EP2086586A2 - Composition terpénique anti-microorganisme - Google Patents

Composition terpénique anti-microorganisme

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Publication number
EP2086586A2
EP2086586A2 EP07870301A EP07870301A EP2086586A2 EP 2086586 A2 EP2086586 A2 EP 2086586A2 EP 07870301 A EP07870301 A EP 07870301A EP 07870301 A EP07870301 A EP 07870301A EP 2086586 A2 EP2086586 A2 EP 2086586A2
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EP
European Patent Office
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terpene
composition according
compound
terpenic
organic substance
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Withdrawn
Application number
EP07870301A
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German (de)
English (en)
Inventor
Aurèle Henri MANNARINI
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Original Assignee
Individual
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV

Definitions

  • the present invention relates to a terpene composition anti-microorganism and its use including against HIV.
  • Terpenes and in particular camphor and its derivatives have been widely used in medicine and they were reputedly active against all ills.
  • Camphor was generally used in local external application as an antiseptic or anesthetic.
  • Camphor is also used internally as a tonicardiac. However, it is very slightly soluble in water which limits its use.
  • Camphor is generally obtained from alpha-pinene in turpentine, which is obtained from the coniferous sap that flows from the maritime pine. Thus, alpha-pinene is converted into camphor through various intermediates, including bornyl chloride, camphene and the organic ester of isoborneol.
  • camphor substitution products associated with mercury have also been widely used in the past as diuretics.
  • the use of terpenes and in particular derivatives of camphor or its synthetic intermediates remains limited in human or animal medicine.
  • terpenes chemistry is old and well known now and therefore, the costs of obtaining these biologically active molecules and therapeutic virtues are relatively low.
  • a problem that arises and that aims to solve the present invention is to provide a terpene composition useful as an anti-microorganism agent and that can be administered in humans easily.
  • Another goal is to provide a terpene composition whose effectiveness of the active ingredient is improved.
  • the present invention provides, in a first aspect, a terpenic composition for use as an anti-microorganism agent.
  • the terpene composition comprises: a cyclic terpene compound obtained from a terpene of generic formula (C 5 H 8 ) n , n being between 2 and 5; a vector-forming organic substance associated with said cyclic terpene compound and said cyclic terpene compound associated with said organic substance is bonded to a metal cation.
  • a feature of the invention lies in the combination of a cyclic terpene compound which has anti-microorganism properties, with an organic substance for transporting the active terpene compound to the microorganisms; said cyclic terpene compound associated with said organic substance being bonded to a metal cation which then promotes the anti-microorganism properties of said composition.
  • the organic substance optionally makes it possible to transfer the terpenic compound through the microorganism itself to reach a specific target, for example its genetic material, where the terpenic compound can cause its inhibition.
  • the monoterpene leads to a terpene compound having a single five-carbon ring.
  • the terpene compound is obtained by oxidation of camphor, itself derived from the transformation of alpha-pinene as indicated above.
  • Camphene an isomer of pinene, and especially its acid derivatives and alcohols such as camphols: borneol, camphoric acid, camphoric hydroxide or camphoric diol, are terpene compounds quite suitable. They are synthetically obtained from camphene. With a peracid, an acid-alcohol is obtained by the reaction of Boeyer-Villiger. Or, an aldehyde by a treatment with potash.
  • the terpenic compound has at least one carboxylic acid function and preferably two.
  • the terpenic compound forms ester bonds with said organic substance.
  • the terpenic compound is camphoric acid.
  • the metal cation associated with the terpenic compound is selected from the metals of the third and fourth period of the elements of the periodic table of the elements of Mendeleyev, also referred to as the periodic table of elements.
  • the metal cation is chosen from the elements of the group comprising zinc, copper, nickel and magnesium or even manganese.
  • metals of the fifth and sixth period of the aforementioned periodic table such as tin or mercury, can also form a stable compound.
  • the organic substance forming a carrier and which makes it possible to convey the terpenic compound through the tissues and to lead it to its potential target, the microorganism to be inactivated is chosen from among the carbohydrates, preferably the monosaccharides and osides, and gluconates, amino acid compounds, vitamins, nucleic acids or even benzene compounds. Included in these benzene compounds are salicylic or para-amino-salicylic acid and cinnamic acid.
  • vitamins folic acid, para-aminobenzoic acid or even ascorbic acid are particularly suitable.
  • zinc ascorbate-camphorate or bornyl folate of zinc or even born manganese gluconate will be formed.
  • acetic acid will be used to form zinc aceto-camphorate.
  • the metal ion of any of the above compounds can be replaced by one or other of the metal ions mentioned above, zinc or manganese.
  • the invention proposes the use of a terpene composition as described above, for the production of a drug intended to overcome HIV or as an antimicrobial agent for external use.
  • a drug intended to overcome HIV or as an antimicrobial agent for external use.
  • a drug is likely to be produced at a very advantageous cost, since the aforementioned terpenic composition can itself be produced at low cost.
  • the terpene composition for the preparation of a medicament may be diluted in an aqueous solution or in a water / alcohol mixture and be packaged with a physiologically acceptable carrier, in the form of a gel for external application or under the form of an injectable solution.
