CN101578100A

CN101578100A - 神经保护性化合物在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途

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Publication number: CN101578100A
Application number: CNA2008800017537A
Authority: CN
Inventors: A·勒里丹; C·阿尔佩
Original assignee: Laboratoires Servier SAS
Current assignee: Laboratoires Servier SAS
Priority date: 2007-01-05
Filing date: 2008-01-04
Publication date: 2009-11-11
Also published as: AU2008214550A1; EP2101768A2; EA200900923A1; WO2008099083A2; BRPI0806275A2; WO2008099083A3; FR2911143A1; MA31032B1; US20090298813A1; JP2010514827A; CA2674100A1; MX2009007198A; AR064749A1; KR20090104853A

Abstract

本发明涉及神经保护性化合物在制备用于治疗神经变性疾病和/或预防出现由这些疾病导致的问题的药物中的应用。

Description

神经保护性化合物在制备用于治疗神经变性疾病的药物中的用途

本发明涉及神经保护性化合物在制备旨在治疗神经变性疾病的药物中的用途。

随着人口的老龄化，神经变性疾病的增加正在成为一个重大的公共健康问题，尤其在这些疾病导致痴呆和/或依赖性时。

到2050年85岁或以上人口的数量将是现在的四倍。据估计，在世界范围内罹患阿尔茨海默病这一最常见的神经变性病变的有一千五百万人。75％的退变性痴呆是因为阿尔茨海默病，且在85岁和以上的患者中有96％的痴呆由它引起。

神经系统包括几种类型的细胞：负责传导神经冲动的神经元和占据神经元以外的空间的神经胶质细胞。不同于肝或皮肤细胞，神经元是不可互换的。在整个系统中它们各有其特定的作用，因此，不同的神经变性疾病影响不同种类或位置的神经细胞而导致不同的症状：帕金森病是由于多巴胺能神经元的损伤且初始症状是活动上的症状；在多发性硬化中，由少突神经胶质细胞(多种神经胶质细胞)所组成的髓鞘的破坏引起神经冲动传递障碍，由此导致严重的运动、语言和记忆障碍；在阿尔茨海默病中，实际上最初是由于海马的乙酰胆碱神经元的损伤导致记忆衰退。

因此神经变性疾病包括在其之中的由不同的神经元损伤(多数情况下原因未知)所引起的不同疾病，且各自会显示不同症状。尽管经过最近20年的科学技术发展，治疗依然仅是治标的，施行治疗是为了减轻症状：左旋多巴和/或多巴胺能激动剂是为了补充在帕金森病中多巴胺的缺乏；抗胆碱酯酶剂是为了延缓在阿尔茨海默病中乙酰胆碱的降解。然而，对症治疗，即使确实可以改善生活质量，但却不能阻止由于的神经元持续死亡所引起的不可避免的疾病进程；现在已知的是，当帕金森病的首次症状出现时，60至80％的多巴胺能神经元已经损伤(Jankovic J.等人，Parkinson′sDisease and Movement Disorders(帕金森病和运动障碍)，Urban/Schwarzenberg，巴尔的摩，MD，(1988)，95-119)；认为阿尔茨海默病的神经变性开始于临床症状出现前20至30年(Davies L.等人，Neurology，(1988)，38，1688-1693)。在包括轻度认知功能损害(MCI)的早期阶段中，出现轻度记忆障碍，其应当构成用于早期监测可能发展为阿尔茨海默病的警示阶段。由MCI至具有痴呆的临床症状的阿尔茨海默病的转化率是每年10-15％(Petersen R.C.，Journal of Internal Medicine，(2004)，256，183-194；Visser P.J.，Scheltens P.，Verhey F.R.，J Neurol NeurosurgPsychiatry，(2005)，76，1348-1354)。不幸的是，目前没有能阻止神经变性的治疗方法。

相应地，在2003年，一个美国专家组(M.A.Dichter和R.E.Locke，Expert Opin.Emerging Drugs(2003)，8(1)，267-271)关注于在不同种类的、急性或慢性的神经变性病变中所发生的神经元损伤所共有的某些机制的相似性，所述神经变性病变包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脑血管意外、在心脏或新生儿手术、癫痫、大脑或脊髓创伤之后的中枢神经系统损伤以及在精神病中所出现的某些神经变性的方面。

考虑在神经元死亡过程中所发现的共同机制的目的是为开发新的治疗策略提供方法。

确实，当考虑到阿尔茨海默病(Sellal F.，Nieoullon A.，Michel G.等人，Thérapie，(2005)，60(2)，89-107)、帕金森病(Rascol O.，Goetz C.，Koller W.等人，The Lancet，(2002)，359，1589-1598；O.Rascol，Mouvements(2005)，1(1)，3-14)和亨廷顿病(Brusa L.，Versace V.，Koch G.等人，Annals ofNeurology，(2005)，58(4)，655-656)，这些专家反复提及作为当前仅有的疗法的对症治疗的局限性和迄今其在延缓这些疾病进程上的不可能性。

这些神经变性疾病的共同点是通过凋亡或程序性细胞死亡的神经元的死亡过程(Rao R.V.，Bredesen D.E.，Current Opinion in Cell Biology，(2004)，16，653-662)。这个最终阶段可以由各种通路的功能损伤而触发(Bredesen D.E.，Rao R.V.，Mehlen P.，Nature，(2006)，443，796-802)。

细胞凋亡不仅仅影响神经元。属于神经胶质细胞的星形胶质细胞在过去很长时间内被认为是在中枢神经系统中是简单的支持细胞。现已确定这些细胞还在营养神经元、供给这些神经细胞活性所需的能量及通过运输和重摄取系统以离子和神经递质的方式调节细胞外介质的内稳态中起作用。这些星形胶质细胞细胞主动地参与突触传递(Takuma K.，Baba A.，Matsuda T.，Progress in Neurobiology，(2004)，72，111-127)。在如病毒感染包括有HIV痴呆、脱髓鞘炎性病变、脑外伤、脑缺血/缺氧、多发性硬化、21-三体和阿尔茨海默病的各种病变中观测到有星形胶质细胞的肥大/增生(星形胶质增生)和不受控制的增殖(星形胶质细胞增生)的反应(Takuma K.，Baba A.，Matsuda T.，Progress in Neurobiology，(2004)，72，111-127)。

尽管认为星形胶质细胞反应在损伤应激的早期是有益的，可启动细胞外基质的修复并释放神经元存活所需的神经营养素，但由活化的星形胶质细胞所产生的毒性介质具有有害作用且牵涉到众多神经变性疾病的发病机制(Aschner M.，Neurotoxicology，(1998)，19，269-281；Becher B.，Prat A.，Antel J.P.，Glia，(2000)，29，293-304)。

因此限制星形胶质增生和星形胶质细胞增生是神经元存活的客观需要。然而，此外，星形胶质细胞增生伴随在星形胶质细胞凋亡之后，且在消失期间星形胶质细胞对它们的环境是有毒的(Lin J.H.，Weigel H.，Cotrina M.L.等人，Nature Neuroscience，(1998)，1(6)，494-500)。因此阻止星形胶质细胞凋亡有助于神经保护。

当能证明(与所认为的相反)神经发生也存在于成人中时，采取了新的步骤(Eriksson P.S.，Perfilieva E.，

-Eriksson T.等人，Nature Medicine，(1998)，4(11)，1313-1317)。这个发现开启了神经变性疾病的修复治疗之路，其中所研究的第一种方法是植入能够成为成熟神经元的干细胞。然而，还发现特定的星形胶质细胞亚群依据区域保留了干细胞和前体细胞的性质(Noctor S.C.，Flint A.C.，Weissman T.A.等人，Nature，(2001)，409，714-720)。成人神经发生导致这种内源性干细胞的天然储藏，而通过控制这些细胞的增殖和分化来使用这种天然储藏的可能性，看来是一种原始的且侵袭性较小的治疗途径。通过施用分化因子来刺激内源性来源的干细胞会成为干细胞植入的明智选择(Crespel A.，Baldy-Moulinier M.，LernerNatoli M.，Rev Neurol(Paris)，(2004)，160(12)，1150-1158；Freundlieb N.，

C.，TandéD.等人，The Journal of Neuroscience，15(2006)，26(8)，2321-2325)。

在缓慢进展的神经变性病变中，提出了生理性神经生成减少的假说，尤其是对阿尔茨海默病而言(Zitnik G.，Martin G.M.，Journal ofNeuroscience Research，(2002)，70，258-263)。已经在患帕金森病(BjorklundA.，Dunnett S.B.，Brundin P.等人，Lancet Neurol，(2003)，2，437-445)、亨廷顿舞蹈症(Peschanski M.，Dunnett S.B.，Lancet Neurol，(2002)，1，81)和肌萎缩侧索硬化(Silani V.，Leigh N.，Amyotroph Lateral Scler Other MotorNeuron Disord，(2003)，4，8-10)的人中进行了胚胎干细胞的植入。然而内源性干细胞的刺激还只处在动物试验阶段。

不论目的是延缓神经变性疾病的进程(神经保护)或理由更为充分的修复损伤(神经发生)，目前都没有药物治疗的应用。对帕金森病而言阻碍的原因和对发现新治疗方法的需要近期已有报道(Waldmeier P.，Bozyczko-Coyne D.，Williams M.等人，Biochemical Pharmacology，(2006)，72，1197-1106)。

更概括而言：

·与在这些疾病根源层次的分子生物学异常有关的主要科学进展还没有转化为治疗方法。例如，帕金森病的原因仍然未知。

·治疗模型不能精确重现人类疾病。因此，尽管在动物的神经保护上已经有非常有希望的成果(其作用机制以分子生物学上减少细胞凋亡和减轻小胶质炎症的方式进行了充分地描述)，但在临床试验中CEP-1347加速了帕金森病的进展而非延缓(Shoulson I.，Parkinson Study Group，PRECEPT Investigators，Neurology，(2006)，67，185；Lund S.，Porzgen P.，Mortensen A.L.，等人，Journalof Neurochernistry，(2005)，92，1439-1451)。该产品的开发已被悬置。随着转基因小鼠的出现，基于与该疾病有关的某些的基因突变的确认，在1995年针对阿尔茨海默病有了实质性的进展。然而，尽管这些小鼠确实使得与阿尔茨海默病的病理生理通路相关的知识取得了进展，但由于这些模型只能重现在阿尔茨海默病中观测到一些神经病理学的损害或一些认知损害，评价新的药用化合物被这些问题所困扰(Sellal F.，Nieoullon A.，Michel G.等人，Thérapie，(2005)，60(2)，89-107)。特别是，这些模型能够重现“淀粉样蛋白”或“Tau病变(tauopathic)”型损害，但不自动伴有神经元死亡。对那些不能由转基因途径引起的病变，采用人工诱导的方法，且其不能精确重现人类疾病：施用毒剂(6-羟基多巴胺(6-OHDA)或甲基苯基四氢吡啶(MPTP))诱导帕金森病，用标准化的结扎或阻塞诱导脑血管意外、电刺激或使用谷氨酸能激动药引起癫痫并伴随的神经元损害(Dichter M.A.，Locke R.E.，Expert Opinion Emerging Drugs，(2003)，8(1)，267-271)。

