CN104803853B - 一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents

一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及单萜衍生物，具体的说是一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用。单萜衍生物如结构式一所示，其中，R为CH3、‑CH2CH3或CH3CO‑。本发明涉及的衍生物对海洋弧菌有抑制活性，可用于制备抗弧菌药物或制剂。

Description

一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及单萜衍生物，具体的说是一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
细菌病原体严重影响水产养殖业，给水产养殖业带来巨大的损失。弧菌被认为是导致渔业损失的重要的病原体，能引发极其严重的死亡率。
弧菌属(Vibrio)广泛分布于自然界，尤以水中为多，有100多种。弧菌除了给水产养殖业带来巨大损失，也能通过食用贝类或海水进入人体后会引发多种感染疾病，包括霍乱、肠胃炎等。2012年7月23日，英国环境、渔业以及水产养殖科学中心研究称，因全球变暖，温度上升促使水生细菌弧菌增长加速，导致霍乱和肠胃炎等疾病逐渐增加。而重复使用一种抗生素可能会使致细菌产生抗药性。因此寻找结构新颖、高效、低毒的新型抗弧菌药物非常迫切。
发明内容
本发明的目的是提供一种抗海洋弧菌单萜衍生物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种抗海洋弧菌单萜衍生物，单萜衍生物如结构式一所示，
其中，R为CH3、-CH2CH3或CH3CO-。
一种单萜衍生物的制备方法，以2-甲基-2-庚烯-6-酮为原料，与溴代乙酸甲酯进行反应生成3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯；使3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯与钯碳-氢气作用，制得式一所示的化合物3-羟基-3,7-二甲基辛酸甲酯；
或，2-甲基-2-庚烯-6-酮与溴代乙酸乙酯进行反应生成3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯；使3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯与钯碳-氢气作用，制得式一所示的化合物3-羟基-3,7-二甲基辛酸乙酯；
或，将上述所得3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯与二氧化硒反应，制得(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯；使(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯在碱性条件下水解反应，制得(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸；使(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸与醋酐反应，制得乙(E)-8-乙酰氧基-3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酐；使乙(E)-8-乙酰氧基-3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酐与钯碳-氢气作用，制得式一所示的化合物乙3-羟基-3,7-二甲基辛酐。
所述的钯制剂为钯碳。
所述3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯或3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯与二氧化硒反应，酯与二氧化硒的摩尔范围为1:0.1～1:0.5。
所述碱性条件下水解所用碱为氢氧化钾或氢氧化锂，酯与碱的摩尔范围为1:3.0～1:5.0；
所述(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛酸与醋酐反应，酸与醋酐的摩尔范围为1:1.0～1:1.5。
一种单萜衍生物的应用，所述单萜衍生物在制备抗海洋弧菌药物中的应用。
一种单萜衍生物的应用，所述单萜衍生物在制备抑制海洋弧菌增殖药物中的应用。
一种单萜衍生物的应用，所述单萜衍生物在制备海洋弧菌杀伤剂中的应用。
本发明采用微量肉汤稀释法测试了化合物1～3三个单萜衍生物对鳗弧菌（Vibrioanguillarum），嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophilia），副溶血性弧菌（Vibrioparahaemolyticus）和哈氏弧菌（Vibrio harveyi）的抑制活性。实验结果表明，化合物1～3三个单萜衍生物对鳗弧菌（Vibrio anguillarum），嗜水气单胞菌（Aeromonashydrophilia），副溶血性弧菌（Vibrio parahaemolyticus）和哈氏弧菌（Vibrio harveyi）具有较强的抑制活性。说明化合物1～3能够用于制备抗海洋弧菌的药物。
