EP2274275A1 - Kontinuierliches verfahren zur herstellung von amiden aliphatischer hydroxycarbonsäuren - Google Patents

Kontinuierliches verfahren zur herstellung von amiden aliphatischer hydroxycarbonsäuren

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Publication number
EP2274275A1
EP2274275A1 EP09728707A EP09728707A EP2274275A1 EP 2274275 A1 EP2274275 A1 EP 2274275A1 EP 09728707 A EP09728707 A EP 09728707A EP 09728707 A EP09728707 A EP 09728707A EP 2274275 A1 EP2274275 A1 EP 2274275A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
microwave
reaction
acid
atoms
carbon atoms
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP09728707A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Matthias Krull
Roman MORSCHHÄUSER
Joachim Hess
Robert Milbradt
Franz-Xaver Scherl
Andreas Wacker
Michael Seebach
Jörg APPEL
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Clariant Finance BVI Ltd
Original Assignee
Clariant Finance BVI Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Clariant Finance BVI Ltd filed Critical Clariant Finance BVI Ltd
Priority to EP20140001820 priority Critical patent/EP2796445A1/de
Publication of EP2274275A1 publication Critical patent/EP2274275A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
    • C07C231/02—Preparation of carboxylic acid amides from carboxylic acids or from esters, anhydrides, or halides thereof by reaction with ammonia or amines
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J19/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J19/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
    • B01J19/12—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor employing electromagnetic waves
    • B01J19/122—Incoherent waves
    • B01J19/126—Microwaves
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/00049—Controlling or regulating processes
    • B01J2219/00051—Controlling the temperature
    • B01J2219/00139—Controlling the temperature using electromagnetic heating
    • B01J2219/00141—Microwaves
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2219/00—Chemical, physical or physico-chemical processes in general; Their relevant apparatus
    • B01J2219/08—Processes employing the direct application of electric or wave energy, or particle radiation; Apparatus therefor
    • B01J2219/12—Processes employing electromagnetic waves
    • B01J2219/1203—Incoherent waves
    • B01J2219/1206—Microwaves
    • B01J2219/1248—Features relating to the microwave cavity

Definitions

  • Amides of aliphatic hydroxycarboxylic acids are very interesting as chemical raw materials.
  • Amides derived from lower hydroxycarboxylic acids are liquids with very high dissolving power, and especially tertiary amides have excellent properties as aprotic, polar solvents.
  • tertiary amides of chiral Hyrdoxycarbon Acid are useful as aids in the separation of enantiomers.
  • Amides of longer-chain hydroxycarboxylic acids have interesting properties as surface-active substances.
  • GB-414 366 discloses a process for the preparation of substituted amides by thermal condensation.
  • higher-boiling carboxylic acids are reacted with gaseous secondary amines at temperatures of 200-250 ° C.
  • the crude products are purified by distillation or bleaching.
  • Particularly problematic in these preparation processes are very long reaction times to achieve a commercially interesting conversion and the corrosivity of the reaction mixtures of acid, amine, amide and water of reaction, which strongly attack or dissolve metallic reaction vessels at the required high reaction temperatures.
  • the metal contents thus introduced into the products are very undesirable because they not only affect the product properties in terms of their color but also catalyze decomposition reactions and thus reduce the yield.
  • Vazquez-Tato, Synlett, 1993, 506 discloses the use of microwaves as a heat source for the preparation of amides from carboxylic acids and arylaliphatic amines via the ammonium salts. The syntheses were carried out on a 10 mmol scale.
  • the inhomogeneity of the microwave field caused by localized overheating of the reaction mixture, caused by more or less uncontrolled reflections of the microwaves irradiated into the microwave oven on the walls thereof and the reaction mixture in the commonly used multimode microwaves causes problems in scale-up.
  • the microwave absorption coefficient of the reaction mixture which often changes during the reaction, presents difficulties with regard to a reliable and reproducible reaction.
  • Microwave absorption efficiency of the reaction product is low due to the microwave energy more or less homogeneously distributed in the applicator space in multimode microwave applicators and not focused on the coil. A strong increase in the radiated microwave power leads here to unwanted plasma discharges. Furthermore, the time-varying spatial inhomogeneities of the microwave field, referred to as hot spots, make reliable and reproducible reaction on a large scale impossible.
  • single-mode or single-mode microwave applicators are known in which a single wave mode is used, which propagates in only one spatial direction and is focused by precisely dimensioned waveguides on the reaction vessel.
  • these devices allow higher local field strengths, but so far due to the geometric requirements (eg, the intensity of the electric field at its wave crests is greatest and goes to the nodes to zero) so far on small reaction volumes ( ⁇ 50 ml) Laboratory scale limited.
  • a process has been sought for the preparation of hydroxycarboxylic acid amides in which hydroxycarboxylic acid and amine can also be converted to the amide on an industrial scale under microwave irradiation.
  • tertiary amides of hydroxycarboxylic acids The aim is to achieve as high as possible, that is to say quantitative conversion rates and yields.
  • the method should further enable a possible energy-saving production of carboxylic acid amides, that is, the microwave power used should be as quantitatively absorbed by the reaction mixture and thus offer the process a high energy efficiency. There should be no or only subordinate Amounts of by-products are incurred.
  • the amides should also have the lowest possible metal content and a low intrinsic color. In addition, the process should ensure a safe and reproducible reaction.
  • Hydroxycarboxylic acids by direct reaction of hydroxycarboxylic acids with amines in a continuous process by only brief heating by irradiation with microwaves in a reaction tube, the longitudinal axis is in the propagation direction of the microwaves of a single-mode microwave applicator can produce in technically relevant quantities. In this case, the microwave energy radiated into the microwave applicator is absorbed virtually quantitatively by the reaction mixture.
  • the inventive method also has a high level of safety in the implementation and provides a high reproducibility of the set reaction conditions.
  • the amides prepared by the process according to the invention show a high purity and low intrinsic coloration, which are not accessible without additional process steps, compared to conventional preparation processes.
  • the invention relates to a continuous process for the preparation of hydroxycarboxylic acid amides by reacting at least one hydroxycarboxylic acid of the formula I
  • R 3 is an optionally substituted aliphatic hydrocarbon radical having 1 to 100 carbon atoms, with at least one amine of the formula II
  • R 1 and R 2 independently of one another represent hydrogen or a hydrocarbon radical having 1 to 100 C atoms, is reacted to an ammonium salt and this ammonium salt is subsequently reacted under microwave irradiation in a reaction tube whose longitudinal axis is in the direction of propagation of the microwaves of a single-mode microwave applicator to Hydroxycarbonklamid.
  • Suitable hydroxycarboxylic acids of the formula I are generally compounds which have at least one carboxyl group and at least one hydroxyl group on an aliphatic hydrocarbon radical R 3 .
  • the process of the invention is also suitable for the amidation of hydroxypolycarboxylic acids with, for example, two, three, four or more carboxyl groups.
  • Reaction of polycarboxylic acids with ammonia or primary amines according to the process of the invention can also give imides.
  • the process according to the invention is suitable for the amidation of polyhydroxycarboxylic acids with, for example, two, three, four or more hydroxyl groups, although the hydroxycarboxylic acids may only carry one hydroxyl group per carbon atom of the aliphatic hydrocarbon radical R 3 .
  • Particularly preferred are hydroxycarboxylic acids which carry an aliphatic hydrocarbon radical R 3 having 1 to 30 C atoms and in particular having 2 to 24 C atoms, for example having 3 to 20 C atoms.
  • the hydrocarbon radical R 3 may also contain heteroatoms such as, for example, oxygen, nitrogen, phosphorus and / or sulfur, but preferably not more than one heteroatom per 3 C atoms.
  • the hydroxycarboxylic acids of formula I may be of natural or synthetic origin.
  • the aliphatic hydrocarbon radicals R 3 can be linear, branched or cyclic.
  • the carboxyl group may be bonded to a primary, secondary or tertiary C atom. It is preferably bound to a primary carbon atom.
  • the hydroxyl group may be bonded to a primary, secondary or tertiary carbon atom. Particularly advantageous is the process for the amidation of hydroxycarboxylic acids containing a hydroxyl group bonded to a secondary carbon atom and especially for the amidation of those hydroxycarboxylic acids in which the hydroxyl group is in the ⁇ -position to the carboxyl group.
  • Carboxyl and hydroxyl group can be attached to the same or different C atoms of R 3 may be bonded.
  • Hydrocarbon radicals have at least one ring with four, five, six, seven, eight or more ring atoms.
  • the hydrocarbon radical R 3 may carry one or more, for example two, three, four or more further substituents.
  • substituents can be, for example, halogen atoms, halogenated alkyl radicals, C 1 -C 8 -alkoxy, such as, for example, methoxy, poly (C 1 -C 5 -alkoxy) -,
  • the C 5 -C 2 o-aryl groups may in turn carry substituents.
  • substituents can include, for example, halogen atoms, halogenated alkyl radicals, CrC 2 o-alkyl, C 2 -C 2 o-alkenyl, C 1 -C 5 -AIkOXy- such as methoxy, ester, amide, hydroxy, cyano -, nitrile, and / or nitro groups.
  • alkyl radical carries at most as many substituents as it has valencies.
  • the process according to the invention is particularly advantageously proven for the preparation of amides and in particular for the preparation of tertiary amides of lower hydroxymonocarboxylic acids with aliphatic C 1 -C 4 -hydrocarbon radicals. Also particularly advantageous is the process for the preparation of hydroxypolycarboxylic acids having a total of 3 to 6 carbon atoms (including the carboxyl carbon atoms) and 1 or 2 hydroxyl groups.
  • Suitable aliphatic hydroxycarboxylic acids are, for example, hydroxyacetic acid, 2-hydroxypropionic acid, 3-hydroxypropionic acid, 2-hydroxybutyric acid, 3-hydroxybutyric acid, 4-hydroxybutyric acid, 2-hydroxy-2-methylpropionic acid, 4-hydroxypentanoic acid, 5-hydroxypentanoic acid, 2,2-dimethyl-3 hydroxypropionic acid, 5-hydroxyhexanoic acid, 2-hydroxyoctanoic acid, 2-hydroxytetradecanoic acid, 15-hydroxypentadecanoic acid, 16-hydroxyhexadecanoic acid, 12-hydroxystearic acid (ricinoleic acid) and ⁇ -hydroxyphenylacetic acid (mandelic acid), 4-hydroxymandelic acid, 2-hydroxy-2-phenylpropionic acid, and 3-hydroxy-3-phenylpropionic acid , Also hydroxypolycarboxylic acids such as malic acid,
  • Citric acid and isocitric acid polyhydroxycarboxylic acids such as gluconic acid and mevalonic acid (3,5-dihydroxy-3-methylpentanoic acid) and polyhydroxypolycarboxylic acids such as tartaric acid can be converted by means of the method according to the invention into the corresponding diamides.
  • particularly preferred hydroxycarboxylic acids are
  • Mixtures of different hydroxycarboxylic acids are also suitable for use in the process according to the invention.
  • the process according to the invention is preferably suitable for the preparation of secondary hydroxycarboxamides, ie for the reaction of hydroxycarboxylic acids with amines, in which R 1 is a hydrocarbon radical having 1 to 100 carbon atoms and R 2 is hydrogen.
  • the process according to the invention is particularly preferably suitable for the preparation of tertiary hydroxycarboxamides, ie for the reaction of hydroxycarboxylic acids with amines, in which both radicals R 1 and R 2 independently of one another are a hydrocarbon radical having 1 to 100 carbon atoms.
  • the radicals R 1 and R 2 may be the same or different. In a particularly preferred embodiment, R 1 and R 2 are the same.
  • R 1 and / or R 2 are independently an aliphatic radical. This preferably has 1 to 24, more preferably 2 to 18 and especially 3 to 6 C atoms.
  • the aliphatic radical may be linear, branched or cyclic. It can still be saturated or unsaturated.
  • the hydrocarbon radical may have substituents such as, for example, C 1 -C 5 -alkoxy, cyano, nitrile, nitro and / or C 5 -C 2 0-aryl groups such as carry phenyl radicals.
  • the C 5 -C 2 o-aryl radicals may in turn optionally substituted with halogen atoms, halogenated alkyl groups, -C 2 o alkyl, C 2 -C 2 o-alkenyl, C 1 -C 5 -AIkOXy- such as methoxy, ester , Amide, cyano, nitrile, and / or nitro groups.
  • Particularly preferred aliphatic radicals are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl and tert-butyl, n-hexyl, cyclohexyl, n-octyl, n-decyl, n-dodecyl, tridecyl, Isotridecyl, tetradecyl, hexadecyl, octadecyl and methylphenyl.
  • R 1 and / or R 2 are independently hydrogen, a Ci-C 6 alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 3 -C 6 cycloalkyl radical and especially an alkyl radical containing 1 , 2, or 3 C atoms. These radicals can carry up to three substituents.
  • R 1 and R 2 together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring.
  • This ring preferably has 4 or more, such as 4, 5, 6 or more ring members.
  • Preferred further ring members are carbon, nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • the rings in turn may carry substituents such as alkyl radicals.
  • Suitable ring structures are, for example, morpholinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, imidazolyl and azepanyl radicals.
  • R 1 and / or R 2 are independently an optionally substituted C 6 -C 2 aryl group or an optionally substituted heteroaromatic group having 5 to 12 ring members.
  • R 1 and / or R 2 independently of one another are an alkyl radical interrupted by heteroatoms. Particularly preferred heteroatoms are oxygen and nitrogen.
  • R 1 and / or R 2 independently of one another are preferably radicals of the formula III
  • R 4 is an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms and preferably 2 to
  • R 5 is a hydrocarbon radical having 1 to 24 C atoms or NR 10 R 11
  • n is a number between 2 and 50, preferably between 3 and 25 and in particular between 4 and 10 and R 10
  • R 11 are each independently hydrogen an aliphatic radical having 1 to 24 C atoms and preferably 2 to 18 C atoms, an aryl group or heteroaryl group having 5 to 12 ring members, a poly (oxyalkylene) group having 1 to 50 poly (oxyalkylene) units, wherein the Derive polyoxyalkylene units of alkylene oxide having 2 to 6 carbon atoms, or R 10 and R 1 together with the
  • R 1 and / or R 2 independently of one another are preferably radicals of the formula IV
  • R 6 is an alkylene group having 2 to 6 carbon atoms, and preferably 2 to
  • each R 7 is independently hydrogen, an alkyl or
  • Hydroxyalkyl radical having up to 24 carbon atoms such as 2 to 20 carbon atoms, a polyoxyalkylene radical - (R 4 -O) p -R 5 , or a
  • the radicals of the formula IV preferably contain 1 to 50, in particular 2 to 20, nitrogen atoms.
