EP2101768A2 - Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de médicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives - Google Patents

Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de médicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives

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Publication number
EP2101768A2
EP2101768A2 EP08761738A EP08761738A EP2101768A2 EP 2101768 A2 EP2101768 A2 EP 2101768A2 EP 08761738 A EP08761738 A EP 08761738A EP 08761738 A EP08761738 A EP 08761738A EP 2101768 A2 EP2101768 A2 EP 2101768A2
Authority
EP
European Patent Office
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branched
linear
alkyl
optionally substituted
alkoxy
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Withdrawn
Application number
EP08761738A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Alain Le Ridant
Catherine Harpey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Laboratoires Servier SAS
Original Assignee
Laboratoires Servier SAS
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Filing date
Publication date
Application filed by Laboratoires Servier SAS filed Critical Laboratoires Servier SAS
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/06—Peri-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
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    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to the use of neuroprotective compounds for obtaining medicaments for the treatment of neurodegenerative diseases.
  • the population aged 85 and over will quadruple by the year 2050.
  • the nervous system has several cellular types: the neuron, responsible for the transmission of nerve impulses and the glial cells that occupy the space left vacant by neurons. Unlike cells in the liver or skin, neurons are not interchangeable. Each of them plays a special role in the functioning of the whole system.
  • Parkinson's disease is due to an attack of dopaminergic neurons and the initial symptoms will be driving; in multiple sclerosis, the destruction of the myelin sheath, composed of oligodendrocytes - a variety of glial cells - causes a disruption of the transmission of nerve impulses that causes severe motor, language and memory disorders ; in Alzheimer's disease, it is essentially the acetylcholine neurons of the hippocampus that are deteriorated, initially impairing memory. Neurodegenerative diseases therefore include different entities caused by destruction - the cause of which is mostly unknown - of different neurons and which will therefore result in different symptoms.
  • Alzheimer's disease is thought to begin 20 to 30 years before the appearance of clinical signs (Davies L. et al., Neurology, (1988), 38, 1688-1693). During this early stage of mild cognitive impairment (MCI), mild memory disorders appear; they would constitute an alert phase for an early follow-up of a possible evolution towards Alzheimer's disease.
  • MCI mild cognitive impairment
  • Parkinson's disease Rascol O., Goetz C, Koller W. et al., The Lancet, (2002), 359, 1589-1598, O. Rascol, Movements (2005), 1 (1), 3-14
  • Huntington's Disease Brusa L., V. Versace, Koch G. et al., Annals of Neurology, (2005), 58 (4), 655-656
  • the experts emphasize the limitations of symptomatic treatment, the only current treatment and impotence, to this day, to slow the evolution of these diseases.
  • Apoptosis does not affect only the neuron.
  • the astrocyte which is part of the glial cells, has long been considered as a simple support cell in the central nervous system. It is now well established that these cells also have a nerve-supporting role for neurons, they provide them with the energy necessary for the activity of nerve cells and regulate the homeostasis of the extracellular medium in ions and neuromediators through transport systems. and recapture. Astrocytes are active partners of synaptic transmission (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127).
  • astrocytic reactions of hypertrophy / hyperplasia astrogliosis
  • uncontrolled proliferation astrocytosis
  • pathologies as varied as viral infections including HIV dementia, inflammatory demyelinating pathologies, traumatic brain injury, ischemia / cerebral hypoxia , multiple sclerosis, trisomy 21, Alzheimer's disease (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127).
  • Parkinson's disease (Waldmeier P., Bozyczko-Coyne D., Williams M. et al., Biochemical Pharmacology, (2006), 72, 1197 -1106).
  • these models are capable of reproducing lesions of the type "amyloid” or “tauopathic” but do not automatically accompany neuronal death.
  • the induction method is artificial and does not exactly reproduce the human disease: administration of toxic (6-hydroxydopamine (6-OHDA) or methyl phenyltetrahydropyridine (MPTP)) for Parkinson's disease, standardized ligation or occlusion to simulate stroke, electrical stimulation, or glutamatergic agonists to induce epilepsy and subsequent neuronal damage (Dichter MA, Locke RE, Expert Opinion Emerging Drugs, (2003) ), 8 (1), 267-271).
  • 6-OHDA toxic 6-hydroxydopamine
  • MPTP methyl phenyltetrahydropyridine
  • FTD-PET temporoparietal hypometabolism
  • GDNF Glial Line Neurotrophic Factor Growth Factor
  • TH tyrosine hydroxylase
  • the present invention relates more particularly to the use of novel compounds having neuroprotective properties that are therefore useful for the treatment of Alzheimer's disease, the forms of earlier dementia, such as MCI, Parkinson's disease, Huntington's disease, and sclerosis.
  • motor neuron diseases such as amyotrophic lateral sclerosis, pathological aging, cerebral perfusion defects such as thrombotic stroke, hemorrhagic stroke, or consecutive to cardiac surgery, epilepsy, systemic attacks central nervous system consecutive to cardiac or neonatal surgery, epilepsy, traumatic brain or spinal cord injury, as well as certain neurodegenerative aspects of neuroplasticity phenomena encountered in psychiatric disorders such as depression, schizophrenia, autism, dyslexia , senile dementia, affections to viral (HIV) or prion, hyperactivity with attention deficit as well as all the pathologies of the white matter such as lesions of periventricular leucomalacia of prematurity, atrophy of the cerebral white matter related to aging, hypertension and leading to dementia, leukakaryos
  • the compounds of the invention are also useful in preventing the onset of disorders arising from neurodegenerative diseases.
  • neuroprotective compounds according to the invention are more particularly the compounds of formula (I) described in patent application EP 0 658 557:
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 which may be identical or different, independently of each other, represent a hydrogen or halogen atom, a linear or branched, hydroxy (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted with one or more linear or branched halogen atoms, amino, nitro, (C 1 -C 6 ) alkoxy groups, optionally substituted aryl, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy optionally substituted with one or more halogen atoms, groups linear or branched amino, nitro, (C 1 -C 6 ) alkoxy,
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 taken in pairs and carried by adjacent carbon atoms, form a methylenedioxy or ethylenedioxy group
  • R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom adopting a cis configuration with respect to each other or together form a bond
  • R 8 and Rc 1 each represent a hydrogen atom adopting a cis or trans configuration with respect to each other or together form a bond in the case where R e and R 7 together form a bond,
  • A represents a divalent radical Z represents an oxygen or sulfur atom
  • R 5 represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group optionally substituted by one or more halogen atoms, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkoxy groups, -NR 1O Rn , phenyl optionally substituted by one or more halogen atoms, alkyl groups (Ci-C 6) alkoxy or linear or branched (Ci-C 6) linear or branched, these alkyl or alkoxy radicals being optionally substituted by one or more aryl optionally substituted,
  • Rio and Rn identical or different, independently of one another, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl or alkoxy group
  • neuroprotective compounds of formula (I) according to the invention are:
  • a neuroprotective compound of formula (I) according to the invention is (+) - (2RS, 7SR), (3RS, 16RS) -O-chloro-5-oxo-2 chloride. , 7,44-tetrahydro-14-aza-20,21-dinoreburnamenium, and addition salts thereof with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • neuroprotective compounds according to the invention are more particularly the compounds of formula (II):
  • A represents a divalent radical:
  • Z represents an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 6 represents a hydrogen atom, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group, C (O) -AA in which AA represents a linear or branched amino-acid, alkoxycarbonyl (Ci-C 6 ) radical;
  • R ' represents a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group and R "represents a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl, alkenyl (C 2 -C 6) linear or branched, aryl, aryl (Ci-C 6) linear or branched polyhaloalkyl (Ci-C 6) linear or branched alkyl chain or a (Ci-C 6) linear or branched substituted by one or more halogen atoms, one or more linear or branched hydroxy, linear (C 1 -C 6 ) alkoxy groups, or amino groups optionally substituted with one or two identical
  • cycle B represents a single bond or a double bond
  • ring C represents a single bond or a double bond, ring C containing at most only one double bond,
  • R 1, R 2, R 3, R 4, identical or different, independently of each other, represent a hydrogen or halogen, alkyl (Ci-C 6) linear or branched alkoxy (Ci-C 6 ) linear or branched, linear or branched hydroxy, cyano, nitro, polyhaloalkyl (Ci-C 6 ), amino (optionally substituted with one or two linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl groups, and / or alkenyl (C 2 - C 6 ) linear or branched, the alkyl and alkenyl groups may be identical or different), or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl chain substituted by one or more halogen atoms, one or more hydroxyl groups, alkoxy (C 1 -
  • R 5 represents a hydrogen atom, alkyl (C] -C 6) linear or branched aminoalkyl (Ci-C 6) linear or branched hydroxyalkyl group or a (Ci-C 6) linear or branched,
  • X, Y which are identical or different, independently of one another, represent a hydrogen atom, or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group,
  • R 3 , R b , R c , R d identical or different, independently of each other, represent a hydrogen atom, halogen, a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, hydroxy, alkoxy (C 1 -C 6 ), C 6 ) linear or branched, linear or branched cyano, nitro, polyhaloalkyl (Ci-C 6 ), amino (optionally substituted with one or two identical or different groups, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl), a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl chain substituted with one or more groups chosen from halogen, hydroxy and alkoxy (C 1 -C 6 ); 1 -C 6 ) linear or branched, or amino optionally substituted with one or two identical or different groups, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl,
  • R e represents a hydrogen atom, an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched aryl- (C 1 -C 6) linear or branched, alkenyl (C 2 -C 6) -straight or branched alkynyl ( C 2 -C 6 ) linear or branched, a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl chain substituted by one or more groups selected from hydroxy, amino (optionally substituted with one or two identical or different groups, alkyl (C 1 -C 6 ) linear or branched), alkoxy (C 1 -C 6 ) linear or branched, or NR 7 R 8 wherein R 7 and R 8 form together with the nitrogen atom which carries them, a heterocycle of 4 optionally substituted 8-membered ring, optionally containing one or more double bonds within the heterocycle and optionally containing within the ring system a second heteroatom selected from the oxygen atom and the nitrogen atom, an
  • neuroprotective compounds of formula (II) according to the invention are:
  • the neuroprotective compounds of formula (II) according to the invention are N- (1H-indol-1-yl) -1-methyl-1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxamide and N- (5-chloroindol-1-yl) -1- [2- (4-methylpiperazin-1-yl) ethyl] -1,2,5,6-tetrahydropyridine-3-carboxamide, and their salts thereof addition to a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • neuroprotective compounds according to the invention are more particularly the compounds of formula (III):
  • R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched, amino (Ci-C 6) linear or branched alkyl, or hydroxyalkyl (C 1 -C 6) linear or branched,
  • R 2 represents a hydrogen atom, or R 1 and R 2 together with the carbon atoms that carry them form a carbon-carbon bond,
  • R 3 represents a hydrogen atom
  • R 4 represents a hydrogen atom or a methyl or alkyl group (C 3 -C 6) linear or branched, amino (Ci-C 6) linear or branched, hydroxy (Ci-C 6) linear or branched aryl- (Ci -C 6 ) linear or branched, heterocycloalkyl (C 1 -C 6 ) alkyl linear or branched, or R 3 and R 4 together with the carbon atoms that carry them form a carbon-carbon bond,
  • R 5 , R 6 , R 7 , R 8 which are identical or different, independently of each other, represent a hydrogen atom, or two geminal substituents (R 5 and R 6 and / or R 7 and R 8 ); form an oxo, thioxo or imino group,
  • R 9 represents a hydrogen or halogen atom or an alkyl group (C] - C 6) linear or branched, optionally substituted alkoxy (C 1 -C 6) linear or branched, hydroxy, cyano, nitro, polyhaloalkyl (Ci -C 6) linear or branched, amino (optionally substituted by one or two alkyl (Ci-C 6) linear or branched, alkenyl (C 2 -C 6) -straight or branched alkyl and alkenyl may be the same or different),
  • Rn which are identical or different, independently of one another represent a hydrogen or halogen atom or an alkyl (Ci-C 6) linear or branched alkoxy (Ci-C 6) linear or branched, hydroxy, cyano, nitro, polyhaloalkyl (Ci-C 6) linear or branched, amino (optionally substituted by one or two alkyl (Ci-C 6) linear or branched, alkenyl (C 2 -C 6) -straight or branched , alkyl and alkenyl may be the same or different),
  • n an integer between 0 and 4 (0, 1, 2, 3, 4),
  • n an integer between 0 and 2 (0, 1, 2)
  • P represents an integer between 0 and 3 (0, 1, 2,3)
  • X represents a group NR 12 ,
  • R 12 represents a hydrogen atom or an alkyl (Ci-C 6) linear or branched, optionally substituted alkenyl (C 2 -C 6) linear or branched, optionally substituted aryl (Ci-C 6) linear or branched, linear or branched polyhaloalkyl (Ci-C 6 )
  • neuroprotective compounds of formula (III) according to the invention are:
  • the neuroprotective compounds of formula (III) according to the invention are (5aS, ⁇ 2aR, ⁇ 2bR, 12c5) or (5a / 12a5 ', 12b5', 12c5) - 2,3,5a, 12a, 12b, 12c-hexahydro-1H, 4H-3a, 9b, 11-triazabenzo [ ⁇ ] naphtho [2,1,8-c] azulene-10,12 (5H, 11H) - dione, and their addition salts with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • neuroprotective compounds according to the invention are more particularly the compounds of formula (IV):
  • X represents CO or N - CO
  • R io R 1 represents hydrogen, alkyl (C 1 -C 6) linear or branched, amino (Ci-C 6) linear or branched, hydroxy (Ci-C 6) linear or branched aryl- (Ci-C 6) linear or branched
  • R 2 represents hydrogen, alkyl (Ci-C 6) linear or branched, amino (Ci-C 6) linear or branched, hydroxy (Ci-C 6) linear or branched,
  • R 3 represents hydrogen, alkyl (Ci-C 6) linear or branched, amino (Ci-C 6) linear or branched, hydroxy (Ci-C 6) linear or branched,
  • R 4 represents hydrogen, alkyl (Ci-C 6) linear or branched, amino (Ci-C 6) linear or branched, hydroxy (Ci-C 6) linear or branched, or R 3 and R 4 together with the carbon atoms that carry them form a carbon-carbon bond,
  • R 5 represents hydrogen, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl
  • R 6 represents hydrogen, linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl
  • R 7 , R 8 represent a hydrogen atom, a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, linear or branched (C 1 -C 6 ) arylalkyl, linear or branched (C 2 -C 6 ) alkenyl, alkynyl (C 2 -C 6) linear or branched alkyl chain (Ci-C 6) linear or branched substituted by one or more hydroxy, cyano, alkoxy (Ci-C 6) linear or branched, NR 13 R 4, a chain alkenyl (C 1 -C 6) linear or branched substituted by the same substituents as those defined for the alkyl chain or an alkynyl chain (Ci-C 6) linear or branched substituted by the same substituents as those defined for the alkyl chain ,
  • R 5 and R 8 together with the carbon and nitrogen atoms which carry them, form a 5-, 6- or 7-membered heterocycle, optionally substituted with a group R 1 2 , ie R 6 and R 7 together with the carbon and nitrogen atoms which form them, form a 5-, 6- or 7-membered heterocycle, optionally substituted by a group Rn,
  • R 8 or R 6 and R 7 "together with the carbon and nitrogen atoms which carry them, form a 5-, 6- or 7-membered heterocycle, optionally substituted with a group Rn,
  • R 9 represents hydrogen, halogen, alkyl (C] -C 6) linear or branched alkoxy (Q- C6) linear or branched, hydroxy, cyano, nitro, polyhaloalkyl (Ci-C 6) linear or branched, NR 15 R 16, or an alkyl chain (C 1 -C 6) linear or branched substituted by one or more halogen, one or more hydroxy, alkoxy (Ci-C 6) linear or branched, or NRJ 5 R 6 ,
  • n an integer 0, 1, 2, 3 or 4,
  • R 0 represents hydrogen, alkyl (Ci-C 6) linear or branched, alkenyl (C 2 -C 6) linear or branched aryl- (Ci-C 6) linear or branched polyhaloalkyl (C 1 - C 6) linear or branched, or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl chain substituted by one or more halogen atoms, one or more linear or branched hydroxy, alkoxy (C 1 -C 6 ) groups, or NR 15 R 1 6 ,
  • - Rn, Ri 2 identical or different, represent a group -COOT or -CH 2 O-
  • T and U which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group
  • R 1 , R 4 which are identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group or, together with the nitrogen atom carrying them, form a 4-membered heterocycle; optionally substituted 8-membered ring, optionally containing a double bond within the heterocycle and optionally containing within the ring system a second heteroatom selected from oxygen atom and nitrogen atom,
  • Ri 5 , Ri 6 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (Ci-C 6 ) alkyl group, linear or branched (C 2 -C 6 ) alkenyl,
  • the neuroprotective compounds of formula (IV) according to the invention are: (4aSW, 1aSK 5 I IbKS) -I-methyl-1,2,3,4,4a, 11,1a, 1b-octahydropyrido [2 ', 3': 3,4] pyrrolo [1,2] - ⁇ ] indol-5 -one,
  • aryl is meant a phenyl or naphthyl group, both being optionally substituted with one or more halogen atoms, nitro, amino, alkyl (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy or (C 1 -C 6 ) linear or branched,
  • amino-acid radical means the radicals alanyl, arginyl, asparaginyl, ⁇ -aspartyl, cysteinyl, ⁇ -glutamyl, glutaminyl, glycyl, histidyl, isoleucyl, leucyl, lysyl, methionyl, phenylalanyl, prolyl, seryl, threonyl, thryptophyl, tyrosyl and valyl,
  • arylalkyl means the aryl-alkyl group in which the alkyl group denotes a linear or branched chain of 1 to 6 carbon atoms and the aryl group denotes an optionally substituted phenyl or naphthyl group,
  • a second heteroatom selected from oxygen atom or nitrogen atom non-limiting mention may be made of pyrrolidine, piperidine, azepane, piperazine and morpholine, these heterocycles possibly being substituted, including on the second nitrogen atom of piperazine by one or more identical groups. or different, selected from alkyl (Ci-C 6) linear or branched, hydroxy (Ci-C 6) linear or branched alkoxy (C!
