative to the plasma renin concentration or go along with these changes.
  • diseases include: idiopathic primary hyperaldosteronism, hyperaldosteronism in adrenal hyperplasia, adrenal adenomas and / or adrenal carcinomas, hyperaldosteronism in liver cirrhosis hyperaldosteronism in heart failure and (relative) hyperaldosteronism in essential hypertension.
  • the compounds of the present invention are also useful for the prophylaxis of sudden cardiac death in patients at increased risk of dying from sudden cardiac death.
  • patients e.g. suffer from any of the following conditions: primary and secondary hypertension, hypertensive heart disease with or without congestive heart failure, treatment-resistant hypertension, acute and chronic heart failure, coronary heart disease, stable and unstable angina pectoris, myocardial ischemia, myocardial infarction, dilated cardiomyopathies, congenital primary cardiomyopathies, e.g.
  • Brugada syndrome cardiomyopathies caused by Chagas' disease, shock, arteriosclerosis, atrial and ventricular arrhythmias, transient and ischemic attacks, stroke, inflammatory cardiovascular diseases, peripheral and cardiovascular diseases, peripheral circulatory disorders, arterial occlusive diseases such as intermittent claudication, asymptomatic left ventricular Dysfunction, myocarditis, hypertrophic changes of the heart, pulmonary hypertension, spasms of the coronary arteries and peripheral arteries, thrombosis, thromboembolic disorders and vasculitis.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of edema, such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema, and restenoses, such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA) and coronary angioplasties (PTCA ), Heart transplants and bypass surgery.
  • edema such as pulmonary edema, renal edema or heart failure-related edema
  • restenoses such as after thrombolytic therapies, percutaneous transluminal angioplasties (PTA) and coronary angioplasties (PTCA ), Heart transplants and bypass surgery.
  • PTA percutaneous transluminal angioplasties
  • PTCA coronary angioplasties
  • the compounds of the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of erectile dysfunction.
  • the compounds of the present invention are useful as a potassium-sparing diuretic and in electrolyte disorders such as hypercalcemia, hypernatremia or hypokalemia, including genetically engineered forms such as Gitelman or Barrter syndrome.
  • the compounds of the present invention are also useful in the treatment of renal diseases such as acute and chronic renal failure, hypertensive renal disease, atherosclerotic nephritis (chronic and interstitial), nephrosclerosis, chronic renal insufficiency and cystic kidney disease for the prevention of renal damage caused, for example, by immunosuppressive agents such as cyclosporin A can be caused by organ transplants, as well as kidney cancer.
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of diabetes mellitus and diabetic secondary diseases such as neuropathy, nephropathy and cardiomyopathy.
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of ocular diseases, in particular forms based on angiogenesis and neovascularization, such as e.g. Neonatal retinopathy, diabetic retinopathy, as well as age-related macular degeneration and glaucoma.
  • ocular diseases in particular forms based on angiogenesis and neovascularization, such as e.g. Neonatal retinopathy, diabetic retinopathy, as well as age-related macular degeneration and glaucoma.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the prophylaxis and / or treatment of microalbuminuria, for example due to diabetes mellitus or high blood pressure, as well as proteinuria.
  • the compounds of the invention are also useful in the prophylaxis and / or treatment of diseases associated with either an increase in plasma glucocorticoid concentration or a local concentration increase of glucocorticoid tissue (e.g., heart).
  • diseases associated with either an increase in plasma glucocorticoid concentration or a local concentration increase of glucocorticoid tissue e.g., heart.
  • Examples include adrenal function disorders leading to the overproduction of glucocorticoids (Cushing's syndrome), adrenocortical tumors resulting in the overproduction of glucocorticoids, and pituitary tumors that autonomously produce ACTH (adrenocorticotropic hormone) leading to adrenal hyperplasia resulting in Cushing's disease.
  • ACTH adrenocorticotropic hormone
  • the compounds according to the invention can be used for the prophylaxis and / or treatment of obesity, of the metabolic syndrome and of obstructive sleep apnea.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of inflammatory diseases, e.g. are caused by viruses, spirochetes, fungi, bacteria or mycobacteria, as well as inflammatory diseases of unknown aetiology, such as polyarthritis, lupus erythematosus, peri- or polyarteritis, dermatomyositis, scleroderma and sarcoidosis.
  • inflammatory diseases e.g. are caused by viruses, spirochetes, fungi, bacteria or mycobacteria
  • inflammatory diseases of unknown aetiology such as polyarthritis, lupus erythematosus, peri- or polyarteritis, dermatomyositis, scleroderma and sarcoidosis.
  • the compounds according to the invention can be used for the treatment of central nervous disorders such as depression, anxiety and chronic pain, in particular migraine, as well as in neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease and Parkinson's syndrome.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of vascular damage, eg after interventions such as percutaneous transluminal coronary angioplasty (PTCA), implantations of stents, coronary angioscopy, reocclusion or Restenosis following bypass surgery, endothelial dysfunction, Raynaud's disease, thrombangiitis obliterans (Buerger's syndrome) and tinnitus syndrome.
  • PTCA percutaneous transluminal coronary angioplasty
  • implantations of stents eg., coronary angioscopy, reocclusion or Restenosis following bypass surgery
  • endothelial dysfunction eg., Raynaud's disease, thrombangiitis obliterans (Buerger's syndrome) and tinnitus syndrome.
  • the compounds according to the invention are also suitable for the prophylaxis and / or treatment of gynecological diseases such as endometriosis, uterine leiomyomas, dysfunctional bleeding and dysmenorrhoea.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the treatment and / or prevention of diseases, in particular the aforementioned diseases, using an effective amount of at least one of the compounds of the invention.
  • Another object of the present invention are the compounds of the invention for use in a method for the treatment and / or prophylaxis of aldosteronism, hypertension, acute and chronic heart failure, the consequences of myocardial infarction, cirrhosis, renal insufficiency and stroke.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • Another object of the present invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the compounds of the invention and one or more other active ingredients, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • suitable combination active ingredients may be mentioned by way of example and preferably:
  • Hypotensive agents by way of example and preferably from the group of calcium antagonists, angiotensin AH antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists,
  • Renin inhibitors alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers and rho-kinase inhibitors
  • Diuretics especially loop diuretics and thiazides and thiazide-like diuretics
  • Antithrombotic agents by way of example and preferably from the group of thrombocyte aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances;
  • Lipid metabolism-altering agents by way of example and preferably from the group of thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as by way of example and preferably HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, ACAT inhibitors, CETP inhibitors, MTP inhibitors, PPAR inhibitors alpha, PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, lipase inhibitors, polymeric bile acid adsorbents, bile acid reabsorption inhibitors, and lipoprotein (a) antagonists;
  • organic nitrates and NO donors such as sodium nitroprusside, nitroglycerin, isosorbide mononitrate, isosorbide dinitrate, molsidomine or SIN-I, and inhaled NO;
  • Positive inotropic compounds such as cardiac glycosides (digoxin), beta adrenergic and dopaminergic agonists such as isoproterenol, epinephrine, norepinephrine, dopamine and dobutamine;
  • cGMP cyclic guanosine monophosphate
  • cAMP cyclic adenosine monophosphate
  • PDE phosphodiesterases
  • sildenafil sildenafil
  • Vardenafil tadalafil
  • PDE 3 inhibitors such as amrinone and milrinone
  • Natriuretic peptides e.g. atrial natriuretic peptide (ANP), B-type natriuretic peptide (BNP, Nesiritide), C-type natriuretic peptide (CNP) and urodilatin;
  • ABP atrial natriuretic peptide
  • BNP B-type natriuretic peptide
  • CNP C-type natriuretic peptide
  • urodilatin urodilatin
  • Calcium sensitizers such as by way of example and preferably levosimendan
  • Guanylate cyclase NO- and heme-independent activators in particular cinaciguat, and the compounds described in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 and WO 02/070510;
  • NO-independent, but heme-dependent guanylate cyclase stimulators in particular riociguat, and the compounds described in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 and WO 03/095451;
  • adenosine receptors in particular adenosine Al antagonists, such as KW-3902, SLV-320 or BG-9928 (Adentri);
  • Vasopressin receptor antagonists such as conivaptan (vaprisol), tolvaptan, satavaptan, lixivaptan, relcovaptan, RWJ-339489 or RWJ-351647.
  • the signal transduction cascade inhibiting compounds such as tyrosine kinase inhibitors, especially sorafenib, imatinib, gef ⁇ tinib and erlotinib; and or
  • the energy metabolism of the heart affecting compounds such as by way of example and preferably etomoxir, dichloroacetate, ranolazines or trimetazidines.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a diuretic, such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumetiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethiazide, chlorthalidone, indapamide, metolazone, quinethazone, Acetazolamide, dichlorophenamide, methazolamide, glycerol, isosorbide, mannitol, amiloride or triamterene.
  • a diuretic such as by way of example and preferably furosemide, bumetanide, torsemide, bendroflumethiazide, chlorothiazide, hydrochlorothiazide, hydroflumetiazide, methyclothiazide, polythiazide, trichloromethia
  • antihypertensive agents are preferably compounds from the group of calcium antagonists, angiotensin Aü antagonists, ACE inhibitors, endothelin antagonists, renin inhibitors, alpha-receptor blockers, beta-receptor blockers, Rho-kinase inhibitors and diuretics.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a calcium antagonist, such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • a calcium antagonist such as, by way of example and by way of preference, nifedipine, amlodipine, verapamil or diltiazem.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an angiotensin AH antagonist, such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • angiotensin AH antagonist such as by way of example and preferably losartan, candesartan, valsartan, telmisartan or embusartan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • an ACE inhibitor such as, by way of example and by way of preference, enalapril, captopril, lisinopril, ramipril, delapril, fosinopril, quinopril, perindopril or trandopril.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • an endothelin antagonist such as, by way of example and by way of preference, bosentan, darusentan, ambrisentan or sitaxsentan.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a renin inhibitor, such as by way of example and preferably aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 or SPP-1148.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an alpha-1-receptor blocker, such as by way of example and preferably prazosin.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a beta-receptor blocker, such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol, pindolol, alprenolol, oxprenolol, penbutolol, bupranolol, metipropanol, nadolol, mepindolol, carazalol, Sotalol, metoprolol, betaxolol, celiprolol, bisoprolol, Carteolol, esmolol, labetalol, carvedilol, adaprolol, landiolol, nebivolol, epanolol or bucine dolol administered.
  • a beta-receptor blocker such as by way of example and preferably propranolol, atenolol, timolol
  • the compounds according to the invention are used in combination with a rho-kinase inhibitor, such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
  • a rho-kinase inhibitor such as, for example and preferably, Fasudil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI- 23095 or BA-1049.
  • Antithrombotic agents are preferably understood as meaning compounds from the group of platelet aggregation inhibitors, anticoagulants or profibrinolytic substances.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a platelet aggregation inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • a platelet aggregation inhibitor such as, by way of example and by way of preference, aspirin, clopidogrel, ticlopidine or dipyridamole.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a thrombin inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • a thrombin inhibitor such as, by way of example and by way of preference, ximelagatran, melagatran, bivalirudin or Clexane.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a GPUb / UIa antagonist, such as, by way of example and by way of preference, tirofiban or abciximab.
  • the compounds according to the invention are used in combination with a factor Xa inhibitor, such as, by way of example and by way of preference, rovoxaban (BAY 59-7939), DU-176b, apixaban, otamixaban, fidexaban, razaxaban, fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 or SSR-128428.
  • rovoxaban BAY 59-7939
  • DU-176b DU-176b
  • apixaban otamixaban
  • fidexaban fidexaban
  • razaxaban fondaparinux
  • Idraparinux Idraparinux
  • PMD-3112 YM-150
  • KFA-1982 KFA-1982
  • the compounds according to the invention are administered in combination with heparin or a low molecular weight (LMW) heparin derivative.
  • LMW low molecular weight
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a vitamin K antagonist, such as by way of example and preferably coumarin.
  • lipid metabolizing agents are preferably compounds from the group of CETP inhibitors, thyroid receptor agonists, cholesterol synthesis inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors, the ACAT inhibitors, MTP inhibitors, PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists, cholesterol absorption inhibitors, polymeric bile acid adsorbers, bile acid reabsorption inhibitors, lipase inhibitors and the lipoprotein (a) antagonists understood.
  • CETP inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • ACAT inhibitors such as HMG-CoA reductase or squalene synthesis inhibitors
  • MTP inhibitors MTP inhibitors
  • PPAR alpha- , PPAR gamma and / or PPAR delta agonists cholesterol absorption inhibitors
  • polymeric bile acid adsorbers bile acid rea
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
  • a CETP inhibitor such as, for example and preferably, dalcetrapib, BAY 60-5521, anacetrapib or CETP vaccine (CETi-I).
  • the compounds of the invention are administered in combination with a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • a thyroid receptor agonist such as, by way of example and by way of preference, D-thyroxine, 3,5,3'-triiodothyronine (T3), CGS 23425 or axitirome (CGS 26214).
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an HMG-CoA reductase inhibitor from the class of statins, such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • statins such as by way of example and preferably lovastatin, simvastatin, pravastatin, fluvastatin, atorvastatin, rosuvastatin or pitavastatin.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a squalene synthesis inhibitor, such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • a squalene synthesis inhibitor such as by way of example and preferably BMS-188494 or TAK-475.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with an ACAT inhibitor, such as by way of example and preferably avasimibe, melinamide, pactimibe, eflucimibe or SMP-797.
  • an MTP inhibitor such as, for example and preferably, implitapide, BMS-201038, R-103757 or JTT-130.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-gamma agonist, such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • a PPAR-gamma agonist such as, by way of example and by way of preference, pioglitazone or rosiglitazone.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a PPAR-delta agonist, such as by way of example and preferably GW-501516 or BAY 68-5042.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a cholesterol absorption inhibitor, such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • a cholesterol absorption inhibitor such as by way of example and preferably ezetimibe, tiqueside or pamaqueside.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipase inhibitor, such as, for example and preferably, orlistat.
  • a lipase inhibitor such as, for example and preferably, orlistat.
  • the compounds of the invention are administered in combination with a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • a polymeric bile acid adsorbent such as, by way of example and by way of preference, cholestyramine, colestipol, colesolvam, cholesta gel or colestimide.
  • the compounds according to the invention are administered in combination with a lipoprotein (a) antagonist, such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • a lipoprotein (a) antagonist such as by way of example and preferably gemcabene calcium (CI-1027) or nicotinic acid.
  • compositions containing at least one compound of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one compound of the invention, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally. For this purpose, they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • tablets or films / wafers rapidly breaking down in the oral cavity, films / lyophilisates
  • capsules e.g. Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions
  • Ointments creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients include, among others, excipients (for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid polyols).
  • ethylene glycols ethylene glycols
  • emulsifiers and dispersing or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • flavor and / or odor remedies for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • stabilizers for example antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes for example inorganic pigments such as, for example, iron oxides
  • flavor and / or odor remedies for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight.
  • Method 2 Device Type MS: Waters ZQ; Device type HPLC: Waters Alliance 2795; Column: Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2 min 65% A ⁇ 4.5 min 5% A ⁇ 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 40 ° C; UV detection: 210 nm.
  • Method 3 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2 min 65% A ⁇ 4.5 min 5% A ⁇ 6 min 5% A; Flow: 2 ml / min; Oven: 4O 0 C; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 5 Instrument: HP 1100 with DAD detection; Column: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 ⁇ m; Eluent A: 5 ml HClO 4 (70%) / 1 water, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0 min 2% B ⁇ 0.5 min 2% B ⁇ 4.5 min 90% B ⁇ 6.5 min 90% B ⁇ 6.7 min 2% B ⁇ 7.5 min 2% B; Flow: 0.75 ml / min; Column temperature: 30 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • Method 6 Instrument: Micromass Quattro LCZ with HPLC Agilent Series 1100; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A - »2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 208-400 nm.
  • Method 8 Instrument: Micromass QuattroPremier with Waters UPLC Acquity; Column: Thermo Hypersil GOLD 1.9 ⁇ 50mm x 1mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 0.1 min 90% A ⁇ 1.5 min 10% A ⁇ 2.2 min 10% A; Flow: 0.33 ml / min; Oven: 5O 0 C; UV detection: 210 nm.
  • Method 9 Device Type MS: Micromass ZQ; Device type HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Column: Phenomenex Gemini 3 ⁇ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 l of water + 0.5 ml of 50% formic acid, eluent B: 1 l of acetonitrile + 0.5 ml of 50% formic acid; Gradient: 0.0 min 90% A ⁇ 2.5 min 30% A ⁇ 3.0 min 5% A ⁇ 4.5 min 5% A; Flow: 0.0 min 1 ml / min ⁇ 2.5 min / 3.0 min / 4.5 min 2 ml / min; Oven: 50 ° C .; UV detection: 210 nm.
  • the preparation of the title compound was carried out starting from 1.00 g (4.76 mmol) of the compound from Example 9A analogously to the synthesis of the compound from Example IA.
  • the crude product was first purified by flash chromatography on silica gel (eluent: toluene / ethyl acetate gradient) and then by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 0.1% formic acid). This gave 1.59 g (63% of theory) of the title compound.
  • the title compound was prepared starting from the compound from Example 9 analogously to the synthesis of the compound from Example 2.
  • the title compound was prepared starting from the compound from Example 17 analogously to the synthesis of the compound from Example 3.
  • the title compound was prepared starting from the compound from Example 33 analogously to the synthesis of the compound from Example 2.
  • the title compound was prepared starting from 985 mg (2.09 mmol) of the compound from Example 17A analogously to the synthesis of the compound from Example 1. However, tetrahydrofuran was used as solvent and stirred at 60 0 C for 2 h.
  • the crude product was purified by preparative HPLC (RP18 column, eluent: acetonitrile / water gradient with addition of 0.1% formic acid) to give 630 mg (70% of theory) of the title compound.
  • the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with the addition of 1% formic acid).
