KR20090104853A - 신경퇴행성 질환을 치료하는 약물을 수득하기 위한 신경보호 화합물의 용도 - Google Patents

신경퇴행성 질환을 치료하는 약물을 수득하기 위한 신경보호 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신경퇴행성 질환의 치료용 처치 및/또는 신경퇴행성 질환에서 속발되는 장애의 출현의 예방에 있어서 신경보호 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신경퇴행성 질환을 치료하는 약물을 수득하기 위한 신경보호 화합물의 용도{USE OF NEUROPROTECTIVE COMPOUNDS FOR OBTAINING DRUGS FOR TREATING NEURODEGENERATIVE DISEASES}
본 발명은 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 약제를 수득하는 데에 있어서 신경보호 화합물의 용도에 관한 것이다.
개체의 노화에 따라, 신경퇴행성 질환의 증가는, 특히 이들이 치매 및/또는 의존성을 초래할 때, 공중의 주요 건강 문제가 되고 있다.
85세 이상인 인구의 수는 지금부터 2050년 사이에 4배가 될 것이다. 전 세계적으로 가장 빈번한 신경퇴행성 병리인 알츠하이머병에 걸린 인구의 수는 천오백만명으로 추산된다. 퇴행성 치매의 75%는 알츠하이머병 때문이며, 이는 85세 이상의 환자에서 치매의 96%를 야기한다.
신경계는 여러 유형의 세포를 포함한다: 신경 충격의 전달을 책임지는 뉴런 및 뉴런에 의해 빈 채로 있는 공간을 차지하는 신경아교 세포. 간 또는 피부 세포와 달리, 뉴런은 상호교환이 불가능하다. 이들 각각은 전체 시스템의 기능에 있어서 특수한 일부를 담당한다. 따라서, 상이한 신경퇴행성 질환은 상이한 유형 또는 위치의 신경 세포에 영향을 미치고 상이한 증상학을 초래할 것이다: 파킨슨병은 도 파민성 뉴런의 손상에 의한 것이고 초기 증상은 운동 증상이며; 다발성 경화증에서, 다양한 신경아교 세포인 희소돌기아교세포로 구성된 말이집의 파괴는 신경 충격의 전달을 방해하고, 이는 운동성, 언어 및 기억의 심각한 장애를 일으키며; 알츠하이머병에서, 손상된 해마의 아세틸콜린 뉴런은 본질적으로 초기에 기억력 감퇴를 유발한다.
따라서 신경퇴행성 질환은 그들 사이에서 상이한 뉴런의 파괴 (대부분 원인 불명)에 의해 발생하고 상이한 증상으로 드러나는 다른 본질을 포함한다. 지난 20년의 과학적 진보에도 불구하고, 치료는 여전히 증상을 완화시키기 위해 투여되는 순전히 경감식이다: 파킨슨병에서 도파민의 부족을 보상하기 위한 레보도파 및/또는 도파민 효능제; 알츠하이머병에서 아세틸콜린의 분해를 지연시키기 위한 항콜린에스테라제 제제. 증상 치료가 삶의 질을 개선시킨다고 해도, 이는 지속된 뉴런 치사에 따른 질병의 불가피한 진행을 막지 못한다: 파킨슨병의 첫 번째 증상이 발생할 때, 도파민성 뉴런의 60 내지 80%가 이미 파괴된다고 현재 알려져 있다 (Jankovic J. et al ., Parkinson's Disease and Movement Disorders . Urban/Schwarzenberg, Baltimore , MD, (1988), 95-119); 알츠하이머병의 신경퇴행은 임상적 징후가 나타나기 20 내지 30년 전에 시작된다 (Davies L. et al ., Neurology, (1988), 38, 1688-1693). 미약한 인지 장애(MCI)를 포함하는 이러한 초기 단계 중에, 사소한 기억 장애가 보이게 되는데, 이는 알츠하이머병으로의 진행 가능성을 초기에 모니터링하기 위한 경고 상을 구성할 것이다. MCI로부터 치매의 임상적 징후를 갖는 알츠하이머병으로의 전환율은 연간 10 내지 15%이다 (Petersen R.C., Journal of Internal Medicine, (2004), 256, 183-194; Visser P.J., Scheltens P., Verhey F.R., J Neurol Neurosurg Psychiatry, (2005), 76, 1348-1354). 불행히도, 현재 신경퇴행을 중단시킬 수 있는 치료법은 존재하지 않는다.
따라서, 2003년에, 미국 전문가 그룹 (M.A. Dichter and R.E. Locke, Expert Opin . Emerging Drugs (2003), 8(1), 267-271)은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육위축 가쪽 경화증, 뇌혈관 사고, 심장 또는 신생아 수술 후 중추 신경계 손상, 간질, 뇌 또는 척수 외상, 및 또한 정신과 질환에서 마주치는 특정 신경퇴행성 양상을 포함하는 공통점이 없는 급성 또는 만성 신경 퇴행성 병리에서 발생하는 뉴런 손상에 공통적인 특정 메카니즘의 유사성에 관심을 보였다.
뉴런 치사 중에 발견되는 공통된 메카니즘을 고려하는 목적은 신규한 치료 전략을 개발하기 위한 접근법을 제공하는 것이었다. 실제로, 알츠하이머병 (Sellal F., Nieoullon A., Michel G. et al ., Therapie, (2005), 60 (2), 89-107), 파킨슨병 (Rascol O., Goetz C., Koller W. et al ., The Lancet. (2002), 359, 1589-1598; O. Rascol, Mouvements (2005), 1(1), 3-14) 및 헌팅톤병 (Brusa L., Versace V., Koch G. et al ., Annals of Neurology, (2005), 58 (4), 655-656)을 고려해 볼 때, 전문가들은 유일한 현행 치료법이며 지금까지로 봐서는 이러한 질병의 진행을 지연시키는 것이 불가능한 증상 치료의 한계를 반복적으로 언급한다.
이러한 신경퇴행성 질환에 공통적인 점은 아폽토시스, 또는 프로그래밍된 세 포 치사에 의한 신경세포의 치사 과정이다 (Rao R.V., Bredesen D.E., Current Opinion in Cell Biology (2004), 16, 653-662). 이러한 최종 단계는 다양한 경로의 기능적 손상에 의해 촉발된다 (Bredesen D.E., Rao R.V., Mehlen P., Nature (2006), 443, 796-802).
아폽토시스는 단독으로 뉴런에 영향을 미치지 않는다. 신경아교세포에 속하는 성상세포는 중추 신경계에서 단순한 지지 세포로서 오랫동안 고려되었다. 현재는 이러한 세포가 뉴런에 자양분을 주고, 신경 세포의 활성에 필요한 에너지를 이들에게 공급하며 전달 및 재흡수 시스템에 의해 이온 및 신경전달물질과 관련된 세포외 배지의 항상성을 유지하는 역할도 담당함이 널리 확립되었다. 성상세포는 시냅스 전달에서의 활성 파트너이다 (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology (2004), 72, 111-127). 비대/과다형성 (성상교세포증, astrogliosis) 및 제어되지 않은 증식 (성상교세포증, astrocytosis)의 성상세포 반응이 HIV 치매를 포함하는 바이러스 감염, 말이집탈락 염증성 질환, 뇌 외상, 뇌 허혈/저산소증, 다발성 경화증, 세염색체 21 및 알츠하이머병과 같이 다양한 질환의 경과 중에 관찰되었다 (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology (2004), 72, 111-127).
성상세포 반응이 병변 스트레스의 초기 단계에서 유리한 것으로 고려되며, 이것이 세포외 매트릭스의 회복을 개시하고 뉴런의 생존에 필요한 뉴트로핀을 방출시킬 수 있으나, 활성화된 성상세포에 의해 생성된 독성 매개체는 유해한 효과를 지니며 수많은 신경퇴행성 질환의 병인론에 관여한다 (Aschner M., Neurotoxicology (1998), 19, 269-281; Becher B., Prat A., Antel J.P., Glia (2000), 29, 293-304).
따라서 성상교세포증 (astrogliosis 및 astrocytosis)를 제한하는 것은 뉴런 생존에 필수적인 목표이다. 그러나 더욱이 성상교세포증이 성상세포의 아폽토시스 이후에 일어나고 소실되는 중에 있는 성상세포가 이들 주변에 대해 유독성이다 (Lin J.H., Weigel H., Cotrina M.L. et al ., Nature Neuroscience (1998), 1(6), 494-500). 따라서 성상세포의 아폽토시스를 막는 것이 신경보호에 기여한다.
이전에 여겨졌던 바와 대조적으로 신경발생이 성인 인간에게도 존재한다는 것이 입증될 수 있었을 때 새로운 단계가 도입되었다 (Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T. et al ., Nature Medicine (1998), 4(11), 1313-1317). 이러한 발견은 신경퇴행성 질환에서의 배상(reparatory) 치료에 대한 활로를 열었는데, 이 때 탐구된 첫 번째 접근법이 성숙한 뉴런을 초래할 수 있는 줄기 세포의 이식이다. 그러나, 성상세포의 특정 부차 집단이 영역에 따라서 줄기 세포 및 전구체 세포 특성을 보유한다는 것이 또한 발견되었다 (Noctor S.C., Flint A.C., Weissman T.A. et al ., Nature (2001), 409, 714-720). 이러한 세포의 증식 및 분화를 조절함으로써 성인 신경발생에 의해 발생된 내인성 줄기 세포의 이러한 천연 비축을 이용하는 가능성은 고유하며 덜 침습성인 치료적 접근법으로 보인다. 분화 인자를 투여함에 의해 줄기 세포의 내인성 공급원을 자극하는 것은 줄기 세포의 이식에 대한 적절한 대안책을 구성할 것이다 (Crespel A., Baldy-Moulinier M., Lerner Natoli M., Rev Neurol ( Paris ) (2004), 160(12), 1150-1158; Freundlieb N., Francois C., Tande D. et al ., The Journal of Neuroscience (2006), 26(8), 2321-2325).
서서히 진행되는 신경퇴행성 질환에서, 감소된 생리학적 신경발생의 가설은 특히 알츠하이머병에 대해 고려되었다 (Zitnik G., Martin G.M., Journal of Neuroscience Research (2002), 70, 258-263). 배아 줄기 세포를 이식하는 것은 파킨슨병 (Bjorklund A., Dunnett S.B., Brundin P. et al ., Lancet Neurol (2003), 2, 437-445) 및 헌팅톤 무도병 (Peschanski M., Dunnett S.B., Lancet Neurol (2002), 1, 81), 및 근육위축 가쪽 경화증 (Silani V., Leigh N., Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord (2003), 4, 8-10)에 걸린 인간에서 이미 수행되었다. 그러나, 내인성 줄기 세포의 자극은 동물의 실험 단계에서만 있었다.
신경퇴행성 질환의 진행을 지연 (신경보호)시키려는 의도이든 한층 유력한 이유로 병변을 회복 (신경발생)시키려는 의도이든 간에, 현재 어떠한 약물 치료 적응증도 존재하지 않는다. 좌절 이유 및 새로운 치료적 접근법을 밝혀낼 필요가 최근 파킨슨병에 대해 기술되었다 (Waldmeier P., Bozyczko-Coyne D., Williams M. et al ., Biochemical Pharmacology (2006), 72, 1197-1106).
보다 일반적으로:
· 이러한 질병의 근본에 있어서 분자 생물학적 이형과 관련된 주요 과학적 진보는 아직 치료법으로 실행되지 않았다. 예를 들어, 파킨슨병의 원인은 아직 알려져 있지 않다.
· 치료 모델은 인간 질병을 완벽하게 재현하지 못한다. 따라서, 분자 생물학적 관점에서 아폽토시스 감소 및 미세아교 염증을 감소시키는 것으로 널리 묘사된 작용 메카니즘으로 동물에서 신경보호를 나타내는 매우 유망한 결과에도 불구하고, CEP-1347은 임상 시험에서 파킨슨병을 지연시키는 대신 이의 진행을 가속시켰다 (Shoulson I., Parkinson Study Group, PRECEPT Investigators, Neurology (2006), 67, 185; Lund S., Porzgen P., Mortensen A.L., et al ., Journal of Neurochemistry (2005), 92, 1439-1451). 제품의 개발은 중단 상태이다. 유전자이식 마우스를 생성시키는 실질적인 진보가 알츠하이머병에 관여하는 특정 수의 유전자 돌연변이의 동정에 기초하여, 알츠하이머병에서 1995년 현재 이루어졌다. 그러나, 이러한 마우스가 알츠하이머병의 생태병리적 경로의 지식과 관련하여 진보를 이룰 수 있었다고 해도, 신규한 약리적 화합물을 평가하는 것은 이러한 모델이 신경병리적 병변의 일부 또는 알츠하이머병에서 관찰되는 인지 손상의 일부만을 재현할 뿐이라는 난관에 의해 막혀 있다 (Sellal F., Nieoullon A., Michel G. et al ., Therapie (2005), 60(2), 89-107). 특히, 이러한 모델들은 "아밀로이드" 또는 "타우병증(tauopathic)" 유형 병변을 재현할 수 있으나, 이들은 신경세포 치사에 자동적으로 동반되지 않는 것이다.
유전자이식 경로에 의해 발생시킬 수 없는 이러한 병리학에 대해, 인과(causation) 방법은 인위적인 것이며 인간 질병을 완벽하게 재현하지 못한다: 파킨슨병에 대해 독성제 (6-히드록시도파민 (6-OHDA) 또는 메틸 펜틸테트라히드로피리딘 (MPTP))의 투여, 뇌혈관 사고를 자극하기 위한 표준화된 결찰(ligature) 또는 폐색, 전기 자극 또는 간질 및 뒤따르는 신경세포 손상을 야기하는 글루타메이트 효능제 (Dichter M.A., Locke R.E., Expert Opinion Emerging Drugs (2003), 8(1), 26-7271).
