EP2181329A1 - Biosensor und seine verwendung sowie verfahren zur aufzeichnung der zellreaktion lebensfähiger zellen - Google Patents

Biosensor und seine verwendung sowie verfahren zur aufzeichnung der zellreaktion lebensfähiger zellen

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EP2181329A1
EP2181329A1 EP09753959A EP09753959A EP2181329A1 EP 2181329 A1 EP2181329 A1 EP 2181329A1 EP 09753959 A EP09753959 A EP 09753959A EP 09753959 A EP09753959 A EP 09753959A EP 2181329 A1 EP2181329 A1 EP 2181329A1
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EP
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cell
cells
biosensor
contact surface
substances
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EP09753959A
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Inventor
Andreas Schober
Michael Gebinoga
Mario Kittler
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Technische Universitaet Ilmenau
Original Assignee
Technische Universitaet Ilmenau
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Publication date
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Classifications

    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
    • G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells

Definitions

  • the present invention is based on the use of ion-selective semiconductor sensors of the class of heterostructure semiconductors of the group III nitrides as a biosensor substrate.
  • the electrical signature of preferably adherent cells can be measured.
  • electronic signature means the inherent electrical potential of cells in general, which is realized by ion fluxes, cellular membranes and different intracellular and extracellular ionic concentrations.
  • the electrical activity of e.g. Nerves or muscle cells are membrane-directed processes, i. the generation of potentials such as rest and action potential is caused by ion fluxes of different types of ions from the cell interior through the cell membrane into the extracellular space.
  • the volume is now in the direction of the surface to which the cells adhere, determined by the mean distance from the cell membrane to the sensor surface plus the biocompatibility-producing coatings and functional layers, such as e.g. the layers of fibronectin or agarose serving as attachment or nutrient medium.
  • sensors based on the class of Group III heterostructure semiconductors nitrides e.g.
  • the AlGaN / GaN field effect transistors can realize biosensors that overcome these disadvantages.
  • gelatin or fibronectin are buffer-like, gel-like systems which falsify potential ion fluxes from the cells or reduce charge changes in the gap between ISFET sensor and cell membrane.
  • the volume of the surface coating has a decreasing concentration, ie distributions of small amounts of ions out of the cell through the cell membrane are further diluted by the liquid-impregnated volume of coating or volumes filled with liquid at a distance between cell membrane and coating.
  • two-dimensional electron gases (2DEGs) can be achieved with surface charge densities of up to 2x10 13 cm "2
  • ISFET ion-sensitive field-effect transistor
  • Source Drain and an open gate.
  • biosensor comprising biocompatible layer systems having a Group III nitride heterostructure of GaN / AlGaN, which is implemented as an ISFET with metallized contacts. Furthermore, the biosensor comprises a functional layer applied directly to the sensor surface, the construction and attachment of which is not described in detail.
  • the object of the present invention is first of all to provide a biosensor with which it is possible to maximize the sensitivity of the measurement of the influence of adherent cells by different environmental influences such as the addition of poisons / toxins, electric fields, etc.
  • the solution to this problem with a biosensor according to claim 1 or its use according to claim 7 and the method for recording a cell reaction according to claim 9 succeeds.
  • nitrides e.g. AlGaN / GaN
  • biosensors can be realized with which the influence of adherent cells by different environmental influences such as the addition of toxins / toxins, electric fields, etc. can be measured very sensitive.
  • the electrical properties and the relatively large piezoelectric constants of group III nitrides are particularly interesting.
  • the functionalization of the sensor surface is carried out with functional and vital cells. Surprisingly, a good compatibility between cells and semiconductor material was found, which was used according to the invention for the construction of a hybrid sensor having both biological and technical components.
  • this biosensor according to the invention naturally only has a limited service life - due to the lifetime of the cells connected to it - it can be used within a period of several days to one to two weeks for novel detections.
  • the biosensor according to the invention is suitable for the detection of substances or substances, forces and fields. It consists of a biocompatible layer system with a heterostructure of the group III nitrides, preferably of GaN / AlGaN, which is designed as an ISFET, preferably with metallized contacts is. It is furthermore essential for the biosensor according to the invention that a layer of adhering, preferably eukaryotic, cells is applied directly to the sensor surface, these cells being viable.
  • the biosensor according to the invention is particularly suitable for measuring the concentration changes of ions in the layer of adhering cells applied directly to the sensor surface between cell membrane and sensor layer, wherein the electrical signature, ie the cell reaction of these cells, is recorded without an electrode connected to the cells.
  • a significant advantage of the biosensor according to the invention is that it can be used to carry out a pH measurement which is not influenced by simultaneously existing redox properties of the fluid under investigation. This allows in particular the pH determination of blood.
  • a biosensor with AlGaN / GaN structure is shown schematically.
  • the biosensor comprises two electrical contacts 1, which serve to derive the sensor signal. Part of the sensor are still adherent, living cells 2.
  • the cells 2 adhere via cell adhesion proteins 3 to a cell contact surface 4, which is provided by the AlGaN / GaN structure.
  • the resulting distance between the cell membrane of the cells 2 and the cell-contacting surface 4 is a few tens to a few hundred nanometers. Any manipulation of the surface potential at the cell contact surface 4 results in a significant change in the drain current, which can be tapped as a sensor signal at the contacts 1. Therefore, an AlGaN / GaN transistor structure is suitable for the detection of ions or adsorbed polar molecules in liquid droplets deposited on the structure surface.
  • the gate potential is determined by the liquid to be detected.
  • the evaluation of the drain current enables the highly sensitive detection of polar liquids with a high dynamic range.
  • the ISFET shows an intrinsic pH sensitivity at the Nernst limit. A linear correlation between pH and surface potential in the range of pH 2 to 12 could be demonstrated. Due to the high chemical stability of the group III nitrides for both alkalis and acids, the determination of pH values can therefore be carried out with high accuracy with the biosensor according to the invention. In addition, the high biological compatibility of the material system could be demonstrated.

