CN104946693A - 利用海洋黄柄曲霉hn4-13菌株制备大黄素-8-甲醚的方法与用途 - Google Patents

利用海洋黄柄曲霉hn4-13菌株制备大黄素-8-甲醚的方法与用途 Download PDF

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Abstract

本发明是一种利用海洋黄柄曲霉HN4-13菌株制备大黄素-8-甲醚的方法，该方法以哈氏弧菌为指示菌，采用硅胶柱层析、Sephadex LH-20柱层析和制备高效液相色谱（PHPLC）等方法对黄柄曲霉HN4-13菌株发酵产生的抗菌活性物质进行分离和纯化，得到1个抗哈氏弧菌活性化合物HY2，通过ESI-MS、1H-NMR、13C-NMR等波谱数据对其结构进行鉴定，确定HY2为大黄素-8-甲醚。本发明方法从黄柄曲霉HN4-13代谢产物中分离得到大黄素-8-甲醚（questin），并且实验证明大黄素-8-甲醚（questin）对水产病原哈氏弧菌、鳗弧菌、副溶血弧菌和霍乱弧菌均具有一定的抑制作用，可用于制备抗水产病原弧菌的药物。

Description

利用海洋黄柄曲霉HN4-13菌株制备大黄素-8-甲醚的方法与用途
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及从海洋真菌发酵产物中提取有效成分的方法，特别是一种利用海洋黄柄曲霉HN4-13菌株发酵产物提取大黄素-8-甲醚（questin）的方法，本发明还涉及前述方法制得的questin在制备抗菌药物中的应用。
背景技术
近二十年来，我国的水产品养殖业获得了迅猛的发展，水产品产量居世界首位，但也不断出现各种动物疾病。由弧菌属细菌哈氏弧菌、鳗弧菌、副溶血弧菌、霍乱弧菌等引起的弧菌病（Vibriosis）是引起养殖鱼、虾、蟹及贝类等水产动物疾病的主要病原细菌。目前，用于水产养殖业的抗菌药主要是从医用和兽用抗菌药移植而来，而专用于水产养殖业的抗菌原料药非常少。抗生素作为防治水产养殖动物细菌性疾病的药物虽然便捷有效，然而，耐药菌株的产生使抗生素的疗效越来越不理想，并且变异病原菌往往会引起更为严重的疾病。此外，抗生素在水产品中的残留也直接威胁到人类的健康与安全。为了维护水产品的安全，保障人们的健康，必须减少甚至杜绝医用和兽用抗菌药在水产上的应用。因此，研究开发新的高效广谱安全的水用抑菌药物对水产养殖业的健康发展具有非常重要的意义。
目前关于海洋微生物活性物质的研究，在医药的开发上比较深入，有关海洋微生物对水产病原菌拮抗物质的研究还比较薄弱，且主要集中在海洋细菌抗水产病原菌活性物质的研究上，如Xu等人从解淀粉芽孢杆菌M1中分离得到的对耐药弧菌具有抑制活性的脂肽。海洋真菌抗水产病原菌活性物质的研究鲜有报道。海洋真菌由于其遗传背景复杂、代谢产物种类多、产量高，已成为海洋微生物天然产物的主要来源。随着社会经济的发展和人们对健康和环境保护的重视，一些毒性高的农药将逐步被限制使用，安全、高效、低残留的新型农药亟待开发。海洋真菌是水用抗生素的新资源，已经成为寻找新型抗菌物质，开发高效环保新型渔药的重要资源。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，提供一种方法设计合理、可操作性强的利用海洋黄柄曲霉HN4-13菌株发酵产物提取大黄素-8-甲醚的方法。
本发明所要解决的另一个技术问题是提供上述方法制得的大黄素-8-甲醚的用途。
本发明方法所涉及的生物材料“黄柄曲霉HN4-13（Aspergillus flavipes）”菌株已于2013年1月12日在GenBank上公开（登录号为JX287370），网址为：（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/nuccore/JX287370）。菌株的种类鉴定结果已发表于微生物学通报2013年40卷第6期951-958页。该菌株为公知公用材料，在该专利申请日期起二十年内，公众如果需要，淮海工学院海洋学院海洋微生物天然产物化学研究室可对外提供。
本发明所要解决的技术问题是通过以下的技术方案来实现的。本发明是一种利用海洋黄柄曲霉HN4-13菌株制备大黄素-8-甲醚的方法，其特点是，步骤如下：
（1）HN4-13菌株发酵液的制备：用500 mL三角瓶对HN4-13菌株进行发酵，每瓶装量为200 mL，共发酵100瓶；培养基成分为：葡萄糖 3%，蛋白胨 0.3%，KCl 0.25%，NaH2PO4 0.1%，NaCl 3%，蒸馏水，用NaOH调节pH至10；发酵条件为：种子液的菌龄为24 h，接种量4.5%，温度32°C，摇床转速160 rpm/min，发酵时间8 d，得到HN4-13菌株的发酵产物；将发酵产物经8层纱布过滤，弃去菌体后得到发酵液；