· 임상 환경에서 신경보호 효과를 입증하는 것은 단지 비간접적인 기준에 기초하여 이루어질 수 있으며, 이의 유효성 확인은 임상 기준과의 상호관계에 의해 수행된다. 파킨슨병에서, 포지트론 방출 토모그래피 (PET)에 의해 6-18플루오로-1-도파 (FTD)의 재흡수율을 감소시킴에 의해 인간에서의 선조체 (striatal) 기능저하를 나타내는 최초의 공개문헌은 1996년부터 시작된다 (Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J., Brain (1996), 119, 2097-2103). 그러나, 이것은 실제로 도파민 프랜스포터 (DAT)의 밀도를 측정가능하게 하는 β-CIT (2β-카르보메톡시-3β-[4-요오도페닐]트로판)이었고, 이것은 흑질선조체 시스템의 기능적 통합을 직접적으로 반영한다 (Marek K., Innis R., van Dyck C. et al ., Neurology (2001), 57, 2089-2094). β-CIT (DaTSCAN)은 2000년 7월 유럽 당국에 의해 승인되었다.
알츠하이머병에서, 동일한 기술 (FTD-PET)을 이용하여 동정된 측두두정엽 대사저하는 알츠하이머병을 다른 치매와 구별될 수 있게 하고 MCI에서 알츠하이머병으로의 진행을 예측할 수 있게 하였다 (Silverman D.H.S., Small G.W., Chang C.Y. et al ., JAMA (2001), 286(17), 2120-2127; Minoshima S., Foster N.L., Sima A.A. et al ., Annals of Neurology (2001), 50, 358-365; Arnaiz E., Jelic V., Almkvist O. et al ., Neuroreport (2001), 12, 851-855; Chetelat G., Desgranges B., de la Sayette V. et al ., Neurology (2003), 60, 1374-1377). 연구의 공개는 2001년에 시작됐다.
· 신경퇴행성 질환에서 뉴런 생존을 유지하는데 있어서 성상세포의 역할을 고려한 것은 최근이다 (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology (2004), 72, 111-127).
· 그 보다 심지어, 뉴런 재생의 가능성은 최근의 개념이나 (Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjork-Eriksson T. et al ., Nature Medicine (1998), 4(11), 1313-1317), 아직 임상적 적용으로 발전하지 않았다.
인간에서 손상된 선조체에 신경아교-라인-유래된 신경친화 인자 (TNDF) 성장 인자를 주사하는 첫 번째 시도는 동물에서의 유망한 결과에도 불구하고 II상 연구에서의 현저한 결과의 부재하에 암젠(Amgen) 사에 의해 중단된 상태이다 (Lang A.E., Gill S., Patel N.K. et al ., Annals of Neurology (2006), 59, 459-466). 투여의 침습 특성은 강조되어야 하며, 뇌내 카테터는 복부 펌프에 의해 부양된다.
약리적 접근법을 신경퇴행성 질환으로 돌리는 이러한 신규한 모든 개념은 임상 시험 동안 약물 효능의 입증을 지시하는 권고를 스스로 바꾸려고 하는 보건 당국의 임상적 상황에서 스스로 명백해지고 있다. 지금까지, 상기 당국은 진행을 증상 표준에만 기초하여 판단할 수 있다고 여겨왔다. 이제, 이들은 새롭고 신경보호적으로 목표가 되는 치료적 접근법을 인식하고 있다. 그 예로서, 유럽 의약청 (EMEA)은 2005년 11월 파킨슨 병의 권고안 수정에 대한 작업팀을 구성하였다. 알츠하이머병에서, 동일 구성된 작업팀은 이 질병의 진행 중단을 확인하기 위한 수단 을 결정하기 위함이다.
따라서, 신경퇴행성 질환의 진행 중단 및, 더 좋게는 손상된 뇌 영역의 재생은 집단의 노화에 수반되는 신경퇴행성 질환의 증가를 조사하기 위해 여전히 오늘날 근본적인 목적으로 남아 있으며, 이것은 아직 실현되지 않았다.
특허 출원은 이들의 티로신 히드록실라제(TH)-유도 특성에 대한 본래 화합물에 관한 것이다. TH는 중추 카테콜아민성 및 도파민성 뉴런에서 전달물질의 합성을 특히 제어하는 속도-제한 효소로 공지되어 있다. 따라서, 이러한 화합물은 상기 신경전달물질의 불충분한 합성을 보상하고 그 불충분함과 관련된 증상을 치료할 수 있게 한다.
과학적 지식 및 조사 수단의 진보에 의하여, 놀랍게도, 상기 화합물들 중 일부가 신경보호 특성을 지님이 밝혀졌다. 이에 따라, 이들은 신경퇴행성 질환의 진행을 중단시킬 수 있어야 하고, 실제로 심지어 신경발생을 일으켜서 손상된 뇌 영역을 복구할 수 있어야 한다.
본 발명은 보다 특히 신경보호 특성을 지녀서 알츠하이머병, 치매의 초기 형태, 예컨대 MCI, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 운동 뉴런 질병, 예컨대 근육위축 가쪽 경화증, 병적 노화, 뇌 관류의 결함, 예컨대 혈전 기원, 출혈 기원 또는 심장 수술 이후의 뇌혈관 사고, 간질, 심장 또는 신생아 수술 후 중추신경계 손상, 뇌 또는 척수 외상, 및 또한 정신과 질병인 우울증, 정신분열병, 자폐증, 읽기장애에서 발견되는 신경형성성(neuroplasticity)의 현상의 특정 신경퇴행성 양상, 노인성 치매, 바이러스 질병(HIV) 또는 프리온 질병, 주의력-결핍 과잉행동 및 또한 조산아의 뇌실주위 백질연화증의 병변, 노화, 고혈압과 관련되며 치매를 초래하는 뇌 백질의 위축 및 백질부변성(leukoaraiosis)의 병변과 같은 백질의 모든 질환을 치료하는데 유용한 본래 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화합물은 신경퇴행성 질환에서 속발되는 장애의 출현의 예방에도 유용하다.
본 발명에 따른 신경보호 화합물은 보다 특히 특허 출원 EP 0 658 557호에 개시된 하기 화학식 (I)의 화합물이다:
Figure 112009047858869-PCT00001
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기,
하나 이상의 할로겐 원자, 아미노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 치환되거나 비치환된 아릴기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는
하나 이상의 할로겐 원자, 아미노기, 니트로기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내거나,
한 쌍으로 취해지고 인접한 탄소 원자에 의해 동반된 R1, R2, R3 및 R4는 메틸렌디옥시기 또는 에틸렌디옥시기를 형성하며,
R6 및 R7은 각각 서로에 대해 시스-배열로 채택되는 수소 원자를 나타내거나, 함께 결합을 형성하고,
R8 및 R9는 각각 서로에 대해 시스- 또는 트랜스-배열로 채택되는 수소 원자를 나타내거나, R6 및 R7이 함께 결합을 형성할 때, 이들도 함께 결합을 형성하며,
A는 이가 라디칼
Figure 112009047858869-PCT00002
을 나타내고,
Z는 산소 또는 황 원자를 나타내고,
R5는 수소 원자, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, -NR10R11기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타내고, 상기 알킬 또는 알콕시 라디칼은 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 아릴기에 의해 치환되거나 비치환되고,
R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타낸다.
심지어 보다 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 신경보호 화합물이 다음과 같다:
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-클로로-15-옥소-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 클로라이드,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-클로로-14-메틸-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메닌-15-온,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-14-벤질-I0-클로로-2,7,14,15-테트라히드로-l4-아자-20,21-디노르에부르나메닌-15-온,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-클로로-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 디클로라이드,
(3RS,16RS)-10-클로로-14,15-디히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메닌-15-온,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-15-옥소-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 클로라이드,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-브로모-15-옥소-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 클로라이드,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-메톡시-15-옥소-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 클로라이드,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-11-메톡시-15-옥소-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 클로라이드,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10,11-디메톡시-15-옥소-2,7,14,15-테트라히드로-l4-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 클로라이드,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-트리플루오로메톡시-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메닌-15-온,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10,11-메틸렌디옥시-15-옥소-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 클로라이드,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-메틸-15-옥소-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 클로라이드,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-11-메틸-15-옥소-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 클로라이드,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-클로로-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메닌-15-티온,
14,15-디히드로-3,16-디데히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메닌-15-온,
트랜스-(3RS,16RS)-14,15-디히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메닌-15-온,
트랜스-(3RS,16RS)-14,15-디히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 디클로라이드,
(2SR,7RS),(3RS,16RS)-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 디클로라이드,
(1aRS,12bRS),(7aSR,12aRS)-9-클로로-1a,2,3,6,7,7a,12a,12b-옥타히드로-1H,4H-벤조[5,6]피롤리지노[2,1,7-ija]퀴놀리진-1-온,
(1aRS,12bRS),(7aSR,12aRS)-9-메틸-1a,2,3,6,7,7a,12a,12b-옥타히드로-1H,4H-벤조[5,6]피롤리지노[2,1,7-ija]퀴놀리진-1-온,
(1aRS,12bRS),(7aSR,12aRS)-9-메톡시-1a,2,3,6,7,7a,12a,12b-옥타히드로-1H,4H-벤조[5,6]피롤리지노[2,1,7-ija]퀴놀리진-1-온,
(2RS,7SR),(3RS,16RS)-14-벤질-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메닌-15-온,
트랜스-(3RS,16RS)-14-벤질-14,15-디히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메닌-15-온,
이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 또한 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
더욱 바람직한 방식에서, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 (+)-(2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-클로로-15-옥소-2,7,14,15-테트라히드로-14-아자-20,21-디노르에부르나메니늄 클로라이드 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이다.
본 발명에 따른 다른 신경보호 화합물은 보다 특히 하기 화학식 (II)의 화합물이다:
Figure 112009047858869-PCT00003
상기 식에서, A는 이가 라디칼
Figure 112009047858869-PCT00004
을 나타내고,
여기서, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
R6은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, C(O)-AA (여기서, AA는 아미노산 라디칼을 나타낸다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카르보닐기, CHR'-O-C(O)-R" (여기서, R'은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R"는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다), 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 아릴기, 아릴-(C1-C6)알킬기 (여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬을 나타내고,
고리 B에서,
Figure 112009047858869-PCT00005
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
고리 C에서,
Figure 112009047858869-PCT00006
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 고리 C는 최대 단 하나의 이중 결합을 함유하며,
R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 및/또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기에 의해 치환되거나 비치환되며, 알킬 및 알케닐기는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬을 나타내고,
R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아미노알킬기 (알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬이다), 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기를 나타내고,
X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
Ra, Rb, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다), 또는 할로겐, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 아미노 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬을 나타내고,
A가 치환기 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Y 중 하나를 동반하는 탄소 원자에서 고리 C에 결합되고 상기 결합용 탄소 원자가 이중 결합도 지닐 때, 상응하는 치환기 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Y는 존재하지 않는 것으로 이해되고,
Re는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기; 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기; 히드록시, 아미노 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 및 NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 이들을 동반하는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하는데, 상기 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않고 시클릭 시스템 내에 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 제 2의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는다)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬; 또는 상기 알킬 사슬과 동일한 기로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 사슬 또는 상기 알킬 사슬과 동일한 기로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 사슬을 나타낸다.
심지어 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 신경보호 화합물이 다음과 같다:
N-(1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,4,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
1-메틸-N-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-플루오로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-메톡시-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(2,3-디메틸-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(2,3-디메틸-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-카르복스아미드,
1-알릴-N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-피페리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-피페리딘-3-카르복스아미드,
3-[(1H-인돌-1-일아미노)카르보닐]-1-메틸피페리디늄 클로라이드,
N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로-피리딘-3-카르복스아미드,
1-메틸-N-(2-메틸-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-피페리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1-프로필-피페리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1-(2-히드록시에틸)-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리딘카르복스아미드,
1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-1,2,5,6-테트라히드로-3-피리딘카르복스아미드,
N-(5-클로로-lH-인돌-1-일)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-1,4,5,6-테트라히드로-3-피리딘카르복스아미드,
1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-1,4,5,6-테트라히드로-3-피리딘카르복스아미드,
1-[2-(디메틸아미노)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(1-피페리디닐)에틸]-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)에틸]-3-피페리딘카르복스아미드,
1-{2-[4-(2-히드록시에틸)-1-피페라지닐]에틸}-N-(1H-인돌-1-일)-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(1-피롤리디닐)에틸]-3-피페리딘카르복스아미드,
1-[2-(1-아제파닐)에틸]-N-(1H-인돌-1-일)-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-[2-(4-페닐-1-피페라지닐)-에틸]-3-피페리딘카르복스아미드 트리히드로클로라이드,
N-(1H-인돌-1-일)-N-({1-[2-(1-피페리디닐)에틸]-3-피페리디닐}메틸)아민 트리히드로클로라이드,
N-(5-클로로-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-3-피리딘카르복스아미드,
N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-피페리딘카르복스아미드 디히드로클로라이드,
N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1-(2-히드록시에틸)-1,4,5,6-테트라히드로-3-피리딘카르복스아미드,
1-(2-히드록시에틸)-N-(1H-인돌-1-일)-1,4,5,6-테트라히드로-3-피리딘카르복스아미드,
N-(인돌-1-일)-N-[(1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-일)메틸]아민 디히드로클로라이드,
1-벤질-N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-3-피페리딘카르복스아미드,
3-{[(5-클로로-1H-인돌-1-일)아미노]카르보닐}-1-메틸피페리디늄 히드로클로라이드,
(3R,4S)-3-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인돌-1-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드,
(3R,4R)-3-(4-플루오로페닐)-N-(1H-인돌-1-일)-1-메틸피페리딘-4-카르복스아미드,
3차-부틸 4-(2-{3-[(1H-인돌-1-일아미노)카르보닐]-1-피페리디닐}에틸)-피페라진-1-카르복실레이트,
1-[3-(디메틸암모늄)프로필]-3-[(1H-인돌-1-일아미노)카르보닐]피페리디늄 디히드로클로라이드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-[3-(1-피페리디닐)프로필]-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(1H-인돌-1-일)-1-[3-(4-메틸-1-피페라지닐)프로필]-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(5-클로로-1H-인돌-1-일)-1-(2-히드록시에틸)-3-피페리딘카르복스아미드,
1-(3-히드록시프로필)-N-(1H-인돌-1-일)-3-피페리딘카르복스아미드,
N-(인돌-1-일)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-클로로인돌-1-일)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-메톡시인돌-1-일)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-메톡시인돌-1-일)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-5-카르복스아미드,
N-(5-메틸인돌-1-일)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(5-메틸인돌-1-일)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-5-카르복스아미드,
N-(인돌-1-일)-1-[2-(4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)에틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(인돌-1-일)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
N-(인돌-1-일)-1-[2-[3-(에톡시카르보닐)-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-1-일]에틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드,
(±)-(N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-[(테트라히드로푸란-2-일)메틸]피페라진-1-일)]에틸]피페리딘-3-카르복스아미딜 트리히드로클로라이드,
에틸 (±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-[2-(디메틸아미노)에틸]피페라진-1-일)]에틸]-피페리딘-3-카르복실레이트 테트라히드로클로라이드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)]에틸]피페리딘-3-카르복스아미드 트리히드로클로라이드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-[4-(1-메틸피페리딘-4-일)피페라진-1-일)]에틸]피페리딘-3-카르복스아미드 테트라히드로클로라이드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-[3-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)]프로필]피페리딘-3-카르복스아미드 트리히드로클로라이드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-[4-(4-메틸피페라진-1-일)부틸]피페리딘-3-카르복스아미드 트리히드로클로라이드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-[4-[4-(2-히드록시에틸)피페라진-1-일)]부틸]피페리딘-3-카르복스아미드 트리히드로클로라이드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-[2-(4-부틸피페라진-1-일)]에틸]피페리딘-3-카르복스아미드 트리히드로클로라이드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-알릴피페리딘-3-카르복스아미드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-(프로프-2-이닐)피페리딘-3-카르복스아미드,
(±)-N-(인돌-1-일)-1-[4-(피페리딘-1-일)부트-2-엔-1-일]-피페리딘-3-카르복스아미드,
(R 또는 S) (-)-N-(인돌-1-일)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-3-카르복스아미드 거울상이성질체 1,
(R 또는 S) (+)-N (인돌-1-일)-1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-3-카르복스아미드 거울상이성질체 2,
이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
더욱 바람직한 방식에서, 본 발명에 따른 화학식 (II)의 신경보호 화합물은 N-(1H-인돌-1-일)-1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드 및 N-(5-클로로인돌-1-일)-1-[2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸]-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복스아미드, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이다.