  • Polyamine (IV) are one or more amino groups, each carrying at least one hydrogen atom, converted into the carboxylic acid amide.
  • the primary amino groups can also be converted into imides.
  • nitrogen-containing compounds which split off ammonia gas on heating instead of ammonia.
  • nitrogen-containing compounds are urea and formamide.
  • Suitable amines are ammonia, methylamine, ethylamine, propylamine, butylamine, hexylamine, cyclohexylamine, octylamine, cyclooctylamine, decylamine,, 2-cyclohexylethylamine dodecylamine, tetradecylamine, hexadecylamine, octadecylamine, dimethylamine, diethylamine, ethylmethylamine, di-n-propylamine, di -iso-propylamine, dicyclohexylamine, didecylamine, didodecylamine, ditetradecylamine, dihexadecylamine, dioctadedcylamine, benzylamine, phenylethylamine, ethylenediamine, diethylenetriamine, triethylenetetramine, tetraethylenepentamine, piper
  • the process is particularly suitable for preparing N-methylglycolic acid amide, N-ethylmandic acid amide, N, N-dimethylglycolic acid amide, N, N-dimethylmilactic acid amide, and N, N-dimethylricinoleic acid amide.
  • the hydroxycarboxylic acid is preferably used with at least equimolar amounts of amine and more preferably with one Excess amine reacted, that is, the molar ratios of amino groups to carboxyl groups are at least 1: 1 and are preferably between 100: 1 and 1, 001: 1, more preferably between 10: 1 and 1, 01: 1 such as between 5: 1 and 1, 1: 1.
  • the carboxyl groups are virtually quantitatively converted to the amide without causing the aminolysis of hydroxyl groups. This method is particularly advantageous when the amine used is volatile. Volatile here means that the amine has a boiling point at atmospheric pressure of preferably below 200 0 C such as below 160 0 C and thus can be separated by distillation from the amide.
  • carboxylic acid and amine are used equimolar.
  • the preparation of the amides according to the invention is carried out by reacting carboxylic acid and amine to form the ammonium salt and subsequently irradiating the salt with microwaves in a reaction tube whose longitudinal axis is in the direction of propagation of the microwaves in a single-mode microwave applicator.
  • the irradiation of the salt with microwaves preferably takes place in a largely microwave-transparent reaction tube, which is located within a waveguide connected to a microwave generator.
  • the reaction tube is aligned axially with the central axis of symmetry of the waveguide.
  • the waveguide acting as a microwave applicator is preferably formed as a cavity resonator. Further preferably, the microwaves not absorbed in the waveguide are reflected at its end.
  • the microwave applicator as a reflection-type resonator, a local increase in the electric field strength is achieved by interference with the same power supplied by the generator and increased energy utilization.
  • the cavity resonator is preferably operated in mode n E i 0, where n is an integer and represents the number of field maxima of the microwave along the central axis of symmetry of the resonator. This is the case with this operation directed electrical field in the direction of the central axis of symmetry of the cavity. It has a maximum in the area of the central axis of symmetry and decreases to the lateral surface to the value zero. This field configuration is rotationally symmetric about the central axis of symmetry.
  • the length of the resonator is selected relative to the wavelength of the microwave radiation used.
  • N is preferably an integer from 1 to 200, particularly preferably from 2 to 100, in particular from 4 to 50 and especially from 3 to 20, for example 3, 4, 5, 6, 7 or 8.
  • the irradiation of the microwave energy into the waveguide acting as a microwave applicator can take place via suitably dimensioned holes or slots.
  • the irradiation of the ammonium salt with microwaves in a reaction tube which is located in a waveguide with coaxial transition of the microwaves.
  • particularly preferred microwave devices are constructed of a cavity resonator, a coupling device for coupling a microwave field in the cavity and each with an opening at two opposite end walls for passing the reaction tube through the resonator.
  • the coupling of the microwaves in the cavity resonator is preferably carried out via a coupling pin, which projects into the cavity resonator.
  • the coupling pin is preferably shaped as a preferably metallic inner conductor tube functioning as a coupling antenna.
  • this coupling pin protrudes through one of the frontal openings into the cavity resonator.
  • the reaction tube connects to the inner conductor tube of the coaxial transition and in particular it is guided through its cavity into the cavity resonator.
  • the reaction tube is aligned axially with a central axis of symmetry of the cavity resonator, for which purpose the cavity resonator preferably each has a central opening on two opposite end walls for passing the reaction tube.
  • the feeding of the microwaves in the coupling pin or in the acting as a coupling antenna inner conductor tube can be done for example by means of a coaxial connecting cable.
  • the microwave field is supplied to the resonator via a waveguide, wherein the protruding from the cavity resonator end of the coupling pin is guided into an opening which is located in the wall of the waveguide in the waveguide and the waveguide takes microwave energy and in the Resonator couples.
  • the irradiation of the salt with microwaves is carried out in a microwave-transparent reaction tube which is axially symmetrical in an E 0 i n circular waveguide with coaxial transition of the microwaves.
  • the reaction tube is guided through the cavity of an inner conductor tube acting as a coupling antenna into the cavity resonator.
  • Microwave generators such as the magnetron, the klystron and the gyrotron are known in the art.
  • Dielectric constant ⁇ ' Dielectric constant ⁇ ' .
  • tan ⁇ values of various materials are given, for example, in D. Bogdal, Microwave Assisted Organic Synthesis, Elsevier 2005.
  • materials having tan ⁇ values measured at 2.45 GHz and 25 ° C. of less than 0.01, in particular less than 0.005 and especially less than 0.001 are preferred.
  • a preferred microwave-transparent and temperature-stable materials are primarily materials based on minerals such as quartz, alumina, zirconia and the like into consideration.
  • thermally stable plastics such as in particular fluoropolymers such as Teflon, and engineering plastics such as polypropylene, or polyaryletherketones such as glass fiber reinforced polyetheretherketone (PEEK) are suitable as pipe materials.
  • fluoropolymers such as Teflon
  • engineering plastics such as polypropylene, or polyaryletherketones
  • PEEK glass fiber reinforced polyetheretherketone
  • minerals coated with these plastics such as quartz or aluminum oxide, have proven to be suitable as reactor materials.
  • reaction tubes have an inner diameter of one millimeter to about 50 cm, especially between 2 mm and 35 cm, for example between 5 mm and 15 cm.
  • Reaction tubes are understood here to be vessels whose ratio of length to diameter is greater than 5, preferably between 10 and 100,000, particularly preferably between 20 and 10,000, for example between 30 and 1,000.
  • the length of the reaction tube is understood here as the distance of the reaction tube on which the microwave irradiation takes place.
  • baffles and / or other mixing elements can be installed.
  • particularly suitable Eor cavity resonators preferably have a diameter which corresponds to at least half the wavelength of the microwave radiation used.
  • the diameter of the cavity resonator is preferably from 1.0 to 10 times, more preferably from 1.1 to 5 times and in particular from 2.1 to 2.6 times the half wavelength of the microwave radiation used.
  • the E 0 i cavity resonator has a round cross-section, which is also referred to as Eoi round waveguide. Particularly preferably it has a cylindrical shape and especially a circular cylindrical shape.
  • the reaction tube is usually provided at the inlet with a metering pump and a pressure gauge and at the outlet with a pressure holding device and a heat exchanger. This allows reactions in a very wide range of pressure and temperature.
  • the reaction of amine and carboxylic acid to form the ammonium salt can be carried out continuously, batchwise or else in semi-batch processes.
  • the preparation of the ammonium salt can be carried out in an upstream (semi) -batch process, such as in a stirred tank.
  • the ammonium salt is preferably generated in situ and not isolated.
  • the educts amine and carboxylic acid, both independently of one another optionally diluted with solvent, are mixed shortly before they enter the reaction tube.
  • the educts are fed to the process according to the invention in liquid form.
  • higher-melting and / or higher-viscosity starting materials for example in the molten state and / or with solvent, for example, can be used as solution, dispersion or emulsion.
  • a catalyst can be added to one of the educts or else to the educt mixture before it enters the reaction tube.
  • Solid, pulverulent and heterogeneous systems can also be reacted by the process according to the invention, with only corresponding technical devices for conveying the reaction mixture being required.
  • the ammonium salt can be fed into the reaction tube either at the end guided through the inner conductor tube, or at the opposite end.
  • the reaction conditions are adjusted so that the maximum reaction temperature is reached as quickly as possible and the residence time at maximum temperature remains so short that so few side or subsequent reactions occur as possible.
  • the reaction mixture can be passed through the reaction tube several times to complete the reaction, optionally after intermediate cooling. In many cases, it has proven useful if the reaction product immediately after leaving the reaction tube z. B. is cooled by jacket cooling or relaxation. With slower reactions, it has often proven useful to keep the reaction product after leaving the reaction tube for a certain time at the reaction temperature.
  • the advantages of the method according to the invention lie in a very uniform irradiation of the reaction material in the center of a symmetrical microwave field within a reaction tube whose longitudinal axis is in the propagation direction of the microwaves of a single-mode microwave applicator, and in particular within a EorHohlraumresonators example with coaxial transition.
  • the reactor design according to the invention allows reactions to be carried out even at very high pressures and / or temperatures. By increasing the temperature and / or pressure, a clear increase in the degree of conversion and yield is also observed in comparison to known microwave reactors, without causing undesired side reactions and / or discoloration.
  • a very high efficiency in the utilization of the radiated microwave energy in the cavity resonator is achieved, which is usually over 50%, often over 80%, sometimes over 90% and 1 o
  • the inventive method also allows a controlled, safe and reproducible reaction. Since the reaction mixture is moved in the reaction tube parallel to the propagation direction of the microwaves, known overheating phenomena are compensated by uncontrollable field distributions, which lead to local overheating by changing intensities of the field, for example in wave crests and nodes, by the flow of the reaction material.
  • the advantages mentioned also make it possible to work with high microwave powers of, for example, more than 10 kW or more than 100 kW and, thus, in combination with a short residence time in the cavity resonator, achieve large production quantities of 100 and more tons per year in one system.
  • the metal contents of the products produced by the process according to the invention based on iron as the main element are usually below 25 ppm, preferably below 15 ppm, especially below 10 ppm, such as between 0.01 and 5 ppm iron.
  • the temperature rise caused by the microwave irradiation is limited to a maximum of 500 ° C., for example by controlling the microwave intensity, the flow rate and / or by cooling the reaction tube, for example by a stream of nitrogen.
  • the duration of the microwave irradiation depends on various factors such as the geometry of the reaction tube, the radiated microwave energy, the specific reaction and the desired degree of conversion. Usually, the microwave irradiation is carried out for a period of less than 30 minutes, preferably between 0.01 second and 15 minutes, more preferably between 0.1 second and 10 minutes and in particular between one second and 5 minutes, for example between 5 seconds and 2 minutes .
  • the intensity (power) of the microwave radiation is adjusted so that the reaction material when leaving the cavity resonator has the desired maximum temperature.
  • the reaction product is cooled as quickly as possible directly after completion of the microwave irradiation to temperatures below 120 0 C 1 below 100 0 C and especially below 60 0 C.
  • the reaction is preferably carried out at pressures between 0.01 and 500 bar and more preferably between 1 bar (atmospheric pressure) and 150 bar and specifically carried out between 1, 5 bar and 100 bar such as between 3 bar and 50 bar.
  • Working under elevated pressure has proven particularly useful, the starting materials or products, the optionally present solvent and / or above the reaction water formed during the reaction being worked above the boiling point (at atmospheric pressure). More preferably, the pressure is set so high that the reaction mixture remains in the liquid state during microwave irradiation and does not boil.
  • an inert protective gas such as nitrogen, argon or helium.
  • acidic inorganic catalysts for the purposes of the present invention are sulfuric acid, phosphoric acid, phosphonic acid, hypophosphorous acid, aluminum sulfate hydrate, alum, acidic silica gel and acidic aluminum hydroxide.
  • aluminum compounds of the general formula AI (OR 15 ) 3 and titanates of the general formula Ti (OR 15 ) 4 can be used as acidic inorganic catalysts, wherein the radicals R 15 may be the same or different and are independently selected from Ci-Cio Alkyl radicals, for example methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, n-butyl, iso-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, iso-pentyl, sec-pentyl, neo-pentyl , 1, 2-dimethylpropyl, iso-amyl, n-hexyl, sec-hexyl,
  • Preferred acidic organometallic catalysts are, for example, selected from dialkyltin oxides (R 15 ⁇ SnO, where R 15 is defined standing as above
  • dialkyltin oxides R 15 ⁇ SnO, where R 15 is defined standing as above
  • a particularly preferred representatives of acidic organometallic catalysts is di-n-butyltin oxide, which as a so-called Oxo-tin or as Fascat ®. - Brands is commercially available.
  • Preferred acidic organic catalysts are acidic organic compounds with, for example, phosphate groups, sulfonic acid groups, sulfate groups or phosphonic acid groups.
  • Particularly preferred sulfonic acids contain at least one sulfonic acid group and at least one saturated or unsaturated, linear, branched and / or cyclic hydrocarbon radical having 1 to 40 carbon atoms and preferably having 3 to 24 carbon atoms.
  • aromatic sulfonic acids especially alkylaromatic monosulfonic acids having one or more C 1 -C 28 -alkyl radicals and, in particular, those having C 3 -C 22 -alkyl radicals.
  • Suitable examples are methanesulfonic acid, butanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, xylenesulfonic acid, 2-mesitylenesulfonic acid, 4-ethylbenzenesulfonic acid, isopropylbenzenesulfonic acid, 4-butylbenzenesulfonic acid, 4-octylbenzenesulfonic acid; Dodecylbenzenesulfonic acid, didodecylbenzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid.
  • Acidic ion exchangers can also be used as acidic organic catalysts, for example poly (styrene) sulfonic acid groups which are crosslinked with about 2 mol% of divinylbenzene.
  • titanates of the general formula Ti (OR 15 ) 4 and especially titanium tetrabutylate and titanium tetraisopropylate are particularly preferred for carrying out the process according to the invention.
  • acidic inorganic, organometallic or organic catalysts according to the invention 0.01 to 10% by weight, preferably 0.02 to 2 wt .-% catalyst. In a particularly preferred embodiment, working without a catalyst.
  • the microwave irradiation is carried out in the presence of acidic solid catalysts.
  • the solid catalyst is suspended in the optionally mixed with solvent ammonium salt or advantageously the optionally with solvent-added ammonium salt passed through a fixed bed catalyst and exposed to microwave radiation.