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Abstract

Die Erfindung betrifft einen Biosensor zum Nachweis von Substanzen oder Stoffen, Kräften und Feldern. Der Biosensor umfasst ein biokompatibles Schichtsystem mit einer Heterostruktur der Gruppe-III-Nitride, das als ionensensitiver Feldeffekttransistor (ISFET) ausgeführt ist. Weiterhin besitzt der Biosensor eine direkt auf eine Zellkontaktoberfläche (4) des biokompatiblen Schichtsystems aufgebrachte Schicht aus anhaftenden, lebensfähigen Zellen (2). Die Erfindung bezieht sich darüber hinaus auf die Verwendung eines solchen Biosensors zur Messung einer Konzentrationsänderung von Ionen in der auf die Zellkontaktoberfläche (4) aufgebrachten Schicht von anhaftenden Zellen (2). Schließlich betrifft die Erfindung eine Verfahren zur Aufzeichnung der Zellreaktion lebensfähiger Zellen, die auftreten, wenn die Zellen mit Substanzen kontaktiert oder Kräften bzw. Feldern ausgesetzt werden.

Description

Biosensor und seine Verwendung sowie Verfahren zur Aufzeichnung der Zellreaktion lebensfähiger Zellen
Die vorliegende Erfindung basiert auf der Nutzung von ionenselektiven Halbleitersensoren der Klasse der Heterostruktur- halbleiter der Gruppe III Nitride als Biosensorsubstrat.
In der DE 100 62 044 Al ist die Funktionsweise eines ionense- lektiven Sensors auf der Basis der Heterostrukturhalbleiter
(Schichtfolge der Gruppe III Nitride) erstmals beschrieben worden. Eine Ausführungsform derartiger Sensoren wird dort auch als AlGaN/GaN - HEMT System vorgestellt.
Der Einsatz von Feldeffekttransistoren auf Silizium-Basis zur Messung des pH-Werts bzw. von Ionen ist allgemein bekannt und in der Literatur beschrieben. Verschiedene Ausführungsformen von kompensatorischen Bauformen wie Brückenschaltungen, Differenzschaltungen etc. sind in der Literatur beschrieben und können in Siliziumtechnik realisiert werden.
Allgemein ist die Nutzung von Silizium-basierten Bauelementen zur Messung von Aktionspotentialen von Muskel- und Nervenzellen in der Literatur beschrieben (siehe Fromherz; P Neuro- electronic Interfacing: semiconductor Chips with Ion Channels, Nerve Cells and Brain in "Nanoelectronics and Information Technology" ed. R. Waser, Wiley-VCH (Berlin, 2003), 781- 810) . Dabei müssen die Siliziumoberflächen mit biokompatiblen Beschichtungen versehen werden, um auf der einen Seite eine mögliche toxische Beeinflussung der Zellen durch den direkten Kontakt mit der Siliziumoberfläche zu verhindern und andererseits ein Anheften von adhärenten Zellen überhaupt zu erreichen . Ein großer Nachteil dieser bekannten Systeme ist die mangelnde Biokompatibilität des Sensormaterials, wodurch Beschichtungen zwingend erforderlich sind, die neben der komplizierten Handhabung zu Sensitivitätseinbußen führen.