본 발명에 따른 다른 신경보호 화합물은 보다 특히 하기 화학식 (III)의 화합물이다:
Figure 112009047858869-PCT00007
상기 식에서, R1은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기를 나타내고,
R2는 수소 원자를 나타내거나,
R1 및 R2는 이들을 동반하는 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
R3는 수소 원자를 나타내고,
R4는 수소 원자, 메틸기, 선형 또는 분지형 (C3-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬기를 나타내거나,
R3 및 R4는 이들을 동반하는 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
R5, R6, R7 또는 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자이거나,
짝을 이룬 치환기의 쌍 (R5 및 R6 및/또는 R7 및 R8)이 옥소, 티옥소 또는 이미노기를 형성하고,
R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(들), 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기(들)에 의해 치환되거나 비치환되며, 알킬 및 알케닐은 동일하거나 상이할 수 있다)를 나타내고,
R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(들), 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기(들)에 의해 치환되거나 비치환되며, 알킬 및 알케닐은 동일하거나 상이할 수 있다)를 나타내고,
n은 0 내지 4의 정수를 나타내고 (0, 1, 2, 3 또는 4),
m은 0 내지 2의 정수를 나타내고 (0, 1 또는 2),
p는 0 내지 3의 정수를 나타내고 (0, 1, 2 또는 3),
X는 NR12 기를 나타내고,
R12는 수소 원자, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기를 나타낸다.
심지어 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (III)의 신경보호 화합물이 다음과 같다:
(5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온,
(5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-클로로-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온,
(12aRS,12bRS)-7-클로로-2,3,12a,12b-테트라히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]-나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온,
(5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온,
(5aS,12aR,12bR,12cR)- 또는 (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온 (거울상이성질체 α),
(5aS,12aR,12bR,12cR)- 또는 (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온 (거울상이성질체 β),
(12aRS,12bRS)-2,3,12a,12b-테트라히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온,
이들의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
더욱 바람직한 방식에서, 본 발명에 따른 화학식 (III)의 신경보호 화합물은 (5aS,12aR,12bR,12cR)- 또는 (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-10,12(5H,11H)-디온, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염이다.
본 발명에 따른 다른 신경보호 화합물은 보다 특히 하기 화학식 (IV)의 화합물이다:
Figure 112009047858869-PCT00008
상기 식에서, X는 CO 또는
Figure 112009047858869-PCT00009
을 나타내고,
R1은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬을 나타내고,
R2는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬이거나,
R1 및 R2는 이들을 동반하는 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
R3은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬을 나타내고,
R4는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬이거나,
R3 및 R4는 이들을 동반하는 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
R5는 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R6은 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬을 나타내고,
R7 및 R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬 (하나 이상의 히드록시, 시아노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, NR13R14에 의해 치환된다), 상기 알킬 사슬에 대해 정의된 것들과 동일한 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐 사슬 또는 상기 알킬 사슬에 대해 정의된 것들과 동일한 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알키닐 사슬을 나타내거나,
R5 및 R8은 이들을 동반하는 탄소 및 질소 원자와 함께 R12 기에 의해 치환되거나 비치환된 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클을 형성하거나,
R6 및 R7은 이들을 동반하는 탄소 및 질소 원자와 함께 R11 기에 의해 치환되거나 비치환된 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클을 형성하고,
"R5와 R8" 및 "R6과 R7"의 두 그룹 중 필연적으로 하나, 그러나 단 하나만이 이들을 동반하는 탄소 및 질소 원자와 함께 R11기에 의해 치환되거나 비치환된 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클을 형성하는 것으로 이해되며,
R9는 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, NR15R16, 또는 하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 또는 NR15R16에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬을 나타내고,
n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고,
R10은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 또는 NR15R16에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬을 나타내고,
R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있고, -COOT 또는 -CH2O-U 기를 나타내고, 여기서 T 및 U는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
R13 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 이들을 동반하는 질소 원자와 함께 4 내지 8 고리원을 지니는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성하는데, 상기 헤테로사이클은 헤테로사이클에 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않고 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 제 2의 헤테로원자를 고리계에 함유하거나 함유하지 않으며,
R15 및 R16은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기를 나타내고,
(3aSR,4SR)-3-벤질-4-에틸-2,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]피리도[2,3,4-gh]피롤리진-5(1H)-온은 본 발명의 일부를 형성하지 않는 것으로 이해된다.
심지어 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (IV)의 신경보호 화합물은 다음과 같다:
(4aSR,11aSR,11bRS)-1-메틸-1,2,3,4,4a,11,11a,1lb-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(4aSR,11aRS,11bSR)-1-알릴-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(4aSR,11aSR,11bRS)-1-메틸-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(4aSR,11aSR,11bRS)-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로-1,6,6a-트리아자-벤조[α]플루오렌-5-온,
(4aSR,11aSR,11bRS)-(5-옥소-3,4,4a,11,11a,11b-헥사히드로-2H,5H-피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-1-일)아세토니트릴,
(3aSR,6aRS,10cRS)-4-프로필-(3a,4,5,6,6a,10c-헥사히드로)-3H-1,4,10b-트리아자플루오란덴-2-온,
(3aRS,6aSR,10cRS)-4-프로필-(3a,4,5,6,6a,10c-헥사히드로)-3H-1,4,1Ob-트리아자플루오란덴-2-온,
(4aSR,11aRS,11bSR)-1-알릴-9-메톡시-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로피리도-[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(4aSR,11aSR,11bRS)-9-플루오로-1,2,3,4,4a,11,11a,1lb-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(4aSR,11aSR,11bRS)-9-클로로-1-메틸-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
1,9-디메틸-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(11aRS)-1,9-디메틸-1,2,3,4,11,11a-헥사히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(4aS,11aR,11bS)-1-알릴-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(4aR,11aS,11bR)-1-알릴-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(3aRS,10bSR,10cRS)-3-벤질-2,3,3a,4,10b,10c-헥사히드로벤조[b]피리도[2,3,4-gh]-피롤리진-5(1H)-온,
(4aSR,11aSR,11bRS)-1-알릴-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로피리도[2',3':3,4]-피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(4aS,11aS,11bR)-1-메틸-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(4aSR,11aRS,11bSR)-1,2,3,4,4a,11,11a,1lb-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-α]인돌-5-온,
(4aR,11aR,11bS)-1-메틸-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로-[1,2-α]인돌-5-온,
이들의 이성질체 및 부분입체이성질체, 및 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염.
아릴은 페닐 또는 나프틸기이며, 각각 하나 이상의 할로겐 원자, 니트로, 아미노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기에 의해 치환되거나 비치환되고.
아미노산 라디칼은 라디칼 알라닐, 아르기닐, 아스파라기닐, α-아스파르틸, 시스테이닐, α-글루타밀, 글루타미닐, 글리실, 히스티딜, 이소류실, 류실, 리실, 메티오닐, 페닐알라닐, 프롤릴, 세릴, 트레오닐, 트립토필, 티로실 및 발릴을 의미하며,
아르알킬은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬이고 아릴기가 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸기인 아릴-알킬기를 의미하고,
하나 이상의 이중 결합을 헤테로사이클 내에 함유하거나 함유하지 않고 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 제 2의 헤테로원자를 시클릭 시스템 내에 함유하거나 함유하지 않는 치환되거나 비치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클로서 임의의 제한 없이 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 피페라진 및 모르폴린을 언급할 수 있고, 이러한 헤테로사이클은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, CO2Rv, CO2-Rw-NRvR'v, CO2-Rw-ORv (여기서 Rv는 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고, R'v는 Rv에 대해 정의된 바와 같으며, Rw는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌 사슬을 나타낸다), 아릴, 아릴옥시카르보닐, 선형 또는 분지형 아릴-(C1-C6)알콕시-카르보닐, 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 치환되거나 비치환된 시클로알킬알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬, 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬알킬 및 아미노알킬 (알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬이고 아미노 부분이 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 기에 의해 치환되거나 (피페라진의 제 2의 질소 원자 상에 포함) 치환되지 않으며,
시클로알킬은 포화된 4원 내지 8원 모노시클릭기를 의미하고,
시클로알킬알킬은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬을 언급하고 시클로알킬기가 포화된 4원 내지 8원 모노시클릭기를 언급하는 시클로알킬-알킬기를 의미하며,
헤테로시클로알킬은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4원 내지 8원 모노시클릭기를 의미하고,
헤테로시클로알킬알킬은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬을 언급하고 헤테로시클로알킬기가 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 포화된 4원 내지 8원 모노시클릭기를 언급하는 헤테로시클로알킬-알킬기를 의미하며,
시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬 및 헤테로시클로알킬알킬을 언급할 때 "치환되거나 비치환된다"라는 표현은 이들 기가 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-(C1-C6)알킬, 카르복시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카르보닐 및 아미노알킬 (여기서 알킬 부분은 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬이고 아미노 부분은 하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 동일하거나 상이한 치환기로 치환될 수 있음을 의미하고,
선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 또는 아르알킬기를 언급할 때 "치환되거나 비치환된다"라는 표현은 이들 기가 하나 이상의 할로겐 원자 또는 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)에 의해 치환될 수 있음을 의미하며,
5, 6 또는 7원의 헤테로사이클은 5, 6 또는 7개의 변을 지니고 질소 및 산소로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 불포화된 모노시클릭기를 의미하고; 피롤리딘, 피페리딘, 아제판 및 피리딘을 언급할 수 있으며,
α, β, γ 및 δ는 화학식 (III) 및 (IV)의 화합물에 존재할 수 있는 키랄 중심을 의미하고,
(5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)- 기호 뒤에 있는 화합물의 명칭은 수득된 생성물이 라세미 혼합물이고 따라서 두 배열 모두가 가능함을 의미하며;
예로서:
(5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온은 라세미 혼합물인 수득된 생성물이 (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온 및 (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온을 함유함을 의미하고;
(5aR,12aS,12bS,12cS)- 또는 (5aS,12aR,12bR,12cR)- 기호 뒤에 있는 화합물의 명칭은 수득된 생성물이 광학적으로 순수한 거울상이성질체임을 의미하며;
예로서:
(5aS,12aR,12bR,12cR)- 또는 (5aR,12aS,12bS,l2cS)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온은 광학적으로 순수한 거울상이성질체인 수득된 생성물이 (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온 또는 (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온임을 의미하고;
거울상이성질체 α 및 거울상이성질체 β는 상응하는 라세미 혼합물의 광학적으로 순수한 거울상이성질체를 의미하며;
예로서:
(5aR,12aS,12bS,12cS)- 또는 (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온 (거울상이성질체 α)은 거울상이성질체 α가 (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로- 1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온을 나타내면 거울상이성질체 β가 (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-클로로-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-데카히드로-1H,12H-3a,9b,11-트리아자벤조[α]나프토[2,1,8-cde]아줄렌-12-온을 나타냄을 의미한다.
본 발명에 따른 다른 신경보호 화합물은 보다 특히 하기 화학식 (V)의 화합물이다:
Figure 112009047858869-PCT00010
상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
Het는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피페리딜기를 나타내고,
Figure 112009047858869-PCT00011
은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
R3은 이의 부착을 허용하는 인돌/인돌린 핵의 임의의 탄소에 부착될 수 있는 것으로 이해된다.
심지어 더욱 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 (V)의 신경보호 화합물이 다음과 같다:
N-(1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아,
N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아.
본 발명은 또한 활성 성분으로서 하나 이상의 신경보호 화합물, 예를 들어 화학식 (I), (II), (III), (IV) 및 (V)의 화합물, 이의 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염 중 하나를 단독으로 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 비활성 무독성 부형제 또는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이렇게 수득된 약제학적 조성물은 일반적으로 용량 형태로 제공될 것이고; 예를 들어 이들은 정제, 드라제, 캡슐, 좌제 또는 주사가능하거나 음용가능한 용액의 형태일 수 있으며, 경구, 직장, 근내 또는 비경구 경로로 투여될 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물 중에서, 보다 특히 경구, 비경구 (정맥내, 근내 또는 피하), 경피. 질내, 직장, 코, 혀를 통해, 구강, 눈 또는 호흡 투여에 적합한 것들이 언급될 수 있다.