  • suitable solid catalysts are zeolites, silica gel, montmorillonite and (partially) crosslinked polystyrenesulphonic acid, which may optionally be impregnated with catalytically active metal salts.
  • Suitable acidic ion exchanger based on polystyrene sulfonic acids that can be used as solid phase catalysts are for example available from the company Rohm & Haas under the trademark Amberlyst ®.
  • Microwave radiation which is converted into heat during the interaction of a substance with microwave radiation.
  • the latter value has proved to be a particularly important criterion for the suitability of a solvent for carrying out the method according to the invention.
  • Working in solvents, which has the lowest possible degree of effectiveness, has proven particularly useful
  • Preferred solvents for the process according to the invention have a measured at room temperature and 2450 MHz dielectric loss ⁇ "of less than 10 and preferably less than 1 such as less than 0.5
  • ⁇ dielectric loss of various solvents
  • N-methylpyrrolidone N, N-dimethylformamide or acetone
  • solvents having ⁇ "values below 1 are aromatic and / or aliphatic hydrocarbons, such as, for example, toluene, xylene, ethylbenzene, Tetralin, hexane, cyclohexane, decane, pentadecane, decalin and commercial
  • Hydrocarbon mixtures such as petroleum fractions, kerosene, solvent naphtha, Shellsol ® AB, Solvesso ® 150, Solvesso ® 200, Exxsol ®, Isopar ® and Shellsol ® - types.
  • Solvent mixtures which have ⁇ "values preferably below 10 and especially below 1 are equally preferred for carrying out the process according to the invention.
  • the process according to the invention can also be carried out in solvents having higher ⁇ "values of, for example, 5 and higher, in particular with ⁇ " values of 10 and higher.
  • ⁇ values of 10 and higher.
  • the observed accelerated heating of the reaction mixture requires special measures to maintain the maximum temperature.
  • reaction mixture is preferably between 2 and 95 wt .-%, especially between 5 and 90 wt .-% and in particular between 10 and 75 wt .-%, such as between 30 and 60 wt .-%.
  • the reaction is carried out solvent-free.
  • Microwaves are electromagnetic waves having a wavelength between about 1 cm and 1 m and frequencies between about 300 MHz and 30 GHz. This frequency range is suitable in principle for the method according to the invention.
  • microwave radiation is preferred with those for industrial, scientific and medical applications used shared frequencies such as at frequencies of 915 MHz, 2.45 GHz, 5.8 GHz or 27.12 GHz.
  • the microwave power to be radiated into the cavity resonator for carrying out the method according to the invention depends, in particular, on the geometry of the reaction tube and thus the reaction volume and the duration of the required irradiation. It is usually between 200 W and several 100 kW and in particular between 500 W and 100 kW such as between 1 kW and 70 kW. It can be generated by one or more microwave generators.
  • the reaction is carried out in a pressure-resistant inert tube, wherein the water of reaction forming and optionally starting materials and, if present, solvents lead to a pressure build-up.
  • the excess pressure can be used by relaxation for volatilization and separation of water of reaction, excess starting materials and, if appropriate, solvents and / or for cooling the reaction product.
  • the water of reaction formed after cooling and / or venting by conventional methods such as phase separation, distillation stripping, flashing and / or absorption is separated.
  • amides prepared via the route according to the invention are obtained in a sufficient purity for further use.
  • they can be further purified by customary purification methods such as, for example, distillation, recrystallization, filtration or chromatographic methods.
  • the inventive method allows a very fast, energy-saving and cost-effective production of amides of lower carboxylic acids in high yields and high purity in large quantities. Due to the very uniform irradiation of the ammonium salt in the center of the rotationally symmetric microwave field, it allows a safe, controllable and reproducible reaction. It is achieved by a very high efficiency in the utilization of the radiated microwave energy, the known manufacturing process significantly superior efficiency. This process does not generate significant amounts of by-products. Such rapid and selective reactions can not be achieved by conventional methods and were not to be expected by heating to high temperatures alone. The products produced by the process according to the invention are often so pure that no further preparation or post-processing steps are required.
  • the reactions of the ammonium salts under microwave irradiation were carried out in a ceramic tube (60 ⁇ 1 cm) which was axially symmetrical in a cylindrical cavity resonator (60 ⁇ 10 cm). On one of the end faces of the cavity resonator, the ceramic tube passed through the cavity of an inner conductor tube acting as a coupling antenna.
  • the microwave field generated by a magnetron with a frequency of 2.45 GHz was coupled by means of the coupling antenna in the cavity resonator (Eo-i cavity applicator, single mode).
  • the microwave power was adjusted over the duration of the experiment in such a way that the desired temperature of the reaction mixture was kept constant at the end of the irradiation zone.
  • the microwave powers mentioned in the test descriptions therefore represent the time average of the irradiated microwave power.
  • the temperature measurement of the Reaction mixture was made directly after leaving the reaction zone (about 15 cm distance in an insulated stainless steel capillary, 0 1 cm) using PtIOO temperature sensor. Microwave energy not directly absorbed by the reaction mixture was reflected at the end face of the cavity resonator opposite the coupling antenna; the microwave energy not absorbed by the reaction mixture also in the return and mirrored back in the direction of the magnetron was conducted by means of a prism system (circulator) into a vessel containing water. From the difference between incident energy and heating of this water load, the microwave energy introduced into the reaction mixture was calculated
  • reaction mixture was placed in the reaction tube under such a working pressure, which was sufficient to keep all starting materials and products or condensation products always in the liquid state.
  • the ammonium salts prepared from carboxylic acid and amine were pumped through the reaction tube at a constant flow rate and the residence time in the irradiation zone was adjusted by modifying the flow rate.
  • the products were analyzed by means of 1 H-NMR spectroscopy at 500 MHz in CDCl 3 .
  • the determination of iron contents was carried out by atomic absorption spectroscopy.
  • Dry ice cooling was used to condense 1.35 kg (30 mol) of dimethylamine from a storage bottle into a cold trap.
  • a three-necked flask with gas inlet tube, stirrer, internal thermometer and pressure equalization 2.7 kg (30 mol) of lactic acid were introduced and heated to 60 0 C.
  • gaseous dimethylamine was passed through the gas inlet tube into the three-necked flask.
  • the lactic acid-NN-dimethylammonium salt formed.
  • the ammonium salt thus obtained was continuously pumped through the reaction tube at a working pressure of about 25 bar at 5.0 l / h and subjected to a microwave power of 1.9 kW, of which 94% was absorbed by the reaction mixture.
  • Irradiation zone was about 34 seconds.
  • the reaction mixture had a temperature of 235 0 C.
  • a melt of the lactic acid N, N-dimethylammonium salt was prepared by the method described in the previous example.
  • reaction mixture a microwave power of an average of 1, 85 kW exposed, of which 88% were absorbed by the reaction mixture.
  • the residence time of the reaction mixture in the irradiation zone was about 57 seconds.
  • the reaction mixture had a temperature of 244 0 C.
  • the residence time of the reaction mixture in the irradiation zone was about 42 seconds.
  • the reaction mixture had a temperature of 250 0 C. It was a conversion of 92% d. Th. Reached.
  • the reaction product was colored yellowish red. Neither aminolysis products nor polymers could be detected in the crude product mixture.
  • the content of iron was ⁇ 2 ppm.
  • the desired product 3,5-dihydroxy-3-methylpentankladimethylamid was isolated after evaporation of the toluene and the resulting reaction water.

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureamiden, indem mindestens eine Hydroxycarbonsäure der Formel (I): HO-R3-COOH (I), worin R3 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 Kohlenstoffatomen steht, mit mindestens einem Amin der Formel (Il): HNR1R2 (II), worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 C-Atomen stehen, zu einem Ammoniumsalz umgesetzt wird und dieses Ammoniumsalz nachfolgend unter Mikrowellenbestrahlung in einem Reaktionsrohr, dessen Längsachse sich in der Ausbreitungsrichtung der Mikrowellen eines Monomode-Mikrowellenapplikators befindet, zum Hydroxycarbonsäureamid umgesetzt wird.

Description

Beschreibung
Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Amiden aliphatischer Hydroxycarbonsäuren
Amide aliphatischer Hydroxycarbonsäuren sind als chemische Rohstoffe sehr interessant. Von niederen Hydroxycarbonsäuren abgeleitete Amide sind Flüssigkeiten mit sehr hohem Lösevermögen und speziell tertiäre Amide haben als aprotische, polare Lösemittel hervorragende Eigenschaften. Insbesondere tertiäre Amide chiraler Hyrdoxycarbonsäuren eignen sich als Hilfsmittel bei der Enantiomerentrennung. Amide längerkettiger Hydroxycarbonsäuren haben interessante Eigenschaften als oberflächenaktive Substanzen.
Bei der technischen Herstellung wird üblicherweise ein reaktives Derivat einer Hydroxycarbonsäure wie Säureanhydrid, Säurechlorid oder Ester mit einem Amin umgesetzt. Dies führt einerseits zu hohen Herstellkosten und andererseits zu unerwünschten Begleitprodukten wie beispielsweise Salzen oder Säuren, die abgetrennt und entsorgt oder aufgearbeitet werden müssen. So entstehen beispielsweise in der Schotten-Baumann-Synthese, nach der zahlreiche Hydroxycarbonsäureamide großtechnisch hergestellt werden, equimolare Mengen Kochsalz. Die erstrebenswerte direkte thermische Kondensation von Carbonsäuren und Aminen erfordert sehr hohe Temperaturen und lange Reaktionszeiten, wobei jedoch nur moderate Ausbeuten erhalten werden (J. Am. Chem. Soc, 59 (1937), 401-402). Weiterhin ist die Auftrennung von eingesetzter Säure und gebildetem Amid oftmals äußerst aufwendig, da beide häufig sehr ähnliche Siedepunkte besitzen und zudem Azeotrope bilden.
GB-414 366 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Amiden durch thermische Kondensation. In den Beispielen werden höher siedende Carbonsäuren mit gasförmigen sekundären Aminen bei Temperaturen von 200 - 250 0C umgesetzt. Die Rohprodukte werden mittels Destillation oder Bleichen aufgereinigt. Problematisch bei diesen Herstellverfahren sind insbesondere sehr lange Reaktionszeiten zur Erzielung eines kommerziell interessanten Umsatzes sowie die Korrosivität der Reaktionsgemische aus Säure, Amin, Amid und Reaktionswasser, die bei den erforderlichen hohen Reaktionstemperaturen metallische Reaktionsgefäße stark angreifen bzw. auflösen. Die dadurch in die Produkte eingetragenen Metallgehalte sind sehr unerwünscht, da sie die Produkteigenschaften nicht nur hinsichtlich ihrer Farbe beeinträchtigen sondern auch Zersetzungsreaktionen katalysieren und damit die Ausbeute reduzieren. Umgangen werden kann letzteres Problem zum Teil durch spezielle Reaktionsgefäße aus hoch korrosionsbeständigen Materialien oder mit entsprechenden Beschichtungen, was aber trotzdem lange Reaktionszeiten erfordert und somit zu in ihrer Farbe beeinträchtigten Produkten führt. Als unerwünschte Nebenreaktionen sind beispielsweise eine Oxidation des Amins, eine thermische Disproportionierung sekundärer Amine zu primärem und tertiärem Amin und eine Decarboxylierung der Carbonsäure zu nennen. Weiterhin werden bei thermischen Kondensationen von Hydroxycarbonsäuren mit Aminen eine Eliminierung der Hydroxylgruppe unter Bildung von Olefinen, eine Aminolyse der Hydroxylgruppe unter Bildung von Amidaminen wie auch Veresterungen unter Bildung von Oligomeren und Polymeren als Nebenreaktionen beobachtet. Durch alle diese Nebenreaktionen wird die Ausbeute an Zielprodukt herabgesetzt.
Ein neuerer Ansatz zur Synthese von Amiden ist die durch Mikrowellen unterstützte Umsetzung von Carbonsäuren und Aminen zu Amiden.
Vazquez-Tato, Synlett, 1993, 506, offenbart die Verwendung von Mikrowellen als Heizquelle für die Herstellung von Amiden aus Carbonsäuren und arylaliphatischen Aminen über die Ammoniumsalze. Die Synthesen erfolgten im 10 mmol-Maßstab.
Gelens et al., Tetrahedron Letters 2005, 46(21), 3751-3754, offenbart eine
Vielzahl an Amiden, die unter Zuhilfenahme von Mikrowellenstrahlung synthetisiert wurden, jedoch keine Hydroxycarbonsäureamide. Die Synthesen erfolgten in 10 ml-Gefäßen. Massicot et al., Synthesis 2001 , Nr. 16, S. 2441-2444 offenbart die Synthese von Tartramiden unter dem Einfluss von Mikrowellen, wobei wirtschaftliche Erwägungen und Vorteile im Hinblick auf Sicherheit und Umwelt für den Einsatz von Mikrowellen herausgestellt werden; die Reaktionen werden jedoch nur im mmol-Maßstab durchgeführt. Umsetzungen mit sekundären Aminen konnten dabei nicht beobachtet werden.
Das Scale-Up derartiger mikrowellenunterstützter Reaktionen aus dem Labor in einen technischen Maßstab und damit die Entwicklung von Anlagen, die für eine Produktion von mehreren Tonnen wie beispielsweise mehreren zehn, mehreren hundert oder mehreren tausend Tonnen pro Jahr mit für großtechnische Anwendungen interessanten Raum-Zeit-Ausbeuten geeignet sind, konnte bisher jedoch nicht realisiert werden. Ursache dafür ist zum einen die üblicherweise auf einige Millimeter bis wenige Zentimeter begrenzte Eindringtiefe von Mikrowellen in das Reaktionsgut, was insbesondere in Batch-Verfahren durchgeführte Reaktionen auf kleine Gefäße beschränkt oder in gerührten Reaktoren zu sehr langen Reaktionszeiten führt. Einer für die Bestrahlung großer Substanzmengen mit Mikrowellen wünschenswerten Erhöhung der Feldstärke sind insbesondere in den bisher bevorzugt zum Scale-Up chemischer Reaktionen eingesetzten Multimode-Geräten durch dann auftretende Entladungsvorgänge und Plasmabildung enge Grenzen gesetzt. Weiterhin bereitet die zu lokalen Überhitzungen des Reaktionsgutes führende, durch mehr oder weniger unkontrollierte Reflektionen der in den Mikrowellenofen eingestrahlten Mikrowellen an dessen Wänden und dem Reaktionsgut verursachte Inhomogenität des Mikrowellenfeldes in den üblicherweise eingesetzten Multimode- Mikrowellengeräten Probleme bei der Maßstabsvergrößerung. Zudem bereitet der sich während der Reaktion oftmals ändernde Mikrowellen-Absorptionskoeffizient des Reaktionsgemischs Schwierigkeiten hinsichtlich einer sicheren und reproduzierbaren Reaktionsführung.