  • R v represents a hydrogen atom or an alkyl (Ci-C 6) linear or branched
  • R v has the same definitions as R v and R w represents an alkylene chain (Ci-C 6) linear or branched)
  • cycloalkyl means a saturated monocyclic group containing from 4 to 8 members
  • cycloalkylalkyl means the cycloalkyl-alkyl group in which the alkyl group denotes a chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched and the cycloalkyl group denotes a saturated monocyclic group containing from 4 to 8 members,
  • heterocycloalkyl means a saturated monocyclic group containing from 4 to 8 members and having 1 or 2 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • heterocycloalkylalkyl is understood to mean the heterocycloalkyl-alkyl group in which the alkyl group denotes a linear or branched chain of 1 to 6 carbon atoms and the heterocycloalkyl group denotes a saturated monocyclic group containing from 4 to 8 ring members and having 1 or 2 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • the expression "optionally substituted" when it concerns the cycloalkyl, cycloalkylalkyl, heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl groups means that these groups may be substituted with 1 or more substituents, which may be identical or different, chosen from linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl; hydroxyalkyl (Ci-C 6) linear or branched alkoxy (C] -C 6) alkyl (Ci-C 6) linear or branched, carboxy, alkoxycarbonyl (Ci-C 6) linear or branched, amino (Ci-C 6) linear or branched, the amino part being optionally substituted by one or two identical or different groups, linear (C 1 -C 6 ) alkyl or branched
  • alkyl (C -C 6) linear, branched alkenyl or (C 2 -C 6) -straight or branched alkyl or arylalkyl group means that these groups may be substituted by one or more atoms halogen, one or more hydroxy, alkoxy (Ci-C 6) linear or branched alkyl or amino optionally substituted by one or two identical or different alkyl (C -C 6) linear or branched,
  • 5-, 6- or 7-membered heterocycle means a saturated or unsaturated monocyclic group containing 5, 6 or 7 sides and having one or two heteroatoms chosen from nitrogen and oxygen. May be named pyrrolidine, piperidine, azepane and pyridine,
  • ⁇ -enantiomer and ⁇ -enantiomer are understood to mean the optically pure enantiomers of the corresponding racemic mixture.
  • ⁇ -enantiomer and ⁇ -enantiomer are understood to mean the optically pure enantiomers of the corresponding racemic mixture.
  • ⁇ enantiomer means that if the ⁇ enantiomer is (5a / ?, 1235,12bS, 1 2c5) 7-chloro-2,3,4,5,5a, 10,11,12a, 12b, 12c-decahydro-1H, 12H-3a, 9b, 11 -triazabenzo [ ⁇ ] naphtho [2,1,8-cref] azulen-12-one, then the ⁇ -enantiomer represents (5 ⁇ 5,12 ⁇ , 12bCl, 12cI) -7-chloro-2,3,4,5,5a, 10,
  • neuroprotective compounds according to the invention are more particularly the compounds of formula (V):
  • R 1 and R 2 which may be identical or different, represent a hydrogen atom or a linear or branched (C 1 -C 6 ) alkyl group,
  • R 3 represents a hydrogen or halogen atom, an alkyl group (C 1 -C 6) linear or branched alkoxy group or a (Ci-C 6) linear or branched, - ⁇ et is pyridyl, pyrimidyl or piperidyl, optionally substituted with one or more groups selected from halogen, (C 1 -C 6 ) alkyl linear or branched alkoxy (Ci-C 6) linear or branched, - - represents a single bond or a double bond,
  • R 3 can be grafted onto any of the carbons of the indole / indoline nucleus allowing it,
  • neuroprotective compounds of formula (V) according to the invention are:
  • the subject of the present invention is also pharmaceutical compositions containing, as active ingredient, at least one neuroprotective compound such as the compounds of formulas (I), (II), (III), (FV) and (V), its enantiomers, diastereoisomers or one of its addition salts with a base or a pharmaceutically acceptable acid, alone or in combination with one or more inert, pharmaceutically acceptable non-toxic excipients or carriers.
  • at least one neuroprotective compound such as the compounds of formulas (I), (II), (III), (FV) and (V), its enantiomers, diastereoisomers or one of its addition salts with a base or a pharmaceutically acceptable acid, alone or in combination with one or more inert, pharmaceutically acceptable non-toxic excipients or carriers.
  • compositions thus obtained are generally in metered form. They may for example take the form of tablets, dragees, capsules, suppositories, injectable or drinkable solutions and be administered orally, rectally, intramuscularly or parenterally.
  • compositions according to the invention mention will be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral (intravenous, intramuscular or subcutaneous), per-or trans-cutaneous, intravaginal, rectal, nasal, perlingual, oral, ocular or respiratory.
  • compositions according to the invention for parenteral injections include sterile aqueous and non-aqueous solutions, dispersions, suspensions or emulsions as well as sterile powders for reconstitution of injectable solutions or dispersions.
  • compositions according to the invention for solid oral administrations, comprise, in particular, single or coated tablets, sublingual tablets, sachets, capsules, granules, and for oral, nasal, oral or ocular liquid administrations, especially comprising emulsions, solutions, suspensions, drops, syrups and aerosols.
  • compositions for rectal or vaginal administration are preferably suppositories or ovules, and those for percutaneous or transdermal administration include, in particular, powders, aerosols, creams, ointments, gels and patches.
  • compositions cited above illustrate the invention but do not limit it in any way.
  • inert, non-toxic, pharmaceutically acceptable excipients or vehicles mention may be made, by way of indication and not limitation, of diluents, solvents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersing agents, binders, blowing agents, disintegrating agents, retardants, lubricants, absorbents, suspending agents, dyes, flavoring agents, etc.
  • the dosage varies depending on the age and weight of the patient, the route of administration, the pharmaceutical composition used, the nature and severity of the condition, and the taking of any associated treatments.
  • the dosage ranges from 0.1 mg to 100 mg in one or more doses per day.
  • the starting materials used are known products or prepared according to known operating procedures.
  • the different preparations lead to synthetic intermediates useful for the preparation of the compounds of the invention.
  • the product is obtained according to the process of Preparation 2 using 5-chloroindole instead of indole. Set point: 46 ° C.
  • a precipitate forms and the reaction medium is heated for 12 hours under reflux of toluene.
  • the precipitate is removed by filtration, and the organic phase is washed with an aqueous solution of 0.1M hydrochloric acid; the aqueous phase is extracted once with diethyl ether.
  • the combined organic phases are dried over sodium sulphate, filtered and then evaporated under reduced pressure.
  • the residue is taken up in 25 ml of methanol and heated for 2 hours under reflux. The methanol is removed by evaporation under reduced pressure and 3.8 g of the expected product are obtained with a yield of 73%.
  • the guvacine base is obtained by dissolving the hydrochloride in water; the aqueous phase is alkalinized by the addition of potassium carbonate to pH 10 and saturated with NaCl. The aqueous phase is extracted three times with diethyl ether and the combined organic phases are dried over sodium sulphate, filtered and then evaporated to give 3 g of a colorless oil.
  • Elementary micrograms ⁇ C% H% N%
  • PREPARATION 7 (RSV2-ff2SR19Si?) - 3-f (methoxycarbonyl) -1-aylpiperidin-2-yllindoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Stage D_ (SR) ⁇ 2 - [(2RS, 3SR) -3- (Methoxycarbonyl) -1-allylpiperidin-2-yl] indoline-1-tert-butyl carboxylate
  • SR SR
  • Stage E (RS) -2 - [(2SR, 3SR) -3- (Methoxycarbonyl) -1-alfylpiperidin-2-yl] indoline-1-tert-butyl carboxylate
  • PREPARATION 8 (f2RS.3SR) -2-KSR) -1-Nitrosoindolin-2-vinylpiperidine-3-methyl carboxylate
  • Step B (2RS i 3SR) -2 - [(SR) -l-Nitrosoindolin-2-yl] piperidine-3-carboxylate
  • Step A 1- [2- (5-Chloro-1H-mdol-3-yl) ethyl] piperidin-2-one
  • Step B tetrafluoroborate 9-chloro-2 t 3,4,6,7J2-hexahydro-indolo [2,3-5-ylium aJquinolizin
  • 16 ml of acetic acid are added to a solution of 16 g of the product of Step D above in 300 ml of distilled THF.
  • 4.4 g NaBH 3 CN are added in small portions under a nitrogen atmosphere and at 0 0 C, then the reaction mixture is stirred vigorously at room temperature for 12 h.
  • a saturated solution of Na 2 CO 3 is then added at 0 ° C., and the solvent is then evaporated off under reduced pressure.
  • 200 ml of CH 2 Cl 2 and 80 ml of water are added to the residue. After extraction with CH 2 Cl 2 , the organic phases are washed with a saturated solution of sodium chloride, dried over Na 2 SO 4 and then concentrated under reduced pressure.
  • Step F (ISR, 12bSR) -9-Chhro-l, 2,3,4,6-f 7,12,12b octahydroindolof2 t 3 aJqumolizine--1-carboxylate (diastereoisomer trans)
  • Step G (ISR, 7aRS, 12aSRJ2bSR) -9-Chloro-2,3,4,6 r 7,7a, 12,12a, 12b decahydroindolo [2,3-a] quinolizine-l-carboxylate ethyl (trans diastetraesomer)
  • PREPARATION 12 (RS) -2 - [(2SR, 3SR) -3- (Methoxycarbonyl) -1-allyl-piperidin-2-yl] indoline-1-carboxylic acid tert-butyl ester
  • Step A (SR) -2-f (2RS, 3SR) -3- (Methoxycarbonyl) -1-allylpiperidin-2-yl-indoline-tert-butyl J-carboxylate
  • Stage B (RS) -2 - [(2SR, 3SR) -3- (Methoxycarbonyl) -1-alfylpiperidin-2-yl] indolMe-1-tert-butyl carboxylate
  • the expected compound is obtained by chromatography on a Chiralpak AD column of the compound of Example 1 described in patent application EP 0 658 557.
  • a first extraction with 3 x 100 ml of dichloromethane removes the excess of N-amino-5-chloroindole.
  • the aqueous phase is basified with saturated sodium carbonate solution to pH 10 and extracted with 3 x 100 ml of dichloromethane.
  • the organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Chromatography on a silica column (NH 4 OH / MeOH / CH 2 Cl 2 : 1/1/98 to 2/18/80) followed by recrystallization in 15 ml of an iPutt AcOEt mixture (1/2 ) makes it possible to obtain 470 mg of the expected product.
  • This mixture is then dissolved in 10 ml of anhydrous dichloromethane and cooled to -20 ° C. under a nitrogen atmosphere. To this solution is added 1.2 ml of a 2M solution of trimethylaluminium. The reaction mixture is stirred at -20 ° C for 90 min and then refluxed for 16 h before being cooled and poured into 24 ml of a 1M aqueous hydrochloric acid solution. The phases are separated. Potassium carbonate is added to the aqueous phase until a basic pH is obtained. This solution is then extracted with dichloromethane twice. The organic phase is dried over sodium sulphate, filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Step A (ISR, 7aRS, 12aSR, 12bSR) -12- (Aminocarbonyl) -9-chloro-1,2,3,4,6,7,7a, 12,12a -12b-decahydroindolo [2,3 -a] quinolizine-1-ethyl carboxylate
  • Stage B (5aRS, 12aSR, 12bSR, 12cSR) -7-Chloro-2,3,5a, 12a, 12b, 12c-hexahydro-1H, 4H-3a, 9b, 11-triazabenzo [a] naphtho [2, l 8-cde] azulene-10,12 (5H, llH) -dione
  • Stage C (5aRS, 12aSR, 12bSR, 12cSR) -2,3,5a, 12a, 12b, 12c-Hexahydro-1H, 4H-3a, 9b, 11-triazabenzo [a] naphtho [2, 1,8-cde ] azulene-10,12 (5H, llH) -dione
  • Stage D (5aS, 12aR, 12bR, 12cR) or (5aR, 12aS, 12bS, 12cS) -2,3,5a, 12a, 12b, 12c-Hexahydro-1H, 4H-3a, 9b, 11-triazabenzo [a ] naphtho [2, l, 8-cde] azulene
  • the compound of the preceding Stage C is resolved by fractional crystallization of the diastereomeric salts prepared by addition to a methanolic solution either of a solution of (-) - di-O-O- / ⁇ zra-toluyl-L-tartaric acid or a solution of (+) - di-O, O'-par-tolyl-D-tartaric acid.
  • a methanolic solution either of a solution of (-) - di-O-O- / ⁇ zra-toluyl-L-tartaric acid or a solution of (+) - di-O, O'-par-tolyl-D-tartaric acid.
  • the compound of Step C of Example 7 is split by fractional crystallization of the diastereomeric salts prepared by addition to a methanolic solution or a solution (-) - di-O, O '- /> ⁇ r ⁇ -toluyl-L-tartaric acid solution of (+) - di-O, O'-para-toluyl-D-tartaric acid solution .
  • the base is isolated according to conventional treatment.
  • Power jotatpjres OL D - - 95 ° (c 1 in CHCl 3).
  • MiC KP ⁇ JUUyses_ elementary_s_:
  • Glial cells are isolated from the brains of newborn Sprague Dawley rats and cultured. They are subjected to ODG for 3 hours by placing them in a medium without glucose and anaerobically in an incubator (5% CO 2 , 95% N 2 ).
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle serum
  • ATP adenosine triphosphate
  • the degree of apoptosis is quantified by counting the nuclei of nuclei labeled with the DNA-specific HOECHST 33258 fluorescent dye.
  • the compounds of the invention are added to the medium at a concentration of 10 ⁇ M for the duration of the OGD and reperfusion.
  • the results are expressed as a percentage decrease in cell death compared to control cultures subjected to OGD ischemia and reperfusion.
  • NMDA N-methyl-D-aspartate receptor agonist
  • Ibotenate injection is performed in 5-day old newborn mice (P5).
  • the compounds of the invention are administered i.p. at a dose of 20 mg / kg [simultaneously] (P5), [ie 8, 24 or 48 hours after induction of lesions].
  • the animals are sacrificed for 24 hours (P6) at 120 hours (PlO) after induction of the lesions and lesion volume measured at the level of the cortex and white matter.
  • Cellular markers were applied to the slices of brains of animals sacrificed at different times after administration of ibotenate and the compound of the invention: (1) cleaved caspase 3, apoptosis marker; (2) isolectin, marker of microglial activation; (3) the fibrillar acidic glial protein (GFAP), marker of astrogliosis.
  • GFAP fibrillar acidic glial protein
  • Example 2 shows a reduction in lesion size of 27% on the cortex and 37% on the white substance when injected 24 hours after ibotenate. at the moment the lesions have already developed.
  • ES Mouse embryonic stem cells
  • ES cells differentiate into neural precursors which, in turn, evolve into a heterogeneous population of astrocyte cells, oligodendrocytes and different types of neurons (GABAergic, glutamatergic, dopaminergic, cholinergic, glycinergic ...)
  • RA retinoic acid
  • the experiment proceeds as follows: 12 hours after the distribution of the confluent ES cells in subculture, they are treated with the compounds of the invention at concentrations of 0.1; 1 and 10 ⁇ M and by AR (1 ⁇ M). The treatment is repeated every 2 days and cell extracts made 3 hours after each treatment on Day 1 (3 hours), the 4 th day (D4) and the 8 th day (D8) for the quantitation of markers by Q- RT-PCR (quantitative reverse transcription polymerase chain reaction).
  • markers are nestin, a marker of neural precursors; synaptophysin, a marker of neuronal differentiation and synaptic plasticity; TH, a marker of differentiation into dopaminergic or noradrenergic neurons; glutamic acid decarboxylase (GAD), a marker of ES differentiation to GABAergic neurons; GFAP, specific marker of astrocytes.
  • Example 2 After 8 days of exposure, Example 2 at 1 ⁇ M increases synaptophysin (229 ⁇ 37%, p ⁇ 0.05), TH (253 ⁇ 62%) and GFAP (67%) indicating that the example 2 is capable of inducing, from embryonic stem cells, the appearance of a neuronal phenotype and the differentiation of neuronal precursors is in favor of dopaminergic or noradrenergic and non-GABAergic neurons. In parallel, Example 2 allows the differentiation of stem cells into glial cells necessary for the survival of the neuron. EXAMPLE D
  • the compounds of the invention are administered intraperitoneally at a single injection of 20 mg / kg 10 minutes after intracerebral injection of 6-OHDA.
  • One group of mice is sacrificed at 3 days, the other at 7 days.
  • the area occupied by astrocytes, marked by GFAP, is significantly increased in the striatum of the injured side, reflecting the astrocytic reaction.
  • Example 1 A single injection of Example 1 reduced by 13% the area occupied by astrocytes in the striatum, evaluated at 7 days, relative to the control group which had received 6-OHDA and the solvent.
  • Example 3 Single injection of Example 3 reduced by 28% the area occupied by astrocytes in the striatum, evaluated at 7 days, compared to the control group which had received 6-OHDA and the solvent. There is almost normalization compared to healthy animals. Meanwhile, under the effect of Example 3, the microglial reactivity remains increased at 3 days, thus allowing the microglia to play its role in the removal of debris, then decreased to 7 days thus bringing the injured striatum closer to that of the healthy animals.
  • This experiment suggests the ability of the derivatives of the invention to protect neurodegeneration in neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease.
  • neurodegenerative diseases such as Parkinson's disease.
  • These properties could extend to other neurodegenerative pathologies such as Alzheimer's disease, Huntington's disease, amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, pathological aging, stroke, as well as in psychiatric disorders. like depression, schizophrenia, senile dementia.
  • the study is conducted on mixed embryonic mesencephalic primary cultures, neurons and glia, in the presence or absence of a neurotoxic inducer, epoxomicine.
  • the cells are obtained from embryos of rats in the 14 th day of gestation.
  • the mesencephalon is dissected, the tissues removed and dissociated by tryptine then mechanically.
  • the viable cells are inoculated into 96-well plates and supplemented with horse serum.
  • Epoxomicin is a potent selective inhibitor of the proteasome known to induce cell death via apoptotic mechanisms. Inhibition of the ubiquitin-proteasome complex also reproduces the characteristics of Parkinson's disease.
  • the cells are detached, fixed and labeled with an antibody recognizing the NeuN protein expressed by the entire cell population (neurons and glia). The results are expressed as a percentage of the control point, in the presence or absence of epoxomicin.
  • Epoxomicin after 48 hours, induced a 82% neuronal loss compared to untreated cells and a loss on the entire cell population slightly less than 70% compared to cells not treated with epoxomicin.
  • Compounds of the invention tested in the absence of epoxomicin exhibit a neurotrophic effect if they increase neuronal survival. In the presence of epoxomicin, it is their neuroprotective power that is demonstrated when the compounds increase neuronal survival. Some compounds have both neuroprotective and neurotrophic properties, others are either.
  • Neuroprotective and neurotrophic compounds Example 2 doubles the neuronal survival between 100 nM and 30 ⁇ M, in the absence of epoxomicin (neurotrophic). At concentrations greater than or equal to 10 ⁇ M, it has neuroprotective properties.
  • Example 8 and Example 13 induce an increase in neuronal survival of the order of 75 and 145%, respectively, relative to their control, at 100 ⁇ M.
  • Example 9 is neurotrophic with an EC 50 of 10.5 ⁇ M.
  • the study is performed on an in vitro model of rat mesencephalic primary cultures in which death of dopaminergic neurons develops spontaneously and selectively as the cells mature.
  • the culture conditions have been defined in detail in various publications (Douhou et al., J. of Neurochemistry, (2001), 78, 163-174). Culture media are changed daily and under these conditions, dopaminergic neurons but not other neurons such as GABA-ergic neurons degenerate spontaneously.
  • Natural trophic factors of the organism such as GDNF (glial cell derived neurotrophic factor) have shown a protective effect vis-à-vis dopaminergic neurons in this model.
  • Examples 1 and 12 were tested at 3 concentrations. The effect is analyzed in measuring the capture rate of the tritiated dopamine and the number of surviving neurons by labeling the tyrosine hydroxylase with a fluorescent antibody.
  • Examples 1 and 12 significantly increase the cell survival and the capture rate of tritiated dopamine to 30 ⁇ M.
