CN101910115B - 制备脂族羟基羧酸的酰胺的连续方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备羟基羧酰胺的连续方法，其通过如下方式进行：使至少一种式(I)：HO-R³-COOH的羟基羧酸与至少一种式(II)：HNR¹R²的胺反应生成铵盐，然后在纵轴处于单模微波辐射器的微波传播方向上的反应管中，在微波辐射下，将该铵盐转化为羟基羧酰胺，其中R³是具有1-100个碳原子的任选取代的脂族烃基，其中R¹和R²彼此独立地是氢或具有1-100个碳原子的烃基。

Description

制备脂族羟基羧酸的酰胺的连续方法

脂族羟基羧酸的酰胺是具有重要意义的化工原料。衍生自低级羟基羧酸的酰胺是具有非常高的溶解能力的液体，并且尤其是叔酰胺作为非质子性极性溶剂具有突出的性能。尤其，手性羟基羧酸的叔酰胺适合作为在对映异构体分离过程中的助剂。长链羟基羧酸的酰胺作为表面活性物质具有重要意义的性能。

在工业制备中，通常使反应性羟基羧酸衍生物(如酸酐、酰氯或酯)与胺反应。这一方面导致了高生产成本，另一方面导致了不期望的伴随产物，例如必需要分离出来并除去或后处理的盐或酸。例如在Schotten-Baumann合成法中，在以工业规模制备大量羟基羧酰胺之后，产生等摩尔量的氯化钠。值得追求的酸与胺的直接热缩合需要非常高的温度和长的反应时间，但其中仅仅获得了中等产率(J.Am.Chem.Soc.，59(1937)，401-402)。另外，所使用的酸与所形成的酰胺的分离常常是极其复杂的，因为这二者常常具有非常类似的沸点且还形成了共沸物。

GB-414 366公开了一种通过热缩合来制备取代酰胺的方法。在实施例中，较高沸点的羧酸与气态仲胺在200-250℃的温度下反应。粗产物通过蒸馏或漂白来提纯。

这些制备方法中的问题尤其在于为了获得在商业上有利可图的转化率所需的非常长的反应时间，以及由酸、胺、酰胺和反应水组成的反应混合物的腐蚀性，其在所需的高反应温度下严重地侵蚀或溶解金属反应容器。由此引入到产物中的金属含量是非常不期望的，因为它们不仅在其颜色方面损害了产品性能，而且催化了分解反应，并由此减低了产率。后一个问题可以部分地通过由高度抗腐蚀材料制成的或具有相应的涂层的特殊反应容器而得以规避，然而尽管如此，这需要长的反应时间，并且由此获得了颜色受损的产品。作为不期望的副反应要提到例如胺的氧化、仲胺热歧化成伯胺和叔胺、以及羧酸的脱羧。此外，在羟基羧酸与胺进行热缩合时，观察到在形成烯烃的同时发生羟基的消去、在形成酰胺-胺(Amidamin)的同时发生羟基的氨解、以及在形成低聚物和聚合物的同时发生酯化。所有这些副反应使目标产物的产率降低。

更近的合成酰胺的方法是羧酸和胺转化为酰胺的微波辅助转化法。

Vázquez-Tato，Synlett.1993，506公开了将微波用作热源，用于由羧酸和芳脂族胺，经由铵盐，制备酰胺。所述合成以10mmol规模进行。

Gelens等，Tetrahedron Letters 2005，46(21)，3751-3754公开了借助微波辐射合成的多种酰胺，但是没有公开羟基羧酰胺。该合成是在10ml的容器中进行的。

Massicot等，Synthesis 2001，第16号，第2441-2444页公开了在微波影响下合成酒石酰胺的方法，其中强调了使用微波的经济方面的考虑以及安全性和环境方面的优点；然而，所述反应进以mmol规模进行。在此，不能观察到与仲胺的反应。

但是，迄今为止，仍没有实现将这种微波辅助反应的规模从实验室按比例放大至工业规模，因此，仍然没有开发出适于以对于工业规模应用有价值的时空产率每年生产数吨、例如数十吨、数百吨或者数千吨的设备。对此的原因一方面在于通常限于数毫米至数厘米的微波穿透到反应物料中的深度，这尤其使得以间歇法进行的反应只能局限于小容器；或者在搅拌的反应器中造成非常长的反应时间。由于随后出现的放电过程和等离子体的形成，使场强度的提高受到严格的限制，而这种提高对用微波辐射大量物质而言是值得期望的，特别是在迄今为止优选用于将化学反应按比例放大的多模设备中。此外，微波场的非均匀性在按比例放大时，在通常所使用的多模微波设备中带来问题，所述非均匀性会导致反应物料局部过热，是由或多或少辐射入微波炉中的微波在微波炉的壁上和反应物料上不受控制的反射造成的。此外，在反应过程中经常改变的反应混合物的微波吸收系数，会在可靠且可重现的反应进程方面带来困难。

C.Chen等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1990，807-809描述了一种连续的实验室微波反应器，其中反应物料通过安装在微波炉中的Teflon蛇形管传输。Cablewski等，J.Org.Chem.，1994，59，3408-3412描述了类似的连续实验室微波反应器，其用于实施很大范围的不同的化学反应。但是，在这两种情况下，多模运行的微波不允许被放大至工业领域。它们在反应物料的微波吸收方面的效率是低的，因为在多模微波辐射器中微波能量或多或少地被均匀分布在的辐射器空间内，并没有聚焦在所述蛇形管上。在此，显著提高射入的微波功率，会导致不期望的等离子体放电。此外，随着时间变化而变化的微波场中的空间不均匀性(被称为热区)，会使得工业规模上的安全、可再现性的反应方案不可能实现。

单模或单一模式的微波辐射器也是已知的，其中采用单波模式工作，其仅仅在一个空间方向上传播，并通过具有精确尺寸的波导管聚焦到反应容器上。虽然这些设备能获得较高的局部场强，但是，由于其几何要求(例如，电场强度在其波峰处具有最大值，在节点处接近于零)，迄今为止，一直被局限于实验室规模的小反应体积(≤50ml)。

因此，找到了一种用于制备羟基羧酸的酰胺的方法，其中羧酸和胺还能够以工业规模在微波辐射下转化为酰胺。在此，特别有利的是羟基羧酸的叔酰胺。同时，应该获得尽可能高的转化率，即高达定量的转化率和产率。该方法另外应当能够尽可能节能地制备羧酰胺，这意味着所使用的微波功率应该被反应物料尽可能定量地吸收且该方法因此提供了高能量效率。同时，应当不产生或者仅仅产生极少量的副产物。酰胺应当还具有尽可能低的金属含量和低的固有颜色。另外，该方法应该确保安全且可再现的反应方式。