본 발명에 따른 비경구 주사용 약제학적 조성물은 특히 수성 및 비수성 살균 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼 뿐 아니라 주사가능한 용액 또는 분산액의 재구성을 위한 살균 분말을 포함한다.
본 발명에 따른 경구 투여용 고형 약제학적 조성물은 특히 정제 또는 드라제, 설하 정제, 샤쉐, 캡슐 및 과립을 포함하고, 경구, 코, 구강 또는 눈 투여용 액체로는 특히 에멀젼, 용액, 현탁액, 점적제, 시럽 및 에어로졸을 포함한다.
직장 또는 질 투여용 약제학적 조성물은 바람직하게는 좌제 또는 소란(ovule)이고, 경피 투여용은 특히 분말, 에어로졸, 크림, 연고, 겔 및 패치를 포함한다.
상기 언급된 약제학적 조성물은 본 발명을 예시하며 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
약제학적으로 허용되는 비활성 무독성 부형제 또는 담체 중에서, 예로서 임의의 제한 없이 희석제, 용매, 보존제, 습윤제, 에멀젼화제, 분산제, 결합제, 팽윤제, 붕해제, 지연제, 윤활제, 흡수제, 현탁화제, 착색제, 풍미제 등이 언급될 수 있다.
유용한 용량은 환자의 연령 및 체중, 투여 경로, 사용된 약제학적 조성물, 질병의 특성 및 중증도, 및 임의의 관련 치료제의 투여에 따라 다양하다. 투여량은 1일 1회 이상의 투여로 0.1 mg 내지 100 mg의 범위이다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하며 어떠한 방식으로든 제한하지 않는다.
사용된 출발 물질은 공지된 제품이거나 공지된 절차에 따라서 제조된다. 다양한 제법으로 본 발명의 화합물의 제조에 유용한 합성 중간체를 수득한다.
실시예 및 제법에 개시된 화합물의 구조는 일반적인 분광 기술(적외선, 핵 자기 공명, 질량 분광법 등)에 따라서 결정하였다.
용융점은 TOTTOLI 장치 (신생 컬럼 교정 없음)를 이용하여 측정하였다. 화합물이 염의 형태일 때, 용융점은 염 형태의 화합물의 것에 해당한다.
제법 1: O- 디페닐포스피닐히드록실아민
149.44 g의 히드록실아민 히드로클로라이드 (340 ml의 물)의 수용액에, 72.75 g의 수산화나트륨 (290 ml의 물) 및 960 ml의 1,4-디옥산의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 -15℃까지 냉각시킨 다음, 15분 후에, 725 ml의 디옥산 중 180 g의 디페닐포스피닐 클로라이드의 용액을 기계적 교반과 함께 한번에 모두 첨가하였다.
5분 후, 3 리터의 물을 한번에 모두 첨가하였다. 백색 침전물이 형성되었고, 이것을 여과한 다음 0.25M 수산화나트륨 용액에 0℃에서 용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 기계적으로 교반한 다음 재여과하였다. 침전물을 진공으로 (오산화인) 건조시켜 72.5 g의 예상된 생성물을 수득하였다.
용융점 : 104℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 61.80 5.19 6.01
측정치: 61.20 5.07 5.72
제법 2: N-아미노인돌
1.3 리터의 DMF 중 177.72 g의 분쇄된 수산화칼륨의 현탁액에 21.85 g의 인돌을 첨가한 다음, 1.3 리터의 DMF 중 제법 1의 72.5 g의 화합물의 현탁액을 한번에 모두 첨가하였다. 진한 화합물을 60 내지 70℃에서 3시간 30분 동안 기계적 교반과 함께 가열시킨 다음, 고온 동안, 이것을 3.5 리터의 빙-냉수에 부었다. 냉각 후, 생성된 용액을 1.5 리터의 에틸 에테르를 이용하여 3회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/에테르 : 80/20에 이어 50/50)에 의해 16.5 g의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
용융점 : 35℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 72.70 6.10 21.20
측정치: 72.68 6.14 21.17
제법 3: 5- 클로로 -N-아미노인돌
본 생성물을 제법 2의 절차에 따라서 인돌 대신 5-클로로인돌을 이용하여 수득하였다.
용융점 : 46℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 57.61 4.23 16.81
측정치: 57.51 4.41 16.68
제법 4: 메틸 1-(2- 클로로에틸 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
단계 A : 구바신 히드로클로라이드
7 g의 아레콜린 히드로브로마이드를 20 ml의 물에 용해시키고, 5.13 g의 탄산칼륨을 첨가시켜 용액을 알칼리성으로 만든 다음 NaCl로 포화시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 중량이 4.7 g인 무색 오일이 수득될 때까지 증발시켰다. 오일을 20 ml의 톨루엔에 용해시켰고, 용액은 흐릿하였다. 황산나트륨을 첨가하고 여과시킨 후에, 불용성 물질을 13 ml의 톨루엔으로 세척하였다. 3.92 ml의 1-클로로에틸 클로로포르메이트를 유기 용액에 첨가하였다. 침전물이 형성되었고, 반응 혼합물을 톨루엔의 환류에서 12시간 동안 가열하였다. 침전물을 여과한 다음 유기상을 0.1M 염산 수용액으로 세척하고; 수성상을 디에틸 에테르로 1회 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 25 ml의 메탄올에 용해시키고 2시간 동안 가열 환류시켰다. 메탄올을 감압하에 증발시키고, 3.8 g의 예상 생성물을 73%의 수율로 수득하였다. 히드로클로라이드를 물에 용해시킴에 의해 구바신 염기를 수득하고; pH 10이 달성될 때까지 탄산칼륨을 첨가시켜 수성상이 알칼리성이 되게하고, NaCl로 포화시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 3회 추출하고, 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 3 g의 무색 오일이 수득될 때까지 증발시켰다.
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 47.33 6.81 7.89
측정치: 47.38 6.93 7.83
단계 B : 메틸 1-(2- 클로로에틸 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
12 ml의 아세톤 중 상기 단계 A의 530 mg의 화합물의 현탁액에 2.53 ml의 트리에틸아민 및 1.1 ml의 1-브로모-2-클로로에탄을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 18시간 동안 교반한 다음 8시간 동안 가열 환류시켰다. 이것을 감압하에 증발시키고, 디클로로메탄에 용해시키고, 탄산칼륨 수용액으로 세척하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제시켜 (시클로헥산/AcOEt : 7/3) 430 mg의 예상 화합물을 수득 할 수 있었다.
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 53.08 6.93 6.88
측정치: 53.74 7.22 6.72
적외선 (ν cm -1 ):
Figure 112009047858869-PCT00012
제법 5: 메틸 1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로 -피리딘-3- 카르복실레이트
5 ml의 70% 수성 에탄올 중 제법 4의 320 mg의 화합물의 용액에 540 ㎕의 1-메틸피페라진을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 72시간 동안 교반한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켜 320 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
적외선 (ν cm -1 ):
Figure 112009047858869-PCT00013
제법 6: 1,2- 비스 [3-( 에톡시카르보닐 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -1-일]-에탄
10 ml의 메탄올 중 제법 4의 단계 A의 900 mg의 화합물의 용액에 0.32 ml의 2-브로모클로로에탄에 이어 1.6 ml의 트리에틸아민을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 가열 환류시키고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 포화된 탄산칼륨 수용액으로 추출하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (AcOEt, 이후 AcOEt/MeOH : 95/5 내지 90/10)에 의해 500 mg의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
용융점 : 77℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 61.13 7.91 8.91
측정치: 61.17 7.76 8.80
적외선 (ν cm -1 ):
Figure 112009047858869-PCT00014
제법 7: 3차-부틸 ( RS )-2-[(2 SR ,3 SR )-3-( 메톡시카르보닐 )-1- 알릴피페리딘 -2-일] 인돌린 -1- 카르복실레이트
단계 A : 1-(3차- 부톡시카르보닐 )-1H-인돌-2-일-2-붕산
75 ml의 LDA의 2M 용액을 0℃에서 120 ml의 무수 THF 중 32.4 g의 트리이소프로필 보레이트 및 25 g의 3차-부틸 1H-인돌-1-카르복실레이트의 용액에 질소 대 기하에 첨가하였다. 교반을 40분 동안 유지한 후 200 ml의 2M 염산 수용액을 첨가하였다. 수산화암모늄의 농축된 용액을 첨가하여 pH를 7로 조정하였다. 상 분리 후, 유기상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2 x 100 ml). 유기상을 수집하고, 포화된 염화나트륨 용액 (100 ml)으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물에 물을 첨가하고, 혼합물을 붕산의 침전물이 생길 때까지 분쇄하였고, 이것을 여과하고, 펜탄으로 4회 세척하여 29.27 g의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 96-98℃
단계 B : 3차-부틸 2-[(3- 메톡시카르보닐 )피리딘-2-일]인돌-1- 카르복실레이트
50 ml의 물 중 13.46 g의 탄산나트륨의 용액 및 4.77 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐을 170 ml의 DME 중 9.94 g의 메틸 2-브로모니코티네이트의 탈기된 용액에 연속하여 85℃에서 첨가하였다. 이후, 50 ml의 에탄올 중 상기 단계 A의 12.96 g의 화합물의 용액을 적가하였다. 6시간 동안 85℃에서 교반을 지속한 다음 주위 온도로 되돌리고 200 ml의 물을 첨가하였다. 상들을 분리시킨 후, 수성상을 디에틸 에테르로 추출하였다 (2 x 100 ml). 유기상을 수집하고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 : 9/1)에 의해 14.11 g의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
용융점 : 83℃
질량 분광법 ( ES +, m/z): 375 (M+ Na ) + ; 353 (M+H) +
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.17 5.72 7.95
측정치: 68.03 5.85 7.85
단계 C : 3차-부틸 ( SR )-2-[(2 RS ,3 SR )-3-( 메톡시카르보닐 )피페리딘-2-일] 인돌린 -1- 카르복실레이트
60 ml의 아세트산 중 7.0 g의 5% 알루미나 상 로듐(rhodium on alumina) 및 단계 B의 6.00 g의 화합물의 혼합물을 주위 온도에서 15 바아의 수소 압력 하에 20시간 동안 교반하였다. 이후 반응 혼합물을 종이를 통해 여과하였다. 이후 종이를 메탄올로 세정하였다. 여액을 감압하에 농축시키고 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 용해시켰다. 탄산칼륨을 수성상의 pH가 염기성이 될 때까지 첨가하였다. 상들을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 : 95/5)에 의해 3.49 g의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
용융점 : 79-80℃
질량 분광법 ( ES +, m/z): 383 (M+ Na ) + ; 361 (M+H) + ; 305
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 66.64 7.83 7.77
측정치: 66.45 7.96 7.67
단계 D : 3차-부틸 ( SR )-2-[(2 RS ,3 SR )-3-( 메톡시카르보닐 )-1- 알릴피페리딘 -2-일] 인돌린 -1- 카르복실레이트
0.3 ml의 알릴 브로마이드에 이어 800 ml의 탄산칼륨을 10 ml의 아세토니트릴 중 상기 단계 C의 440 mg의 화합물의 용액에 주위 온도에서 연속하여 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반한 다음 물을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 : 8/2)에 의해 382 mg의 예상 생성물을 분리시킬 수 있었다.
용융점 : 119-121℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.97 8.05 6.99
측정치: 68.85 8.15 7.04
단계 E : 3차-부틸 ( RS )-2-[(2 SR ,3 SR )-3-( 메톡시카르보닐 )-1- 알릴피페리딘 -2-일] 인돌린 -1- 카르복실레이트
10 ml의 THF 중 상기 단계 D의 0.80 g의 화합물의 용액을 메탄올 중 나트륨 메탄올레이트의 용액에 첨가하였다 (0.23 g의 나트륨을 작은 부분들로 10 ml의 메 탄올에 0℃에서 첨가함에 의해 제조됨). 반응 혼합물을 3시간 동안 용매의 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시킨 후, 15 ml의 물을 첨가하고; 메탄올 및 THF를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상들을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/디에틸 에테르 : 9/1)에 의해 0.58 g의 예상 생성물을 수득하였다.
적외선 (ν cm -1 ):
Figure 112009047858869-PCT00015
제법 8: 메틸 ((2 RS ,3 SR )-2-[( SR )-1- 니트로소인돌린 -2-일]피페리딘-3- 카르복실레이트
단계 A : 메틸 (2 RS ,3 SR ) 2-[( SR )- 인돌린 -2-일]피페리딘-3- 카르복실레이트
15 ml의 트리플루오로아세트산을 15 ml의 디클로로메탄 중 제법 7의 단계 C의 927 mg의 화합물의 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반하고 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 용해시켰다. 수성상의 pH가 염기성이 될 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켜 633 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
적외선 (ν cm -1 ):
Figure 112009047858869-PCT00016
단계 B : 메틸 (2 RS ,3 SR )-2-[( SR )-1- 니트로소인돌린 -2-일]피페리딘-3- 카르복실레이트
상기 단계 A의 633 mg의 화합물을 6 ml의 아세트산 및 6 ml의 물의 혼합물에 0℃에서 용해시키고 4 ml의 물 중 168 mg의 아질산나트륨의 용액을 적가하였다. 혼합물을 20분 동안 0℃에서 교반한 다음 디클로로메탄을 첨가하였다. 수성상의 pH가 염기성이 될 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상들을 수집하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 : 99/1)에 의해 538 mg의 예상 생성물을 분리할 수 있었다.