C. Chen et al., J. Chem. Soc, Chem. Commun., 1990, 807 - 809, beschreiben einen kontinuierlichen Labor-Mikrowellenreaktor, bei dem das Reaktionsgut durch eine in einem Mikrowellenofen montierte Teflon-Rohrschlange geführt wird. Ein ähnlicher kontinuierlicher Labor-Mikrowellenreaktor wird von Cablewski et al., J. Org. Chem. 1994, 59, 3408-3412 zur Durchführung verschiedenster chemischer Reaktionen beschrieben. In beiden Fällen erlaubt die im Multimode betriebene Mikrowelle jedoch kein Up-Scaling in den großtechnischen Bereich. Ihr
Wirkungsgrad bezüglich der Mikrowellenabsorption des Reaktionsguts ist auf Grund der in Multimode-Mikrowellenapplikatoren auf den Applikatorraum mehr oder weniger homogen verteilten und nicht auf die Rohrschlange fokussierten Mikrowellenenergie niedrig. Eine starke Erhöhung der eingestrahlten Mikrowellenleistung führt hier zu unerwünschten Plasma-Entladungen. Weiterhin machen die als Hot-Spots bezeichneten, sich zeitlich verändernden räumlichen Inhomogenitäten des Mikrowellenfeldes eine sichere und reproduzierbare Reaktionsführung im großen Maßstab unmöglich.
Weiterhin sind Monomode- bzw. Singlemode-Mikrowellenapplikatoren bekannt, bei denen mit einem einzigen Wellen-Modus gearbeitet wird, der sich in nur einer Raumrichtung ausbreitet und durch exakt dimensionierte Wellenleiter auf das Reaktionsgefäß fokussiert wird. Diese Geräte erlauben zwar höhere lokale Feldstärken, sind bisher aber auf Grund der geometrischen Anforderungen (z. B. ist die Intensität des elektrischen Feldes an seinen Wellenbergen am größten und geht an den Knotenpunkten gegen Null) bisher auf kleine Reaktionsvolumina (< 50 ml) im Labormaßstab beschränkt.
Es wurde daher ein Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureamiden gesucht, bei dem Hydroxycarbonsäure und Amin auch im technischen Maßstab unter Mikrowellenbestrahlung zum Amid umgesetzt werden können. Ein besonderes Interesse bestand dabei an tertiären Amiden von Hydroxycarbonsäuren. Dabei sollen möglichst hohe, das heißt bis zu quantitative Umsetzungsraten und Ausbeuten erzielt werden. Das Verfahren soll weiterhin eine möglichst energiesparende Herstellung der Carbonsäureamide ermöglichen, das heißt, die eingesetzte Mikrowellenleistung soll möglichst quantitativ vom Reaktionsgut absorbiert werden und das Verfahren somit einen hohen energetischen Wirkungsgrad bieten. Dabei sollen keine bzw. nur untergeordnete Mengen an Nebenprodukten anfallen. Die Amide sollen ferner einen möglichst niedrigen Metallgehalt und eine geringe Eigenfärbung aufweisen. Zudem soll das Verfahren eine sichere und reproduzierbare Reaktionsführung gewährleisten.
Überraschenderweise wurde gefunden, dass sich Amide von
Hydroxycarbonsäuren durch direkte Umsetzung von Hydroxycarbonsäuren mit Aminen in einem kontinuierlichen Verfahren durch nur kurzzeitiges Erhitzen mittels Bestrahlung mit Mikrowellen in einem Reaktionsrohr, dessen Längsachse sich in der Ausbreitungsrichtung der Mikrowellen eines Monomode- Mikrowellenapplikators befindet, in technisch relevanten Mengen herstellen lassen. Dabei wird die in den Mikrowellenapplikator eingestrahlte Mikrowellenenergie praktisch quantitativ vom Reaktionsgut absorbiert. Das erfindungsgemäße Verfahren besitzt zudem eine hohe Sicherheit bei der Durchführung und bietet eine hohe Reproduzierbarkeit der eingestellten Reaktionsbedingungen. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Amide zeigen eine im Vergleich zu nach konventionellen Herstellverfahren ohne zusätzliche Verfahrensschritte nicht zugängliche hohe Reinheit und niedrige Eigenfärbung.
Gegenstand der Erfindung ist ein kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureamiden, indem mindestens eine Hydroxycarbonsäure der Formel I
HO-R3-COOH (I)
worin R3 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 Kohlenstoffatomen steht, mit mindestens einem Amin der Formel Il
HNR1R2 (II)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 C-Atomen stehen, zu einem Ammoniumsalz umgesetzt wird und dieses Ammoniumsalz nachfolgend unter Mikrowellenbestrahlung in einem Reaktionsrohr, dessen Längsachse sich in der Ausbreitungsrichtung der Mikrowellen eines Monomode- Mikrowellenapplikators befindet, zum Hydroxycarbonsäureamid umgesetzt wird.
Als Hydroxycarbonsäuren der Formel I sind allgemein Verbindungen geeignet, die mindestens eine Carboxylgruppe und mindestens eine Hydroxylgruppe an einem aliphatischen Kohlenwasserstoffrest R3 besitzen. So ist das erfindungsgemäße Verfahren ebenso zur Amidierung von Hydroxypolycarbonsäuren mit beispielsweise zwei, drei, vier oder mehr Carboxylgruppen geeignet. Bei der
Umsetzung von Polycarbonsäuren mit Ammoniak oder primären Aminen gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren können auch Imide entstehen. Genauso ist das erfindungsgemäße Verfahren zur Amidierung von Polyhydroxycarbonsäuren mit beispielsweise zwei, drei, vier oder mehr Hydroxylgruppen geeignet, wobei die Hydroxycarbonsäuren jedoch nur eine Hydroxylgruppe pro C-Atom des aliphatischen Kohlenwasserstoffrestes R3 tragen dürfen. Besonders bevorzugt sind dabei Hydroxycarbonsäuren, die einen aliphatischen Kohlenwasserstoffrest R3 mit 1 bis 30 C-Atomen und insbesondere mit 2 bis 24 C-Atomen wie beispielsweise mit 3 bis 20 C-Atomen tragen. Der Kohlenwasserstoffrest R3 kann auch Heteroatome wie beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff, Phosphor und/oder Schwefel enthalten, bevorzugt jedoch nicht mehr als ein Heteroatom pro 3 C-Atome. Die Hydroxycarbonsäuren der Formel I können natürlichen oder synthetischen Ursprungs sein.
Die aliphatischen Kohlenwasserstoffreste R3 können linear, verzweigt oder zyklisch sein. Die Carboxylgruppe kann an einem primären, sekundären oder tertiären C-Atom gebunden sein. Bevorzugt ist sie an einem primären C-Atom gebunden. Die Hydroxylgruppe kann an einem primären, sekundären oder tertiären C-Atom gebunden sein. Besonders vorteilhaft ist das Verfahren für die Amidierung von Hydroxycarbonsäuren, die eine Hydroxylgruppe an einem sekundären C-Atom gebunden enthalten und speziell für die Amidierung von solchen Hydroxycarbonsäuren, bei denen sich die Hydroxylgruppe in α-Position zur Carboxylgruppe befindet. Carboxyl- und Hydroxylgruppe können an gleiche oder verschiedene C-Atome von R3 gebunden sein. Die Kohlenwasserstoffreste R3 können gesättigt oder ungesättigt sein. Ungesättigte Kohlenwasserstoffreste R3 enthalten eine oder mehrere und bevorzugt eine, zwei oder drei C=C-Doppelbindungen. Bevorzugt befindet sich keine Doppelbindung in α,ß-Position zur Carboxylgruppe. Bevorzugte zyklische aliphatische
Kohlenwasserstoffreste besitzen mindestens einen Ring mit vier, fünf, sechs, sieben, acht oder mehr Ringatomen. Der Kohlenwasserstoffrest R3 kann einen oder mehrere wie beispielsweise zwei, drei, vier oder mehr weitere Substituenten tragen. Solche Substituenten können beispielsweise Halogenatome, halogenierte Alkylreste, d-Cs-Alkoxy-, wie beispielsweise Methoxy-, Poly(Ci-C5-Alkoxy)-,
Poly(CrC5-Alkoxy)alkyl-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Ester-, Amid-, Cyano-, Nitril-, Nitro- und/oder Arylgruppen mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Phenylgruppen, sein, mit der Maßgabe, dass die Substituenten unter den Reaktionsbedingungen stabil sind und keine Nebenreaktionen wie beispielsweise Eliminierungsreaktionen eingehen. Die C5-C2o-Arylgruppen können ihrerseits wiederum Substituenten tragen. Solche Substituenten können beispielsweise Halogenatome, halogenierte Alkylreste, CrC2o-Alkyl-, C2-C2o-Alkenyl-, C1-C5-AIkOXy-, wie beispielsweise Methoxy-, Ester-, Amid-, Hydroxy-, Cyano-, Nitril-, und/oder Nitrogruppen sein. Der Alkylrest trägt jedoch höchstens so viele Substituenten wie er Valenzen hat.
Besonders vorteilhaft ist das erfindungsgemäße Verfahren für die Herstellung von Amiden und insbesondere für die Herstellung von tertiären Amiden niederer Hydroxymonocarbonsäuren mit aliphatischen Ci-C4-Kohlenwasserstoffresten erwiesen. Ebenfalls besonders vorteilhaft ist das Verfahren für die Herstellung von Hydroxypolycarbonsäuren mit insgesamt 3 bis 6 C-Atomen (inklusive der Carboxyl-Kohlenstoffatome) und 1 oder 2 Hydroxylgruppen.
Geeignete aliphatische Hydroxycarbonsäuren sind beispielsweise Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, 3-Hydroxypropionsäure, 2-Hydroxybuttersäure, 3-Hydroxybuttersäure, 4-Hydroxybuttersäure, 2-Hydroxy-2-methylpropionsäure, 4-Hydroxypentansäure, 5-Hydroxypentansäure, 2,2-Dimethyl-3-hydroxypropionsäure, 5-Hydroxyhexansäure, 2-Hydroxyoctansäure, 2-Hydroxytetradecansäure, 15-Hydroxypentadecansäure, 16-Hydroxyhexadecansäure, 12-Hydroxystearinsäure (Rizinolsäure) sowie α-Hydroxyphenylessigsäure (Mandelsäure), 4-Hydroxymandelsäure, 2-Hydroxy-2-phenylpropionsäure, und 3-Hydroxy-3-phenylpropionsäure. Auch Hydroxypolycarbonsäuren wie beispielsweise Hydroxybernsteinsäure,
Zitronensäure und Isozitronensäure, Polyhydroxycarbonsäuren wie beispielsweise Gluconsäure und Mevalonsäure (3,5-Dihydroxy-3-methylpentansäure) sowie Polyhydroxypolycarbonsäuren wie beispielsweise Weinsäure lassen sich mittels des erfindungsgemäßen Verfahrens in die entsprechenden Diamide überführen. Erfindungsgemäß besonders bevorzugte Hydroxycarbonsäuren sind
Hydroxyessigsäure, 2-Hydroxypropionsäure, Mandelsäure und Rizinolsäure.
Auch Mischungen verschiedener Hydroxycarbonsäuren sind für den Einsatz im erfindungsgemäßen Verfahren geeignet.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich bevorzugt zur Herstellung sekundärer Hydroxycarbonsäureamide, das heißt zur Umsetzung von Hydroxycarbonsäuren mit Aminen, bei denen R1 für einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 Kohlenstoffatomen und R2 für Wasserstoff steht.
Das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich besonders bevorzugt zur Herstellung tertiärer Hydroxycarbonsäureamide, das heißt zur Umsetzung von Hydroxycarbonsäuren mit Aminen, bei denen beide Reste R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 Kohlenstoffatomen stehen. Die Reste R1 und R2 können dabei gleich oder verschieden sein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform sind R1 und R2 gleich.
In einer ersten bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und/oder R2 unabhängig voneinander für einen aliphatischen Rest. Dieser hat bevorzugt 1 bis 24, besonders bevorzugt 2 bis 18 und speziell 3 bis 6 C-Atome. Der aliphatische Rest kann linear, verzweigt oder zyklisch sein. Er kann weiterhin gesättigt oder ungesättigt sein. Der Kohlenwasserstoffrest kann Substituenten wie beispielsweise CrC-5-Alkoxy-, Cyano-, Nitril-, Nitro- und/oder C5-C2o-Arylgruppen wie beispielsweise Phenylreste tragen. Die C5-C2o-Arylreste können ihrerseits gegebenenfalls mit Halogenatomen, halogenierten Alkylresten, CrC2o-Alkyl-, C2-C2o-Alkenyl-, C1-C5-AIkOXy- wie beispielsweise Methoxy-, Ester-, Amid-, Cyano-, Nitril-, und/oder Nitrogruppen substituiert sein. Besonders bevorzugte aliphatische Reste sind Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl und tert.-Butyl, n-Hexyl, Cyclohexyl, n-Octyl, n-Decyl, n-Dodecyl, Tridecyl, Isotridecyl, Tetradecyl, Hexadecyl, Octadecyl und Methylphenyl. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und/oder R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl- oder C3-C6-Cycloalkylrest und speziell für einen Alkylrest mit 1 , 2, oder 3 C-Atomen. Diese Reste können bis zu drei Substituenten tragen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform bilden R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring. Dieser Ring hat bevorzugt 4 oder mehr, wie beispielsweise 4, 5, 6 oder mehr Ringglieder.
Bevorzugte weitere Ringglieder sind dabei Kohlenstoff-, Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome. Die Ringe können ihrerseits wiederum Substituenten wie beispielsweise Alkylreste tragen. Geeignete Ringstrukturen sind beispielsweise Morpholinyl-, Pyrrolidinyl, Piperidinyl-, Imidazolyl- und Azepanylreste.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und/oder R2 unabhängig voneinander für eine gegebenenfalls substituierte C6-Ci2-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte heteroaromatische Gruppe mit 5 bis 12 Ringgliedern.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform stehen R1 und/oder R2 unabhängig voneinander für einen mit Heteroatomen unterbrochenen Alkylrest. Besonders bevorzugte Heteroatome sind Sauerstoff und Stickstoff.