本发明所具有的优点：
1.本发明提供了单萜类化合物有效的制备方法和应用。具体从2-甲基-2-庚烯-6-酮出发，制得三个单萜衍生物，其化学名为3-羟基-3,7-二甲基辛酸甲酯，3-羟基-3,7-二甲基辛酸乙酯和乙3-羟基-3,7-二甲基辛酐，英文名为methyl3-hydroxy-3,7-dimethyloctanoate，ethyl3-hydroxy-3,7-dimethyloctanoate和acetic3-hydroxy-3,7-dimethyloctanoic anhydride。本发明合成路线具有以下优点：合成成本较低、原料简单易得，制备路线简短，条件易于控制。
2.经实验表明，化合物1～3三个单萜衍生物对鳗弧菌（Vibrio anguillarum），嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophilia），副溶血性弧菌（Vibrio parahaemolyticus）和哈氏弧菌（Vibrio harveyi）具有较强的抑制活性。说明化合物1～3能够用于制备抗海洋弧菌的药物。可作为海洋来源弧菌增殖抑制剂或海洋来源弧菌杀伤剂，同时也为新药筛选提供了基础。
具体实施方式
本发明的单萜衍生物的制备方法包括以下步骤：
实施例1：3-羟基-3,7-二甲基辛酸甲酯（以下简称化合物1）的合成
步骤一：Reformatsky反应
将3.27g(50mmol)的Zn粉溶于干燥的50mL THF溶液中，加热回流。将3.77mL(25mmol)甲基庚烯酮与4.83mL(50mmol)溴代乙酸甲酯溶于干燥的50mL THF溶液中，缓慢滴加到回流的悬浮的锌粉的THF溶液中，继续回流反应，直至锌粉的颜色由灰色变成褐色，反应溶液变绿(大约2h)。反应结束后，将反应液冷却至室温，用10%醋酸萃灭反应，溶液变黄色透明，锌粉溶解。乙酸乙酯稀释反应液，水层用乙酸乙酯萃取2次，每次50mL，合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤浓缩，用硅胶过滤柱层析纯化，乙酸乙酯和石油醚洗脱(二者体积比为1:7)得到无色油状物3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯4.25g,产率85.0%。Rf0.3(乙酸乙酯:石油醚，1:7（v/v）);化合物4：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.08(t,J=6.3Hz,1H,CH2CH=),3.70(s,3H,OCH 3),3.04(br s,1H,OH),2.51(d,J=15.5Hz,1H,CH 2COOCH3),2.43(d,J=15.5Hz,1H,CH 2COOCH3),2.03(d,J=6.1Hz,2H,=CHCH 2),1.66(s,3H,CH 3),1.59(s,3H,CH 3),1.52(dd,J=13.0,6.8Hz,2H,=CH CH2CH 2),1.23(s,3H,COHCH 3);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ177.7,131.6,124.0,71.1,51.7,44.9,41.9,26.7,25.8,22.8,17.7;MS(EI)m/z223.1[M+Na]+;HRMS(EI)calcd for C11H21O3201.1485,found201.1486.
步骤二：催化氢解反应
将480mg(2.4mmol)化合物4溶于50mL EtOAc中，Ar2置换三次后，加入20mg Pd/C(10%),H2氛围下室温反应24h。TLC检测反应结束后，硅藻土助滤Pd/C,滤液减压浓缩，硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚洗脱(二者体积比为1:5)得到450mg无色油状物化合物1,产率93.0%。Rf0.7(乙酸乙酯：石油醚，1:3（v/v）)。化合物1：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.71(s,3H,OCH 3),3.41(br s,COHCH3),2.52(d,J=15.1Hz,1H,CH 2COOCH3),2.45(d,J=15.6Hz,1H,CH 2COOCH3),1.56-1.53(m,1H,CH(CH3)2),1.48-1.45(m,2H,CH2CH2CH 2COHCH3),1.35-1.31(m,2H,CH2CH 2CH2COHCH3),1.23(s,3H,COHCH 3),1.18-1.14(m,2H,CH 2CH2CH2COHCH3),0.87(s,3H,CH(CH 3)2),0.86(s,3H,CH(CH 3)2);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.6,71.2,51.7,44.9,42.5,39.5,28.1,26.9,22.7,22.7,21.8;MS(EI)m/z225.2[M+Na]+;HRMS(EI)calcd forC11H22O3Na225.1461,found225.1461.