적외선 (ν cm -1 ):
Figure 112009047858869-PCT00017
제법 9: 에틸 (1 SR ,7 aRS ,12 aSR ,12 bSR )-9- 클로로 -1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b -데 카히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -1- 카르복실레이트
단계 A : 1-[2-(5- 클로로 -1H-인돌-3-일)에틸]피페리딘-2-온
1.4 리터의 2-메톡시에탄올 중 100 g의 5-클로로트립타민 히드로클로라이드의 용액에 60 g의 Na2CO3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 질소 하에 교반하였다. 200 ml의 2-메톡시에탄올 중 111.2 g의 5-브로모발레레이트의 용액을 5-6시간의 기간에 걸쳐 적가하고 혼합물을 24시간 동안 가열 환류시켰다. 냉각 후, 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 오일을 500 ml의 CH2Cl2 및 300 ml의 물로 추출하였다. 유기상들을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조시키고 감압하에 농축시켰다. 고형물을 9/1 아세톤/펜탄 혼합물로부터 재결정화시켜 107 g의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 155℃
질량 분광법 ( EI , m/z): 276.8 (M) +
단계 B : 9- 클로로 -2,3,4,6,7,12- 헥사히드로 -1H- 인돌로 -[2,3-a] 퀴놀리진 -5-일윰 테트라플루오로보레이트
1.2 리터의 톨루엔 중 상기 단계 A의 화합물의 용액에 83 ml의 POCl3를 첨가하였다. 반응 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 질소 하에 가열하였다. 혼합물을 교반하면서 냉각시킨 후, 3 내지 4 리터의 물을 첨가한 다음 분리되게 하였다. 436 ml의 HBF4의 용액을 수성상에 적가하였다. 98 g의 예상 생성물을 여과, 물로 세척 및 P2O5 상에서 건조시킨 후에 수득하였다.
용융점 : > 280℃
질량 분광법 ( EI , m/z): 346.5 (M) +
단계 C : 9- 클로로 -2,3,4,6,7,12- 헥사히드로인돌로[2.3-a]퀴놀리진
상기 단계 B의 61 g의 생성물을 510 ml의 메탄올 및 115 ml의 탈이온수에 용해시켰다. 반응 혼합물을 강하게 교반하고 용해가 일어날 때까지 2.5시간 동안 가열 환류시켰다. 환류를 중단하고, 115 ml의 4M NaOH 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후에, 반응 혼합물을 0-5℃까지 냉각하고, 35 ml의 4M NaOH 용액을 강한 교반과 함께 0.5시간 동안 첨가하였다. 고형 잔류물을 여과하고, 물로 세척하고, 진공으로 P2O5 상에서 건조시켜 42 g의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 114℃
질량 분광법 ( EI , m/z): 257.78 (M) +
단계 D : 에틸 (1 RS )-9- 클로로 -2,3,4,6,7,12- 헥사히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -1- 카르복실레이트
500 ml의 증류된 CH2Cl2 중 상기 단계 C의 25 g의 화합물의 용액에 1.75 g의 4-(디메틸아미노)피리딘 및 25 ml의 DIEA를 아르곤 대기 하에 첨가하고, 배치를 용해가 일어날 때까지 주위 온도에서 교반하였다. 증류된 디클로로메탄 중 19 ml의 ClCO2Et (97%)의 용액을 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 여과하고, 불용성 물질을 120 ml의 CH2Cl2로 세정하고, 여액을 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (CH2Cl2)에 이어 9/1 아세톤/펜탄 혼합물로부터의 재결정화에 의해 22 g의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
용융점 : 128-130℃
질량 분광법 ( EI , m/z): 330.82 (M) +
단계 E : 에틸 (1 SR ,12 bRS )-9- 클로로 -1,2,3,4,6,7,12,12b- 옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -1- 카르복실레이트 ( 시스 부분입체이성질체)
16 ml의 아세트산을 300 ml의 증류된 THF 중 상기 단계 D의 16 g의 생성물의 용액에 첨가하였다. 4.4 g의 NaBH3CN을 작은 부분들로 질소 대기하에 0℃에서 첨가하고; 이후 반응 혼합물을 주위 온도에서 12시간 동안 강하게 교반하였다. 포화된 Na2CO3 용액을 0℃에서 첨가하고; 용매를 감압하에 증발시켰다. 200 ml의 CH2Cl2 및 80 ml의 물을 잔류물에 첨가하였다. CH2Cl2로 추출 후, 유기상을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 20 ml의 2M HCl 용액을 350 ml의 에탄올 중 미정제 반응 혼합물에 첨가하고, 반응 혼합물을 5시간 동안 가열 환류시켰다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 고형물을 270 ml의 CH2Cl2에 용해시켰다. 이 유기 용액을 130 ml의 물에 첨가하였다. 포화된 Na2CO3 용액을 첨가시켜 용액을 알칼리성 (pH = 8-9)으로 만들고 CH2Cl2로 추출하였다. 유기상들을 합치고, 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시킨 다음 감압하에 농축시켰다. 9/1 아세톤/펜탄 혼합물로부터 재결정화시켜 15 g의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
용융점 : 184℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 64.95 6.36 8.41
측정치: 65.01 6.39 8.36
단계 F : 에틸 (1 SR ,12 bSR )-9- 클로로 -1,2,3,4,6,7,12,12b- 옥타히드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진 -1- 카르복실레이트 (트랜스 부분입체이성질체)
아르곤 흐름 하에 0℃에서, 2.5 g의 NaH를 작은 부분들로 300 ml의 DME 중 상기 단계 E의 9 g의 화합물의 용액에 첨가하였다. 주위 온도에서 12시간 동안 교반시킨 후, 반응 혼합물을 신중하게 얼음 위에 붓고 1시간 동안 교반하였다. 유기 용매를 증발시키고, 수성상을 0-5℃로 냉각하고, 이 온도에서 4M HCl 용액을 pH = 2-4가 될 때까지 첨가하였다. 교반 후, 포화된 Na2CO3 용액을 pH = 9가 될 때까지 첨가하였다. 반응 혼합물을 AcOEt로 추출하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 최소의 AcOEt로부터 재결정화시키고 고형물을 진공으로 건조시켜 8.3 g의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 88-90℃
적외선 (ν cm -1 ):
3442; 2933; 1709
단계 G : 에틸 (1 SR ,7 aRS ,12 aSR ,12 bSR )-9- 클로로 -1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b -데 카히드로인돌로 [2,3-a]- 퀴놀리진 -1- 카르복실레이트 (트랜스 부분입체이성질체)
350 ml의 TFA의 용액에 0℃에서 아르곤의 큰 흐름 하에 단계 F의 10.3 g의 생성물 및 15 g의 NaBH3CN을 대안적으로 및 작은 부분들로 첨가하였다. 반응 혼합물을 각 첨가 사이에 10분 동안 주위 온도에서 교반하였다. 8시간 후, 3 g의 NaBH3CN을 다시 첨가한 다음 추가로 12시간 동안 주위 온도에서 교반하였다. 20 ml의 물을 반응 혼합물에 0℃에서 적가하고, 이어서 용해가 일어날 때까지 CH2Cl2를 적가하였다. 주위 온도에서 교반시킨 후, 용매 (TFA, CH2Cl2)를 증발시켰다. 수성상을 0℃까지 냉각시키고, 4M NaOH 용액을 첨가하였다. Et2O로 추출한 후, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 감압하에 농축시켰다. Et2O로부터 재결정화시킨 후 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH : 100/5)에 의해 8 g의 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 126-129℃
질량 분광법 ( EI , m/z): 335.2 [M+H] +
적외선 (ν cm -1 ):
3374; 2948; 1726
제법 10: 메틸 1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복실레이트
5 ml의 70% 수성 에탄올 중 제법 4의 320 mg의 화합물의 용액에 540 ㎕의 1-메틸피페라진을 첨가하였다. 용액을 주위 온도에서 72시간 동안 교반한 다음 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고 탄산나트륨 수용액으로 2회 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 증발 시켜 320 mg의 예상 생성물을 수득하였다.
적외선 (ν cm -1 ):
Figure 112009047858869-PCT00018
제법 11: 메틸 1-[2-(피페리딘-1-일)에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3-카르복실레이트
제법 10의 절차에 따라서 1-메틸피페라진 대신 피페리딘을 사용하여 생성물을 수득하였다.
적외선 (ν cm -1 ):
Figure 112009047858869-PCT00019
제법 12: 3차-부틸 ( RS )-2-[(2 SR ,3 SR )-3-( 메톡시카르보닐 )-1-알릴-피페리딘-2-일] 인돌린 -1- 카르복실레이트
단계 A : 3차-부틸 ( SR )-2-[(2 RS ,3 SR )-3-( 메톡시카르보닐 )-1- 알릴피페리딘 -2-일] 인돌린 -1- 카르복실레이트
0.3 ml의 알릴 브로마이드에 이어 800 mg의 탄산칼륨을 주위 온도에서 연속하여 10 ml의 아세토니트릴 중 제법 7의 단계 C의 440 mg의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 3시간 동안 교반시킨 다음 물을 첨가하였다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 : 8/2)에 의해 382 mg의 예상 생성물을 분리시킬 수 있었다.
용융점 : 119-121℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.97 8.05 6.99
측정치: 68.85 8.15 7.04
단계 B : 3차-부틸 ( RS )-2-[(2 SR ,3 SR )-3-( 메톡시카르보닐 )-1- 알릴피페리딘 -2-일] 인돌린 -1- 카르복실레이트
10 ml의 THF 중 단계 A의 0.80 g의 화합물의 용액을 메탄올 중 나트륨 메탄올레이트의 용액 (0.23 g의 나트륨을 작은 부분들로 10 ml의 메탄올에 0℃에서 첨가함에 의해 제조됨)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 용매의 환류로 가열하였다. 반응 혼합물을 주위 온도까지 냉각시킨 후, 15 ml의 물을 첨가하고; 메탄올 및 THF를 감압하에 증발에 의해 제거하였다. 생성된 용액을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상들을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/디에틸 에테르 : 9/1)에 의해 0.58 g의 예상 생성물을 분리시킬 수 있었다.
Figure 112009047858869-PCT00020
제법 13: 니코티노일 아지드
2.4 ml의 농축된 염산 (37%)에 0℃에서 2 g의 니코티노일히드라지드에 이어 3.6 ml의 물 중 2.02 g의 아질산나트륨의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음 포화된 탄산수소나트륨 용액으로 처리하였다. 디에틸 에테르로 추출시킨 후 (3회), 유기상을 물 및 포화된 염화나트륨 용액으로 연속하여 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하에 농축시킨 후, 예상 생성물을 수득하였다 (G. Papeo et al ., Synthesis (2004), 2886).
적외선 (ν cm -1 ): 2178 (νN3); 1685 (νCO).
실시예 1
(+)(2 RS ,7 SR ),(3 RS ,16 RS )-10- 클로로 -15-옥소-2,7,14,15- 테트라히드로 -14- 아 자-20,21- 디노르에부르나메니늄 클로라이드
예상 생성물을 키랄팩(Chiralpak) AD 유형의 컬럼 상에서 특허 출원 EP 0 658 557호에 개시된 실시예 1의 화합물의 크로마토그래피에 의해 수득하였다.
실시예 2
N-(1H-인돌-1-일)-1- 메틸 -1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
1.94 g의 메틸 1-메틸-1,2,5,6-테트라히드로피리딘-3-카르복실레이트 히드로클로라이드를 5 ml의 물에 용해시킨 다음, pH 10을 달성하도록 탄산칼륨을 이용하여 용액을 알칼리성으로 만들고 NaCl로 포화시켰다. 수성상을 디에틸 에테르로 3회 추출하였다. 합친 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시켰다. 제법 2의 1.3 g의 화합물을 26 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음, -25 ℃까지 냉각시킨 후, 헥산 중 9 ml의 트리에틸알루미늄의 2M 용액을 첨가하였다. 1시간 30분 후, 6.5 ml의 무수 디클로로메탄 중 1.27 g의 아레콜린의 용액을 주위 온도에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류시킨 다음 디클로로메탄으로 희석시키고 50 ml의 20% 수산화나트륨 수용액에 부었다. 유기상을 분리하고, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합친 유기상들을 포화된 NaCl 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH : 95/5에 이어 9/1)에 의해 470 mg의 예상 생성물을 분리시켰다.
용융점 : 194℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 70.56 6.71 16.46
측정치: 70.35 6.80 16.36
질량 분광법 ( ESI +, m/z): 256.1 (M+H) + ; 278.1 (M+ Na + )
실시예 3
N-(5- 클로로인돌 -1-일)-1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
-20℃로 이미 냉각된, 12 ml의 무수 디클로로메탄 중 제법 3의 782 mg의 화합물의 용액에 헥산 중 4.30 ml의 트리메틸알루미늄의 2M 용액을 첨가하였다. 온 도가 점차로 주위 온도로 돌아오게 하면서 용액을 질소 하에 1시간 30분 동안 교반하였다. 8 ml의 무수 디클로로메탄 중 1.05 g의 제법 5의 화합물의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 질소하에 16시간 동안 환류에서 가열하였다. 0℃로 냉각된 반응 혼합물에 100 ml의 1M HCl 수용액을 첨가하고 (시작 시에 느린 첨가), 이어서 250 ml의 물을 첨가하였다. 3 x 100 ml의 디클로로메탄을 이용한 첫 번째 추출로 과량의 N-아미노-5-클로로인돌을 제거하였다. pH 10이 달성될 때까지 포화된 탄산나트륨 용액을 이용하여 수성상을 알칼리성으로 만들고, 3 x 100 ml의 디클로로메탄을 이용하여 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (NH4OH/MeOH/CH2Cl2 : 1/1/98 내지 2/18/80)에 이어서 15 ml의 iPrOH/AcOEt (1/2)의 혼합물로부터 재결정화시켜 470 mg의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
용융점 : 157℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 62.75 7.02 17.42
측정치: 62.50 6.92 17.23
질량 분광법 ( ESI +, m/z): 402 (M+1)
적외선 (ν cm -1 ):
2946 내지 2814 (ν CH ); 1681 (ν CO ); 1650; 1531; 1465.
실시예 4
N-(인돌-1-일)-1-[2-[3-( 에톡시카르보닐 )-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -1-일]에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
제법 2의 1 g의 화합물을 10 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각시켰다. 헥산 중 5.5 ml의 트리메틸알루미늄의 2M 용액을 첨가하고, 온도가 증가하도록 하면서 반응 혼합물을 1시간 30분 동안 교반하였다. 5 ml의 디클로로메탄 중 1.5 g의 제법 6의 화합물의 용액을 첨가하고, 반응 혼합뮬을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음 20% 수산화나트륨 수용액에 부었다. 유기상을 분리시키고, 먼저 20%의 수산화나트륨 용액에 이어 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (AcOEt, 이후 AcOEt/CH3OH : 95/5)에 의해 180 mg의 예상 생성물을 분리시킬 수 있었다.