Mit den oben beschriebenen Sensoren kann z.B. die elektrische Signatur von vorzugsweise adhärenten Zellen vermessen werden. Im Sinne der vorliegenden Erfindung versteht man unter elekt- rischer Signatur das inhärente elektrische Potential von Zellen im Allgemeinen, das durch Ionenflüsse, zelluläre Membranen und unterschiedliche intra- und extrazelluläre Ionenkonzentrationen realisiert wird. Die elektrische Aktivität von z.B. Nerven oder Muskelzellen sind membrangesteuerte Prozesse, d.h. die Entstehung von Potentialen wie Ruhe- und Aktionspotential wird durch Ionenflüsse verschiedener Ionenarten aus dem Zellinnern durch die Zellmembran in den extrazellulären Raum verursacht.
Bei adhärenten, also an einer Oberfläche anhaftenden Zellen, ist nun das Volumen in Richtung der Oberfläche, an der die Zellen anhaften, bestimmt durch den mittleren Abstand von Zellmembran zur Sensoroberfläche zuzüglich der die Biokompatibilität herstellenden Beschichtungen und Funktionsschichten wie z.B. die als Anheft- bzw. Nährmedium dienenden Schichten aus Fibronectin oder Agarose.
Durch den Einsatz von Sensoren auf der Basis der Klasse der Heterostrukturhalbleiter der Gruppe III Nitride z.B. der AlGaN/GaN - Feldeffekttransistoren können Biosensoren realisiert werden, die diese Nachteile überwinden.
In Steinhoff et al . (2005, Applied Physics Letters, 86, 33901.) wird der Einsatz von AlGaN/GaN-Sensoren zum Vermessen von Aktionspotentialen von Muskelzellen beschrieben. Hierbei werden auch analog zu den Silizium-basierten Feldeffekttransistoren, die AlGaN-Sensoren mit Gelatine bzw. Fibronectin beschichtet und Signale im Bereich von 50 μV abgeleitet. Die Muskelzellen bilden dabei als vitale Zellen das Untersuchungsobjekt und sind nicht Bestandteil des Sensors. Das direkte Vermessen von Ionenströmen ist mit dieser Anordnung nicht möglich. Auch zeigen die in der Literatur beschriebenen Anordnungen geringere Empfindlichkeiten gegenüber einzel- nen Ionenarten. Die Ursache liegt in der Beschichtung der Sensoren, die in zweierlei Weise, das Messsignal verfälscht: Gelatine oder Fibronectin sind pufferähnliche, gelartige Systeme, die potentielle Ionenflüsse aus den Zellen verfälschen bzw. Ladungsänderungen in dem Zwischenraum zwischen ISFET-Sensor und Zellmembran reduzieren. Darüber hinaus wirkt das Volumen der Oberflächenbeschichtung konzentrations- erniedrigend, d.h. Ausschüttungen kleiner Ionenmengen aus der Zelle durch die Zellmembran werden durch das mit Flüssigkeit getränkte Volumen aus Beschichtung bzw. mit Flüssigkeit gefüllte Volumen im Abstand zwischen Zellmembran und Beschichtung noch weiter verdünnt.
Wird eine AlxGai_xN-Barriere pseudomorph auf eine epitaktische GaN-Schicht gewachsen, ist die AlGaN-Schicht tensil verspannt, wobei die Stärke der Verspannung mit zunehmender AI-Konzentration wächst. Deshalb kann die totale (piezoelektrische und spontane) Polarisation in der AlGaN-Schicht über deren Zusammensetzung kontrolliert werden. An den Grenzflächen zur GaN-Schicht bildet sich so ein abrupter Sprung in der Polarisation aus, der zu einer gebundenen Grenzflächenladung führt. - A -
Ist die gebundene, polarisationsinduzierte Ladung an der