实施例2：3-羟基-3,7-二甲基辛酸乙酯（以下简称化合物2）的合成
步骤一：Reformatsky反应
将1.47g(22.5mmol)的Zn粉溶于干燥的50mL THF溶液中，加热回流。将1.89g(15mmol)甲基庚烯酮与3.76g(22.5mmol)溴代乙酸乙酯溶于干燥的20mL THF溶液中，缓慢滴加到回流的悬浮的锌粉的THF溶液中，继续回流反应，直至锌粉的颜色由灰色变成褐色，反应溶液变绿(大约2h)。反应结束后，将反应液冷却至室温，用100mL10%AcOH萃灭反应，溶液变黄色透明，锌粉溶解。乙酸乙酯稀释反应液，水层用EtOAc萃取2次，每次100mL，合并有机层，无水MgSO4干燥，过滤浓缩，硅胶柱层析纯化，乙酸乙酯和石油醚洗脱，(二者体积比为1:7)得到3.05g淡黄色油状物化合物5,产率95.0%。Rf0.3(乙酸乙酯:石油醚，1:7（v/v）)。化合物5：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.07-5.04(t,J=6.3Hz,1H,CH2CH=),4.16-4.12(q,2H,OCH 2CH3),3.39(br s,1H,OH),2.48(d,J=15.5Hz,1H,CH 2COOCH2CH3),2.40(d,J=15.5Hz,1H,CH 2COOCH2CH3),2.04-1.99(m,2H,=CHCH 2),1.64(s,3H,CH 3),1.57(s,3H,CH 3),1.52-1.48(td,J=7.3,3.5Hz,2H,=CHCH2CH 2),1.24(t,J=7.1Hz,3H,OCH2CH 3),1.21(s,3H,COHCH 3);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ173.1,131.8,124.2,71.0,60.7,45.0,41.9,26.7,25.7,22.7,17.6,14.2;HRMS(EI)calcd for C12H23O3215.1642,found215.1640.
步骤二：催化氢解反应
将460mg(2.1mmol)化合物5溶于50mL EtOAc中，Ar2置换三次后，加入20mg Pd/C(10%),H2氛围下室温反应24h。TLC检测反应结束后，硅藻土助滤Pd/C,滤液减压浓缩，硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚洗脱，(二者体积比为1:4)得到417mg无色油状物化合物2,产率89.9%。Rf0.7(乙酸乙酯:石油醚，1:2（v/v）)。化合物2：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.19-4.15(q,J=7.1Hz,2H,OCH 2CH3),2.50(d,J=15.5Hz,1H,CH 2COOCH2CH3),2.42(d,J=15.5Hz,1H,CH 2COOCH2CH3),1.56-1.51(m,1H,CH(CH3)2),1.49-1.45(m,2H,CH2CH2CH 2COHCH3),1.36-1.31(m,2H,CH2CH 2CH2COHCH3),1.29-1.26(t,J=7.1Hz,3H,OCH2CH 3),1.22(s,3H,COHCH 3),1.18-1.13(dd,J=14.7,7.0Hz,2H,CH 2CH2CH2COHCH3),0.87(s,3H,CH(CH 3)2),0.86(s,3H,CH(CH 3)2);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.2,71.2,60.7,45.0,42.5,39.5,28.0,26.8,22.7,22.7,21.8,14.3;MS(EI)m/z239.2[M+Na]+;HRMS(EI)calcd for C12H24O3Na239.1618,found239.1624.
实施例3：乙3-羟基-3,7-二甲基辛酐（以下简称化合物3）的合成
步骤一：烯丙位氧化反应
将31.04g(144.8mmol)化合物5溶于250mL CH2Cl2溶液中，室温下滴加入1.61g(14.5mmol)的SeO2和41.6mL(290mmol)叔丁基过氧化氢的50mL的CH2Cl2溶液，室温搅拌12h。反应结束后，加入100mL10%NaOH溶液洗涤，100mL蒸馏水洗涤，无水Na2SO4干燥，浓缩硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚洗脱(二者体积比为1:7)得到无色油状物化合物620.91g,产率80.8%。Rf0.2(乙酸乙酯：石油醚,1:3（v/v）)。化合物6：1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.39-5.36(t,J=6.7Hz,1H,CH2CH=),4.18-4.14(q,2H,OCH 2CH3),3.97(s,2H,CH 2OH),2.50(d,J=15.6Hz,1H,CH 2COOCH2CH3),2.43(d,J=15.6Hz,1H,CH 2COOCH2CH3),2.11-2.10(m,2H,=CHCH 2),1.65(s,3H,CH 3),1.57-1.52(m,2H,=CHCH2CH 2),1.28-1.25(t,J=7.2Hz,3H,OCH2CH 3),1.24(s,3H,COHCH 3);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ173.1,135.2,125.7,71.0,68.9,60.8,45.1,41.6,26.7,22.3,14.3,13.7;MS(EI)m/z253.2[M+Na]+,269.2[M+K]+;HRMS(EI)calcd for C12H22O4Na253.1410,found253.1415.