令人惊讶地已经发现，在纵轴处于单模微波辐射器的微波传播方向上的反应管内，通过仅仅短时间地借助微波辐射进行加热，通过羟基羧酸与胺在连续方法中直接反应，能够以工业相关的量制备羟基羧酸的酰胺。同时，射入到微波辐射器的微波能量几乎被反应物料定量地吸收。本发明的方法在实施过程中还具有高水平的安全性，并且能提供所调节出的反应条件的高再现性。与不采用其他处理步骤的常规制备方法相比，根据本发明的方法制备的酰胺具有常规方法所不能获得的高纯度，以及低固有颜色。

本发明提供了一种制备羟基羧酰胺的连续方法，其通过如下方式进行：使至少一种式I的羟基羧酸与至少一种式I I的胺反应生成铵盐，然后在纵轴处于单模微波辐射器的微波传播方向上的反应管中，在微波辐射下，将该铵盐转化为羟基羧酰胺，

                HO-R³-COOH(I)

其中R³是具有1-100个碳原子的任选取代的脂族烃基，

                HNR¹R²(II)

其中R¹和R²彼此独立地是氢或具有1-100个碳原子的烃基。

作为通式I的羟基羧酸，通常在脂族烃基R³上具有至少一个羧基和至少一个羟基的化合物是适合的。因此，根据本发明的方法同样适合于将具有例如两个、三个、四个或更多个羧基的羟基多羧酸酰胺化。多羧酸与氨或伯胺根据本发明的方法的反应还可以形成酰亚胺。根据本发明的方法恰好适合于将具有例如两个、三个、四个或更多个羟基的多羟基羧酸酰胺化，但其中该羟基羧酸可以每一脂族烃基R³的碳原子带有仅仅一个羟基。在此，特别优选的是带有这样的脂族烃基的羟基羧酸，所述脂族烃基R³具有1-30个碳原子，尤其2-24个碳原子，例如具有3-20个碳原子。该烃基R³还可含有杂原子，例如氧、氮、磷和/或硫，但优选不超过一个杂原子/3个碳原子。式I的羟基羧酸可以是天然或合成来源的。

脂族烃基R³可以是线性、环状或支化的。该羧基可键合于伯、仲或叔碳原子。该羧基优选键合于伯碳原子。该羟基可键合于伯、仲或叔碳原子。该方法对于含有键合于仲碳原子的羟基的羟基羧酸的酰胺化是特别有利的，尤其对于其中羟基位于羧基的α位上的那些羟基羧酸的酰胺化是特别有利的。羧基和羟基可以键合于R³的相同或不同的碳原子。烃基R³可以是饱和的或不饱和的。不饱和烃基R³含有一个或多个C＝C双键，优选一个、两个或三个C＝C双键。在羧基的α，β位上优选没有双键。优选的环状脂族烃基具有至少一个环，该环含有四个、五个、六个、七个、八个或更多个环原子。烃基R³可以带有一个或多个取代基，例如两个、三个、四个或更多个其他取代基。此类取代基例如可以是卤素原子、卤化烷基、C₁-C₅-烷氧基例如甲氧基、聚(C₁-C₅-烷氧基)、聚(C₁-C₅-烷氧基)烷基、羧基、羟基、酯基、酰胺基、氰基、腈基、硝基和/或具有-20个碳原子的芳基例如苯基，前提是这些取代基在反应条件下是稳定的，并且不发生任何副反应，例如消除反应。C₅-C₂₀-芳基本身又可以带有取代基。此类取代基例如可以是卤素原子、卤化烷基、C₁-C₂₀-烷基、C₂-C₂₀-烯基、C₁-C₅-烷氧基如甲氧基、酯基、酰胺基、羟基、氰基、腈基和/或硝基。然而，烷基至多带有与其具有的化合价一样多的取代基。

已经证明特别有利的是，根据本发明的方法用于制备酰胺，尤其是制备具有脂族C₁-C₄-烃基的低级羟基羧酸的叔酰胺。该方法可同样特别有利地用于制备具有总共3-6个碳原子(包括羧基碳原子)和1或2个羟基的羟基羧酸。

适合的脂族羟基羧酸例如是羟乙酸、2-羟基丙酸、3-羟基丙酸、2-羟基丁酸、3-羟基丁酸、4-羟基丁酸、2-羟基-2-甲基丙酸、4-羟基戊酸、5-羟基戊酸、2，2-二甲基-3-羟基丙酸、5-羟基己酸、2-羟基辛酸、2-羟基十四烷酸、15-羟基十五烷酸、16-羟基十六烷酸、12-羟基硬脂酸(蓖麻油酸)和α-羟基苯乙酸(扁桃酸)、4-羟基扁桃酸、2-羟基-2-苯基丙酸和3-羟基-3-苯基丙酸。还可以通过根据本发明的方法将羟基羧酸例如羟基琥珀酸、柠檬酸和异柠檬酸、多羟基羧酸例如葡糖酸和甲羟戊酸(3，5-二羟基-3-甲基戊酸)和多羟基多羧酸例如酒石酸转化为相应的二酰胺类。根据本发明尤其优选的羟基羧酸是羟乙酸、2-羟基丙酸、扁桃酸和蓖麻油酸。

不同的羟基羧酸的混合物也适用于根据本发明的方法。

根据本发明的方法优选地适合于制备仲羟基羧酰胺，即用于羟基羧酸与其中R¹为具有1-100个碳原子的烃基且R²为氢的胺的反应。

根据本发明的方法特别优选地适合于制备叔羟基羧酰胺，即用于羟基羧酸与其中R¹和R²基团都彼此独立地是具有1-100个碳原子的烃基的胺的反应。在此，R¹和R²基团可以是相同或不同的。在一个特别优选的具体实施方案中，R¹和R²是相同的。