  • the intermediate product was dissolved in DMF, combined with 160 mg (2.46 mmol) of potassium cyanide and the solution was stirred at 80 ° C. for 4 h.
  • the reaction mixture was concentrated, the residue taken up in ethyl acetate and washed successively with sat. Sodium bicarbonate solution, water and sat. Sodium chloride solution washed.
  • the organic phase was dried over magnesium sulfate, filtered and concentrated and the residue was purified by preparative HPLC (RP18 column, mobile phase: acetonitrile / water gradient with addition of 1% formic acid). 439 mg (23% of theory) of the title compound were obtained.
  • MR mineralocorticoid receptor
  • CHO Kl cell line an established chimera system is used in which the ligand-binding domains of human steroid hormone receptors are fused to the DNA binding domain of the yeast transcription factor GAL4.
  • the resulting GAL4 steroid hormone receptor chimeras are co-transfected in the CHO cells with a reporter construct and stably expressed.
  • the GAL4 DNA binding domain (amino acids 1-147) from the vector pFC2-dbd (Stratagene) with the PCR amplified ligand-binding domains of the mineralocorticoid receptor (MR , Amino acids 734-
  • glucocorticoid receptor amino acids 443-777
  • progesterone receptor PR
  • Amino acids 680-933) and the androgen receptor (AR, amino acids 667-919) are cloned in the vector pIRES2 (Clontech).
  • the reporter construct which contains five copies of the GAL4 binding site, upstream of a thymidine kinase promoter, leads to the expression of the firefly Luciferase (Photinus pyralis) after activation and binding of the GAL4 steroid hormone receptor chimeras by the respective specific agonists aldosterone (MR), dexamethasone (GR), progesterone (PR) and dihydrotestosterone (AR).
  • MR aldosterone
  • GR dexamethasone
  • PR progesterone
  • AR dihydrotestosterone
  • the MR, GR, PR and AR cells are transplanted into medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM glutamine, 10 mM HEPES) in 96- (or 384- or 1536-) wells the day before the test. Plated microtiter plates and kept in a cell incubator (96% humidity, 5% v / v CO 2 , 37 ° C). On the test day, the substances to be tested are taken up in the above-mentioned medium and added to the cells. About 10 to 30 minutes after addition of the test substances, the respective specific agonists of the steroid hormone receptors are added. After a further incubation period of 5 to 6 hours, the luciferase activity is measured by means of a video camera. The measured relative light units result in a sigmoidal stimulation curve as a function of the substance concentration. The IC 50 values are calculated using the computer program GraphPad PRISM (version 3.02).
  • Table A shows the IC 50 values of representative example compounds:
  • Wistar rats 250-350 g body weight are kept with free access to feed (Altromin) and drinking water. From about 72 hours before the start of the test, the animals are replaced by the normal fodder exclusively cooking salt-reduced feed with a content of 0.02% sodium chloride (ssniff R / MH, 10 mm with 0.02% Na, S0602-E081, Fa. ssniff Spezialdi decisiven GmbH, D-59494 Soest). During the experiment, the animals are kept individually for about 24 hours in suitable metabolic cages for rats of this weight class (Tecniplast Germany GmbH, D-82383 Hohenpeissenberg) with free access to salt-reduced feed and drinking water.
  • the substance to be tested is administered to the animals in a volume of 0.5 ml / kg body weight of a suitable solvent in the stomach by means of a gavage.
  • Control animals receive only solvents.
  • Controls and substance tests are carried out in parallel on the same day.
  • Control groups and substance dose groups each consist of 6 to 8 animals.
  • the urine excreted by the animals is continuously collected in a container on the floor of the cage.
  • the urine volume per unit of time is determined separately for each animal, and the concentration of the sodium or potassium ions excreted in the urine is measured by means of standard flame photometric methods. From the measured values, the sodium / potassium quotient is calculated as a measure of the substance effect.
  • the measuring intervals are typically the period up to 8 hours after the start of the test (day interval) and the period from 8 to 24 hours after the start of the test (night interval).
  • the urine is collected and measured every two hours during the day interval. To obtain a sufficient amount of urine, the animals at the beginning of the test and then at intervals of two hours by gavage a defined amount of water supplied.
  • DHA desoxycorticosterone acetate
  • a high-salt diet and unilateral kidney removal induces hypertension in the rat, characterized by relatively low renin levels.
  • endocrine hypertension (DOCA is a direct precursor of aldosterone)
  • cardiac hypertrophy and other end organ damage occurs, depending on the DOCA concentration chosen, e.g. the kidney, the u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis.
  • DOCA concentration chosen, e.g. the kidney, the u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis.
  • test substances can thus be examined for existing antihypertrophic and end organ protective effect.
  • Uninephrectomized SD rats receive 1% sodium chloride in drinking water and once weekly a subcutaneous injection of desoxycorticosterone acetate (dissolved in sesame oil, Sigma) injected between the shoulder blades (high dose: 100 mg / kg / week sc, normal dose: 30 mg / kg / week sc).
  • the substances that are to be tested for their protective effect in vivo are administered by gavage or via the diet (Ssniff).
  • the substances are administered once a day for 4-8 weeks by gavage or by food.
  • the placebo group used is animals that are treated in exactly the same way, but receive either only the solvent or the feed without the test substance.
  • the effect of the test substances is determined by measuring hemodynamic parameters [blood pressure, heart rate, inotropy (dp / dt), relaxation time (tau), maximum left ventricular pressure, left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP)], weight determination of heart, kidney and lung Protein excretion and by measuring the gene expression of biomarkers (eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide) by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac tissue determined.
  • biomarkers eg ANP, Atrial Natriuretic Peptide, and BNP, Brain Natriuretic Peptide
  • the statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
  • the primary aim of the study is to investigate the influence of test compounds with anti-mineralocorticoid receptor activity on aldosterone-induced sodium retention. This procedure is analogous to a published method (Rosenthale, ME, Schneider, F., Kassarich, J. & Datko, L. (1965)., Determination of antialdosterone activity in normal dogs.) Proc Soc Exp Biol Med, 118, 806-809. et al, 1965).
  • the treatment with the test substances leads after 5 hours to an increase of the sodium-potassium ratio in the urine (the sodium and potassium determination is carried out by flame photometry).
  • the sodium and potassium determination is carried out by flame photometry.
  • a positive control serves spironolactone, which also increases the sodium / potassium ratio in the urine dose-dependent
  • a negative control is the treatment with an empty capsule.
  • the evaluation is made by comparing the sodium / potassium ratio in the urine between day 1 and 3.
  • the sodium / potassium ratio between placebo and substance on day 3 can be compared.
  • Male Wistar rats (280-300 g body weight, Harlan- Winkelmann) are anesthetized with 5% isoflurane in the anesthesia cage, intubated, connected to a ventilation pump (ugo basile 7025 rodent, 50 strokes / min, 7 ml) and treated with 2% Isoflurane / N 2 O / O 2 ventilated.
  • the body temperature is maintained at 37-38 ° C by a heat mat.
  • As analgesic 0.05 mg / kg of Temgesic are given subcutaneously. The thorax is opened laterally between the third and fourth ribs and the heart is exposed.
  • the coronary artery of the left ventricle is punctured with an occlusion suture (Prolene 1 metric 5-0 EthiconlH) just below its origin (below the left atrium) and permanently tied.
  • the occurrence of myocardial infarction is monitored by ECG measurement (Cardioline, Remco, Italy).
  • the thorax is closed again and the muscle layers are sutured with Ethibond excel 1 metric 5/0 695 IH and the epidermis with Ethibond excel 3/0 6558H.
  • the surgical suture is wetted with a spray plaster (eg Nebatinin ® N spray dressing, active substance: neomycin sulfate) and the anesthesia is then stopped.
  • a spray plaster eg Nebatinin ® N spray dressing, active substance: neomycin sulfate
  • the size of the myocardial infarction is estimated by echocardiography (Sequoia 512, Acuson).
  • the animals are randomized and divided into individual treatment groups and a control group without substance treatment.
  • a "sham" group in which only the surgical procedure, but not the LAD occlusion was performed, carried along.
  • the substance treatment takes place over 8 weeks by gavage or by adding the test compound to the feed or drinking water.
  • the animals are weighed weekly and the water or feed consumption is determined every 14 days.
  • the animals are anaesthetized again (2% isoflurane / N 2 O / air) and a pressure catheter (Miliar SPR-320 2F) introduced via the carotid artery in the left ventricle. It includes heart rate, left ventricular pressure (LVP), left ventricular end-diastolic pressure (LVEDP), contractility (dp / dt), and relaxation rate ( ⁇ ) using the Powerlab system (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) and the Chart 5 software (SN 425-0586) recorded and evaluated. Subsequently, a blood sample is taken to determine the substance plasma levels and plasma bioparks and the animals are killed. Heart (ventricles, left ventricle with septum, right ventricle), liver, lung and kidney are removed and weighed.
  • LVP left ventricular pressure
  • LVEDP left ventricular end-diastolic pressure
  • dp / dt contractility
  • ⁇ relaxation rate
  • SP-SHR stroke-prone spontaneously hypertensive rat
  • hypertension in the SP-SHR animals is characterized by a relatively high renin level.
  • end organ damage of the heart and kidney which u.a. characterized by proteinuria and glomerulosclerosis, as well as general vascular changes.
  • cerebrovascular lesions may lead to strokes ("stroke-prone") leading to high mortality of untreated animals.
  • test substances can thus be tested for blood pressure-lowering and end organ-protective action.
  • test substances The effect of the test substances is monitored by historical measurements of systolic blood pressure (via a tail cuff) as well as urinary protein excretion.
  • biomarkers eg, ANP, atrial natriuretic peptides, and BNP, brain natriuretic peptides, KIM-I, kidney induced molecule 1, osteopontin-1 are isolated by RT / TaqMan PCR after RNA isolation from cardiac and renal tissue or serum or Plasma determined.
  • the statistical evaluation is done with Student's t-test after checking the variances for homogeneity.
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • the mixture of the compound according to the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules are mixed after drying with the magnesium stearate for 5 minutes.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound according to the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the rhodigel is suspended in ethanol, the compound according to the invention is added to the suspension. While stirring, the addition of water. Until the completion of the swelling of Rhodigels is stirred for about 6 h.
  • the compound of the invention is suspended in the mixture of polyethylene glycol and polysorbate with stirring. The stirring is continued until complete dissolution of the compound according to the invention.
  • the compound of the invention is dissolved in a concentration below saturation solubility in a physiologically acceptable solvent (e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%).
  • a physiologically acceptable solvent e.g., isotonic saline, glucose solution 5% and / or PEG 400 solution 30%.
  • the solution is sterile filtered and filled into sterile and pyrogen-free injection containers.

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, 3-Cyanoalkyl- und 3-Hydroxyalkyl-substituierte Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.

Description

3-Cvanoalkyl- und 3-HydroxyalkvI-Indole und ihre Verwendung
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue, 3-Cyanoalkyl- und 3-Hydroxyalkyl-substituierte Indol- Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung allein oder in Kombinationen zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prävention von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention von kardiovaskulären Erkrankungen.
Aldosteron spielt eine Schlüsselrolle in der Aufrechterhaltung der Flüssigkeits- und Elektrolythomöostase, indem es im Epithel des distalen Nephrons die Natriumretention und Kaliumsekretion fördert, was zur Konstanthaltung des Extrazellulärvolumens und damit zur Blutdruckregulation beiträgt. Daneben entfaltet Aldosteron direkte Effekte auf die Struktur und Funktion des Herz- und Gefäßsystems, wobei die dafür zugrunde liegenden Mechanismen noch nicht erschöpfend geklärt sind [R.E. Booth, J.P. Johnson, J.D. Stockand, Adv. Physiol. Educ. 26 (1), 8-20 (2002)].
Aldosteron ist ein Steroidhormon, das in der Nebennierenrinde gebildet wird. Seine Produktion wird indirekt ganz wesentlich in Abhängigkeit von der Nierendurchblutung reguliert. Jede Ab- nähme der Nierendurchblutung führt in der Niere zu einer Ausschüttung des Enzyms Renin in den Blutkreislauf. Dieses wiederum aktiviert die Bildung von Angiotensin II, das einerseits verengend auf die arteriellen Blutgefäße wirkt, andererseits aber auch die Bildung von Aldosteron in der Nebennierenrinde stimuliert. Somit fungiert die Niere als Blutdruck- und damit indirekter Volumen-Sensor im Blutkreislauf und wirkt über das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System kri- tischen Volumenverlusten entgegen, indem einerseits der Blutdruck gesteigert wird (Angiotensin U- Wirkung), andererseits durch verstärkte Rückresorption von Natrium und Wasser in der Niere der Füllungszustand des Gefäßsystems wieder ausgeglichen wird (Aldosteron- Wirkung).
Dieses Regelsystem kann in vielfältiger Weise krankhaft gestört sein. So führt eine chronische Minderdurchblutung der Nieren (z.B. infolge einer Herzinsuffizienz und des hierdurch verursach- ten Blutrückstaus im Venensystem) zu einer chronisch überhöhten Ausschüttung von Aldosteron. Diese wiederum zieht eine Expansion des Blutvolumens nach sich und verstärkt hiermit die Herzschwäche durch ein Volumenüberangebot an das Herz. Eine Stauung von Blut in den Lungen mit Atemnot und Ödembildung in den Extremitäten sowie Aszites und Pleuraergüsse können die Folge sein; die Nierendurchblutung sinkt weiter ab. Überdies führt die übersteigerte Aldosteron- Wirkung zu einer Minderung der Kalium-Konzentration im Blut und in der Extrazellulärflüssigkeit. In ohnehin vorgeschädigten Herzmuskeln kann die Unterschreitung eines kritischen Mindestwertes tödlich endende Herzrhythmusstörungen auslösen. Hierin dürfte eine der Hauptursachen des häufig bei Patienten mit Herzinsuffizienz eintretenden plötzlichen Herztodes TU suchen sein. Zusätzlich wird Aldosteron auch für eine Reihe der typischerweise bei Herzinsuffizienten zu beobachtenden Umbauprozesse des Herzmuskels verantwortlich gemacht. Somit ist der Hyperaldo- steronismus eine entscheidende Komponente in der Pathogenese und Prognose der Herzinsuffizienz, die ursprünglich durch unterschiedliche Schädigungen, wie z.B. einen Herzinfarkt, eine Herzmuskelentzündung oder Bluthochdruck, ausgelöst werden kann. Diese Annahme wird durch die Tatsache erhärtet, dass in umfangreichen klinischen Studien in Patientenkollektiven mit chronischer Herzinsuffizienz bzw. nach akutem Myokardinfarkt durch Anwendung von Aldosteron-Antagonisten die Gesamtmortalität deutlich gesenkt wurde [B. Pitt, F. Zannad, WJ. Remme et al., N. Engl. J. Med. 341, 709-717 (1999); B. Pitt, W. Remme, F. Zannad et al., N. Engl. J. Med. 348, 1309-1321 (2003)]. Dies konnte unter anderem durch eine Senkung der Inzidenz des plötzlichen Herztodes erreicht werden.
Neueren Studien zufolge findet man auch bei einem nicht unerheblichen Teil der Patienten, die unter einer essentiellen Hypertonie leiden, eine sogenannte normokaliämische Variante des primären Hyperaldosteronismus [Prävalenz bis 11% aller Hypertoniker: L. Seiler und M. Reincke, Der Aldosteron-Renin-Quotient bei sekundärer Hypertonie, Herz 28, 686-691 (2003)]. Als beste Diagnostikmethode dient beim normokaliämischen Hyperaldosteronismus der Aldosteron/Renin- Quotient der entsprechenden Plasmakonzentrationen, so dass auch relative Aldosteron-Erhöhungen in Bezug auf die Renin-Plasmakonzentrationen diagnostizierbar und letztlich therapierbar werden. Deshalb ist ein im Zusammenhang mit einer essentiellen Hypertonie diagnostizierter Hyperaldo- steronismus ein Ansatzpunkt für eine kausale und prophylaktisch sinnvolle Therapie.
Weitaus seltener als die oben aufgeführten Formen des Hyperaldosteronismus sind solche Krankheitsbilder, bei denen die Störung entweder in den Hormon-produzierenden Zellen der Nebenniere selbst zu finden ist oder deren Anzahl oder Masse durch eine Hyperplasie oder Wucherung vermehrt ist. Adenome oder diffuse Hyperplasien der Nebennierenrinde sind die häufigste Ursache des auch als Conn-Syndrom bezeichneten primären Hyperaldosteronismus, dessen Leitsymptome Hypertonie und hypokaliämische Alkalose sind. Auch hier steht neben der chirurgischen Entfernung des krankhaften Gewebes die medikamentöse Therapie mit Aldosteron-Antagonisten im Vordergrund [H.A. Kühn und J. Schirmeister (Hrsg.), Innere Medizin, 4. Aufl., Springer Verlag, Berlin, 1982].
Ein anderes typischerweise mit Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma einhergehendes Krankheitsbild ist die fortgeschrittene Leberzirrhose. Die Ursache der Aldosteron- erhöhung liegt hier vorwiegend im infolge der Leberfunktionsstörung eingeschränkten Abbau des Aldosterons. Volumenüberlastung, Ödeme und Hypokaliämie sind die typischen Folgen, die in der klinischen Praxis durch Aldosteron-Antagonisten erfolgreich gelindert werden können. Die Wirkungen von Aldosteron werden über den in den Zielzellen intrazellulär lokalisierten Mineralokorticoid-Rezeptor vermittelt. Die bislang verfügbaren Aldosteron-Antagonisten besitzen wie Aldosteron selbst eine Steroid-Grundstruktur. Begrenzt wird die Anwendbarkeit derartiger steroidaler Antagonisten durch ihre Wechselwirkungen mit den Rezeptoren anderer Steroidhor- mone, die zum Teil zu erheblichen Nebenwirkungen wie Gynäkomastie und Impotenz und zum Abbrechen der Therapie fuhren [M.A. Zaman, S. Oparil, D.A. Calhoun, Nature Rev. DrugDisc. 1, 621-636 (2002)].