So stehen R1 und/oder R2 unabhängig voneinander bevorzugt für Reste der Formel III
-(R4-O)n-R5 (III) worin
R4 für eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen und bevorzugt mit 2 bis
4 C-Atomen wie beispielsweise Ethylen, Propylen, Butylen oder Mischungen daraus,
R5 für einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 24 C-Atomen oder für NR10R11, und n für eine Zahl zwischen 2 und 50, bevorzugt zwischen 3 und 25 und insbesondere zwischen 4 und 10 und R10, R11 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen aliphatischen Rest mit 1 bis 24 C-Atomen und bevorzugt 2 bis 18 C-Atomen, eine Arylgruppe- oder Heteroarylgruppe mit 5 bis 12 Ringgliedern, eine Poly(oxyalkylen)gruppe mit 1 bis 50 Poly(oxyalkylen)einheiten, wobei sich die Polyoxyalkyleneinheiten von Alkylenoxideinheiten mit 2 bis 6 C-Atomen ableiten, oder R10 und R1 gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 4, 5, 6 oder mehr Ringgliedern bilden, stehen.
Weiterhin bevorzugt stehen R1 und/oder R2 unabhängig voneinander für Reste der Formel IV
-[R6-N(R7)]m-(R7) (IV)
worin R6 für eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen und bevorzugt mit 2 bis
4 C-Atomen wie beispielsweise Ethylen, Propylen oder Mischungen daraus, jedes R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen Alkyl- oder
Hydroxyalkylrest mit bis zu 24 C-Atomen wie beispielsweise 2 bis 20 C-Atomen, einen Polyoxyalkylenrest -(R4-O)p-R5, oder einen
Polyiminoalkylenrest -[R6-N(R7)]q-(R7) stehen, wobei R4, R5, R6 und R7 die oben gegebenen Bedeutungen haben und q und p unabhängig voneinander für 1 bis 50, und m für eine Zahl von 1 bis 20 und bevorzugt 2 bis 10 wie beispielsweise drei, vier, fünf oder sechs stehen. Die Reste der Formel IV enthalten vorzugsweise 1 bis 50, insbesondere 2 bis 20 Stickstoffatome.
Je nach stöchiometrischem Verhältnis zwischen Hydrocarbonsäure (I) und
Polyamin (IV) werden ein oder mehrere Aminogruppen, die jeweils mindestens ein Wasserstoffatom tragen, in das Carbonsäureamid überführt. Bei der Umsetzung von Polycarbonsäuren mit Polyaminen der Formel IV können insbesondere die primären Aminogruppen auch in Imide überführt werden.
Zur erfindungsgemäßen Herstellung von primären Amiden werden anstelle von Ammoniak bevorzugt stickstoffhaltige Verbindungen, die beim Erhitzen Ammoniakgas abspalten, eingesetzt. Beispiele für derartige stickstoffhaltige Verbindungen sind Harnstoff und Formamid.
Beispiele für geeignete Amine sind Ammoniak, Methylamin, Ethylamin, Propylamin, Butylamin, Hexylamin, Cyclohexylamin, Octylamin, Cyclooctylamin, Decylamin, , 2-Cyclohexylethylamin Dodecylamin, Tetradecylamin, Hexadecylamin, Octadecylamin, Dimethylamin, Diethylamin, Ethylmethylamin, Di-n-propylamin, Di-iso-propylamin, Dicyclohexylamin, Didecylamin, Didodecylamin, Ditetradecylamin, Dihexadecylamin, Dioctadedcylamin, Benzylamin, Phenylethylamin, Ethylendiamin, Diethylentriamin, Triethylentetramin, Tetraethylenpentamin, Piperidin und Pyrrolidin sowie deren Mischungen. Besonders bevorzugt sind davon Dimethylamin, Diethylamin, Di-n-propylamin, Di-iso-propylamin und Ethylmethylamin.
Das Verfahren ist insbesondere geeignet zur Herstellung von N-Methylglycolsäureamid, N-Ethylmandelsäureamid N.N-Dimethylglycolsäureamid, N,N-Dimethylmilchsäureamid, und N,N-Dimethylricinolsäureamid.
Im erfindungsgemäßen Verfahren wird die Hydroxycarbonsäure bevorzugt mit mindestens equimolaren Mengen Amin und besonders bevorzugt mit einem Überschuss an Amin umgesetzt, das heißt die molaren Verhältnisse von Aminogruppen zu Carboxylgruppen betragen mindestens 1:1 und liegen bevorzugt zwischen 100:1 und 1 ,001 :1 , besonders bevorzugt zwischen 10:1 und 1 ,01 :1 wie beispielsweise zwischen 5:1 und 1 ,1 :1. Dabei werden die Carboxylgruppen praktisch quantitativ zum Amid umgesetzt ohne dass es zur Aminolyse von Hydroxylgruppen kommt. Besonders vorteilhaft ist dieses Verfahren, wenn das eingesetzte Amin leicht flüchtig ist. Leicht flüchtig heißt hier, dass das Amin einen Siedepunkt bei Normaldruck von vorzugsweise unterhalb 200 0C wie beispielsweise unterhalb 160 0C besitzt und sich somit destillativ vom Amid abtrennen lässt. In einer speziellen Ausführungsform werden Carbonsäure und Amin equimolar eingesetzt.
Die erfindungsgemäße Herstellung der Amide erfolgt durch Umsetzung von Carbonsäure und Amin zum Ammoniumsalz und nachfolgender Bestrahlung des Salzes mit Mikrowellen in einem Reaktionsrohr, dessen Längsachse sich in der Ausbreitungsrichtung der Mikrowellen in einem Monomode-Mikrowellenapplikator befindet.
Bevorzugt erfolgt die Bestrahlung des Salzes mit Mikrowellen in einem weitgehend mikrowellentransparenten Reaktionsrohr, das sich innerhalb eines mit einem Mikrowellengenerator verbundenen Hohlleiters befindet. Bevorzugt fluchtet das Reaktionsrohr axial mit der zentralen Symmetrieachse des Hohlleiters.
Der als Mikrowellenapplikator fungierende Hohlleiter ist bevorzugt als Hohlraumresonator ausgeformt. Weiterhin bevorzugt werden die im Hohlleiter nicht absorbierten Mikrowellen an seinem Ende reflektiert. Durch Ausformung des Mikrowellenapplikators als Resonator vom Reflexionstyp werden eine lokale Erhöhung der elektrischen Feldstärke durch Interferenz bei gleicher vom Generator zugeführter Leistung und eine erhöhte Energieausnutzung erzielt.
Der Hohlraumresonator wird bevorzugt im E0in-Mode betrieben, wobei n für eine ganze Zahl steht und die Anzahl der Feldmaxima der Mikrowelle entlang der zentralen Symmetrieachse des Resonators angibt. Bei diesem Betrieb ist das elektrische Feld in Richtung der zentralen Symmetrieachse des Hohlraumresonators gerichtet. Es hat im Bereich der zentralen Symmetrieachse ein Maximum und nimmt zur Mantelfläche hin auf den Wert null ab. Diese Feldkonfiguration liegt rotationssymmetrisch um die zentrale Symmetrieachse vor. Je nach der gewünschten Strömungsgeschwindigkeit des Reaktionsguts durch das Reaktionsrohr, der benötigten Temperatur und der benötigten Verweilzeit im Resonator wird die Länge des Resonators relativ zu der Wellenlänge der eingesetzten Mikrowellenstrahlung ausgewählt. Bevorzugt ist n eine ganze Zahl von 1 bis 200, besonders bevorzugt von 2 bis 100, insbesondere von 4 bis 50 und speziell von 3 bis 20 wie beispielsweise 3, 4, 5, 6, 7 oder 8.
Die Einstrahlung der Mikrowellenenergie in den als Mikrowellenapplikator fungierenden Hohlleiter kann über geeignet dimensionierte Löcher oder Schlitze erfolgen. In einer erfindungsgemäß besonders bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Bestrahlung des Ammoniumsalzes mit Mikrowellen in einem Reaktionsrohr, das sich in einem Hohlleiter mit koaxialem Übergang der Mikrowellen befindet. Für dieses Verfahren besonders bevorzugte Mikrowelleneinrichtungen sind aus einem Hohlraumresonator, einer Koppeleinrichtung zum Einkoppeln eines Mikrowellenfeldes in den Hohlraumresonator und mit je einer Öffnung an zwei gegenüber liegenden Stirnwänden zum Hindurchführen des Reaktionsrohres durch den Resonator aufgebaut. Die Einkopplung der Mikrowellen in den Hohlraumresonator erfolgt bevorzugt über einen Koppelstift, der in den Hohlraumresonator hineinragt. Bevorzugt ist der Koppelstift als ein als Kopplungsantenne fungierendes, bevorzugt metallisches Innenleiterrohr ausgeformt. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform ragt dieser Koppelstift durch eine der stirnseitigen Öffnungen in den Hohlraumresonator hinein. Besonders bevorzugt schließt sich das Reaktionsrohr an das Innenleiterrohr des koaxialen Übergangs an und speziell wird es durch dessen Hohlraum hindurch in den Hohlraumresonator geführt. Bevorzugt fluchtet das Reaktionsrohr axial mit einer zentralen Symmetrieachse des Hohlraumresonators, wozu der Hohlraumresonator bevorzugt je eine zentrische Öffnung an zwei gegenüber liegenden Stirnwänden zum Hindurchführen des Reaktionsrohres aufweist. Die Einspeisung der Mikrowellen in den Koppelstift bzw. in das als Kopplungsantenne fungierende Innenleiterrohr kann beispielsweise mittels einer koaxialen Anschlussleitung erfolgen. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Mikrowellenfeld über einen Hohlleiter dem Resonator zugeführt, wobei das aus dem Hohlraumresonator herausragende Ende des Koppelstifts in eine Öffnung, die sich in der Wand des Hohlleiters befindet, in den Hohlleiter hineingeführt ist und von dem Hohlleiter Mikrowellenenergie entnimmt und in den Resonator koppelt.
In einer speziellen Ausführungsform erfolgt die Bestrahlung des Salzes mit Mikrowellen in einem mikrowellentransparenten Reaktionsrohr, das sich axialsymmetrisch in einem E0in-Rundhohlleiter mit koaxialem Übergang der Mikrowellen befindet. Dabei wird das Reaktionsrohr durch den Hohlraum eines als Kopplungsantenne fungierenden Innenleiterrohres in den Hohlraumresonator geführt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Bestrahlung des Salzes mit Mikrowellen in einem mikrowellentransparenten Reaktionsrohr, das durch einen Eoin-Hohlraumresonator mit axialer Einspeisung der Mikrowellen geführt wird, wobei die Länge des Hohlraumresonators so bemessen ist, dass sich n = 2 oder mehr Feldmaxima der Mikrowelle ausbilden. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform erfolgt die Bestrahlung des Salzes mit Mikrowellen in einem mikrowellentransparenten Reaktionsrohr, das sich axialsymmetrisch in einem kreiszylindrischen Eoin-Hohlraumresonator mit koaxialem Übergang der Mikrowellen befindet, wobei die Länge des Hohlraumresonators so bemessen ist, dass sich n = 2 oder mehr Feldmaxima der Mikrowelle ausbilden.
Mikrowellengeneratoren, wie beispielsweise das Magnetron, das Klystron und das Gyrotron sind dem Fachmann bekannt.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens eingesetzten
Reaktionsrohre sind bevorzugt aus weitgehend mikrowellentransparentem, hoch schmelzendem Material gefertigt. Besonders bevorzugt werden nichtmetallische Reaktionsrohre eingesetzt. Unter weitgehend mikrowellentransparent werden hier Werkstoffe verstanden, die möglichst wenig Mikrowellenenergie absorbieren und in Wärme umwandeln. Als Maß für die Fähigkeit eines Stoffes, Mikrowellenenergie zu absorbieren und in Wärme zu überführen wird oftmals der dielektrische Verlustfaktor tan δ = ε'Vε' herangezogen. Der dielektrische Verlustfaktor tan δ ist definiert als das Verhältnis aus dielektrischem Verlust ε" und
Dielektrizitätskonstante ε'. Beispiele für tan δ-Werte verschiedener Materialien sind beispielsweise in D. Bogdal, Microwave-assisted Organic Synthesis, Elsevier 2005 wiedergegeben. Für erfindungsgemäß geeignete Reaktionsrohre werden Materialen mit bei 2,45 GHz und 25 0C gemessenen tan δ-Werten von unter 0,01 , insbesondere unter 0,005 und speziell unter 0,001 bevorzugt. Als bevorzugte mikrowellentransparente und temperaturstabile Materialien kommen in erster Linie Werkstoffe auf mineralischer Basis wie beispielsweise Quarz, Aluminiumoxid, Zirkonoxid und ähnliches in Betracht. Auch temperaturstabile Kunststoffe wie insbesondere Fluorpolymere wie beispielsweise Teflon, und technische Kunststoffe wie Polypropylen, oder Polyaryletherketone wie beispielsweise glasfaserverstärktes Polyetheretherketon (PEEK) sind als Rohrmaterialien geeignet. Um den Temperaturbedingungen während der Reaktion zu widerstehen haben sich insbesondere mit diesen Kunststoffen beschichtete Mineralien wie Quarz oder Aluminiumoxid als Reaktormaterialien bewährt.
Für das erfindungsgemäße Verfahren besonders geeignete Reaktionsrohre haben einen Innendurchmesser von einem Millimeter bis ca. 50 cm, speziell zwischen 2 mm und 35 cm wie beispielsweise zwischen 5 mm und 15 cm. Unter Reaktionsrohren werden hier Gefäße verstanden, deren Verhältnis von Länge zu Durchmesser größer als 5, bevorzugt zwischen 10 und 100.000, besonders bevorzugt zwischen 20 und 10.000 wie beispielsweise zwischen 30 und 1.000 ist. Unter der Länge des Reaktionsrohres wird hier die Strecke des Reaktionsrohres verstanden, auf der die Mikrowellenbestrahlung erfolgt. In das Reaktionsrohr können Stromstörer und/oder andere Mischelemente eingebaut sein.
Für das erfindungsgemäße Verfahren besonders geeignete EorHohlraumresonatoren haben bevorzugt einen Durchmesser, der mindestens der halben Wellenlänge der verwendeten Mikrowellenstrahlung entspricht. Bevorzugt beträgt der Durchmesser des Hohlraumresonators das 1 ,0- bis 10-fache, besonders bevorzugt das 1 ,1- bis 5-fache und insbesondere das 2,1- bis 2,6-fache der halben Wellenlänge der verwendeten Mikrowellenstrahlung. Bevorzugt hat der E0i-Hohlraumresonator einen runden Querschnitt, was auch als Eoi-Rundhohlleiter bezeichnet wird. Besonders bevorzugt hat er eine zylindrische Form und speziell eine kreiszylindrische Form.