·在临床情况中只能基于间接标准证明神经保护作用，通过将该作用通过与临床标准对比分析来进行验证。在人类帕金森病中，第一篇通过正电子发射断层成象术(PET)显示由6-¹⁸氟左旋多巴(FTD)重摄取速率降低而引起的纹状体的功能减退的出版物可追溯至1996年(Morrish P.K.，Sawle G.V.，Brooks D.J.，Brain，(1996)，119，2097-2103)。然而，直到使用了β-CIT(2β甲酯基-3β-[4-碘代苯基]托烷)才真正使多巴胺转运蛋白(DAT)的密度评价变为可能，该密度直接反应了黑质纹状体系的功能完整性(Marek K.，Innis R.，vanDyck C.等人，Neurology，(2001)，57，2089-2094)。β-CIT(DaTSCAN)在2000年7月被欧洲官方批准。

在阿尔茨海默病中，使用相同的技术(FTD-PET)确定颞顶的代谢减退使得区分阿尔茨海默病和其他痴呆以及预测由MCI至阿尔茨海默病的进程成为可能(Silverman H.S.，Small G.W.，ChangC.Y.等人，JAMA，(2001)，286(17)，2120-2127；Minoshima S.，Foster N.L.，Sima A.A.等人，Annals of Neurology，(2001)，50，358-365；Arnaiz E.，Jelic V.，Almkvist O.等人，Neuroreport，(2001)，12，851-855；Chételat G.，Desgranges B.，de la Sayette V.等人，Neurology，(2003)，60，1374-1377)。所述研究的出版物追溯至2001年。

·近年来考虑到在神经变性病变中星形胶质细胞有维持神经元存活的作用(Takuma K.，Baba A.，Matsuda T.，Progress inNeurobiology，(2004)，72，111-127)。

·更进一步而言，神经元恢复的可能性是最近的观点(ErikssonP.S.，Perfilieva E.，

-Eriksson T.等人，Nature Medicine，(1998)，4(11)，1313-1317)，但还没有被转化为临床应用。

尽管在动物中展现了有希望的成果，由于在II期研究中缺乏显著性结果，首次将人类胶质细胞系衍生神经营养因子(GNDF)生长因子注射至受损的纹状体的尝试被Amgen公司悬置了(LangA.E.，Gill S.，Patel N.K.等人，Annals of Neurology，(2006)，59，459-466)。当通过腹泵对脑内导管进行供给时，必须强调施用的侵袭性。

所有这些新的观点正在颠覆治疗神经变性疾病的药理学方法，它们通过临床情况来证明其自身，卫生主管机构采纳其来修订管理在临床试验中证明药物效用的指南。在此之前这些卫生主管机构认为只有基于症状才可以判断进展。现在他们正在确认新的、靶向神经保护的治疗方法。其一个实例是在2005年11月欧洲药品管理局(EMEA)为修订帕金森病的指南成立了一个工作组。对阿尔茨海默病而言，同日成立的工作组是为了确定用于确定停止该疾病进程的方法。

因此，为了抑制伴随人口老龄化而来的神经变性疾病的增加，停止神经变性疾病进程以及更期望地使损伤的脑区再生仍然是当今尚未实现的首要目标。

各专利申请着眼于最初化合物的酪氨酸羟化酶(TH)-诱导特性。已知TH是一种控制尤其是在中枢儿茶酚胺能和多巴胺能神经元中的递质合成的限速酶。因此这些化合物使得补偿这些神经递质的合成不足和治疗与其缺乏有关的病症成为可能。

随着科学知识和研究方法的进展，已令人惊讶地证明一部分这些化合物具有神经保护特性。它们因此应该能够中止神经变性疾病的进程，甚至真正引起神经发生，从而修复受损的脑区。

本发明更尤其涉及具有神经保护特性的最初化合物的应用，这些化合物由此可用于治疗阿尔茨海默病、痴呆的早期形式如MCI、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、运动神经元病如肌萎缩侧索硬化、病理性老化、脑灌注的缺损如源于血栓形成的、源于出血的或心脏手术后的脑血管意外、癫痫、在心脏或新生儿手术、癫痫、脑或脊髓损伤之后的中枢神经系统损伤，还有在精神病中发现的神经塑性的现象的某些神经变性方面如抑郁、精神分裂症、孤独症、诵读困难、老年性痴呆、病毒性疾病(HIV)或普里昂病、注意缺陷多动症，以及所有的白质病变如早产儿的室周脑白质软化的损害、与老化、高血压相关并导致痴呆的脑白质萎缩和脑白质疏松的损害。

依据本发明的化合物也可用于预防因神经变性疾病而产生的病症的出现。

依据本发明的神经保护性化合物更尤其是在专利申请EP 0 658 557中的式(I)化合物：

其中：

-R₁、R₂、R₃和R₄可以是相同或不同的，彼此独立地代表氢或卤素原子、羟基，

直链或支链的(C₁-C₆)烷基，其任选地被一个或多个卤素原子、氨基、硝基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基或任选地被取代的芳基所取代，

直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，其任选地被一个或多个卤素原子、氨基、硝基或直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基所取代，

或R₁、R₂、R₃和R₄成对出现并与邻位的碳原子相连，形成亚甲二氧基或亚乙二氧基，

-R₆和R₇各自代表氢原子，彼此之间采取顺式构型，或它们一起形成键，

-R₈和R₉各自代表氢原子，彼此之间采取顺式或反式构型，或当R₆和R₇一起形成键时，它们也一起形成键，

-A代表二价基团

-Z代表氧或硫原子，

-R₅代表氢原子、任选地被一个或多个卤素原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基、-NR₁₀R₁₁所取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基、或任选地被一个或多个卤素原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基或直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基所取代的苯基，这些烷基或烷氧基任选地被一个或多个任选地被取代的芳基所取代，

-R₁₀和R₁₁可以是相同的或不同的，彼此独立地代表氢原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基或直链的或支链的(C₁-C₆)烷氧基。还更优选地，依据本发明的式(I)的神经保护性化合物是：

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-氯-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓氯化物、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-氯-14-甲基-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁-15-酮、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-14-苄基-10-氯-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁-15-酮、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-氯-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓二氯化物、

·(3RS，16RS)-10-氯-14，15-二氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁-15-酮、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓氯化物、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-溴-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓氯化物、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-甲氧基-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓氯化物、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-11-甲氧基-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓氯化物、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10，11-二甲氧基-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21二去甲象牙烯宁鎓氯化物、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-三氟甲氧基-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁-15-酮、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10，11-亚甲二氧基-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓氯化物、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-甲基-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓氯化物、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-11-甲基-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓氯化物、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-氯-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁-15-硫酮、

·14，15-二氢-3，16-二脱氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁-15-酮、

·反式-(3RS，16RS)-14，15-二氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁-15-酮、

·反式-(3RS，16RS)-14，15-二氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓二氯化物、

·(2SR，7RS)，(3RS，16RS)-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓二氯化物、

·(1aRS，12bRS)，(7aSR，12aRS)-9-氯-1a，2，3，6，7，7a，12a，12b-八氢-1H，4H-苯并[5，6]吡咯里嗪并[2，1，7-ija]喹嗪-1-酮、

·(1aRS，12bRS)，(7aSR，12aRS)-9-甲基-1a，2，3，6，7，7a，12a，12b-八氢-1H，4H-苯并[5，6]吡咯里嗪并[2，1，7-ija]喹嗪-1-酮、

·(1aRS，12bRS)，(7aSR，12aRS)-9-甲氧基-1a，2，3，6，7，7a，12a，12b-八氢-1H，4H-苯并[5，6]吡咯里嗪并[2，1，7-ija]喹嗪-1-酮、

·(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-14-苄基-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁-15-酮、

·反式-(3RS，16RS)-14-苄基-14，15-二氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁-15-酮，

它们的对映异构体和非对映异构体，以及其与可药用酸或碱的加成盐。

以还更优选地方式，依据本发明的式(I)的神经保护性化合物是(+)-(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-氯-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓氯化物，以及其与可药用酸或碱的加成盐。

依据本发明的其他神经保护性化合物更尤其是式(II)化合物：

其中：

-A代表二价基团：

其中：

·Z代表氧原子或硫原子，

·R₆代表氢原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、其中AA代表氨基酸基团的C(O)-AA、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基-羰基、其中R′代表氢原子或直链或支链的(C₁-C₆)烷基且R″代表直链或支链的(C₁-C₆)烷基的CHR′-O-C(O)-R″、直链或支链的(C₂-C₆)链烯基、芳基、其中烷基是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)多卤烷基、或被以下的基团所取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基链：一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基或任选地被一个或两个相同的或不同的直链或支链的(C₁-C₆)烷基所取代的氨基，

-在环B中

代表单键或双键，

-在环C中

代表单键或双键，环C至多只包含一个双键，

-R₁、R₂、R₃和R₄可以是相同或不同的，彼此独立地代表氢或卤素原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基、羟基、氰基、硝基、直链或支链的(C₁-C₆)多卤烷基、氨基(任选地被一个或两个直链或支链的(C₁-C₆)烷基和/或直链或支链的(C₂-C₆)链烯基所取代，对烷基和链烯基而言其可能是相同的或不同的)、或被以下的基团所取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基链：一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基或任选地被一个或两个相同或不同的直链或支链的(C₁-C₆)烷基所取代的氨基，

-R₅代表氢原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、其中烷基是1-6个碳原子的直链或支链的氨基烷基、或直链或支链的(C₁-C₆)羟基烷基，

-X和Y可以是相同的或不同的，彼此独立地代表氢原子或直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

-R_a、R_b、R_c和R_d可以是相同的或不同的，彼此独立地代表氢或卤素原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、羟基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基、氰基、硝基、直链或支链的(C₁-C₆)多卤烷基、氨基(任选地被一个或两个相同或不同的直链或支链的(C₁-C₆)烷基所取代)、或被一个或多个选自以下的基团所取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基链：卤素、羟基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基和任选地被一个或两个相同或不同的直链或支链的(C₁-C₆)烷基所取代的氨基，

应理解：当A连接于环C的带有R_a、R_b、R_c、R_d或Y其中之一的取代基的碳原子上且所述连接的碳原子还带有双键时，相应的取代基R_a、R_b、R_c、R_d或Y不存在，

-R_e代表氢原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基；芳基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基是直链或支链的；直链或支链的(C₂-C₆)链烯基；直链或支链的(C₂-C₆)炔基；被一个或多个选自以下的基团所取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基链：羟基、氨基(任选地被一个或两个相同或不同的、直链或支链的(C₁-C₆)烷基所取代)、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基和NR₇R₈，其中R₇和R₈与带有它们的氮原子一起形成任选地被取代的4-至8-元杂环，在杂环中任选地含有一个或多个双键，且在环系统中任选地含有第二个选自氧原子和氮原子的杂原子；或被与烷基链中所述相同的基团所取代的直链或支链的(C₂-C₆)链烯基链，或被与烷基链中所述相同的基团所取代的直链或支链的(C₂-C₆)炔基链。

还更优选地，依据本发明的式(II)的神经保护性化合物是：

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，4，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·1-甲基-N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(5-氟-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(5-甲氧基-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(2，3-二甲基-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-4-甲酰胺、

·1-烯丙基-N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-哌啶-3-甲酰胺、

·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-哌啶-3-甲酰胺、

·3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-甲基哌啶鎓氯化物、

·N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢-吡啶-3-甲酰胺、

·1-甲基-N-(2-甲基-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-哌啶-3-甲酰胺、

·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-丙基-哌啶-3-甲酰胺、

·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺、

·1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-1)-1，2，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺、