Die Identifizierung wirkstarker, nicht-steroidaler und für den Mineralokorticoid-Rezeptor selektiver Antagonisten eröffnet die Möglichkeit, dieses Nebenwirkungsprofil zu umgehen und dadurch einen deutlichen Therapievorteil zu erzielen [vgl. MJ. Meyers und X. Hu, Expert Opin. Ther. Patents JJ (1), 17-23 (2007)].
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Bereitstellung neuer Verbindungen, die als potente und selektive Mineralokorticoid-Rezeptor-Antagonisten wirken und so für die Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von kardiovaskulären Erkrankungen, eingesetzt werden können.
In WO 2004/067529, WO 2005/092854 und M. G. Bell, J. Med. Chem. 2007, 50 (26), 6443-6445 werden verschiedene in 3-Position substituierte Indol-Derivate als Modulatoren von Steroidhormon-Rezeptoren beschrieben. Indol-3-yl(phenyl)essigsäure-Derivate als Endothelin- Rezeptorantagonisten werden in WO 97/43260 und α-Amino(indol-3-yl)essigsäure-Derivate mit anti-diabetischer Wirkung werden in WO 90/05721 offenbart. In WO 2007/062994 und WO 2005/118539 werden 3-(3-Amino-l-arylpropyl)-Indole zur Behandlung von Depression und Angstzuständen beansprucht. 3-(Indol-3-yl)-3-phenylpropionitril-Derivate sind unter anderem in US 2 752 358, US 2 765 320 und US 2 778 819 beschrieben. Die Herstellung von 2- unsubstituierten Indolen wird in WO 98/06725 und US 5,808,064 offenbart. Über die Herstellung von 2-(Indol-3-yl)-2-phenylethanol-Derivaten wird unter anderem in M.L. Kantam et al., Tetrahedron Lett. 47 (35), 6213-6216 (2006) berichtet. In EP 0 778 277-A1 werden verschiedene azabicyclische Verbindungen als CRF-Antagonisten offenbart. WO 2007/040166 beansprucht annelierte Pyrrol-Derivate als Glucocorticoid-Rezeptor Modulatoren, die anti-inflammatorisch und anti-diabetisch wirken. In WO 2007/070892 werden substituierte Indole zur Behandlung von Angst, Schmerz und kognitiven Störungen beschrieben.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für C-R5 oder N steht,
wobei
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (CrC4)-Alkyl steht,
R1 für Halogen, Cyano, Nitro, (C,-C6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Amino, Mono-CQ-C^-alkyl- amino, Di-(Ci-C6)-alkylamino oder eine Gruppe der Formel -(CH2)P-NR6-SO2-R7 steht,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-Co)-AIkOXy mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein können,
wobei (Ci-C6)-Alkyl und (Ci-C6)-Alkoxy mit einem Substituenten ausgewählt aus der
Gruppe Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können
und wobei
p für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R6 für Wasserstoff oder (CrC4)-Alkyl steht,
und
R7 für (Ci-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Benzyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituentenn unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifiuormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy, Trifluor- methoxy und Amino substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (CrC4)-Alkyl steht, R3 für Phenyl oder Naphthyl steht,
wobei Phenyl und Naphthyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl substituiert sein können,
n für die Zahl 2 oder 3 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor oder (CrC4)-Alkyl steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor oder (CrC4)-Alkyl steht,
und
Z für Hydroxy oder Cyano steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereo- isomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, jedoch beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasser- stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsaure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Apfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfϊndungsgemäßen Verbin- düngen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt. Als Solvate sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung Hydrate bevorzugt.
Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbin- düngen. Der Begriff "Prodrugs" umfasst Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgemäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, 1-Ethylpropyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Cvcloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Carbocyclus mit 3 bis 7 bzw. 3 bis 6 Ring-Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Alkoxy steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Mono-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit einem linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, der 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugt ist ein linearer oder verzweigter Monoalkylamino-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, Isopropylamino, n- Butylamino, tert.-Butylamino, n-Pentylamino und n-Hexylamino.
Di-alkylamino steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe mit zwei gleichen oder verschiedenen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten, die jeweils 1 bis 6 bzw. 1 bis 4 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugt sind lineare oder verzweigte Dialkylamino-Reste mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN- Dimethylamino, NN-Diethylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N-Iso- propyl-N-n-propylamino, NN-Diisopropylamino, N-n-Butyl-N-methylamino, N-tert.-Butyl-N- methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl-N-methylamino.
Mono-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die einen linearen oder verzweigten Alkylsubstituenten mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methyl- aminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, /j-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n- Butylaminocarbonyl, tert.-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl und n- Hexylaminocarbonyl .
Di-alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung für eine Amino-Gruppe, die über eine Carbonylgruppe verknüpft ist und die zwei gleiche oder verschiedene lineare oder verzweigte Alkylsubstituenten mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen aufweist. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: NN-Dimethylaminocarbonyl, NN-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-methylamino- carbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-«-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-tert.-Butyl- N-methylaminocarbonyl, N-n-Pentyl-N-methylaminocarbonyl und N-n-Hexyl-N- methy laminocarbonyl .
Heteroaryl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen aromatischen Heterocyclus (Heteroaromaten) mit insgesamt 5 oder 6 Ringatomen, der bis zu drei gleiche oder verschiedene Ring-Heteroatome aus der Reihe Ν, O und/oder S enthält und über ein Ring-Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Ring-Stickstoffatom verknüpft ist. Beispielhaft seien genannt: Furyl, Pyrrolyl, Thienyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Triazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl, Triazinyl. Bevorzugt sind monocyclische 5- oder 6-gliedrige Heteroaryl-Reste mit bis zu zwei Ring-Heteroatomen aus der Reihe N, O und/oder S wie beispielsweise Furyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Isothiazolyl, Isoxazolyl, Pyrazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Pyrazinyl.
Halogen schließt im Rahmen der Erfindung Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Bevorzugt sind Chlor oder Fluor.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Er- findung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig voneinander ist. Eine Substitution mit einem oder zwei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für C-R5 steht,
wobei
R5 für Wasserstoff steht,
R1 für Chlor, Brom, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC4)- alkylamino, Di-(C i-C4)-alkylamino oder eine Gruppe der Formel -(CH2)P-NR6-Sθ2-R7 steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein können,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können
und wobei
p für die Zahl 0 oder 1 steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und R7 für (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Benzyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituentenn unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (CrC4)-Alkoxy,
Trifluormethoxy und Amino substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R3 für Phenyl oder Naphthyl steht,
wobei Phenyl und Naphthyl mit 1 oder 2 Substiruenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl,
Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
n für die Zahl 2 oder 3 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
und
Z für Hydroxy oder Cyano steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
A für C-R5 steht,
wobei
R5 für Wasserstoff steht,
R1 für Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel -(CH2)P- NR6-SO2-R7 steht,
und wobei
p für die Zahl 0 steht, R6 für Wasserstoff steht,
und
R7 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluorsteht,
R3 für Phenyl oder Naphthyl steht,
wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
n für die Zahl 2 oder 3 steht,
R4A für Wasserstoff steht,
R4B für Wasserstoff steht,
und
Z für Hydroxy oder Cyano steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
Die in den jeweiligen Kombinationen bzw. bevorzugten Kombinationen von Resten im einzelnen angegebenen Reste-Definitionen werden unabhängig von den jeweiligen angegebenen Kombinationen der Reste beliebig auch durch Reste-Definitionen anderer Kombinationen ersetzt.
Ganz besonders bevorzugt sind Kombinationen von zwei oder mehreren der oben genannten Vorzugsbereiche.
Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] zunächst ein Indol-Derivat der Formel (II)
(H), in welcher A, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und/oder Base, mit einem Benzaldehyd der Formel (HI)
in welcher R3 die oben angegebene Bedeutung hat,
und einem Malonsäureester der Formel (IV)
in welcher
T1 und T2 gleich oder verschieden sind und für (Ci-C4)-Alkyl stehen oder beide gemeinsam eine >C(CH3)2-Brücke bilden,
zu einer Verbindung der Formel (V)
in welcher A, R1, R2, R3, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert, anschließend den Diester unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
T3 für Wasserstoff oder (Q -C4)-Alkyl steht,
spaltet und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I- 1)
in welcher A, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt,
[B] die Verbindung der Formel (I- 1) ihrerseits nach Standardmethoden über eine Verbindung der Formel (VII)
in welcher A, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben und
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
und nachfolgende Substitutionsreaktion mit einem Alkalicyanid zur erfϊndungsgemäßen Verbindung der Formel (1-2)
in welcher A, R > 1 , r R> 2 und Λ R D3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
[C] die Verbindung der Formel (1-2) ihrerseits zunächst zur Carbonsäure der Formel (VEl)
in welcher A, R , R und R jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
hydrolysiert und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1-3)
in welcher A, R > 1 , D R2 r R>3 j :eweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
überführt
und
[D] die Verbindung der Formel (1-3) wiederum nach Standardmethoden über eine Verbindung der Formel (DC)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben
und
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
und nachfolgende Substitutionsreaktion mit einem Alkalicyanid zur erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (1-4)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I- 1), (1-2), (1-3) bzw. (1-4) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereomere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt. Weitere erfϊndungsgemäße Verbindungen können gegebenenfalls auch hergestellt werden durch Umwandlungen von funktionellen Gruppen einzelner Substituenten, insbesondere den zu R1 und R3 aufgeführten, ausgehend von den nach obigen Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formel (I). Diese Umwandlungen werden nach üblichen, dem Fachmann bekannten Methoden durch- geführt und umfassen beispielsweise Reaktionen wie nukleophile, elektrophile oder Übergangs- metall-katalysierte Substitutionsreaktionen, Oxidation, Reduktion, Hydrierung, Alkylierung, Acylierung, Aminierung, Veresterung, Esterspaltung, Veretherung, Etherspaltung, Bildung von Carbonamiden und Sulfonamiden, sowie die Einführung und Entfernung temporärer Schutzgruppen [vgl. auch nachfolgende Syntheseschemata 2-7].
Erfindungsgemäße Verbindungen der Formel (I), worin einzelne Reste R4A und/oder R4B für Fluor oder (Ci-C4)-Alkyl stehen, können nach bekannten Methoden zur Fluorierung bzw. Alkylierung von Carbonylverbindungen ausgehend von den oben beschriebenen Verbindungen der Formeln (VI), (VHI), (1-2) oder (1-4) hergestellt werden [vgl. z.B. Z. Xu et al., J. Fluorine Chem. 58 (1), 71- 79 (1992); A. Malabarba et al., Farmaco Ed. Sei. 39 (12), 1050-1060 (1984)].
Der Verfahrensschritt (ET) + (ET) + (IV) — » (V) kann einstufig als 3 -Komponenten-Reaktion durchgeführt werden oder auch zweistufig, indem man zunächst den Benzaldehyd der Formel (DI) mit dem Malonsäureester der Formel (FV) nach Standardmethoden zu einer Benzyliden- Verbindung der Formel (X)
in welcher R3, T1 und T2 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert und diese dann in einem separaten Reaktionsschritt mit dem Indol der Formel (II) umsetzt.
Bei der einstufigen Reaktionsführung (IT) + (DI) + (IV) — > (V) wird als Malonester-Komponente (IV) bevorzugt Meldrum-Säure (cycl.-Isopropylidenmalonat) verwendet. Das hierbei resultierende Produkt der Formel (Va)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die oben angegebenen Bedeutungen haben,
wird anschließend durch Solvolyse mit Methanol oder Ethanol in Gegenwart von Pyridin und Kupfer-Pulver in einen Ester der Formel (VI) [T3 = Methyl bzw. Ethyl] überfuhrt [vgl. Y. Oikawa et al., Tetrahedron Lett., 1759-1762 (1978)].
Die einstufige Verfahrensvariante (IT) + (HI) + (IV) — > (V) sowie - bei zweistufiger Reaktionsführung - die Kondensation (IH) + (IV) — » (X) werden bevorzugt in Gegenwart eines Säure/Base- Katalysators, wie beispielsweise D,L-Prolin oder Piperidiniumacetat, durchgeführt. Die Umsetzung (X) + (E) — > (V) kann gegebenenfalls vorteilhaft mit Hilfe einer Aminbase wie Triethylamin oder einer Lewis-Säure wie Kupfer(II)- oder Ytterbium-trifluormethansulfonat erfolgen.
Als Lösungsmittel für die Verfahrensschritte (II) + (Iu) + (IV) → (V) und (X) + (II) → (V) eignen sich alle organischen Lösungsmittel, die unter den Reaktionsbedingungen inert sind. Hierzu gehören acyclische und cyclische Ether wie Diethylether, Methyl-tert.-butylether, 1 ,2-Dimethoxy- ethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan und Cyclohexan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan und Chlorbenzol, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N-Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Acetonitril verwendet.
Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von 00C bis +1200C, bevor- zugt bei 00C bis +600C. Die Umsetzungen können bei normalem, erhöhtem oder erniedrigtem Druck durchgeführt werden (z.B. im Bereich von 0.5 bis 5 bar). Im Allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Als Reduktionsmittel in den Verfahrensschritten (VI) — > (I- 1) und (VHI) → (1-3) ist insbesondere
Lithiumaluminiumhydrid oder Lithiumborhydrid geeignet. Im Falle der Carbonsäuren (VIE) und (VI) [T3 = H] können alternativ auch Diboran oder Boran-Komplexe verwendet werden. Die Umsetzungen werden bevorzugt in einem Ether wie Diethylether oder Tetrahydrofuran als inertem Lösungsmittel in einem Temperaturbereich von 00C bis +800C durchgeführt.
Für die Verfahrensschritte (VII) — » (1-2) und (EX) — > (1-4) eignen sich insbesondere Ether, wie Diethylether, Methyl-terf.-butylether, 1 ,2-Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran und Dioxan, oder dipolar-aprotische Lösungsmittel, wie Dimethylformamid (DMF), Dimethylsulfoxid (DMSO), N- Methylpyrrolidinon (ΝMP) und Acetonitril, als inerte Lösungsmittel. Ebenso ist es möglich, Gemische dieser Lösungsmittel einzusetzen. Bevorzugt wird Dimethylformamid verwendet. Die Reaktionen erfolgen im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +200C bis +1500C, bevorzugt bei +400C bis +1000C.
Die Hydrolyse der Νitrile (1-2) zu den Carbonsäuren (Vm) wird bevorzugt mit wässrigen Lösungen von Alkali- oder Erdalkali-Hydroxiden wie Lithium-, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Bariumhydroxid durchgeführt. Als Kosolventien eignen sich Alkohole wie Methanol, Ethanol, n- Propanol, Isopropanol, n-Butanol oder tert. -Butanol, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder 1 ,2-Dimethoxyethan, andere Lösungsmittel wie Aceton, Dimethylformamid (DMF) oder Dimethylsulfoxid (DMSO), oder Gemische dieser Lösungsmittel. Die Hydrolyse erfolgt im Allgemeinen in einem Temperaturbereich von +500C bis +1500C, bevorzugt bei +600C bis +1000C.
Die Verbindungen der Formeln (II), (HI) und (IV) sind kommerziell erhältlich, literaturbekannt oder können in Analogie zu literaturbekannten Verfahren hergestellt werden.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch die folgenden Syntheseschemata veranschaulicht werden:
Schema 1
[a): cat. D,L-Prolin, Acetonitril, RT; b): cat. Cu-Pulver, EtOH/Pyridin, Rückfluss; c): LiAlH4, Et2O, O0C → RT; d): MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; e): KCN, DMF, 800C; f): wässr. KOH, EtOH, 800C; g): LiAlH4, THF, 600C; h): MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; i): KCN, DMF, 800C]. Schema 2
[a): Zn(CN)2, cat. Pd(PPh3)4, DMF, Mikrowelle, 2000C].
Schema 3
[a): H2, Pd/C, EtOH/THF, RT, Normaldruck; b): LiAlH4, THF, 600C; c): MsCl, Pyridin, THF, RT; d): MsCl, NEt3, DMAP, CH2Cl2, RT; e): KCN, DMF, 800C]. Schema 4
[a): SOj Pyridin, Et3N, DMSO/CH2C12, RT; b): KCN, /J-Bu3BnN+Cl", H2O/EtOAc, RT; c): DAST, CH2Cl2, RT].
Schema 5
[a): KOH, EtOH, Rückfluss; b): Kupferchromoxid, Chinolin, 205°C; c): 2,2-Dimethyl-5-[4-(tri- fluormethyl)benzyliden]-l,3-dioxan-4,6-dion, Acetonitril, Rückfluss; d): SOCl2, Et2O, RT; EtOH, RT; e): LiBH4, THF, RT; f): H2, Pd/C, RT; MsCl, Et3N, DMAP, CH2Cl2, RT; KCN, DMF, 800C].