在第一个优选的具体实施方案中，R¹和/或R²彼此独立地是脂族基团。所述脂族基团优选具有1-24，特别优选2-18和尤其3-6个碳原子。所述脂族基团可以是线性的、支化的或环状的。它另外可以是饱和或不饱和的。烃基可以带有取代基，例如C₁-C₅-烷氧基、氰基、腈基、硝基和/或C₅-C₂₀-芳基，例如苯基。该C₅-C₂₀-芳基本身可以任选被卤素原子、卤化烷基、C₁-C₂₀-烷基、C₂-C₂₀-烯基、C₁-C₅-烷氧基例如甲氧基、酯基、酰胺基、氰基、腈基和/或硝基取代。尤其优选的脂族基团是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和叔丁基、正己基、环己基、正辛基、正癸基、正十二烷基、十三烷基、异十三烷基、十四烷基、十六烷基、十八烷基和甲基苯基。在一个特别优选的具体实施方案中，R¹和/或R²彼此独立地是氢、C₁-C₆-烷基、C₂-C₆-烯基或C₃-C₆-环烷基，尤其具有1、2或3个碳原子的烷基。这些基团可以带有至多三个取代基。

在另一个优选的具体实施方案中，R¹和R²与它们所键合的氮原子一起形成环。该环优选具有4或更多，例如4、5、6或更多个环原子。优选的其他环原子是碳、氮、氧和硫原子。这些环本身又可以带有取代基，例如烷基。适合的环结构是例如吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑基和氮杂环庚烷基。

在又一个优选的具体实施方案中，R¹和/或R²彼此独立地是任选取代的C₆-C₁₂芳基或任选取代的具有5-12个环原子的杂芳族基团。

在又一个优选的具体实施方案中，R¹和/或R²彼此独立地是插入杂原子的烷基。尤其优选的杂原子是氧和氮。

例如，R¹和/或R²优选彼此独立地是式III的基团：

            -(R⁴-O)_n-R⁵(III)

其中

R⁴是具有2-6个碳原子的亚烷基，优选具有2-4个碳原子的亚烷基，例如亚乙基、亚丙基、亚丁基或它们的组合，

R⁵是具有1-24个碳原子的烃基或NR¹⁰R¹¹，以及

n是2-50，优选3-25和特别是4-10的数，以及

R¹⁰、R¹¹彼此独立地是氢、具有1-24个碳原子和优选2-18个碳原子的脂族基团、具有5-12个环原子的芳基或杂芳基、具有1-50个聚(氧化亚烷基)单元的聚(氧化亚烷基)基团，其中所述聚氧化亚烷基单元衍生自具有2-6个碳原子的氧化亚烷基单元，或者R¹⁰和R¹¹与它们所键合的氮原子一起形成具有4、5、6或更多环原子的环。

另外，优选地，R¹和/或R²彼此独立地是式IV的基团：

            -[R⁶-N(R⁷)]_m-(R⁷)    (IV)

其中

R⁶是具有2-6个碳原子和优选具有2-4个碳原子的亚烷基，例如亚乙基、亚丙基或它们的组合，

每个R⁷独立地氢、具有至多24个碳原子，例如2-20个碳原子的烷基或羟烷基、聚氧化亚烷基-(R⁴-O)_p-R⁵，或者聚亚氨基亚烷基-[R⁶-N(R⁷)]_q-(R⁷)，其中R⁴、R⁵、R⁶和R⁷各自如以上所定义，且q和p彼此独立地是1-50，以及

m是1-20，优选是2-10，例如3、4、5或6。式IV的基团优选含有1-50，尤其是2-20个氮原子。

视羟基羧酸(I)与多胺(IV)之间的化学计量比而定，将分别带有至少一个氢原子的一个或多个氨基转化成羧酰胺。在多羧酸与式IV的多胺的反应中，尤其，伯氨基还可以转化成酰亚胺。

为了制备本发明的伯酰胺，优选代替氨使用在加热时分解出氨的含氮化合物。这种氮化合物的例子是脲和甲酰胺。

适合的胺的例子是氨、甲胺、乙胺、丙胺、丁胺、己胺、环己胺、辛胺、环辛胺、癸胺、2-环己基乙胺、十二烷胺、十四烷胺、十六烷基胺、十八烷基胺、二甲胺、二乙胺、乙基甲基胺、二正丙胺、二异丙胺、二环己基胺、二癸基胺、双(十二烷基)胺、双(十四烷基)胺、双(十六烷基)胺、双(十八烷基)胺、苄胺、苯乙胺、乙二胺、二亚乙基三胺、三亚乙基四胺、四亚乙基五胺、哌啶和吡咯烷以及它们的混合物。在这些之中，特别优选的是二甲胺、二乙胺、二正丙胺、二异丙胺和乙基甲基胺。

该方法特别适合于制备N-甲基2-羟乙酰胺、N-乙基扁桃酰胺、N，N-二甲基2-羟乙酰胺、N，N-二甲基乳酰胺、和N，N-二甲基蓖麻油酰胺。

在根据本发明的方法中，羟基羧酸优选与至少等摩尔量的胺且特别优选与过量的胺反应，即，氨基与羧基的摩尔比是至少1∶1，优选为100∶1至1.001∶1，特别优选10∶1至1.01∶1，例如5∶1至1.1∶1。在这种情况下，羧基被基本上定量地转化为酰胺而没有发生羟基的氨解。当所使用的胺易挥发时，该方法是特别有利的。“易挥发”在这里是指该胺具有优选在200℃以下，例如在160℃以下的标准压力下的沸点，因此能够通过蒸馏从酰胺中除去。在特定的具体实施方式中，羧酸和胺以等摩尔量使用。

本发明的酰胺制备方法是按如下方式进行的：使羧酸与胺反应生成铵盐，随后，在纵轴处于单模微波辐射器的微波传播方向上的反应管中，用微波辐射所述盐。

优选在基本上为微波透明的反应管中，用微波对所述盐进行辐射，所述反应管处于与微波发生器相连的中空导体中。所述反应管优选在轴向上与所述中空导体的中心对称轴对齐。

所述起着微波辐射器作用的中空导体优选被设置为空腔谐振器的形式。还优选地，未被所述中空导体吸收的微波在其末端发生反射。通过将所述微波辐射器设置为反射型谐振器形式，通过干涉在发生器所输送的相同功率下能局部提高电场强度，并且提高能量利用率。

空腔谐振器优选以E_01n模式运行，其中n为整数，表示沿着所述谐振器的中心对称轴的微波的场极大值(Feldmaxima)的数目。在这种运行下，电场指向所述空腔谐振器的中心对称轴的方向。所述电场在中心对称轴区域中具有极大值，在朝着外壳面的方向上降低至零值。这种场结构以旋转对称的形式围绕所述中心对称轴存在。视所期望的反应物料通过反应管的流动速率、所要求的温度和所要求的在谐振器中的驻留时间而定，相对于所采用的微波辐射的波长，选择谐振器的长度。n优选为1～200的整数，特别优选地为2～100，特别地为4～50，尤其为3～20，例如3，4，5，6，7或8。