·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺、

·1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺、

·1-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺、

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-吗啉基)乙基]-3-哌啶甲酰胺、

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(1-哌啶基)乙基]-3-哌啶甲酰胺、

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基-1-哌嗪基)乙基]-3-哌啶甲酰胺、

·1-{2-[4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪基]乙基}-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺、

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(1-吡咯烷基)乙基]-3-哌啶甲酰胺、

·1-[2-(1-氮杂环庚烷基)乙基]-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺、

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[2-(4-苯基-1-哌嗪基)-乙基]-3-哌啶甲酰胺三盐酸盐、

·N-(1H-吲哚-1-基)-N-({1-[2-(1-哌啶基)乙基]-3-哌啶基}甲基)胺三盐酸盐、

·N-(5-氯-2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺、

·N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-1-[2-(二甲基氨基)乙基]-3-哌啶甲酰胺二盐酸盐、

·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺、

·1-(2-羟基乙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1，4，5，6-四氢-3-吡啶甲酰胺、

·N-(吲哚-1-基)-N-[(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)甲基]胺二盐酸盐、

·1-苄基-N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺、

·3-{[(5-氯-1H-吲哚-1-基)氨基]羰基}-1-甲基哌啶鎓盐酸盐、

·(3R，4S)-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺、

·(3R，4R)-3-(4-氟苯基)-N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基哌啶-4-甲酰胺、

·4-(2-{3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]-1-哌啶基}乙基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯、

·1-[3-(二甲基铵)丙基]-3-[(1H-吲哚-1-基氨基)羰基]哌啶鎓二盐酸盐、

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(1-哌啶基)丙基]-3-哌啶甲酰胺、

·N-(1H-吲哚-1-基)-1-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙基]-3-哌啶甲酰胺、

·N-(5-氯-1H-吲哚-1-基)-1-(2-羟基乙基)-3-哌啶甲酰胺、

·1-(3-羟基丙基)-N-(1H-吲哚-1-基)-3-哌啶甲酰胺、

·N-(吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(5-氯吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(5-甲氧基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(5-甲氧基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-5-甲酰胺、

·N-(5-甲基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(5-甲基吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-5-甲酰胺、

·N-(吲哚-1-基)-1-[2-(4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(吲哚-1-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·N-(吲哚-1-基)-1-[2-[3-(乙氧基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-[(四氢呋喃-2-基)甲基]哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-[2-(二甲基氨基)乙基]哌嗪-1-基)]乙基]-哌啶-3-甲酸乙酯四盐酸盐、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺四盐酸盐、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-[4-(1-甲基哌啶-4-基)哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺四盐酸盐、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[3-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]丙基]哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基]哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基)]丁基]哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(4-丁基哌嗪-1-基)]乙基]哌啶-3-甲酰胺三盐酸盐、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-烯丙基哌啶-3-甲酰胺、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-(丙-2-炔基)哌啶-3-甲酰胺、

·(±)-N-(吲哚-1-基)-1-[4-(哌啶-1-基)丁-2-烯-1-基]-哌啶-3-甲酰胺、

·(R或S)(-)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺对映异构体1、

·(R或S)(+)-N-(吲哚-1-基)-1-[2-(哌啶-1-基)乙基]哌啶-3-甲酰胺对映异构体2、

它们的对映异构体和非对映异构体，还有其与可药用酸或碱的加成盐。

以还更优选的方式，依据本发明的式(II)的神经保护性化合物是N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺和N-(5-氯吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺，还有其与可药用酸或碱的加成盐。

依据本发明的其他神经保护性化合物更尤其是式(III)化合物：

其中：

-R₁代表氢原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)氨基烷基或直链或支链的(C₁-C₆)羟基烷基，

-R₂代表氢原子，

或R₁和R₂与带有它们的碳原子一起形成碳-碳键，

-R₃代表氢原子，

-R₄代表氢原子、甲基、直链或支链的(C₃-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)氨基烷基、直链或支链的(C₁-C₆)羟基烷基、其中烷基是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基、或其中烷基是直链或支链的杂环烷基-(C₁-C₆)烷基，

或R₃和R₄与带有它们的碳原子一起形成碳-碳键，

-R₅、R₆、R₇和R₈可能是相同或不同的，彼此独立地代表氢原子，

或一对成对的取代基(R₅和R₆和/或R₇和R₈)形成氧代、硫代或亚氨基，

-R₉代表氢或卤素原子、任选地被取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基、羟基、氰基、硝基、直链或支链的(C₁-C₆)多卤烷基或氨基(任选地被一个或两个直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₂-C₆)链烯基所取代，对烷基和链烯基而言其可能是相同或不同的)，

-R₁₀和R₁₁可以是相同的或不同的，彼此独立地代表氢或卤素原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基、羟基、氰基、硝基、直链或支链的(C₁-C₆)多卤烷基或氨基(任选地被一个或两个直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₂-C₆)链烯基所取代，对烷基和链烯基而言其可能是相同或不同的)，

-n代表0和4(包含)之间的整数(0、1、2、3或4)，

-m代表0和2(包含)之间的整数(0、1或2)，

-p代表0和3(包含)之间的整数(0、1、2或3)，

-X代表基团NR₁₂，

-R₁₂代表氢原子、任选地被取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基、任选地被取代的直链或支链的(C₂-C₆)链烯基、其中烷基是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基、或直链或支链的(C₁-C₆)多卤烷基。

还更优选地，依据本发明的式(III)的神经保护性化合物是：

·(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氢-1H，12H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮、

·(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮、

·(12aRS，12bRS)-7-氯-2，3，12a，12b-四氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]-萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮、

·(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮、

·(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(对映异构体α)、

·(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(对映异构体β)、

·(12aRS，12bRS)-2，3，12a，12b-四氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮、

它们对映异构体和非对映异构体，还有其与可药用酸或碱的加成盐。

以还更优选的方式，依据本发明的式(III)的神经保护性化合物是(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮，还有其与可药用酸或碱的加成盐。

依据本发明的其他的神经保护性化合物更尤其是式(IV)化合物：

其中：

-X代表CO或

-R₁代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)氨基烷基、直链或支链的(C₁-C₆)羟基烷基、芳基-(C₁-C₆)烷基，其中烷基可以是直链或支链的，

-R₂代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)氨基烷基、直链或支链的(C₁-C₆)羟基烷基，

或R₁和R₂与带有它们的碳原子一起形成碳-碳键，

-R₃代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)氨基烷基、直链或支链的(C₁-C₆)羟基烷基，

-R₄代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)氨基烷基、直链或支链的(C₁-C₆)羟基烷基，

或R₃和R₄与带有它们的碳原子一起形成碳-碳键，

-R₅代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

-R₆代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

-R₇、R₈代表氢原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、其中烷基可以是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₂-C₆)链烯基、直链或支链的(C₂-C₆)炔基、被一个或多个羟基、氰基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基、NR₁₃R₁₄所取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基链、被与烷基链中所述相同的取代基所取代的直链或支链的(C₁-C₆)链烯基链、或被与烷基链中所述相同的取代基所取代的直链或支链的(C₁-C₆)炔基链，

或者

R₅和R₈与带有它们的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环，其任选地被R₁₂所取代，

或R₆和R₇与带有它们的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环，其任选地被R₁₁所取代，

应理解：如果需要时，“R₅和R₈”或“R₆和R₇”两组中仅有一组与带有它们的碳和氮原子一起形成具有5、6或7个环成员的杂环，其任选地被R₁₁所取代，

-R₉代表氢、卤素、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基、羟基、氰基、硝基、直链或支链的(C₁-C₆)多卤烷基、NR₁₅R₁₆或被以下的基团所取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基链：一个或多个卤素、一个或多个羟基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基或NR₁₅R₁₆，

-n代表整数0、1、2、3或4，

-R₁₀代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₂-C₆)链烯基、其中烷基可以是直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)多卤烷基或被以下的基团所取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基链：一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基或NR₁₅R₁₆，

-R₁₁、R₁₂可以是相同或不同的，代表-COOT或-CH₂O-U，其中T和U可以是相同或不同的，代表氢原子或直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

-R₁₃、R₁₄可以是相同或不同的，代表氢原子或直链或支链的(C₁-C₆)烷基，或与带有它们的氮原子一起形成任选地被取代的具有4至8个环成员的杂环，在杂环中任选地含有一个双键且在环系统中任选地含有第二个选自氧原子和氮原子的杂原子，

-R₁₅、R₁₆可以是相同或不同的，各自代表氢原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₂-C₆)链烯基，

应理解：

(3aSR，4SR)-3-苄基-4-乙基-2，3，3a，4-四氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]吡咯里嗪-5(1H)-酮不属于本发明。

还更优选地，依据本发明的式(IV)的神经保护性化合物是：

·(4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(4aSR，11aRS，11bRS)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(4aSR，11aSR，11bRS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(4aSR，11aSR，11bRS)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-1，6，6a-三氮杂-苯并[a]芴-5-酮、

·(4aSR，11aSR，11bRS)-(5-氧代-3，4，4a，11，11a，11b-六氢-2H，5H-吡啶并[2′，3′：3，4]-吡咯并[1，2-a]吲哚-1-基)乙腈、

·(3aSR，6aRS，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氢)-3H-1，4，10b-三氮杂荧蒽-2-酮、

·(3aRS，6aSR，10cRS)-4-丙基-(3a，4，5，6，6a，10c-六氢)-3H-1，4，10b-三氮杂荧蒽-2-酮、

·(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-9-甲氧基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(4aSR，11aRS，11bRS)-9-氟-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(4aSR，11aSR，11bRS)-9-氯-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·1，9-二甲基-1，2，3，4-四氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(11aRS)-1，9-二甲基-1，2，3，4，11，11a-六氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(4aS，11aR，11bS)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(4aR，11aS，11bR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(3aRS，10bSR，10cRS)-3-苄基-2，3，3a，4，10b，10c-六氢苯并[b]吡啶并[2，3，4-gh]-吡咯里嗪-5(1H)-酮、

·(4aSR，11aSR，11bRS)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]-吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(4aS，11aS，11bR)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(4aSR，11aRS，11bSR)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮、

·(4aR，11aR，11bS)-1-甲基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并-[1，2-a]吲哚-5-酮、

应理解：

芳基是指苯基或萘基，各自任选地被一个或多个卤素原子、硝基、氨基、直链或支链的(C₁-C₆)烷基或直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基取代，

氨基酸基团是指丙氨酰、精氨酰、天冬酰胺酰、α-天冬氨酰、半胱氨酰、α-谷氨酰、谷氨酰胺酰、氨基乙酰、组氨酰、异亮氨酰、亮氨酰、赖氨酰、甲硫氨酰、苯丙氨酰、脯氨酰、丝氨酰、苏氨酰、色氨酰、酪氨酰和缬氨酰，