AlGaN/GaN-Grenzflache positiv, sammeln sich dort Elektronen, die diese Ladung kompensieren. Bei einer AI-Konzentration von
35% können zweidimensionale Elektronengase (2DEGs) mit Flächenladungsdichten von bis zu 2xlO13 cm"2 erreicht werden
(Ambacher, B. Foutz, J. Smart, J. R. Shealy, N. G. Weimann, K.
Chu, M. Murphy, A. J. Sierakowski, W. J. Schaff, L. F. Eastman,
R. Dimitrov, A. Mitchell, and M. Stutzmann, J. Appl . Phys . 87
(2000) 334.) . Wird das 2DEG seitlich kontaktiert entsteht ein sogenannter ionensenstitiver Feldeffekttransistor (ISFET) mit
Source, Drain und einem offenen Gate.
Aus LÜBBERS, B: A novel GaN-based multiparameter sensor System for biochemical analysis; in: Phys. Stat. SoI. 2008, No. 6, p. 2361-2363 ist ein Biosensor bekannt, der biokompatible Schichtsysteme mit einer Heterostruktur der Gruppe-III- Nitride aus GaN/AlGaN umfasst, welche als ISFET mit metallisierten Kontakten ausgeführt ist. Weiterhin umfasst der Biosensor eine direkt auf die Sensoroberfläche aufgebrachte funktionale Schicht, deren Aufbau und Anbringung jedoch nicht näher beschrieben wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es zunächst, einen Biosensor bereitzustellen, mit dem es gelingt, die Empfind- lichkeit der Messung der Beeinflussung von adhärenten Zellen durch unterschiedliche Umwelteinflüsse wie die Zugabe von Giften/Toxinen, elektrische Felder etc. zu maximieren. Darüber hinaus besteht eine Aufgabe darin, eine Verwendung eines solchen Biosensors zur Bestimmung der Zellreaktion zu ermöglichen bzw. ein entsprechendes Verfahren bereit zu stellen . Erfindungsgemäß gelingt die Lösung dieser Aufgabe mit einem Biosensor nach Anspruch 1 bzw. dessen Verwendung nach Anspruch 7 und dem Verfahren zur Aufzeichnung einer Zellreaktion nach Anspruch 9.
Es wurde im Rahmen der Erfindung die Möglichkeit erkannt, dass auf der Basis der Klasse der Heterostrukturhalbleiter der Gruppe III Nitride, z.B. der AlGaN/GaN, Biosensoren realisiert werden können, mit denen die Beeinflussung von adhärenten Zellen durch unterschiedliche Umwelteinflüsse wie die Zugabe von Giften/Toxinen, elektrische Felder etc. sehr empfindlich gemessen werden kann. Hierbei sind die elektrischen Eigenschaften und die relativ großen piezoelektrischen Konstanten der Gruppe-III-Nitride besonders interessant. Im Gegensatz zu den aus dem Stand der Technik bekannten Biosensoren, erfolgt die Funktionalisierung der Sensoroberfläche mit funktionsfähigen und vitalen Zellen. Überraschenderweise konnte eine gute Kompatibilität zwischen Zellen und Halbleitermaterial festgestellt werden, was erfindungsgemäß für den Aufbau eines hybriden Sensors, der sowohl biologische als auch technische Komponenten aufweist, genutzt wurde.
Dieser erfindungsgemäße Biosensor hat zwar naturgemäß eine nur begrenzte Lebensdauer - bedingt durch die Lebensdauer der damit verbundenen Zellen - kann jedoch innerhalb eines Zeitraumes von mehreren Tagen bis zu ein bis zwei Wochen für neuartige Detektionen genutzt werden.