  • Examples A (in vitro) and B (in vivo) show that the derivatives of the invention exert their protection at the level of microglia.
  • glial activation is the common denominator for neurodegenerative diseases.
  • Microglial activation is the early response of the central nervous system to a variety of pathogenic stimuli, whether traumatic, inflammatory, degenerative or ischemic (Ito D., Tanaka K., Suzuki S. et al., Stroke, (2001) , 32, 1208-1215).
  • Glial cells exert a beneficial effect by eliminating deleterious debris and secreting neurotrophic factors and a cytotoxic effect by releasing oxygen free radicals or inflammatory cytokines responsible for the apoptosis of neurons or astrocytes (Smith ME, van der Maesen K., Somera FP, J Neurosci Res, (1998), 54, 68-78).
  • Example D particularly demonstrates the ability of the derivatives of the invention to reduce the reactivity of microglia at 7 days in a model of Parkinson's disease, whereas at 3 days the activation of microglia, unmodified , allows him to exercise its beneficial effect.
  • Example B shows that the compounds of the invention also protect the gray matter, i.e. neuronal cell bodies and their dendrites, and the white substance, essentially formed of myelinated and non-myelinated fibers, and glial cells.
  • the targeted pathologies concern both diseases affecting the gray matter than the white substance.
  • the derivatives of the invention are capable not only of limiting neuronal death (examples A, B, D, E and F), but they induce, from embryonic stem cells of the species in question, the appearance of a neuronal phenotype of dopaminergic or noradrenergic type as well as the differentiation of stem cells into glial cells necessary for the survival of neurons (example C).
  • the derivatives of the invention claim, from a common mechanism, a very wide range of neurodegenerative pathologies resulting from a neurodegenerative, traumatic, inflammatory, viral, ischemic, genetic, excitotoxic or stress stimulus, or defects in neurogenesis, including Alzheimer's disease, earlier forms of dementia such as MCI, Parkinson's disease, Huntington's disease, multiple sclerosis, motor neuron diseases such as amyotrophic lateral sclerosis, defects of cerebral perfusion such as thrombotic stroke, hemorrhagic stroke, or consecutive to cardiac surgery, epilepsy, viral (HIV) or prion diseases, all neuroplasticity phenomena found in psychiatric disorders: autism (Wickelgren L, Science, (2005), 308, 1856- 1558), dyslexia, schizophrenia, depression, hyperactivity with attention deficit (ADHD) as well as all pathologies of the white matter such as lesions of periventricular leukomalacia premature, atrophy of the cerebral white matter related to aging, hypertension and leading to dementia, leuk

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Abstract

Utilisation de composés neuroprotecteurs pour l'obtention de médicaments destinés au traitement curatif des maladies neurodégénératives et/ou à la prévention de l'apparition des troubles découlant de ces maladies.

Description

UTILISATION DE COMPOSES NEUROPROTECTEURS POUR L'OBTENTION DE MEDICAMENTS DESTINES AU TRAITEMENT DE MALADIES
NEURODEGENERATIVES
La présente invention concerne l'utilisation de composés neuroprotecteurs pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives.
Avec le vieillissement de la population, le développement des maladies neurodégénératives devient un problème de santé publique majeur, d'autant plus qu'elles conduisent à des démences et/ou des dépendances.
La population âgée de 85 ans et plus va quadrupler d'ici l'an 2050. À travers le monde, on estime à 15 millions le nombre de personnes atteintes de maladie d'Alzheimer, la plus fréquente des pathologies neurodégénératives. Soixante quinze pour cent des démences dégénératives lui sont imputables et elle représente 96 % des causes de démence chez les sujets de 85 ans et plus.
Le système nerveux comporte plusieurs types cellulaires : le neurone, responsable de la transmission de l'influx nerveux et les cellules gliales qui occupent l'espace laissé vacant par les neurones. Contrairement aux cellules du foie ou de la peau, les neurones ne sont pas interchangeables. Chacun d'entre eux joue un rôle particulier dans le fonctionnement de l'ensemble du système. Ainsi, les différentes maladies neurodégénératives vont toucher des cellules nerveuses d'un type ou d'une localisation différents et conduire à une symptomatologie différente : la maladie de Parkinson est due à une atteinte des neurones dopaminergiques et les symptômes initiaux seront moteurs ; dans la sclérose en plaque, la destruction de la gaine de myéline, composée d'oligodendrocytes - variété de cellules gliales - provoque une désorganisation de la transmission de l'influx nerveux qui engendre de graves troubles de la motricité, du langage et de la mémoire ; dans la maladie d'Alzheimer, ce sont essentiellement les neurones à acétylcholine de l'hippocampe qui sont détériorés, altérant initialement la mémoire. Les maladies neurodégénératives regroupent donc des entités différentes provoquées par la destruction - dont la cause est la plupart du temps inconnue - de neurones différents et qui va donc se traduire par des symptômes différents. Malgré les progrès scientifiques des vingt dernières années, c'est un traitement encore purement palliatif qui est administré afin de soulager les symptômes : la lévodopa et/ou les agonistes dopaminergiques pour compenser le déficit en dopamine dans la maladie de Parkinson, les anticholinestérasiques afin de retarder la dégradation de l'acétylcholine dans la maladie d'Alzheimer. Mais les traitements symptomatiques, s'ils améliorent la qualité de vie, n'empêchent pas l'évolution inéluctable de la maladie due à la poursuite de la mort neuronale. Or, on sait maintenant que lorsque apparaissent les premiers symptômes de la maladie de Parkinson, 60 à 80 % des neurones dopaminergiques sont déjà détruits (Jankovic J. et coll., Parkinson's Disease and Movement Disorders. Urban/Schwarzenberg, Baltimore, MD, (1988), 95-119) ; on estime que la neurodégénérescence de la maladie d'Alzheimer commence 20 à 30 ans avant l'apparition des signes cliniques (Davies L. et coll., Neurology, (1988), 38, 1688-1693). Au cours de ce stade précoce qui fait partie des déficits cognitifs légers (MCI), des troubles légers de la mémoire apparaissent ; ils constitueraient une phase d'alerte pour un suivi précoce d'une possible évolution vers une maladie d'Alzheimer. Le taux de conversion de MCI en maladie d'Alzheimer avec des signes cliniques de démence est de 10 à 15 % par an (Petersen R.C., Journal of Internai Medicine, (2004), 256, 183-194 ; Visser PJ., Scheltens P., Verhey F.R., J Neurol Neurosurg Psychiatry, (2005), 76, 1348-1354). Malheureusement, à l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement qui permette d'arrêter la neurodégénérescence.
Ainsi en 2003, un groupe d'experts américains (M. A. Dichter et R.E. Locke, Expert Opin. Emerging Drugs (2003), 8(1), 267-271) soulignait la similarité de certains mécanismes communs à l'atteinte neuronale au cours de pathologies neurodégénératives distinctes, aiguës ou chroniques, incluant la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, l'accident vasculaire cérébral, les atteintes du système nerveux central consécutives à la chirurgie cardiaque ou néonatale, l'épilepsie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, ainsi que certains aspects neurodégénératifs rencontrés dans des désordres psychiatriques. La réflexion sur les mécanismes communs retrouvés au cours de la mort neuronale avait pour objectif de fournir des pistes pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. En effet, que l'on considère la maladie d'Alzheimer (Sellai F., Nieoullon A., Michel G. et coll., Thérapie, (2005), 60 (2), 89-107), la maladie de Parkinson (Rascol O., Goetz C, Koller W. et coll., The Lancet, (2002), 359, 1589-1598 ; O. Rascol, Mouvements (2005), 1(1), 3-14), la maladie de Huntington (Brusa L., Versace V., Koch G. et coll., Annals of Neurology, (2005), 58 (4), 655-656), les experts insistent sur les limites du traitement symptomatique, seul traitement actuel et sur l'impuissance, jusqu'à ce jour, à ralentir l'évolution de ces maladies.
Le point commun à ces maladies neurodégénératives est le processus de la mort neuronale par apoptose ou mort cellulaire programmée (Rao R.V., Bredesen D. E., Current Opinion in CeIl Biology, (2004), 16, 653-662). Cette phase ultime peut être déclenchée par l'altération du fonctionnement de différentes voies (Bredesen D.E., Rao R. V., Mehlen P., Nature, (2006), 443, 796-802).
L'apoptose ne touche pas uniquement le neurone. L'astrocyte, qui fait partie des cellules gliales, a longtemps été considéré comme une simple cellule de soutien dans le système nerveux central. Il est maintenant bien établi que ces cellules ont également un rôle nourricier pour les neurones, elles leur apportent l'énergie nécessaire à l'activité des cellules nerveuses et règlent l'homéostasie du milieu extracellulaire en ions et en neuromédiateurs grâce à des systèmes de transport et de recapture. Les astrocytes sont des partenaires actifs de la transmission synaptique (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127). Les réactions astrocytaires d'hypertrophie/hyperplasie (astrogliose) et de prolifération incontrôlée (astrocytose) sont observées au cours de pathologies aussi variées que les infections virales incluant la démence HIV, les pathologies inflammatoires démyélinisantes, les traumatismes cérébraux, l'ischémie/hypoxie cérébrale, la sclérose multiple, la trisomie 21, la maladie d'Alzheimer (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127). Si la réaction astrocytaire est considérée comme bénéfique à la phase précoce d'un stress lésionnel permettant d'initier la réparation de la matrice extracellulaire et la libération de neurotrophines nécessaires à la survie des neurones, les médiateurs toxiques produits par les astrocytes activés exercent un rôle néfaste et sont impliqués dans la pathogenèse de nombreuses maladies neurodégénératives (Aschner M., Neurotoxicology, (1998), 19, 269- 281 ; Bêcher B., Prat A., Antel J.P., GHa, (2000), 29, 293-304). Limiter l'astrogliose et l'astrocytose est donc un objectif nécessaire à la survie neuronale. Mais de plus, l'astrocytose est suivie de l'apoptose des astrocytes et les astrocytes en voie de disparition sont toxiques pour leur entourage (Lin J.H., Weigel H., Cotrina MX. et coll., Nature Neuroscience, (1998), 1 (6), 494-500). Prévenir l'apoptose astrocytaire contribue donc à la neuroprotection.
Une étape nouvelle a été franchie lorsque l'on a pu montrer que, contrairement à ce que l'on croyait, la neurogenèse existait également chez l'adulte humain (Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjôrk-Eriksson T. et coll., Nature Medicine, (1998), 4 (11), 1313-1317). Cette découverte ouvre la voie à une thérapie réparatrice dans les maladies neurodégénératives dont la première voie explorée est l'implantation de cellules souches pouvant conduire à des neurones matures. Mais on a également découvert qu'une sous-population particulière d'astrocytes a conservé des propriétés de cellules souches et de cellules précurseurs selon les régions (Noctor S.C., Flint A.C., Weissman T.A. et coll., Nature, (2001), 409, 714- 720). La possibilité d'utiliser ce réservoir naturel de cellules souches endogènes que produit la neurogenèse adulte par le contrôle de leur prolifération et leur différenciation apparaît comme une perspective thérapeutique originale et moins invasive. Stimuler les sources endogènes de cellules souches par administration de facteurs de différenciation constituerait une alternative judicieuse à l'implantation de cellules souches (Crespel A., Baldy-Moulinier M., Lerner Natoli M., Rev Neurol (Paris), (2004), 160 (12), 1150-1158 ; Freundlieb N., François C, Tandé D. et coll., The Journal of Neuroscience, (2006), 26 (8), 2321-2325).
Dans les pathologies neurodégénératives à évolution lente, l'hypothèse d'une diminution de la neurogenèse physiologique est envisagée, notamment pour la maladie d'Alzheimer (Zitnik G., Martin G.M., Journal of Neuroscience Research, (2002), 70, 258-263). L'implantation de cellules souches embryonnaires a déjà été réalisée chez l'homme dans la maladie de Parkinson (Bjorklund A., Dunnett S.B., Brundin P. et coll., Lancet Neurol, (2003), 2, 437-445) et la chorée de Huntington (Peschanski M., Dunnett S.B., Lancet Neurol, (2002), 1, 81), la sclérose latérale amyotrophique (Silani V., Leigh N., Amyotroph Latéral Scier Other Motor Neuron Disord, (2003), 4, 8-10). Mais la stimulation des cellules souches endogènes n'en est qu'au stade expérimental chez l'animal.
Qu'il s'agisse de ralentir l'évolution des maladies neurodégénératives (neuroprotection), a fortiori de réparer les lésions (neurogenèse), il n'existe à ce jour aucune application thérapeutique médicamenteuse. Les causes des échecs et la nécessité de découvrir de nouvelles pistes thérapeutiques ont été récemment décrits pour la maladie de Parkinson (Waldmeier P., Bozyczko-Coyne D., Williams M. et coll., Biochemical Pharmacology, (2006), 72, 1197-1106).
D'une manière plus générale :
* Les avancées scientifiques importantes sur les anomalies de la biologie moléculaire à l'origine de ces maladies n'ont pas encore de traductions thérapeutiques. Par exemple, la cause de la maladie de Parkinson reste inconnue. * Les modèles thérapeutiques ne reproduisent pas exactement les maladies humaines. Ainsi, malgré des résultats très prometteurs de neuroprotection démontrée chez l'animal avec un mécanisme d'action bien cerné en biologie moléculaire sur la réduction de l'apoptose et la diminution de l'inflammation microgliale, le CEP- 1347 a accéléré la progression de la maladie de Parkinson au cours des essais cliniques au lieu de la ralentir (Shoulson L, Parkinson Study Group, PRECEPT Investigators,
Neurology, (2006), 67, 185 ; Lund S., Porzgen P., Mortensen A.L., et coll., Journal of Neurochemistry, (2005), 92, 1439-1451). Le développement du produit a été interrompu. Un progrès substantiel a été réalisé à partir de 1995 avec la création de souris transgéniques dans la maladie d'Alzheimer à partir de l'identification d'un certain nombre de mutations géniques impliquées dans cette maladie. Mais si ces souris ont permis de progresser dans la connaissance des voies physiopathologiques de la maladie d'Alzheimer, l'évaluation de nouvelles molécules pharmacologiques se heurte au fait que ces modèles ne reproduisent qu'une partie des lésions neuropathologiques ou qu'une partie des déficits cognitifs observés dans la maladie d'Alzheimer (Sellai F., Nieoullon A., Michel G. et coll., Thérapie, (2005), 60 (2), 89-
107). En particulier, ces modèles sont capables de reproduire les lésions de type "amyloïde" ou "tauopathique" mais ne s'accompagnent pas automatiquement de mort neuronale.
Pour les pathologies que l'on ne peut induire par voie transgénique, la méthode d'induction est artificielle et ne reproduit pas exactement la maladie humaine : administration de toxique (6-hydroxydopamine (6-OHDA) ou méthyl phényltétrahydropyridine (MPTP)) pour la maladie de Parkinson, ligature ou occlusion standardisée pour simuler l'accident vasculaire cérébral, stimulation électrique ou agonistes glutamatergiques pour provoquer l'épilepsie et l'atteinte neuronale qui s'ensuit (Dichter M.A., Locke R.E., Expert Opinion Emerging Drugs, (2003), 8 (1), 267-271).
* La mise en évidence d'un effet neuroprotecteur en clinique ne peut se faire qu'à partir de critères indirects dont la validation est réalisée par corrélation aux critères cliniques. Dans la maladie de Parkinson, les premières publications montrant chez l'homme un hypofonctionnement striatal par diminution du taux de recapture du 6- 18fluoro-l-dopa (FTD) par tomographie à émission de positron (PET) datent de 1996
(Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J., Brain, (1996), 119, 2097-2103). Mais c'est avec le β-CIT (2β-carbométhoxy-3β-[4 iodophényl]tropane) que l'on peut réellement évaluer la densité des transporteurs de dopamine (DATs) qui reflète directement l'intégrité fonctionnelle du système nigrostrié (Marek K., Innis R., van Dyck C. et coll., Neurology, (2001), 57, 2089-2094). Le β-CIT (DaTSCAN) a été approuvé par les autorités européennes en juillet 2000.
Dans la maladie d'Alzheimer, l'hypométabolisme temporopariétal mis en évidence par la même technique (FTD-PET) permet de différencier la maladie d'Alzheimer des autres démences et de prédire la progression d'un MCI vers une maladie d'Alzheimer (Silverman D.H.S., Small G.W., Chang CY. et coll., JAMA, (2001), 286 (17), 2120-
2127 ; Minoshima S., Foster N.L., Sima A.A. et coll., Annals of Neurology, (2001), 50, 358-365 ; Arnaiz E., Jelic V., Almkvist O. et coll., Neuroreport, (2001), 12, 851- 855 ; Chételat G., Desgranges B., de la Sayette V. et coll., Neurology, (2003), 60, 1374-1377). Les publications des travaux datent de 2001. * La prise en compte du rôle de l'astrocyte dans le maintien de la survie du neurone dans les pathologies neurodégénératives est récente (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127). * Plus encore les capacités de renouvellement du neurone sont des notions récentes
(Eriksson P. S., Perfilieva E., Bjôrk-Eriksson T. et coll. Jfature Medicine, (1998), 4
(11), 1313-1317) mais ne se sont pas encore traduites par des applications cliniques.
Les premières tentatives d'injection au sein du striatum lésé du facteur de croissance du facteur neurotrophique de la lignée gliale (GDNF) chez l'homme ont été interrompues par la firme Amgen en l'absence de résultats significatifs d'un essai de phase II malgré des résultats prometteurs chez l'animal (Lang A.E., GiIl S., Patel N.K. et coll., Annals of Neurology, (2006), 59, 459-466). Il faut souligner le caractère invasif des administrations, un cathéter intracérébral étant alimenté par une pompe abdominale.
Toutes ces notions nouvelles qui bouleversent les approches pharmacologiques des maladies neurodégénératives se manifestent à l'échelle clinique avec la prise de conscience des autorités de santé de réviser les recommandations qui président à la démonstration de l'efficacité d'un médicament lors des essais cliniques. Jusqu'à présent, ces autorités considéraient que l'évolution ne pouvait être jugée que sur des critères symptomatiques. Maintenant, elles reconnaissent les nouvelles approches thérapeutiques à visées neuroprotectrices. À ce titre, l'agence européenne des médicaments (EMEA) a lancé en novembre 2005 un groupe de travail pour la révision des recommandations dans la maladie de Parkinson. Dans la maladie d'Alzheimer, le groupe de travail, créé à la même date, devra déterminer les moyens d'évaluer l'arrêt de la progression de la maladie.
Ainsi, l'arrêt de la progression des maladies neurodégénératives et mieux encore la régénération des zones cérébrales lésées restent aujourd'hui un objectif prioritaire non atteint pour enrayer le développement des maladies neurodégénératives qui accompagne le vieillissement de la population.
Des composés originaux ont fait l'objet de demandes de brevets pour leurs propriétés inductrices de tyrosine hydroxylase (TH). On sait que la TH est une enzyme limitante qui contrôle particulièrement la synthèse du transmetteur dans les neurones catécholaminergiques et dopaminergiques centraux. Ces composés permettent donc de compenser la synthèse défaillante de ces neuromédiateurs et de traiter les symptômes liés à cette défaillance.