芳基烷基是指芳基-烷基基团，其中烷基表示1至6个碳原子的直链或支链且芳基表示任选地被取代的苯基或萘基，

作为任选地被取代的、在杂环中任选地含有一个或多个双键且在环系统中任选地含有第二个选自氧原子和氮原子的杂原子的4-至8-元杂环，可以无任何限制性地提及吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉，这些杂环任选地被一个或多个相同或不同的选自以下的基团取代(包括在哌嗪第二个氮原子上)：直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)羟基烷基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基-(C₁-C₆)烷基、CO₂R_v、CO₂-R_w-NR_vR′_v、CO₂-R_w-OR_v(其中R_v代表氢原子或直链或支链的(C₁-C₆)烷基，R′_v如对R_v所定义，且R_w代表直链或支链的(C₁-C₆)亚烷基链)、芳基、芳基氧基羰基、直链或支链的芳基-(C₁-C₆)烷氧基-羰基、任选地被取代地环烷基、任选地被取代的环烷基烷基、任选地被取代的杂环烷基、任选地被取代杂环烷基烷基、和氨基烷基，其中烷基是1至6个碳原子的直链或支链且氨基任选地被一个或两个、相同或不同的、直链或支链的(C₁-C₆)烷基所取代，

环烷基是指饱和的4-至8-元单环基团，

环烷基烷基是指环烷基-烷基，其中烷基表示1至6个碳原子的直链或支链，且环烷基表示饱和的4-至8-元单环基团，

杂环烷基是指含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的4-至8-元单环基团，

杂环烷基烷基是指杂环烷基-烷基，其中烷基表示1至6个碳原子的直链或支链，且杂环烷基表示含有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和的4-至8-元单环基团，

当提及环烷基、环烷基烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基时，“任选地被取代的”是指这些基团可以被一个或多个、相同或不同的、选自以下的取代基所取代：直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)羟基烷基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基-(C₁-C₆)烷基、羧基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基-羰基和氨基烷基，其中烷基是1至6个碳原子的直链或支链且氨基任选地被一个或两个、相同或不同的、直链或支链的(C₁-C₆)烷基所取代，

当提及直链或支链的(C₁-C₆)烷基或直链或支链的(C₂-C₆)链烯基或芳基烷基时，“任选地被取代的”是指这些基团可以被以下的基团所取代：一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基或任选地被一个或两个直链或支链的相同或不同的(C₁-C₆)烷基所取代的氨基，

具有5、6或7个环成员的杂环是指具有5、6或7个边且含有一个或两个选自氮和氧的杂原子的饱和的或不饱和的单环；可能提及吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷和吡啶；

α、β、γ和δ是指在式(III)和(IV)化合物中可能出现的手性中心，

化合物名称前的符号(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-是指得到的产物是外消旋混合物且因此两种构型都是可能的；

例如：

(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氢-1H，12H-3a，9b，11-三氮杂苯并[α]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮是指得到的产物(外消旋混合物)包含(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氢-1H，12H-3a，9b，11-三氮杂苯并[α]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮和(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氢-1H，12H-3a，9b，11-三氮杂苯并[α]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮；

化合物名称前的符号(5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-是指得到的产物是光学纯的对映异构体；

例如：

(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氢-1H，12H-3a，9b，11-三氮杂苯并[α]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮是指得到的产物(光学纯的对映异构体)是(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氢-1H，12H-3a，9b，11-三氮杂苯并[α]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮或(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氢-1H，12H-3a，9b，11-三氮杂苯并[α]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮；

对映异构体α和对映异构体β是指相应的外消旋混合物的光学纯对映异构体；

例如：

(5aR，12aS，12bS，12cS)-或(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氢-1H，12H-3a，9b，11-三氮杂苯并[α]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮(对映异构体α)是指如果对映异构体α代表(5aR，12aS，12bS，12cS)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氢-1H，12H-3a，9b，11-三氮杂苯并[α]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮，则对映异构体β代表(5aS，12aR，12bR，12cR)-7-氯-2，3，4，5，5a，10，11，12a，12b，12c-十氢-1H，12H-3a，9b，11-三氮杂苯并[α]萘并[2，1，8-cde]薁-12-酮。

依据本发明的其他的神经保护性化合物更尤其是式(V)化合物：

其中：

-R₁和R₂可以是相同或不同的，代表氢原子或直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

-R₃代表氢或卤素原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基或直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基，

-Het代表吡啶基、嘧啶基或哌啶基，其任选地被一个或多个选自卤素、直链或支链的(C₁-C₆)烷基和直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基的基团所取代，

-

代表单键或双键，

应理解R₃可连接于可以连接的吲哚/二氢吲哚母核的任何碳原子上，它们的对映异构体和非对映异构体，还有其与可药用酸或碱的加成盐。

还更优选地，依据本发明的式(V)的神经保护性化合物是：

·N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲、

·N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲。

本发明还涉及药物组合物，该组合物包含作为活性成分的至少一种神经保护性化合物例如式(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化合物、其对映异构体、非对映异构体或一种其与可药用酸或碱的加成盐，所述活性成分是单独的或与一种或多种可药用的、惰性的、无毒赋形剂或载体组合。

由此得到该药物组合物通常以剂型存在；例如它们可以采取片剂、糖锭剂、胶囊剂、栓剂或可注射或可饮用的溶液剂的形式，且可经口服、直肠、肌内或胃肠外途径施用。

在依据本发明的药物组合物中，更尤其提及的是适合于口服、胃肠外(静脉内、肌肉、皮下)、经-或透-皮、阴道内、直肠、鼻腔、经舌、颊、眼部或呼吸施用的那些。

依据本发明的用于胃肠外注射的药物组合物尤其包括含水和非水灭菌溶液剂、分散剂、混悬剂或乳剂，以及用于重新配制成注射溶液剂或分散剂的无菌粉末。

依据本发明的用于固体口服施用的药物组合物尤其包括片剂、糖锭剂、舌下片剂、小药囊、胶囊剂和颗粒剂，用于液体口服、鼻腔、颊或眼部施用的尤其包括乳剂、溶液剂、混悬剂、滴剂、糖浆剂和气雾剂。

用于直肠或阴道施用的药物组合物优选地是栓剂或阴道栓剂(ovule)，用于经-或透-皮施用的那些尤其包括散剂、气雾剂、霜剂、软膏剂、凝胶剂和贴剂。

以上提及的药物组合物阐明而不以任何方式限制本发明。

在可药用的、惰性的、无毒赋形剂或载体中，可通过举例的方式而无任何限制性地提及稀释剂、溶剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、粘合剂、膨胀剂、崩解剂、阻滞剂、润滑剂、吸收剂、助悬剂、着色剂、矫味剂等。

所用的剂量依据患者的年龄和体重、施用的途径、所用的药物组合物、病症的性质和严重性及任何相关治疗的施用而变化。剂量范围从0.1mg至100mg/天，分一次或多次施用。

以下实施例阐明但不以任何方式限制本发明。

所使用的原料是已知的产品或依据已知的方法制备的。从各种制备例得到可用于制备本发明化合物的合成中间体。

在实施例和制备例中所述的化合物的结构依据常规的光谱测定技术(红外、核磁共振、质谱等)确定。

熔点使用TOTTOLI设备(未进行水银柱露出部分校正)测定。当化合物为盐的形式时，熔点为盐的形式化合物的熔点。

制备例1：O-二苯基氧膦基羟基胺

向149.44g盐酸羟胺(340ml水)的水溶液中加入72.75g氢氧化钠(290ml水)溶液和960ml的1，4-二噁烷。将该混合液冷却至-15℃，15分钟后，随着机械搅拌一次性加入全部的180g二苯基次膦酰氯的725ml二噁烷溶液。

5分钟后，一次性加入全部的3升水。滤出形成的白色沉淀，然后溶于0℃的0.25M氢氧化钠溶液。将该混合液在0℃机械搅拌30分钟，然后再次过滤。在真空中干燥沉淀(五氧化二磷)，得到72.5g的预期产物。

104℃

C％ H％ N％

计算值：61.80 5.19 6.01

实测值：64.20 5.07 5.72

制备例2：N-氨基吲哚

向177.72g的磨碎的氢氧化钾在1.3升DMF中的混悬液中加入21.85g吲哚，然后一次性加入72.5g制备例1的化合物在1.3升DMF中的混悬液。将该浓混合液在60和70℃之间加热3小时30分钟同时机械搅拌，然后趁热倾入3.5升冰冷的水中。冷却后，用1.5升乙醚将得到的溶液萃取3次。用硫酸钠干燥有机相、过滤然后减压浓缩。经硅胶色谱(环己烷/乙醚：80/20然后50/50)得到16.5g的预期产物。

35℃

C％ H％ N％

计算值：72.70 6.10 21.20

实测值：72.68 6.14 21.17

制备例3：5-氯-N-氨基吲哚

依据制备例2的方法使用5-氯吲哚代替吲哚得到该产物。

46℃

C％ H％ N％

计算值：57.61 4.23 16.81

实测值：57.51 4.41 16.68

制备例4：1-(2-氯乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯

步骤A：四氢烟酸盐酸盐

将7g的氢溴酸槟榔碱溶于20ml水中，通过加入5.13g碳酸钾使溶液呈碱性，然后用NaCl饱和。用乙醚将水相萃取三次，用硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，然后蒸发直至得到4.7g的无色油状物。将该油状物溶于20ml的甲苯中；该溶液是浑浊的。在加入硫酸钠并过滤后，用13ml甲苯洗涤不能溶解的物质。将3.92ml的氯甲酸1-氯乙酯加入该有机溶液。形成沉淀，并将该反应混合液在甲苯回流下加热12小时。滤出沉淀，然后用0.1M盐酸水溶液洗涤有机相；用乙醚萃取水相1次。将合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤然后减压蒸发。将残余物溶入25ml的甲醇中并加热回流2小时。减压蒸发掉甲醇，得到3.8g的预期产物，收率73％。通过将盐酸盐溶于水中得到四氢烟酸碱；通过加入碳酸钾直至达到pH10使水相呈碱性，并用NaCl饱和。用乙醚将水相萃取三次，并经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，然后蒸发直至得到3g无色油状物。

C％ H％ N％

计算值：47.33 6.81 7.89

实测值：47.38 6.93 7.83

步骤B：1-(2-氯乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯

向530mg的上述步骤A的化合物在12ml的丙酮中的混悬液中加入2.53ml的三乙胺和1.1ml的1-溴-2-氯乙烷。将该混合液在环境温度下搅拌18小时，然后加热回流8小时。将其减压蒸发，溶于二氯甲烷中，并用碳酸钾水溶液洗涤。将水相用二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥合并的有机相，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱(环己烷/AcOEt：7/3)纯化残余物，得到430mg的预期化合物。

C％ H％ N％

计算值：53.08 6.93 6.88

实测值：53.74 7.22 6.72

(v_cm-1)：

2951；2917；2811(v C-H)；2767(vN-CH₂)；1709(v C＝O)；1657(v C＝C)；1462；1436(δ C-H)；1375(vC-N)；1261(v C-O)。

制备例5：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢-哌啶-3-甲酸甲酯

向320mg制备例4的化合物在5ml 70％乙醇水溶液中的溶液中加入540μl的1-甲基哌嗪。将该溶液在环境温度下搅拌72小时，然后减压蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中，并用碳酸钠水溶液洗涤两次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发，得到320mg的预期化合物。

(v_cm-1)：

2938(vC-H)；2793(v N-CH₃)；1712(v C＝O)；1657(v C＝C)；1438(δ C-H)；1373(v C-N)；1262(vC-O)。