Der erfindungsgemäße Biosensor eignet sich zum Nachweis von Substanzen oder Stoffen, Kräften und Feldern. Es besteht aus einem biokompatiblen Schichtsystem mit einer Heterostruktur der Gruppe III Nitride, vorzugsweise aus GaN/AlGaN, das als ISFET vorzugsweise mit metallisierten Kontakten ausgeführt ist. Wesentlich für den erfindungsgemäßen Biosensor ist weiterhin, dass direkt auf die Sensoroberfläche ein Schicht anhaftender, vorzugsweise eukaryotischer Zellen aufgebracht ist, wobei diese Zellen lebensfähig sind.
Der erfindungsgemäße Biosensors eignet sich insbesondere zur Vermessung der Konzentrationsänderungen von Ionen in der direkt auf die Sensoroberfläche aufgebrachten Schicht anhaftender Zellen zwischen Zellmembran und Sensorschicht, wobei die elektrische Signatur, also die Zellreaktion dieser Zellen, ohne eine mit den Zellen in Verbindung stehende Elektrode aufgenommen wird.
Ein wesentlicher Vorteil des erfindungsgemäßen Biosensors besteht darin, dass mit ihm eine pH-Wert Messung ausgeführt werden kann, die nicht von simultan vorliegenden Redox-Eigen- schaften des untersuchten Fluids beeinflusst wird. Dies gestatte insbesondere die pH-Wert Bestimmung von Blut.
Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung wird nachfolgend unter Bezugnahme auf die Zeichnung beschrieben.
In Fig. 1 ist ein Biosensor mit AlGaN/GaN-Struktur schematisch dargestellt. Der Biosensor umfasst zwei elektrische Kontakte 1, die der Ableitung des Sensorsignals dienen. Bestandteil des Sensors sind weiterhin anhaftenden, lebende Zellen 2. Die Zellen 2 haften über Zelladhäsionsproteine 3 an einer Zellkontaktoberfläche 4, welche durch die AlGaN/GaN- Struktur bereitgestellt wird. Der sich einstellende Abstand zwischen der Zellmembran der Zellen 2 und der Zellkontaktoberfläche 4 beträgt einige zehn bis einige hundert Nano- meter . Jegliche Manipulation des Oberflächenpotentials an der Zellkontaktoberfläche 4 resultiert in einer deutlichen Änderung des Drain-Stroms, der als Sensorsignal an den Kontakten 1 abgegriffen werden kann. Deshalb eignet sich eine AlGaN/GaN- Transistorstruktur für die Detektion von Ionen oder adsorbierten polaren Molekülen in Flüssigkeitströpfchen, die auf der Strukturoberfläche abgesetzt werden. Das Gatepotential wird dabei durch die zu detektierende Flüssigkeit bestimmt.
Die Auswertung des Drain-Stroms ermöglicht den hochempfindlichen Nachweis von polaren Flüssigkeiten mit einem hohen Dynamikbereich. Der ISFET zeigt dabei eine intrinsische pH- Sensitivität am Nernst' sehen Limit. Es konnte ein linearer Zusammenhang zwischen pH-Wert und Oberflächenpotential im Bereich von pH 2 bis 12 nachgewiesen werden. Aufgrund der hohen chemischen Stabilität der Gruppe-III-Nitride sowohl für Laugen, als auch für Säuren kann deshalb mit dem erfindungsgemäßen Biosensor die Bestimmung von pH-Werten mit hoher Genauigkeit durchgeführt werden. Zudem konnte die hohe biolo- gische Verträglichkeit des Materialsystems aufgezeigt werden.
Bezugszeichenliste
1 - Kontakte
2 - Zellen 3 - Zeiladhäsionsproteine 4 - Zellkontaktoberfläche