Das Reaktionsrohr ist üblicherweise am Einlass mit einer Dosierpumpe sowie einem Manometer und am Auslass mit einer Druckhaltevorrichtung und einem Wärmetauscher versehen. Damit sind Reaktionen in einem sehr weiten Druck- und Temperaturbereich möglich.
Die Umsetzung von Amin und Carbonsäure zum Ammoniumsalz kann kontinuierlich, diskontinuierlich oder auch in semi-Batch-Prozessen durchgeführt werden. So kann die Herstellung des Ammoniumsalzes in einem vorgelagerten (semi)-Batch Prozess durchgeführt werden wie beispielsweise in einem Rührbehälter. Das Ammoniumsalz wird bevorzugt in-situ erzeugt und nicht isoliert. In einer bevorzugten Ausführungsform werden die Edukte Amin und Carbonsäure, beide unabhängig voneinander gegebenenfalls mit Lösemittel verdünnt, erst kurz vor dem Eintritt in das Reaktionsrohr vermischt. So hat es sich besonders bewährt, die Umsetzung von Amin und Carbonsäure zum Ammoniumsalz in einer Mischstrecke vorzunehmen, aus der das Ammoniumsalz, gegebenenfalls nach Zwischenkühlung, in das Reaktionsrohr gefördert wird. Weiterhin bevorzugt werden die Edukte dem erfindungsgemäßen Verfahren in flüssiger Form zugeführt. Dazu können höher schmelzende und/oder höher viskose Edukte beispielsweise in geschmolzenem Zustand und/oder mit Lösemittel versetzt beispielsweise als Lösung, Dispersion oder Emulsion eingesetzt werden. Ein Katalysator kann, sofern eingesetzt, einem der Edukte oder auch der Eduktmischung vor dem Eintritt in das Reaktionsrohr zugesetzt werden. Auch feste, pulverförmige und heterogene Systeme können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren umgesetzt werden, wobei lediglich entsprechende technische Vorrichtungen zum Fördern des Reaktionsgutes erforderlich sind. Das Ammoniumsalz kann in das Reaktionsrohr entweder an dem durch das I nnenleiterrohr geführte Ende eingespeist werden als auch an dem entgegen gesetzten Ende.
Durch Variation von Rohrquerschnitt, Länge der Bestrahlungszone (hierunter wird die Strecke des Reaktionsrohres verstanden, in dem das Reaktionsgut Mikrowellenstrahlung ausgesetzt ist), Fließgeschwindigkeit, Geometrie des Hohlraumresonators, der eingestrahlten Mikrowellenleistung sowie der dabei erreichten Temperatur werden die Reaktionsbedingungen so eingestellt, dass die maximale Reaktionstemperatur schnellstmöglich erreicht wird und die Verweilzeit bei Maximaltemperatur so kurz bleibt, dass so wenig Neben- oder Folgereaktionen wie möglich auftreten. Das Reaktionsgut kann zur Vervollständigung der Reaktion, gegebenenfalls nach Zwischenkühlung, mehrfach das Reaktionsrohr durchlaufen. Vielfach hat sich bewährt, wenn das Reaktionsprodukt unmittelbar nach Verlassen des Reaktionsrohres z. B. durch Mantelkühlung oder Entspannung abgekühlt wird. Bei langsamer verlaufenden Reaktionen hat es sich oftmals bewährt, das Reaktionsprodukt nach Verlassen des Reaktionsrohres noch eine gewisse Zeit bei Reaktionstemperatur zu halten.
Die Vorteile des erfindungsgemäßen Verfahrens liegen in einer sehr gleichmäßigen Bestrahlung des Reaktionsgutes im Zentrum eines symmetrischen Mikrowellenfeldes innerhalb eines Reaktionsrohres, dessen Längsachse sich in der Ausbreitungsrichtung der Mikrowellen eines Monomode- Mikrowellenapplikators und insbesondere innerhalb eines EorHohlraumresonators beispielsweise mit koaxialem Übergang befindet. Dabei erlaubt das erfindungsgemäße Reaktordesign die Durchführung von Reaktionen auch bei sehr hohen Drücken und/oder Temperaturen. Durch Temperatur- und/oder Druckerhöhung wird eine deutliche Steigerung von Umsetzungsgrad und Ausbeute auch gegenüber bekannten Mikrowellenreaktoren beobachtet, ohne dass es dabei zu unerwünschten Nebenreaktionen und/oder Verfärbungen kommt. Überraschenderweise wird dabei wird ein sehr hoher Wirkungsgrad bei der Ausnutzung der in den Hohlraumresonator eingestrahlten Mikrowellenenergie erzielt, der üblicherweise über 50 %, oftmals über 80 %, teilweise über 90 % und 1 o
in speziellen Fällen über 95 % wie beispielsweise über 98 % der eingestrahlten Mikrowellenleistung liegt und somit ökonomische wie auch ökologische Vorteile gegenüber konventionellen Herstellverfahren wie auch gegenüber Mikrowellenverfahren des Standes der Technik bietet.
Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt zudem eine kontrollierte, sichere und reproduzierbare Reaktionsführung. Da das Reaktionsgut im Reaktionsrohr parallel zur Ausbreitungsrichtung der Mikrowellen bewegt wird, werden bekannte Überhitzungsphänomene durch unkontrollierbare Feldverteilungen, die zu lokalen Überhitzungen durch wechselnde Intensitäten des Feldes beispielsweise in Wellenbergen und Knotenpunkten führen, durch die Fließbewegung des Reaktionsgutes ausgeglichen. Die genannten Vorteile erlauben es auch, mit hohen Mikrowellenleistungen von beispielsweise mehr als 10 kW oder mehr als 100 kW zu arbeiten und somit in Kombination mit einer nur kurzen Verweilzeit im Hohlraumresonator große Produktionsmengen von 100 und mehr Tonnen pro Jahr in einer Anlage zu bewerkstelligen.
Dabei war es besonders überraschend, dass trotz der im kontinuierlich durchflossenen Strömungsrohr nur sehr kurzen Verweildauer des Ammoniumsalzes im Mikrowellenfeld eine sehr weitgehende Amidierung mit Umsätzen im allgemeinen von über 80 %, oftmals auch über 90 % wie beispielsweise über 95 % bezogen auf die im Unterschuss eingesetzte Komponente stattfindet, ohne Bildung nennenswerter Mengen an Nebenprodukten. Trotz Anwesenheit von OH Gruppen mit alkoholischem Charakter in den erfindungsgemäßen Säurestrukturen, werden diese weder von der Säurekomponente selbst (Esterbildung) noch von der Aminfunktion (Aminolyse) angegriffen. So konnten weder Ester noch Polyester als Nebenprodukte gefunden werden. Bei einer entsprechenden Umsetzung dieser Ammoniumsalze in einem Strömungsrohr gleicher Dimensionierung unter thermischer Mantelheizung werden zur Erzielung geeigneter
Reaktionstemperaturen extrem hohe Wandtemperaturen benötigt, die zur Bildung gefärbter Spezies führten, aber bei gleichem Zeitintervall nur geringfügige Amidbildung bewirken. Des Weiteren besitzen die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte sehr niedrige Metallgehalte ohne dass es einer weiteren Aufarbeitung der Rohprodukte bedarf. So liegen die Metallgehalte der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte bezogen auf Eisen als Hauptelement üblicherweise unterhalb 25 ppm bevorzugt unterhalb 15 ppm, speziell unterhalb 10 ppm wie beispielsweise zwischen 0,01 und 5 ppm Eisen.
Bevorzugt wird der durch die Mikrowellenbestrahlung bedingte Temperaturanstieg beispielsweise durch Regelung der Mikrowellenintensität, der Durchflussgeschwindigkeit und/oder durch Kühlung des Reaktionsrohres, beispielsweise durch einen Stickstoffstrom, auf maximal 500 0C begrenzt. Besonders bewährt hat sich die Durchführung der Umsetzung bei Temperaturen zwischen 150 und maximal 400 °C und insbesondere zwischen 180 und maximal 350 0C und speziell zwischen 200 und 320 0C wie beispielsweise bei Temperaturen zwischen 220 und 300 0C.
Die Dauer der Mikrowellenbestrahlung hängt von verschiedenen Faktoren wie beispielsweise der Geometrie des Reaktionsrohres, der eingestrahlten Mikrowellenenergie, der speziellen Reaktion und dem gewünschten Umsetzungsgrad ab. Üblicherweise wird die Mikrowellenbestrahlung über einen Zeitraum von weniger als 30 Minuten, bevorzugt zwischen 0,01 Sekunden und 15 Minuten, besonders bevorzugt zwischen 0,1 Sekunden und 10 Minuten und insbesondere zwischen einer Sekunde und 5 Minuten wie beispielsweise zwischen 5 Sekunden und 2 Minuten vorgenommen. Die Intensität (Leistung) der Mikrowellenstrahlung wird dabei so eingestellt, dass das Reaktionsgut beim Verlassen des Hohlraumresonators die gewünschte Maximaltemperatur hat. In einer bevorzugten Ausführungsform wird das Umsetzungsprodukt direkt nach Beendigung der Mikrowellenbestrahlung möglichst schnell auf Temperaturen unterhalb 120 0C1 bevorzugt unterhalb 100 0C und speziell unterhalb 60 0C abgekühlt.
Bevorzugt wird die Umsetzung bei Drücken zwischen 0,01 und 500 bar und besonders bevorzugt zwischen 1 bar (Atmosphärendruck) und 150 bar und speziell zwischen 1 ,5 bar und 100 bar wie beispielsweise zwischen 3 bar und 50 bar durchgeführt. Besonders bewährt hat sich das Arbeiten unter erhöhtem Druck, wobei oberhalb des Siedepunkts (bei Normaldruck) der Edukte bzw. Produkte, des gegebenenfalls anwesenden Lösemittels und/oder oberhalb des während der Reaktion gebildeten Reaktionswassers gearbeitet wird. Besonders bevorzugt wird der Druck so hoch eingestellt, dass das Reaktionsgemisch während der Mikrowellenbestrahlung im flüssigen Zustand verbleibt und nicht siedet.
Zur Vermeidung von Nebenreaktionen und zur Herstellung von möglichst reinen Produkten hat es sich bewährt, Edukte und Produkte in Gegenwart eines inerten Schutzgases wie beispielsweise Stickstoff, Argon oder Helium zu handhaben.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird zur Beschleunigung bzw. zur Vervollständigung der Reaktion in Gegenwart von dehydratisierenden
Katalysatoren gearbeitet. Vorzugsweise arbeitet man dabei in Gegenwart eines sauren anorganischen, metallorganischen oder organischen Katalysators oder Gemischen aus mehreren dieser Katalysatoren.
Als saure anorganische Katalysatoren im Sinne der vorliegenden Erfindung sind beispielsweise Schwefelsäure, Phosphorsäure, Phosphonsäure, hypophosphorige Säure, Aluminiumsulfathydrat, Alaun, saures Kieselgel und saures Aluminiumhydroxid zu nennen. Weiterhin sind beispielsweise Aluminiumverbindungen der allgemeinen Formel AI(OR15)3 und Titanate der allgemeinen Formel Ti(OR15)4 als saure anorganische Katalysatoren einsetzbar, wobei die Reste R15 jeweils gleich oder verschieden sein können und unabhängig voneinander gewählt sind aus C-i-Cio-Alkylresten, beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, iso-Butyl, sec.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, iso-Pentyl, sec.-Pentyl, neo-Pentyl, 1 ,2-Dimethylpropyl, iso-Amyl, n-Hexyl, sec.-Hexyl, n-Heptyl, n-Octyl, 2-Ethylhexy, n-Nonyl oder n-Decyl, C3-Ci2-Cycloalkylresten, beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl, Cyclononyl, Cyclodecyl, Cycloundecyl und Cyclododecyl; bevorzugt sind Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugt sind die Reste R15 in AI(OR15)3 bzw. Ti(OR15J4 jeweils gleich und gewählt aus Isopropyl, Butyl und 2-Ethylhexyl.
Bevorzugte saure metallorganische Katalysatoren sind beispielsweise gewählt aus Dialkylzinnoxiden (R15^SnO, wobei R15 wie oben stehend definiert ist. Ein besonders bevorzugter Vertreter für saure metallorganische Katalysatoren ist Di-n-butylzinnoxid, das als sogenanntes Oxo-Zinn oder als Fascat®-Marken kommerziell erhältlich ist.
Bevorzugte saure organische Katalysatoren sind saure organische Verbindungen mit beispielsweise Phosphatgruppen, Sulfonsäuregruppen, Sulfatgruppen oder Phosphonsäuregruppen. Besonders bevorzugte Sulfonsäuren enthalten mindestens eine Sulfonsäuregruppe und mindestens einen gesättigten oder ungesättigten, linearen, verzweigten und/oder zyklischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 40 C-Atomen und bevorzugt mit 3 bis 24 C-Atomen. Insbesondere bevorzugt sind aromatische Sulfonsäuren, speziell alkylaromatische Mono- Sulfonsäuren mit einem oder mehreren CrC28-Alkylresten und insbesondere solche mit C3-C22-Alkylresten. Geeignete Beispiele sind Methansulfonsäure, Butansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Xylolsulfonsäure, 2-Mesitylensulfonsäure, 4-Ethylbenzolsulfonsäure, Isopropylbenzolsulfonsäure, 4-Butylbenzolsulfonsäure, 4-Octylbenzolsulfonsäure; Dodecylbenzolsulfonsäure, Didodecylbenzolsulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure. Auch saure Ionenaustauscher können als saure organische Katalysatoren eingesetzt werden, beispielsweise Sulfonsäuregruppenhaltige Poly(styrol)-Harze, die mit etwa 2 mol-% Divinylbenzol vernetzt sind.
Besonders bevorzugt für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind Borsäure, Phosphorsäure, Polyphosphorsäure und Polystyrolsulfonsäuren. Insbesondere bevorzugt sind Titanate der allgemeinen Formel Ti(OR15)4 und speziell Titantetrabutylat und Titantetraisopropylat.