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind potente und selektive Antagonisten des Mineralokorti- coid-Rezeptors und zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum. Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von Erkrankungen, die entweder durch eine Erhöhung der Aldosteron-Konzentration im Plasma oder durch eine Veränderung der Aldosteron-Plasmakonzentration relativ zur Renin-Plasmakonzentration gekennzeichnet sind oder mit diesen Veränderungen einhergehen. Beispielsweise seien genannt: idio- pathischer primärer Hyperaldosteronismus, Hyperaldosteronismus bei Nebennierenhyperplasie, Nebennierenadenomen und/oder Nebennierencarzinomen, Hyperaldosteronismus bei Leberzirrho- se, Hyperaldosteronismus bei Herzinsuffizienz sowie (relativer) Hyperaldosteronismus bei essentieller Hypertonie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind aufgrund ihres Wirkmechanismus ferner geeignet für die Prophylaxe des plötzlichen Herztodes bei Patienten, die unter einem erhöhten Risiko stehen, an einem plötzlichen Herztod zu versterben. Dies sind insbesondere Patienten, die z.B. an einer der folgenden Erkrankungen leiden: primäre und sekundäre Hypertonie, hypertensive Herzkrankheit mit oder ohne kongestive Herzinsuffizienz, therapieresistente Hypertonie, akute und chronische Herzinsuffizienz, koronare Herzerkrankung, stabile und instabile Angina pectoris, myokardiale Ischämie, Myokardinfarkt, dilatative Kardiomyopathien, angeborene primäre Kardiomyopathien wie z.B. Brugada-Syndrom, durch die Chagas-Erkrankung hervorgerufene Kardiomyopathien, Schock, Arteriosklerose, atriale und ventrikuläre Arrhythmie, transitorische und ischämische Attacken, Hirnschlag, entzündliche kardiovaskuläre Erkrankungen, periphere und kardiale Gefäßerkrankungen, periphere Durchblutungsstörungen, arterielle Verschlusskrankheiten wie Claudi- catio intermittens, asymptomatische linksventrikuläre Dysfunktion, Myokarditis, hypertrophe Ver- änderungen des Herzens, pulmonale Hypertonie, Spasmen der Koronararterien und peripherer Arterien, Thrombosen, thromboembolische Erkrankungen sowie Vaskulitis.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Ödembildung, wie zum Beispiel pulmonales Ödem, renales Ödem oder Herzinsuffizienz-bedingtes Ödem, und von Restenosen, wie nach Thrombolysetherapien, percutan- transluminalen Angioplastien (PTA) und Koronarangioplastien (PTCA), Herztransplantationen sowie Bypass-Operationen.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von erektiler Dysfunktion.
Weiterhin eignen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung als kaliumsparendes Diuretikum und bei Elektrolytstörungen wie zum Beispiel Hyperkalzämie, Hypernatriämie oder Hypokaliämie, einschliesslich genetisch bedingter Formen wie das Gitelman oder Barrter Syndrom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich ebenso zur Behandlung von Nierenerkrankungen, wie akutem und chronischem Nierenversagen, hypertensiver Nierenkrankheit, arteriosklero- tischer Nephritis (chronisch und interstitiell), Nephrosklerose, chronischer Niereninsuffizienz und zystischen Nierenerkrankungen, zur Verhinderung von Nierenschäden, die zum Beispiel durch Immunsuppressiva wie Cyclosporin A bei Organtransplantationen hervorgerufen werden können, sowie bei Nierenkrebs. Außerdem können die erfϊndungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Diabetes mellitus und diabetischen Folgeerkrankungen wie z.B. Neuropathie, Nephropathie und Cardiomyopathie.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Augenerkrankungen, insbesondere auf Angiogenese und Neovaskularisierung beruhende Formen wie z.B. Neugeborenenretinopathie, diabetischer Retinopathie, sowie altersbedingter Maculadegeneration und Glaukom eingesetzt werden.
Die erfϊndungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von Mikroalbuminurie, zum Beispiel bedingt durch Diabetes mellitus oder Blut- hochdruck, sowie der Proteinurie.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, die entweder mit einer Erhöhung der Glukokortikoid-Konzentration im Plasma oder mit einer lokalen Konzentrationserhöhung von Glukokortikoiden im Gewebe (z.B. des Herzens) einhergehen. Beispielsweise seien genannt: Funktionsstörungen der Nebenniere, die zur Überproduktion von Glukokortikoiden führen (Cushing-Syndrom), Nebennierenrindentumore mit resultierender Überproduktion von Glukokortikoiden sowie Hypophysentumore, die autonom ACTH (adrenokortikotropes Hormon) produzieren und dadurch zu Nebennierenhyperplasien mit resultierendem Morbus Cushing führen.
Außerdem können die erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prophylaxe und/oder Behandlung von Obesitas, des metabolischen Syndroms und der obstruktiven Schlaf-Apnoe eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner verwendet werden für die Prophylaxe und/ oder Behandlung von entzündlichen Erkrankungen, die z.B. durch Viren, Spirochäten, Pilze, Bakterien oder Mykobakterien hervorgerufen werden, sowie von entzündlichen Erkrankungen unbekannter Ätiologie, wie der Polyarthritis, dem Lupus erythematodes, der Peri- oder Polyarteriitis, der Dermatomyositis, der Sklerodermie und der Sarkoidose.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden für die Behandlung von zentralnervösen Erkrankungen wie Depressionen, Angstzuständen und chronischen Schmerzen, insbesondere Migräne, sowie bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer'schen Krankheit und dem Parkinson-Syndrom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von vaskulären Schäden, z.B. nach Interventionen wie percutan-transluminaler koronarer Angioplastie (PTCA), Implantationen von Stents, koronarer Angioskopie, Reokklusion oder Restenose nach Bypass-Operationen, sowie bei endothelialer Dysfunktion, bei Morbus Raynaud, bei der Thrombangiitis obliterans (Buerger-Syndrom) und beim Tinnitus-Syndrom.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen eignen sich auch für die Prophylaxe und/oder Behandlung von gynaekologischen Erkrankungen wie Endometriose, Leiomyomen des Uterus, dysfunktionelle Blutungen und der Dysmenorrhoe.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugsweise genannt:
• den Blutdruck senkende Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der CaI- cium-Antagonisten, Angiotensin AH-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten,
Renin-Inhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker und Rho-Kinase-Inhibi- toren;
• Diuretika, insbesondere Schleifendiuretika sowie Thiazide und Thiazid-ähnliche Diuretika;
• antithrombotisch wirkende Mittel, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thrombo- zytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrinolytischen Substanzen; • den Fettstoffwechsel verändernde Wirkstoffe, beispielhaft und vorzugsweise aus der Gruppe der Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie beispielhaft und vorzugsweise HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, CETP- Inhibitoren, MTP-Inhibitoren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren, polymeren Gallensäureadsorber, Gallen- säure-Reabsoφtionshemmer und Lipoprotein(a)-Antagonisten;
• organische Nitrate und NO-Donatoren, wie beispielsweise Natriumnitroprussid, Nitroglycerin, Isosorbidmononitrat, Isosorbiddinitrat, Molsidomin oder SIN-I, sowie inhalatives NO;
• positiv-inotrop wirksame Verbindungen, wie beispielsweise Herzglycoside (Digoxin), beta- adrenerge und dopaminerge Agonisten wie Isoproterenol, Adrenalin, Noradrenalin, Dopamin und Dobutamin;
• Verbindungen, die den Abbau von cyclischem Guanosinmonophosphat (cGMP) und/oder cyclischem Adenosinmonophosphat (cAMP) inhibieren, wie beispielsweise Inhibitoren der Phosphodiesterasen (PDE) 1, 2, 3, 4 und/oder 5, insbesondere PDE 5-Inhibitoren wie Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil, sowie PDE 3 -Inhibitoren wie Amrinone und Milrinone;
• natriuretische Peptide, wie z.B. "atrial natriuretic peptide" (ANP, Anaritide), "B-type natriuretic peptide" oder "brain natriuretic peptide" (BNP, Nesiritide), "C-type natriuretic peptide" (CNP) sowie Urodilatin;
• Calcium-Sensitizer, wie beispielhaft und vorzugsweise Levosimendan;
• NO- und Häm-unabhängige Aktivatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Cinaciguat sowie die in WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 und WO 02/070510 beschriebenen Verbindungen;
• NO-unabhängige, jedoch Häm-abhängige Stimulatoren der Guanylatcyclase, wie insbesondere Riociguat sowie die in WO 00/06568, WO 00/06569, WO 02/42301 und WO 03/095451 beschriebenen Verbindungen;
• Modulatoren der Adenosin Rezeptoren, inbesondere Adenosin Al Antagonisten, wie KW- 3902, SLV-320 oder BG-9928 (Adentri);
• Vasopressin Rezeptor Antagonisten, wie beispielsweise Conivaptan (Vaprisol), Tolvaptan, Satavaptan, Lixivaptan, Relcovaptan, RWJ-339489 oder RWJ-351647. • Inhibitoren der humanen neutrophilen Elastase (HNE), wie beispielsweise Sivelestat oder DX- 890 (Reltran);
• die Signaltransduktionskaskade inhibierende Verbindungen, wie beispielsweise Tyrosinkinase- Inhibitoren, insbesondere Sorafenib, Imatinib, Gefϊtinib und Erlotinib; und/oder
• den Energiestoffwechsel des Herzens beeinflussende Verbindungen, wie beispielhaft und vorzugsweise Etomoxir, Dichloracetat, Ranolazine oder Trimetazidine.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Diuretikum, wie beispielhaft und vorzugsweise Furosemid, Bumetanid, Torsemid, Bendroflumethiazid, Chlorthiazid, Hydrochlorthiazid, Hydroflumetbiazid, Methyclothiazid, Polythiazid, Trichlormethiazid, Chlorthalidon, Indapamid, Metolazon, Quineth- azon, Acetazolamid, Dichlorphenamid, Methazolamid, Glycerin, Isosorbid, Mannitol, Amilorid oder Triamteren, verabreicht.
Unter den Blutdruck senkenden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Calcium-Antagonisten, Angiotensin Aü-Antagonisten, ACE-Hemmer, Endothelin-Antagonisten, Renin-mhibitoren, alpha-Rezeptoren-Blocker, beta-Rezeptoren-Blocker, Rho-Kinase-Inhibitoren sowie der Diuretika verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Calcium-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Nifedipin, Amlodipin, Verapamil oder Diltiazem, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Angiotensin AH-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Losartan, Candesartan, Valsartan, Telmisartan oder Embusartan, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACE-Hemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Enalapril, Captopril, Lisinopril, Ramipril, Delapril, Fosinopril, Quinopril, Perindopril oder Trandopril, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Endothelin-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Bosentan, Darusentan, Ambrisentan oder Sitaxsentan, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Renin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Aliskiren, SPP-600, SPP-635, SPP-676, SPP-800 oder SPP-1148, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem alpha- 1 -Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Prazosin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem beta-Rezeptoren-Blocker, wie beispielhaft und vorzugsweise Propranolol, Atenolol, Timolol, Pindolol, Alprenolol, Oxprenolol, Penbutolol, Bupranolol, Meti- pranolol, Nadolol, Mepindolol, Carazalol, Sotalol, Metoprolol, Betaxolol, Celiprolol, Bisoprolol, Carteolol, Esmolol, Labetalol, Carvedilol, Adaprolol, Landiolol, Nebivolol, Epanolol oder Bucin- dolol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Rho-Kinase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Fasu- dil, Y-27632, SLx-2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 oder BA-1049, verabreicht.
Unter antithrombotisch wirkenden Mitteln (Antithrombotika) werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der Thrombozytenaggregationshemmer, der Antikoagulantien oder der profibrino- lytischen Substanzen verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Thrombozytenaggregationshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Aspirin, Clopidogrel, Ticlopidin oder Dipyridamol, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thrombin-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Ximela- gatran, Melagatran, Bivalirudin oder Clexane, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem GPÜb/ÜIa-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Tirofiban oder Abciximab, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Faktor Xa-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Riva- roxaban (BAY 59-7939), DU-176b, Apixaban, Otamixaban, Fidexaban, Razaxaban, Fondaparinux, Idraparinux, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 oder SSR-128428, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit Heparin oder einem low molecular weight (LMW)-Heparin-Derivat verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Vitamin K-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Coumarin, verabreicht.
Unter den Fettstoffwechsel verändernden Mitteln werden vorzugsweise Verbindungen aus der Gruppe der CETP-Inhibitoren, Thyroidrezeptor-Agonisten, Cholesterinsynthese-Inhibitoren wie HMG-CoA-Reduktase- oder Squalensynthese-Inhibitoren, der ACAT-Inhibitoren, MTP-Inhibi- toren, PPAR-alpha-, PPAR-gamma- und/oder PPAR-delta-Agonisten, Cholesterin-Absorptions- hemmer, polymeren Gallensäureadsorber, Gallensäure-Reabsorptionshemmer, Lipase-Inhibitoren sowie der Lipoprotein(a)-Antagonisten verstanden.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem CETP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Dalcetrapib, BAY 60-5521, Anacetrapib oder CETP-vaccine (CETi-I), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Thyroidrezeptor-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise D-Thyroxin, 3,5,3'-Triiodothyronin (T3), CGS 23425 oder Axitirome (CGS 26214), verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor aus der Klasse der Statine, wie beispielhaft und vorzugsweise Lovastatin, Simvastatin, Pravastatin, Fluvastatin, Atorvastatin, Rosuvastatin oder Pitavastatin, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Squalensynthese-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise BMS-188494 oder TAK-475, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem ACAT-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Avasimibe, Melinamide, Pactimibe, Eflucimibe oder SMP-797, verabreicht. Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem MTP-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Implitapide, BMS-201038, R-103757 oder JTT-130, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausfuhrungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem PPAR-gamma-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise Pioglitazone oder Rosiglitazone, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem PPAR-delta-Agonisten, wie beispielhaft und vorzugsweise GW- 501516 oder BAY 68-5042, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Cholesterin-Absorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise Ezetimibe, Tiqueside oder Pamaqueside, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipase-Inhibitor, wie beispielhaft und vorzugsweise Orlistat, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem polymeren Gallensäureadsorber, wie beispielhaft und vorzugsweise Cholestyramin, Colestipol, Colesolvam, CholestaGel oder Colestimid, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbin- düngen in Kombination mit einem Gallensäure-Reabsorptionshemmer, wie beispielhaft und vorzugsweise ASBT (= IBAT)-Inhibitoren wie z.B. AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 oder SC-635, verabreicht.
Bei einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in Kombination mit einem Lipoprotein(a)-Antagonisten, wie beispielhaft und vorzugs- weise Gemcabene calcium (CI- 1027) oder Nicotinsäure, verabreicht.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivae otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszuberei- tungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale und die intravenöse Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körper- gewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindest- menge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
A. Beispiele
Abkürzungen und Akronyme:
Ac Acetyl
Bn Benzyl
Bu Butyl cat. katalytisch
CI chemische Ionisation (bei MS)
DAST Diethylaminoschwefeltrifluorid
DMAP 4-N,N-Dimethylaminopyridin
DMF Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS) eq. Äquivalent(e)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Et Ethyl
EtOAc Ethylacetat ges. gesättigt h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
Me Methyl min Minute(n)
Ms Methansulfonyl (Mesyl)
MS Massenspektrometrie
NMR Kernresonanzspektrometrie
Pd/C Palladium auf Aktivkohle
Ph Phenyl
RT Raumtemperatur
Rt Retentionszeit (bei HPLC) THF Tetrahydrofuran
UV Ultraviolett-Spektrometrie v/v Volumen zu Volumen-Verhieltnis (einer Lösung) wässr. wässrig, wässrige Lösung
LC-MS- und HPLC-Methoden:
Methode 1 CLC-MSV Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ Hydro-RP Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 2 (LC-MS): Gerätetyp MS: Waters ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Merck Chromolith RP18e, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 400C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 3 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Onyx Monolithic C 18, 100 mm x 3 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2 min 65% A → 4.5 min 5% A → 6 min 5% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 4O0C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 4 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 9 min 90% B → 9.2 min 2% B -> 10 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 5 (HPLC): Instrument: HP 1100 mit DAD-Detektion; Säule: Kromasil 100 RP-18, 60 mm x 2.1 mm, 3.5 μm; Eluent A: 5 ml HClO4 (70%-ig) / 1 Wasser, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0 min 2% B → 0.5 min 2% B → 4.5 min 90% B → 6.5 min 90% B → 6.7 min 2% B → 7.5 min 2% B; Fluss: 0.75 ml/min; Säulentemperatur: 300C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 6 (LC-MS): Instrument: Micromass Quattro LCZ mit HPLC Agilent Serie 1100; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A — » 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 208-400 nm.
Methode 7 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: Waters Alliance 2795; Säule: Phenomenex Synergi 2μ MAX-RP 100A Mercury 20 mm x 4 mm; Eluent A: 1 1 Wasser +
0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 3.0 min 5% A → 4.0 min 5% A → 4.01 min 90% A; Fluss: 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 8 (LC-MS): Instrument: Micromass QuattroPremier mit Waters UPLC Acquity; Säule: Thermo Hypersil GOLD 1.9μ 50 mm x 1 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisen- säure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 0.1 min 90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; Fluss: 0.33 ml/min; Ofen: 5O0C; UV-Detektion: 210 nm.
Methode 9 (LC-MS): Gerätetyp MS: Micromass ZQ; Gerätetyp HPLC: HP 1100 Series; UV DAD; Säule: Phenomenex Gemini 3μ 30 mm x 3.00 mm; Eluent A: 1 1 Wasser + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure, Eluent B: 1 1 Acetonitril + 0.5 ml 50%-ige Ameisensäure; Gradient: 0.0 min 90% A → 2.5 min 30% A → 3.0 min 5% A → 4.5 min 5% A; Fluss: 0.0 min 1 ml/min → 2.5 min/3.0 min/4.5 min 2 ml/min; Ofen: 500C; UV-Detektion: 210 nm.
Ausgangsverbindungen und Intermediate:
Beispiel IA
5-{(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)[4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-2,2-dimethyl-l,3-dioxan-4,6-dion
Zu einer Lösung von 40.0 g 7-Ethylindol (275 mmol), 39.7 g Meldrum-Säure (275 mmol) und 48.0 g 4-Trifluormethylbenzaldehyd (275 mmol) in 400 ml Acetonitril wurden 1.6 g D,L-Prolin (14 mmol) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei RT gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde danach abgesaugt, mit Acetonitril gewaschen und im Hochvakuum getrocknet. Man erhielt 115 g (94% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.27 (t, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.85 (s, 3H), 2.85 (q, 2H), 5.36 (d, IH), 5.46 (br. s, IH), 6.82-6.88 (m, 2H), 6.91 (d, IH), 7.05 (d, IH), 7.14 (m,., IH), 7.52 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 11.04 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): Rt = 2.74 min; MS (ESIneg): m/z = 444.3 [M-H]".