步骤二：水解反应
将化合物1.40g(6.1mmol)6溶于甲醇/水(v/v，3/1)的混合溶液200mL中，加入757mg(13.5mmol)KOH加热回流3h。反应结束后，加入HCl溶液调节PH为2-3，氯仿萃取水层三次，每次150mL，合并有机层，依次用100mL饱和NaHCO3洗涤，100mL饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩硅胶柱层析，乙酸乙酯和氯仿洗脱，(二者体积比为1:1)，得到无色油状物化合物71.17g,产率95.0%。Rf0.2(乙酸乙酯：氯仿，1:1（v/v）)。化合物7:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.41(t,J=5.4Hz,1H,CH2CH=),4.00(s,2H,CH 2OH),2.58(d,J=15.8Hz,1H,CH 2COOH),2.51(d,J=15.7Hz,1H,CH 2COOH),2.15–2.10(m,2H,CH 2CH=),1.67(s,3H,CH 3C=),1.64–1.60(m,2H,CH 2CH2CH=),1.31(s,3H,COHCH 3);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.5,135.4,125.9,71.5,68.9,44.9,41.5,26.8,22.4,13.8;HRMS(EI)calcd for C10H18O4Na225.1103,found225.1076.
步骤三：酰化反应
将900mg(4.45mmol)化合物7溶于50mL CH2Cl2溶液中，加入2.10mL(22.3mmol)Ac2O,3.11mL(22.3mmol)Et3N,10.9mg(0.09mmol)DMAP，室温搅拌18h，反应结束后，加入水，200mL CH2Cl2萃取，无水Na2SO4干燥，减压浓缩硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚为洗脱剂（二者体积比为1:5）得到无色油状物化合物8323.1mg,产率29.8%。Rf0.7(乙酸乙酯:石油醚，1:3（v/v）)。化合物8:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ5.44(t,J=6.5Hz,1H,CH2CH=),4.44(s,2H,CH 2OAc),3.05(d,J=14.5Hz,1H,CH 2COOAc),2.90(d,J=14.5Hz,1H,CH 2COOAc),2.12–2.08(m,2H,CH 2CH=),2.07(s,3H,COCH 3),2.04–2.02(m,1H,CH 2CH2CH=),2.00(s,3H,CH 3COOCOCH2),1.65(s,3H,CH 3C=),1.84–1.78(m,1H,CH 2CH2CH=),1.55(s,3H,COHCH 3);13C NMR(125MHz,CDCl3)δ175.4,171.2,170.7,130.9,128.4,81.2,70.1,42.5,38.3,24.1,22.3,22.1,21.1,14.0;MS(EI)m/z309.2[M+Na]+,325.2[M+K]+;HRMS(EI)calcd for C14H22O6Na309.1309,found309.1307.
步骤四：氢解反应
将600mg(2.1mmol)化合物8溶于50mL EtOAc中，Ar2置换三次后，加入20mg Pd/C(10%),H2氛围下室温反应24h。TLC检测反应结束后，硅藻土助滤Pd/C,滤液减压浓缩硅胶柱层析，乙酸乙酯和石油醚洗脱（二者体积比为1:3），得到无色油状物化合物3450mg,产率93.2%。Rf0.7(乙酸乙酯:石油醚,1:1（v/v）)。化合物3:1H NMR(500MHz,CDCl3)δ3.02(d,J=14.4Hz,1H,CH 2COOCOCH3),2.88(d,J=14.4Hz,1H,CH 2COOCOCH3),1.99(s,3H,COCH 3),1.96-1.90(m,1H,CH2CH2CH 2COHCH3),1.76-1.70(m,1H,CH2CH2CH 2COHCH3),1.56-1.51(m,1H,CH(CH3)2),1.52(s,3H,COHCH 3),1.31(m,2H,CH2CH 2CH2COHCH3),1.18–1.16(m,2H,CH 2CH2CH2COHCH3),0.87(s,3H,CH(CH 3)2),0.86(s,3H,CH(CH 3)2);13CNMR(125MHz,CDCl3)δ176.2,170.8,81.6,42.6,39.2,39.1,27.9,24.2,22.7,22.4,21.3;MS(EI)m/z253.2[M+Na]+;HRMS(EI)calcd for C12H22O4Na253.1410,found253.1409.