De manière surprenante, avec l'avancée des connaissances scientifiques et des moyens d'investigation, il a été montré que certains de ces composés présentaient des propriétés neuroprotectrices. Ils seraient donc capables d'arrêter la progression de maladies neurodégénératives, voire même d'induire une neurogenèse et de restaurer ainsi les zones cérébrales lésées.
La présente invention concerne plus particulièrement l'utilisation de composés originaux ayant des propriétés neuroprotectrices donc utiles pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, les formes de démences plus précoces comme le MCI, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose en plaque, les maladies du motoneurone comme la sclérose latérale amyotrophique, le vieillissement pathologique, les défauts de perfusion cérébrale comme l'accident vasculaire cérébral d'origine thrombotique, hémorragique, ou consécutifs à la chirurgie cardiaque, l'épilepsie, les atteintes du système nerveux central consécutives à la chirurgie cardiaque ou néonatale, l'épilepsie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, ainsi que certains aspects neurodégénératifs des phénomènes de neuroplasticité rencontrés dans des désordres psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie, l'autisme, la dyslexie, les démences séniles, les affections à virus (HIV) ou à prion, l'hyperactivité avec attention déficitaire ainsi que toutes les pathologies de la substance blanche comme les lésions de leucomalacie périventriculaire du prématuré, l'atrophie de la substance blanche cérébrale liée au vieillissement, à l'hypertension et conduisant à une démence, les lésions de leucoakaryose.
Les composés selon l'invention sont également utiles dans la prévention de l'apparition des troubles découlant des maladies neurodégénératives.
Les composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (I) décrits dans la demande de brevet EP 0 658 557 :
dans laquelle :
R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxy, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements amino, nitro, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifiés, aryle éventuellement substitué, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements amino, nitro, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifiés,
ou Ri, R2, R3 et R4, pris deux à deux et portés par des atomes de carbone adjacents, forment un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy,
R6 et R7, représentent chacun un atome d'hydrogène adoptant une configuration cis l'un par rapport à l'autre ou forment ensemble une liaison,
R8 et Rc1, représentent chacun un atome d'hydrogène adoptant une configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre ou forment ensemble une liaison dans le cas où Ré et R7 forment ensemble une liaison,
A représente un radical bivalent - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, -NR1ORn, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles (Ci-C6) linéaires ou ramifiés ou alkoxy (Ci-C6) linéaires ou ramifiés, ces radicaux alkyles ou alkoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs aryles éventuellement substitués,
Rio et Rn, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou alkoxy
(C1-C6) linéaire ou ramifié.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (I) selon l'invention sont :
• chlorure de (2i?5,75i?),(3Λ5',16iî5)-10-chloro-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza- 20,21-dinoréburnaméninium,
• (2RS,7SR),(3RS, 16RS)- 10-chloro- 14-méthyl-2,7, 14, 15-tétrahydro- 14-aza-20,21 - dinoréburnaménin- 15-one,
• (2RS,7SR),(3RS, 16RS)- 14-benzyl- 10-chloro-2,7, 14, 15-tétrahydro- 14-aza-20,21 - dinoréburnaménin- 15 -one, • dichlorure de (2i?5,71S'Λ),(3^,16iî5)-10-chloro-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,21- dinoréburnaméninium,
• (3RS, 16RS)- 10-chloro- 14, 15-dihydro- 14-aza-20,21 -dinoréburnaménin- 15-one
• chlorure de (2Λ5,7^),(3i?5,16i?5)-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,21- dinoréburnaméninium, • chlorure de (2RS,7SR),(3RS,\6RS)-l0-bromo-l5-oxo-2,7,\4Λ5-tétrahydro-l4-aza- 20,21 -dinoréburnaméninium,
• chlorure de (2i?5,75'i?),(3iî1S',16i?1S)-10-méthoxy-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza- 20,21 -dinoréburnaméninium, • chlorure de (2i?5r,75'iî),(3iî5',16iî5)-l l-méthoxy-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydrol4-aza- 20,21 -dinoréburnaméninium,
• chlorure de (2RS,7SR),(3RS,\6RS)-\0,l l-diméthoxy-l5-oxo-2,7,l4,\5-tétτahydτo-U- aza-20,21 -dinoréburnaméninium, • (2RS,7SR),(3RS, 16RS)- 10-trifluorométhoxy-2,7, 14, 15-tétrahydro- 14-aza-20,21 - dinoréburnaménin- 15-one,
• chlorure de (2RS,7SR),(3RS, 16RS)- 10, 11 -méthylènedioxy- 15-oxo-2,7, 14,15- tétrahydro- 14-aza-20,21 -dinoréburnaméninium,
• chlorure de (2Λ<Sr,7,Siî),(3iî5,16Λ5)-10-méthyl-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza- 20,21 -dinoréburnaméninium,
• chlorure de (2RS,7SR),(3RS,\6RS)-n-méthy\-l5-oxo-2,7,U,15-tétτahydτo-l4-aza- 20,21 -dinoréburnaméninium,
• (2RS,7SR),(3RS, 16RS)- 10-chloro-2,7, 14, 15-tétrahydro-l 4-aza-20,21 - dinoréburnaménin- 15-thione, • 14, 15-dihydro-3 , 16-didéshydro- 14-aza-20,21 -dinoréburnaménin- 15-one,
• trans-{3RS, 16RS)- 14, 15-dihydro- 14-aza-20,21 -dinoréburnaménin- 15 -one,
• dichlorure de trα«5-(3i?iS',16iî5)-14,15-dihydro-14-aza-20,21-dinoréburnaméninium,
• dichlorure de (2SR,7RS),(3RS,l6RS)-2,7,l4,l5-tétrahydτo-\4-aza-20,2l- dinoréburnaméninium, • ( 1 aRS, 12bRS),(7aSR, 12a&S)-9-chloro- 1 a,2,3 ,6,7,7a, 12a, 12b-octahydro- 1H,4H- benzo[5,6]pyrrolizino[2, 1 ,7-ija]quinolizin- 1 -one,
• ( 1 aRS, 12bRS),(7aSR, 12a#S)-9-méthyl- 1 a,2,3 ,6,7,7a, 12a, 12b-octahydro- 1 H,4H- benzo[5,6]pyrrolizino[2,l,7-ija]quinolizin-l- one,
• ( 1 aRS, 12bRS),(7aSR, 12a#1S)-9-méthoxy- 1 a,2,3 ,6,7,7a, 12a, 12b-octahydro- 1H,4H- benzo[5,6]pyrrolizino[2,l,7-ija]quinolizin-l-one,
• (2RS,7SR),(3RS, 16RS)- 14-benzyl-2,7, 14,15 -tétrahydro- 14-aza-20,21 - dinoréburnaménin- 15 -one,
• trαns-(3RS, 16RS)- 14-benzyl- 14,15 -dihydro- 14-aza-20,21 -dinoréburnaménin- 15-one,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. De manière encore plus préférentielle, un composé neuroprotecteur de formule (I) selon l'invention est le chlorure de (+)-(2RS,7SR),(3RS,l6RS)-\0-ch\oτo-l5-oxo-2,7,l4Λ5- tétrahydro-14-aza-20,21-dinoréburnaméninium, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (II) :
dans laquelle :
A représente un radical bivalent :
dans lesquels :
• Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
• R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, C(O)-AA dans lequel AA représente un radical amino-acide, alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, CHR'-O-C(O)-R" dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié et R" représente un alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié,
dans le cycle B, représente une liaison simple ou une liaison double,
dans le cycle C, représente une liaison simple ou une liaison double, le cycle C ne contenant tout au plus qu'une seule liaison double,
R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, et/ou alkényle (C2- C6) linéaire ou ramifié, les groupements alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents), ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-
C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents,
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié, un aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
X, Y, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
R3, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que lorsque A est lié au cycle C par un des atomes de carbone qui porte l'un des substituants Ra, Rb, R0, Rd ou Y, et que ledit atome de carbone de liaison porte aussi une double liaison, le substituant Ra, Rb, R0, Rd ou Y correspondant est absent,
- Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou NR7R8 dans lequel R7 et R8 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons au sein de l'hétérocycle et contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, une chaîne alkényle (C2-C6)linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes groupements que la chaîne alkyle et une chaîne alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes groupements que la chaîne alkyle.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (II) selon l'invention sont :
• N-(lH-indol-l-yl)-l -méthyl- l,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
• /V-(lH-indol-l -yl)- 1 -méthyl- 1 ,2,3,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
• TV-(I H-indol-1 -yl)- 1 -méthyl- 1 ,4,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
• N-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-l-méthyl-l,4,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, • 1 -méthyl-N-(2-méthyl-2,3-dihydro- lH-indol- 1 -yl)- 1 ,2,5,6-tétrahydropyridine-3- carboxamide,
• N-(5-chloro-lH-indol-l-yl)-l-méthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
• N-(5-fluoro- 1 H-indol- 1 -yl)- 1 -méthyl- 1 ,2,5 ,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, • 7V-(5-méthoxy-l H-indol- 1 -yl)- 1 -méthyl- 1 ,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
• N-(2, 3 -diméthyl- 1 H-indol- 1 -yl)- 1 -méthyl- 1 ,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
• N-(2,3-diméthyl- lH-indol- 1 -yl)- 1 -méthyl- 1 ,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
• N-(lH-indol- 1 -yl)- 1 -méthyl- 1 ,2,5,6-tétrahydropyridine-4-carboxamide,
• 1 -allyl-iV-(5-chloro- lH-indol- 1 -yl)- pipéridine-3-carboxamide, • N-(5-chloro-lH-indol-l-yl)- pipéridine-3-carboxamide,
• chlorure de 3-[(lH-indol-l-ylamino)carbonyl]-l-méthylpipéridinium,
• N-(2,3-dihydro- lH-indol- 1 -yl)- 1 -méthyl- 1 ,2,5,6-tétrahydro-pyridine-3-carboxamide,
• 1 -méthyl-N-(2-méthyl-2,3-dihydro- lH-indol- 1 -yl)-pipéridine-3-carboxamide,
• JV-(5 -chloro- 1 H-indol- 1 -yl)- 1 -propyl-pipéridine-3 -carboxamide, • N-(5-chloro-lH-indol-l-yl)-l-(2-hydroxyéthyl)-l,2,5,6-tétrahydro-3- pyridinecarboxamide,
• l-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(lΗ-indol-l-yl)-l,2,5,6-tétrahydro-3- pyridinecarboxamide,
• N-(5-chloro-lH-indol-l-yl)-l-[2-(diméthylamino)éthyl]-l,4,5,6-tétrahydro-3- pyridinecarboxamide,
• l-[2-(diméthylamino)éthyl]-jV-(lH-indol-l-yl)-l,4,5,6-tétrahydro-3- pyridinecarboxamide,
• 1 -[2-(diméthylamino)éthyl]-./V-( lH-indol- 1 -yl)-3-pipéridinecarboxamide,
• N-(lH-indol-l-yl)-l-[2-(4-moφholinyl)éthyl]-3-pipéridinecarboxamide, • N-(lH-indol- 1 -yl)- 1 -[2-( 1 -pipéridinyl)éthyl]-3-pipéridinecarboxamide,
• N-( 1 H-indol- 1 -yl)- 1 -[2-(4-méthyl- 1 -pipérazinyl)éthyl] -3 -pipéridinecarboxamide,
• 1 - {2-[4-(2-Ηhdroxyéthyl)- 1 -pipérazinyl]ethyl} -N-( lH-indol- 1 -yl)-3- pipéridinecarboxamide,
• N-( 1 H-indol- 1 -yl)- 1 - [2-( 1 -pyrrolidinyl)éthyl] -3 -pipéridinecarboxamide, • l-[2-(l-azépanyl)éthyl]-N-(lH-indol-l-yl)-3-pipéridinecarboxamide,
• trichlorhydrate de jV-(lH-indol-l-yl)-l-[2-(4-phényl-l-pipérazinyl)-éthyl]-3- pipéridinecarboxamide,
• trichlorhydrate de N-(lH-indol-l-yl)-N-({l-[2-(l-pipéridinyl)éthyl]-3- pipéridinyl}méthyl)amine,
• N-(5-chloro-2,3-dihydro- lH-indol- 1 -yl)- 1 -(2-hydroxyéthyl)- 1 ,4,5,6-tétrahydro-3- pyridinecarboxamide,
• dichlorhydrate de N-(2,3-dihydro-lH-indol-l-yl)-l-[2-(diméthylamino)éthyl]-3- pipéridinecarboxamide,
• N-(5-chloro- lH-indol- 1 -yl)- 1 -(2-hydroxyéthyl)- 1 ,4,5,6-tétrahydro-3- pyridinecarboxamide, • l-(2-hydroxyéthyl)-N-(lH-indol-l-yl)-l,4,5,6-tétrahydro-3-pyridinecarboxamide,
• dichlorhydrate de N-(indol-l-yl)-N-[(l-méthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridin-3- yl)méthyl] aminé,
• 1 -benzyl-N-(5-chloro- lH-indol- 1 -yl)-3-pipéridinecarboxamide,
• chlorhydrate de 3-{[(5-chloro-lH-indol-l-yl)amino]carbonyl}-l-méthylpipéridinium, • (3Λ,4S)-3-(4-fluorophényl)-./V-(lH-indol- 1 -yl)- 1 -méthylpipéridine-4-carboxamide,
• (3Λ,4i?)-3-(4-fluorophényl)-iV-( lH-indol- 1 -yl)- 1 -méthylpipéridine-4-carboxamide,
• 4-(2- {3-[(lH-indol- 1 -ylamino)carbonyl]- 1 -pipéridinyl} éthyl)-pipérazine- 1 -carboxylate de tert-butyle,
• dichlorhydrate de l-[3-(diméthylammonium)propyl]-3-[(lH-indol-l- ylammo)carbonyl]pipéridinium,
• N-( lH-indol- 1 -yl)- 1 -[3-( 1 -pipéridinyl)propyl]-3-pipéridinecarboxamide,
• N-(lH-indol-l-yl)-l-[3-(4-méthyl-l-pipérazinyl)propyl]-3-pipéridinecarboxamide,
• 7V-(5-chloro- lH-indol- 1 -yl)- 1 -(2-hydroxyéthyl)-3-pipéridinecarboxamide,
• 1 -(3-hydroxypropyl)-Λf-( lH-indol- 1 -yl)-3-pipéridinecarboxamide, • N-(indol- 1 -yl)- 1 -[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)éthyl]-l ,2,5,6-tétrahydropyridine-3- carboxamide,
• N-^-chloroindol- 1 -yl)- 1 -[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)éthyl]- 1 ,2,5,6-tétrahydropyridine- 3-carboxamide,
• N-(5-méthoxyindol- 1 -yl)- 1 -[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)éthyl]- 1 ,2,5,6- tétrahydropyridine-3-carboxamide,
• N-(5-méthoxylindol-l-yl)-l-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthyl]-l,2,5,6- tétrahydropyridine-5-carboxamide,
• 7V-(5-méthylindol- 1 -yl)- 1 -[2-(4-méthylpipérazin-l -yl)éthyl]- 1 ,2,5,6-tétrahydropyridine- 3-carboxamide,
• iV-(5-méthylindol- 1 -yl)- 1 -[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)éthyl]-l ,2,5,6-tétrahydropyridine- 5-carboxamide,
• N-(indol- 1 -yl)- 1 -[2-(4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin- 1 -yl)éthyl]- 1 ,2,5,6- tétrahydropyridine-3 -carboxamide,
• ./V-(indol- 1 -yl)- 1 -(2-pipéridin- 1 -yl-éthyl)- 1 ,2,5 ,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide,
• N-(indol- 1 -yl)- 1 -[2-[3 -(éthoxycarbonyl)- 1 ,2,5 ,6-tétrahydropyridin- 1 -yl] éthyl]- 1 ,2,5 ,6- tétrahydropyridine-3-carboxamide,
• trichlorhydrate de (±)-N-(indol-l-yl)-l-[2-[4-[(tétrahydrofuran-2-yl)méthyl]pipérazin- 1-yl)] éthyl] pipéridine-3-carboxamidyle,
• tétrachlorhydrate de (±)-N-(indol-l-yl)-l-[2-[4-[2-(diméthylamino)éthyl]pipérazin-l- yl)]éthyl]pipéridine-3-carboxylate d'éthyle, • trichlorhydrate de (±)-N-(indol-l-yl)-l-[2-[4-(2-méthoxyéthyl) pipérazin-1- yl)] éthyl]pipéridine-3 -carboxamide,
• tétrachlorhydrate de (±)-N-(indol-l-yl)-l-[2-[4-(l-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin-l- yl)]éthyl]pipéridine-3-carboxamide,
• trichlorhydrate de (±)-N-(indol-l-yl)-l-[3-[4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-l- yl)]propyl]pipéridine-3 -carboxamide,
• trichlorhydrate de (±)-N-(indol-l-yl)l-[4-(4-méthylpipérazin-l-yl)butyl]pipéridine-3- carboxamide,
• trichlorhydrate de (±)-N-(indol-l-yl)-l-[4-[4-(2-hydroxyéthyl) pipérazin-1- yl)]butyl]pipéridine-3-carboxamide, • trichlorhydrate de (±)-N-(indol-l-yl)-l-[2-(4-butylpipérazin-l-yl)]éthyl]pipéridine-3- carboxamide,
• (±)-N-(indol- 1 -yl)- 1 -allylpipéridine-3-carboxamide,
• (±)-N-(indol- 1 -yl)- 1 -(prop-2-ynyl)pipéridine-3 -carboxamide,
• (±)-TV-(indol- 1 -yl)- 1 -[4-(pipéridin- 1 -yl)but-2-èn- 1 -yl] -pipéridine-3-carboxamide, • (R ou S) (-)-N-(indol-l-yl)-l-[2-(pipéridin-l-yl)éthyl]pipéridine-3-carboxamide énantiomère 1, • (R ou S) (+)-7V-(indol-l-yl)-l-[2-(pipéridin-l-yl)éthyl]pipéridine-3-carboxamide énantiomère 2,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
De manière encore plus préférentielle, les composés neuroprotecteurs de formule (II) selon l'invention sont le N-(lH-indol-l-yl)-l-mémyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide et le N-(5-chloroindol- 1 -yl)- 1 -[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)éthyl]- 1 ,2,5,6-tétrahydropyridine -3-carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (III) :
dans laquelle :
R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un atome d'hydrogène, ou Ri et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,
- R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou alkyle (C3-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,
R5, R6, R7, Rg, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, ou deux substituants géminaux (R5 et R6 et/ou R7 et R8) forment un groupement oxo, thioxo ou imino,
R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C]- C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
- Rio, Rn, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
n représente un entier compris entre 0 et 4 (0, 1, 2, 3, 4),
m représente un entier compris entre 0 et 2 (0, 1, 2),
- P représente un entier compris entre 0 et 3 (0, 1, 2,3), - X représente un groupement NR12,
- R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (III) selon l'invention sont :
• (5ai?S,12a5Λ,12b^,12c5iî)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c-décahydro- IH, 12H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-cde]azulén- 12-one, • (5aΛS,12a5i?,12b5iî,12c^)-7-chloro-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-lH,4H-3a,9b,l 1- triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-ccfe]azulène- 10,12(5H, 1 lH)-dione,
• (12ai?5,12bi?5)-7-chloro-2,3,12a,12b-tétrahydro-lH,4H-3a,9b,l 1- triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-cJe]azulène- 10, 12(5H, 1 lH)-dione,
• (5ai?5,12aSi?,12b,Siî,12c5Λ)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-lH,4H-3a,9b,l l- triazabenzo[α]naphtho[2,l,8-cJe]azulène-10,12(5H,l lH)-dione,
• (5aS,l2aR,\2bR,\2cR) ou (5ai?,12aS,12b5,12c5)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro- lH,4H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-α/e]azulène- 10, 12(5H, 1 lH)-dione (énantiomère α),
• (5aS,12a#,12bi?,12αK) ou (5aΛ,12aS,12b5,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro- lH,4H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8-cJe]azulène-10,12(5H,l lH)-dione
(énantiomère β),