Beispiel 2A
3-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propionsäureethylester
Zu 25.0 g der Verbindung aus Beispiel IA (56.1 mmol) in 100 ml Pyridin und 20 ml Ethanol wurden 0.18 g Kupferpulver (-150 mesh, 2.1 mmol) gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde danach bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigte (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat 100:1 → 3:1). Es wurden 20.5 g (94% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (200 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.07 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 2.85 (q, 2H), 3.14 + 3.24 (AB- Signal, zusätzlich zum d aufgespalten, 2H), 4.00 (q, 2H), 4.75 (t, IH), 6.80-6.91 (m, 2H), 7.23 (dd, IH), 7.38 (d, IH), 7.61 (s, 4H), 11.0 (s, IH).
Beispiel 3A
3-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyhnethansulfonat
Zu 500 mg der Verbindung aus Beispiel 1 in 5 ml Dichlormethan wurden 0.341 ml Triethylamin (247 mg, 2.45 mmol) und 18 mg 4-N(N-Dimethylaminopyridin (0.14 mmol) gegeben. Man ließ 5 min bei RT rühren und gab dann 0.223 ml Methansulfonsäurechlorid (329 mg, 2.88 mmol) hinzu. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT gerührt und dann mit 15 ml Essigsäureethyl- ester versetzt. Nach Extraktion mit je 20 ml 1 N Salzsäure, Wasser und ges. wässr. Natrium- chlorid-Lösung wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde ohne weitere Reinigung weiter eingesetzt.
LC-MS (Methode 2): R, = 3.95 min; MS (ESIpos): m/z = 426.2 [M+H]+.
Beispiel 4A
4-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-4-(4-trifluormethylphenyl)buttersäure
958 mg der Verbindung aus Beispiel 2 (2.69 mmol) wurden in 9 ml Ethanol vorgelegt. Es wurden 603 mg Kaliumhydroxid in 4.5 ml Wasser zugegeben und die Mischung 6 h bei 800C gerührt. Der Ansatz wurde danach abgekühlt, auf Eiswasser gegossen und mit 1 N Salzsäure auf pH 3 eingestellt. Es wurde zweimal mit 20 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigteen organischen Phasen wurden mit 20 ml ges. wässr. Natriumchlorid-Lösung extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelfritte gereinigte (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1 : 1). Es wurden 927 mg (90% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.10-2.30 (m, 3H), 2.35-2.46 (m, IH), 4.03 (q, 2H), 4.26 (t, IH), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.19 (d, IH), 7.32 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.62 (d, 2H), 10.93 (s, IH), 12.07 (s, IH).
MS (CIpos): m/z = 393.0 [M+NH4]"1".
Beispiel 5A
3-(7-Nitro-lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propionsäureethylester
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 7-Nitroindol analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 2A.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.03 (t, 3H), 3.18 + 3.25 (AB-Signal, zusätzlich zum d auf- gespalten, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.85 (t, IH), 7.16 (dd, IH), 7.60-7.66 (m, 5H), 7.97 (d, IH), 8.06 (d, IH), 11.85 (s, IH).
HPLC (Methode 4): R, = 5.20 min; MS (ESIneg): m/z = 405.2 [M-H]".
Beispiel 6A
3-(7-Amino-lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propionsäureethylester
3.66 g der Verbindung aus Beispiel 5A (9.01 mmol) in 30 ml Ethanol und 60 ml TΗF wurden mit 400 mg Palladium auf Kohle versetzt und über Nacht unter Normaldruck bei RT hydriert. Es wurde über Celite filtriert, mit Ethanol nachgewaschen und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigte (Laufmittel: Dichlormethan → Dichlormethan/Methanol 100:1). Es wurden 3.32 g (98% d. Th.) der Zielverbindung erhalten. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.05 (t, 3H), 3.08 + 3.16 (AB-Signal, zusätzlich zum d aufgespalten, 2H), 3.96 (q, 2H), 4.65 (t, IH), 4.96 (s, 2H), 6.26 (dd, IH), 6.58-6.65 (m, 2H), 7.26 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 10.51 (s, IH).
HPLC (Methode 5): R, = 4.28 min.
Beispiel 7A
3-[4-(Trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfonyl)amino]-lH-indol-3-yl}propylmethansulfonat
Zu 45.0 mg der Verbindung aus Beispiel 16 (0.109 mmol) in 0.5 ml Dichlormethan wurden 1.3 mg 4-NN- Dimethylaminopyridin (0.011 mmol) und 26 μl Triethylamin (19 mg, 0.19 mmol) gegeben. Man ließ 5 min rühren und gab dann 13 μl Methansulfonsäurechlorid (19 mg, 0.16 mmol) hinzu. Nach Rühren über Nacht bei RT wurden 5 ml Essigsäureethylester und 5 ml Wasser zugesetzt. Die organische Phase wurde mit je 5 ml 1 N Salzsäure, Wasser und ges. wässr. Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule chromatogra- phisch gereinigte (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1). Es wurden 44.9 mg (76% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
LC-MS (Methode 3): R, = 3.58 min; MS (ESIpos): m/z = 491.2 [M+Η]+.
Beispiel 8A
N-(3-{3-Oxo-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-lH-indol-7-yl)methansulfonamid
2.80 g Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex (17.6 mmol) wurden bei 00C in 12 ml DMSO/Dichlor- methan (1 : 1) gelöst. Nach 15 min Rühren wurden 1.45 g der Verbindung aus Beispiel 16 (3.52 mmol) und 5.9 ml Triethylamin (4.27 g, 42.2 mmol) hinzu gegeben, die Lösung innerhalb von 30 min auf RT aufgewärmt und 1 h bei RT nachgerührt. Anschließend wurden jeweils 20 ml
Dichlormethan und Wasser zugesetzt und die Phasen getrennt. Die organische Phase wurde zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom
Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigte (Eluent:
Acetonitril/Wasser, Gradient 30:70 → 98:2). Man erhielt 0.67 g (87% Reinheit, 40% d. Th.) der Zielverbindung.
LC-MS (Methode 7): R, = 1.96 min; MS (ESIneg): m/z = 409.3 [M-H]-.
Beispiel 9A
N- 1 H-Indol-7-ylmethansulfonamid
4.34 g (32.8 mmol) 7-Amino-lH-indol wurden in 120 ml Dichlormethan vorgelegt, 3.76 g (32.8 mmol) Methansulfonsäurechlorid und 2.60 g (32.8 mmol) Pyridin hinzu gegeben und der Ansatz drei Tage bei RT gerührt. Nach Einengen auf ein Drittel des Volumens wurde Essigsäureethylester hinzu gegeben und nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser und gesättigter Natriumchlorid- Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester 9:1) und erhielt 5.63 g (82% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.97 (s, 3H), 6.46 (t, IH), 6.98 (t, IH), 7.06 (d, IH), 7.36 (t, IH), 7.41 (d, IH), 9.31 (s, IH), 10.8 (s, IH).
LC-MS (Methode 8): R, = 0.81 min; MS (ESIpos): m/z = 211 [M+H]+.
Beispiel IQA
N-(3-{(2,2-Dimethyl-4,6-dioxo-l,3-dioxan-5-yl)[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]methyl}-lH- indol-7-yl)methansulfonamid
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 1.00 g (4.76 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel IA. Man reinigte das Rohprodukt zunächst mittels Flash-Chromatographie an Kieselgel (Laufmittel: Toluol/Essigsäureethylester-Gradient) und anschließend mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure). Man erhielt 1.59 g (63% d. Th.) der Titelverbindung.
LC-MS (Methode 8): R, = 1.23 min; MS (ESIneg): m/z = 527 [M-H]".
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 10A hergestellt. Abweichend wurde bei der Reaktion zu Beispiel 16A zunächst 8 h bei 60 0C und anschließend zwei Tage bei RT gerührt: (s,
Beispiel 17A
3-[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-{7-[(methylsulfonyl)amino]-lH-indol-3- yljpropansäureethylester
Zu 1.59 g (3.01 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1OA in 21 ml Pyridin und 5.4 ml Ethanol wurden 2 mg (0.03 mmol) Kupferpulver gegeben. Das Gemisch wurde 1 h unter Rückfluss erhitzt. Das Lösungsmittel wurde danach bei vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen, mit 1 M Salzsäure gewaschen und die org. Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigte (Laufmittel: Cyclohexan/Ethylacetat-Gradient). Es wurden 1.00 g (70% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.04 (t, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.22 (d, 2H), 3.97 (q, 2H), 4.98 (t, IH), 6.94 (t, IH), 7.04 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.59-7.68 (m, 2H), 9.30 (s, IH), 10.8 (s, IH).
LC-MS (Methode 8): Rt = 1.33 min; MS (ESIpos): m/z = 473 [M+H]+.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 17A hergestellt. Abweichend konnte bei der Reaktion auch 2 h unter Rückfluss erhitzt werden. Das Reaktionsgemisch konnte alternativ auch ohne weitere Aufarbeitung direkt mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester-Gradient) und anschließender präparativer HPLC (RPl 8 -Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) gereinigt werden.
Beispiel 24A
5 -Fluor-7-nitro- 1 H-indol-2-carbonsäure
1.85 g (6.15 mmol) 5-Fluor-7-nitro-lH-indol-2-carbonsäureethylester wurden in 20 ml Ethanol vorgelegt, mit 517 mg (9.22 mmol) Kaliumhydroxid versetzt und über Nacht unter Rückfluss erhitzt. Anschließend wurde Essigsäureethylester hinzugesetzt, mit 1 M Natronlauge extrahiert und der pH-Wert der wässrigen Phase mit Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Es wurde mehrmals mit Essigsäureethylester extrahiert, die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 1.35 g (98% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSCVd6): δ = 7.37 (d, IH), 8.12 (dd, IH), 8.16 (dd, IH), 11.3 (s, IH), 13.7 (s, IH).
Beispiel 25A
5-Fluor-7-nitro-lH-indol
1.35 g (6.02 mmol) der Verbindung aus Beispiel 24A wurden in 13.5 ml Chinolin vorgelegt, mit 349 mg (1.51 mmol) Kupferchromoxid versetzt und 2 h bei 2050C gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Essigsäureethylester hinzugesetzt und mit 1 M Salzsäure extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Cyclohexan/Dichlormethan 2:1) und erhielt 975 mg (90% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-dβ): δ = 6.74 (d, IH), 7.63 (d, IH), 7.92-8.01 (m, 2H), 12.0 (s, IH).
Beispiel 26A
3-(5 -Fluor-7-nitro- 1 H-indol-3 -yl)-3 -[4-(trifluormethyl)phenyl]propansäure
1.02 g (5.66 mmol) der Verbindung aus Beispiel 25 A wurden in 20 ml Acetonitril vorgelegt, mit 5.10 g (17.0 mmol) 2,2-Dimethyl-5-[4-(trifluormethyl)benzyliden]-l,3-dioxan-4,6-dion versetzt und zwei Tage unter Rückfluss erhitzt. Man engte danach ein und reinigte den Rückstand zunächst mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 20:1) und dann mittels prä- parativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 1% Ameisensäure). Es wurden 1.33 g (54% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 3.09 (dd, IH), 3.20 (dd, IH), 4.81 (t, IH), 7.60-7.71 (m, 5H), 7.89-7.95 (m, 2H), 11.9 (s, IH), 12.2 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 2.65 min; MS (ESIpos): m/z = 397 [M+H]+.
Beispiel 27A
3-(5-Fluor-7-nitro-lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propansäureethylester
1.07 g (2.70 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A wurden in 20 ml Diethylether vorgelegt, mit 842 mg (4.05 mmol) Thionylchlorid versetzt und 1 h bei RT gerührt. Anschließend wurden 10 ml Ethanol hinzu gegeben und das Reaktionsgemisch über Nacht bei RT gerührt. Der Ansatz wurde dann auf Wasser gegossen und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/ Cyclohexan 2: 1) und erhielt 560 mg (49% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.03 (t, 3H), 3.20 (dd, IH), 3.29 (dd, IH), 3.96 (q, 2H), 4.84 (t, IH), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.66-7.70 (m, 2H), 7.72 (s, IH), 7.91 (dd, IH), 7.95 (dd, IH), 11.9 (s, IH).
MS (ESIneg): m/z = 423 [M-H]".
Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1
3-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol
Zu 3.51 g Lithiumaluminiumhydrid (92.4 mmol) in 150 ml Diethylether gab man bei O0C langsam 12.0 g der Verbindung aus Beispiel 2A (30.8 mmol) hinzu. Man rührte über Nacht bei RT und beendete die Reaktion durch Zugabe von 10 ml Isopropanol bei 00C. Die Reaktionslösung wurde mit ges. wässr. Ammoniumchlorid-Lösung neutralisiert. Die wässrige Phase wurde mit 200 ml Diethylether extrahiert und die organische Phase mit 50 ml 1 N Salzsäure gewaschen. Die vereinigteen organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Als Rückstand erhielt man 10.1 g (95% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.35 (t, 3H), 2.22-2.33 + 2.44-2.54 (AB-Signal, 2m, 2H), 2.85 (q, 2H), 3.59- 3.74 (m, 2H), 4.48 (t, IH), 6.96-7.04 (m, 2H), 7.10 (d, IH), 7.27 (m, IH), 7.41 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.02 (s, IH).
Beispiel 2
4-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-4-[4-(trifiuormethyl)phenyl]butannitril
Zu 1.45 g der Verbindung aus Beispiel 3A (3.41 mmol) in 14.5 ml DMF wurden 444 mg Kalium- cyanid (6.82 mmol) gegeben. Man erhitzte 3 h auf 800C und beendete dann die Reaktion durch Zugabe von je 20 ml Essigsäureethylester und Wasser. Die organische Phase wurde mit 30 ml ges. wässr. Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigte (Laufmittel: Dichlormethan/Cyclohexan 2:1). Es wurden 960 mg (78% d. Th.) der Zielverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.31-2.39 (m, IH), 2.40-2.45 (m, 2H), 2.82 (q, 2H), 4.33 (t, IH), 6.82-6.89 (m, 2H), 7.22 (dd, IH), 7.40 (d, IH), 7.58 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 11.00 (s, IH).
HPLC (Methode 4): R, = 5.15 min; MS (ESIneg): m/z = 355.2 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:1; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 400C; UV-Detektion: 220 nm] wurden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 2-1:
R, = 6.43 min [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 250C; UV-Detektion: 210 nm];
Enantiomer 2-2:
Rt = 8.40 min [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 250C; UV-Detektion: 210 nm]. Beispiel 3
4-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butan-l-ol
Zu 9.78 g der Verbindung aus Beispiel 4A (26.0 mmol) in 100 ml TΗF wurden 2.47 g Lithium- aluminiumhydrid (65.0 mmol) in 30 ml TΗF gegeben und die Reaktionsmischung über Nacht bei 6O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden erst 100 ml Isopropanol, dann 100 ml 1 N Salzsäure zugesetzt. Nach Filtration der Mischung über eine Kieseigelfritte und Nachwaschen mit Essigsäure- ethylester wurden die Phasen des Filtrats getrennt. Die wässrige Phase wurde mit 100 ml Essig- säureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit je 100 ml Wasser, ges. wässr. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung und ges. wässr. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die vereinigteen organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde über eine Kieselgelsäule chromatographisch gereinigte (Laufmittel: Dichlormethan). Es wurden 9.05 g (91% d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 1.23 (t, 3H), 1.28-1.40 + 1.40-1.52 (AB-Signal, 2m, 2H), 1.97-2.07 + 2.12-2.23 (AB-Signal, 2m, 2H), 2.81 (q, 2H), 3.24 (td, IH), 4.22 (t, IH), 4.37 (t, IH), 6.79-6.86 (m, 2H), 7.20 (dd, IH), 7.29 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 10.89 (s, IH).
HPLC (Methode 5): R, = 4.82 min; MS (ESIpos): m/z = 362.3 [M+H]+.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 20:80; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt: Enantiomer 3-1:
Rt = 6.27 min [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 20:80; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm];
Enantiomer 3-2:
R, = 8.67 min [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 20:80; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm].
Beispiel 4
5-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]pentannitril
Zu 2.20 g der Verbindung aus Beispiel 3 (5.26 mmol) in 28 ml Dichlormethan wurden 1.34 ml Tri- ethylamin (974 mg, 9.62 mmol) und 69 mg 4-N,N-Dimethylaminopyridin (0.57 mmol) gegeben. Man ließ 10 min rühren und gab dann 657 μl Methansulfonsäurechlorid (973 mg, 8.49 mmol) bei 00C hinzu. Nach 40 min Rühren bei RT wurde die Mischung mit 100 ml Diethylether verdünnt. Man extrahierte nacheinander mit je 20 ml Wasser, 1 N Salzsäure, Wasser, ges. wässr. Natrium- hydrogencarbonat-Lösung, Wasser und ges. wässr. Natriumchlorid-Lösung. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit.
Der Rückstand wurde in 28 ml DMF gelöst, mit 728 mg Kaliumcyanid (11.2 mmol) versetzt und über Nacht bei 800C gerührt. Nach dem Abkühlen wurden je 30 ml Wasser und Diethylether zugesetzt. Die organische Phase wurde zweimal mit je 20 ml Wasser und ges. wässr. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Ethanol umkristallisiert. Man erhielt 1.25 g (60% d. Th.) der Titelverbindung. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.36 (t, 3H), 1.60-1.82 (m, 2H), 2.13-2.24 + 2.32-2.45 (AB- Signal, 2m, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.85 (q, 2H), 4.25 (t, IH), 6.97-7.04 (m, 2H), 7.10 (d, IH), 7.24 (dd, IH), 7.41 (d, 2H), 7.53 (d, 2H), 8.04 (s, IH).
MS (CIpos): m/z = 388.0 [M+NH,]*.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 4:1; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 240 nm] wurden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 4-1:
Rt = 4.19 min [Säule: Daicel Chiralcel AD-H, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 30:70; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm];
Enantiomer 4-2:
R, = 4.80 min [Säule: Daicel Chiralcel AD-H, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 30:70; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
Beispiel 5
3-(7-Methyl-lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 7-Methylindol analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.31 (t, IH), 2.22-2.32 + 2.44-2.54 (AB-Signal, 2m, 2H), 2.61 (s, 3H), 3.67 (Hi0, 2H), 4.48 (t, IH), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.11 (d, IH), 7.26 (d, IH), 7.43 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.99 (s, IH). MS (CIpos): m/z = 334.3 [M+H]+.