Wünscht man saure anorganische, metallorganische oder organische Katalysatoren einzusetzen, so setzt man erfindungsgemäß 0,01 bis 10 Gew.-%, bevorzugt 0,02 bis 2 Gew.-% Katalysator ein. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform wird ohne Katalysator gearbeitet.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird die Mikrowellenbestrahlung in Gegenwart von sauren, festen Katalysatoren durchgeführt. Dabei wird der feste Katalysator in dem gegebenenfalls mit Lösemittel versetzten Ammoniumsalz suspendiert oder vorteilhafterweise das gegebenenfalls mit Lösemittel versetzte Ammoniumsalz über einen Festbettkatalysator geleitet und Mikrowellenstrahlung ausgesetzt. Geeignete feste Katalysatoren sind beispielsweise Zeolithe, Kieselgel, Montmorillonit und (teil)vemetzte Polystyrolsulfonsäure, die gegebenenfalls mit katalytisch aktiven Metallsalzen imprägniert sein können. Geeignete saure lonentauscher auf Basis von Polystyrolsulfonsäuren, die als Festphasenkatalysatoren eingesetzt werden können, sind beispielsweise von der Firma Rohm & Haas unter der Markenbezeichnung Amberlyst® erhältlich.
Es hat sich bewährt, in Gegenwart von Lösemitteln zu arbeiten um beispielsweise die Viskosität des Reaktionsmediums abzusenken und/oder das Reaktionsgemisch, sofern es heterogen ist, zu fluidisieren. Dafür können prinzipiell alle Lösemittel eingesetzt werden, die unter den angewendeten Reaktionsbedingungen inert sind und nicht mit den Edukten bzw. den gebildeten Produkten reagieren. Ein wichtiger Faktor bei der Auswahl geeigneter Lösemittel ist deren Polarität, die einerseits die Löseeigenschaften und andererseits das Ausmaß der Wechselwirkung mit Mikrowellenstrahlung bestimmt. Ein besonders wichtiger Faktor bei der Auswahl geeigneter Lösemittel ist deren dielektrischer Verlust ε". Der dielektrische Verlust ε" beschreibt den Anteil an
Mikrowellenstrahlung, der bei der Wechselwirkung einer Substanz mit Mikrowellenstrahlung in Wärme überführt wird. Letzt genannter Wert hat sich als besonders wichtiges Kriterium für die Eignung eines Lösemittels für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens erwiesen. Besonders bewährt hat sich das Arbeiten in Lösemitteln, die eine möglichst geringe
Mikrowellenabsorption zeigen und somit nur einen kleinen Beitrag zur Erwärmung des Reaktionssystems liefern. Für das erfindungsgemäße Verfahren bevorzugte Lösemittel besitzen einen bei Raumtemperatur und 2450 MHz gemessenen dielektrischen Verlust ε" von weniger als 10 und vorzugsweise weniger als 1 wie beispielsweise weniger als 0,5. Eine Übersicht über den dielektrischen Verlust verschiedener Lösemittel findet sich zum Beispiel in „Microwave Synthesis" von B. L. Hayes, CEM Publishing 2002. Für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet sind insbesondere Lösemittel mit ε"-Werten unterhalb 10 wie
N-Methylpyrrolidon, N,N-Dimethylformamid oder Aceton, und insbesondere Lösemittel mit ε"-Werten unterhalb 1. Beispiele für besonders bevorzugte Lösemittel mit ε"-Werten unterhalb 1 sind aromatische und/oder aliphatische Kohlenwasserstoffe wie beispielsweise Toluol, XyIoI, Ethylbenzol, Tetralin, Hexan, Cyclohexan, Decan, Pentadecan, Dekalin sowie kommerzielle
Kohlenwasserstoffgemische wie Benzinfraktionen, Kerosin, Solvent Naphtha, Shellsol® AB, Solvesso® 150, Solvesso® 200, Exxsol®, Isopar® und Shellsol®- Typen. Lösemittelgemische, die ε"-Werte bevorzugt unterhalb 10 und speziell unterhalb 1 aufweisen, sind für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gleichermaßen bevorzugt.
Prinzipiell ist das erfindungsgemäße Verfahren auch in Lösemitteln mit höheren ε"-Werten von beispielsweise 5 und höher wie insbesondere mit ε"-Werten von 10 und höher durchführbar. Die dabei beobachtete beschleunigte Aufheizung des Reaktionsgemischs erfordert jedoch besondere Maßnahmen zur Einhaltung der Maximaltemperatur.
Sofern in Gegenwart von Lösemitteln gearbeitet wird, liegt deren Anteil an der Reaktionsmischung bevorzugt zwischen 2 und 95 Gew.-%, speziell zwischen 5 und 90 Gew.-% und insbesondere zwischen 10 und 75 Gew.-% wie beispielsweise zwischen 30 und 60 Gew.-%. Besonders bevorzugt wird die Reaktion lösemittelfrei durchgeführt.
Als Mikrowellen werden elektromagnetische Strahlen mit einer Wellenlänge zwischen etwa 1 cm und 1m und Frequenzen zwischen etwa 300 MHz und 30 GHz bezeichnet. Dieser Frequenzbereich ist prinzipiell für das erfindungsgemäße Verfahren geeignet. Bevorzugt wird für das erfindungsgemäße Verfahren Mikrowellenstrahlung mit den für industrielle, wissenschaftliche und medizinische Anwendungen freigegebenen Frequenzen verwendet wie beispielsweise mit Frequenzen von 915 MHz, 2,45 GHz, 5,8 GHz oder 27,12 GHz.
Die für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens in den Hohlraumresonator einzustrahlende Mikrowellenleistung ist insbesondere abhängig von der Geometrie des Reaktionsrohrs und damit des Reaktionsvolumens sowie der Dauer der erforderlichen Bestrahlung. Sie liegt üblicherweise zwischen 200 W und mehreren 100 kW und insbesondere zwischen 500 W und 100 kW wie beispielsweise zwischen 1 kW und 70 kW. Sie kann über einen oder mehrere Mikrowellengeneratoren erzeugt werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform wird die Reaktion in einem druckfesten inert-Rohr durchgeführt, wobei das sich bildende Reaktionswasser sowie gegebenenfalls Edukte und, sofern anwesend, Lösemittel zu einem Druckaufbau führen. Nach Beendigung der Reaktion kann der Überdruck durch Entspannung zur Verflüchtigung und Abtrennung von Reaktionswasser, überschüssigen Edukten sowie gegebenenfalls Lösemittel und/oder zur Abkühlung des Reaktionsprodukts verwendet werden. In einer weiteren Ausführungsform wird das gebildete Reaktionswasser nach dem Abkühlen und/oder Entspannen durch übliche Verfahren wie beispielsweise Phasentrennung, Destillation Strippen, Flashen und/oder Absorption abgetrennt.
Zur Vervollständigung der Umsetzung hat es sich in vielen Fällen bewährt, das erhaltene Rohprodukt nach Entfernen von Reaktionswasser sowie gegebenenfalls Austragen von Produkt und/oder Nebenprodukt erneut der Mikrowellenbestrahlung auszusetzen, wobei gegebenenfalls das Verhältnis der eingesetzten Reaktanden um verbrauchte oder unterschüssige Edukte zu ergänzen ist.
Üblicherweise fallen über den erfindungsgemäßen Weg hergestellte Amide in einer für die weitere Verwendung ausreichenden Reinheit an. Für spezielle Anforderungen können sie jedoch nach üblichen Reinigungsverfahren wie beispielsweise Destillation, Umkristallisation, Filtration bzw. chromatographische Verfahren weiter aufgereinigt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren erlaubt eine sehr schnelle, energiesparende und kostengünstige Herstellung von Amiden niederer Carbonsäuren in hohen Ausbeuten und mit hoher Reinheit in großtechnischen Mengen. Durch die sehr gleichmäßige Bestrahlung des Ammoniumsalzes im Zentrum des rotationssymmetrischen Mikrowellenfeldes erlaubt es eine sichere, kontrollierbare und reproduzierbare Reaktionsführung. Dabei wird durch einen sehr hohen Wirkungsgrad bei der Ausnutzung der eingestrahlten Mikrowellenenergie eine den bekannten Herstellverfahren deutlich überlegene Wirtschaftlichkeit erzielt. Bei diesem Verfahren fallen keine wesentlichen Mengen an Nebenprodukten an. Derartig schnelle und selektive Umsetzungen sind nach klassischen Methoden nicht zu erzielen und waren alleine durch Heizen auf hohe Temperaturen nicht zu erwarten. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Produkte sind oftmals so rein, dass keine weiteren Auf- oder Nacharbeitungsschritte erforderlich sind.
Beispiele
Die Umsetzungen der Ammoniumsalze unter Mikrowellenbestrahlung erfolgten in einem Keramikrohr (60 x 1 cm), das sich axialsymmetrisch in einem zylindrischen Hohlraumresonator (60 x 10 cm) befand. An einer der Stirnseiten des Hohlraumresonators verlief das Keramikrohr durch den Hohlraum eines als Kopplungsantenne fungierenden Innenleiterrohres. Das von einem Magnetron erzeugte Mikrowellenfeld mit einer Frequenz von 2,45 GHz wurde mittels der Kopplungsantenne in den Hohlraumresonator eingekoppelt (Eo-i-Hohlraumapplikator; Monomode).
Die Mikrowellenleistung wurde über die Versuchsdauer jeweils in der Art eingestellt, dass die gewünschte Temperatur des Reaktionsguts am Ende der Bestrahlungszone konstant gehalten wurde. Die in den Versuchsbeschreibungen genannten Mikrowellenleistungen repräsentieren daher den zeitlichen Mittelwert der eingestrahlten Mikrowellenleistung. Die Temperaturmessung des Reaktionsgemischs wurde direkt nach Verlassen der Reaktionszone (etwa 15 cm Strecke in einer isolierten Edelstahlkapillare, 0 1 cm) mittels PtIOO Temperatursensor vorgenommen. Vom Reaktionsgemisch nicht direkt absorbierte Mikrowellenenergie wurde an der der Kopplungsantenne entgegen liegenden Stirnseite des Hohlraumresonators reflektiert; die vom Reaktionsgemisch auch beim Rücklauf nicht absorbierte und in Richtung des Magnetrons zurück gespiegelte Mikrowellenenergie wurde mit Hilfe eines Prismensystems (Zirkulator) in ein Wasser enthaltendes Gefäß geleitet. Aus der Differenz zwischen eingestrahlter Energie und Aufheizung dieser Wasserlast wurde die in das Reaktionsgut eingetragene Mikrowellenenergie berechnet
Mittels einer Hochdruckpumpe und eines geeigneten Druckentlastungsventils wurde die Reaktionsmischung im Reaktionsrohr unter einen solchen Arbeitsdruck gesetzt, der ausreichte, um alle Edukte und Produkte bzw. Kondensationsprodukte stets im flüssigen Zustand zu halten. Die aus Carbonsäure und Amin hergestellten Ammoniumsalze wurden mit einer konstanten Flussrate durch das Reaktionsrohr gepumpt und die Verweilzeit in der Bestrahlungszone durch Modifizierung der Strömungsgeschwindigkeit eingestellt.
Die Analytik der Produkte erfolgte mittels 1H-NMR-Spektroskopie bei 500 MHz in CDCI3. Die Bestimmung von Eisengehalten erfolgte mittels Atomabsorptionsspektroskopie.
Beispiel 1 : Herstellung von Milchsäure-N,N-dimethylamid
Unter Trockeneiskühlung wurden in eine Kühlfalle 1 ,35 kg (30 mol) Dimethylamin aus einer Vorratsflasche einkondensiert. In einem Dreihalskolben mit Gaseinleitungsrohr, Rührer, Innenthermometer und Druckausgleich wurden 2,7 kg (30 mol) Milchsäure vorgelegt und auf 60 0C erwärmt. Durch langsames Auftauen der Kühlfalle wurde gasförmiges Dimethylamin durch das Gaseinleitungsrohr in den Dreihalskolben geleitet. In einer stark exothermen Reaktion bildete sich das Milchsäure-N.N-dimethylammonium Salz. Das so erhaltene Ammoniumsalz wurde bei einem Arbeitsdruck von etwa 25 bar kontinuierlich mit 5,0 l/h durch das Reaktionsrohr gepumpt und einer Mikrowellenleistung von 1 ,9 kW ausgesetzt, von denen 94 % vom Reaktionsgut absorbiert wurden. Die Verweilzeit des Reaktionsgemischs in der
Bestrahlungszone betrug ca. 34 Sekunden. Am Ende des Reaktionsrohres hatte das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 235 0C.
Es wurde ein Umsatz von 94 % d. Th. erreicht. Das Reaktionsprodukt war leicht gelb gefärbt und enthielt < 2 ppm Eisen. Die bei der thermischen Reaktion zwangsanfallenden Nebenprodukte (siehe Vergleichsbeispiel 3) konnten nicht nachgewiesen werden (GC-Analyse, Nachweisgrenze 0,1 Gew.-%).
Nach destillativer Abtrennung des Reaktionswassers am Dünnschichtverdampfer wurde das Produkt bei einer Siedetemperatur von 105-108 0C (8 mbar) mit einer Reinheit von 99,5 % in 88 %iger Ausbeute isoliert. Im Sumpf verblieben die unreagierten Reste des Milchsäure-N,N-dimethylammonium Salzes, die bei erneuter Mikrowellenbestrahlung praktisch quantitativ in das Amid überführt werden konnten.
Beispiel 2: Herstellung von Milchsäure-N.N-diethylamid
Unter Kühlen und Rühren wurde 2,7 kg (30 mol) Milchsäure langsam mit einem 1 ,05 molaren Überschuss an Diethylamin versetzt (2,3 kg, 31 ,5 mol) und gemischt (Gaseinleitung siehe Beispiel 1 ). Nach Abklingen der Wärmetönung wurde das so erhaltene Ammoniumsalz auf 80 0C temperiert und anschließend bei einem Arbeitsdruck von etwa 25 bar kontinuierlich mit 4,8 l/h durch das Reaktionsrohr gepumpt und einer Mikrowellenleistung von 2,4 kW ausgesetzt, von denen 95 % vom Reaktionsgut absorbiert wurden. Die Verweilzeit des Reaktionsgemischs in der Bestrahlungszone betrug ca. 35 Sekunden. Am Ende des Reaktionsrohres hatte das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 258 0C. Es wurde ein Umsatz von 97 % d. Th. erzielt. Das Reaktionsprodukt war dunkel gelb gefärbt und enthielt < 2 ppm Eisen. Das Produkt wurde am Dünnschichtverdampfer von Wasser und überschüssigem Amin befreit und konnte anschließend ohne weitere Reinigung eingesetzt werden.