  • a physiologically acceptable carrier in the form of a gel for external application or under the form of an injectable solution.
  • the terpenic composition is also capable of being packaged into powder for oral administration.
  • the abovementioned terpenic composition can be used for the preparation of antiseptic, microbicidal or disinfectant agents, whether for the treatment of human and animal or plant pathologies or even in sanitary applications.
  • the invention relates to a process for the preparation of a terpene composition according to which an organic substance forming a vector is associated with a cyclic terpene compound obtained from a terpene of generic formula (C 5 H 8 ) n , n being between 2 and 5, and said cyclic terpene compound being bonded to a metal cation.
  • the invention relates to the use of a terpene composition as described above, for obtaining a medicament for combating a viral or retroviral infection, for example of the HIV type.
  • a peculiarity of the invention lies in the use of a cyclic terpene compound derived from a terpene of general formula (C 5 H 8 ) n, where n is between 2 and 5 with a metal cation and a substance organic forming a vector.
  • the terpene compositions according to the invention have been prepared proportionally with experimental amounts which make it possible to show their effects and their effectiveness. However, the extrapolation of these experimental quantities to industrial quantities raises no difficulty.
  • a first preparation containing ascorbic acid, camphoric acid and zinc was prepared under ambient conditions of temperature and pressure, is substantially 0 298.15 K and 10 5 Pa.
  • camphor is prepared from a well-known process using as raw material pinene, the camphoric acid of formula (I):
  • camphoric acid are solubilized in 1 g of ethanol at 90 e . Then, 0.5 g of ultra pure water is added to the mixture.
  • the mixture of camphoric acid is associated with a zinc oxide in solution.
  • 81.3 mg of zinc oxide are mixed with 1 g of ultra pure water which after stirring form a milky solution.
  • the aforementioned camphoric acid mixture is slowly poured into the solution milky. The whole is agitated moderately and intermittently. In addition, between each stirring phase, it is slightly heated, for example in an oven, to accelerate the reaction.
  • a precipitate is formed, the zinc camphorate, which is recovered by extraction of the solvent, either by heating or freeze-drying.
  • the mixing takes place at a temperature less than 0 298.15 K.
  • the preparation thus obtained is mildly agitated and is kept away from light to prevent oxidation of ascorbic acid.
  • zinc camphorate dissolves to form zinc ascorbate-camphorate in solution.
  • only% of the zinc camphorate of the preparation dissolves, while the remaining 3% of the remaining zinc camphorate remains undissolved in the mixture.
  • all of the ascorbic acid disappears and thus reacts with zinc camphorate.
  • This preparation then diluted to the 1/200 or the 200 th , therefore includes molecular compounds comprising mole% of zinc ascorbate-camphorate molecules, and in this case% of 1/1000 mole of molecules, for 3 A mole of zinc camphorate molecules and in this case for 3 A of 1/1000 mole of molecules.
  • this powder in solution allows a terpene composition to inactivate microorganisms and viruses, including HIV.
  • a second preparation is carried out according to an example 2, with the same basic products, zinc camphorate and ascorbic acid, and according to the same protocol except the amount of ascorbic acid. Indeed, in this example 352 mg of ascorbic acid are dissolved in 10 g of ultrapure water with zinc camphorate. Thus, the second composition comprises not one but two moles of ascorbic acid for one mole of camphoric acid. On the other hand, according to this second preparation, it is now ⁇ A, half, of the zinc camphorate which dissolves, while the ascorbic acid reacts completely. Accordingly, the preparation includes molecular compounds comprising ⁇ A mole of zinc ascorbate-camphorate molecules for ⁇ A mole of zinc camphorate molecules.
  • a third preparation is carried out according to Example 3, also with the same basic products and according to the same protocol, except for the amount of ascorbic acid which is then 704 mg.
  • the third composition then comprises four moles of ascorbic acid for one mole of camphoric acid.
  • all of the zinc camphorate dissolves and reacts with ascorbic acid.
  • four moles of ascorbic acid react with one mole of zinc camphorate, from which it will be deduced that four molecules of ascorbic acid are attached to a molecule of zinc camphorate; and the molecule thus formed can be written: Zn [(C 10 H 4 O 4 ) (CeH 4 Oe) 4 ].
  • This molecule can also form a number of hydrates that have not been described here.
  • a fourth preparation is no longer prepared with ascorbic acid but from cinnamic acid of formula:
  • Example 4 148 mg of cinnamic acid are dissolved in 1 g of ethanol and 500 mg of ultrapure water are added thereto. 132.65 mg of zinc camphorate obtained according to the process above are incorporated in the solution thus produced. After dissolution, a precipitate is formed corresponding to cinnamo-camphorate zinc, soluble in 1/1000 water, denoted 1000 e (one part by weight per 1000 parts of water by weight) and which is recovered .
  • HIV-1 N DK X4-tropic
  • HIV-1 Ba ⁇ R5-tropic
  • macrophages and dendritic cells were obtained from peripheral blood mononuclear blood cells. In addition lymphocytes were provided.
  • the cytotoxicity of the terpene compositions is controlled by the MTT test of Sigma.
  • the above-mentioned macrophages or dendritic cells are then cultured and then treated with each of the compositions, and the MTT reagent is then added.