Beispiel 6
4-(7-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butannitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 5 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 2.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.33 (t, 2H), 2.33-2.43 + 2.54-2.62 (AB-Signal, 2m, 2H), 2.49 (s, 3H), 4.41 (t, IH), 6.95-7.02 (m, 2H), 7.11 (d, 2H), 7.25 (d, IH), 7.44 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.05 (s, IH).
MS (CIpos): m/z = 360.4 [M+NH,]*.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:1; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 40°C; UV-Detektion: 220 nm] wurden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 6-1 :
Rt = 6.40 min [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 210 nm];
Enantiomer 6-2:
R, = 8.47 min [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:1; Fluss: 1.0 ml/min; Temperatur: 25°C; UV-Detektion: 210 nm].
Beispiel 7
4-(7-Methyl-lH-indol-3-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 6 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.21 (br. s, IH), 1.50-1.72 (m, 2H), 2.04-2.16 + 2.25-2.36 (AB- Signal, 2m, 2H), 2.47 (s, 3H), 3.68 (td, 2H), 4.24 (t, IH), 2.92-2.99 (m, 2H), 7.10 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.41 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 7.96 (s, IH).
Beispiel 8
5 -(7-Methyl- 1 H-indol-3 -yl)-5 -[4-(trifluormethyl)phenyl]pentannitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 7 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.59-1.82 (m, 2H), 2.12-2.24 + 2.31-2.43 (AB-Signal, 2m, 2H), 2.36 (t, 2H), 2.48 (s, 3H), 4.25 (t, IH), 6.93-7.00 (m, 2H), 7.11 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.43 (d, 2H), 7.52 (d, 2H), 8.01 (s, IH).
MS (CIpos): m/z = 374.6 [MfNHJ+. Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 3:1; Fluss: 15 ml/min; Temperatur: 240C; UV-Detektion: 240 nm] wurden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 8-1 :
R, = 4.53 min [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm];
Enantiomer 8-2:
Rt = 5.76 min [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 220 nm].
Beispiel 9
3-(7-Brom-lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 7-Bromindol analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.29 (t, IH), 2.22-2.32 + 2.43-2.53 (2m, AB-Signal, 2H), 3.59- 3.74 (m, 2H), 4.48 (t, IH), 6.91 (dd, IH), 7.18 (d, IH), 7.32 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.41 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.24 (s, IH).
Beispiel 10
4-(7-Brom-lH-indol-3-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butannitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 9 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 2.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.26-2.45 (m, 3H), 2.50-2.61 (m, IH), 4.40 (t, IH), 6.94 (dd, IH), 7.18 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.42 (d, 2H), 7.57 (d, 2H), 8.30 (s, IH).
LC-MS (Methode 1): R, = 2.71 min; MS (ESIpos): m/z = 407.1 [M+H]+.
Beispiel 11
4-(7-Brom- 1 H-indol-3 -yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butan- 1 -ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 10 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.23 (br. s, IH), 1.50-1.70 (m, 2H), 2.05-2.16 + 2.25-2.35 (AB- Signal, 2m, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.22 (t, IH), 6.90 (dd, IH), 7.18 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.31 (d, IH), 7.39 (d, IH), 7.52 (d, 2H), 8.22 (s, IH).
Beispiel 12
5-(7-Brom-lH-indol-3-yl)-5-[4-(trifluormethyl)phenyl]pentannitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 11 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.61-1.80 (m, 2H), 2.14-2.23 + 2.32-2.43 (AB-Signal, 2m, 2H), 2.38 (m, 2H), 4.23 (t, IH), 6.92 (dd, IH), 7.19 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.39 (d, 2H), 7.54 (d, 2H), 8.26 (s, IH).
MS (CIpos): m/z = 438.0 [M+NH,]*.
Beispiel 13
3- { 3 -Cyano- 1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl } - 1 H-indol-7-carbonitril
Durch eine Lösung von 50.0 mg der Verbindung aus Beispiel 10 (0.123 mmol) in 1.2 ml trockenem DMF ließ man für 10 min Argon-Gas perlen und gab dann 15.9 mg Zinkcyanid (0.135 mmol) sowie 14 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0.012 mmol) hinzu. Der Ansatz wurde im Mikrowellenreaktor 30 Sekunden bei RT und dann 15 min bei 2000C gerührt. Nach Abkühlen wurde über Kieselgur filtriert und mit DMF nachgewaschen. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde bei vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurden je 10 ml Wasser und Methyl-te/Y.-butyl- ether gegeben. Die organische Phase wurde mit je 10 ml Wasser und ges. wässr. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, durch Extrelut filtriert und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigte (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhielt 33 mg (76% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.25-2.44 (m, 3H), 2.51-2.62 (m, IH), 4.44 (t, IH), 7.11 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.42 (d, 2H), 7.52 (d, IH), 7.59 (d, 2H), 8.73 (s, IH).
MS (CIpos): m/z = 371.1 [M+NEUf.
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isohexan/Isopropanol 70:30; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 13-1:
R, = 5.94 min [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 250 mm x 4 mm, Eluent: Isopropanol/Isohexan 30:70; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 225 nm];
Enantiomer 13-2:
Rt = 10.04 min [Säule: Daicel Chiralcel OD-H, 250 mm x 4 mm, Eluent: Isopropanol/Isohexan 30:70; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 225 nm].
Beispiel 14
3-{4-Cyano-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]butyl}-lH-indol-7-carbonitril
Durch eine Lösung von 55.0 mg der Verbindung aus Beispiel 12 (0.131 mmol) in 1.3 ml trockenem DMF ließ man für 10 min Argon-Gas perlen und gab dann 16.9 mg Zinkcyanid (0.144 mmol) sowie 15 mg Tetrakis(triphenylphosphin)palladium (0.013 mmol) hinzu. Der Ansatz wurde im Mikrowellenreaktor 30 Sekunden bei RT und dann 15 min bei 2000C gerührt. Nach Abkühlen wurde über Kieselgur filtriert und mit DMF nachgewaschen. Das Lösungsmittel des Filtrats wurde bei vermindertem Druck entfernt. Zum Rückstand wurden je 10 ml Wasser und Methyl-tert.-butyl- ether gegeben. Die organische Phase wurde mit je 10 ml Wasser und ges. wässr. Natriumchlorid- Lösung gewaschen, durch Extrelut filtriert und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigte (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 30:70 → 95:5). Man erhielt 36 mg (75% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.59-1.80 (m, 2H), 2.14-2.25 (m, IH), 2.30-2.46 (m, 2H), 4.26 (t, 2H), 7.08 (dd, IH), 7.38 (d, 2H), 7.50 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.57 (d, IH), 8.66 (s, IH).
MS (ESIneg): m/z = 366.1 [M-H]-.
Beispiel 15
3-(7-Amino-lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol
Zu 61.8 mg Lithiumaluminiumhydrid (1.63 mmol) in 5 ml TΗF gab man langsam 175 mg der Ver- bindung aus Beispiel 6A (0.465 mmol) hinzu. Man rührte über Nacht bei 600C und beendete die
Reaktion durch Zugabe von 20 ml Wasser. Es wurde über Celite filtriert und mit Essigsäureethyl- ester und Wasser nachgewaschen. Das Filtrat wurde mit 25 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom
Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels präparativer ΗPLC gereinigte (Eluent: Aceto- nitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 → 95:5). Man erhielt 112 mg (72% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.05-2.16 + 2.25-2.38 (AB-Signal, 2m, 2H), 3.30-3.42 (m, 2H), 4.34 (t, IH), 4.48 (t, IH), 4.96 (s, 2H), 6.22-6.28 (m, IH), 6.58-6.62 (m, 2H), 7.24 (d, IH), 7.50 (d, 2H), 7.59 (d, 2H), 10.47 (s, IH). HPLC (Methode 5): R, = 3.81 min; MS (ESIneg): m/z = 333.1 [M-H]".
Beispiel 16
N-(3-{3-Hydroxy-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-lH-indol-7-yl)methansulfonamid
50.0 mg der Verbindung aus Beispiel 15 (0.150 mmol) wurden in 1 ml TΗF vorgelegt. Es wurden bei 00C 13 μl Pyridin (13 mg, 0.17 mmol) und 5 min danach 13 μl Methansulf onsäurechlorid (19 mg, 0.17 mmol) zugegeben. Man ließ anschließend über Nacht bei RT rühren. Das Lösungsmittel wurde dann bei vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mittels präparativer ΗPLC gereinigte (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 -» 95:5). Man erhielt 53.5 mg (87% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.08-2.19 + 2.27-2.38 (AB-Signal, 2m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.29-3.42 (m, 2H), 4.43 (t, IH), 4.51 (t, IH), 6.69 (dd, IH), 7.01 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.35 (d, IH), 7.54 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 9.27 (s, IH), 10.69 (s, IH).
HPLC (Methode 5): R, = 4.07 min; MS (CIpos): m/z = 430.1 [M+NK,]*.
Beispiel 17
N-(3-{4-Cyano-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]butyl}-lH-indol-7-yl)methansulfonamid
Zu 37.8 mg der Verbindung aus Beispiel 7A (0.0771 mmol) in 1 ml DMF wurden 10.0 mg Kalium- cyanid (0.154 mmol) gegeben und die Mischung 3 h bei 800C gerührt. Danach wurden 5 ml Essigsäureethylester zugesetzt. Man extrahierte mit je 5 ml Wasser und ges. wässr. Natriumhydro- gencarbonat-Lösung. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und bei vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC gereinigte (Eluent: Acetonitril/Wasser mit 0.1% Ameisensäure, Gradient 10:90 -» 95:5). Man erhielt 24 mg (73% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.30-2.40 (m, 2H), 2.43 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 4.35 (t, IH), 6.92 (dd, IH), 7.03 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.44 (d, IH), 7.59 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 9.29 (s, IH), 10.80 (s, IH).
HPLC (Methode 5): R, = 4.57 min; MS (ESIneg): m/z = 420.1 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 50:50; Fluss: 20 ml/min; Temperatur: 250C; UV-Detektion: 230 nm] wurden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 17-1:
R, = 10.70 min [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm];
Enantiomer 17-2:
Rt = 12.47 min [Säule: Daicel Chiralpak OD-H, 250 mm x 4 mm; Eluent: Isopropanol/Isohexan 50:50; Fluss: 1 ml/min; UV-Detektion: 230 nm]. Beispiel 18
N-(3 - {4-Hydroxy- 1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]butyl } - 1 H-indol-7-yl)methansulfonamid
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 17 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 3.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.28-1.39 + 1.39-1.51 (AB-Signal, 2m, 2H), 1.96-2.07 + 2.12- 2.22 (AB-Signal, 2m, 2H), 2.96 (s, 3H), 3.42 (td, 2H), 4.25 (t, IH), 4.38 (t, IH), 6.89 (dd, IH), 7.01 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.34 (d, IH), 7.55 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 9.27 (s, IH), 10.70 (s, IH).
HPLC (Methode 5): R, = 4.28 min; MS (ESIneg): m/z = 425.1 [M-H]".
Beispiel 19
N-(3-{4-Cyano-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]butyl}-lH-indol-7-yl)methansulfonamid
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 18 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 4. 1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 1.41-1.64 (m, 2H), 2.05-2.16 + 2.19-2.30 (AB-Signal, 2m, 2H), 2.55 (t, 2H), 2.96 (s, 3H), 4.33 (t, IH), 6.90 (dd, IH), 7.02 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.38 (d, IH), 7.57 (d, 2H), 7.63 (d, 2H), 9.28 (s, IH), 10.74 (s, IH).
LC-MS (Methode 2): R, = 3.53 min; MS (ESIpos): m/z = 436.1 [M+H]+.
Beispiel 20
3-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-3-(4-fluorphenyl)propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 4-Fluorbenzaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.03-2.14 + 2.24-2.34 (2m, AB-Signal, 2H), 2.81 (q, 2H), 3.30-3.40 (m, 2H), 4.30 (t, IH), 4.45 (t, IH), 6.78-6.86 (m, 2H), 7.02-7.07 (m, 2H), 7.18 (d, IH), 7.23 (d, IH), 7.30-7.35 (m, 2H), 10.82 (s, IH).
HPLC (Methode 5): R, = 4.44 min; MS (CIpos): m/z = 315.1 [M+NHJ*.
Beispiel 21
4-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-4-(4-fluorphenyl)butannitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 20 analog zur Synthese der Verbindung 2.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.24-2.55 (m, 4H), 2.81 (q, 2H), 4.22 (t, IH), 6.81-6.88 (m, IH), 7.09 (nie, 2H), 7.21 (dd, IH), 7.32-7.40 (m, 3H), 10.94 (s, IH).
HPLC (Methode 5): R, = 4.97 min; MS (ESIneg): m/z = 305.2 [M-H]".
Beispiel 22
3-[7-(Trifluormethyl)-lH-indol-3-yl]-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 7-Trifluormethylindol [Y. Murakami et al., Chem. Pharm. Bull. 41 (11), 1910-1919 (1993)] analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.12-2.21 + 2.30-2.40 (2m, AB-Signal, 2H), 3.30-3.43 (m, 2H), 4.51 (t, IH), 4.53 (t, IH), 7.07 (dd, IH), 7.39 (d, IH), 7.47 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.69 (d, IH), 11.36 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R, = 3.90 min; MS (ESIpos): m/z = 388.2 [M+H]+. Beispiel 23
4-[7-(Trifluormethyl)-lH-indol-3-yl]-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butannitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 22 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 2.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.31-2.60 (m, 4H), 4.42 (t, IH), 7.09 (dd, IH), 7.41 (d, IH), 7.58 (d, IH), 7.61 (d, 2H), 7.64 (d, 2H), 7.73 (d, IH), 11.45 (s, IH).
LC-MS (Methode 3): R1 = 4.17 min; MS (CIpos): m/z = 397.2 [M+NHJ*.
Beispiel 24
3-(7-Methoxy-lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 7-Methoxyindol analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1. 1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 1.28 (t, IH), 2.22-2.32 + 2.43-2.53 (2m, AB-Signal, 2H), 3.60- 3.73 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.47 (t, IH), 6.62 (d, IH), 6.94 (dd, IH), 7.01 (d, IH), 7.07 (d, IH), 7.43 (d, 2H), 7.51 (d, 2H), 8.26 (s, IH).
Beispiel 25
4-(7-Methoxy-lH-indol-3-yl)-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]butannitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 24 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 2.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): δ = 2.30-2.43 (m, 3H), 2.51-2.63 (m, IH), 3.95 (s, 3H), 4.39 (t, IH), 6.64 (dd, IH), 6.94-7.00 (m, 2H), 7.07 (d, IH), 7.44 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 8.31 (s, IH).
MS (CIpos): m/z = 376.0 [M+NKJ*.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1 hergestellt:
'die Reduktion des Carbonsäureethylesters zum primären Alkohol (vgl. Beispiel 2A — » Beispiel 1) erfolgte hier mit 2 eq. Lithiumborhydrid in THF (statt Lithiumaluminiumhydrid in Diethylether).
Beispiel 32
N-(3 - { 3 -Cyano-3 -fluor- 1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl } - lH-indol-7-yl)methansulfonamid
Zu 100 mg der Verbindung aus Beispiel 8A (0.21 mmol, 87% Reinheit) in 3 ml Essigsäureethyl- ester wurden 33 mg Benzyltri-«-butylammoniumchlorid (0.11 mmol), 15 mg Kaliumcyanid (0.22 mmol) und 6 ml Wasser gegeben. Nach 1 h Rühren bei RT wurden 5 ml Essigsäureethylester hin- zugefügt, und die Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet. Der Feststoff wurde abfiltriert und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wurde in 2 ml Dichlormethan gelöst, bei 00C mit 38 mg Diethylaminoschwefeltrifluorid (0.23 mmol) versetzt und die Lösung anschließend 16 h bei RT gerührt. Nach Zugabe von 1 ml Wasser wurde das Rohprodukt zunächst mittels präparativer HPLC vorgereinigte (Eluent: Acetonitril/Wasser- Gradient 30:70 — > 98:2). Von den produkthaltigen Fraktionen wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde säulenchromatographisch an Kieselgel weiter gereinigt (Laufmittel: Cyclohexan/Essigsäureethylester 1:1). Man erhielt 9 mg (13% d. Th.) der Zielverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.72-3.05 (m, 5H), 4.48-4.57 (m, IH), 5.35-5.63 (m, IH), 6.89-6.95 (m, IH), 7.01-7.05 (m, IH), 7.29-7.37 (m, IH), 7.48-7.56 (dd, IH), 7.62-7.66 (m, 4H), 9.28 (s, IH), 10.83 (d, IH).
LC-MS (Methode 8): R, = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 440.1 [M+H]+.
Beispiel 33
3-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-3-naphth-2-ylpropan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 2-Naphthaldehyd analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ = 1.23 (t, 3H), 2.17-2.29 (m, IH), 2.32-2.43 (m, IH), 2.81 (q, 2H), 3.34-3.46 (m, 2H), 4.42-4.51 (m, 2H), 6.74-6.85 (m, 2H), 7.23 (d, IH), 7.30 (s, IH), 7.38-7.49 (m, 3H), 7.73-7.88 (m, 4H), 10.85 (s, IH).
HPLC (Methode 5): R, = 4.76 min; MS (CIpos): m/z = 347.2 [M+NHJ*.
Beispiel 34
3-(7-Ethyl-lH-indol-3-yl)-3-naphth-2-ylbutannitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 33 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 2.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.23 (t, 3H), 2.40-2.52 (m, 4H), 2.81 (q, 2H), 4.35-4.41 (m, IH), 6.78-6.87 (m, 2H), 7.25 (d, IH), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.77-7.93 (m, 4H), 10.95 (s, IH). LC-MS (Methode 7): R, = 2.43 min; MS (ESIpos): m/z = 339.3 [M+H]+.