微波能量可通过具有适当尺寸的孔或狭缝，射入起着微波辐射器作用的中空导体中。在本发明的方法的一个特别优选的具体实施方案中，在处于具有微波的同轴通道的中空导体中的反应管中，采用微波对所述铵盐进行辐射。特别优选的用于该方法的微波装置是由如下部分构成的：空腔谐振器、用于将微波场耦合到所述空腔谐振器的耦合装置，在相对的两个端壁上各自具有一个开口，用于使所述反应管穿过所述谐振器。微波优选通过穿入所述空腔谐振器中的耦合针，被射入所述空腔谐振器中。优选地，所述耦合针被设置为金属内导管结构，所述导管优选起着耦合天线的作用。在一个特别优选的具体实施方案中，该耦合针通过一个末端开口进入所述空腔谐振器中。所述反应管特别优选地连接到所述同轴通道的内导管上，且特别是将所述反应管通过其空腔导入到所述空腔谐振器中。所述反应管优选在轴向上与所述空腔谐振器的中心对称轴对齐，为此，所述空腔谐振器优选在两个相对的端壁上各自具有一个中心开口，用于使所述反应管通过。

微波可例如通过同轴连接管，被送入所述耦合针或者送入所述起着耦合天线作用的内导管中。在一个优选的具体实施方案中，微波场通过中空导体输送给所述谐振器，在这种情况下，穿出所述空腔谐振器的耦合针的末端，通过所述中空导体壁中的开孔，被送入位于所述中空导体中，从所述中空导体抽取微波能量，并将其射入所述谐振器中。

在一个特定的具体实施方案中，在微波透明反应管中，用微波对所述盐进行辐射，所述反应管轴对称地处于具有微波的同轴通道的E_01n圆中空导体中。在这种情况下，所述反应管通过起着耦合天线作用的内导管的空腔，被送入所述空腔谐振器中。在另一个优选的具体实施方案中，在微波透明的反应管中，用微波对所述盐进行辐射，使所述反应管通过具有轴向微波输入装置的E_01n空腔谐振器，其中如此设定所述空腔谐振器的长度，使得形成n＝2或多个微波的场极大值。在另一个优选的具体实施方案中，在微波透明的反应管中，用微波对所述盐进行辐射，所述反应管轴对称地处于具有微波的同轴通道的圆柱形E_01n空腔谐振器中，其中如此设定所述空腔谐振器的长度，使得形成n＝2或更多个场极大值。

微波发生器，例如磁控管、速调管和回旋管，是本领域技术人员所公知的。

用于实施本发明的方法的反应管，优选由基本上为微波透明的、高熔点材料所制造。特别优选地采用非金属反应管。此处，“基本上为微波透明的”，应当被理解为能吸收尽可能少量的微波能量并将其转化为热的材料。作为物质吸收微波能量并将其转化为热的能力的标准通常采用介电损耗因子tanδ＝ε″/ε′。所述介电损耗因子tanδ被定义为介质损耗ε″与介电常数ε′的比值。不同材料的tanδ的例子已在，例如D.Bogdal，Microwave-assisted Organic Synthesis，Elsevier 2005中报道。对于适用于本发明的反应管而言，具有在2.45GHz和25℃下测得的小于0.01，特别地小于0.005，尤其是小于0.001的tanδ值的材料是优选的。作为优选的微波透明且热稳定的材料，主要考虑矿物质基材料，例如石英、氧化铝、氧化锆等。同样适合作为管材料的是热稳定的塑料，如特别地为含氟聚合物，例如Teflon，以及工业塑料如聚丙烯或者聚芳醚酮，例如玻璃纤维增强的聚醚醚酮(PEEK)。为了经受反应过程中的温度条件，已经证明有利的尤其是使用这些塑料涂覆的矿物质如石英或氧化铝作为反应器材料。

特别适于本发明的方法的反应管具有1mm～约50cm，尤其是2mm～35cm，例如5mm～15cm的直径。此处，反应管应当被理解为是指长径比大于5，优选为10～100000，特别优选地为20～10000，例如30～1000的容器。此处，反应管的长度应当被理解为这样的区段，所述微波辐射在该区段上进行。在所述反应管中，可装入扰流板/或其他混合元件。

特别适于本发明的方法的E₀₁空腔谐振器优选具有对应于所采用的微波辐射的至少半波长的直径。空腔谐振器的直径优选为所采用的微波辐射的半波长的1.0～10倍，优选为1.1～5倍，尤其是2.1～2.6倍。E₀₁空腔谐振器优选具有圆的横截面，这也被称为E₀₁圆中空导体。特别优选地，其具有柱状形状，特别是圆柱状。

所述反应管通常在其入口处装有计量泵和压力计，在其出口处具有保压装置和热交换器。这使得反应能在非常宽的压力和温度范围内进行。

胺与羧酸生成铵盐的反应，能以连续法、间歇法或半间歇法的方式进行。这样，所述铵盐的制备可采用逆流式(半)间歇法，例如在一个搅拌容器中实施。所述铵盐优选原位获得，不进行分离。在优选的具体实施方案中，彼此独立地任选用溶剂稀释胺和羧酸反应物，在很快就要进入所述反应管时才进行混合。例如，已经证明特别有利的是如下情况：胺与羧酸生成铵盐的反应在混合区段中进行，由该区段将所述铵盐，任选在中间冷却之后，输送到反应管中。还优选地，将反应物以液体形式提供给本发明的方法。为此，能采用具有较高熔点和/或较高粘度的反应物，例如以熔融状态和/或与溶剂混合的状态，例如以溶液、分散体或乳液形式。可将催化剂(只要采用)，在进入反应管之前，加入到反应物中或者也加入到反应物混合物中。还能通过本发明的方法，将固态、粉状和非均相体系转化，在这种情况下，只需要采用用于传送反应物料的适当工业设备即可。