  • the latter then forms crystals with highly metabolic living cells.
  • the absorbance at 490 nm of the dissolved crystals then corresponds to the number of living cells.
  • a survival percentage is obtained revealing the toxicity of the terpene compositions.
  • results show that the dilutions 1/10000 denoted 10 000 e, the 500 th and 100 th of the above four compounds are not toxic for the cells studied.
  • macrophages or dendritic cells are incubated with viral particles of the aforementioned strains, HIV-1 N DK (X4-tropic) or HIV-1 Ba ⁇ (R5-tropic), in the presence and in the absence of terpene compositions. The cells are then washed, then put back into culture and finally centrifuged. The supernatants are then recovered and the viral particles are lysed in order to measure the concentration of a viral protein using the ELISA test.
  • the inhibitory activity of the terpene compositions is evaluated by comparison between the untreated infected cells and the infected cells treated.
  • virus transfer tests from dendritic cells to autologous T cells, that is to say from the same stem cells, were carried out.
  • dendritic cells are transferred and incubated with each of the terpene compositions and the virus. Then, after washing, autologous T lymphocytes are added in a ratio of one dendritic cell to five T lymphocytes. Then, the concentration of viral proteins of the aforementioned type is evaluated by the ELISA test.
  • the terpene composition obtained from the third preparation inhibits more than 95% infection of macrophages by strains of tropical group X4 and R5.
  • the third and fourth compositions respectively obtained from the third and fourth preparations, and diluted no longer in the 200 th but in the 2000 th , we obtain the same results
  • the terpene composition obtained from the third compound, and diluted at 200 e more than 95% inhibits the infection of dendritic cells by strains X4 and R5. It will be noted here that the third composition obtained from the third preparation and diluted in 2000 e also makes it possible to obtain the same results. Also, diluted 100th the same third preparation is able to make non-infectious X4 strains.
  • the dendritic cells express on their surface a DC-SIGN adhesion protein forming a viral receptor capable of sensing HIV and facilitating the infection of permissive cells by a so-called trans-infection mechanism.
  • the DC-SIGN receptor can interact with the HIV envelope and retain the virion in an infectious state and then transmit it to the permissive T lymphocytes at the adjacent lymph nodes.
  • a 200 th dilution of the terpene composition from the third compound then causes an inhibition of the infection of the dendritic cells by the tropical R5 and X4 strains by more than 95%.
  • the third composition obtained from the third preparation and diluted in the 2000th leads to the same results.
  • another terpene composition, in accordance with the invention, zinc acetosalicylo-borneolate has been prepared in organic solution. This fifth preparation, diluted to 50%, was tested in the inhibition of macrophage infection; and it inhibits by more than 50% the infection of macrophages by strains of tropical group R5.
  • terpene compositions based on the abovementioned compositions allow the preparation of drugs for internal or external use to fight against HIV. It will be noted that the most effective terpene composition with the highest activity in all of the above tests is the composition from the third preparation. Also, the role of ascorbic acid as a vector is critical.
  • this terpene composition from the third preparation has a detergent activity vis-à-vis the X4 strains, when diluted to one hundredth.
  • the terpene compositions are formulated with a physiologically acceptable excipient in the form of a gel or ointment.
  • vaginal toxicity tests were conducted on the rabbit model.
  • the New Zealand white rabbit model was used to show whether repeated applications of the terpene composition from the third preparation led to vaginal irritation.
  • the animals were treated with doses of 1 ml of 2 compositions, one containing 2.1 ⁇ g / ml of the composition and the other 4200 ⁇ g / ml.
  • Control animals were treated only with PBS buffer under the same conditions.
  • terpene derivatives have high anti-retroviral activity, and are capable of inhibiting viral replication within mucosal target cells, such as macrophages, dendritic cells, and lymphocytes. Some of them effectively inhibit the transfer of HIV from dendritic cells to CD4 cells, which is one of the major hypothetical mechanisms involved in the mucosal crossing of the virus and in the amplification of its dissemination within the mucosa.
  • terpene derivatives are a class of antiretroviral compounds distinct from those that already exist and they inhibit the entry and replication of HIV-1 by novel mechanisms, these compounds become attractive sources of anti-viral molecules in a perspective that is both preventive and therapeutic.
  • the terpene compositions are obtained in solid form, for example powdery, and can then be tabletted for oral administration or solubilized in a physiologically acceptable excipient for parenteral administration.
  • the terpene compositions were tested in toxicological terms in the mouse and revealed an LD 50 (lethal dose from which 50% of the individuals die) at 48 hours after administration, 5.5 g more or less 0.5 g per kilogram. Thus, such compositions are considered to be non-toxic.
  • the subacute toxicity tests have also shown that the terpene compositions according to the invention are suitable for the treatment of human pathologies.
  • the above terpene compositions are formulated from 1 to 300 mg by absorption for fractional or non-fractional doses and for a dosage ranging from 1 to 3000 mg per day in an adult.
  • the dosages could be higher if other embodiments of the invention were used, and in particular if the terpene compound was derived from bornyl.