• (UaRS, 12bRS)-2,3, 12a, 12b-tétrahydro- lH,4H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]-naphtho[2, 1 ,8- cJe]azulene-10,12(5H,l lH)-dione,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
De manière encore plus préférentielle, les composés neuroprotecteurs de formule (III) selon l'invention sont le (5aS,\2aR,\2bR,l2cR) ou (5a/?,12a5',12b5',12c5)- 2,3,5a, 12a, 12b, 12c-hexahydro- lH,4H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 , 8-cJe]azulène- 10,12(5H,l lH)-dione, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (IV) :
dans laquelle : a b
- X représente CO ou N — CO
Rio R1 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
ou Ri et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone carbone,
- R3 représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- R4 représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone carbone,
R5 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R6 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R7, R8 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs hydroxy, cyano, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, NR13Ri4, une chaîne alkényle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes substituants que ceux définis pour la chaîne alkyle ou, une chaîne alkynyle (Ci-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes substituants que ceux définis pour la chaîne alkyle,
ou, soit R5 et R8 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement Ri2, soit R6 et R7 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement Rn,
étant entendu que nécessairement un, mais un seul des deux groupements "R5 et
R8" ou "R6 et R7" ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement Rn,
- R9 représente hydrogène, halogène, alkyle (C]-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Q- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, NR15R16, ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs halogène, un ou plusieurs hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou NRj 5Ri6,
n représente un entier 0, 1, 2, 3 ou 4,
- Ri0 représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou NR15Ri6,
- Rn, Ri2, identiques ou différents, représentent un groupement -COOT ou -CH2O-
U dans lesquels T et U, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- Ri3, Ri4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou, forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant éventuellement une double liaison au sein de l'hétérocycle et contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote,
Ri5, Ri6, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que : le (3aS7î,4S7î)-3-benzyl-4-éthyl-2,3,3a,44étrahydrobenzo[%yrido[2,3,4- gλ]pyrrolizin-5(lH)-one ne fait pas partie de l'invention.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (IV) selon l'invention sont : • (4aSW,l IaSK5I IbKS)-I -Méthyl-1, 2,3,4,4a, 11,1 la,l lb-octahydropyrido[2',3':3,4] pyrrolo [ 1 ,2-α] indol-5 -one,
• (4aSK,l 10*5,1 IbSK)- 1-Allyl-l, 2,3,4,4a, 11,1 la,l lb-octahydropyrido[2I,3t:3,4]pyrrolo [ 1 ,2-α]indol-5-one, • (4aSR,l laSK,l lbKS)-l-Méthyl- 1,2,3, 4,4a, 11,1 la,l lb-octahydropyrido[2',3':3,4] pyrrolo[ 1 ,2-α]indol-5-one,
• (4aSR,\ laSR,l lbKS)-l,2,3,4,4a,l 1,1 la,l lb-Octahydro-l,6,6a-triaza-benzo[α]fluorén- 5 -one,
• (4aSR,l laSR,\ lbKS)-(5-Oxo-3 ,4,4a, 11,1 la, 1 lb-hexahydro-2H,5H-pyrido[2',3' :3,4]pyrrolo[l,2-α]indol-l-yl)acétonitrile,
• (3aSK,6aΛS, 10cKS)-4-Propyl-(3a,4,5,6,6a, 10c-hexahydro)-3H- 1 ,4, 10b- triazafluoranthén-2-one,
• (3aRS,6aSR, 10cKS)-4-Propyl-(3a,4,5,6,6a, 10c-hexahydro)-3H- 1 ,4, 10b- triazafluoranthén-2-one, • (4aSR,l laRS,l lb$î)-l-Allyl-9-méthoxy- 1,2,3, 4,4a, 11,1 la,l lb-octahydropyrido [2',3':3,4]pyrτolo[l,2-fli]indol-5-one,
• (4aSK,l IaSW, 1 lbK5)-9-Fluoro-l,2,3,4,4a,l 1,1 la,l lb-octahydropyrido[2',3':3,4] pyrrolo[ 1 ,2-α]indol-5-one,
• (4aSW,l IaSK, 1 lbK5)-9-Chloro- 1-méthyl-l, 2,3,4,4a, 11,1 la, 1 lb-octahydropyrido [2',3':3,4]pyrrolo[l,2-α]mdol-5-one,
• l,9-Diméthyl-l,2,3,4-tétrahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-α]indol-5-one,
• (l lai?5)-l,9-Diméthyl-l,2,3,4,l l,l la-hexahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo[l,2-α]indol- 5-one,
• (4aS,l lai?,l lb5)-l-Allyl-l,2,3,4,4a,l l,l la,l lb-octahydropyrido[2',3t:3,4]pyrrolo[l,2- α]indol-5-one,
• (4aR,l 105,1 lbK)-l-Allyl-l,2,3,4,4o,l 1,1 la,l lb-octahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo[l,2- α]indol-5-one,
• (3ΆRS, 1 ObSR, 10ci?5)-3-Benzyl-2,3,3a,4,l Ob, 10c-hexahydrobenzo[6]pyrido[2,3,4-gΛ] pyrrolizin-5(lH)-one, • (4oSW,l IaSR, 1 IbKS)-I-AlIyI-1, 2,3,4,4a, 11,1 la, 1 lb-octahydropyrido[2',3':3,4] pyrrolo[ 1 ,2-α]indol-5-one, • (4a5,l laS,l lbΛ)-l-Méthyl-l,2,3 A4a,l 1 J la,l lb-octahy(bopyrido[2l,3I:3,4]pyiτolo [l,2-α]indol-5-one,
• (4aSR,l IaRS,! Ib^)- 1, 2,3,4,4a, 11,1 la,l lb-Octahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo[l,2- α]indol-5-one, • (4aiî,l laiî,l lb1S)-l-Méthyl-l,2,3,4,4a,l l,l la,l lb-octahydroρyrido[2',3':3,4]pyrrolo [l,2-«]indol-5-one,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Etant entendu que :
par aryle, on entend un groupement phényle ou naphtyle, les deux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements nitro, amino, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
par radical amino-acide, on entend les radicaux alanyl, arginyl, asparaginyl, α-aspartyl, cystéinyl, α-glutamyl, glutaminyl, glycyl, histidyl, isoleucyl, leucyl, lysyl, méthionyl, phénylalanyl, prolyl, seryl, thréonyl, thryptophyl, tyrosyl et valyl,
par arylalkyle, on entend le groupement aryle-alkyle dans lequel le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué,
par hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons au sein de l'hétérocycle et contenant éventuellement au sein du système cyclique, un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène ou l'atome d'azote, on peut nommer à titre non limitatif la pyrrolidine, la pipéridine, l'azépane, la pipérazine, la morpholine, ces hétérocycles pouvant éventuellement être substitués, y compris sur le deuxième atome d'azote de la pipérazine par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C!-C6)alkyle(CrC6) linéaire ou ramifié, CO2RV, CO2- RW-NRVR'V, CO2-Rw-ORy (dans lesquels Rv représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, R'v a les mêmes définitions que Rv et Rw représente une chaîne alkylène (Ci-C6) linéaire ou ramifiée), aryle, aryloxycarbonyle, arylalkoxy (Ci-C6) carbonyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino étant éventuellement substituée par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
par cycloalkyle, on entend un groupement monocyclique saturé contenant de 4 à 8 chaînons,
par cycloalkylalkyle, on entend le groupement cycloalkyle-alkyle dans lequel le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement cycloalkyle désigne un groupement monocyclique saturé contenant de 4 à 8 chaînons,
par hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique saturé contenant de 4 à 8 chaînons et possédant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
par hétérocycloalkylalkyle, on entend le groupement hétérocycloalkyle-alkyle dans lequel le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement hétérocycloalkyle désigne un groupement monocyclique saturé contenant de 4 à 8 chaînons et possédant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par 1 ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié alkoxy (C]-C6)alkyle(Ci-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino étant éventuellement substituée par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements alkyle (Ci- C6) linéaire, ramifié ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié ou arylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci- C6) linéaire ou ramifié,
par hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, on entend un groupement monocyclique saturé ou insaturé contenant 5, 6 ou 7 côtés, et possédant un ou deux hétéroatomes choisis parmi azote et oxygène. On peut nommer la pyrrolidine, la pipéridine, l'azépane et la pyridine,
par α, β, γ et δ on entend les centres chiraux éventuellement présents sur les composés de formules (III) et (IV),
la notation (5aRS, \2aSR,l2bSR,l2cSR) suivi du nom du composé signifie que le produit obtenu est un mélange racémique et donc, que les deux configurations sont possibles. A titre d'exemple :
(5aRS, 12aSR, 12bSR, 12c£K)-7-chloro-2,3,4,5,5a, 10, 11 , 12a, 12b, 12c-décahydro- IH, 12H- 3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8-cJe]azulén-12-one signifie que le produit obtenu, le mélange racémique, contient le (5aR, 12aS,l 2bS,l 2c5)-7-chloro-
2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c-décahydro-lH,12H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8- α/e]azulén-12-one et le (5aS,12aiî,12bΛ,12ciî)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c- décahydro- IH, 12H-3 a,9b, 11 -triazabenzo [α]naphtho [2, 1 ,8-cde] azulén- 12-one,
la notation (5aR,l2aS,\2bS,\2cS) ou (5aS,\2aR,l2bR,\2cR) suivi du nom du composé signifie que le produit obtenu est un énantiomère optiquement pur. A titre d'exemple : décahydro-lH,12H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8-ccfe]azulén-12-one signifie que le produit obtenu, l'énantiomère optiquement pur, est le (5aS,12a/î,12bi?,12cZ?)-7-chloro- 2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c-décahydro-lH,12H-3a,9b,l l-triazabenzo[α]naphtho[2,l,8- «fe]azulén-12-one ou le (Saiî.π^^b^πc^-T-chloro^^ΛS^aJOJ ^π^πb,^^ décahydro- IH, 12H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-crfe]azulén- 12-one,
par énantiomère α et énantiomère β, on entend les énantiomères optiquement purs du mélange racémique correspondant. A titre d'exemple :
(5atf,12aS,12bS,12cS) ou (5a5,12aiî,12biî,12cΛ)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,l l,12a,12b,12c- décahydro- IH, 12H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8-crfe]azulén- 12-one (énantiomère α) signifie que si l'énantiomère α représente le (5a/?, 1235,12bS,l 2c5)-7-chloro- 2,3,4,5,5a, 10, 11 , 12a, 12b, 12c-décahydro- IH, 12H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 , 8- α/e]azulén-12-one alors l'énantiomère β représente le (5a5,12ai?,12biî,12ciî)-7-chloro- 2,3,4,5,5a, 10, 11 , 12a, 12b, 12c-décahydro- IH, 12H-3a,9b, 11 -triazabenzo[α]naphtho[2, 1 ,8- cdé] azulén- 12-one.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (V) :
dans laquelle :
R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, - Ηet représente un groupement pyridyle, pyrimidyle ou pipéridyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, — - représente une liaison simple ou une liaison double,
étant entendu que R3 peut être greffé sur n'importe lequel des carbones du noyau indole/indoline le permettant,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (V) selon l'invention sont :
• N-(lH-indol-l-yl)-N'-(3-pyridinyl)urée,
• N-(2,3-dihydro- lH-indol- 1 -yl)-N'-(3-pyridinyl)urée.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé neuroprotecteur tels que les composés de formules (I), (II), (III), (FV) et (V), ses énantiomères, diastéréoisomères ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée. Elles peuvent par exemple revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intramusculaire ou parentérale.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les granules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires ou ovules, et celles pour l'administration per ou transcutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs.
Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc ..
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,1 mg à 100 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Les points de fusion ont été déterminés sur appareil TOTTOLI (sans correction de colonne émergente). Lorsque le composé existe sous forme de sel, le point de fusion correspond à celui du produit salifié.
PRÉPARATION 1 : O-diphénylphosphinylhvdroxylamine
À une solution aqueuse de 149,44 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (340 ml d'eau) sont ajoutés une solution de 72,75 g de soude (290 ml d'eau) et 960 ml de 1,4-dioxane. Le mélange est refroidi à -15°C puis après 15 minutes, une solution de 180 g de chlorure de diphénylphosphinyle dans 725 ml de dioxane est ajoutée d'un trait sous agitation mécanique. Après 5 minutes, 3 1 d'eau sont ajoutés d'un trait. Il se forme un précipité blanc qui est filtré puis repris dans une solution de soude 0,25 M à 0°C. Le mélange est agité mécaniquement à 0°C pendant 30 minutes avant d'être refiltré. Le précipité est séché sous vide (pentaoxyde de phosphore) pour donner 72,5 g du produit attendu. Point de Jusiqn : 104 °C. Miçroanalγ^es_élèmentaires_ :
C % H % N % Calculé : 61,80 5,19 6,01 Trouvé : 61,20 5,07 5, 72
PRÉPARATION 2 : JV-aminoindote
À une suspension de 177,72 g de potasse pilée dans 1,3 1 de DMF sont ajoutés 21,85 g d'indole puis 72,5 g d'une suspension du composé de la préparation 1 dans 1,3 1 de DMF d'un trait. Le mélange épais est chauffé entre 60 et 70°C pendant 3h30 sous agitation mécanique puis coulé à chaud dans 3,5 1 d'eau glacée. La solution obtenue, après refroidissement, est extraite 3 fois par 1,5 1 d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/éther : 80/20 puis 50/50) permet d'isoler 16,5 g du produit attendu. Point dejusiqn : 35 °C. Miçroanβlys_es_élémentaires :
C % H % N % Calculé : 72, 70 6,10 21,20 Trouvé : 72,68 6,14 21,17
PRÉPARATION 3 : 5-Chloro-JV-aminoindoIe
Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 2 en utilisant le 5-chloro-indole à la place de l'indole. Point dejusiqn : 46 °C.
MLÇ™βjιjιlyses_éljbnentaires_ :
C % H % N % Calculé : 57,61 4,23 16,81 Trouvé : 57,51 4,41 16,68
PRÉPARATION 4 : l-(2-ChIoroéthvIViα,5,6-tétrahvdropyridine-3-carboxyIate de méthyle
Stade A : Chlorhydrate de guvacine
7 g de bromhydrate d'arécoline sont dissous dans 20 ml d'eau ; la solution est alcalinisée par l'ajout de 5,13 g de carbonate de potassium, puis saturée en NaCl. La phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées jusqu'à l'obtention d'une masse de 4,7 g d'huile incolore. Cette huile est reprise par 20 ml de toluène ; la solution se trouble. Après addition de sulfate de sodium et filtration, l'insoluble est lavé par 13 ml de toluène. À la solution organique, sont ajoutés 3,92 ml de chloroformiate de 1-chloroéthyle. Il se forme un précipité et le milieu réactionnel est chauffé 12 heures au reflux du toluène. Le précipité est éliminé par filtration, puis la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0, IM ; la phase aqueuse est extraite une fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est repris par 25 ml de méthanol et chauffé 2 heures au reflux. Le méthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite et 3,8 g du produit attendu sont obtenus avec un rendement de 73 %. La guvacine base est obtenue par dissolution du chlorhydrate dans l'eau ; la phase aqueuse est alcalinisée par l'ajout de carbonate de potassium jusqu'à pH 10 et saturée en NaCl. La phase aqueuse est extraite trois fois par l'éther diéthylique et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées jusqu'à obtention de 3 g d'une huile incolore. Miçrpanalyses_ élémentaires^ : C % H % N %
Calculé : 47,33 6,81 7,89 Trouvé : 47,38 6,93 7,83
Stade B : l-(2-Chloroéthyl)-l,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxylate de méthyle
À une suspension de 530 mg du composé du stade A précédent dans 12 ml d'acétone, sont ajoutés 2,53 ml de triéthylamine et 1,1 ml de l-bromo-2-chloroéthane. Le mélange est agité à température ambiante 18 heures, puis chauffé au reflux 8 heures. Il est évaporé sous pression réduite, repris par du dichlorométhane et lavé par une solution aqueuse de carbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/ AcOEt : 7/3) permettant d'obtenir 430 mg du composé attendu. MLçroanalyses_ élémentaires^ :
C % H % N %
Calculé : 53,08 6,93 6,88 Trouvé : 53, 74 7,22 6, 72 Infcarpuge (vcm.}) :
2951 ; 2917 ; 2811 (v C-H) ; 2767 (vN_cm) ; 1709 (vc=o) ; 1657 (v c=c) ; 1462 ; 1436 (δC-
H) ; 1375 (V C-N) ; 1261 (v c-o).
PRÉPARATION 5 ; l-[2-(4-Méthylpipérazin-l-yl)éthvIl-U,5,6-tétrahvdropyridine- 3-carboxylate de méthyle
À une solution de 320 mg du composé de la préparation 4 dans 5 ml d'éthanol aqueux à 70 %, sont ajoutés 540 μl de 1-méthylpipérazine. La solution est agitée 72 heures à température ambiante, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par du dichlorométhane et lavé deux fois par une solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite pour obtenir 320 mg du composé attendu. Infrarouge, (vcm.j) :
2938 (V C-H) ; 2793 (v N.CH3) ; 1712 (v c=o) ; 1657 (v c≈c) I 1438 (δ C-H) ; 1373 (v C-N) I 1262 (v c-o).
PRÉPARATION 6 : 1.2-Bis[3-féthoxycarbonyI)-l,2,5,6-tétrahvdropyridin-l-vIl éthane
À une solution de 900 mg du composé du stade A de la préparation 4 dans 10 ml de méthanol, sont ajoutés 0,32 ml de 2-bromochloroéthane, puis 1,6 ml de triéthylamine. Le mélange est chauffé au reflux 20 heures et évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le dichlorométhane et extrait par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite par le dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (AcOEt, puis AcOEt/MeOH : 95/5 à 90/10) permet d'obtenir 500 mg du produit attendu. Point dβjusion : 77 °C
Miçroanalyses_ élémentaires^ :
C % H % N % Calculé : 61,13 7,91 8,91 Trouvé : 61,17 7, 76 8,80 Infra_rpuge_ (vcm.ι) :
2950 ; 2908 (vC-H) ; 2807 (vN.Cm) ; 1708 (vc=o) I 1656 (vc=c) ; 1435 (δC-H) / 1351 (vC-
N); 1258 (vc-o).