所述铵盐既可在通过内导管的末端处，也可在相对的一端输入所述反应管。

通过改变管的横截面、辐射区域的长度(这应当被理解为是指反应管的区间，在该区间中反应物料被暴露于微波辐射)、流动速率、空腔谐振器的几何形状、射入的微波功率以及在此获得的温度，可如此调节反应条件，使得能尽快地获得最高的反应温度，并且使得在最高温度下的驻留时间如此短，以至于发生尽可能低水平的副反应或其他反应。为了使反应进行完全，反应物料可任选在中间冷却之后多次地通过反应管。在许多情况下，已经证明有利的是，如果在离开反应管之后，立即对反应产物进行冷却，例如通过水套冷却或减压。在较慢反应的情况下，通常证明有利的是，在反应产物离开反应管之后，将其在反应温度下保持一定时间。

本发明的优点在于，其能在纵轴处于单模微波辐射器，特别是例如具有微波的同轴通道的E₀₁空腔谐振器的微波传播方向上的反应管中，在微波场的对称中心，非常均匀地辐射反应物料。本发明的反应器设计使得反应也能在非常高的温度和/或压力下进行。通过提高温度和/或压力，即使与公知的微波反应器相比，也能观察到转化率和产率的明显提高，同时又不产生不期望的副反应和/或褪色。令人惊讶的是，在被射入到所述空腔谐振器中的微波能量方面，这能获得非常高的效率，其典型地为大于50％，通常为大于80％，在一些情况下为大于90％，在特殊情况下为大于95％，例如大于98％的射入的微波功率，因此，与常规制备方法以及现有技术中的微波法相比，具有经济和生态方面的优势。

本发明的方法还能实施可控的、安全且具有再现性的反应方案。由于反应管中的反应物料与微波的传播方向平行地运动，公知的过热现象(其是由不受控制的场分布所导致的，这种场分布会由于场强度的变化而导致局部过热，例如在波峰和节点处)，会由于反应物料的这种流动方式而抵消。所述的优点还能使得在高微波功率下进行反应，例如大于10kW或大于100kW；这样，其与仅仅在空腔谐振器中的短暂的驻留时间结合，使得在一个工厂中每年能获得100和更多吨的大产量。

在此特别令人惊讶的是，尽管所述铵盐在具有连续流的流动管中，仅仅在微波场停留非常短暂的时间，却发生了转化率一般为大于80％，经常地甚至为大于90％，例如大于95％(基于所用较少的组分)的酰胺化反应，而没有显著形成副产物。尽管在本发明的酸结构中存在具有醇特性的OH基团，但它们既不受酸组分本身的攻击(成酯)，也不受氨基官能团攻击(氨解)。因此，既没有发现酯也没有发现聚酯作为副产物。在将这些铵盐在具有相同的加热套的流动管中进行相应的转化反应时，获得适当的反应温度需要非常高的壁温，这种高温会导致着色的物质的生成，在相同的时间内，只能形成很少的酰胺。此外，通过本发明的方法制备的产物具有非常低的金属含量，不需要对粗产物再进行后处理。例如，通过本发明的方法制备的产物的金属含量，基于作为主要元素的铁，典型地为小于25ppm，优选为小于15ppm，特别地为小于10ppm，例如为0.01～5ppm的铁。

优选将由微波辐射所引起的温度升高优选限制于最高500℃，例如通过调节微波强度、流速和/或通过冷却反应管，例如通过氮流。已经证明有利的是在150℃至最高400℃，尤其是180℃至最高350℃，特别是200℃至320℃的温度下，例如在220℃至300℃的温度下进行反应。

微波辐射的持续时间取决于各种因素，例如反应管的几何结构、射入的微波能量、特定反应和所需转化率。典型地，该微波辐射进行的时间少于30分钟，优选为0.01秒钟到15分钟，更优选0.1秒钟到10分钟，特别是1秒钟到5分钟，例如5秒钟到2分钟。调节微波辐射的强度(功率)，使得反应混合物在离开空腔谐振器时具有所需的最高温度。在优选的实施方案中，在微波辐射结束之后，反应产物立即尽可能快速地冷却到在120℃以下，优选在100℃以下，特别是在60℃以下的温度。

反应优选在0.01到500巴，更优选1巴(大气压力)到150巴，特别是1.5巴到100巴，例如3巴到50巴的压力下进行。已经发现，在升高的压力下操作是特别有用的，这包括在反应物或产物或任何存在的溶剂的沸点(在标准压力下)以上操作和/或在反应过程中形成反应水以上的温度操作。更优选将压力调节至足够高的水平，使得反应混合物在微波辐射期间保持在液态，不沸腾。

为了避免副反应以及制备最高纯度的产物，已经发现，在惰性保护气体例如氮气、氩气或氦气的存在下处理反应物和产物是有用的。

在优选的实施方案中，通过在脱水催化剂的存在下操作来加速或完成反应。优选在酸性无机、有机金属或有机催化剂或这些催化剂的两种或多种的混合物的存在下操作。

在本发明的意义上的酸性无机催化剂包括例如硫酸、磷酸、膦酸、次磷酸、硫化铝水合物、明矾、酸性硅胶和酸性氢氧化铝。另外，例如，通式Al(OR¹⁵)₃的铝化合物和通式Ti(OR¹⁵)₄的钛酸酯可用作酸性无机催化剂，其中R¹⁵基团可以各自是相同或不同的，彼此独立地选自C₁-C₁₀烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、仲戊基、新戊基、1，2-二甲基丙基、异戊基、正己基、仲己基、正庚基、正辛基、2-乙基己基、正壬基或正癸基，C₃-C₁₂环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基和环十二烷基；优选的是环戊基、环己基和环庚基。Al(OR¹⁵)₃或Ti(OR¹⁵)₄中的R¹⁵基团优选各自是相同的，且选自异丙基、丁基和2-乙基己基。

优选的酸性有机金属催化剂为，例如，选自二烷基氧化锡(R¹⁵)₂SnO，其中R¹⁵如上述定义。特别优选的酸性有机金属催化剂的代表是二正丁基氧化锡，其以“Oxo-Zinn”或者Fascat商标商购获得。

优选的酸性有机催化剂为具有，例如如下基团的酸性有机化合物：磷酸基、磺基、硫酸基或膦酸基。特别优选的磺酸含有至少一个磺基、乙基至少一个具有1～40个碳原子，优选为具有3～24个碳原子的、饱和或不饱和的、直链、支链和/或环状的烃基。特别优选地为芳族磺酸，特别是具有一个或多个C₁-C₂₈烷基的烷基芳族单磺酸E，特别是具有C₃-C₂₂烷基的那些。适当的例子为甲磺酸、丁磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、二甲苯磺酸、2-均三甲基苯磺酸、4-乙基苯磺酸、异丙基苯磺酸、4-丁基苯磺酸、4-辛基苯磺酸、十二烷基苯磺酸、二(十二烷基)苯磺酸、萘磺酸。还能采用酸性离子交换剂作为酸性有机催化剂，例如用约2mol％的二乙烯基苯交联的含磺基的聚(苯乙烯)树脂。