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Abstract

L'invention concerne une composition terpénique pour utilisation comme agent anti-microorganisme ou anti-viral comprenant un composé terpénique cyclique obtenu à partir d'un terpène de formule générique (C<SUB>5</SUB> H<SUB>8</SUB>)<SUB>n</SUB>, n étant compris entre 2 et 5; et, une substance organique formant vecteur, associée audit composé terpénique cyclique.

Description

Composition terpénique anti-microorganisme
La présente invention se rapporte à une composition terpénique anti- microorganisme et à son utilisation notamment contre le VIH. Les terpènes et en particulier le camphre et ses dérivés ont largement été utilisés en médecine et ils étaient réputés actif contre tous les maux. Le camphre était employé généralement en application externe locale comme antiseptique ou anesthésique. Le camphre est aussi employé en usage interne comme tonicardiaque. Cependant, il est très peu soluble dans l'eau ce qui limite son utilisation.
Le camphre est généralement obtenu à partir de l'alpha-pinène contenu dans l'essence de térébenthine, laquelle est obtenue à partir du suc résineux qui s'écoule du pin maritime. Ainsi, on transforme l'alpha- pinène en camphre en passant par différents intermédiaires, et notamment, le chlorure de bornyl, le camphène et l'ester organique de l'isobornéol.
Par ailleurs, des dérivés de substitution du camphre associés au mercure ont aussi largement été utilisés dans le passé comme diurétiques. Cependant, compte tenu de leur faible solubilité dans l'eau, l'utilisation des terpènes et en particulier les dérivés du camphre ou de ses intermédiaires de synthèse, reste limitée en médecine humaine ou animale.
En outre, un certain nombre de ses dérivés s'avère être cytotoxique, et notamment les dérivés cétoniques.
Toutefois, la chimie des terpènes est ancienne et bien connue maintenant et par conséquent, les coûts d'obtention de ces molécules biologiquement actives et aux vertus thérapeutiques sont relativement faibles. Aussi, un problème qui se pose et que vise à résoudre la présente invention est de fournir une composition terpénique utilisable comme agent anti-microorganisme et qui puisse être administrée chez l'homme aisément. Un autre but, est de fournir une composition terpénique dont l'efficacité du principe actif soit améliorée.
Dans le but de résoudre ce problème, la présente invention propose, selon un premier aspect, une composition terpénique pour utilisation comme agent anti-microorganisme. Selon l'invention, la composition terpénique comprend : un composé terpénique cyclique obtenu à partir d'un terpène de formule générique (C5 H8) n, n étant compris entre 2 et 5 ; une substance organique formant vecteur, associée audit composé terpénique cyclique et, ledit composé terpénique cyclique associé à ladite substance organique est lié à un cation métallique.
Ainsi, une caractéristique de l'invention réside dans l'association d'un composé terpénique cyclique qui présente des propriétés anti-microorganisme, à une substance organique permettant de véhiculer le composé terpénique actif vers les micro-organismes ; ledit composé terpénique cyclique associé à ladite substance organique étant lié à un cation métallique qui promeut alors les propriétés anti-micro-organismes de ladite composition. En outre, la substance organique permet éventuellement de transférer le composé terpénique à travers le microorganisme lui-même pour atteindre une cible déterminée, par exemple son matériel génétique, où le composé terpénique peut provoquer son inhibition.
Avantageusement, le composé terpénique cyclique est obtenu à partir d'un monoterpène, pour lequel n=2, et dont l'activité anti-microorganisme est supérieure à celle des autres terpènes. Préférentiellement, le monoterpène conduit à un composé terpénique présentant un seul cycle à cinq atomes de carbone.
Par exemple, le composé terpénique est obtenu par oxydation du camphre, lui-même issu de la transformation de l'alpha-pinène comme indiqué ci-dessus. Le camphène, un isomère du pinène, et notamment ses dérivés acides et alcools comme les camphols : le bornéol, l'acide camphorique, l'hydroxyde camphorique ou encore le diol camphorique, sont des composés terpéniques tout a fait adaptés. Ils s'obtiennent par synthèse, à partir du camphène. On obtient, grâce à un peracide, un acide-alcool par la réaction de Boeyer-Villiger. Ou encore, un aldéhyde par un traitement à la potasse. Selon un mode de mise en œuvre de l'invention particulièrement avantageux, le composé terpénique présente au moins une fonction acide carboxylique et de préférence deux. En outre, ledit composé terpénique forme des liaisons esters avec ladite substance organique. Avantageusement, le composé terpénique est l'acide camphorique. En outre, le cation métallique associé au composé terpénique est choisi parmi les métaux de la troisième et quatrième période des éléments du tableau périodique des éléments de Mendeleïev, encore dénommé, classification périodique des éléments. De préférence, le cation métallique est choisi parmi les éléments de l'ensemble comprenant le zinc, le cuivre, le nickel et le magnésium ou encore le manganèse.
Cependant, d'autres métaux de la cinquième et sixième période du tableau périodique précité, comme l'étain ou le mercure, peuvent également former un composé stable.
De plus, la substance organique formant vecteur et qui permet de véhiculer le composé terpénique à travers les tissus et le conduire à sa cible potentielle, le micro-organisme à inactiver, est choisie parmi, les glucides, de préférence les oses et osides et en particulier les gluconates, les composés aminoacides, les vitamines, les acides nucléiques ou encore les composés benzéniques. Sont inclus dans ces composés benzéniques, notamment l'acide salicylique ou para-amino-salicylique et l'acide cinnamique.