（2）抗菌活性提取物的制备：HN4-13菌株发酵液用等体积乙酸乙酯萃取3次，静置12 h后，合并乙酸乙酯相，减压蒸发浓缩后得到活性粗浸膏；
（3）抗菌活性物质的分离纯化：
a. 硅胶柱层析：将上述获得的活性粗浸膏用乙酸乙酯溶解后，加入30 g硅胶拌样，减压蒸干；采用6×60 cm减压硅胶层析柱进行减压分离，以0–100% v/v石油醚:二氯甲烷、0–100% v/v二氯甲烷:甲醇梯度洗脱，每个梯度洗脱500 mL，减压浓缩至干燥，共得到9个组分；将9个组分分别取5 mg，用甲醇定容至浓度10 mg/mL，各取100 μL测定对哈氏弧菌(Vibrio harveyi)的抑制活性；二氯甲烷:甲醇为25:1洗脱得到的组分5具有抑制活性；
b. Sephadex LH-20柱层析：将活性组分5用2.0×80 cm的Sephadex LH-20 柱进行层析分离，湿法上样，以甲醇为洗脱液进行等度洗脱，流速20 mL/h，用10 mL玻璃瓶收集洗脱液；洗脱液通过高效液相色谱HPLC分析，合并相同组分后得到3个亚组分；将3个亚组分进行哈氏弧菌(Vibrio harveyi)抑菌活性检测，其中抑菌圈大于20 mm的为亚组分5-2；
c. 制备高效液相色谱PHPLC制备活性化合物：将亚组分5-2进行HPLC分析，发现在80:20 v/v甲醇:水梯度下可直接制备得到；利用制备高效液相色谱PHPLC，以80:20 v/v甲醇:水进行等度洗脱，从亚组分5-2中纯化得到化合物HY2，即大黄素-8-甲醚。
本发明方法制得的化合物HY2的鉴定如下：
1、HPLC检测纯度：取适量HY2溶于甲醇后，利用分析型HPLC，以甲醇和水为流动相进行等度洗脱，色谱条件为：Waters 600泵，Millennium 32工作站，BIO-RAD温控柱温箱，柱规格为4.6×250 mm的Capcell Pak C18柱，Waters 996二极管阵列检测器，进样量为10 μL，以1 mL/min的流速洗脱15分钟，化合物HY2的质量含量在95%以上，可以进行结构鉴定。
2、结构鉴定：采用质谱（ESI-MS）和核磁共振方法（1H-NMR、13C-NMR）对化合物HY2进行结构鉴定，确定化合物HY2为大黄素-8-甲醚（questin）。
本发明通过实验发现，本发明获得的大黄素-8-甲醚（questin）对哈氏弧菌(Vibrio harveyi)、鳗弧菌(Vibrio anguillarum)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)均具有显著的拮抗活性。
附图说明
图1为从海洋黄柄曲霉HN4-13菌株发酵产物中提取的大黄素-8-甲醚的结构。
图2为HPLC检测大黄素-8-甲醚的纯度。
图3为大黄素-8-甲醚的ESI-MS（positive）质谱图。
图4为大黄素-8-甲醚的1H-NMR谱图。
图5为大黄素-8-甲醚的13C-NMR谱图。
具体实施方式
以下实施方式视为本发明的一些举例，不应视为是对本发明的限定。
实施例1，从海洋黄柄曲霉HN4-13菌株发酵产物中分离纯化抗菌活性物质的方法
（1）HN4-13菌株发酵液的制备：用500 mL三角瓶对HN4-13菌株进行发酵，每瓶装量为200 mL，共发酵100瓶；培养基成分为：葡萄糖 3%，蛋白胨 0.3%，KCl 0.25%，NaH2PO4 0.1%，NaCl 3%，蒸馏水（用NaOH调节pH至10）；发酵条件为：种子液的菌龄为24 h，接种量4.5%，温度32°C，摇床转速160 rpm/min，发酵时间8 d，得到HN4-13菌株的发酵产物；将发酵产物经8层纱布过滤，弃去菌体后得到发酵液；
（2）抗菌活性提取物的制备：HN4-13菌株发酵液用等体积乙酸乙酯萃取3次，静置12 h后，合并乙酸乙酯相，减压蒸发浓缩后得到活性粗浸膏；
（3）抗菌活性物质的分离纯化：
a. 硅胶柱层析：将上述获得的活性粗浸膏用乙酸乙酯溶解后，加入30 g硅胶拌样，减压蒸干；采用6×60 cm减压硅胶层析柱进行减压分离，以石油醚:二氯甲烷（0–100%，v/v）、二氯甲烷:甲醇（0–100%，v/v）梯度洗脱，每个梯度洗脱500 mL，减压浓缩至干燥，共得到9个组分；将9个组分分别取5 mg，用甲醇定容至浓度10 mg/mL，各取100 μL测定对哈氏弧菌的抑制活性，以抑菌圈的直径（mm）表示抑菌活性；组分5（二氯甲烷:甲醇 25:1）具有抑制活性；