制备例6：1，2-双[3-(乙氧基羰基)-1，2，5，6-四氢-1-基]-乙烷

向900mg制备例4步骤A的化合物在10ml的甲醇中的溶液中加入0.32ml的2-溴氯乙烷，随后加入1.6ml的三乙胺。将该混合液加热回流20小时并减压蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中并用饱和碳酸钾水溶液萃取。用二氯甲烷萃取水相。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并减压蒸发。经硅胶快速色谱(AcOEt，然后AcOEt/MeOH：95/5至90/10)得到500mg的预期产物。

77℃

C％ H％ N％

计算值：61.13 7.91 8.91

实测值：61.17 7.76 8.80

(v_cm-1)：

2950；2908(v C-H)；2807(v N-CH₂)；1708(v C＝O)；1656(v C＝C)；1435(δC-H)；1351(v C-N)；1258(v C-O)。

制备例7：(RS)-2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-烯丙基哌啶-2-基]二氢吲哚 -1-甲基叔丁酯

步骤A：1-(叔丁氧基羰基)-1H-吲哚-2-基-2-硼酸

在0℃在氮气氛下将75ml的2M LDA的溶液滴加入25g的1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯和32.4g的硼酸三异丙酯在120ml无水THF中的溶液中。保持搅拌40分钟后，加入200ml的2M盐酸水溶液。通过加入氢氧化铵浓溶液将pH调节至7。分离各相后，用乙酸乙酯(2×100ml)萃取水相。收集有机相，用饱和的氯化钠溶液(100ml)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将水加入残余物，并研磨该混合液直至生成所述二羟基甲硼烷(boronic acid)的沉淀，将其滤出并用戊烷洗涤四次，得到29.27g的预期产物。

96-98℃

步骤B：2-[(3-甲氧基羰基)吡啶-2-基]吲哚-1-甲酸叔丁酯

在85℃将13.46g的碳酸钠在50ml的水中的溶液和4.77g的四(三苯基膦)钯相继加入脱气的9.94g 2-溴烟酸甲酯在170ml DME中的溶液中。然后滴加12.96g以上步骤A的化合物在50ml的乙醇中的溶液。在85℃保持搅拌6小时后，恢复至环境温度并加入200ml的水。分离各相后，用乙醚(2×100ml)萃取水相。收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯：9/1)得到14.11g的预期产物。

83℃

(ES+，m/z)：375(M+Na)⁺；353(M+H)⁺。

C％ H％ N％

计算值：68.17 5.72 7.95

实测值：68.03 5.85 7.85

步骤C：(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯

将6.00g以上步骤B的化合物和7.0g 5％的铑/氧化铝在60ml的乙酸中的混合液在环境温度下、15巴的氢气压下搅拌20小时。然后经滤纸过滤该反应混合液。然后用甲醇冲洗该滤纸。减压浓缩滤液并将残余物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸钾直至水相的pH呈碱性。分离各相并用二氯甲烷将水相洗涤两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇：95/5)得到3.49g的预期化合物。

79-80℃

(ES+，m/z)：383(M+Na)⁺；361(M+H)⁺；305。

C％ H％ N％

计算值：66.64 7.83 7.77

实测值：66.45 7.96 7.67

步骤D：(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-烯丙基哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯

在环境温度下将0.3ml的烯丙基溴和800mg的碳酸钾相继加入440mg以上步骤C的化合物在10ml的乙腈中的溶液中。将该混合液在环境温度下搅拌3小时，然后加入水。用二氯甲烷萃取水相。经硫酸钠干燥合并有机相，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯：8/2)得到382mg预期产物。

119-121℃

C％ H％ N％

计算值：68.97 8.05 6.99

实测值：68.85 8.15 7.04

步骤E：(RS)-2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-烯丙基哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯

将0.80g以上步骤D的化合物在10ml的THF中的溶液加入甲醇钠的甲醇溶液(通过在0℃将0.23g的钠少量分次加入10ml的甲醇中制备)中。在溶剂回流下将该反应混合液加热3小时。在该反应混合液被冷却至室温后，加入15ml的水；减压蒸发除去甲醇和THF。用乙酸乙酯将得到的溶液萃取两次。合并有机相。经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(环己烷/乙醚：9/1)得到0.58g的预期产物。

(v_cm-1)：

2929(v_C-H)；1732(v_C＝O酯)；1698(v_C＝O甲酸酯)；1483(v_C＝C)；1369(δ_C-H叔丁基)。

制备例8：((2RS，3SR)-2-[(SR)-1-亚硝基二氢吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯

步骤A：(2RS，3SR)2-[(SR)-二氢吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯

在环境温度下将15ml的三氟乙酸加入927mg的制备例7步骤C的化合物在15ml的二氯甲烷中溶液中。将该混合液在环境温度下搅拌2小时并减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸钾直至水相的pH呈碱性。用二氯甲烷萃取水相。合并有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到633mg的预期产物。

(v_cm-1)：

3369(v_N-H)；2942和2857(v_C-H)；1720(v_C＝O)；1485(v_C＝C)；1249，1197和1165(v_N-C)。

步骤B：(2RS，3SR)-2-[(SR)-1-亚硝基二氢吲哚-2-基]哌啶-3-甲酸甲酯

在0℃将633mg以上步骤A的化合物溶于6ml乙酸和6ml水的混合液中，并滴加168mg的亚硝酸钠在4ml水中的溶液。将该混合液在0℃搅拌20分钟后加入二氯甲烷。加入碳酸钾直至水相的pH呈碱性。用二氯甲烷将水相萃取两次。收集有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇：99/1)分离得到538mg的预期产物。

(v_cm-1)：

3314(v_N-H)；2939和2857(v_C-H)；1721(v_C＝O)；1485和1477(v_C＝C)；1430(v_N＝O)；1168(v_C＝N)。

制备例9：(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氢吲哚并[-2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯

步骤A：1-[2-(5-氯-1H-吲哚-3-基)乙基]哌啶-2-酮

向100g的5-氯色胺盐酸盐在1.4升的2-甲氧基乙醇中的溶液中加入60g的Na₂CO₃。将该反应混合液在氮气中回流搅拌。经5-6小时滴加111.2g的5-溴戊酸酯在200ml的2-甲氧基乙醇中的溶液，并将该混合液加热回流24小时。冷却后，经硅藻土过滤该反应混合液并减压浓缩滤液。用500ml的CH₂Cl₂和300ml的水萃取该油状物。用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，然后经Na₂SO₄干燥并减压浓缩。将得到的固体从9/1的丙酮/戊烷混合液中重结晶，得到107g的预期产物。

155℃

(EI，m/z)：276.8(M)⁺。

步骤B：9-氯-2，3，4，6，7，12-六氢-1H-吲哚并-[2，3-a]喹嗪-5-基鎓四氟硼酸盐

向以上步骤A的化合物在1.2升甲苯中的溶液中加入83ml POCl₃。将该反应混合液在90℃在氮气中加热5小时。在搅拌下冷却该混合液后，加入3至4升水，然后使其分层。将436ml的HBF₄溶液滴加入水相。过滤得到98g的预期产物，用水洗涤，然后经P₂O₅干燥。

＞280℃

(EI，m/z)：346.5(M)⁺。

步骤C：9-氯-2，3，4，6，7，12-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪

将61g以上步骤B的产物溶于510ml甲醇和115ml去离子水中。剧烈搅拌该反应混合液并加热回流2.5小时直至溶解。停止回流并滴加115ml4M NaOH溶液。加完后，将该反应混合液冷却至0-5℃，并加入35ml的4M NaOH溶液同时剧烈搅拌0.5小时。滤出固体残余物，用水洗涤，并在真空中经P₂O₅干燥，得到42g的预期产物。

114℃

(EI，m/z)：257.78(M)⁺。

步骤D：(1RS)-9-氯-2，3，4，6，7，12-六氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯

在氩气氛中向25g的以上步骤C的化合物在500ml蒸馏的CH₂Cl₂中的溶液中加入1.75g的4-(二甲基氨基)吡啶和25ml的DIEA，在环境温度下搅拌该混合物直至溶解。加入19ml的ClCO₂Et(97％)在蒸馏的二氯甲烷中的溶液。在环境温度下搅拌12小时后，过滤该反应混合液，用120ml的CH₂Cl₂冲洗不溶解的物质，并减压浓缩滤液。经硅胶色谱(CH₂Cl₂)纯化后从9/1的丙酮/戊烷混合液中重结晶，得到22g的预期产物。

128-130℃

(EI，m/z)：330.82(M)⁺。

步骤E：(1SR，12bRS)-9-氯-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯(顺式非对映异构体)

将16ml的乙酸加入16g的步骤D产物在300ml蒸馏的THF中的溶液中。在0℃、在氮气氛中少量分批加入总共4.4g NaBH₃CN；然后将该反应混合液在环境温度下剧烈搅拌12小时。然后在0℃加入饱和Na₂CO₃溶液；然后减压蒸发掉溶剂。将200ml的CH₂Cl₂和80ml水加入残余物。用CH₂Cl₂萃取后，用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，经Na₂SO₄干燥，然后减压浓缩。将20ml的2M HCl溶液加入在350ml乙醇中的粗品反应混合液中，并将该反应混合液加热回流5小时。减压浓缩该反应混合液，并将得到的固体溶于270ml的CH₂Cl₂。将该有机溶液加入130ml水中。通过加入饱和Na₂CO₃溶液使该溶液呈碱性(pH＝8-9)并用CH₂Cl₂萃取。合并有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，经Na₂SO₄干燥，然后减压浓缩。从9/1的丙酮/戊烷混合液中重结晶得到15g的预期产物。

184℃

C％ H％ N％

计算值：64.95 6.36 8.41

实测值：65.01 6.39 8.36

步骤F：(1SR，12bSR)-9-氯-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯(反式非对映异构体)

在0℃、氩气流下，将2.5g的NaH少量分次加入9g以上步骤E的化合物在300ml的DME中的溶液中。在环境温度下搅拌12小时后，将该反应混合液小心地的倾至冰上并搅拌1小时。蒸发掉有机溶剂并将水相冷却至0-5℃，在此温度下加入4M HCl溶液直至pH＝2-4。搅拌后，加入饱和Na₂CO₃溶液直至pH＝9。用AcOEt萃取该反应混合液，并经Na₂SO₄干燥，过滤，然后减压浓缩。将该粗品反应化合物从最少量的AcOEt中重结晶，并在真空中干燥得到的固体，得到8.3g的预期产物。

88-90℃

(v_cm-1)：

3442；2933；1709

步骤G：(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯(反式非对映异构体)

在0℃、大的氩气流下向350ml的TFA溶液中交替并小量分批地加入总量10.3g以上步骤F的产物和15g NaBH₃CN。在每次添加的间隙在环境温度下搅拌该反应混合液10分钟。8小时后，再次加入3g的NaBH₃CN，然后在环境温度下再搅拌12小时。在0℃将20ml水滴加入该反应混合液接着滴加CH₂Cl₂直至溶解。在环境温度下搅拌后蒸发掉溶剂(TFA，CH₂Cl₂)。将水相冷却至0℃并加入4M NaOH溶液。用Et₂O萃取后，经Na₂SO₄干燥有机相，过滤，然后减压浓缩。从Et₂O中重结晶，随后经硅胶色谱(CH₂Cl₂/MeOH：100/5)得到8g的预期产物。