Parmi les vitamines, on retiendra notamment, l'acide folique, l'acide para-amino-benzoïque ou encore l'acide ascorbique. On formera ainsi par exemple, l'ascorbo-camphorate de zinc ou le folate de bornyle de zinc ou encore le gluconate de bornyle de manganèse. On prévoit également la mise en œuvre de l'acide acétique pour former l'acéto-camphorate de zinc. L'ion métallique de l'un ou l'autre des composés précités peut être remplacé par l'un ou l'autre des ions métalliques cités ci-dessus, le zinc ou le manganèse.
Selon un autre aspect, l'invention propose l'utilisation d'une composition terpénique telle que décrite ci-dessus, pour la réalisation d'un médicament destiné à vaincre le VIH ou bien comme agent anti-microbien à usage externe. Ainsi, un tel médicament est susceptible d'être produit à un coût très avantageux, puisque la composition terpénique précitée peut elle-même être produite à faible coût.
La composition terpénique en vue de la préparation d'un médicament, peut être diluée dans une solution aqueuse ou dans un mélange eau/alcool et être conditionnée avec un excipient physiologiquement acceptable, sous la forme d'un gel pour une application externe ou sous la forme d'une solution injectable. Cependant, la composition terpénique est aussi susceptible d'être conditionnée en poudre pour pouvoir être administrée oralement.
D'une façon générale, la composition terpénique précitée, peut servir à la préparation d'agents antiseptiques, microbicides ou désinfectants, que ce soit pour le traitement des pathologies humaines et animales ou végétales ou bien encore dans les applications sanitaires. Selon un autre aspect, la l'invention concerne un procédé de préparation d'une composition terpénique selon laquelle on associe une substance organique formant vecteur à un composé terpénique cyclique obtenu à partir d'un terpène de formule générique (C5 H8)n, n étant compris entre 2 et 5, et ledit composé terpénique cyclique étant lié à un cation métallique.
Selon encore un autre aspect, l'invention concerne l'utilisation d'une composition terpénique telle que décrite ci-dessus, pour obtenir un médicament destiné à lutter contre une infection virale ou rétrovirale, par exemple du type HIV. D'autres particularités et avantages de l'invention ressortiront à la lecture de la description faite ci-après de modes de réalisation particuliers de l'invention, donnés à titre indicatif mais non limitatif. Une particularité de l'invention, réside dans la mise en œuvre d'un composé terpénique cyclique issu d'un terpène de formule générique (C5 H8)n, où n est compris entre 2 et 5 avec un cation métallique et une substance organique formant un vecteur. Dans les exemples ci-dessous, les compositions terpéniques selon l'invention ont été préparées proportionnellement avec des quantités expérimentales qui permettent de montrer leurs effets et leur efficacité. Toutefois, l'extrapolation de ces quantités expérimentales à des quantités industrielles ne soulève aucune difficulté. Exemple 1
Une première préparation à base d'acide ascorbique, d'acide camphorique et de zinc a été préparée dans des conditions ambiantes de température et de pression, soit sensiblement 298,15 0K et 105 Pa.
Néanmoins, dans certaines phases les mélanges sont légèrement chauffés et agités.
Selon ce premier exemple, on prépare à partir du camphre obtenu selon un procédé bien connu utilisant comme matière première le pinène, l'acide camphorique de formule (I) :
et ce, par oxydation du camphre.
Ainsi, 200 mg d'acide camphorique sont solubilisés dans 1 g d'éthanol à 90e. Ensuite, 0,5 g d'eau ultra pure est additionnée au mélange.
Puis, le mélange d'acide camphorique est associé à un oxyde de zinc en solution. Pour cela, 81 ,3 mg d'oxyde de zinc sont mélangés à 1 g d'eau ultra pure qui après agitation forment une solution laiteuse. Le mélange d'acide camphorique précité est lentement versé dans la solution laiteuse. L'ensemble est agité modérément et par intermittence. En outre, entre chaque phase d'agitation, il est légèrement chauffé, par exemple à l'étuve, afin d'accélérer la réaction.
Il se forme alors un précipité, le camphorate de zinc, qui est récupéré par extraction du solvant, soit par chauffage soit par lyophilisation.
Ensuite, 265,3 mg de camphorate de zinc ainsi obtenu, sont mélangés à une solution de 10 g d'eau pure contenant 176 mg d'acide ascorbique de formule II :
De préférence, le mélange s'effectue à une température inférieure à 298,15 0K. La préparation ainsi obtenue est modérément agitée et est gardée à l'abri de la lumière afin d'éviter l'oxydation de l'acide ascorbique. Durant l'agitation, le camphorate de zinc se dissout pour former alors en solution l'ascorbo-camphorate de zinc. Toutefois, seulement % du camphorate de zinc de la préparation se dissout, tandis que les 3A du camphorate de zinc restant demeurent non dissout dans le mélange. En revanche, la totalité de l'acide ascorbique disparaît et réagit ainsi avec le camphorate de zinc. Cette préparation, alors diluée au 1/200 ou au 200e, inclut par conséquent des composés moléculaires comportant % de mole de molécules d'ascorbo-camphorate de zinc, et en l'espèce % de 1/1000 de mole de molécules, pour 3A de mole de molécules de camphorate de zinc et en l'espèce pour 3A de 1/1000 de mole de molécules. Ainsi qu'on l'expliquera ci-après, cette poudre en solution, permet de réaliser une composition terpénique permettant d'inactiver les microorganismes et les virus, notamment le VIH.