Beispiel 35
3-(7-Brom-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan-l-ol
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 7-Brom-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.14-2.23 (m, IH), 2.29-2.38 (m, IH), 3.26-3.43 (m, 2H), 4.47 (t, IH), 4.51 (t, IH), 7.43 (d, IH), 7.56 (d, 2H), 7.61 (d, 2H), 7.67 (d, IH), 7.79 (d, IH), 11.75 (s, IH).
HPLC (Methode 4): Rt = 3.82 min; MS (CIpos): m/z = 399.0 [M+H]+.
Beispiel 36
3-(7-Brom-lH-pyrrolo[2,3-c]pyridin-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]butannitril
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von der Verbindung aus Beispiel 35 analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 2. 1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 2.34-2.59 (m, 4H), 4.35-4.42 (m, IH), 7.48 (d, IH), 7.61 (d, 2H), 7.65 (d, 2H), 7.79 (s, IH), 7.81 (d, IH), 11.87 (s, IH).
HPLC (Methode 4): R, = 4.02 min; MS (CIpos): m/z = 408.0 [M+H]+.
Beispiel 37
N-(3- { 1 -[2-Fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]-3-hydroxypropyl} -lH-indol-7-yl)methansulfonamid
Die Herstellung der Titelverbindung erfolgte ausgehend von 985 mg (2.09 mmol) der Verbindung aus Beispiel 17A analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 1. Es wurde jedoch Tetrahydrofuran als Lösungsmittel verwendet und 2 h bei 60 0C gerührt. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufimittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 630 mg (70% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-(I6): δ = 2.13-2.23 (m, IH), 2.30-2.40 (m, IH), 2.96 (s, 3H), 3.33-3.46 (m, 2H), 4.53 (t, IH), 4.71 (t, IH), 6.92 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.33 (d, IH), 7.49 (d, IH), 7.57-7.63 (m, 2H), 9.29 (s, IH), 10.7 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 2.26 min; MS (ESIpos): m/z = 431 [M+H]+.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 37 hergestellt. Alternativ konnte auch nur 1 h bei 60 0C gerührt werden und die Aufarbeitung durch Quenchen mit Wasser und 1 M Salzsäure, mehrmaliger Extraktion der wässrigen Phase mit Wasser, Waschen der organischen Phasen mit gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung, Trocknen mit Natriumsulfat, Filtration und Einengen erfolgen.
Beispiel 44
N-(3 - { 3-Cyan- 1 -[2-fluor-4-(trifluormethyl)phenyl]propyl } - 1 H-indol-7-yl)methansulfonamid
Zu 630 mg (1.46 mmol) der Verbindung aus Beispiel 37 in 30 ml Dichlormethan wurden 18 mg (0.15 mmol) 4-NN-Dimethylaminopyridin und 0.35 ml (2.45 mmol) Triethylamin gegeben. Man ließ 5 min rühren und gab dann 0.17 ml (2.20 mmol) Methansulfonsäurechlorid hinzu. Nach Rühren über Nacht bei RT wurde Dichlormethan hinzu gegeben und die Lösung mit IM Salzsäure, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 1% Ameisensäure) gereinigt. Das Zwischenprodukt wurde in DMF gelöst, mit 160 mg (2.46 mmol) Kaliumcyanid versetzt und die Lösung 4 h bei 80 0C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde eingeengt, der Rückstand in Ethylacetat aufgenommen und nacheinander mit ges. Natriumhydrogencarbonat- Lösung, Wasser und ges. Natriumchlorid-Lösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt und der Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 1% Ameisensäure) gereinigt. Man erhielt 439 mg (23% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.32-2.42 (m, IH), 2.47-2.58 (m, 3H), 2.97 (s, 3H), 4.60-4.66 (m, IH), 6.95 (t, IH), 7.05 (d, IH), 7.28 (d, IH), 7.43 (d, IH), 7.52 (d, IH), 7.62-7.67 (m, 2H), 9.31 (s, IH), 10.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 7): R, = 2.05 min; MS (ESIpos): m/z = 440 [M+H]+.
Die in der folgenden Tabelle aufgeführten Verbindungen wurden analog zur Synthese der Verbindung aus Beispiel 44 hergestellt. Alternativ konnten die Aufreinigungen der Rohprodukte mittels präparativer HPLC auch ohne vorherige Aufarbeitung erfolgen: bei der zweiten Teilreaktion (Umsetzung des Mesylates zum Cyanid) wurde abweichend 2 h bei 100 0C in DMF gerührt.
Beispiel 51
3-(5-Fluor-7-nitro- lH-indol-3-yl)-3-[4-(trifluormethyl)phenyl]propan- 1 -ol
544 mg (1.28 mmol) der Verbindung aus Beispiel 26A wurden in 10 ml Tetrahydrofuran vorgelegt, bei 00C mit 55.9 mg (2.56 mmol) Lithiumborhydrid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Danach wurden weitere 28.0 mg (1.28 mmol) Lithiumborhydrid zugegeben und die Reaktions- mischung wiederum über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde Wasser zugesetzt und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels Flash-Chromatographie (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 100:1) und erhielt 194 mg (40% d. Th.) der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-Cl6): δ = 2.13-2.24 (m, IH), 2.29-2.39 (m, IH), 3.30-3.42 (m, 2H), 4.50-4.56 (m, 2H), 6.59-7.65 (m, 5H), 7.84 (dd, IH), 7.90 (dd, IH), 11.9 (s, IH).
LC-MS (Methode 9): R, = 2.70 min; MS (ESIpos): m/z = 383 [M+H]+.
Beispiel 52
N-(3-{3-Cyano-l-[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl}-5-fluor-lH-indol-7-yl)methansulfonamid
176 mg (460 μmol) der Verbindung aus Beispiel 51 wurden in 10 ml Ethanol vorgelegt, mit 17.5 mg Palladium auf Kohle (10%-ig) versetzt und über Nacht bei Normaldruck und RT hydriert. Man filtrierte danach über Celite, wusch mit Ethanol nach, engte das Filtrat ein und erhielt 160 mg des rohen Zwischenprodukts. 153 mg (433 μmol) dieses Zwischenprodukts wurden unter Argon in Dichlormethan vorgelegt, mit 5.3 mg (43 μmol) 4-N,N-Dimethylaminopyridin, 149 mg (1.47 mmol) Triethylamin sowie 149 mg (1.30 mmol) Methansulfonsäurechlorid versetzt und über Nacht bei RT gerührt. Anschließend wurde Essigsäureethylester hinzugegeben, nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung gewaschen, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient) und erhielt 207 mg des zweiten Zwischenprodukts. 149 mg dieses Zwischenprodukts wurden in 5 ml Di- methylformamid vorgelegt, mit 33.1 mg (508 μmol) Kaliumcyanid versetzt und über Nacht bei 8O0C gerührt. Man reinigte dann die Reaktionsmischung direkt mittels präparativer HPLC (RP 18- Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 1% Ameisensäure) und erhielt 63 mg der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 2.29-2.38 (m, IH), 2.39-2.45 (m, 2H), 2.46-2.55 (m, IH), 3.03 (s, 3H), 4.31 (t, IH), 6.89 (dd, IH), 7.06 (dd, IH), 7.53 (d, IH), 7.58-7.67 (m, 4H), 9.56 (s, IH), 10.9 (s, IH).
MS (CIpos): m/z = 457 [Mt-NH4]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 20 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 10 ml/min; Temperatur: 400C; UV-Detektion: 220 nm] wurden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 52-1:
Rt = 4.80 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm];
Enantiomer 52-2:
R1 = 8.37 min [Säule: Daicel Chiralpak AD-H, 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethanol; Fluss: 0.8 ml/min; Temperatur: 45°C; UV-Detektion: 220 nm].
Beispiel 53
N-(3-{3 -Cyano- 1 -[4-(trifluormethyl)phenyl]propyl } - 1 H-indol-7-yl)ethansulfonamid
80.0 mg (239 μmol) der Verbindung aus Beispiel 15 wurden in 1.5 ml Tetrahydrofuran vorgelegt und bei 00C mit 48 μl (598 μmol) Pyridin und 57 μl (598 μmol) Ethansulfonylchlorid versetzt. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht bei RT und anschließend 4 h bei 500C gerührt. Man gab da- nach weitere 23 μl (239 μmol) Ethansulfonylchlorid und 19 μl (239 μmol) Pyridin hinzu und rührte wiederum über Nacht bei RT. Anschließend wurden nochmals 35 μl (359 μmol) Ethansulfonylchlorid und 29 μl (359 μmol) Pyridin hinzugegeben und die Mischung erneut über Nacht bei RT gerührt. Die letztere Prozedur wurde noch einmal wiederholt. Schließlich wurde Essigsäureethylester zugesetzt und die Mischung nacheinander mit 1 M Salzsäure, Wasser und gesättigter wässriger Natriumchlorid-Lösung extrahiert. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte den Rückstand mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 0.1% Ameisensäure) und erhielt 48.7 mg des Zwischenprodukts. 45 mg dieses Zwischenprodukts wurden in 1 ml Dimethylformamid vorgelegt, mit 11.3 mg (174 μmol) Kaliumcyanid versetzt und 3 h bei 800C gerührt. Anschließend wurde Essigsäureethylester hinzugegeben, mit Wasser und gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Man reinigte das Rohprodukt mittels präparativer HPLC (RP18-Säule; Laufmittel: Acetonitril/Wasser-Gradient unter Zusatz von 1% Ameisensäure) und erhielt so 30.4 mg der Titelverbindung.
1H-NMR (400 MHz, DMSOd6): δ = 1.19 (t, 3H), 2.31-2.39 (m, IH), 2.40-2.46 (m, 2H), 2.46-2.52 (m, IH), 3.07 (q, 2H), 4.34 (t, IH), 6.90 (t, IH), 7.03 (d, IH), 7.25 (d, IH), 7.43-7.45 (m, IH), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.62-7.67 (m, 2H), 9.33 (s, IH), 10.7 (s, IH).
MS (ESIneg): m/z = 434 [M-H]".
Durch präparative HPLC an chiraler Phase [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-Z-leucin-Z)-menthylamid), 5 μm, 250 mm x 30 mm; Eluent: Ethyl- acetat; Fluss: 50 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm] wurden die Enantiomere getrennt:
Enantiomer 53-1:
Rt = 3.68 min [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-Z- leucin-Z>-menthylamid), 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethylacetat; Fluss: 2 ml/min; Temperatur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm];
Enantiomer 53-2:
Rt = 4.84 min [Säule: chirale Kieselgel-Phase basierend auf dem Selektor Poly(N-methacryloyl-Z- leucin-Z)-menthylamid), 5 μm, 250 mm x 4.6 mm; Eluent: Ethylacetat; Fluss: 2 ml/min; Tempera- tur: 24°C; UV-Detektion: 260 nm].
- O CQO -
B. Bewertung der pharmakologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:
DMEM Dulbecco's Modifϊed Eagle Medium
DNA Desoxyribo Nucleic Acid
FCS Fetal CaIf Serum
HEPES 4-(2-Hydroxyethyl)- 1 -piperazin-ethansulfonsäure
PCR Polymerase Chain Reaction
Tris Tris-(hydroxymethyl)-methylamin
Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen können in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Zellulärer in vtϊro-Test zur Bestimmung der inhibitorischen MR-Aktivität und MR- Selektivität gegenüber anderen Steroidhormon-Rezeptoren
Die Identifizierung von Antagonisten des humanen Mineralokorticoid-Rezeptors (MR) sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Verbindungen erfolgt mit Hilfe einer rekombinanten Zelllinie. Die Zelle leitet sich ursprünglich von einer Ovarepithelzelle des Hamsters ab (Chinese Hamster Ovary, CHO Kl, ATCC: American Type Culture Collection, VA 20108, USA).
In dieser CHO Kl -Zelllinie wird ein etabliertes Chimärensystem verwendet, in dem die Liganden- Bindungsdomänen humaner Steroidhormon-Rezeptoren an die DNA-Bindungsdomäne des Hefe- Transkriptionsfaktors GAL4 fusioniert werden. Die so entstehenden GAL4-Steroidhormonrezep- tor-Chimären werden in den CHO-Zellen mit einem Reporterkonstrukt co-transfiziert und stabil exprimiert.
Klonierungen:
Zur Generierung der GAL4-Steroidhormonrezeptor-Chimären wird die GAL4-DNA-Bindungs- domäne (Aminosäuren 1-147) aus dem Vektor pFC2-dbd (Fa. Stratagene) mit den PCR-amplifi- zierten Liganden-Bindungsdomänen des Mineralokorticoid-Rezeptors (MR, Aminosäuren 734-
985), des Glucokorticoid-Rezeptors (GR, Aminosäuren 443-777), des Progesteron-Rezeptors (PR,
Aminosäuren 680-933) und des Androgen-Rezeptors (AR, Aminosäuren 667-919) in den Vektor pIRES2 (Fa. Clontech) kloniert. Das Reporterkonstrukt, welches fünf Kopien der GAL4-Binde- stelle, vorgeschaltet vor einem Thymidinkinase-Promotor enthält, fuhrt zur Expression der Firefly- Luciferase (Photinus pyralis) nach Aktivierung und Bindung der GAL4-Steroidhormonrezeptor- Chimären durch die jeweiligen spezifischen Agonisten Aldosteron (MR), Dexamethason (GR), Progesteron (PR) und Dihydrotestosteron (AR).
Testablauf:
Die MR-, GR-, PR- und AR-Zellen werden am Tag vor dem Test in Medium (Optimem, 2.5% FCS, 2 mM Glutamin, 10 mM HEPES) in 96- (oder 384- bzw. 1536-) Loch-Mikrotiterplatten ausplattiert und in einem Zellinkubator (96% Luftfeuchtigkeit, 5% v/v CO2, 37°C) gehalten. Am Testtag werden die zu prüfenden Substanzen in oben genanntem Medium aufgenommen und zu den Zellen hinzugegeben. Etwa 10 bis 30 Minuten nach Zugabe der Testsubstanzen werden die jeweili- gen spezifischen Agonisten der Steroidhormon-Rezeptoren hinzugesetzt. Nach einer weiteren Inkubationszeit von 5 bis 6 Stunden wird die Luciferaseaktivität mit Hilfe einer Videokamera gemessen. Die gemessenen relativen Lichteinheiten ergeben in Abhängigkeit von der Substanzkonzentration eine sigmoide Stimulationskurve. Die Berechnung der IC50- Werte erfolgt mit Hilfe des Computerprogramms GraphPad PRISM (Version 3.02).
Tabelle A zeigt die IC50- Werte repräsentativer Beispielverbindungen:
Tabelle A
2. In vi'vo-Test zum Nachweis der kardiovaskulären Wirkung: Diurese-Untersuchungen an wachen Ratten in Stoffwechselkäfigen
Wistar-Ratten (250-350 g Körpergwicht) werden mit freiem Zugang zu Futter (Altromin) und Trinkwasser gehalten. Ab ca. 72 Stunden vor Versuchsbeginn erhalten die Tiere anstelle des nor- malen Futters ausschließlich Kochsalz-reduziertes Futter mit einem Gehalt von 0.02% Natriumchlorid (ssniff R/M-H, 10 mm mit 0.02% Na, S0602-E081, Fa. ssniff Spezialdiäten GmbH, D- 59494 Soest). Während des Versuches werden die Tiere für ca. 24 Stunden einzeln in für Ratten dieser Gewichtsklasse geeigneten Stoffwechselkäfigen (Fa. Tecniplast Deutschland GmbH, D- 82383 Hohenpeißenberg) mit freiem Zugang zu Kochsalz-reduziertem Futter und Trinkwasser gehalten. Am Versuchsbeginn wird den Tieren die zu prüfende Substanz in einem Volumen von 0.5 ml/kg Körpergewicht eines geeigneten Lösemittels mittels einer Schlundsonde in den Magen verabreicht. Als Kontrolle dienende Tiere erhalten nur Lösemittel. Kontrollen und Substanz- testungen werden am selben Tag parallel durchgeführt. Kontrollgruppen und Substanz-Dosis- gruppen bestehen aus jeweils 6 bis 8 Tieren. Während des Versuchs wird der von den Tieren ausgeschiedene Urin kontinuierlich in einem Auffangbehälter am Käfigboden gesammelt. Für jedes Tier wird gesondert das Urinvolumen pro Zeiteinheit bestimmt und die Konzentration der im Urin ausgeschiedenen Natrium- bzw. Kalium-Ionen mittels flammenphotometrischer Standardmethoden gemessen. Aus den Messwerten wird der Natrium/Kalium-Quotient als ein Maß für die Substanzwirkung berechnet. Die Messintervalle betragen typischerweise den Zeitraum bis zu 8 Stunden nach Versuchsbeginn (Tagintervall) und den Zeitraum von 8 bis 24 Stunden nach Versuchsbeginn (Nachtintervall). In einer abgewandelten Versuchsanordnung wird der Urin während des Tagintervalls im Abstand von zwei Stunden gesammelt und gemessen. Um eine hierfür ausreichende Urinmenge zu erhalten, wird den Tieren zu Versuchsbeginn und dann im Abstand von zwei Stunden per Schlundsonde eine definierte Menge Wasser zugeführt.