126-129℃

(EI，m/z)：335.2[M+H]⁺。

(v_cm-1)：

3374；2948；1726

制备例10：1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯

向320mg的制备例4的化合物在5ml的70％乙醇水溶液中的溶液中加入540μl的1-甲基哌嗪。在环境温度下将该溶液搅拌72小时，然后减压蒸发。将残余物溶于二氯甲烷中，并用碳酸钠水溶液洗涤两次。经硫酸钠干燥有机相，过滤并减压蒸发得到320mg的预期化合物。

(v_cm-1)：

2938(v C-H)；2793(v N-CH₃)；1712(v C＝O)；1657(v C＝C)；1438(δ C-H)；1373(v C-N)；1262(v C-O)。

制备例11：1-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯

依据制备例10的方法使用哌啶代替1-甲基哌嗪得到该产物。

(v_cm-1)：

2955；2932；2872(vC-H)；1736(v C＝O)；1661(v C＝C)；1434(C-H)；1368；1341(vC-N)；1236；1194(v C-O)。

制备例12：(RS)-2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-烯丙基哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯

步骤A：(SR)-2-[(2RS，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-烯丙基哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯

在环境温度下将0.3ml烯丙基溴和800mg碳酸钾相继加入440mg制备例7步骤C的化合物在10ml乙腈中的溶液中。将该混合液在环境温度下搅拌3小时，然后加入水。用二氯甲烷萃取水相。经硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯：8/2)分离得到382mg的预期产物。

119-121℃

C％ H％ N％

计算值：68.97 8.05 6.99

实测值：68.85 8.15 7.04

步骤B：(RS)-2-[(2SR，3SR)-3-(甲氧基羰基)-1-烯丙基哌啶-2-基]二氢吲哚-1-甲酸叔丁酯

将0.80g以上步骤A的化合物在10ml的THF中的溶液加入甲醇钠的甲醇溶液(通过在0℃将0.23g的钠少量分次加入10ml的甲醇中制备)中。在溶剂回流下将该反应混合液加热3小时。在该反应混合液被冷却至室温后，加入15ml的水；减压蒸发除去甲醇和THF。用乙酸乙酯将得到的溶液萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(环己烷/乙醚：9/1)分离得到0.58g的预期产物。

(v_cm-1)：

制备例13：烟酰叠氮

在0℃向2.4ml的浓盐酸(37％)中加入2g烟酰肼，然后加入2.02g的亚硝酸钠在3.6ml水中的溶液。将该反应混合液在0℃搅拌30分钟，并用饱和碳酸氢钠溶液处理。用乙醚萃取后(3次)，用水和饱和氯化钠溶液依次洗涤有机相，然后经硫酸镁干燥。减压浓缩后得到预期产物(G.Papeo等人，Synthesis，(2004)，2886)。

(v_cm-1)：2178(v_N3)；1685(v_CO)。

实施例1

(+)(2RS，7SR)，(3RS，16RS)-10-氯-15-氧代-2，7，14，15-四氢-14-氮杂-20，21-二去甲象牙烯宁鎓氯化物

专利申请EP 0 658 557中实施例1的化合物经Chiralpak AD型柱色谱分离得到预期化合物。

实施例2

N-(1H-吲哚-1-基)-1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺

将1.94g的1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酸甲酯盐酸盐溶于5ml水中，使用碳酸钾使该溶液达到pH 10以呈碱性，然后用NaCl使其饱和。用乙醚将水相萃取三次。经Na₂SO₄干燥合并的有机相，过滤，然后蒸发。将1.3g制备例2的化合物溶于26ml的无水二氯甲烷中，然后待冷却至-25℃后，加入9ml的2M三甲基铝在己烷中的溶液。1小时30分钟后，在环境温度下加入1.27g槟榔碱在6.5ml的无水二氯甲烷中的溶液。将该反应混合液回流过夜，然后用二氯甲烷稀释，并倾入50ml的20％氢氧化钠水溶液。分离有机相并用二氯甲烷萃取水相。用饱和NaCl溶液洗涤合并的有机相，经硫酸钠干燥，过滤减压蒸发。经硅胶快速色谱(CH₂Cl₂/MeOH：95/5然后9/1)分离得到470mg的预期产物。

194℃

C％ H％ N％

计算值：70.56 6.71 16.6

实测值：70.35 6.80 16.36

(ESI+，m/z)：256.1(M+H)⁺；278.1(M+Na)⁺。

实施例3

N-(5-氯吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺

向预冷至-20℃的782mg的制备例3的化合物在12ml的无水二氯甲烷中的溶液中，加入4.30ml的2M三甲基铝在己烷中的溶液。将该溶液在氮气中搅拌1小时30分钟使其温度逐渐恢复至室温。然后加入1.05g制备例5的化合物在8ml无水二氯甲烷中的溶液。将该混合液在氮气下加热回流16小时。向冷却至0℃的该反应混合液中加入100ml的1M HCl水溶液(在开始的时候缓慢添加)，然后加入250ml水。用3×100ml的二氯甲烷第一次萃取以除去过量的N-氨基-5-氯吲哚。使用饱和醋酸钠溶液使水相pH达到10以呈碱性，并用3×100ml的二氯甲烷萃取。经硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(NH₄OH/MeOH/CH₂Cl₂：1/1/98至2/18/80)纯化，随后从15ml的iPrOH/AcOEt(1/2)混合液中重结晶，得到470mg的预期产物。

157℃

C％ H％ N％

计算值：62.75 7.02 17.42

实测值：62.50 6.92 17.23

(ESI+，m/z)：402(M+1)。

(v_cm-1)：

2946-2814(v CH)；1681(v CO)；1650；1531；1465。

实施例4

N-(吲哚-1-基)-1-[2-[3-(乙氧基羰基)-1，2，5，6-四氢吡啶-1-基]乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺

将1g的制备例2的化合物溶于10ml的无水二氯甲烷中，然后将该反应混合液冷却至-20℃。加入5.5ml的2M三甲基铝的己烷溶液，并将该反应混合液搅拌1小时30分钟，同时允许温度升高。加入1.5g的制备例6的化合物在5ml二氯甲烷中的溶液，并将该反应混合液回流12小时。用二氯甲烷稀释该反应混合液，并将其倾入20％的氢氧化钠水溶液中。分离出有机相，并先用20％的氢氧化钠溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤。经硫酸钠干燥水相，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱(AcOEt，然后AcOEt/CH₃OH：95/5)分离得到180mg的预期产物。

82℃

C％ H％ N％

计算值：67.63 6.91 13.72

实测值：67.41 7.09 13.63

(v_cm-1)：

3265(v N-H)；2948；2915；2802(v C-H)；1708；1673(v C＝O)；1646；1614；1519(vC＝C)；1459；1436(δ C-H)；1371；1351(v C-N)；1261；1223；1194(vC-O)。

实施例5

(4aSR，11aRS，11bSR)-1-烯丙基-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢吡啶并[2′，3′：3，4]吡咯并[1，2-a]吲哚-5-酮

在环境温度下将三氟乙酸加入80mg的制备例7的化合物在3ml二氯甲烷中的溶液中。在环境温度下将该混合液搅拌6小时。减压浓缩该反应混合液。将残余物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸钾直至水相的pH呈碱性。分离各相后，用二氯甲烷萃取水相。收集有机相，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯：1/1)分离得到36mg的预期产物。

163℃

(ES+，m/z)：291(M+Na)⁺。

C％ H％ N％

计算值：76.09 7.51 10.44

实测值：76.00 7.61 10.37

实施例6

(4aSR，11aSR，11bRS)-1，2，3，4，4a，11，11a，11b-八氢-1，6，6a-三氮杂-苯并[a]芴-5-酮

在0℃将1.14g锌和1.67g碳酸铵相继加入0.56g制备例8的化合物在18ml乙醇和9ml水中的溶液中。在0℃将该混合液搅拌20分钟，然后过滤。用水和二氯甲烷洗涤固体。将滤液的各相分离。用二氯甲烷将水相萃取两次。合并有机相，经硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物经硅胶柱色谱(二氯甲烷/甲醇9/1)纯化得到化合物的混合物。然后将该混合物溶于10ml的无水二氯甲烷并在氮气中冷却至-20℃。向该溶液中加入1.2ml的2M三甲基铝溶液。将该反应混合液在-20℃搅拌90分钟，然后回流16小时，然后冷却并倾入24ml的1M水盐酸溶液中。分离各相。将碳酸钾加入水相直至pH呈碱性。然后用二氯甲烷将该溶液萃取两次。经硫酸钠干燥有机相，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(乙酸乙酯/甲醇：9/1)得到158mg的预期产物。

211℃

(ES+，m/z)：266(M+Na)⁺；244(M+H)⁺。

C％ H％ N％

计算值：69.11 7.04 17.24

实测值：68.89 7.21 17.11

实施例7

(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(对映异构体α)

步骤A：(1SR，7aRS，12aSR，12bSR)-12-(氨基羰基)-9-氯-1，2，3，4，6，7，7a，12，12a，12b-十氢吲哚并[2，3-a]喹嗪-1-甲酸乙酯

用注射器将385mg的制备例9的化合物在6ml的无水THF中的溶液一次性加入2.33g的KOCN和4.43ml的三氟乙酸在12ml无水THF中的溶液中。在环境温度下氮气中将该反应混合液搅拌2小时。在真空中除去溶剂后，将二氯甲烷(30ml)加入残余物中。用HCl溶液(1M，6×10ml)萃取有机相。用Na₂CO₃将水相调至pH9并用二氯甲烷萃取(3×20ml)。经Na₂SO₄干燥有机相，过滤并在真空中蒸发得到500mg的预期产物。该产物直接用于下一个步骤。

步骤B：(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)7-氯-2，3，5a，12a，12b，12c-六氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮

将500mg以上步骤A的产物在25ml的乙醇中的溶液用6.36mg的K₂CO₃处理。将该反应混合液加热回流1小时。在真空中除去溶剂后，加入水(50ml)并用二氯甲烷(3×20ml)萃取。经Na₂SO₄干燥有机相，过滤并在真空中蒸发。从乙醇(50ml)中重结晶得到220mg的预期产物。

243℃

(EI，m/z)；331。

C％ H％ N％

计算值：61.51 5.47 12.66

实测值：61.39 5.54 12.58

步骤C：(5aRS，12aSR，12bSR，12cSR)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮

向109mg的上述步骤B的化合物在10ml无水THF(其中已加入了140μl的三乙胺)中的溶液中，用刮勺的尖加入10％钯碳。以真空/氮气循环数次的方式净化反应器，然后将该反应混合液置于氢气氛下，并在环境温度下搅拌24小时。经硅藻土过滤该混合液并蒸发除去溶剂。向残余物中加入HCl溶液(1M，30ml)；然后用二氯甲烷(3×20ml)萃取该混合液。使用Na₂CO₃将水相pH调节至9，用二氯甲烷(3×20ml)萃取。经Na₂SO₄干燥有机相，过滤并在真空中蒸发。从最少量的乙醇中重结晶得到65mg的预期产物。

255℃

(EI，m/z)：298。

C％ H％ N％

计算值：68.67 6.44 14.13

实测值：68.56 6.53 14.10

步骤D：(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(对映异构体α)

通过向以上步骤C的化合物的甲醇的溶液中加入(-)-二-O，O′-对-甲苯甲酰-L-酒石酸溶液或(+)-二-O，O′-对-甲苯甲酰-D-酒石酸溶液制备其非对映异构盐，然后通过分步结晶拆分非对映异构盐。非对映异构盐分离后，通过常规处理分离得到其碱。