Une deuxième préparation est réalisée selon un exemple 2, avec les mêmes produits de base, le camphorate de zinc et l'acide ascorbique, et selon le même protocole excepté la quantité d'acide ascorbique. En effet, dans cet exemple 352 mg d'acide ascorbique sont dissous dans 10 g d'eau ultra pure avec le camphorate de zinc. Ainsi, la deuxième composition comprend non pas une, mais deux moles d'acide ascorbique pour une mole d'acide camphorique. En revanche, selon cette deuxième préparation, c'est maintenant ΛA, la moitié, du camphorate de zinc qui se dissout, tandis que l'acide ascorbique réagit totalement. En conséquence, la préparation inclut des composés moléculaires comportant ΛA mole de molécules d'ascorbo-camphorate de zinc pour ΛA mole de molécules de camphorate de zinc.
Une troisième préparation est réalisée selon un exemple 3, également avec les mêmes produits de base et selon le même protocole, hormis la quantité d'acide ascorbique qui est alors de 704 mg. La troisième composition comprend alors quatre moles d'acide ascorbique pour une mole d'acide camphorique. Et selon cette troisième préparation, la totalité du camphorate de zinc se dissout et réagit avec l'acide ascorbique. Ainsi, on en conclut que quatre moles d'acide ascorbique réagissent avec une mole de camphorate de zinc, d'où l'on déduira que quatre molécules d'acide ascorbique viennent se fixer sur une molécule de camphorate de zinc ; et la molécule ainsi formée peut s'écrire : Zn[(CioHi4θ4) (CeH4Oe)4]. Cette molécule peut aussi former un certain nombre d'hydrate qui n'ont pas été décrit ici.
On observera, que l'ascorbo-camphorate de zinc dissout est récupérable sous forme de poudre par lyophilisation. Par ailleurs, une quatrième préparation, selon un exemple 4 est préparée non plus avec de l'acide ascorbique mais à partir de l'acide cinnamique de formule :
Exemple 4 On solubilise dans 1 g d'éthanol, 148 mg d'acide cinnamique et on y ajoute 500 mg d'eau ultra pure. On incorpore dans la solution ainsi réalisée, 132,65 mg de camphorate de zinc obtenu selon le procédé ci- dessus. Après dissolution, il se forme un précipité correspondant à du cinnamo-camphorate de zinc, soluble dans l'eau au 1/1000, notée 1000e (une partie en poids pour 1000 parties d'eau en poids) et que l'on récupère.
Sont ainsi résumées dans le tableau I ci-dessous, les proportions molaires des constituants de base des quatre préparations ci-dessus obtenues dans les quatre exemples correspondants et à base desquels sont réalisées des compositions terpéniques conformes à l'invention.
Tableau I
Afin de réaliser des tests, de cytotoxicité et d'activité inhibitrice d'infection, trois types cellulaires et deux souches virales ont été utilisées. Il s'agit d'une souche de laboratoires HIV-1 NDK (X4-tropique) qui a été amplifiée par des lymphocytes provenant de donneurs sains et d'une souche primaire HIV-1Baι (R5-tropique) qui a été amplifiée par des macrophages.
S'agissant des types cellulaires, des macrophages et des cellules dendritiques ont été obtenues à partir de cellules sanguines mononucléés de sang périphérique. En outre des lymphocytes ont été fournis.
La cytotoxicité des compositions terpéniques est contrôlée grâce au test au MTT de la société Sigma. Les macrophages ou les cellules dendritiques précitées sont alors cultivées puis traitées avec chacune des compositions, et le réactif MTT est alors ajouté. Ce dernier forme alors des cristaux avec les cellules vivantes hautement métaboliques. L'absorbance à 490 nm des cristaux dissous correspond alors au nombre de cellules vivantes. Aussi, par comparaison avec des macrophages et des cellules dendritiques cultivées mais non traitées, on obtient un pourcentage de survie révélant la toxicité des compositions terpéniques.
Les résultats montrent que les dilutions au 1/10000 notée 10 000e, au 500e et au 100e des quatre composés précités ne sont pas toxiques pour les cellules étudiées. S'agissant de l'activité inhibitrice, les macrophages ou les cellules dendritiques sont incubées avec des particules virales des souches précitées, HIV-1 NDK (X4-tropique) ou HIV-1Baι (R5-tropique), en présence et en l'absence des compositions terpéniques. Les cellules sont ensuite lavées puis remises en culture et enfin centrifugées. Les surnageant sont alors récupérés et les particules virales sont lysées afin de mesurer la concentration d'une protéine virale grâce au test ELISA. De la sorte, l'activité inhibitrice des compositions terpéniques est évaluée par comparaison entre les cellules infectées non traitées et les cellules infectées traitées. En outre, des tests de transfert du virus, des cellules dendritiques vers les lymphocytes T autologues, c'est-à-dire provenant de mêmes cellules souches, ont été réalisés.