용융점 : 82℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 67.63 6.91 13.72
측정치: 67.41 7.09 13.63
적외선 (ν cm -1 ):
Figure 112009047858869-PCT00021
실시예 5
(4 aSR ,11 aRS ,11 bRS )-1-알릴-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-옥타히드로피리도[2',3':3,4]피롤로[1,2-a]인돌-5-온
트리플루오로아세트산을 3 ml의 디클로로메탄 중 제법 7의 80 mg의 화합물의 용액에 주위 온도에서 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하였다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 용해시켰다. 수성상의 pH가 염기성이 될 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 상들을 분리시킨 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상들을 수집하고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 : 1/1)에 의해 36 mg의 예상 생성물을 분리할 수 있었다.
용융점 : 163℃
질량 분광법 ( ES +, m/z): 291 (M+ Na ) +
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 76.09 7.51 10.44
측정치: 76.00 7.61 10.37
실시예 6
(4 aSR ,11 aSR ,11 bRS )-1,2,3,4,4a,11,11a,11b- 옥타히드로 -1,6,6a- 트리아자 - 벤조[a]플루오렌 -5-온
1.14 g의 아연 및 1.67 g의 탄산암모늄을 18 ml의 에탄올 및 9 ml의 물 중 제법 8의 0.56 g의 화합물의 용액에 연속하여 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시킨 다음 여과하였다. 고형물을 물 및 디클로로메탄으로 세척하였다. 여액의 상들을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상들을 합치고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 9/1)에 의해 정제시켜 화합물들의 혼합물을 수득하였다. 이후 혼합물을 10 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음 -20℃까지 질소 대기 하에 냉각시켰다. 1.2 ml의 2M 트리메틸알루미늄 용액을 상기 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 -20℃에서 90분 동안 교반시킨 다음 16시간 동안 환류시킨 후 냉각시키고 24 ml의 1M 염산 수용액에 부었다. 상들을 분리시켰다. 염기성 pH가 수득될 때까지 탄산칼륨을 수성상에 첨가하였다. 이후 용액을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/메탄올 : 9/1)에 의해 158 mg의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
용융점 : 211℃
질량 분광법 ( ES +, m/z): 266 (M+ Na ) + ; 244 (M+H) +
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 69.11 7.04 17.24
측정치: 68.89 7.21 17.11
실시예 7
(5 aS ,12 aR ,12 bR ,12 cR )- 또는 (5 aR ,12 aS ,12 bS ,12 cS )-2,3,5a,12a,12b,12c- 헥 사히드로-1H,4H-3a,9a,11- 트리아자벤조[a]나프토 [2,1,8- cde ] 아줄렌 -10,12(5H-11H)-디온 ( 거울상이성질체 α)
단계 A : 에틸 (1 SR ,7 aRS ,12 aSR ,12 bSR )-12-( 아미노카르보닐 )-9- 클로로 -1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-데 카히 드로인돌로[2,3-a]퀴놀리진-1- 카르복실레이트
6 ml의 무수 THF 중 제법 9의 385 mg의 화합물의 용액을 12 ml의 무수 THF 중 4.43 ml의 트리플루오로아세트산 및 2.33 g의 KOCN의 용액에 한번에 모두 주사기를 이용하여 첨가하였다. 용매를 진공으로 제거한 후, 디클로로메탄 (30 ml)을 잔류물에 첨가하였다. 유기상을 HCl 용액 (1M, 6 x 10 ml)으로 추출하였다. Na2CO3를 이용하여 수성상을 pH 9로 조정하고 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 증발시켜 500 mg의 예상 생성물을 수득하였다. 생성물을 바로 다음 단계에 이용하였다.
단계 B : (5 aRS ,12 aSR ,12 bSR ,12 cSR )-7- 클로로 -2,3,5a,12a,12b,12c- 헥사히드로 -1H,4H-3a,9b,11- 트리아자벤조[a]나프토 [2,1,8- cde ] 아줄렌 -10,12(5H-11H)- 디온
25 ml의 에탄올 중 상기 단계 A의 500 mg의 생성물의 용액을 6.36 mg의 K2CO3로 처리하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1시간 동안 가열하였다. 진공으로 용매를 제거한 후, 물 (50 ml)을 첨가하고, 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 증발시켰다. 에탄올 (50 ml)로부터 결정화시켜 220 mg의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
용융점 : 243℃
질량 분광법 ( EI , m/z): 331
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 61.54 5.47 12.66
측정치: 61.39 5.54 12.58
단계 C : (5 aRS ,12 aSR ,12 bSR ,12 cSR )-2,3,5a,12a,12b,12c- 헥사히드로 -1H,4H-3a,9b,11-트리아자벤조[a] 나프토 [2,1,8- cde ] 아줄렌 -10,12(5H-11H)- 디온
140 ㎕의 트리에틸아민이 첨가된 10 ml의 무수 THF 중 상기 단계 B의 109 mg의 화합물의 용액에 주걱 "끝(tip)"의 10% 탄소상 팔라듐을 첨가하였다. 반응기를 여러 진공/질소 사이클에 의해 퍼징시킨 다음 반응 혼합물을 수소 대기 하에 두고 주위 온도에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 상에서 여과시키고, 용매를 증발에 의해 제거하였다. HCl 용액 (1M, 30 ml)을 잔류물에 첨가하고; 혼 합물을 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). Na2CO3를 이용하여 수성상의 pH를 9로 만들고 디클로로메탄으로 추출하였다 (3 x 20 ml). 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 진공으로 증발시켰다. 최소의 에탄올로부터 결정화시켜 65 mg의 예상 생성물을 수득할 수 있었다.
용융점 : 255℃
질량 분광법 ( EI , m/z): 298
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.67 6.44 14.13
측정치: 68.56 6.53 14.10
단계 D : (5 aS ,12 aR ,12 bR ,12 cR )- 또는 (5 aR ,12 aS ,12 bS ,12 cS )-2,3,5a,12a,12b,12c-헥사히드로-1H,4H-3a,9b,11- 트리아자벤조[a]나프토 [2,1,8- cde ]아줄렌-10,12(5H-11H)- 디온 ( 거울상이성질체 α)
(-)-디-O,O'-파라-톨루일-L-타르타르산의 용액 또는 (+)-디-O,O'-파라-톨루일-D-타르타르산의 용액을 메탄올성 용액에 첨가함에 의해 제조된 부분입체이성질체 염을 분획 결정화시킴으로써 상기 단계 C의 화합물을 분해시켰다. 부분입체이성질체 염의 분리 후, 염기를 통상적인 처리에 의해 분리하였다.
용융점 : 250℃
광학 회전 α D = + 95°(c = 1 in CHCl 3 )
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.15 6.48 14.03
측정치: 68.12 6.62 14.01
실시예 8
(5 aS ,12 aR ,12 bR ,12 cR )- 또는 (5 aR ,12 aS ,12 bS ,12 cS )-2,3,5a,12a,12b,12c- 헥사히드로 -1H,4H-3a,9b,11- 트리아자벤조[a]나프토 [2,1,8- cde ] 아줄렌 -10,12(5H,11H)-디온 ( 거울상이성질체 β)
실시예 7의 단계 C의 화합물을, 메탄올성 용액을 (-)-디-O,O'-파라-톨루일-L-타르타르산의 용액 또는 (+)-디-O,O'-파라-톨루일-D-타르타르산의 용액에 첨가시킴에 의해 제조된 부분입체이성질체 염의 분획 결정화에 의해 분해하였다. 부분입체이성질체 염의 분리 후에, 염기를 통상적인 처리에 의해 분리하였다.
용융점 : 250℃
광학 회전 α D = - 95°(c = 1 in CHCl 3 )
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.15 6.48 14.03
측정치: 68.12 6.57 13.98
실시예 9
N-(인돌-1-일)-1-[2-(4- 메틸피페라진 -1-일)에틸]-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
제법 10의 1 g의 화합물을 10 ml의 무수 디클로로메탄에 용해시킨 다음 반응 혼합물을 -20℃까지 냉각하였다. 헥산 중 5.5 ml의 트리메틸알루미늄의 2M 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 온도가 증가되게 하면서 1시간 30분 동안 교반하였다. 5 ml의 디클로로메탄 중 제법 10의 1.5 g의 화합물의 용액을 첨가하고 반응 혼합물을 12시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석시킨 다음 20%의 수산화나트륨 수용액에 부었다. 유기상을 분리시키고, 먼저 20% 수산화나트륨 용액으로 세척한 다음 포화된 NaCl 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 감압하에 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH : 95/5에 이어 9/1 및 8/2)에 의해 380 mg의 예상 생성물을 분리시킬 수 있었다.
용융점 : 130℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 68.63 7.95 19.06
측정치: 68.49 8.09 18.93
적외선 (ν cm -1):
Figure 112009047858869-PCT00022
실시예 10
N-(인돌-1-일)-1-(2-피페리딘-1-일-에틸)-1,2,5,6- 테트라히드로피리딘 -3- 카르복스아미드
실시예 9의 절차에 따라서 제법 10의 화합물 대신 제법 11의 화합물을 이용하여 생성물을 수득하였다. 실리카 겔 상에서의 플래시 크로마토그래피 (CH2Cl2/CH3OH : 9/1에 이어 8/2)에 의해 240 mg의 예상 생성물을 분리시킬 수 있었다.
용융점 : 65℃
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 69.78 8.09 15.50
측정치: 69.98 8.17 15.40
적외선 (ν cm -1):
Figure 112009047858869-PCT00023
실시예 11
(4 aSR ,11 aRS ,11 bSR )-1-알릴-1,2,3,4,4a,11,11a,11b- 옥타히드로피리도[2',3':3,4]피 리도[1,2-a]인돌-5-온
트리플루오로아세트산을 주위 온도에서 3 ml의 디클로로메탄 중 제법 12의 80 mg의 화합물의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 6시간 동안 교반하 였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄 및 물에 용해시켰다. 수성상의 pH가 염기성이 될 때까지 탄산칼륨을 첨가하였다. 상들을 분리시킨 후, 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 수집하고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 실리카 겔 컬럼 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/에틸 아세테이트 : 1/1)에 의해 36 mg의 예상 생성물을 분리시킬 수 있었다.
용융점 : 163℃
질량 분광법 ( ES +, m/z): 291 (M+ Na ) +
원소 미량분석 :
C% H% N%
계산치: 76.09 7.51 10.44
측정치: 76.00 7.61 10.37
실시예 12
N-(1H-인돌-1-일)- N' -(3- 피리딜 ) 우레아
38 ml의 톨루엔 중 제법 13의 1.14 g의 화합물의 용액을 환류에서 아르곤 하에 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 (2시간) 가열하였다. 중간체로서 수득되고 0℃로 냉각된 3-피리딜 이소시아네이트에 38 ml의 디클로로메탄 중 995 mg의 N-인돌아민을 첨가하였다. 주위 온도에서 24시간 동안 교반을 지속하였다. 형성된 침전물을 여과하고 12시간 동안 물 (10 ml)에서 교반하였다. 여과 및 펜탄으로 세척한 후, 고형물을 디클로로메탄/메탄올 혼합물 (90/10)에 용해시켰다. 여과 후, 고 형물을 오산화인 상에서 진공으로 건조시켜 예상 생성물을 수득하였다.
용융점 : 202.5℃
실시예 13
N-(2,3- 디히드로 -1H-인돌-1-일)- N' -(3- 피리딜 ) 우레아
30 ml의 톨루엔 중 제법 13의 942 mg의 화합물의 용액을 환류에서 아르곤 하에 출발 물질이 완전히 사라질 때까지 (1시간 30분) 가열하였다. 중간체로서 수득되고 0℃로 냉각된 3-피리딜 이소시아네이트 및 30 ml의 디크롤로메탄에 용해된 824 mg의 1-인돌린아민을 첨가하였다. 이후 주위 온도에서 15시간 동안 교반을 지속하였다. 형성된 침전물을 여과하고 디에틸 에테르로 세척하여, 첫 번째 배치를 구성하였다. 모액을 농축시켰다. 잔류물을 최소의 디클로로메탄에 용해시키고, 디에틸 에테르를 첨가하였다. 여과 후에, 형성된 침전물이 두 번째 배치를 형성하며, 이것을 에틸 아세테이트로부터 재결정화시켰다.
용융점 : 197℃
본 발명의 화합물의 약리학적 연구
실시예 A
신경아교 세포의 배양액에서 시험관내 야기된 아폽토시스로부터의 보호
본 발명의 화합물이 산소 및 글루코오스 박탈 (OGD) 이후 재관류에 의해 발생한 아폽토시스로부터 신경아교 세포의 배양액을 보호할 수 있는지를 측정하는 연구를 수행하였다.
신경아교 세포를 신생 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트의 뇌로부터 단리 시키고 배양하였다. 이것을 인큐베이터의 혐기 조건하에 (5% CO2, 95% N2) 무-글루코오스 배지에 두어 3시간 동안 OGD로 처리하였다.
배양액을 18시간 동안 10% 우태아 혈청, 2 mM 글루타민 및 50 ㎍/ml의 젠타마이신이 첨가된 정상 배지 [둘베코 개질된 이글 혈청 (DMEM)]로 돌려 보내어 재관류를 수행하였다.
OGD 기간의 끝에, 배양액의 아데노신 트리포스페이트 (ATP) 함량을 BIOLUMINESCENT 키트 (루시퍼라제 발광)를 이용하여 측정함으로써 허혈의 정도를 평가하였다.
DNA-특이적 HOECHST 33258 형광 염료로 표지된 성상세포 핵을 계수함에 의해 아폽토시스의 정도를 정량하였다.
본 발명의 화합물을 OGD 및 재관류 기간을 통해 10 μM의 농도로 배지에 첨가하였다.
이 결과는 OGD 및 재관류에 의해 허혈이 발생된 대조 배양액에 비해 세포 치사의 감소 백분율로 표시된다.