250℃

α_D＝+95°(c＝1在CHCl₃中)。

C％ H％ N％

计算值：68.15 6.48 14.03

实测值：68.12 6.62 14.01

实施例8

(5aS，12aR，12bR，12cR)-或(5aR，12aS，12bS，12cS)-2，3，5a，12a，12b，12c-六氢-1H，4H-3a，9b，11-三氮杂苯并[a]萘并[2，1，8-cde]薁-10，12(5H，11H)-二酮(对映异构体β)

通过向实施例7步骤C的化合物的甲醇的溶液中加入(-)-二-O，O′-对-甲苯甲酰-L-酒石酸溶液或(+)-二-O，O′-对-甲苯甲酰-D-酒石酸溶液制备其非对映异构盐，然后通过分步结晶拆分非对映异构盐。非对映异构盐分离后，通过常规处理分离得到其碱。

250℃

α_D＝-95°(c＝1在CHCl₃中)。

C％ H％ N％

计算值：68.15 6.48 14.03

实测值：68.12 6.57 13.98

实施例9

N-(吲哚-1-基)-1-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺

将1g制备例10的化合物溶于10ml的无水二氯甲烷中，然后将该反应混合液冷却至-20℃。加入5.5ml的2M三甲基铝的己烷溶液，并将该反应混合液搅拌1小时30分钟，同时允许其温度升高。加入1.5g制备例10的化合物在5ml二氯甲烷中的溶液，并将该反应混合液回流12小时。用二氯甲烷稀释该反应混合液，然后将其倾入20％的氢氧化钠水溶液中。分离出有机相，并先用20％的氢氧化钠溶液、然后用饱和NaCl溶液洗涤。经硫酸钠干燥有机相，过滤，然后减压蒸发。经硅胶快速色谱(CH₂Cl₂/CH₃OH：95/5，然后9/1和8/2)分离得到380mg的预期产物。

130℃

C％ H％ N％

计算值：68.63 7.95 19.06

实测值：68.49 8.09 18.93

(v_cm-1)：

3054(v＝C-H)；2935(v C-H)；2795(vN-CH₃)；1681(v C＝O)；1646；1614(v C＝C)；1521(δ N-H)；1458(v C-H)；1372(v C-N)。

实施例10

N-(吲哚-1-基)-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1，2，5，6-四氢吡啶-3-甲酰胺使用制备例11的化合物代替制备例10的化合物，依据实施例9的方法得到该产物。

经硅胶快速色谱(CH₂Cl₂/CH₃OH：9/1然后8/2)分离得到240mg的预期产物。

65℃

C％ H％ N％

计算值：69.78 8.09 15.50

实测值：69.98 8.17 15.40

(v_cm-1)：

3238(v N-H)；2931(v C-H)；2788(v N-CH₂)；1672(vC＝O)；1643(v C＝C)；1521(δ N-H)；1459(v C-H)；1370(v C-N)。

实施例11

在环境温度下将三氟乙酸加入80mg制备例12的化合物在3ml的二氯甲烷中的溶液中。将该混合液在环境温度下搅拌6小时。减压浓缩该反应混合液。将残余物溶于二氯甲烷和水中。加入碳酸钾直至水相的pH呈碱性。分离各相后，用二氯甲烷萃取水相。收集有机相，过滤并减压浓缩。经硅胶柱色谱(环己烷/乙酸乙酯：1/1)分离得到36mg的预期产物。

163℃

(ES+，m/z)：291(M+Na)⁺。

C％ H％ N％

计算值：76.09 7.51 10.44

实测值：76.00 7.61 10.37

实施例12

N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲

在氩气中将1.14g制备例13的化合物在38ml甲苯中的溶液加热回流直至原料完全消失(2小时)。向作为中间体得到的、并预冷却至0℃的异氰酸3-吡啶酯中加入在38ml的二氯甲烷中的995mg的N-吲哚胺。在环境温度下继续搅拌24小时。滤出形成的沉淀并在水(10ml)中搅拌12小时。过滤后用戊烷洗涤，将得到的固体溶于二氯甲烷/甲醇(90/10)的混合液中。过滤后，在真空中经五氧化二磷干燥该固体得到预期产物。

202.5℃。

实施例13

N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲

将942mg制备例13的化合物在30ml甲苯中的溶液在氩气中加热回流直至原料完全小时(1小时30分钟)。将作为中间体得到的异氰酸3-吡啶酯冷却至0℃中并加入溶于30ml二氯甲烷中的824mg的1-二氢吲哚胺。在环境温度下继续搅拌15小时。滤出形成的沉淀并用乙醚洗涤，形成第一批产物。收集母液。将残余物溶于最少量的二氯甲烷中，并加入乙醚。过滤后，得到的沉淀形成第二批产物，使其从乙酸乙酯中重结晶。

197℃。

本发明化合物的药理学研究

实施例A

避免在神经胶质细胞培养物中在体外引起的细胞凋亡

进行了测定本发明化合物是否可保护神经胶质细胞培养物免于由再灌注后的缺氧缺糖(OGD)引起的凋亡的研究。

从新生Sprague Dawley大鼠脑中分离神经胶质细胞并培养。通过将它们置于无糖培养基中在缺氧条件下孵育箱(5％CO₂，95％N₂)中使其处于OGD达3小时。

通过将培养物放回正常培养基[Dulbecco改良的Eagle培养基(DMEM)]中达18小时进行再灌注，该培养基已经加入了10％的胎牛血清、2mM谷氨酰胺和50μg/ml的庆大霉素。

在OGD末期，使用BIOLUMINESCENT试剂盒测定培养物的三磷腺苷(ATP)容量以评价缺血程度。

通过对用DNA-特异性HOECHST 33258荧光染料标记的星形胶质细胞细胞核计数来定量测定细胞凋亡的程度。

在整个OGD和再灌注期间以10μM的浓度在培养基中加入了本发明的化合物。

结果表示为相对于以OGD和再灌注的方式处于缺血的对照培养物的细胞死亡减少的百分比。

结果显示本发明化合物对ATP水平没有影响：因此它们不降低缺血。

相反地，它们大大降低了由细胞凋亡导致的细胞死亡。

表I

细胞死亡的减少

实施例	％减少
实施例	％减少	实施例1	70
实施例4	60	实施例1	70
实施例4	60	实施例6	22
实施例7	35	实施例6	22

实施例9	44
实施例9	44	实施例10	60
实施例11	44	实施例10	60
实施例11	44	实施例12	59

这些结果显示本发明各化合物能够在不改变能量代谢的情况下保护神经胶质细胞免于细胞凋亡性细胞死亡。

迄今为止，还未发现来自化学合成的物质在体外具有该作用。

实施例B

在新生小鼠中避免由鹅膏蕈氨酸引起的神经变性

鹅膏蕈氨酸是一种N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体的激动剂，当将其经脑内途径施用于新生小鼠时，可在新皮质和其下面的白质引起兴奋性毒性源性损害。

在5日龄的新生小鼠进行鹅膏蕈氨酸注射(P5)。以20mg/kg的剂量通过腹腔注射施用本发明的化合物[同时施用](P5)，[或在诱导损害后8、24或48小时施用]。

在诱导损害后24小时(P6)至120小时(P10)处死这些动物并测定在皮质和白质中损害的体积。

在施用鹅膏蕈氨酸和本发明化合物后不同的时间对被处死动物的脑切片应用细胞标记物：(1)裂解的胱天蛋白酶-3：细胞凋亡标记物；(2)同工凝集素，小胶质活化标记物；(3)胶质细胞原纤维酸性蛋白(GFAP)，星形胶质增生标记物。

表II：实施例1

表III：尺寸和强度的减小

另外，对实施例2进行了修复作用的测定，当在注射鹅膏蕈氨酸24小时之后注射实施例2的化合物时，此时损害已出现，所述物质也显示了对皮质损害尺寸27％的减少和对白质损害尺寸37％的减少。

实施例C

本发明化合物对干细胞细胞分化的作用

从胚泡的内细胞团分离小鼠胚胎干(ES)细胞。根据培养条件，可将其不确定地扩增或分化产生各种类型的细胞。ES细胞分化为神经前体细胞，而所述细胞发展为由星形胶质细胞、少突神经胶质细胞和不同种类的神经元(γ氨基丁酸能、谷氨酸能、多巴胺能、胆碱能、甘氨酸能神经元等)所组成的异质性细胞群(Okabe S.，Forsberg-Nilsson K.，Spiro A.C.等人，Mechanisms of Development，(1996)，59，89-102；Brüstle O.，Spiro A.C.，Karram K.等人，Proc Natl Acad Sci USA，(1997)，94，14809-14814；GuanK.，Chang，Rolletschek A.等人，Cell Tissu Res，(2001)，305，171-176)。向培养基中添加某些分化诱导剂例如维甲酸(RA)促进ES细胞向神经元分化(Strübing C.，Ahnert-Hilger G.，Shan J.等人，Mechanisms of Development，(1995)，53，275-287)。同质性神经元群的获得对治疗神经变性疾病这一目的是关键的一步，无论该治疗方法是基于移植ES或为了使患者的ES分化。

该试验以如下方式进行：在将汇合的ES细胞分开以用于继代培养12小时后，用0.1、1和10(μM)的浓度的本发明化合物及RA(1μM)处理它们。每隔两天重复该处理，并在在第一天(3小时)、第四天(D4)和第八天(D8)各次处理后3小时制备细胞提取物，以通过Q-RT-PCR(定量逆转录多聚酶链反应)定量测定标记物。

这些标记物为：巢蛋白，神经前体标记物；突触泡蛋白，神经元分化和突触可塑性标记物；TH，分化为多巴胺能或去甲肾上腺素能型神经元的标记物；谷氨酸脱羧酶(GAD)，ES分化为γ-氨基丁酸能神经元的标记物；GFAP，星形胶质细胞特异性标记物。

接触8天后，1μM浓度的实施例2化合物增加了突触泡蛋白(229±37％；p＜0.05)、TH(253±62％)和GFAP(67％)，表明实施例2的化合物能够引起始于胚胎干细胞的神经元表型的出现，并且所述神经元前体优先分化为多巴胺能或去甲肾上腺素能神经元，而非γ-氨基丁酸能神经元。在平行试验中，实施例2化合物使得干细胞分化为神经元存活所必需的神经胶质细胞。

实施例D

在小鼠帕金森病模型中本发明化合物对神经胶质反应的作用

使用微量注射器将6-OHDA单侧注射至小鼠纹状体(0.5μl含8μg/μl的溶液)，从第3天开始引起纹状体TH-阳性神经元的变性，从7天开始伴随其的是黑质中也出现神经元损失，这与在人类帕金森病中所观测到的一样。多巴胺能神经元的变性伴随着神经胶质的高反应性，其通过GFAP标记的细胞的增加可证实。

在脑内注射6-OHDA的10分钟后，通过腹腔内一次注射20mg/kg的本发明化合物。在第3天处死一组小鼠，其他的在第7天处死。

在纹状体被损伤的一侧，用GFAP标记的星形胶质细胞所占据的区域显著增加，反映出星形胶质细胞的反应。

在第七天进行评价，与注射了6-OHDA和溶剂的对照组相比，一次注射实施例1的化合物使在纹状体中由星形胶质细胞占据的区域减少13％。

在第七天进行评价，与注射了6-OHDA和溶剂的对照组相比，一次注射实施例3的化合物使在纹状体中由星形胶质细胞占据的区域减少28％，其与所观测的健康动物相比进行标准化。