Pour cela, des cellules dendritiques sont transférées et incubées avec chacune des compositions terpéniques et le virus. Ensuite, après lavage, des lymphocytes T autologues sont ajoutées dans un rapport de une cellule dendritique pour cinq lymphocytes T. Puis, la concentration en protéines virales du type précité, est évaluée par le test ELISA.
Ensuite, a été évaluée l'inhibition de l'infection des macrophages. Ces derniers étant des réservoirs potentiels du VIH, il s'agit de mesurer la capacité de la composition terpénique a empêché l'infection des macrophages. Tableau II : Test d'inhibition de l'infection des macrophages
II s'avère ici, que la composition terpénique obtenue à partir de la troisième préparation, et diluée au 1/200 notée 200e, inhibe de plus de 95 % l'infection des macrophages par des souches du groupe tropique X4 et R5. Par ailleurs, pour les troisième et quatrième compositions obtenues respectivement à partir des troisième et quatrième préparations, et ce diluées, non plus au 200e mais au 2000e, on obtient les mêmes résultats
De plus, des tests ont été conduits sur l'inhibition de l'infection des cellules dendritiques, car ces cellules sont impliquées dans la transmission du VIH au niveau de la muqueuse.
Tableau III : Test d'inhibition de l'infection des cellules dendriti ues
Là encore, la composition terpénique obtenus à partir du troisième composé, et diluée au 200e inhibe à plus de 95 % l'infection des cellules dendritiques par les souches X4 et R5. On notera ici, que la troisième composition obtenue à partir de la troisième préparation et diluée au 2000e permet également d'obtenir les mêmes résultats. Aussi, diluée au 100e cette même troisième préparation est capable de rendre les souches X4 non infectieuses.
Les cellules dendritiques expriment à leur surface une protéine d'adhésion DC-SIGN formant un récepteur viral capable de capter le VIH et de faciliter l'infection de cellules permissives par un mécanisme dit de trans-infection. En effet, le récepteur DC-SIGN peut interagir avec l'enveloppe du VIH et retenir le virion dans un état infectieux pour le transmettre ensuite aux lymphocytes T permissif au niveau des ganglions lymphatiques adjacents.
Tableau IV : Test d'inhibition du transfert des cellules dendritiques aux lymphocytes T
Ainsi, une dilution au 200e de la composition terpénique provenant du troisième composé, provoque alors une inhibition de l'infection des cellules dendritiques par les souches R5 et X4 tropiques de plus de 95 %. Là encore, la troisième composition obtenue à partir de la troisième préparation et diluée au 2000e conduit aux mêmes résultats. Par ailleurs, une autre composition terpénique, conformément à l'invention, l'acéto-salicylo-bornéolate de zinc, a été préparée en solution organique. Cette cinquième préparation, diluée à 50%, a été testée dans l'inhibition de l'infection des macrophages ; et elle inhibe de plus de 50 % l'infection des macrophages par des souches du groupe tropique R5. Il est ainsi montré que d'autres substances organiques, et en l'espèce, selon cette cinquième préparation, l'acide acétique et l'acide salicylique, peuvent être adoptées pour former vecteur. En conséquence, des compositions terpéniques réalisées à base des compositions précitées, permettent la préparation de médicaments à usage interne ou externe pour lutter contre le VIH. On remarquera que la composition terpénique la plus efficace et qui présente la plus grande activité dans tous les tests de précitée, est la composition issue de la troisième préparation. Aussi, le rôle de l'acide ascorbique en tant que vecteur est déterminant.
On notera également que cette composition terpénique issue de la troisième préparation, présente une activité détergente vis-à-vis des souches X4, lorsqu'elle est diluée au centième.
S'agissant d'applications externes, les compositions terpéniques sont formulées avec un excipient physiologiquement acceptable sous la forme d'un gel ou d'une pommade.
Aussi, afin d'utiliser la composition terpénique issue de la troisième préparation dans une application microbicide en vue de lutter contre le VIH, des tests de toxicité vaginale ont été menés sur le modèle lapine.
Le modèle de lapin blanc de Nouvelle-Zélande a été utilisé pour montrer si des applications répétées de la composition terpénique issue de la troisième préparation conduisait à des irritations vaginales. Pour cela, les animaux ont été traités avec des doses de 1 ml de 2 compositions, l'une contenant 2,1 μg/millilitre de la composition et l'autre 4200 μg/millilitre. Des animaux de contrôle ont été traités uniquement avec un tampon PBS dans les mêmes conditions.
Tous les animaux, le 9 au total, ont reçu journellement des doses intravaginales des compositions précitées pendant 10 jours consécutifs.
24 heures après la dernière application de compositions, l'appareil vaginale de tous les animaux a été excisée et il a été procédé à une évaluation histopathologique. Comme cela était attendu, les animaux de contrôle traités avec le tampon PBS, présentaient des tissus normaux. Les tissus vaginaux des deux autres groupes d'animaux, traités avec les deux compositions de dilution différente, présentaient des infiltrations de cellules à noyaux polymorphes dans les tissus conjonctifs épithéliaux et subépithéliaux. Cependant, l'infiltration observée et la congestion vasculaire étaient considérées comme « minimale » et aucun oedème n'a été observé. L'épithélium vaginal demeurait entièrement intact et seulement des modifications morphologiques mineures ont été notées. Ainsi, la composition selon les deux dilutions précitées, n'a occasionné qu'une irritation vaginale « minimale ». Aussi, ce taux d'irritation est-il acceptable pour une utilisation vaginale. Par conséquent, ces tests ont permis de vérifier l'innocuité de la composition.