본 발명의 화합물은 ATP의 수준에 아무런 영향을 미치지 않는 것으로 나타났다: 따라서 이들은 허혈을 감소시키지 않는다.
대조적으로, 이들은 아폽토시스로부터 초래된 세포 치사를 크게 감소시킨다.
표 I
세포 치사의 감소
Figure 112009047858869-PCT00024
상기 결과는 본 발명의 화합물이 에너지 대사의 변동 없이 아폽토시스-유형 세포 치사로부터 신경아교 세포를 보호할 수 있음을 보여준다.
지금까지는, 화학적 합성으로부터 유래된 어떠한 물질도 시험관내에서 이러한 효과를 지니는 것으로 공지된 바 없다.
실시예 B
신생 마우스에서 이보테네이트에 의해 야기된 신경퇴행의 보호
N-메틸-D-아스파르테이트 (NMDA) 수용체의 효능제인 이보테네이트는 신생 마우스에게 뇌내 경로에 의해 투여시 신피질 및 기초가 되는 백질에서 흥분독소 기원의 병변을 발생시킨다.
이보테네이트를 5일령 (P5) 신생 마우스에게 주사하였다. 본 발명의 화합물을 20 mg/kg의 용량으로 i.p. 경로에 의해 투여하였다 [동시에](P5), [또는 병변 유도 8, 24 또는 48시간 후에].
병변이 유도된 지 24시간 (P6) 내지 120시간 (P10) 후에 동물을 치사시키고 피질 및 백질에서 병변의 부피를 측정하였다.
세포 마커를 이보테네이트 및 본 발명의 화합물을 투여한 후 다양한 시점에 치사된 동물의 뇌 슬라이스에 적용하였다: (1) 절단된 카스파제(caspase)-3, 아폽토시스 마커; (2) 이소렉틴, 미세아교 활성화 마커; (3) 신경아교 섬유 산성 단백질 (GFAP), 성상교세포증의 마커.
표 II : 실시예 1
Figure 112009047858869-PCT00025
표 III : 크기 및 강도의 감소
Figure 112009047858869-PCT00026
추가로, 배상(reparatory) 효과를 실시예 2에 대해 시험하였는데, 이것도 이보테네이트를 주사한 지 24시간 후 병변이 이미 발생했을 때 피질에 대해 27% 및 백질에 대해 37%의 병변 크기의 감소를 나타내었다.
실시예 C
줄기 세포의 세포 분화에 대한 본 발명의 화합물의 효과
마우스 배아 줄기(ES) 세포를 주머니배의 내세포 매스로부터 단리시켰다. 배양 조건에 따라서, 이들은 무기한 증가될 수 있거나 다양한 유형의 세포를 일으키도록 분화될 수 있다. ES 세포는 신경의 전구체로 분화되며, 이것은 다시 성상세포, 희소돌기아교세포 및 상이한 유형의 뉴런 (GABA성, 글루타메이트성, 도파민성, 콜린성, 글리신성 등)으로 구성된 세포들의 이종성 집단으로 발전한다 (Okabe S., Forsberg-Nilsson K., Spiro A.C. et al ., Mechanisms of Development (1996), 59, 89-102; Brustle O., Spiro A.C., Karram K et al ., Proc Natl Acad Sic USA (1997), 94, 14809-14814; Guan K., Chang, Rolletschek A. et al ., Cell Tissue Res (2001), 305, 171-176). 레티노산 (RA)과 같은 특정 분화 유도제를 배양 배지에 첨가하는 것은 신경세포 경로로의 ES 세포의 배향을 촉진시킨다 (Strubing C., Ahnert-Hilger G., Shan J. et al ., Mechanisms of Development (1995), 53, 275-287). 뉴런의 동종 집단을 수득하는 것은 이식 ES에 기초하든 환자의 ES 분화에 기초하든지 간에 신경퇴행성 질환을 치료하는 목적에 있어서 핵심 단계를 구성한다.
하기 방식으로 실험을 수행하였다: 계대배양을 위해 컨플루언트 ES 세포를 분할한 지 12시간 후에, 이들을 0.1; 1 및 10 μM 농도의 본 발명의 화합물 및 RA (1 μM)로 처리하였다. 매 2일마다 반복하여 처리하고, Q-RT-PCR에 의한 마커의 정량 (정량적인 역전사 중합효소 연쇄 반응)을 위해 1일째 (3시간), 4일째 (D4) 및 8일째 (D8)에 각 처리 3시간 후에 세포 추출물을 만들었다.
이러한 마커들은 네스틴, 신경 전구체 마커; 시냅토피진, 신경세포 분화 및 시냅스 형성성 마커; TH, 도파민 또는 노르아드레날린 유형의 뉴런으로의 분화 마커; 글루타민산 데카르복실라제 (GAD), GABA성 뉴런으로의 ES의 분화 마커; GFAP, 특이적 성상세포 마커이다.
노출 8일 후에, 1 μM의 실시예 2는 시냅토피진 (229 ± 37%; p<0.05), TH (253 ± 62%) 및 GFAP (67%)를 증가시켰는데, 이는 실시예 2가 배아 줄기 세포로부터 출발하여 신경세포 표현형의 출현을 발생시킬 수 있고, 신경세포 전구체가 GABA 성 뉴런이 아닌 도파민 또는 노르아드레날린 뉴런으로 우선적으로 분화될 수 있음을 나타낸다. 동시에, 실시예 2는 줄기 세포가 신경아교세포로 분화될 수 있게 하는데, 이는 뉴런의 생존에 필수적인 것이다.
실시예 D
파킨슨병 모델의 마우스에서 신경아교 반응에 대한 본 발명의 화합물의 효과
미세 주사기 (8 ㎍/㎕를 함유하는 용액 0.5 ㎕)를 이용하여 6-OHDA를 마우스 선조체에 일측 주사함으로써 3일째 되는 날로부터 줄무늬체의 TH-포지티브 뉴런의 퇴행을 야기하였고, 이는 7일째부터 인간의 파킨슨병에서 관찰되는 것과 일치하게 흑질에서의 신경세포 손실도 동반하였다. 도파민성 뉴런의 퇴행이 신경아교 과다반응을 동반하며, 이는 GFAP로 마킹된 세포의 증가로 입증된다.
6-OHDA를 뇌내 주사한 지 10분 후에 본 발명의 화합물을 복막내 경로에 의해 20 mg/kg의 단일 주사로 투여하였다. 한 그룹의 마우스를 3일에 치사시키고, 다른 그룹을 7일에 치사시켰다.
GFAP에 의해 마킹된 성상세포로 점유된 면적이 손상된 면의 선조체에서 현저하게 증가하였고, 이는 성상세포 반응을 반영하는 것이다.
실시예 1의 단일 주사는 7일에 측정시, 선조체에서 성상세포에 의해 점유된 면적을 6-OHDA 및 용매를 투여받은 대조군에 비해 13% 만큼 감소시켰다.
실시예 3의 단일 주사는 7일에 측정시, 선조체에서 성상세포에 의해 점유된 면적을 6-OHDA 및 용매를 투여받은 대조군에 비해 28% 만큼 감소시켰는데, 이는 건강한 동물에 대한 실제 표준화로 관찰된다.
또한 동시에, 실시예 3의 효과 하에, 미세아교세포 반응성이 3일째에 여전히 증가함으로써 미세아교세포가 조직파편을 제거하는 이들의 역할을 할 수 있게 하고, 7일째에 반응성이 감소되어 건강한 동물 쪽으로 손상된 선조체를 되돌릴 수 있게 한다.
상기 실험은, 본 발명은 화합물이 파킨슨병과 같은 신경퇴행성 질환에서 신경퇴행에 대한 보호를 제공할 수 있음을 시사한다. 이러한 특성은 알츠하이머병, 헌팅톤병, 근육위축 가쪽 경화증, 다발성 경화증, 병적 노화, 뇌혈관 사고, 및 또한 우울증, 정신분열병 및 노인성 치매와 같은 정신과 질병 등의 다른 퇴행성 질환으로 확대될 수 있다.
실시예 E
신경퇴행의 시험관내 모델에서 화합물의 신경보호 및 신경친화 효과
본 연구를 신경독성 유도제인 에폭소미신의 존재하에 또는 부재하에 혼합된 (뉴런 및 신경아교) 일차 배아 중간뇌 배양액에 대해 수행하였다.
세포를 임신 14일인 암컷 래트의 배아로부터 수득하였다. 중간뇌를 절개하고, 조직을 제거하고, 트립신을 이용한 후 기계적으로 해리시켰다. 살아 있는 세포를 96-웰 플레이트에 시딩하고 말 혈청을 첨가하였다.
화합물을 에폭소미신 (50 nM)의 존재하에 또는 부재하에 100 nM 내지 100 μM 범위의 농도로 첨가하였다. 에폭소미신은 아폽토틱 메카니즘을 통해 세포 치사를 유도하는 것으로 공지된 유력한 선택적인 프로테아좀 억제제이다. 유비퀴틴-프로테아좀 복합체의 억제는 파킨슨병의 특성도 재현한다. 48시간 후, 세포를 분리 시키고, 고정하고, 모든 세포 집단 (뉴런 및 신경아교)에 의해 발현된 NeuN 단백질을 인식하는 항체로 표지시켰다.
그 결과를 에폭소미신의 존재하에 또는 부재하에 대조 값의 백분율로서 표시한다.
48시간 후, 에폭소미신은 미처리된 세포에 비해 82%의 신경세포 손실을 야기하며, 모든 세포 집단에 대하여, 에폭소미신으로 처리되지 않은 세포에 비해 70% 약간 미만의 손실을 야기한다.
에폭소미신의 부재하에 시험된 본 발명의 화합물은 이들이 신경세포 생존을 증가시킨다면 신경친화 효과를 지닌다. 에폭소미신의 존재시, 이것은 본 발명의 화합물이 신경세포 생존을 증가시킬 때 입증된 이들의 신경보호능이다.
일부 화합물은 신경보호 및 신경친화 특성 둘 모두를 지닌다; 다른 것들은 어느 하나 또는 다른 하나의 특성을 지닌다.
결과
신경보호 및 신경친화 화합물: 실시예 2는 에폭소미신의 부재하에 100 nM 내지 30 μM에서 신경세포 생존을 배로 늘린다 (신경친화). 10 μM 이상의 농도에서, 이것은 신경보호 특성을 지닌다.
신경보호 화합물: 실시예 8 및 실시예 13은 100 μM에서 이들의 대조군에 비해 각각 약 75 및 145%의 신경세포 생존의 증가를 발생시킨다.
신경친화 화합물: 실시예 9는 신경친화성이며, 10.5 μM의 EC50을 갖는다.
실시예 F
카테콜라민성 표현형의 시험관내 신경보호 효과 및 자극
본 연구를 일차 래트 중간뇌 배양액의 시험관내 모델에서 수행하였고, 여기서 도파민성 뉴런의 치사는 세포가 성숙할 때 자발적으로 및 선택적으로 발생한다. 배양 조건은 다양한 공개문헌에 상세하게 정의되어 있다 (Douhou et al ., J of Neurochemistry (2001), 78, 163-174). 배양 배지를 매일 교환하고, 이러한 조건 하에 GABA성 뉴런과 같은 다른 뉴런이 아닌 도파민성 뉴런이 자발적으로 퇴행된다. GDNF (신경아교 세포 유래된 신경친화 인자)와 같은 신체의 천연 친화 인자는 이러한 모델의 도파민성 뉴런에 대해 보호 효과를 나타내었다.
실시예 1 및 12의 효과를 3개의 농도로 시험하였다. 이 효과를 삼중 도파민 흡수 속도 및 티로신 히드록실라제를 형광 항체로 표지시킴에 의해 생존 뉴런의 수를 측정함에 의해 분석하였다.
30 μM에서, 실시예 1 및 12는 세포 생존 및 삼중 도파민 흡수 속도를 현저하게 증가시켰다.
논의
실시예 A (시험관내) 및 B (생체내)는 본 발명의 화합물이 미세아교세포의 수준에서 보호능을 발휘함을 보여준다. 신경아교 세포 활성화는 신경퇴행성 질환의 공통의 특징임이 주목되어야 한다.
미세아교세포 활성화는 외상성, 염증성, 퇴행성 또는 허혈성이든 간에 다양한 병원성 자극에 대한 중추 신경계의 초기 반응이다 (Ito D., Tanaka K., Suzuki S. et al ., Stroke (2001), 32, 1208-1215). 신경아교 세포는 유해한 조직파편을 제거하고 신경친화 인자를 분비함에 의해 유리한 효과를 발휘하는 동시에, 뉴런 또는 성상세포의 아폽토시스의 원인이 되는 산소 유리 라디칼 또는 염증성 시토킨을 제거함에 의해 세포독성 효과를 발휘한다 (Smith M.E., van der Maesen K., Somera F.P., J Neurosci Res (1998), 54, 68-78).
실시예 D는 더욱 특히 본 발명의 화합물이 파킨슨병의 모델에서 7일째에 미세아교세포의 반응성을 감소시킬 수 있음을 입증하는 한편, 3일째에 미세아교세포의 비-변형된 활성화가 이들의 유리한 효과를 발휘할 수 있게 함을 입증한다.
게다가 실시예 B는 본 발명의 화합물이 회색질, 즉 신경세포체 및 이들의 가지돌기, 및 본질적으로 말이집 및 민말이집 섬유로 형성된 백질, 및 회색 세포를 동등하게 보호함을 보여준다. 따라서, 표적으로 하는 질환은 회색질 및 백질 둘 모두에 영향을 주는 질병을 포함한다.
마지막으로, 본 발명의 화합물은 신경세포 치사를 제한할 뿐만 아니라 (실시예 A, B, D, E 및 F), 대상이 되는 종의 배아 줄기 세포로부터 출발하여 이들이 도파민 또는 노르아드레날린 유형의 신경세포 표현형의 출현을 일으키며, 또한 뉴런의 생존에 필수적인 줄기 세포의 신경아교 세포로의 분화를 가능하게 한다 (실시예 C).