在其平行试验中，在实施例3化合物的作用下，在第三天小胶质活性保持增加，从而使小胶质可起到其除去残片的作用，然后在第七天减少，因此可使损伤的纹状体向健康动物恢复。

这些试验显示本发明的化合物能够避免在神经变性疾病例如帕金森病中的神经变性。这些特性可以延用于其他的变性病变例如阿尔茨海默尔病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、病理性老化、脑血管意外以及精神病如抑郁、精神分裂症和老年性痴呆。

实施例E

在神经变性体外模型中化合物的神经保护和神经营养作用

在混合的(神经元和神经胶质)原代胚胎中脑培养物中、在神经毒性诱导剂埃坡米星(epoxomicin)存在或不存在的时进行该研究。

该细胞取自在妊娠第14天的雌性大鼠的胚胎。解剖中脑，除去组织并用胰蛋白酶消化然后机械性地分离。将活细胞接种于96孔板并加入马血清。

在埃坡米星(50nM)存在或不存在时，以100nM至100μM的浓度加入各化合物。埃坡米星是一种已知经由凋亡机制诱导细胞死亡的有效的选择性蛋白酶体抑制剂。抑制泛素-蛋白酶体复合体也能再现帕金森病的特征。

48小时后，分离细胞，将其固定并用抗体标记，该抗体可识别由所有的细胞群(神经元和神经胶质)表达的NeuN蛋白。

在埃坡米星存在或不存在的情况下，试验结果以对照值的百分比表示。

48小时后，与未经处理的细胞相比埃坡米星引起神经元损失达82％，且与未经处理的细胞相比，所有细胞群的损失略微小于70％。

在埃坡米星不存在时，所测试的本发明化合物如果增加神经元存活，则具有神经营养作用。在埃坡米星存在时，当化合物增加神经元存活，则是它们显示神经保护能力。

一些化合物具有神经营养和神经保护两种特性；其他的具有其中的一种或另一种特性。

结果

神经营养和神经保护性化合物：在埃坡米星不存在时，实施例2的化合物在100nM和30μM之间时使神经元存活加倍(神经营养)。在浓度大于或等于10μM时，其具有神经保护作用。

神经保护性化合物：与它们的对照相比，实施例8和实施例13在100μM时分别引起神经元存活增加75和145％。

神经性营养化合物：实施例9是神经营养性的，其EC₅₀为10.5μM。

实施例F

体外神经保护作用和刺激儿茶酚胺能表型

在原代大鼠中脑培养物的体外模型中进行该研究，其中当多巴胺能神经元成熟时，其这些细胞自发地和选择性地死亡。培养条件在多种出版物中有详细定义(Douhou等人，J.of Neurochemistry，(2001)，78，163-174)。每天更换培养基，在这些条件下，多巴胺能神经元自发地变性而其他神经元如γ-氨基丁酸能神经元则不会。在该模型中身体的天然营养因子如GDNF(神经胶质细胞衍生的神经营养因子)显示对多巴胺能神经元具有保护作用。

在3个浓度测试了实施例1和12的化合物的作用。该作用通过测量氚标记的多巴胺的摄取率和存活神经元的数量(通过用荧光抗体标记酪氨酸羟化酶来测定)进行分析。

在30μM，实施例1和12的化合物使细胞存活和氚标记的多巴胺摄取率显著增加。

讨论

实施例A(体外研究)和B(体内研究)显示本发明化合物在小胶质的水平上发挥其保护。应注意地是，神经胶质活化是神经变性疾病中的共同之处。

小胶质活化是中枢神经系统对各种病原性刺激(不论外伤性的、炎症性的、变性的或缺血性的)的早期应答(Ito D.，Tanaka K.，Suzuki S.等人，Stroke，(2001)，32，1208-1215)。神经胶质细胞通过移除有害残片和分泌神经营养因子发挥有益作用，并且同时通过释放氧自由基或炎性细胞因子导致神经元或星形胶质细胞凋亡而具有细胞毒性作用(Smith M.E.，van derMaesen K.，Somera F.P.，J Neurosci Res，(1998)，54，68-78)。

实施例D尤其表明了本发明化合物能够在帕金森病模型中在第7天减少小神经胶质的反应性，而在第3天化合物未改变小神经胶质的活性，从而使其能够发挥它们的有益作用。

实施例B进一步显示本发明化合物同样地保护灰质(即神经元细胞体和其树突)和白质(本质上由有髓鞘的和无髓鞘的神经纤维和神经胶质细胞构成)。

最后，本发明化合物不仅能够限制神经元死亡(实施例A、B、D、E和F)，而且还引起始于所述物种胚胎干细胞的多巴胺能或去甲肾上腺素能类型的神经元表型的出现，以及引起干细胞分化为神经元存活所必需的神经胶质细胞(实施例C)。

因此，基于共同机制本发明化合物要求：非常广泛的神经变性病变，其源于神经变性的、外伤性的、炎症性的、病毒性的、缺血性的、遗传性的或兴奋性毒性的刺激或应激或源于神经发生缺陷，包括阿尔茨海默病、痴呆的早期形式如MCI、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、运动神经元病如肌萎缩侧索硬化、脑灌注的缺损如源于血栓形成的、源于出血的或心脏手术后的脑血管意外、癫痫、病毒性疾病(HIV)或普里昂病、在精神病：孤独症(Wickelgren I.，Science，(2005)，308，1856-1558)、诵读困难、精神分裂症、抑郁、注意缺陷多动症(ADHD)中所发现的所有神经重塑现象，以及所有的白质病变如早产儿的室周围脑白质软化的损害、与老化、高血压相关并导致痴呆的脑白质萎缩和在慢性动脉高血压中尤其是老年患者中所观测到的脑白质疏松的损害。

实施例G

药物组合物

用于制备1000片的配方，其中每片包含10mg活性成分

实施例1的化合物……………………………………………………………………10g

羟丙基纤维素…………………………………………………………………………2g

小麦淀粉……………………………………………………………………………10g

乳糖………………………………………………………………………………………100g

硬脂酸镁……………………………………………………………………………………3g

滑石粉………………………………………………………………………………………3g

Claims

1.式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体、还有其与可药用酸或碱的加成盐在治疗神经变性疾病和/或预防出现因这些疾病而产生的病症中的应用：

其中：

-R₈和R₉各自代表氢原子，彼此之间采取顺式或反式构型，或当R₅和R₇一起形成键时，它们也一起形成键，

-A代表二价基团

-Z代表氧或硫原子，

R₁₀和R₁₁可以是相同的或不同的，彼此独立地代表氢原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基或直链的或支链的(C₁-C₆)烷氧基。

2.式(II)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体、还有其与可药用酸或碱的加成盐在治疗神经变性疾病和/或预防出现因这些疾病而产生的病症中的应用：

其中：

-A代表二价基团：

其中：

·Z代表氧原子或硫原子，

-在环B中

代表单键或双键，

-在环C中

代表单键或双键，环C至多只包含一个双键，

-R₁、R₂、R₃和R₄可以是相同或不同的，彼此独立地代表氢或卤素原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基、羟基、氰基、硝基、直链或支链的(C₁-C₆)多卤烷基、氨基(任选地被一个或两个直链或支链的(C₁-C₆)烷基和/或直链或支链的(C₂-C₆)链烯基所取代，对烷基和链烯基而言其可能是相同的或不同的)、或被以下的基团所取代的直链或支链的(C₁-C₆)烷基链：一个或多个卤素原子、一个或多个羟基、直链或支链的(C₁-C₆)烷氧基或任选地被一个或两个相同或不同的、直链或支链的(C₁-C₆)烷基所取代的氨基，

3.式(III)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体、还有其与可药用酸或碱的加成盐在治疗神经变性疾病和/或预防出现因这些疾病而产生的病症中的应用：

其中：

-R₂代表氢原子，

或R₁和R₂与带有它们的碳原子一起形成碳-碳键，

-R₃代表氢原子，

或R₃和R₄与带有它们的碳原子一起形成碳-碳键，

-n代表0和4(包含)之间的整数(0、1、2、3或4)，

-m代表0和2(包含)之间的整数(0、1或2)，

-p代表0和3(包含)之间的整数(0、1、2或3)，

-X代表基团NR₁₂，

4.式(IV)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体、还有其与可药用酸或碱的加成盐在治疗神经变性疾病和/或预防出现因这些疾病而产生的病症中的应用：

其中：

-X代表CO或

或R₁和R₂与带有它们的碳原子一起形成碳-碳键，

或R₃和R₄与带有它们的碳原子一起形成碳-碳键，

-R₅代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

-R₆代表氢、直链或支链的(C₁-C₆)烷基，

或者

-n代表整数0、1、2、3或4，

-R₁₅、R₁₆可以是相同或不同的，各自代表氢原子、直链或支链的(C₁-C₆)烷基、直链或支链的(C₂-C₆)链烯基，应理解：

5.式(V)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体、还有其与可药用酸或碱的加成盐在治疗神经变性疾病和/或预防出现因这些疾病而产生的病症中的应用：

其中：

代表单键或双键，

应理解R₃可连接于可以连接的吲哚/二氢吲哚母核的任何碳原子上。

6.N-(1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲或N-(2，3-二氢-1H-吲哚-1-基)-N′-(3-吡啶基)脲或其与可药用酸或碱的加成盐在治疗神经变性疾病和/或预防出现因这些疾病而产生的病症中的应用。

7.依据权利要求1-6中任意一项的化合物在制备旨在治疗以下疾病的药物中的应用：神经变性病变，其源于神经变性的、外伤性的、炎症性的、病毒性的、缺血性的、遗传性的或兴奋性毒性的刺激或应激或源于神经发生缺陷，包括阿尔茨海默病、痴呆的早期形式如MCI、帕金森病、亨廷顿病、多发性硬化、运动神经元病如肌萎缩侧索硬化、脑灌注的缺损如源于血栓形成的、源于出血的或心脏手术后的脑血管意外、癫痫、病毒性疾病(HIV)或普里昂病，在精神病如孤独症、诵读困难、精神分裂症、抑郁、注意缺陷多动症(ADHD)中发现的所有神经塑性的现象，以及所有的白质病变如早产儿的室周围脑白质软化的损害、与老化、高血压相关并导致痴呆的脑白质萎缩和脑白质疏松的损害。

8.依据权利要求1-6中任意一项的化合物在制备旨在治疗以下疾病的药物中的应用：阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化、多发性硬化、病理性老化、脑血管意外、在心脏或新生儿手术、癫痫、脑或脊髓损伤之后的中枢神经系统损伤，以及某些在精神病如抑郁、精神分裂症和老年性痴呆中发现的神经变性方面。

9.依据权利要求1-6中任意一项的化合物在制备旨在治疗以下疾病的药物中的应用：阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、脑血管意外、在心脏或新生儿手术、癫痫、脑或脊髓损伤之后的中枢神经系统损伤，以及某些在精神病中发现的神经变性方面如抑郁、精神分裂症和老年性痴呆。

10.依据权利要求1-6中任意一项的化合物在制备旨在治疗阿尔茨海默病、帕金森病和脑血管意外的药物中的应用。