对于本发明的方法的实施而言，特别优选的是硼酸、磷酸、多磷酸和聚苯乙烯磺酸。特别优选地为通式Ti(OR¹⁵)₄的钛酸酯，尤其是四丁氧基钛和四异丙氧基钛。

如果希望采用酸性无机、有机金属或有机催化剂，根据本发明，采用0.01～10重量％，优选为0.02～2重量％的催化剂。在一个特别优选的具体实施方案中，不采用催化剂。

在一个优选的具体实施方案中，微波辐射是在酸性固体催化剂的存在下进行的。这包括将所述固体催化剂悬浮在任选与溶剂混合的铵盐中，或者有利地，使任选与溶剂混合的铵盐从固定床催化剂上通过，并将其暴露于微波辐射中。适当的固体催化剂为，例如，沸石、硅胶、蒙脱土和(部分)交联的聚苯乙烯磺酸，其可任选与催化活性的金属盐混合。可被用作固体相催化剂的、基于聚苯乙烯磺酸的适当的酸性离子交换剂可由，例如Rohm & Haas以Amberlyst的商标名获得。

已经证明有利的是在溶剂的存在下进行操作，以便例如降低反应介质的粘度和/或使所述反应混合物(只要其是非均相的)流化。为此，原则上可采用在所采用的反应条件下为惰性的、并且不与反应物或生成的产物反应的所有溶剂。在选择适当的溶剂时的一个重要的因素是其极性，这首先决定了溶解性，其次，决定了与微波辐射的相互作用程度。在选择适当的溶剂时的一个特别重要的因素是其介电损耗ε″。介电损耗ε″描述了在物质与微波辐射相互作用中被转化成热的微波辐射的比例。已经证明对于用于实施本发明的方法的溶剂的适用性而言，后一个值是一个特别重要的标准。已经证明特别有利的是，在具有尽可能小的微波吸收性，因此对反应体系的加热仅仅做出少量贡献的溶剂中进行反应。优选用于本发明的方法的溶剂具有在室温和2450MHz下测得的为小于10，优选为小于1，例如小于0.5的介电损耗ε″。对不同溶剂的介电损耗的综述，可参见，例如B.L.Hayes的“Microwave Synthesis”，CEM Publishing 2002。适用于本发明的方法的溶剂特别地为ε″值小于10的那些，例如N-甲基吡咯烷酮、N，N-二甲基甲酰胺或丙酮，特别地为ε″值小于1的溶剂。ε″值小于1的特别优选的溶剂的例子为芳族和/或脂肪族烃，例如甲苯、二甲苯、乙苯、萘满、己烷、环己烷、癸烷、十五烷、十氢化萘，以及商品烃混合物，如轻质汽油馏分、煤油、溶剂石脑油、ShellsolAB、Solvesso150、Solvesso200、Exxsol、Isopar以及Shellsol产品。具有优选为低于10，特别是低于1的ε″值的溶剂混合物，同样也是实施本发明的方法所优选的。

原则上，本发明的方法也能在具有较高ε″值的溶剂中进行，例如5或更高，如特别地具有10或更高的ε″值的溶剂。但是，在此所观察到的反应混合物的加速放热，需要用于保持最高温度的特殊措施。

只要在溶剂的存在下操作，其在反应混合物中的比例优选为2～95重量％，尤其为5～90重量％，特别地为10～75重量％，例如30～60重量％。特别优选地在不采用溶剂的条件下进行反应。

微波是指具有约1cm～1m的波长、约300MHz～30GHz的频率的电磁射线。该频率范围原则上适于本发明的方法。对于本发明的方法而言，优选采用具有工业、科研和医疗应用场合所认可的频率的微波辐射，例如具有915MHz、2.45GHz、5.8GHz或27.12GHz的频率。

为了实施本发明的方法射入空腔谐振器中的微波功率，特别地取决于反应管的几何形状，因此也取决于反应体积以及所需要的辐射时间。其典型地为200W至数百kW，特别地为500W～100kW，例如1kW～70kW。其可由一个或多个微波发生器产生。

在一个优选的具体实施方案中，所述反应是在耐压的惰性反应管中进行的，在这种情况下，形成的反应水和可能的反应物，以及如果存在的溶剂会导致压力形成。在反应结束之后，可通过减压，将所述过压用于水、过量的反应物以及任选的溶剂挥发并分离出来，和/或用于冷却反应产物。在另一个具体实施方案中，在冷却和/或减压之后，通过常规方法，例如相分离、蒸馏、汽提、闪蒸和/或吸收，将所形成的反应水分离出来。

为了完全转化，在很多情况下，已经证明有利的是，在除去反应水，以及任选地，排出产物和/或副产物之后，将获得的粗产物再次暴露于微波辐射中，在这种情况下，任选地补充所用的反应物的比例，以补充消耗的或不足量的反应物。

经由本发明途径制备的酰胺通常以足够用于进一步用途的纯度而获得。然而，对于特定的要求来说，可以通过常规纯化方法(例如蒸馏、重结晶、过滤或色谱方法)对它们进行进一步纯化。

本发明的方法能以高产率和高纯度，以工业规模的量，非常快地、节能地且廉价地制备低级羧酸的酰胺。通过在旋转对称的微波场的中心区域中对铵盐进行非常均匀的辐射，能获得安全的、可控的并且可再现的反应进程。同时，通过在充分利用入射的微波能量的情况下非常高的效率，获得了比已知的制备方法明显要高的经济可行性。在这种方法中，不会产生明显量的副产物。这种快速且具有选择性的反应，不能通过常规方法获得，而且不能仅仅通过加热到高温而得以预期。通过根据本发明的方法制备的产物常常是如此纯的，以至于不需要进一步后处理或进一步的加工步骤。

实施例

在微波辐射下进行的铵盐的转化，是在陶瓷管(60×1cm)中进行的，所述陶瓷管是以轴对称的形式存在于圆柱形空腔谐振器(60×10cm)中的。在所述空腔谐振器的一个端面上，陶瓷管通过起着耦合天线作用的内导管的空腔。将具有2.45GHz的频率，由磁控管产生的微波场，通过耦合天线的方式射入所述空腔谐振器中(E₀₁空腔加热器；单模)。