PREPARATION 7 : (RSV2-ff2SRJSi?)-3-fMéthoxycarbonvI)-l-aIIvIpipéridin-2- yllindoline-l-carboxylate de ferf-butyle
Stade A ; Acide l-(tert-butoxycarbonyl)-lH-indol-2-yl-2-boronique
À une solution de 25 g de lH-indole-1-carboxylate de tert-butyle et de 32,4 g de borate de triisopropyle dans le 120 ml de THF anhydre sous atmosphère d'azote, est ajoutée à 0 °C une solution de 75 ml de LDA 2 M goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 40 min avant d'ajouter 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M. Le pH est ajusté à pH = 7 en ajoutant une solution concentrée d'ammoniaque. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium (100 ml), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. De l'eau est ajoutée au résidu et le mélange est trituré jusqu'à la précipitation de l'acide boronique qui est filtré et lavé à quatre reprises avec du pentane pour obtenir 29,27 g du produit attendu. Point dejusion_: 96-98 °C
Stade B ; 2-[(3-Méthoxycarbonyl)pyridin-2-yl]indole-l-carboxylate de tert-butyle
À une solution dégazée de 9,94 g de 2-bromonicotinate de méthyle dans 170 ml de DME à 85 °C, sont successivement ajoutés 13,46 g d'une solution de carbonate de sodium dans 50 ml d'eau et 4,77 g de tétrakis(triphénylphosphine)palladium. Une solution de 12,96 g du composé du stade A précédent dans 50 ml d'éthanol est alors ajoutée goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 6 h à 85 °C avant de revenir à température ambiante et d'ajouter 200 ml d'eau. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1) permet d'obtenir 14,11 g du produit attendu. Point de Jusioni 83 °C.
Sp_ectr_o_méirie de_masse_(ES +, m/z) : 375 (M+Na)+ ; 353 (M+H)+. MκKPβJlfUyses_éléjnentajres_:
C % H % N%
Calculé : 68,17 5, 72 7,95
Trouvé : 68,03 5,85 7,85
Stade C : (SRi-2-f(2RS,3SRi-3-(Méthoxvcarbonvl)pipéridin-2-ytIindoline-l- carboxylate de tert-butyle
Un mélange de 6,00 g du composé du stade B précédent et de 7,0 g de rhodium 5 % sur alumine dans 60 ml d'acide acétique, est agité à température ambiante sous 15 bars de pression d'hydrogène pendant 20 h. Le milieu réactionnel est alors filtré sur papier. Le papier est alors rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est repris par du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate de potassium est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à deux reprises par du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) permet d'obtenir 3,49 g du composé attendu. Point de φ_sionj 79-80 °C
Sjιectromé_trie_d_e_masse/ES +, m/z) : 383 (M+Na)+; 361 (M+H)+; 305. MKKoanalyses^ élémentaires^ :
C % H % N% Calculé : 66,64 7,83 7, 77
Trouvé : 66,45 7,96 7,67
StadeD_ : (SR)~2-[(2RS,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)-l-allylpipéridin-2-yl]indoline-l- carboxylate de tert-butyle À une solution de 440 mg du composé du stade C précédent 2 dans 10 ml d'acétonitrile, sont successivement ajoutés à température ambiante 0,3 ml de bromure d'allyle puis, 800 mg de carbonate de potassium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h puis, de l'eau est ajoutée. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2) permet d'isoler 382 mg du produit attendu. Point dejusiqns 119-121 °C. Miçτoanalyses_ élémentaires^ : C % H % N%
Calculé : 68,97 8,05 6,99
Trouvé : 68,85 8,15 7,04
Stade E : (RS)-2-[(2SR,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)-l-alfylpipéridin'2-ylJindoline-l- carboxylate de tert-butyle
0,80 g d'une solution du composé du stade D précédent dans 10 ml de THF, est ajouté à une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (préparée en ajoutant par petites portions 0,23 g de sodium dans 10 ml de méthanol à 0°C). Le mélange réactionnel est porté au reflux du solvant pendant 3 h. Après refroidissement du milieu réactionnel à température ambiante, 15 ml d'eau est ajoutée ; le méthanol et le THF sont éliminés par évaporation sous pression réduite. La solution résultante est extraite par de l'acétate d'éthyle à deux reprises. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/éther diéthylique : 9/1) permet d'isoler 0,58 g du produit attendu. Mrarouge_(vcm.]) : 2929 (VC-H) ; 1732 (vc=o ester) ; 1698 (vc=o carbamate) ; 1483 (vc=c) ; 1369 (δC-H tBu).
PREPARATION 8 : (f2RS.3SR)-2-KSR)-l-NitrosoindoIin-2-vnpipéridine-3- carboxylate de méthyle
Stade A ; (2RS,3SR) 2-[(SR)-Indolin-2-ylJpipéridine-3-carboxylate de méthyle A une solution de 927 mg du composé du stade C de la préparation 7 dans 15 ml de dichlorométhane, sont ajoutés 15 ml d'acide trifluoroacétique à température ambiante. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate de potassium est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner 633 mg du produit attendu. Infr_arpuge_Cvcmzj)j 3369 (vN-H) ; 2942 et 2857 (vc-H) ; 1720 (vc=o) ; 1485 (vc=c) ; 1249, 1197 et 1165 (vN-c).
Stade B : (2RSi3SR)-2-[(SR)-l-Nitrosoindolin-2-yl]pipéridine-3-carboxylate de méthyle
633 mg du composé du stade A précédent sont dissous dans un mélange de 6 ml d'acide acétique et 6 ml d'eau à 0 °C et une solution de 168 mg de nitrite de sodium dans 4 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 20 min à 0 °C avant d'ajouter du dichlorométhane. Du carbonate de potassium est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane à deux reprises. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler 538 mg du produit attendu. Infrarouge (vcm.ι) : 3314 (VN.^) ; 2939 et 2857 (VC-H) / 1721 (vc=o) ; 1485 et 1477 (vc=c) ; 1430 (vN=o) ; 1168 (VC-N)-
PREPARATION 9 : (lS/?,7aRS,12aSRa2bSR)-9-Chloro-l,2,3,4,6,7,7aJ2,12a,12b- decahvdroindolo-[2,3-αlquinolizine-l-carboxyIate d'éthyle
Stade A : l-[2-(5-Chloro-lH-mdol-3-yl)éthyl]pipéridin-2-one
A une solution de 100 g chlorhydrate de 5-chlorotryptamine dans 1,4 1 de 2- méthoxyéthanol sont ajoutés 60 g de Na2CO3. Le mélange réactionnel est agité au reflux sous azote. Une solution de 111,2 g de 5-bromovalérianate dans 200 ml de 2- méthoxyéthanol est ajoutée goutte à goutte sur une période de 5-6 heures et le mélange est chauffé sous reflux pendant 24 heures. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré sur Célite et les filtrats sont concentrés sous pression réduite. L'huile est extraite avec 500 ml de CH2Cl2 et 300 ml d'eau. La phases organiques sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur Na2SO4 and concentrées sous pression réduite. Le solide est recristallisé dans un mélange acétone/pentane :9/l pour donner 107 g du produit attendu. Point dejusionj 155 °C. Sj?βçtr_ométrie de_masse (IE, m/z) : 276,8 (M+).
Stade B : Tétrafluoroborate de 9-chloro-2t3,4,6,7J2-hexahydro-lH-indolo-[2,3- aJquinolizin-5-ylium
A une solution du composé du stade A précédent dans 1,2 1 de toluène sont ajoutés 83 ml de POCl3. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 °C pendant 5 heures sous azote. Après refroidissement tout en agitant le mélange, 3 à 4 1 d'eau sont ajoutés puis laisser décanter. 436 ml d'une solution de HBF4 sont ajoutés goutte à goutte à la phase aqueuse. 98 g du produit attendu sont obtenus après filtration, lavage à l'eau puis séchage sur P2O5 sous. Point dβjβj ion j > 280 °C. Sj?βctr_ométrie de_masse_(IE, m/z) : 346,5 (M+).
Stade C : 9-Chloro-2,3,4,6, 7,12-hexahydroindolo[2,3-a]qιdnolizine
61 g du produit du stade B précédent est solubilisé dans 510 ml de méthanol et 115 ml d'eau permutée. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement et chauffé sous reflux pendant 2,5 heures jusqu'à solubilisation. Le reflux est arrêté et 115 ml d'une solution 4M de NaOH sont ajoutés goutte à goutte. Après addition complète, le milieu réactionnel est refroidi à 0 - 5 0C et 35 ml d'une solution 4M de NaOH est ajouté sous agitation vigoureuse pendant 0,5 heure. Le résidu solide est filtré, lavé avec de l'eau, séché sur P2O5 sous vide pour donner 42 g du produit attendu. Point de Jusion : 114 0C. Spβçtrométrie dejnasseflE, m/z) : 257, 78 (M+). Stade D : (lRS)-9-Chloro-2,3,4,6, 7,12-hexahydroindolo[2,3-a]quinolizine-l-carboxylate d'éthyle
A une solution de 25 g du composé du stade C précédent dans 500 ml de CH2Cl2 distillé sont ajoutés 1,75 g de 4-(diméthylamino)pyridine et 25 ml de DIEA sous atmosphère d'argon et l'ensemble est agité à température ambiante jusqu'à solubilisation. Une solution de 19 ml de ClCO2Et (97 %) dans du dichlorométhane distillé est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 12 heures, la réaction est filtrée, l'insoluble rincé avec 120 ml de CH2Cl2 et le filtrat est concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2) suivie d'une recristallisation dans un mélange acétone/pentane :9/l permet d'obtenir 22 g du produit attendu. PQint dejusionj 128 - 130 0C. Sj)βctmmétrie dejnasse_(IE, m/z) : 330,82 (M+).
Stade E : (lSR,12bR$)-9-Chloro-l, 2,3,4,6, 7,12,12b-octahydromdolof2,3-ajquinolizme- 1-carboxylate d'éthyle (diastéréoisomère cis)
16 ml d'acide acétique sont ajoutés à une solution de 16 g du produit du stade D précédent dans 300 ml de THF distillé. 4,4 g NaBH3CN sont ajoutés par petites portions sous atmosphère d'azote et à 0 0C, puis le milieu réactionnel est agité vigoureusement à température ambiante pendant 12 h. Une solution saturée de Na2CO3 est ensuite ajoutée à 0 0C, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. 200 ml de CH2Cl2 et 80 ml d 'eau sont ajoutés au résidu. Après extraction avec CH2Cl2, les phases organiques sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. 20 ml d'une solution HCl 2M sont ajoutés au brut réactionnel dans 350 ml d'éthanol et le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le solide est solubilisé dans 270 ml de CH2Cl2. Cette solution organique est ajoutée à 130 ml d'eau. La solution est rendue alcaline (pH = 8 - 9) par addition d'une solution saturée de Na2CO3 et extraite avec CH2Cl2. Les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite. Une recristallisation dans un mélange acétone/pentane :9/l permet d'obtenir 15 g du produit attendu. Point dejusionj 184 °C. MiÇToanalyses_ élémentaires_ : C % H % N %
Calculé : 64,95 6,36 8,41
Trouvé : 65,01 6,39 8,36
Stade F : (lSR,12bSR)-9-Chhro-l,2,3,4,6f7,12,12b-octahydroindolof2t3-aJqumolizine- 1-carboxylate d'éthyle (diastéréoisomère trans)
Sous un flux d'argon et à 0 °C, 2,5 g de NaH sont ajoutés par petites portions à une solution de 9 g du composé du stade E précédent dans 300 ml de DME. Après agitation à température ambiante pendant 12 heures, le milieu réactionnel est précautionneusement versé dans de la glace et agité pendant 1 heure. Le solvant organique est évaporé et la phase aqueuse est refroidie à 0 - 5 °C, température à laquelle une solution HCl 4M est ajoutée jusqu'à pH = 2-4. Après agitation, une solution saturée de Na2CO3 est ajoutée jusqu'à pH = 9. Le milieu réactionnel est extrait avec AcOEt et les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est recristallisé dans le minimum d' AcOEt, le solide est séché sous vide pour donner 8,3 g du produit attendu. Point dejusionj 88 - 90 0C. Infrarouge (vcm^) : 3442 ; 2933 ; 1709
Stade G : (lSR,7aRS,12aSRJ2bSR)-9-Chloro-l,2,3,4,6r7,7a,12,12a,12b- decahydroindolo[2,3-a]-quinolizine-l-carboxylate d'éthyle (diastétrêaisomère trans)
A une solution de 350 ml de TFA à 0 0C sous un large flux d'argon sont additionnés alternativement et par petites portions 10,3 g du produit du stade F précédent et 15 g de NaBH3CN. La réaction est agitée pendant 10 minutes à température ambiante entre chaque addition. Après 8 heures, 3 g de NaBH3CN sont à nouveau additionnés puis agité pendant 12 heures supplémentaires à température ambiante. 20 ml d'eau sont additionnés goutte à goutte au milieu réactionnel à 0 °C puis CH2Cl2 jusqu'à solubilisation. Après agitation à température ambiante, le solvants (TFA, CH2Cl2) sont évaporés. La phase aqueuse est refroidie à 0 0C et une solution de NaOH 4M est ajoutée. Après extraction avec Et2O, les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Une recristallisation dans Et2O, suivie d'une chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2ZMeOH : 100/5) permet d'obtenir 8 g du produit attendu. PpM dejMon : 126 - 129 °C. Sp_ectrométrie de_masse_(IE, m/z) : 335,2 [M+H]+. Infmrpuge (vcm.i) : 3374 ; 2948 ; 1726
PRÉPARATION 10 : l-[2-(4-MéthyIpipérazin-l-vnéthyll-l,2,5,6- tétrahvdropyridine-3-carboxylate de méthyle.
À une solution de 320 mg du composé de la préparation 4 dans 5 ml d'éthanol aqueux à 70 %, sont ajoutés 540 μl de 1-méthylpipérazine. La solution est agitée 72 heures à température ambiante, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par du dichlorométhane et lavé deux fois par une solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite pour obtenir 320 mg du composé attendu. In£r_arouge_ (vcm.,) :
2938 (v C-H) ; 2793 (v N.cm) ; 1712 (v c=o) / 1657 (v c=c) ; 1438 (δ C-H) ; 1373 (v C-N) ; 1262 (vc-o).
PRÉPARATION 11 : l-[2-(Pipéridin-l-vnéthvIl-l,2,5,6-tétrahvdropyridine-3- carboxylate de méthyle
Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 10 en utilisant la pipéridine à la place de la 1-méthylpipérazine. In£r_arouge_ (vcm.,) :
2955 ; 2932 ; 2872 (vC-H) I 1736 (vc=o) ; 1661 (vc=c) I 1434 (δC-H) ; 1368 ; 1341 (vC-
N) ; 1236; 1194 (vc-o).
PREPARATION 12 : (RS)-2-[(2SR,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)-l-allyl-pipéridin-2- yl]indoline-l-carboxylate de tert-butyle
Stade A : (SR)-2-f(2RS,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)-l-allylpipéridin-2-ytJindoline-J- carboxylate de tert-butyle
À une solution de 440 mg du composé du stade C de la préparation 7 dans 10 ml d'acétonitrile, sont successivement ajoutés à température ambiante 0,3 ml de bromure d'allyle puis, 800 mg de carbonate de potassium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h puis, de l'eau est ajoutée. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2) permet d'isoler 382 mg du produit attendu. P_ojnt deju_siqn : 119-121 °C.
MiQKPββΛiyses_élémentaires :
C % H % N % Calculé : 68,97 8,05 6,99
Trouvé : 68,85 8,15 7,04
Stade B : (RS)-2-[(2SR,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)-l-alfylpipéridin-2-ylJindolMe-l- carboxylate de tert-butyle
0,80 g d'une solution du composé du stade A dans 10 ml de THF, est ajoutée à une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (préparée en ajoutant par petites portions 0,23 g de sodium dans 10 ml de méthanol à O0C). Le mélange réactionnel est porté au reflux du solvant pendant 3 h. Après refroidissement du milieu réactionnel à température ambiante, 15 ml d'eau est ajoutée ; le méthanol et le THF sont éliminés par évaporation sous pression réduite. La solution résultante est extraite par de l'acétate d'éthyle à deux reprises. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/éther diéthylique : 9/1) permet d'isoler 0,58 g du produit attendu. Infrarougejvcn.,) : 2929 (vc-H) ; 1732 (vc=o ester) ; 1698 (vc=o carbamate) ; 1483 (vc=c) ; 1369 (δc-H 'Bu).
PREPARATION 13 : nicotinoyl azide
À 2,4 ml d'acide chlorhydrique concentré (37 %) sont ajoutés à 0 °C 2 g de nicotinoylhydrazide, puis une solution de 2,02,g de nitrite de sodium dans 3,6 ml d'eau. Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 30 minutes, puis traité par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après extraction par de l'éther diéthylique (3 fois), la phase organique est lavée successivement par de l'eau et par une solution saturée de chlorure de sodium avant d'être séchée sur sulfate de magnésium. Après concentration sous pression réduite, on obtient le produit attendu (G. Papeo et coll., Synthesis, (2004), 2886). Infr_arouge_(vcrn.,) : 2178 (vN3); 1685 (vC0)-
EXEMPLE 1
Chlorure de (+) (2RS,7SR),(3RS,16RS)-I O-chloro-lS-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-l 4-aza- 20,21-dinoréburnaménininm
Le composé attendu est obtenu par chromatographie sur colonne de type Chiralpak AD du composé de l'exemple 1 décrit dans la demande de brevet EP 0 658 557.
EXEMPLE 2
N-(lH-Indal-l-yl)-l-méthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide
1,94 g de chlorhydrate de l-méthyl-l,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxylate de méthyle est solubilisé dans 5 ml d'eau puis la solution est alcalinisée par du carbonate de potassium jusque pH 10 et alors saturée en NaCl. La phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées puis évaporées. 1,3 g du composé de la préparation 2 est dissout dans 26 ml de dichlorométhane anhydre puis après refroidissement à -25 °C, 9 ml d'une solution de triméthylaluminium 2M dans l'hexane sont ajoutés. Après lh30, une solution de 1,27 g d'arécoline dans 6,5 ml de dichlorométhane anhydre est ajoutée à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé la nuit au reflux puis dilué alors par du dichlorométhane et versé dans 50 ml d'une solution de soude aqueuse à 20%. La phase organique est isolée et la phase aqueuse extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par une solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (CH2Cl2ZMeOH : 95/5 puis 9/1) permet d'isoler 470 mg du produit attendu. Point de Jusioni 194°C.
C % H % N % Calculé : 70,56 6, 71 16,46 Trouvé : 70,35 6,80 16,36
Sp_ectrométrie de_masse_(ESI +, m/z) : 256,1 (M+H)+; 278,1 (M+Na)+.
EXEMPLE 3
N~(5-Chtoroindol-l-yl)-l-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthyl]-lt2,5,6-tétrahydropyridine-3- carboxamide.