따라서, 본 발명의 화합물은 공통의 메카니즘에 기초하여, 신경퇴행성, 외상성, 염증성, 바이러스성, 허혈성, 유전성 또는 흥분독소의 자극 또는 스트레스로부터 비롯되거나, 알츠하이머병, 치매의 초기 형태, 예컨대 MCI, 파킨슨병, 헌팅톤 병, 다발성 경화증, 운동 뉴런 질병, 예컨대 근육위축 가쪽 경화증을 포함하는 신경발생의 결함, 뇌 관류의 결함, 예컨대 혈전 기원, 출혈 기원 또는 심장 수술 이후의 뇌혈관 사고, 간질, 바이러스 질병(HIV) 또는 프리온 질병, 정신과 질병인 자폐증 (Wickelgren I., Science (2005), 308 1856-1558), 읽기장애, 정신분열병, 우울증, 주의력-결핍 과잉행동 (ADHD)에서 발견되는 신경형성성(neuroplasticity)의 모든 현상, 및 조산아의 뇌실주위 백질연화증의 병변, 노화, 고혈압과 관련되며 치매를 초래하는 뇌 백질의 위축, 및 만성 동맥 고혈압, 특히 고령 환자에서 관찰되는 백질부변성의 병변과 같은 백질의 모든 질환으로부터 비롯되는 광범한 신경퇴행성 질환을 청구한다.
실시예 G
약제학적 조성물
각각 10 mg의 활성 성분을 함유하는 1000개의 정제를 제조하기 위한 포뮬러
실시예 1의 화합물...............................................10 g
히드록시프로필셀룰로오스.........................................2 g
밀 전분.........................................................10 g
락토오스.......................................................100 g
마그네슘 스테아레이트............................................3 g
탈크.............................................................3 g

Claims (10)

  1. 신경퇴행성 질환의 치료용 처치 및/또는 신경퇴행성 질환에서 속발되는 장애의 출현의 예방에 있어서 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도:
    Figure 112009047858869-PCT00027
    상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록시기,
    하나 이상의 할로겐 원자, 아미노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 치환되거나 비치환된 아릴기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는
    하나 이상의 할로겐 원자, 아미노기, 니트로기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내거나,
    한 쌍으로 취해지고 인접한 탄소 원자에 의해 동반된 R1, R2, R3 및 R4는 메틸렌디옥시기 또는 에틸렌디옥시기를 형성하며,
    R6 및 R7은 각각 서로에 대해 시스-배열로 채택되는 수소 원자를 나타내거나, 함께 결합을 형성하고,
    R8 및 R9는 각각 서로에 대해 시스- 또는 트랜스-배열로 채택되는 수소 원자를 나타내거나, R6 및 R7이 함께 결합을 형성할 때, 이들도 함께 결합을 형성하며,
    A는 이가 라디칼
    Figure 112009047858869-PCT00028
    을 나타내고,
    Z는 산소 또는 황 원자를 나타내고,
    R5는 수소 원자, 하나 이상의 할로겐 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기에 의해 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, -NR10R11기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기에 의해 치환되거나 비치환된 페닐기를 나타내고, 상기 알킬 또는 알콕시 라디칼은 하나 이상의 치환되거나 치환되지 않은 아릴기에 의해 치환되거나 비치환되고,
    R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있고, 서로 독립적으로 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타낸다.
  2. 신경퇴행성 질환의 치료용 처치 및/또는 신경퇴행성 질환에서 속발되는 장애의 출현의 예방에 있어서 하기 화학식 (II)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도:
    Figure 112009047858869-PCT00029
    상기 식에서, A는 이가 라디칼
    Figure 112009047858869-PCT00030
    을 나타내고,
    여기서, Z는 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    R6은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, C(O)-AA (여기서, AA는 아미노산 라디칼을 나타낸다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시-카르보닐기, CHR'-O-C(O)-R" (여기서, R'은 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이고, R"는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기이다), 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 아릴기, 아릴-(C1-C6)알킬기 (여기서, 알킬 부분은 선형 또는 분지형이다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬을 나타내고,
    고리 B에서,
    Figure 112009047858869-PCT00031
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    고리 C에서,
    Figure 112009047858869-PCT00032
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고, 고리 C는 최대 단 하나의 이중 결합을 함유하며,
    R1, R2, R3 및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 및/또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기에 의해 치환되거나 비치환되며, 알킬 및 알케닐기는 동일하거나 상이할 수 있다), 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)에 의해 치환 된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬을 나타내고,
    R5는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 아미노알킬기 (알킬 부분이 1 내지 6개의 탄소 원자의 선형 또는 분지형 사슬이다), 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기를 나타내고,
    X 및 Y는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    Ra, Rb, Rc 및 Rd는 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기, 아미노기 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다), 또는 할로겐, 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 및 아미노 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬을 나타내고,
    A가 치환기 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Y 중 하나를 동반하는 탄소 원자에서 고리 C에 결합되고 상기 결합용 탄소 원자가 이중 결합도 지닐 때, 상응하는 치환기 Ra, Rb, Rc, Rd 또는 Y는 존재하지 않고,
    Re는 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기; 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기; 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기; 히드록시, 아미노 (하나 또는 두 개의 동일하거나 상이한 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기에 의해 치환되거나 비치환된다), 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 및 NR7R8 (여기서, R7 및 R8은 이들을 동반하는 질소 원자와 함께 치환되거나 비치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클을 형성하는데, 상기 헤테로사이클은 헤테로사이클 내에 하나 이상의 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않고 시클릭 시스템 내에 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 제 2의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는다)로부터 선택된 하나 이상의 기에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬; 또는 상기 알킬 사슬과 동일한 기로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐 사슬 또는 상기 알킬 사슬과 동일한 기로 치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐 사슬을 나타낸다.
  3. 신경퇴행성 질환의 치료용 처치 및/또는 신경퇴행성 질환에서 속발되는 장애의 출현의 예방에 있어서 하기 화학식 (III)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도:
    Figure 112009047858869-PCT00033
    상기 식에서, R1은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기를 나타내고,
    R2는 수소 원자를 나타내거나,
    R1 및 R2는 이들을 동반하는 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
    R3는 수소 원자를 나타내고,
    R4는 수소 원자, 메틸, 선형 또는 분지형 (C3-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 헤테로시클로알킬-(C1-C6)알킬기를 나타내거나,
    R3 및 R4는 이들을 동반하는 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
    R5, R6, R7 또는 R8은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수 소 원자이거나,
    짝을 이룬 치환기의 쌍 (R5 및 R6 및/또는 R7 및 R8)이 옥소, 티옥소 또는 이미노기를 형성하고,
    R9는 수소 원자, 할로겐 원자, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(들), 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기(들)에 의해 치환되거나 비치환되며, 알킬 및 알케닐은 동일하거나 상이할 수 있다)를 나타내고,
    R10 및 R11은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 서로 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기, 히드록시기, 시아노기, 니트로기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기 또는 아미노기 (하나 또는 두 개의 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기(들), 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기(들)에 의해 치환되거나 비치환되며, 알킬 및 알케닐은 동일하거나 상이할 수 있다)를 나타내고,
    n은 0 내지 4의 정수를 나타내고 (0, 1, 2, 3 또는 4),
    m은 0 내지 2의 정수를 나타내고 (0, 1 또는 2),
    p는 0 내지 3의 정수를 나타내고 (0, 1, 2 또는 3),
    X는 NR12 기를 나타내고,
    R12는 수소 원자, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 치환되거나 비치환된 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형인 아릴-(C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬기를 나타낸다.
  4. 신경퇴행성 질환의 치료용 처치 및/또는 신경퇴행성 질환에서 속발되는 장애의 출현의 예방에 있어서 하기 화학식 (IV)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도:
    Figure 112009047858869-PCT00034
    상기 식에서, X는 CO 또는
    Figure 112009047858869-PCT00035
    을 나타내고,
    R1은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬, 또는 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬을 나타내고,
    R2는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬이거나,
    R1 및 R2는 이들을 동반하는 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
    R3은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬을 나타내고,
    R4는 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)아미노알킬, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)히드록시알킬이거나,
    R3 및 R4는 이들을 동반하는 탄소 원자와 함께 탄소-탄소 결합을 형성하고,
    R5는 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬을 나타내고,
    R6은 수소 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬을 나타내고,
    R7 및 R8은 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알키닐기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬 (하나 이상의 히드록시, 시아노, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, NR13R14에 의해 치환된다), 상기 알킬 사슬에 대해 정의된 것들과 동일한 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알케닐 사슬 또는 상기 알킬 사슬에 대해 정의된 것들과 동일한 치환기로 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알키닐 사슬을 나타내거나,
    R5 및 R8은 이들을 동반하는 탄소 및 질소 원자와 함께 R12 기에 의해 치환되거나 비치환된 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클을 형성하거나,
    R6 및 R7은 이들을 동반하는 탄소 및 질소 원자와 함께 R11 기에 의해 치환되거나 비치환된 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클을 형성하고,
    "R5와 R8" 및 "R6과 R7"의 두 그룹 중 필연적으로 하나, 그러나 단 하나만이 이들을 동반하는 탄소 및 질소 원자와 함께 R11기에 의해 치환되거나 비치환된 5원, 6원 또는 7원의 헤테로사이클을 형성하며,
    R9는 수소, 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 시아노, 니트로, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, NR15R16, 또는 하나 이상의 할로겐, 하나 이상의 히드록시, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 또는 NR15R16에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬을 나타내고,
    n은 0, 1, 2, 3 또는 4의 정수를 나타내고,
    R10은 수소, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐, 알킬 부분이 선형 또는 분지형일 수 있는 아릴-(C1-C6)알킬, 선형 또는 분지형 (C1-C6)폴리할로알킬, 또는 하나 이상의 할로겐 원자, 하나 이상의 히드록시기, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시 또는 NR15R16에 의해 치환된 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 사슬을 나타내고,
    R11 및 R12는 동일하거나 상이할 수 있고, -COOT 또는 -CH2O-U 기를 나타내고, 여기서 T 및 U는 동일하거나 상이할 수 있고 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내며,
    R13 및 R14는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내거나, 이들을 동반하는 질소 원자와 함께 4 내지 8 고리원을 지니는 치환되거나 비치환된 헤테로사이클을 형성하는데, 상기 헤테로사이클은 헤테로사이클에 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않고 산소 원자 및 질소 원자로부터 선택된 제 2의 헤테로원자를 고리계에 함유하거나 함유하지 않으며,
    R15 및 R16은 동일하거나 상이할 수 있고, 각각 수소 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기 또는 선형 또는 분지형 (C2-C6)알케닐기를 나타내고,
    (3aSR,4SR)-3-벤질-4-에틸-2,3,3a,4-테트라히드로벤조[b]피리도[2,3,4-gh]피롤리진-5(1H)-온은 본 발명의 일부를 형성하지 않는다.
  5. 신경퇴행성 질환의 치료용 처치 및/또는 신경퇴행성 질환에서 속발되는 장애의 출현의 예방에 있어서 하기 화학식 (V)의 화합물, 이의 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 또는 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도:
    Figure 112009047858869-PCT00036
    상기 식에서, R1 및 R2는 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 원자 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기를 나타내고,
    R3은 수소 원자, 할로겐 원자, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬기, 또는 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시기를 나타내고,
    Het는 할로겐, 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬 및 선형 또는 분지형 (C1-C6)알콕시로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 비치환된 피리딜기, 피리미디닐기 또는 피페리딜기를 나타내고,
    Figure 112009047858869-PCT00037
    은 단일 결합 또는 이중 결합을 나타내고,
    R3은 이의 부착을 허용하는 인돌/인돌린 핵의 임의의 탄소에 부착될 수 있다.
  6. 신경퇴행성 질환의 치료용 처치 및/또는 신경퇴행성 질환에서 속발되는 장애의 출현의 예방에 있어서 N-(1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리딜)우레아 또는 N-(2,3-디히드로-1H-인돌-1-일)-N'-(3-피리디닐)우레아 또는 이의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기와의 부가염의 용도.
  7. 신경퇴행성, 외상성, 염증성, 바이러스성, 허혈성, 유전성 또는 흥분독소의 자극 또는 스트레스로부터 비롯되거나, 알츠하이머병, 치매의 초기 형태, 예컨대 MCI, 파킨슨병, 헌팅톤병, 다발성 경화증, 운동 뉴런 질병, 예컨대 근육위축 가쪽 경화증을 포함하는 신경발생의 결함, 뇌 관류의 결함, 예컨대 혈전 기원, 출혈 기원 또는 심장 수술 이후의 뇌혈관 사고, 간질, 바이러스 질병(HIV) 또는 프리온 질병, 정신과 질병인 자폐증, 읽기장애, 정신분열병, 우울증, 주의력-결핍 과잉행동 (ADHD)에서 발견되는 신경형성성(neuroplasticity)의 모든 현상, 및 조산아의 뇌실주위 백질연화증의 병변, 노화, 고혈압과 관련되며 치매를 초래하는 뇌 백질의 위축 및 백질부변성(leukoaraiosis)의 병변과 같은 백질의 모든 질환으로부터 비롯되는 신경퇴행성 질환을 치료하기 위한 약제를 수득하는 데에 있어서 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  8. 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근육위축 가쪽 경화증, 다발성 경화증, 병적 노화, 뇌혈관 사고, 심장 또는 신생아 수술 후 중추 신경계 손상, 간질, 뇌 또는 척수 외상, 및 정신과 질환, 예컨대 우울증, 정신분열병 및 노인성 치매에서 마주치는 특정 신경퇴행성 양상을 치료하기 위한 약제를 수득하는 데에 있어서 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  9. 알츠하이머병, 파킨슨병, 근육위축 가쪽 경화증, 뇌혈관 사고, 심장 또는 신생아 수술 후 중추 신경계 손상, 간질, 뇌 또는 척수 외상, 및 정신과 질환, 예컨대 우울증, 정신분열병 및 노인성 치매에서 마주치는 특정 신경퇴행성 양상을 치료하기 위한 약제를 수득하는 데에 있어서 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 알츠하이머병, 파킨슨병 및 뇌혈관 사고를 치료하기 위한 약제를 수득하는 데에 있어서 제 1항 내지 제 6항 중의 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
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