Ainsi, les tests montent que les dérivés terpéniques ont une activité anti-rétrovirale élevée, et sont capables d'inhiber la réplication virale au sein des cellules cibles muqueuses, tels les macrophages, les cellules dendritiques, et les lymphocytes. Certains d'entre eux inhibent efficacement le transfert du VIH des cellules dendritiques aux lymphocytes TCD4, qui est l'un des mécanismes hypothétique majeur impliqué dans la traversée muqueuse du virus et dans l'amplification de sa dissémination au sein des muqueuses.
Puisque les dérivés terpéniques constituent une classe de composés anti-rétroviraux distincte de celles qui existent déjà et qu'ils inhibent l'entrée et la réplication du VIH-1 par des mécanismes inédits, ces composés deviennent des sources de molécules anti-virales attrayantes dans une perspective à la fois préventive et thérapeutique.
Pour les applications internes, les compositions terpéniques sont obtenues sous forme solide, par exemple pulvérulente, et peuvent être ensuite transformées en comprimés pour une administration par voie orale ou solubilisée dans un excipient physiologiquement acceptable pour être administrée par voie parentérale.
Par ailleurs, les compositions terpéniques ont été testées en terme toxicologique chez la souris et ont révélé une DL 50 (dose létale à partir de laquelle 50 % des individus meurent) à 48 heures après l'administration, de 5,5 g plus ou moins 0,5 g par kilogramme. Ainsi, de telles compositions sont considérées comme atoxiques. De plus, les tests de toxicité subaiguës ont également montré que les compositions terpéniques selon l'invention étaient adaptées aux traitements de pathologies humaines.
En thérapeutique humaine, les compositions terpéniques ci-dessus, sont formulées à raison de 1 à 300 mg par absorption pour des prises fractionnaires ou non, et ce pour une posologie allant de 1 à 3000 mg par jour chez un adulte.
Bien évidemment, les posologies pourraient être supérieures si on utilisait d'autres modes de mise en œuvre de l'invention, et notamment si le composé terpénique était issu du bornyle.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition terpénique pour utilisation comme agent anti- microorganisme ou anti-viral, caractérisée en ce qu'elle comprend : - un composé terpénique cyclique obtenu à partir d'un terpène de formule générique (C5 H8) n, n étant compris entre 2 et 5 ; et,
- une substance organique formant vecteur, associée audit composé terpénique cyclique ; et en ce que ledit composé terpénique cyclique associé à ladite substance organique est lié à un cation métallique.
2. Composition terpénique selon la revendication 1 , caractérisée en ce que ledit terpène est un monoterpène pour lequel n = 2.
3. Composition terpénique selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit composé terpénique présente un seul cycle à cinq atomes de carbone.
4. Composition terpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ledit composé terpénique présente une fonction acide carboxylique.
5. Composition terpénique selon la revendication 4, caractérisée en ce que ledit composé terpénique forme des liaisons esters avec ladite substance organique.
6. Composition terpénique selon la revendication 4 ou 5, caractérisée en ce que ledit composé terpénique est l'acide camphorique.
7. Composition terpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que ledit cation métallique est choisi parmi les métaux de la troisième et quatrième période des éléments du tableau de la classification périodique des éléments.
8. Composition terpénique selon la revendication 7, caractérisée en ce que ledit cation métallique est choisi parmi les éléments de l'ensemble comprenant le zinc, le cuivre, le manganèse et le magnésium.
9. Composition terpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que ladite substance organique formant vecteur est choisi parmi l'ensemble constitué des glucides, des composés aminoacides, des vitamines et des composés benzéniques.
10. Composition terpénique selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite substance organique est l'acide ascorbique.
11. Composition terpénique selon la revendication 9, caractérisée en ce que ladite substance organique est l'acide cinnamique.
12. Procédé de fabrication d'une composition terpénique selon l'une quelconque des revendication 1 à 11 , caractérisé en ce qu'on associe une substance organique formant vecteur à un composé terpénique cyclique obtenu à partir d'un terpène de formule générique (C5 H8)n, n étant compris entre 2 et 5, ledit composé terpénique cyclique étant lié à un cation métallique.
13. Utilisation d'une composition terpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, pour la préparation d'un agent anti-microbien.
14. Utilisation d'une composition terpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 , pour obtenir un médicament destiné à luter contre une infection virale.
15. Utilisation d'une composition terpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'une composition terpénique à usage externe.
16. Utilisation d'une composition terpénique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11 pour la préparation d'une composition terpénique susceptible d'être administrée par voie parentérale ou orale.
17. Utilisation d'une composition terpénique selon la revendication 14 ou 16 pour la préparation d'un médicament apte à être administré selon une posologie comprise entre 1 et 3000 mg par jour pour un adulte.
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