3. DOCA/Salz-Modell
Die Verabreichung von Desoxycorticosteronacetat (DOCA) in Kombination mit einer Hochsalzdiät und einseitiger Nierenentfernung induziert bei der Ratte einen Hypertonus, der durch relativ niedrige Reninspiegel charakterisiert ist. Als Folge dieser endokrinen Hypertonie (DOCA ist eine direkte Vorstufe von Aldosteron) kommt es in Abhängigkeit von der gewählten DOCA-Konzen- tration zu einer Hypertrophie des Herzens und weiteren Endorgan-Schäden, z.B. der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf vorhandene antihypertrophe und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 8 Wochen alte (Körpergewicht zwischen 250 und 300 Gramm), männliche Sprague Dawley (SD)-Ratten werden linksseitig uninephrektomiert. Dazu werden die Ratten mit 1.5-2%-igem Iso- fluran in einer Mischung aus 66% N2O und 33% O2 anästhesiert und die Niere über einen Flankenschnitt entfernt. Als spätere Kontrolltiere dienen sogenannte sham-operierte Tiere, denen keine Niere entfernt wird. Uninephrektomierte SD-Ratten erhalten 1% Natriumchlorid im Trinkwasser und einmal wöchentlich eine subkutane Injektion von Desoxycorticosteronacetat (gelöst in Sesamöl; Fa. Sigma) zwischen die Schulterblätter gespritzt (Hochdosis: 100 mg/kg/Woche s.c; Normaldosis: 30 mg/kg/Woche s.c).
Die Substanzen, die auf ihre protektive Wirkung in vivo untersucht werden sollen, werden per Gavage oder über das Futter (Fa. Ssniff) verabreicht. Die Tiere werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 10, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren Trinkwasser und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 4-8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht. Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Messung hämodynamischer Parameter [Blutdruck, Herzfrequenz, Inotropie (dp/dt), Relaxationszeit (tau), maximaler linksventrikulärer Druck, links- ventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP)], Gewichtsbestimmung von Herz, Niere und Lunge, Messung der Proteinausscheidung sowie durch Messung der Genexpression von Bio- markern (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide) mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus kardialem Gewebe bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
4. In vivo-Test zum Nachweis von anti-mineralokortikoider Wirksamkeit an wachen Hunden
Primäres Versuchsziel ist die Untersuchung des Einflusses von Testverbindungen mit anti- mineralokortikoider Rezeptorwirksamkeit auf die Aldosteron-induzierte Natrium-Retention. Hierbei wird analog einer publizierten Methode vorgegangen (Rosenthale,M.E., Schneider,F., Kassarich,J. & Datko,L. (1965). Determination of antialdosterone activity in normal dogs. Proc Soc Exp Biol Med, 118, 806-809. et al, 1965).
Männliche oder weibliche Beagle mit einem Gewicht zwischen 8 und 20 Kilogramm erhalten eine Standarddiät und haben freien Zugang zu Trinkwasser. An den Versuchstagen sind die Hunde nüchtern. Mit Propofol (4-6 mg/kg intravenös; Propofol 1% Parke-Davis®, Gödecke, Deutschland) wird eine Kurzzeitnarkose induziert, um mit einem Blasenkatheter wird ein Aliquot an Urin (als Ausgangswert Tag 1) zu gewinnen. Am Tag 2 erhalten alle Hunde um 16 Uhr 0.3 mg Astonin, ein metabolisch stabiles Aldosteron- derivat (Astonin H, Merck, Deutschland).
Am folgenden Morgen (Tag 3) wird den Hunden die Testsubstanz oral in einer Gelatine-Kapsel verabreicht. 5 Stunden später wird den Hunden Blut zur Bestimmung der Plasmakonzentration der Substanz entnommen. Anschliessend wird erneut in einer Kurzzeitnarkose über einen Blasenkatheter Urin gewonnen.
Die Behandlung mit den Testsubstanzen fuhrt nach 5 Stunden zu einer Zunahme des Natrium- Kalium-Verhältnisses im Urin (die Natrium- und Kalium-Bestimmung erfolgt flammenphotometrisch). Als Positivkontrolle dient Spironolakton, das ebenso das Natrium/Kalium- Verhältnis im Urin dosisabhängig erhöht, als Negativkontrolle dient die Behandlung mit einer Leerkapsel.
Die Auswertung erfolgt über den Vergleich des Natrium/Kaliumverhältnisses im Urin zwischen Tag 1 und 3. Alternativ kann auch das Natrium/Kaliumverhältnisses zwischen Plazebo und Substanz an Tag 3 verglichen werden.
5. Chronisches Mvokardinfarkt-Modell der wachen Ratte
Männliche Wistar-Ratten (280-300 g Körpergewicht; Harlan- Winkelmann) werden mit 5% Isoflu- ran im Narkosekäfig narkotisiert, intubiert, an eine Beatmungspumpe (ugo basile 7025 rodent, 50 Hübe/min, 7 ml) angeschlossen und mit 2% Isofluran/N2O/O2 beatmet. Die Körpertemperatur wird durch eine Wärmematte auf 37-38°C gehalten. Als Schmerzmittel werden 0.05 mg/kg Temgesic subkutan gegeben. Der Brustkorb wird zwischen der dritten und vierten Rippe seitlich geöffnet und das Herz freigelegt. Die Herzkranzarterie des linken Ventrikels (LAD) wird mit einem Okklu- sionsfaden (Prolene 1 metric 5-0 EthiconlH) kurz unterhalb ihres Ursprungs (unterhalb des linken Atriums) unterstochen und permanent abgebunden. Das Auftreten eines Myokardinfarkts wird durch eine EKG-Messung (Cardioline, Remco, Italien) überwacht. Der Thorax wird wieder ge- schlössen und die Muskelschichten mit Ethibond excel 1 metric 5/0 695 IH und die Oberhaut mit Ethibond excel 3/0 6558H zugenäht. Die OP-Naht wird mit Sprühpflaster benetzt (z.B. Nebace- tin®N Sprühverband, Wirkstoff: Neomycinsulfat) und anschließend die Narkose beendet.
Eine Woche nach der Okklusion der LAD wird die Größe des Myokardinfarkts durch Echokardiographie (Sequoia 512, Acuson) abgeschätzt. Die Tiere werden randomisiert und in einzelne Be- handlungsgruppen sowie eine Kontrollgruppe ohne Substanzbehandlung aufgeteilt. Als weitere Kontrolle wird eine "sham"-Gruppe, bei der nur der Operationsvorgang, nicht aber die LAD- Okklusion durchgeführt wurde, mitgeführt. Die Substanzbehandlung erfolgt über 8 Wochen per Gavage oder durch Zusatz der Testverbindung zum Futter oder Trinkwasser. Die Tiere werden wöchentlich gewogen und der Wasser- bzw. Futterverbrauch alle 14 Tage bestimmt.
Nach 8 Wochen Behandlung werden die Tiere erneut narkotisiert (2% Isofluran/N2θ/Luft) und ein Druckkatheter (Miliar SPR-320 2F) über die A. carotis in den linken Ventrikel eingeführt. Dort werden Herzfrequenz, linksventrikulärer Druck (LVP), linksventrikulärer enddiastolischer Druck (LVEDP), Kontraktilität (dp/dt) und Relaxationsgeschwindigkeit (τ) mit Hilfe des Powerlab- Systems (AD Instruments, ADI-PWLB-4SP) und der Chart 5-Software (SN 425-0586) erfasst und ausgewertet. Anschließend wird eine Blutprobe zur Bestimmung der Substanz-Plasmaspiegel und Plasmabiomarker entnommen und die Tiere abgetötet. Herz (Herzkammern, linker Ventrikel mit Septum, rechter Ventrikel), Leber, Lunge und Niere werden entnommen und gewogen.
6. Modell der stroke-prone spontan-hypertensiven Ratte
Die Verabreichung von Kochsalz bei der sogenannten stroke-prone spontan-hypertensiven Ratte (SP-SHR) führt in diesem Modell paradoxerweise nach wenigen Tagen zu einer Aufhebung der physiologischen salzinduzierten Repression der Renin- und Angiotensin-Freisetzung. Somit ist der Hypertonus in den SP-SHR-Tieren charakterisiert durch einen relativ hohen Reninspiegel. Als Folge des sich entwickelnden Hypertonus kommt es zu ausgeprägten Endorganschäden des Herzens und der Niere, die u.a. durch Proteinurie und Glomerulosklerose charakterisiert sind, sowie zu allgemeinen vaskulären Veränderungen. So können sich vor allem durch cerebrovaskuläre Läsionen im weiteren Verlauf Schlaganfälle bilden ("stroke-prone"), die zu einer hohen Mortalität der unbehandelten Tiere führen. In diesem Rattenmodell lassen sich somit Testsubstanzen auf Blutdruck-senkende und Endorgan-schützende Wirkung hin untersuchen.
Etwa 10 Wochen alte, männliche SP-SH-Ratten (Körpergewicht zwischen 190 und 220 g) werden einen Tag vor Versuchsbeginn randomisiert und Gruppen mit gleicher Tierzahl, in der Regel n = 12-14, zugeordnet. Während des gesamten Versuchs steht den Tieren kochsalzhaltiges Trinkwasser (2% NaCl) und Futter ad libitum zur Verfügung. Die Substanzen werden einmal täglich 6-8 Wochen lang per Gavage oder per Futter verabreicht (Ssniff, Germany). Als Plazebogruppe dienen Tiere, die genauso behandelt werden, aber entweder nur das Lösungsmittel oder das Futter ohne Testsubstanz erhalten. Im Rahmen einer Mortalitätsstudie wird der Versuch beendet, wenn ca. 50% der Plazebo-behandelten Tiere verstorben sind.
Die Wirkung der Testsubstanzen wird durch Verlaufsmessungen des systolischen Blutdrucks (über eine Schwanzmanschette) sowie der Proteinausscheidung im Urin verfolgt. Post mortem erfolgen Gewichtsbestimmungen von Herz, Niere und Lunge, sowie histopathologische Analysen von Herz, Niere und Gehirn mit semi-quantitativem Scoring der histologischen Veränderungen. Verschiedene Biomarker (z.B. ANP, Atrial Natriuretic Peptide, und BNP, Brain Natriuretic Peptide, KIM-I, kidney induced molecule 1, Osteopontin-1) werden mittels RT/TaqMan-PCR nach RNA-Isolation aus Herz- und Nierengewebe bzw. Serum oder Plasma bestimmt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit Student's t-Test nach vorheriger Überprüfung der Varianzen auf Homogenität.
C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfmdungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat 5 Minuten gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel® (Xanthan gum der Firma FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfmdungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfϊndungsgemäße Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluß der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 h gerührt. Oral applizierbare Lösung:
Zusammensetzung:
500 mg der erfindungsgemäßen Verbindung, 2.5 g Polysorbat und 97 g Polyethylenglycol 400. Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 20 g orale Lösung.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in der Mischung aus Polyethylenglycol und Polysorbat unter Rühren suspendiert. Der Rührvorgang wird bis zur vollständigen Auflösung der erfindungsgemäßen Verbindung fortgesetzt.
i.v.-Lösung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird in einer Konzentration unterhalb der Sättigungslöslichkeit in einem physiologisch verträglichen Lösungsmittel (z.B. isotonische Kochsalzlösung, Glucose- lösung 5% und/oder PEG 400-Lösung 30%) gelöst. Die Lösung wird steril filtriert und in sterile und pyrogenfreie Injektionsbehältnisse abgefüllt.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel (I)
in welcher
für C-R5 oder N steht,
wobei
R5 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (CrC4)-Alkyl steht,
R1 für Halogen, Cyano, Nitro, (CrC6)-Alkyl, (CrC6)-Alkoxy, Amino, Mono-(CrC6) aallkkyyllaammiinnoo,, . D ' i-(Ci-C6)-alkylamino oder eine Gruppe der Formel -(CH2)P-NR6- SO2-R7 steht,
wobei (Ci-Cg)-AIlCyI und (Ci -Co)-AIkOXy mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein können,
wobei (C]-C6)-Alkyl und (Ci-Ce)-AIkOXy mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können
und wobei
p für die Zahl 0, 1 oder 2 steht,
R6 für Wasserstoff oder (d-C4)-Alkyl steht,
und
R7 für (C,-C6)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Benzyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 bis 3 Substituentenn unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (CrC4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Ci-C4)- Alkoxy, Trifluormethoxy und Amino substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder (CrC4)-Alkyl steht,
R3 für Phenyl oder Naphthyl steht,
wobei Phenyl und Naphthyl mit 1 bis 3 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy, Mono-(Ci-C4)-alkylamino, Di-(C1-C4)- alkylamino, Aminocarbonyl, Mono-(Ci-C4)-alkylaminocarbonyl und Di-(CpC4)- alkylaminocarbonyl substituiert sein können,
n für die Zahl 2 oder 3 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor oder (CrC4)-Alkyl steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor oder (CrC4)-Alkyl steht,
und
Z für Hydroxy oder Cyano steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
2. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 , in welcher
A für C-R5 steht,
wobei
R5 für Wasserstoff steht,
R1 für Chlor, Brom, Cyano, Nitro, (CrC4)-Alkyl, (CrC4)-Alkoxy, Amino, Mono-
(Ci-C4)-alkylamino, Di-(Ci-C4)-alkylamino oder eine Gruppe der Formel -(CH2)P- NR6-SO2-R7 steht,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy mit 1 bis 3 Substituenten Fluor substituiert sein können,
wobei (Ci-C4)-Alkyl und (Ci-C4)-Alkoxy mit einem Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy und (Ci-C4)-Alkoxy substituiert sein können und wobei
p für die Zahl 0 oder 1 steht,
R6 für Wasserstoff oder Methyl steht,
und
R7 für (CrC6)-Alkyl, (C3-C6)-Cycloalkyl, Phenyl, Benzyl oder 5- oder 6- gliedriges Heteroaryl steht,
worin Phenyl, Benzyl und 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl mit 1 oder 2 Substituentenn unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, Hydroxy, (Cr C4)-Alkoxy, Trifluormethoxy und Amino substituiert sein können,
R2 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R3 für Phenyl oder Naphthyl steht,
wobei Phenyl und Naphthyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, (Ci-C4)-Alkyl, Trifluormethyl, (Ci-C4)-Alkoxy und Trifluormethoxy substituiert sein können,
n für die Zahl 2 oder 3 steht,
R4A für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
R4B für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht,
und
Z für Hydroxy oder Cyano steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
3. Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, in welcher
A für C-R5 steht,
wobei
R5 für Wasserstoff steht, R1 für Brom, Cyano, Methyl, Ethyl, Trifluormethyl oder eine Gruppe der Formel -(CH2)p-NR6-SO2-R7 steht,
und wobei
p für die Zahl 0 steht,
R6 für Wasserstoff steht,
und
R7 für Methyl oder Ethyl steht,
R2 für Wasserstoff oder Fluorsteht,
R3 für Phenyl oder Naphthyl steht,
wobei Phenyl mit 1 oder 2 Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Fluor, Chlor, Methyl oder Trifluormethyl substituiert sein kann,
n für die Zahl 2 oder 3 steht,
R4A für Wasserstoff steht,
R4B für Wasserstoff steht,
und
Z für Hydroxy oder Cyano steht,
sowie ihre Salze, Solvate und Solvate der Salze.
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I), wie in den Ansprüchen 1 bis 3 definiert, worin R4A und R4B für Wasserstoff stehen, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A] zunächst ein Indol-Derivat der Formel (H)
(π), in welcher A, R1 und R2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
in einem inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls in Gegenwart einer Säure und/oder Base, mit einem Benzaldehyd der Formel (HI)
in welcher R3 die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebene Bedeutung hat,
und einem Malonsäureester der Formel (IV)
in welcher
T1 und T2 gleich oder verschieden sind und für (CrC4)-Alkyl stehen oder beide gemeinsam eine >C(CH3)2-Brücke bilden,
zu einer Verbindung der Formel (V)
in welcher A, R1, R2, R3, T1 und T2 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
kondensiert, anschließend den Diester unter Decarboxylierung zu einer Verbindung der Formel (VI)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben
und
T3 für Wasserstoff oder (C,-C4)-Alkyl steht,
spaltet und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I- 1)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
überführt,
[B] die Verbindung der Formel (I- 1) ihrerseits nach Standardmethoden über eine Verbindung der Formel (VH)
(vπ), in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben
und
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
und nachfolgende Substitutionsreaktion mit einem Alkalicyanid zur erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (1-2)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
[C] die Verbindung der Formel (1-2) ihrerseits zunächst zur Carbonsäure der Formel
(vm)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen
Bedeutungen haben,
hydrolysiert und diese dann in einem inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid, in die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (1-3)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
überfuhrt
und
[D] die Verbindung der Formel (1-3) wiederum nach Standardmethoden über eine Verbindung der Formel (EX)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben
und
X für eine geeignete Abgangsgruppe wie beispielsweise Halogen, Mesylat, Tosylat oder Triflat steht,
und nachfolgende Substitutionsreaktion mit einem Alkalicyanid zur erfϊndungsgemäßen Verbindung der Formel (1-4)
in welcher A, R1, R2 und R3 jeweils die in den Ansprüchen 1 bis 3 angegebenen Bedeutungen haben,
umsetzt,
und gegebenenfalls die resultierenden Verbindungen der Formel (I- 1), (1-2), (1-3) bzw.
(1-4) nach dem Fachmann bekannten Methoden in ihre Enantiomere und/oder Diastereo- mere trennt und/oder mit den entsprechenden (i) Lösungsmitteln und/oder (ii) Basen oder Säuren in ihre Solvate, Salze und/oder Solvate der Salze überführt.
5. Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Behandlung und/oder Pro- phylaxe von Krankheiten.
6. Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
7. Verwendung einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
8. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
9. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus ACE-Inhibitoren, Renin-Inhibitoren, Angiotensin II-Rezeptor-Antagonisten, Beta-Blocker, Acetylsalicylsäure, Diuretika, Calcium-Antagonisten, Statine, Digitalis (Digoxin)-Derivate, Vasopressin Antagonisten, Adenosin Al Antagonisten, Calcium-
Sensitizer, Nitrate sowie Antithrombotika.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag.
11. Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Aldosteronismus, Bluthochdruck, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, den Folgen eines Myokardinfarkts, Leberzirrhose, Niereninsuffizienz und Hirnschlag in Menschen und Tieren unter Verwendung einer wirksamen Menge mindestens einer Verbindung, wie in einem der Ansprüche 1 bis 3 definiert, oder eines Arzneimittels, wie in einem der Ansprüche 8 bis 10 definiert.
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