在每种情况下，以使得处于辐射区域末端的反应物料的所期望的温度保持恒定的方式，随着时间的变化，对微波功率进行调节。因此，在实验说明中提及的微波功率表示在一段时间内射入的微波功率的平均值。反应混合物的温度，是在其离开反应区域(在绝缘不锈钢毛细管中大约15cm距离，)后，用Pt100温度传感器直接测量的。未被反应混合物直接吸收的微波能量，在位于与耦合天线相对的一端的空腔谐振器的末端面发生反射；在返回路径上仍未被反应混合物吸收的微波能量、以及在磁控管的方向上反射回去的微波能量，借助于棱镜体系(循环器)，被导入含水容器中。射入的能量和该水所含的热量的差，被用于计算导入到反应物料中的微波能量。

通过高压泵和适当的泄压阀，反应管中的反应混合物被置于总是足以使所有的反应物和产物或者缩合产物保持液态的工作压力下。将由羧酸和胺所制备的反应混合物，以恒定的流速，泵经所述反应管，通过改变流速，调节在辐射区域中驻留时间。

反应产物用¹H NMR波谱仪，在500MHz下，在CDCl₃中进行分析。性质通过原子吸收光谱法测定。

实施例1：乳酸-N，N-二甲基酰胺的制备

在用干冰冷却的同时，将来自贮瓶的1.35kg(30mol)的二甲胺冷凝到冷阱中。在具有进气管、搅拌器、内部温度计和压力补偿器的三颈烧瓶内预置2.7kg(30mol)的乳酸并将其加热至60℃。通过将冷阱缓慢融化，将气态的二甲胺通过进气管引入该三颈烧瓶。在强烈放热反应中，形成了乳酸-N，N-二甲基铵盐。

将如此获得的铵盐以5.0l/h的速度在约25巴的工作压力下连续地通过反应管泵送，并暴露于1.9kW的微波功率，该微波功率的94％被该反应物料所吸收。反应混合物在辐射区中的停留时间是约34秒。在反应管的末端，反应混合物具有235℃的温度。

达到了理论值的94％的转化率。反应产物是淡黄色的，含有＜2ppm的铁。没有检测到在热反应中(参见对比例3)不可避免出现的副产物(GC分析，检测极限0.1重量％)。

在用薄膜式蒸发器蒸馏除去反应水之后，在105-108℃的沸腾温度(8毫巴)下以88％产率和99.5％的纯度分离出产物。在底部保留了未反应的乳酸-N，N-二甲基铵盐残留物，其在重新微波照射下几乎定量地转化为酰胺。

实施例2：乳酸-N，N-二乙基酰胺的制备

在冷却和搅拌的同时，将2.7kg(30mol)的乳酸缓慢地与1.05摩尔过量的二乙胺(2.3kg，31.5mol)混合并搅拌(关于气体引入，参见实施例1)。在放热减弱之后，将如此获得的铵盐加热至80℃，随后以4.8l/h的速率在大约25巴的工作压力下连续地通过反应管泵送，并暴露于2.4kW的微波功率，该微波功率的95％被反应物料所吸收。反应混合物在辐射区中的停留时间为约35秒钟。在反应管的末端，反应混合物具有258℃的温度。

达到了理论值的97％的转化率。反应产物是暗黄色的，含有＜2ppm的铁。该产物用薄膜式蒸发器脱除水和过量胺，无需进一步提纯随后即可使用。

实施例3：通过热缩合制备乳酸-N，N-二甲基酰胺(对比例)

在具有搅拌器和下行夹套盘管冷凝器的500mL玻璃烧瓶内预置180g(2.0mol)的乳酸，并加热至60℃。随后，将90.16g(2.0mol)的气态二甲胺引入到烧瓶内。通过将温度升高至180℃，使反应进行。连续地蒸馏出在反应过程中形成的冷凝水和未反应的二甲胺。在不再形成反应水之后，在20小时以后终止反应。

基于所使用的酸计，获得了90％的转化率。在反应过程中，反应物料显著变黑。另外，形成了不溶性组分，这表示反应物料部分分解。所检测到的副产物组分一方面是低聚乳酸聚合物(5％)，另一方面是乳酸二甲基酰胺(2-二甲基氨基-丙酸二甲基酰胺)的氨解产物或者乳酸的氨解产物(4％)。另外，在废气中存在还未确定量的消去产物丙烯酸-N，N-二甲基酰胺。

实施例4：乳酸-N，N-二甲基酰胺在非连续单模式实验室微波反应器中的制备(对比)

根据在前一实施例中所述的方法制备乳酸-N，N-二甲基铵盐的熔体。

将2ml该熔体以耐压方式密闭于耐压管形瓶内，并将其引入到“Biotage Initiator^TM”实验室微波装置的微波谐振腔中。随后，通过施加250瓦的微波功率，在1分钟内将反应混合物加热至240℃，在此过程中，产生了约20巴的压力。在加热时间结束时，用控制的功率将样品进一步辐射4分钟。在该过程中，这样调节功率，使得反应混合物的温度保持恒定在240℃。

基于所使用的酸计，在粗产物中获得了45％的转化率。该产物具有深褐色到黑色的颜色。这里也形成了黑色悬浮颗粒，该颗粒可以通过过滤器来除去。该固体不能溶于任何常用溶剂，这可以表示其为反应物料的热解产物。没有观察到如在先前对比例中所述的聚合物结构。

实施例5：3-羟基丁酸二甲基酰胺的制备

在10升搅拌式高压釜(Büchi)中将2.6kg(25mol)3-羟基丁酸溶于2升甲苯中。随后，在冷却的同时，通过引入等摩尔量的气态二甲胺(对应于实施例1的方法)，将该酸转化为铵盐。在放热减弱之后，将如此获得的铵盐以3.0l/h的速率在约25巴的工作压力下连续地通过反应管泵送，并暴露于平均1.85kW的微波功率，该微波功率的88％被反应物料所吸收。反应混合物在辐射区中的停留时间为约57秒。在反应管的末端，反应混合物具有244℃的温度。

达到了理论值的92％的转化率。反应产物是棕色，并且完全没有聚合物形成的迹象。氨解产物如3-N，N-二甲基氨基丁酸或3-N，N-二甲基氨基丁酸二甲基酰胺在粗产物混合物中没有检测到。铁含量为＜2ppm的铁。该3-羟基丁酸二甲基酰胺通过蒸发出甲苯和所形成的反应水来分离。