Beispiel 3: Herstellung von Milchsäure-N,N-dimethylamid durch thermische Kondensation (Vergleichsbeispiel)
In einem 500 ml Glaskolben mit Rührer und absteigendem Intensivkühler wurden 180 g (2,0 mol) Milchsäure vorgelegt und auf 60 0C erwärmt. Anschließend wurden 90,16 g (2,0 mol) Dimethylamin gasförmig in den Kolben eingeleitet. Durch Temperaturerhöhung auf 180 0C wurde die Reaktion in Gang gebracht. Das sich während der Reaktion bildende Kondensatwasser und unreagiertes Dimethylamin wurden kontinuierlich abdestilliert Nach 20 Stunden wurde die Reaktion beendet, nachdem sich kein weiteres Reaktionswasser mehr bildete.
Bezogen auf die eingesetzte Säure wurde ein Umsatz 90 % gefunden. Es kam während der Reaktion zu einer deutlichen Schwarzfärbung des Reaktionsgutes. Daneben bildeten sich unlösliche Anteile, die auf eine partielle Zersetzung des Reaktionsgutes hinwiesen. Als Nebenkomponenten wurden einerseits oligomere Milchsäurepolymere (5 %) und andererseits Aminolyseprodukte des Milchsäuredimethylamids (2-Dimethylamino-propionsäuredimethylamid) bzw. der Milchsäure (4 %) nachgewiesen. Weiterhin wurden im Abgas nicht weiter quantifizierte Mengen des Eliminierungsprodukts Acrylsäure-N,N-dimethylamid gefunden. Beispiel 4: Herstellung von Milchsäure-N,N-dimethylamid im diskontinuierlichen Single-Mode Labormikrowellenreaktor (Vergleich)
Es wurde eine Schmelze des Milchsäure-N,N-dimethylammonium Salzes nach der im vorangegangenen Beispiel beschriebenen Methode hergestellt.
Von dieser Schmelze wurden 2 ml in eine druckfeste Viole druckfest eingeschlossen und in die Mikrowellen-Kaverne eines „Biotage Initiator™" Labormikrowellengerätes eingebracht. Das Reaktionsgut wurde anschließend durch Anlegen einer Mikrowellenleistung von 250 Watt innerhalb von einer Minute auf 240 °C erhitzt, dabei bildete sich ein Druck von etwa 20 bar aus. Nach Ende der Aufheizzeit wurde weitere 4 Minuten mit geregelter Leistung auf die Probe eingestrahlt. Dabei wurde die Leistung in der Art angepasst, dass die Temperatur des Reaktionsgutes bei 240 0C konstant blieb.
Bezogen auf die eingesetzte Säure wurde im Rohprodukt ein Umsatz von 45 % gefunden. Das Produkt hatte eine dunkel-braune bis schwarze Farbe. Auch hier kam es zur Bildung von schwarzen Schwebeteilchen, die durch einen Filter abgetrennt werden konnten. Dieser Feststoff konnte in keinem gängigen Lösungsmittel gelöst werden, was als Indiz dafür genommen werden kann, dass es sich hier um Pyrolyseprodukte des Reaktionsgutes handelt. Polymere Strukturen, wie im vorangegangenen Vergleichsbeispiel beschrieben, wurden nicht beobachtet.
Beispiel 5: Herstellung von 3-Hydroxybuttersäuredimethylamid
2,6 kg (25 mol) 3-Hydroxybutansäure wurden in einem 10 Liter Rührautoklaven (Büchi) in 2 Litern Toluol gelöst. Anschließend wurde die Säure unter Kühlung mittels Einleiten einer equimolaren Menge gasförmigen Dimethylamins in das Ammoniumsalz überführt (Vorgehen entsprechend Beispiel 1). Nach Abklingen der Wärmetönung wurde das so erhaltene Ammoniumsalz bei einem Arbeitsdruck von etwa 25 bar kontinuierlich mit 3,0 l/h durch das Reaktionsrohr gepumpt und o U
einer Mikrowellenleistung von durchschnittlich 1 ,85 kW ausgesetzt, von denen 88 % vom Reaktionsgut absorbiert wurden. Die Verweilzeit des Reaktionsgemischs in der Bestrahlungszone betrug ca.57 Sekunden. Am Ende des Reaktionsrohres hatte das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 244 0C.
Es wurde ein Umsatz von 92 % d. Th. erreicht. Das Reaktionsprodukt war braun gefärbt und enthielt keinerlei Anzeichen von Polymerbildung. Aminolyseprodukte wie 3-N,N-Dimethylaminobuttersäure oder 3-N,N-Dimethylaminobuttersäuredimethylamid konnten in der Rohproduktmischung nicht nachgewiesen werden. Der Gehalt an Eisen lag
< 2 ppm Eisen. Das 3-Hydroxybuttersäuredimethylamid wurde durch Abdampfen von Toluols und des entstandenen Reaktionswassers isoliert.
Beispiel e: Herstellung von Ricinolsäuredimethylamid
2,98 kg (10 mol) 12-Hydroxy-9-octadecensäure (Ricinolsäure) wurden in einem 10 Liter Rührautoklaven (Büchi) in 2 Litern Toluol gelöst. Anschließend wurde die Säure unter Kühlung mittels Einleiten einer equimolaren Menge gasförmigen Dimethylamins (0,45 kg) in das Ammoniumsalz überführt (Vorgehen entsprechend Beispiel 1). Nach Abklingen der Wärmetönung wurde das so erhaltene Ammoniumsalz bei einem Arbeitsdruck von etwa 25 bar kontinuierlich mit 3,5 l/h durch das Reaktionsrohr gepumpt und einer Mikrowellenleistung von durchschnittlich 2,1 kW ausgesetzt, von denen 89 % vom Reaktionsgut absorbiert wurden. Die Verweilzeit des Reaktionsgemischs in der Bestrahlungszone betrug ca. 49 Sekunden. Am Ende des Reaktionsrohres hatte das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 240 0C.
Es wurde ein Umsatz von 90 % d. Th. erreicht. Das Reaktionsprodukt war gelblich braun gefärbt. Aminolyseprodukte konnten auch bei diesem Beispiel in der Rohproduktmischung nicht nachgewiesen werden. Der Gehalt an Eisen war < 2 ppm. Trotz hoher Reaktionstemperatur wurden im Rahmen der Messgenauigkeit des 1H-NMR keinerlei Hinweise auf eine Reaktion der C=C Doppelbindung in der Mitte des Moleküls gefunden.
Beispiel 7: Herstellung von Mevalonsäuredimethylamid
2,96 kg (20 mol) razemische 3,5-Dihydroxy-3-methylpentansäure (Mevalonsäure) wurden in einem 10 Liter Rührautoklaven (Büchi) unter Erwärmen auf 60 0C in 4 Litern Toluol dispergiert. Anschließend wurde die Säure langsam mittels Einleiten von 945 g gasförmigen Dimethylamins (21 mol) in das Ammoniumsalz überführt (Vorgehen entsprechend Beispiel 1). Nach Abklingen der Wärmetönung wurde das so erhaltene Ammoniumsalz bei einem Arbeitsdruck von etwa 25 bar kontinuierlich mit 4 l/h durch das Reaktionsrohr gepumpt und einer Mikrowellenleistung von durchschnittlich 2,25 kW ausgesetzt, von denen 88 % vom Reaktionsgut absorbiert wurden. Die Verweilzeit des Reaktionsgemischs in der Bestrahlungszone betrug ca. 42 Sekunden. Am Ende des Reaktionsrohres hatte das Reaktionsgemisch eine Temperatur von 250 0C. Es wurde ein Umsatz von 92 % d. Th. erreicht. Das Reaktionsprodukt war gelblich rot gefärbt. In der Rohproduktmischung konnten weder Aminolyseprodukte noch Polymere nachgewiesen werden. Der Gehalt an Eisen betrug < 2 ppm. Das gewünschte Produkt 3,5-Dihydroxy-3-methylpentansäuredimethylamid wurde nach Abdampfen des Toluols und des entstandenen Reaktionswassers isoliert.

Claims

Patentansprüche
1. Kontinuierliches Verfahren zur Herstellung von Hydroxycarbonsäureamiden, indem mindestens eine Hydroxycarbonsäure der Formel I
HO-R3-COOH (I)
worin R3 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 Kohlenstoffatomen steht, mit mindestens einem Amin der Formel Il
HNR1R2 (II)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 C-Atomen stehen, zu einem Ammoniumsalz umgesetzt wird und dieses Ammoniumsalz nachfolgend unter Mikrowellenbestrahlung in einem Reaktionsrohr, dessen Längsachse sich in der Ausbreitungsrichtung der Mikrowellen eines Monomode- Mikrowellenapplikators befindet, zum Hydroxycarbonsäureamid umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , bei dem die Bestrahlung des Salzes mit Mikrowellen in einem weitgehend mikrowellentransparenten Reaktionsrohr innerhalb eines mit einem Mikrowellengenerator über Wellenleiter verbundenen Hohlleiters erfolgt.
3. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 und 2, bei dem der Mikrowellenapplikator als Hohlraumresonator ausgestaltet ist.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, bei dem der Mikrowellenapplikator als Hohlraumresonator vom Reflexionstyp ausgestaltet ist.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das Reaktionsrohr axial mit einer zentralen Symmetrieachse des Hohlleiters fluchtet.
6. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, bei dem die Bestrahlung des Salzes in einem Hohlraumresonator mit koaxialem Übergang der Mikrowellen erfolgt.
7. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, bei dem der Hohlraumresonator im Eoin-Mode betrieben wird, wobei n eine ganze Zahl von I bis 200 ist.
8. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 7, bei dem R3 1 bis 30 Kohlenstoffatome enthält.
9. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 8, bei dem R3 mindestens eine an ein sekundäres Kohlenstoffatom gebundene OH-Gruppe enthält.
10. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 9, bei dem R3 eine Hydroxylgruppe in α-Position zur Carboxylgruppe enthält.
11. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 10, bei dem R3 eine oder mehrere Doppelbindungen enthält.
12. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 11 , bei dem R3 einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, halogenierten Alkylresten, Ci-C5-AIkOXy-, Poly(Ci-C5-Alkoxy)-, Poly(C-ι-C5-Alkoxy)alkyl-, Carboxyl-, Hydroxyl-, Ester-, Amid-, Cyano-, Nitril-, Nitro- und Arylgruppen mit 5 bis 20 Kohlenstoffatomen, wobei die C5-C2o-Arylgruppen Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, C1 -C2O-AI kyl-, C2-C2o-Alkenyl-, Ci-C5-Alkoxy-, Ester-, Amid-, Hydroxy-, Cyano-, Nitril-, und/oder Nitrogruppen tragen können.
13. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, bei dem R1 und R2 unabhängig voneinander für einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 Kohlenstoffatomen stehen.
14. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, bei dem R1 ffüürr eeiinneenn KKoohhlleennwwϊasserstoffrest mit 1 bis 100 Kohlenstoffatomen und R2 für Wasserstoff steht.
15. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 14, bei dem R1 oder R2 oder beide Reste Substituenten ausgewählt aus d-Cs-Alkoxy-, Cyano-,
Nitril-, Nitro- und C5-C2o-Arylgruppen tragen.
16. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, bei dem R1 oder R2 oder beide Reste C5-C2o-Arylgruppen tragen, und diese einen oder mehrere Substituenten ausgewählt aus Halogenatomen, halogenierten
Alkylresten, C1-C2O-AIKyI-, C2-C2O-AI kenyl-, C1 -C5-Al koxy-, Hydroxyl-, Ester-, Amid-, Cyano-, Nitril-, und Nitrogruppen tragen.
17. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12 und 15, bei dem R1 und R2 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring bilden.
18. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, bei dem R1 und R2 unabhängig voneinander für Reste der Formel III
-(R4-O)n-R5 (IM)
stehen, worin
R4 für eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen, R5 für einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 24 C-Atomen oder eine
Gruppe der Formel NR10R11, n für eine Zahl zwischen 2 und 50 und
R10, R11 unabhängig voneinander für einen aliphatischen Rest mit 1 bis 24 C-Atomen und bevorzugt 2 bis 18 C-Atomen, eine Arylgruppe- oder Heteroarylgruppe mit 5 bis 12 Ringgliedern, eine Poly(oxyalkylen)gruppe mit 1 bis 50 Poly(oxyalkylen)einheiten, wobei sich die Polyoxyalkyleneinheiten von Alkylenoxideinheiten mit 2 bis 6 C-Atomen ableiten, oder R10 und R11gemeinsam mit dem
Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Ring mit 4, 5, 6 oder mehr Ringgliedern bilden, stehen.
19. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 12, bei dem R1 und R2 unabhängig voneinander für Reste der Formel IV
-[R6-N(R7)]m-(R7) (IV)
stehen, worin R6 für eine Alkylengruppe mit 2 bis 6 C-Atomen oder Mischungen daraus, jedes R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, einen Alkyl- oder
Hydroxyalkylrest mit bis zu 24 C-Atomen, einen Polyoxyalkylenrest -(R4-O)p-R5, oder einen Polyiminoalkylenrest -[R6-N(R7)]q-(R7), wobei R4, R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen haben und q und p unabhängig voneinander für 1 bis 50 stehen, und m für eine Zahl von 1 bis 20 und bevorzugt 2 bis 10 wie beispielsweise drei, vier, fünf oder sechs stehen.
20. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 19, bei dem die Mikrowellenbestrahlung bei Temperaturen zwischen 150 und 500 0C durchgeführt wird.
21. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 20, bei dem die Mikrowellenbestrahlung bei Drücken oberhalb des Atmosphärendrucks erfolgt.
22. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 15, 17, 20 und 21 , bei dem R1 oder R2 oder beide Substituenten unabhängig voneinander für einen aliphatischen Rest mit 1 bis 24 C-Atomen stehen.
23. Hydroxycarbonsäureamide mit niedrigem Metallgehalt, hergestellt durch Umsetzung mindestens einer Hydroxycarbonsäure der Formel I
HO-R3-COOH (I)
worin R3 für einen gegebenenfalls substituierten aliphatischen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 Kohlenstoffatomen steht, mit mindestens einem Amin der Formel
HNR1R2 (II)
worin R1 und R2 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 100 C-Atomen stehen, zu einem Ammoniumsalz und nachfolgende Umsetzung dieses Ammoniumsalzes zum Hydroxycarbonsäureamid unter Mikrowellenbestrahlung in einem Reaktionsrohr, dessen Längsachse sich in der Ausbreitungsrichtung der Mikrowellen eines Monomode-Mikrowellenapplikators befindet.
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