À une solution de 782 mg du composé de la préparation 3 dans 12 ml de dichlorométhane anhydre, préalablement refroidie à -20 °C, sont ajoutés 4,30 ml d'une solution 2M de triméthylaluminium dans l'hexane. La solution est agitée pendant 1 h 30 sous azote en laissant remonter progressivement la température vers la température ambiante. 1,05 g d'une solution du composé de la préparation 5 dans 8 ml de dichlorométhane anhydre, est alors ajouté. Le mélange est chauffé à reflux sous azote pendant 16 heures. Au mélange réactionnel refroidi à 0 °C, sont ajoutés 100 ml d'une solution aqueuse de HCl IM (addition lente au début), puis 250 ml d'eau. Une première extraction par 3 x 100 ml de dichlorométhane élimine l'excès de N-amino-5-chloroindole. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à pH 10 et extraite avec 3 x 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de silice (NH4OH/MeOH/CH2Cl2 : 1/1/98 jusqu'à 2/18/80) suivie d'une recristallisation dans 15 ml d'un mélange iPτOW AcOEt (1/2) permet d'obtenir 470 mg du produit attendu. Point _d_eju_s ion j 157 0C.
MiQToanalyses_ élémentaires^ :
C % H % N % Calculé : 62, 75 7,02 17,42 Trouvé : 62,50 6,92 17,23 Sj>_ectrométrie de_masse_(ESI +, m/z) : 402 (M+ 1). Infrarouge, (vcm.ι) : 2946 à 2814 (v en) ; 1681 (v œ) ; 1650 ; 1531 ; 1465.
EXEMPLE 4
N^Indol-l-yt)-l-f2~β-(étk&xycarbonyt)-lt2t5,6-tétrahydrapyridin-l^ tétrahydropyridine-3-carboxamide
1 g du composé de la préparation 2 est solubilisé dans 10 ml de dichlorométhane anhydre puis le mélange réactionnel est refroidi à -2O0C. 5,5 ml d'une solution de triméthylaluminium 2M dans l'hexane sont ajoutés et la réaction est agitée lh30 en laissant évoluer la température. Une solution de 1,5 g du composé de la préparation 6 dans 5 ml de dichlorométhane est ajoutée et la réaction est chauffée 12 heures au reflux. Le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane puis versé dans une solution de soude aqueuse à 20%. La phase organique est extraite, d'abord lavée par une solution de soude à 20%, puis par une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (AcOEt puis AcOEfCH3OH : 95/5) permet d'isoler 0, 180 mg du produit attendu. Point dejusionj 82 0C. MiQroβnalγses_ élémentaires^ :
C % H % N % Calculé : 67,63 6,91 13, 72 Trouvé : 67,41 7,09 13,63 Infrarouge (vcm.,) :
3265 (VN.^ ; 2948 ; 2915 ; 2802 (v C-H) ; 1708 ; 1673 (v c=o) ; 1646 ; 1614 ; 1519 (v c=c)
; 1459 ; 1436 (δ C-H) ; 1371 ; 1351 (v C-N) / 1261 ; 1223 ; 1194 (v C-o).
EXEMPLE S (4aSRJlaRS,llbSR)-l-Allyl-l>2,3t4f4a,ll>lla,llb-octahydropyndol2t,3';3f4]pyrrolo- [1,2-aJindol-S-one
À une solution de 80 mg du composé de la préparation 7 dans 3 ml de dichlorométhane, est ajouté de l'acide trifluoroacétique à température ambiante. Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate de potassium est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/1) permet d'isoler 36 mg du produit attendu. Point dejusiqns 163 °C.
Sj>βctrométrie de_masse_(ES +, m/z) : 291 (M+Na)+.
MiÇTPanβlyses_ élémentaire^ :
C % H % N %
Calculé : 76,09 7,51 10,44 Trouvé : 76,00 7,61 10,37
EXEMPLE 6
(4aSR,llaSRfllbRS)-l,2,3,4,4atU,lla,llb-Octahydro-l,6t6a-triaza-benzofaJfluorén-5- one
À une solution de 0,56 g du composé de la préparation 8 dans 18 ml d'éthanol et 9 ml d'eau à 0 0C, sont successivement ajoutés 1,14 g de zinc et 1,67 g de carbonate d'ammonium. Le mélange est agité à 0 0C pendant 20 min puis, filtré. Le solide est lavé avec de l'eau et du dichlorométhane. Les phases du filtrat sont séparées. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane à deux reprises. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 9/1) pour conduire à un mélange de composés. Ce mélange est alors dissous dans 10 ml de dichlorométhane anhydre et refroidi à -20 °C sous atmosphère d'azote. A cette solution, est additionné 1,2 ml d'une solution 2 M de triméthylaluminium. Le mélange réactionnel est agité à -20 °C pendant 90 min puis, porté au reflux pendant 16 h avant d'être refroidi et jeté dans 24 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M. Les phases sont séparées. Du carbonate de potassium est ajouté à la phase aqueuse jusqu'à l'obtention d'un pH basique. Cette solution est alors extraite par du dichlorométhane à deux reprises. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur colone de gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol : 9/1) permet d'obtenir 158 mg du produit attendu. Point dejus ion j 211 0C. Sp_ectrométrw de_masse_(ES +, m/z) : 266 (M+Na)+ ; 244 (M+H)+. MlÇTS>analyses_ élémentaires^ :
C % H % N %
Calculé : 69,11 7,04 17,24
Trouvé : 68,89 7,21 17,11 EXEMPLE 7
(5aS,12aR,12bR,12cR) ou (SaRt12aSJ2bS,12cS)-2t3I5at12at12bf12c-Hexahydm-lHr4H- 3a,9b,ll-triazabenzo[a]naphtho[2,l,8-cde]azulène-10,12(5H,llH)-dione (énantiomère q)
Stade A : (ISR, 7aRS,12aSR,12bSR)-12-(Aminocarbonyl)-9-chloro-l,2,3,4,6, 7, 7a,12,- 12a,-12b-décahydroindolo[2,3-a]quinolizine-l-carboxylate d'éthyle
Une solution de 385 mg du composé de la préparation 9 dans 6 ml de THF anhydre est ajoutée, en une seule fois à l'aide d'une seringue, à une solution de 2,33 g de KOCN et 4,43 ml d'acide trifluoroacétique dans 12 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante sous azote pendant 2 h. Après élimination du solvant sous vide, du dichlorométhane (30 ml) est ajouté au résidu. La phase organique est extraite par une solution de HCl (IM, 6 x 10 ml). La phase aqueuse est ajustée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide pour donner 500 mg du produit attendu. Le produit est engagé aussitôt dans l'étape suivante.
Stade B : (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-Chloro-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-lH,4H- 3a,9b,ll-triazabenzo[a]naphtho[2,l,8-cde]azulène-10,12(5H,llH)-dione
Une solution de 500 mg du produit du stade A précédent dans 25 ml d'éthanol est traitée par 6,36 mg de K2CO3. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 h. Après élimination du solvant sous vide, de l'eau (50 ml) est ajoutée et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. Une cristallisation dans de l'éthanol (50 ml) permet d'obtenir 220 mg du produit attendu.
Point de Jμsion± 243 °C. Speçtr_om.étrie de_masse_(lE, m/z) : 331. MiQToanalyses_ élémentaire^ : C % H % N %
Calculé : 61,54 5,47 12,66
Trouvé : 61,39 5,54 12,58
Stade C : (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-Hexahydro-lH,4H-3a,9b,ll- triazabenzo[a]naphtho[2,l,8-cde]azulène-10,12(5H,llH)-dione
À une solution de 109 mg du composé du stade B précédent dans 10 ml de THF anhydre additionnée de 140 μl de triéthylamine, une « pointe » de spatule de Pd/C 10 % est ajoutée. Le réacteur est purgé en effectuant plusieurs cycles vide-azote puis, le milieu réactionnel est placé sous atmosphère d'hydrogène et agité à température ambiante pendant 24 h. Le mélange est filtré sur célite et le solvant, éliminé par évaporation. Au résidu, est rajoutée une solution de HCl (IM, 30 ml) ; le milieu est extrait ensuite par du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase aqueuse est amenée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite par dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. Une cristallisation dans un minimum d'éthanol permet d'obtenir 65 mg du produit attendu. Point de Jusiqnj. 255 °C Sj>βctrσmétrie de_masse (IE, m/z) : 298. MiÇ/!Pβjιjιlys^es_élJjnentaires_:
C % H % N %
Calculé : 68,67 6,44 14,13
Trouvé : 68,56 6,53 14,10
Stade D : (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c- Hexahydro-lH,4H-3a,9b,ll-triazabenzo[a]naphtho[2,l,8-cde]azulène-
10,12(5H,llH)-dione (énantiomère a)
Le composé du stade C précédent est dédoublé par cristallisation fractionnée des sels diastéréomères préparés par addition sur une solution méthanolique soit, d'une solution d'acide (-)-di-O,0 -/κzra-toluyl-L-tartrique soit, d'une solution d'acide (+)-di-O,O'-parcι- toluyl-D-tartrique. Après séparation du sel diastéréoisomère, la base est isolée selon un traitement classique. Point dejus ion j 250 °C
Pouvoir rotqtoire (XD = + 95° (c = 1 dans CHCl 3). Miçroanalγses_ élémentaires^ : C % H % N %
Calculé : 68,15 6,48 14,03
Trouvé : 68,12 6,62 14,01
EXEMPLE S :
(5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-Hexahydro-lH,4H- 3a,9b,ll-triazabenzo[a]naphtho[2,l,8-cde]azulène-10,12(5H,llH)-dione (énantiomère β)
Le composé du stade C de l'exemple 7 est dédoublé par cristallisation fractionnée des sels diastéréomères préparés par addition sur une solution méthanolique soit, d'une solution d'acide (-)-di-O,O'-/>αrα-toluyl-L-tartrique soit, d'une solution d'acide (+)-di-O,O'-para- toluyl-D-tartrique. Après séparation du sel diastéréoisomère, la base est isolée selon un traitement classique. Point dejusionj 250 °C Pouvoir jotatpjres OLD — - 95° (c = 1 dans CHCl 3). MiÇ.KPβJUUyses_ élémentaire_s_ :
C % H % N %
Calculé : 68,15 6,48 14,03
Trouvé : 68,12 6,57 13,98
EXEMPLE 9 :
N-(Indol-l-yl)-l-[2-(4-méthylpipérazin-l-yl)éthyl]-l,2,5,6-tétrahydropyridme-3- car boxant ide
1 g du composé de la préparation 10 est solubilisé dans 10 ml de dichlorométhane anhydre puis le mélange réactionnel est refroidi à -200C. 5,5 ml d'une solution de triméthylaluminium 2 M dans lliexane sont ajoutés et la réaction est agitée lh30 en laissant évoluer la température. Une solution de 1,5 g du composé de la préparation 10 dans 5 ml de dichlorométhane est ajoutée et la réaction est chauffée 12 heures au reflux. Le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane puis versé dans une solution de soude aqueuse à 20%. La phase organique est extraite, d'abord lavée par une solution de soude à 20%, puis par une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (CH2C12/CH3OH : 95/5, puis 9/1 et 8/2) permet d'isoler 380 mg du produit attendu. Point dejusionj 1 '30 °C.
Mioroanalyses élémentaires^ :
C % H % N % Calculé : 68,63 7,95 19,06 Trouvé : 68,49 8,09 18,93 Infrarouge. (vcm.i) :
3054 (v =C-H) ; 2935 (v C-H) ; 2795 (v N.cm) ; 1681 (v c=o) I 1646 ; 1614 (v c=c) ; 1521 (δ N.H) ; 1458 (δc-π) ; 1372 (V C-N). EXEMPLElQ : N-(Indol-l-yl)-l-(2-pipéridin-l-yl-éthyl)-l,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide
Le produit est obtenu selon le procédé de l'exemple 9 en utilisant le composé de la préparation 11 à la place du composé de la préparation 10. Une chromatographie éclair sur gel de silice (CH2Cl2ZCH3OH : 9/1 puis 8/2) permet d'isoler 240 mg du produit attendu. Point de Jusions 65 °C. MiQÏPanalγses_ élémentaires^ :
C % H % N% Calculé : 69, 78 8,09 15,50 Trouvé : 69,98 8,17 15,40
Infr_a_rpuge_ (vcm-i) -
3238 (vN.H) ; 2931 (v C-H) I 2788 (v N.cm) ; 1672 (v c=o) / 1643 (v c=c) ; 1521 (δ N.H ) ; 1459 (δc-π) ; 1370 (V C-N).
EXEMPLE 11 :
(4aSRJlaΛSJlbSR)-l-Allyl-lt2,3f4JaJl,llaJlb-octahydropyridof2'f3':3,4Jpyrrolo [l,2-a]indol-5-one
À une solution de 80 mg du composé de la préparation 12 dans 3 ml de dichlorométhane, est ajouté de l'acide trifluoroacétique à température ambiante. Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate de potassium est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/1) permet d'isoler 36 mg du produit attendu. Point dejusion : 163 °C. Spβctrométrie de masse (ES +, m/z) : 291 (M+Na)+. MiÇfoanalyses_ élémentaire^_ :
C % H % N % Calculé : 76,09 7,51 10,44 Trouvé : 76,00 7,61 10,37
EXEMPLE 12 : N-(lH-Indol-l-yI)-Nr-(3-pyridmyl)urée
Une solution de 1,14 g du composé de la préparation 13 dans 38 ml de toluène est portée à reflux sous argon jusqu'à disparition totale de la matière première (2 h). À l'isocyanate de 3-pyridyle intermédiairement obtenu et refroidi à 0 °C, sont ajoutés 995 mg de N- aminoindole dans 38 ml de dichlorométhane. L'agitation est poursuivie à température ambiante pendant 24 h. Le précipité formé est filtré et agité 12 h dans l'eau (10 ml). Après filtration et lavage par du pentane, le solide est repris dans un mélange de dichlorométhane / méthanol (90 / 10 ). Le solide, après filtration, est séché sous vide phosphorique pour conduire au produit attendu. Point dejus ion _: 202,5 °C.
EXEMPLE 13 : N-(2,3-Dihydro-lH-indol-l-yl)-N%-(3-pyridinyl)urée
Une solution de 942 mg du composé de la préparation 13 dans 30 ml de toluène est portée à reflux sous argon jusqu'à disparition totale de la matière première (Ih 30). L'isocyanate de 3-pyridyle intermédiairement obtenu est refroidi à 0 0C et 824 mg de N-aminoindoline sont ajoutés en solution dans 30 ml de dichlorométhane. L'agitation est ensuite poursuivie à température ambiante pendant 15 h. Le précipité formé est filtré et lavé par de l'éther diéthylique ; il constitue un premier lot. Les eaux mères sont concentrées. Le résidu est repris dans le minimum de dichlorométhane, et de l'éther diéthylique est ajouté. Après filtration, le précipité formé constitue un deuxième lot qui est recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Point de Jusion : 197 °C. ETUDE PHARMACOLOGIOUE DES DERIVES DE L INVENTION
EXEMPLE A
Protection vis-à-vis de l'apoptose induite in vitro sur cultures de cellules gliales
II a été recherché si les dérivés de l'invention protégeaient des cultures de cellules gliales de l'apoptose provoquée par une déprivation en oxygène et en glucose (OGD) suivie d'une reperfusion.
Des cellules gliales sont isolées de cerveaux de rats Sprague Dawley nouveau-nés et mises en culture. Elles sont soumises à l'0GD pendant 3 heures en les plaçant dans un milieu sans glucose et en anaérobie dans un incubateur (5 % CO2, 95 % N2).
La reperfusion est assurée en replaçant les cultures dans le milieu normal [Dulbecco's modified Eagle sérum (DMEM)] additionné de 10 % de sérum fœtal de veau, 2 mM de glutamine et 50 μg/ml de gentamicine pendant 18 heures.
La teneur des cultures en adénosine triphosphate (ATP) est mesurée à la fin de la période OGD pour évaluer le degré d'ischémie, à l'aide du kit BIOLUMINESCENT (luminescence de la luciférase).
Le degré d'apoptose est quantifié par le comptage des noyaux d'astrocytes marqués au colorant fluorescent HOECHST 33258 spécifique de l'ADN.
Les composés de l'invention sont ajoutés au milieu à la concentration de 10 μM pendant toute la durée de l'OGD et de la reperfusion.
Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution de la mort cellulaire par rapport aux cultures témoins soumises à l'ischémie par OGD et à la reperfusion.
Il est montré que les dérivés de l'invention n'ont aucun effet sur le taux d'ATP : ils ne réduisent donc pas l'ischémie. En revanche, ils diminuent fortement la mort cellulaire par apoptose. TABLEAUI Réduction de la mort cellulaire
Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont capables de protéger les cellules gliales de la mort cellulaire de type apoptose sans modifier le métabolisme énergétique.
À ce jour aucune substance issue de synthèse chimique n'est connue pour avoir cet effet in vitro.
EXEMPLE B
Protection vis-à-vis de la neurodégénérescence induite par l'iboténaie chez des souris nouveau-nés
L'iboténate, agoniste des récepteurs de N-méthyl-D-aspartate (NMDA), administré par voie intracérébrale chez la souris nouveau-né, provoque des lésions d'origine excitoxiques au niveau du néocortex et de la substance blanche sous-jacente.
L'injection d'iboténate est réalisée chez les souris nouveau-nés de 5 jours (P5). Les composés de l'invention sont administrés par voie i.p. à la dose de 20 mg/kg [soit simultanément] (P5), [soit 8, 24 ou 48 heures après l'induction des lésions].
Les animaux sont sacrifiés 24 heures (P6) à 120 heures (PlO) après l'induction des lésions et le volume de lésions mesuré au niveau du cortex et de la substance blanche. Des marqueurs cellulaires ont été appliqués sur les coupes de cerveaux d'animaux sacrifiés à différents temps après l'administration d'iboténate et du composé de l'invention : (1) la caspase 3 clivée, marqueur d'apoptose ; (2) l'isolectine, marqueur de l'activation microgliale ; (3) la protéine gliale fibrillaire acide (GFAP), marqueur de l'astrogliose.
TABLEAU II : Exemple 1
Diminution de la taille des lésions par rapport aux contrôles (%)
Temps du sacrifice (h)
Neuroprotection (injection simultanée à 0 h) —
8 24 48 72 120 cortex 39 40 44 52 46 substance blanche 66 61 52 56 62
Délai d'injection après l'iboténate (h)
8 24 48 cortex 57 39 10 substance blanche 59 61 26
Diminution de l'intensité des marqueurs par rapport aux contrôles \ Υo)
Temps du sacrifice (h)
8 24 48 72 120
Caspase 3 clivée (apoptose) 66 71 Isolectine (activation microgliale) 39 39 35 35 41 GFAP (astrogliose) 24 115 25 31 39
TABLEAUIII: Diminution de la taille et de l'intensité
De plus, l'effet réparateur a été testé pour l'exemple 2 qui montre encore une réduction de la taille des lésions de 27 % sur le cortex et 37 % sur la substance blanche lorsqu'il est injecté 24 heures après l'iboténate, au moment où les lésions se sont déjà développées.