实施例6：蓖麻油酸二甲基酰胺的制备

在10升搅拌式高压釜(Büchi)中将2.98kg(10mol)的12-羟基-9-十八碳烯酸(蓖麻油酸)溶于2升甲苯中。随后，在冷却的同时，通过引入等摩尔量的气态二甲胺(0.45kg)(对应于实施例1的程序)，将该酸转化为铵盐。在放热减弱之后，将这样获得的铵盐以3.5l/h的速率在约25巴的工作压力下连续地通过反应管泵送，并暴露于2.1kW的平均微波功率，该微波功率的89％被反应物料所吸收。反应混合物在辐射区中的停留时间为约49秒。在反应管的末端，反应混合物具有240℃的温度。

达到了理论值的90％的转化率。反应产物是黄棕色的。在该实施例中在粗产物混合物中也没有检测到氨解产物。铁含量＜2ppm。虽然反应温度高，但在¹H NMR测量精度范围内完全没有发现分子中间的C＝C双键反应的迹象。

实施例7：甲羟戊酸二甲基酰胺的制备

在10升搅拌式高压釜(Büchi)中，在加热到60℃的同时，将2.96kg(20mol)的外消旋3，5-二羟基-3-甲基戊酸(甲羟戊酸)分散到4升甲苯中。随后，通过引入945g的气态二甲胺(21mol)(根据实施例1的程序)，将该酸逐渐转化为铵盐。在放热减弱之后，将这样获得的铵盐以4l/h的速率在约25巴的工作压力下连续地通过反应管泵送，并暴露于2.25kW的平均微波功率，该微波功率的88％被反应物料所吸收。反应混合物在辐射区中的停留时间为约42秒。在反应管的末端，反应混合物具有250℃的温度。

达到了理论值的92％的转化率。反应产物是黄红色的。在该粗产物混合物中，既没有检测到氨解产物，也没有检测到聚合物。铁含量＜2ppm。在蒸发掉甲苯和所形成的反应水之后，分离出所期望的产物3，5-二羟基-3-甲基戊酸二甲基酰胺。

Claims (19)

1.制备羟基羧酰胺的连续方法，其通过如下方式进行：使至少一种式I的羟基羧酸与至少一种式II的胺反应生成铵盐，然后在纵轴处于单模微波辐射器的微波传播方向上的反应管中，在微波辐射下，将该铵盐转化为羟基羧酰胺，

HO-R³-COOH   (I)

其中R³是具有1-100个碳原子的任选取代并且任选地含有杂原子的脂族烃基，其中R³任选地带有一个或多个选自如下的取代基：卤素原子、卤化烷基、C₁-C₅-烷氧基、聚(C₁-C₅-烷氧基)、聚(C₁-C₅-烷氧基)烷基、羧基、羟基、酯基、酰胺基、氰基、硝基和具有5-20个碳原子的芳基，其中所述C₅-C₂₀-芳基可以带有选自如下的取代基：卤素原子、C₁-C₂₀-烷基、C₂-C₂₀-烯基、C₁-C₅-烷氧基、酯基、酰胺基、羟基、氰基和/或硝基；

HNR¹R²   (II)

其中R¹和R²彼此独立地是氢或具有1-100个碳原子的烃基，

其中R¹或R²或这两个基团任选地带有选自如下的取代基：C₁-C₅-烷氧基、氰基、硝基和C₅-C₂₀-芳基；其中该C₅-C₂₀-芳基任选地带有一个或多个选自如下的取代基：卤素原子、卤化烷基、C₁-C₂₀-烷基、C₂-C₂₀-烯基、C₁-C₅-烷氧基、羟基、酯基、酰胺基、氰基和硝基；

或R¹和R²与它们所键合的氮原子一起任选地形成环；

或R¹和/或R²彼此独立地是式III的基团：

-(R⁴-O)_n-R⁵   (III)

其中

R⁴是具有2-6个碳原子的亚烷基，

R⁵是具有1-24个碳原子的烃基或式NR¹⁰R¹¹的基团，

n是2-50的数，以及

R¹⁰、R¹¹彼此独立地是具有1-24个碳原子的脂族基团、具有5-12个环原子的芳基或杂芳基、具有1-50个聚(氧化亚烷基)单元的聚(氧化亚烷基)基团，其中聚(氧化亚烷基)单元衍生自具有2-6个碳原子的氧化亚烷基单元，或者R¹⁰和R¹¹与它们所键合的氮原子一起形成具有4、5、6或更多环原子的环；

或R¹和/或R²彼此独立地是式IV的基团：

-[R⁶-N(R⁷)]_m-(R⁷)   (IV)

其中

R⁶是具有2-6个碳原子的亚烷基或它们的组合，

每个R⁷彼此独立地为氢、具有最多至24个碳原子的烷基或羟烷基或者聚氧化亚烷基-(R⁴-O)_p-R⁵，其中R⁴和R⁵具有上述定义，且p是1-50，以及

m是1-20。

2.根据权利要求1所述的方法，其中R¹⁰、R¹¹彼此独立地是具有2-18个碳原子的脂族基团。

3.根据权利要求1所述的方法，其中m是2-10。

4.根据权利要求1所述的方法，其中m是3、4、5或6。

5.根据权利要求1所述的方法，其中在基本上为微波透明的反应管中采用微波对所述盐进行辐射，所述反应管处于通过波导管与微波发生器相连的中空导体中。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中微波辐射器被设计为空腔谐振器的形式。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中微波辐射器被设计为反射型空腔谐振器的形式。

8.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述反应管在轴向上与中空导体的中心对称轴对齐。

9.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述盐的辐射在具有微波的同轴通道的空腔谐振器中进行。

10.根据权利要求9所述的方法，其中所述空腔谐振器以E_01n模式运行，其中n是1-200的整数。

11.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R³含有1-30个碳原子。

12.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R³含有至少一个键合于仲碳原子的OH基团。

13.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R³在羧基的α位上含有羟基。

14.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R³含有一个或多个双键。

15.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R¹和R²彼此独立地是具有1-100个碳原子的烃基。

16.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R¹是具有1-100个碳原子的烃基，且R²是氢。

17.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述微波辐射在150-500℃的温度下进行。

18.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中所述微波辐射在高于大气压的压力下进行。

19.根据权利要求1-5中任一项所述的方法，其中R¹或R²或这两个取代基彼此独立地是具有1-24个碳原子的脂族基团。