b. Sephadex LH-20柱层析：将活性组分5 用2.0×80 cm的Sephadex LH-20 柱进行层析分离，湿法上样，以甲醇为洗脱液进行等度洗脱，流速20 mL/h，用10 mL玻璃瓶收集洗脱液。洗脱液通过高效液相色谱（HPLC）分析，合并相同组分后得到3个亚组分。将3个亚组分进行抑菌活性分析，发现亚组分5-2具有抑菌活性，抑菌圈直径为22 mm；
c. 制备高效液相色谱（PHPLC）制备活性化合物：将亚组分5-2进行HPLC分析，发现在甲醇:水（80:20，v/v）梯度下可以制备。利用制备高效液相色谱（PHPLC），以甲醇:水（80:20，v/v）进行等度洗脱，从亚组分5-2中纯化得到化合物HY2 (8.5 mg)。
（4）HPLC检测纯度：取适量HY2溶于甲醇后，利用分析型HPLC，以甲醇和水为流动相进行等度洗脱，色谱条件为：Waters 600泵，Millennium 32工作站，BIO-RAD温控柱温箱，柱规格为4.6×250 mm的Capcell Pak C18柱，Waters 996二极管阵列检测器，进样量为10 μL，以1 mL/min的流速洗脱15分钟，化合物HY2的质量含量在95%以上（参照图2），可以进行结构鉴定。
实施例2，化合物HY2的结构鉴定
采用质谱（ESI-MS）和核磁共振方法（1H-NMR、13C-NMR）对化合物HY2进行结构鉴定。化合物HY2为桔红色结晶（甲醇）。阳离子ESI-MS在 m/z: 285.1 处给出[M + H]+（图3），提示该化合物分子量为284，结合1H谱、13C谱提示其分子式C16H12O5。紫外光谱：221 nm、251 nm、289 nm、444 nm，显示其为蒽醌类物质。1H-NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ13.41 (br s, 1H, OH-1), 7.41 (br s, 1H, H-4), 7.16 (br s, 1H, H-2), 7.11 (br s, 1H, H-5), 6.78 (br s, 1H, H-7), 3.88 (s, 3H, 8-OCH3), 2.39 (s, 3H, H-11) (图4). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d 6) δ186.4 (C, C-9), 183.1 (C, C-10), 170.8 (C, C-6), 164.1 (C, C-8), 162.2 (C, C-1), 146.8 (C, C-3), 137.2 (C, C-10a), 132.6 (C, C-4a), 124.6 (CH, C-2), 119.4 (CH, C-4), 114.9 (C, C-9a), 112.0 (C, C-8a), 107.4 (CH, C-5), 105.8 (CH, C-7), 56.6 (CH3, 8-OCH3), 21.8 (CH3, C-11) (图5)。鉴定化合物HY2为大黄素-8-甲醚（questin），结构见图1。
实施例3，大黄素-8-甲醚对4种水产病原弧菌的抑制活性
指示菌液制备：将哈维氏弧菌(Vibrio harveyi) 、鳗弧菌(Vibrio anguillarum)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)分别以无菌水制成孢子悬液（107个/mL）。将孢子悬液按5%接种量接种到已灭菌的内含200 mL牛肉膏蛋白胨培养基的500 mL三角瓶中，于温度37°C、转速160 r/min的恒温振荡培养箱中，振荡培养1天，获得指示菌液。
抑菌活性测定：将熔化后冷却至45-50°C的牛肉膏蛋白胨固体培养基倒入90.00 mm平板中，每板倒20 mL左右，放置冷却至凝固。分别于每个平板上涂抹100 μL指示菌液，放置20 min。然后在平板上放好牛津杯，将100 μL不同浓度的大黄素-8-甲醚（questin）加入孔中。37°C培养箱中培养24 h后，用游标卡尺测量抑菌圈直径，以能够产生抑菌圈的最小化合物浓度为大黄素-8-甲醚（questin）的最小抑菌浓度（MIC）。
结果：由表1可以看出，大黄素-8-甲醚（questin）对哈氏弧菌具有同阳性药物链霉素一样的抑制活性，对鳗弧菌、霍乱弧菌和副溶血弧菌也具有一定的抑制活性，但弱于链霉素的活性。
表 1  大黄素-8-甲醚（questin）对4种水产病原弧菌的抑制活性