EXEMPLE C
Effet des composés de l'invention sur la différenciation cellulaire de cellules souches
Les cellules souches embryonnaires de souris (ES) sont isolées à partir de la masse cellulaire interne du blastocyte. Suivant les conditions de culture, elles peuvent se multiplier de façon illimitée ou se différencier pour donner naissance à différents types cellulaires. Les cellules ES se différencient en précurseurs neuraux qui, à leur tour, évoluent vers une population hétérogène de cellules composées d'astrocytes, d'oligodendrocytes et de différents types de neurones (GABAergique, glutamatergiques, dopaminergiques, cholinergiques, glycinergiques ...) (Okabe S., Forsberg-Nilsson K., Spiro A.C. et coll., Mechanisms of Development, (1996), 59, 89-102 ; Briistle O., Spiro A.C., Karram K. et coll., Proc Natl Acad Sd USA, (1997), 94, 14809-14814 ; Guan K., Chang, Rolletschek A. et coll., CeIl Tissu Res, (2001), 305, 171-176). L'addition au milieu de culture de certains inducteurs de différenciation tels que l'acide rétinoïque (AR) facilite l'orientation des cellules ES vers la voie neuronale (Strϋbing C, Ahnert-Hilger G., Shan J. et coll., Mechanisms of Development, (1995), 53, 275-287). L'obtention d'une population homogène de neurones constitue une étape clef dans la perspective du traitement des maladies neurodégénératives, soit à partir d'une transplantation d'ES, soit pour la différenciation des ES du patient.
L'expérience se déroule de la manière suivante : 12 heures après la répartition des cellules ES confluentes en subculture, elles sont traitées par les composés de l'invention aux concentrations de 0,1 ; 1 et 10 μM et par AR (1 μM). Le traitement est renouvelé tous les 2 jours et les extraits cellulaires réalisés 3 heures après chaque traitement le 1er jour (3 heures), le 4eme jour (D4) et le 8eme jour (D8) pour la quantification des marqueurs par Q-RT-PCR (quantitative reverse transcription polymerase chain reaction).
Ces marqueurs sont la nestine, marqueur des précurseurs neuraux ; la synaptophysine, marqueur de la différenciation neuronale et de la plasticité synaptique ; la TH, marqueur de la différenciation en neurones de type dopaminergique ou noradrénergique ; l'acide glutamique décarboxylase (GAD), marqueur de différenciation des ES vers des neurones GABAergiques ; le GFAP, marqueur spécifique des astrocytes.
Après 8 jours d'exposition, l'exemple 2 à 1 μM augmente la synaptophysine (229 ± 37 % ; p < 0,05), la TH (253 ± 62 %) et le GFAP (67 %) indiquant que l'exemple 2 est capable d'induire, à partir de cellules souches embryonnaires, l'apparition d'un phénotype neuronal et la différenciation des précurseurs neuronaux se fait en faveur de neurones dopaminergiques ou noradrénergiques et non GABAergiques. Parallèlement, l'exemple 2 permet la différenciation des cellules souches en cellules gliales nécessaires à la survie du neurone. EXEMPLE D
Effet des composés de l'invention sur la réaction gliale dans un modèle de maladie de
Parkinson chez la souris
L'injection unilatérale de 6-OHDA dans le striatum de souris à l'aide d'une micro seringue (0,5 μl d'une solution dosée à 8 μg/μl) provoque dès le 3eme jour, une dégénérescence des neurones TH positifs du striatum, qui s'accompagne, à partir du 7eme jour, d'une perte neuronale également dans la substantia nigra, à l'instar de ce qui s'observe dans la maladie de Parkinson chez l'homme. La dégénérescence des neurones dopaminergiques s'accompagne d'une hyper réactivité gliale, mise en évidence par l'augmentation des cellules marquées au GFAP.
Les composés de l'invention sont administrés par voie intrapéritonéale à raison d'une injection unique de 20 mg/kg 10 minutes après l'injection intracérébrale du 6-OHDA. Un groupe de souris est sacrifié à 3 jours, l'autre à 7 jours.
La surface occupée par les astrocytes, marquée par le GFAP, est significativement augmentée dans le striatum du côté lésé, traduisant la réaction astrocytaire.
Une injection unique de l'exemple 1 réduit de 13 % la surface occupée par les astrocytes dans le striatum, évaluée à 7 jours, par rapport au groupe contrôle ayant reçu la 6-OHDA et le solvant.
Une injection unique de l'exemple 3 réduit de 28 % la surface occupée par les astrocytes dans le striatum, évaluée à 7 jours, par rapport au groupe contrôle ayant reçu la 6-OHDA et le solvant. On constate une quasi normalisation par rapport aux animaux sains. Parallèlement, sous l'effet de l'exemple 3, la réactivité microgliale reste augmentée à 3 jours, permettant ainsi à la microglie de jouer son rôle dans l'élimination des débris, puis diminuée à 7 jours rapprochant ainsi le striatum lésé de celui des animaux sains.
Cette expérience suggère la capacité des dérivés de l'invention de protéger la neurodégénérescence dans des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson. Ces propriétés pourraient s'étendre à d'autres pathologies neurodégénératives comme la maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaque, le vieillissement pathologique, l'accident vasculaire cérébral, ainsi que dans des désordres psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie, les démences séniles.
EXEMPLE E
Effets neuroprotecteurs et neurotrophiques des composés dans un modèle de neurodégénération in vitro
L'étude est menée sur des cultures primaires mésencéphaliques embryonnaires mixtes, neurones et glie, en présence ou non d'un inducteur neurotoxique, l'époxomicine.
Les cellules sont obtenues à partir d'embryons de rates au 14eme jour de la gestation. Le mésencéphale est disséqué, les tissus prélevés et dissociés par la tryptine puis mécaniquement. Les cellules, viables, sont ensemencées en plaques 96 puits et supplémentées en sérum de cheval.
Les composés sont ajoutés à des concentrations s'étalant de 100 nM à 100 μM en présence ou non d'époxomicine (50 nM). L'époxomicine est un inhibiteur sélectif puissant du protéasome connu pour induire la mort cellulaire via des mécanismes apopto tiques. L'inhibition du complexe ubiquitin-protéasome reproduit également les caractéristiques de la maladie de Parkinson.
Après 48 heures, les cellules sont décollées, fixées et marquées par un anticorps reconnaissant la protéine NeuN exprimée par l'ensemble de la population cellulaire (neurones et glie). Les résultats sont exprimés en pourcentage du point contrôle, en présence ou en absence d'époxomicine.
L'époxomicine, après 48 heures, induit une perte neuronale de 82 % par rapport aux cellules non traitées et une perte sur l'ensemble de la population cellulaire légèrement inférieure à 70 % par rapport aux cellules non traitées par l'époxomicine. Les composés de l'invention testés en absence d'époxomicine présentent un effet neurotrophique s'ils augmentent la survie neuronale. En présence d'époxomicine, c'est leur pouvoir neuroprotecteur qui est mis en évidence lorsque les composés augmentent la survie neuronale. Certains composés présentent les deux propriétés neuroprotectrices et neurotrophiques, d'autres sont soit l'une, soit l'autre.
Résultats
Composés neuroprotecteurs et neurotrophiques : l'exemple 2 double la survie neuronale entre 100 nM et 30 μM, en l'absence d'époxomicine (neurotrophique). À des concentrations supérieures ou égales à 10 μM, il présente des propriétés neuroprotectrices.
Composés neuroprotecteurs : l'exemple 8 et l'exemple 13 induisent une augmentation de la survie neuronale de l'ordre de 75 et 145 %, respectivement, par rapport à leur contrôle, à 100 μM.
Composés neurotrophiques : l'exemple 9 est neurotrophique avec une EC50 de 10,5 μM.
EXEMPLE F
Effets neuroprotecteurs et stimulation duphénotype catécholaminergique in vitro
L'étude est réalisée sur un modèle in vitro de cultures primaires mésencéphaliques de rat dans lequel une mort des neurones dopaminergiques se développe spontanément et sélectivement lorsque les cellules maturent. Les conditions de cultures ont été définies en détail dans diverses publications (Douhou et coll., J. of Neurochemistry, (2001), 78, 163- 174). Les milieux de culture sont changés quotidiennement et dans ces conditions, les neurones dopaminergiques mais pas les autres neurones tels les neurones GABA-ergiques dégénèrent spontanément. Des facteurs trophiques naturels de l'organisme tels le GDNF (glial cell derived neurotrophic factor) ont montré un effet protecteur vis-à-vis des neurones dopaminergiques dans ce modèle.
Les effets des exemples 1 et 12 ont été testés à 3 concentrations. L'effet est analysé en mesurant le taux de capture de la dopamine triciée et le nombre de neurones survivants par marquage de la tyrosine hydroxylase avec un anticorps fluorescent.
Les exemples 1 et 12 augmentent significativement à 30 μM la survie cellulaire et le taux de capture de la dopamine triciée.
Discussion
Les exemples A (in vitro) et B (in vivo) montrent que les dérivés de l'invention exercent leur protection au niveau de la microglie. Or, l'activation gliale est le dénominateur commun aux maladies neurodégénératives.
L'activation microgliale est la réponse précoce du système nerveux central à une variété de stimuli pathogènes qu'ils soient traumatiques, inflammatoires, dégénératifs ou ischémiques (Ito D., Tanaka K., Suzuki S. et coll., Stroke, (2001), 32, 1208-1215). Les cellules gliales exercent à la fois un effet bénéfique en éliminant les débris délétères et en sécrétant des facteurs neurotrophiques et un effet cytotoxique en relarguant des radicaux libres oxygénés ou des cytokines inflammatoires responsables de l'apoptose des neurones ou des astrocytes (Smith M.E., van der Maesen K., Somera F.P., J Neurosci Res, (1998), 54, 68-78).
L'exemple D met tout particulièrement en évidence la capacité des dérivés de l'invention à diminuer la réactivité de la microglie à 7 jours sur un modèle de maladie de Parkinson, alors qu'à 3 jours l'activation de la microglie, non modifiée, lui permet d'exercer son effet bénéfique.
De plus, l'exemple B montre que les composés de l'invention protègent également la substance grise, c'est-à-dire les corps cellulaires neuronaux et leurs dendrites, et la substance blanche, essentiellement formée de fibres myélinisées et non myélinisées, et des cellules gliales. Ainsi, les pathologies visées concernent aussi bien des affections touchant la substance grise que la substance blanche. Enfin, les dérivés de l'invention sont capables non seulement de limiter la mort neuronale (exemples A, B, D, E et F), mais ils induisent, à partir des cellules souches embryonnaires de l'espèce considérée, l'apparition d'un phénotype neuronal de type dopaminergique ou noradrénergique ainsi que la différenciation des cellules souches en cellules gliales nécessaires à la survie des neurones (exemple C).
Ainsi, les dérivés de l'invention revendiquent, à partir d'un mécanisme commun, un éventail très large de pathologies neurodégénératives ayant pour origine un stimulus neurodégénératif, traumatique, inflammatoire, viral, ischémique, génétique, excitotoxique, ou un stress, ou encore des défauts de la neurogenèse, incluant la maladie d'Alzheimer, les formes de démences plus précoces comme le MCI, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose en plaque, les maladies du motoneurone comme la sclérose latérale amyotrophique, les défauts de perfusion cérébrale comme l'accident vasculaire cérébral d'origine thrombotique, hémorragique, ou consécutifs à la chirurgie cardiaque, l'épilepsie, les affections à virus (HIV) ou à prion, tous les phénomènes de neuroplasticité retrouvés dans les désordres psychiatriques : l'autisme (Wickelgren L, Science, (2005), 308, 1856- 1558), la dyslexie, la schizophrénie, la dépression, l'hyperactivité avec attention déficitaire (ADHD) ainsi que toutes les pathologies de la substance blanche comme les lésions de leucomalacie périventriculaire du prématuré, l'atrophie de la substance blanche cérébrale liée au vieillissement, à l'hypertension et conduisant à une démence, les lésions de leucoakaryose observées dans l'hypertension artérielle chronique, en particulier chez le sujet âgé.
EXEMPLE G
Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg
Composé de l'exemple 1 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3g

Claims

REVENDICATIONS
h- Utilisation de composés de formule (I) dans le traitement curatif des maladies neurodégénératives et/ou la prévention de l'apparition des troubles découlant de ces maladies :
dans laquelle :
R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements amino, nitro, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, aryle éventuellement substitué, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements amino, nitro, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifiés,
ou Ri, R2, R3 et R4, pris deux à deux et portés par des atomes de carbone adjacents, forment un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy,
R6 et R7, représentent chacun un atome d'hydrogène adoptant une configuration cis l'un par rapport à l'autre ou forment ensemble une liaison, - R8 et Rg, représentent chacun un atome d'hydrogène adoptant une configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre ou forment ensemble une liaison dans le cas où R^ et R7 forment ensemble une liaison,
- A représente un radical bivalent
- Z représente un atome d'oxygène ou de soufre,
R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, -NR10Rn, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles (C1-C6) linéaires ou ramifiés ou alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ces radicaux alkyles ou alkoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs aryles éventuellement substitués,
R10 et R11, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
2- Utilisation de composés de formule (II) dans le traitement curatif des maladies neurodégénératives et/ou la prévention de l'apparition des troubles découlant de ces maladies : dans laquelle :
A représente un radical bivalent :
dans lesquels :
• Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre,
• R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, C(O)-AA dans lequel AA représente un radical amino-acide, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, CHR'-O-C(O)-R" dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et R" représente un alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
dans le cycle B, représente une liaison simple ou une liaison double,
dans le cycle C, représente une liaison simple ou une liaison double, le cycle C ne contenant tout au plus qu'une seule liaison double,
R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CrC6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et/ou alkényle (C2- C6) linéaire ou ramifié, les groupements alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents), ou une chaîne alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1- C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents,
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, un aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
X, Y, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
R3, Rb, Rc, Rd, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que lorsque A est lié au cycle C par un des atomes de carbone qui porte l'un des substituants Ra, Rb, R0, Rd ou Y, et que ledit atome de carbone de liaison porte aussi une double liaison, le substituant Ra, Rb, R0, Rj ou Y correspondant est absent,
- Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou NR7Rg dans lequel R7 et R8 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons au sein de l'hétérocycle et contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, une chaîne alkényle (C2-C6)linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes groupements que la chaîne alkyle et une chaîne alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes groupements que la chaîne alkyle,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
3- Utilisation de composés de formule (III) dans le traitement curatif des maladies neurodégénératives et/ou la prévention de l'apparition des troubles découlant de ces maladies :
(m) dans laquelle :
- R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
R2 représente un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,
R3 représente un atome d'hydrogène,
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou alkyle (C3-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,
- R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, ou deux substituants géminaux (R5 et R6 et/ou R7 et R8) forment un groupement oxo, thioxo ou imino,
Rg représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
- R10, R11, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifîé, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
- n représente un entier compris entre 0 et 4 (0, 1 , 2, 3, 4),
m représente un entier compris entre 0 et 2 (0, 1 , 2),
p représente un entier compris entre 0 et 3 (0, 1, 2,3),
X représente un groupement NRi2,
R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
4- Utilisation de composés de formule (IV) dans le traitement curatif des maladies neurodégénératives et/ou la prévention de l'apparition des troubles découlant de ces maladies :
dans laquelle : a b
- X représente CO ou N — CO
Rio
- Ri représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C 1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- R2 représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
ou Ri et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone carbone,
R3 représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
R4 représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone carbone,
- R5 représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
R6 représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
- R7, R8 représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs hydroxy, cyano, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, NRi3Ri4, une chaîne alkényle (Ci-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes substituants que ceux définis pour la chaîne alkyle ou, une chaîne alkynyle (Ci-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes substituants que ceux définis pour la chaîne alkyle,
ou, soit R5 et R8 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement Ri2, soit R6 et R7 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement Rn,
étant entendu que nécessairement un, mais un seul des deux groupements "R5 et R8" ou "R6 et R7" ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement Rn,
R9 représente hydrogène, halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Q- C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, NRiSRi6, ou une chaîne alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs halogène, un ou plusieurs hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou NRi5Ri6,
n représente un entier 0, 1, 2, 3 ou 4,
Rio représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C]- C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou NRi5Ri6, Rn, R12, identiques ou différents, représentent un groupement -COOT ou -CH2O- U dans lesquels T et U, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
Ri3, Ri4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou, forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant éventuellement une double liaison au sein de l'hétérocycle et contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote,
- R15, R16, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que : le (3aSR,4SR)-3-benzyl-4-éthyl-2,3,3a,4-tétrahydrobenzo[ό]pyrido[2,3,4- g/z]pyrrolizin-5(lH)-one ne fait pas partie de l'invention,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
5- Utilisation de composés de formule (V) dans le traitement curatif des maladies neurodégénératives et/ou la prévention de l'apparition des troubles découlant de ces maladies :
dans laquelle :
Ri et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
Het représente un groupement pyridyle, pyrimidyle ou pipéridyle, éventuellement substitués par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, représente une liaison simple ou une liaison double,
étant entendu que R3 peut être greffé sur n'importe lequel des carbones du noyau indole/indoline le permettant,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables.
6- Utilisation du N-(lH-indol-l-yl)-N'-(3-pyridinyl)urée ou du N-(2,3-dihydro-lH-indol- l-yl)-N'-(3-pyridinyl)urée, ou de leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable dans le traitement curatif des maladies neurodégénératives et/ou la prévention de l'apparition des troubles découlant de ces maladies.
7- Utilisation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives ayant pour origine un stimulus neurodégénératif, traumatique, inflammatoire, viral, ischémique, génétique, excitotoxique, ou un stress, ou encore des défauts de la neurogenèse, incluant la maladie d'Alzheimer, les formes de démences plus précoces comme le MCI, la maladie de Parkinson, la maladie de Ηuntington, la sclérose en plaque, les maladies du motoneurone comme la sclérose latérale amyotrophique, les défauts de perfusion cérébrale comme l'accident vasculaire cérébral d'origine thrombotique, hémorragique, ou consécutifs à la chirurgie cardiaque, l'épilepsie, les affections à virus (ΗIV) ou à prion, tous les phénomènes de neuroplasticité retrouvés dans les désordres psychiatriques : l'autisme, la dyslexie, la schizophrénie, la dépression, l'hyperactivité avec attention déficitaire ainsi que toutes les pathologies de la substance blanche comme les lésions de leucomalacie périventriculaire du prématuré, l'atrophie de la substance blanche cérébrale liée au vieillissement, à l'hypertension et conduisant à une démence, les lésions de leucoakaryose.
8- Utilisation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaque, le vieillissement pathologique, l'accident vasculaire cérébral, les atteintes du système nerveux central consécutives à la chirurgie cardiaque ou néonatale, l'épilepsie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, ainsi que certains aspects neurodégénératifs rencontrés dans des désordres psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie, les démences séniles.
9- Utilisation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, l'accident vasculaire cérébral, les atteintes du système nerveux central consécutives à la chirurgie cardiaque ou néonatale, l'épilepsie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, ainsi que certains aspects neurodégénératifs rencontrés dans des désordres psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie, les démences séniles.
10- Utilisation de composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de la maladie d'Alzheimer, la maladie de
Parkinson et l'accident vasculaire cérébral.
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