Claims

Patentansprüche
1. Biosensor zum Nachweis von Substanzen oder Stoffen, Kräften und Feldern bestehend aus einem biokompatiblen Schichtsystem mit einer Heterostruktur der Gruppe-III-
Nitride, das als ionensensitiver Feldeffekttransistor
(ISFET) ausgeführt ist und eine Zellkontaktoberfläche (4) besitzt, dadurch gekennzeichnet, dass direkt auf der
Zellkontaktoberfläche (4) des biokompatiblen Schichtsys- tems eine Schicht aus anhaftenden, lebensfähigen Zellen
(2) aufgebracht ist.
2. Biosensor nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das biokompatible Schichtsystem eine GaN/AlGaN-Struktur ist.
3. Biosensor nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass der ionensensitive Feldeffekttransistor (ISFET) mindestens zwei metallisierte Kontakte (1) besitzt, die der Ableitung des Sensorsignals dienen.
4. Biosensor nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Sensorsignal der zwischen den Kontakten (1) fließende Drain-Strom an eine Messeinheit geführt ist.
5. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die lebensfähigen Zellen (2) eukary- otische Zellen sind.
6. Biosensor nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die Zellen (2) über Zelladhäsions- proteine (3) an der Zellkontaktoberfläche (4) anhaften.
7. Verwendung eines Biosensors nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Messung einer Konzentrationsänderung von Ionen in der auf die Zellkontaktoberfläche (4) aufgebrachten Schicht von anhaftenden Zellen (2), wobei die Konzen- trationsänderung der Ionen zwischen den Zellmembranen und der Zellkontaktoberfläche (4) auftritt und durch Messen eines Stromflusses zwischen elektrischen Kontakten (1) bestimmt wird.
8. Verwendung nach Anspruch 7 zur Aufnahme der elektrischen Signatur, d.h. der Zellreaktion der anhaftenden Zellen (2), wenn diese mit Substanzen kontaktiert werden oder Kräften bzw. Feldern ausgesetzt werden.
9. Verfahren zur Aufzeichnung der Zellreaktion lebensfähiger Zellen, die auftreten, wenn die Zellen mit Substanzen kontaktiert oder Kräften bzw. Feldern ausgesetzt werden, folgende Schritte umfassend:
Bereitstellung eines biokompatiblen Schichtsystems mit einer Heterostruktur der Gruppe-III-Nitride, das als ionensensitiver Feldeffekttransistor (ISFET) ausgeführt ist, und mit zwei an einer Zellkontaktoberfläche (4) angebrachten elektrischen Kontakten (1); Anheften einer Schicht aus lebensfähigen Zellen (2) direkt auf die Zellkontaktoberfläche (4) des biokompatiblen Schichtsystems;
Messen einer Änderung des Stroms zwischen den elektrischen Kontakten (1) aufgrund einer Konzentrationsänderung der Ionen zwischen den Zellmembranen der Zellen (2) und der Zellkontaktoberfläche (4) .
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