Claims (3)

1.一种利用海洋黄柄曲霉HN4-13菌株制备大黄素-8-甲醚的方法，其特征在于，步骤如下：
（1）HN4-13菌株发酵液的制备：用500 mL三角瓶对HN4-13菌株进行发酵，每瓶装量为200 mL，共发酵100瓶；培养基成分为：葡萄糖 3%，蛋白胨 0.3%，KCl 0.25%，NaH2PO4 0.1%，NaCl 3%，蒸馏水，用NaOH调节pH至10；发酵条件为：种子液的菌龄为24 h，接种量4.5%，温度32°C，摇床转速160 rpm/min，发酵时间8 d，得到HN4-13菌株的发酵产物；将发酵产物经8层纱布过滤，弃去菌体后得到发酵液；
（2）抗菌活性提取物的制备：HN4-13菌株发酵液用等体积乙酸乙酯萃取3次，静置12 h后，合并乙酸乙酯相，减压蒸发浓缩后得到活性粗浸膏；
（3）抗菌活性物质的分离纯化：
a. 硅胶柱层析：将上述获得的活性粗浸膏用乙酸乙酯溶解后，加入30 g硅胶拌样，减压蒸干；采用6×60 cm减压硅胶层析柱进行减压分离，以0–100% v/v石油醚:二氯甲烷、0–100% v/v二氯甲烷:甲醇梯度洗脱，每个梯度洗脱500 mL，减压浓缩至干燥，共得到9个组分；将9个组分分别取5 mg，用甲醇定容至浓度10 mg/mL，各取100 μL测定对哈氏弧菌(Vibrio harveyi)的抑制活性；二氯甲烷:甲醇为25:1洗脱得到的组分5具有抑制活性；
b. Sephadex LH-20柱层析：将活性组分5用2.0×80 cm的Sephadex LH-20 柱进行层析分离，湿法上样，以甲醇为洗脱液进行等度洗脱，流速20 mL/h，用10 mL玻璃瓶收集洗脱液；洗脱液通过高效液相色谱HPLC分析，合并相同组分后得到3个亚组分；将3个亚组分进行哈氏弧菌(Vibrio harveyi)抑菌活性检测，其中抑菌圈大于20 mm的为亚组分5-2；
c. 制备高效液相色谱PHPLC制备活性化合物：将亚组分5-2进行HPLC分析，发现在80:20 v/v甲醇:水梯度下可直接制备得到；利用制备高效液相色谱PHPLC，以80:20 v/v甲醇:水进行等度洗脱，从亚组分5-2中纯化得到化合物HY2，即大黄素-8-甲醚。
2. 权利要求1 所述的海洋黄柄曲霉HN4-13菌株制备大黄素-8-甲醚的方法所提取得到的大黄素-8-甲醚（questin）在制备抗菌药物中的用途。
3. 根据权利要求2 所述的用途，其特征在于，所述的抗菌药物为抗哈氏弧菌(Vibrio harveyi)、鳗弧菌(Vibrio anguillarum)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)和霍乱弧菌(Vibrio cholerae)的药物。
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