化合物1,2和3的抗海洋弧菌活性测定
对本发明的单萜衍生物进行了抗海洋弧菌活性实验，测定了对鳗弧菌（Vibrioanguillarum），嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophilia），副溶血性弧菌（Vibrioparahaemolyticus）和哈氏弧菌（Vibrio harveyi）的抑制活性（MIC）,实验方法参考文献（Shen,C.C.,et al.J.Nat.Prod.2002,65,1857-1862.;Carpinella,M.C.,etal.J.Agr.Food Chem.2005,53,2922-2927.）。结果如表1所示：
实验结果如表1所示。实验结果表明，化合物1～3三个单萜衍生物对鳗弧菌（Vibrio anguillarum），嗜水气单胞菌（Aeromonas hydrophilia），副溶血性弧菌（Vibrioparahaemolyticus）和哈氏弧菌（Vibrio harveyi）具有较强的抑制活性。特别是化合物1对四株海洋弧菌的抑制活性都显著优于阳性对照氯霉素或者和氯霉素相当，MIC分别是0.25，0.5，0.25和0.25μg/mL。化合物2对鳗弧菌（Vibrio anguillarum）的抑制活性优于阳性对照氯霉素，MIC为0.5μg/mL。化合物3对鳗弧菌（Vibrio anguillarum），副溶血性弧菌（Vibrioparahaemolyticus）和哈氏弧菌（Vibrio harveyi）的抑制活性优于阳性对照氯霉素或和氯霉素相当，MIC分别为为0.25，0.5和2μg/mL。说明化合物1～3能够用于制备抗海洋弧菌的药物。

Claims (5)

1.一种单萜衍生物的制备方法，其特征在于：
以2-甲基-2-庚烯-6-酮为原料，与溴代乙酸甲酯进行反应生成3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯；使3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸甲酯与钯碳-氢气作用，制得式一所示的化合物3-羟基-3,7-二甲基辛酸甲酯；
或，2-甲基-2-庚烯-6-酮与溴代乙酸乙酯进行反应生成3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯；将所得3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯与二氧化硒反应，制得(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯；使(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯在碱性条件下水解反应，制得(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸；使(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸与醋酐反应，制得(E)-8-乙酰氧基-3-羟基-3,7-二甲基-6-烯辛酸乙酐；使(E)-8-乙酰氧基-3-羟基-3,7-二甲基-6-烯辛酸乙酐与钯碳-氢气作用，制得式一所示的化合物3-羟基-3,7-二甲基辛酸乙酐；
3-羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸乙酯与二氧化硒反应，酯与二氧化硒的摩尔范围为1:0.1～1:0.5；
单萜衍生物如结构式一所示，
其中，R为CH3或CH3CO-。
2.按权利要求1所述的单萜衍生物的制备方法，其特征在于：所述碱性条件下水解所用碱为氢氧化钾或氢氧化锂，酯与碱的摩尔范围为1:3.0～1:5.0；
所述(E)-3,8-二羟基-3,7-二甲基-6-辛烯酸与醋酐反应，酸与醋酐的摩尔范围为1:1.0～1:1.5。
3.一种权利要求1中所述的单萜衍生物的应用，其特征在于：所述单萜衍生物在制备抗海洋弧菌药物中的应用。
4.一种权利要求1中所述的单萜衍生物的应用，其特征在于：所述单萜衍生物在制备抑制海洋弧菌增殖药物中的应用。
5.一种权利要求1中所述的单萜衍生物的应用，其特征在于：所述单萜衍生物在制备海洋弧菌杀伤剂中的应用。
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