EP2029097A2 - Antidepressiva-kombinations-wafer - Google Patents

Antidepressiva-kombinations-wafer

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EP2029097A2
EP2029097A2 EP07725804A EP07725804A EP2029097A2 EP 2029097 A2 EP2029097 A2 EP 2029097A2 EP 07725804 A EP07725804 A EP 07725804A EP 07725804 A EP07725804 A EP 07725804A EP 2029097 A2 EP2029097 A2 EP 2029097A2
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EP
European Patent Office
Prior art keywords
preparation according
derivatives
pharmaceutical preparation
active ingredient
active
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP07725804A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hans-Rainer Hoffmann
Reto BRÄNDLI
Frank Theobald
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
Original Assignee
LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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Filing date
Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/06—Antiarrhythmics

Definitions

  • the present invention relates to surface-shaped, rapidly disintegrating on contact with moisture, drug preparation based on hydrophilic polymers for release of at least one active ingredient in a body orifice or body cavity, wherein the dosage form contains a drug combination for depression therapy and at least one of the active compounds from the group of Antidepressants is selected.
  • the invention further relates to the use of such an active ingredient combination for the preparation of an orally administrable medicament for the treatment of depression, as well as the therapeutic treatment of depression by oral administration of one of the said medicament preparations.
  • depressive disorders are susceptible to drug therapy, whereby the therapeutic approach is to restore the disturbed balance. This can be achieved either by increasing the concentration of the neurotransmitters or by improving the neurological signal transmission.
  • therapy with a suitably selected antidepressant drug tailored to the condition of the patient is often sufficient.
  • Another problem of the therapy is to ensure the intake of prescribed medication, since the mental health of the patients is often so bad that they forget the intake, the patients often feel healthy and in their opinion the medication is not needed, or the Patients distrust the medication and refuse to take it, eg in that tablets are collected in the mouth and spat out.
  • Common dosage forms for administration of drugs in therapy are tablets or capsules.
  • buccal or sublingual tablets which release the active substance in the oral cavity, so that it can be absorbed directly through the oral mucosa.
  • the object underlying the invention was therefore to provide pharmaceutical preparations with which a combination therapy for the treatment of depressive disorders in a simple and safe manner is feasible, and which make it possible to avoid or reduce the above-mentioned disadvantages.
  • the invention was also based on the object of demonstrating methods for the drug combination therapy of depressive diseases.
  • the improved therapeutic success of a drug combination in the treatment of depression is due to ren that different drugs act through different mechanisms, which often also the dose - and thus the ADR - of the individual drug can be reduced.
  • the combination therapy may also treat different symptoms of depression or associated mental disorders that an active ingredient alone does not cover.
  • orally administrable dosage forms represent a suitable means.
  • wafers flat-shaped pharmaceutical preparations in the form of wafer-like administration forms, which are referred to as "wafers", wherein the wafers based on hydrophilic polymers rapidly disintegrate on contact with moisture and at least one active ingredient Immediate release of active ingredient combination, which is at least partially absorbed transmucosally, wherein at least one of the active ingredients of the active ingredient combination is selected from the group of antidepressants.
  • the use of a combination of active ingredients with at least one antidepressant and another psychotropic agent is suitable for the production of a wafer for the treatment of depression.
  • the orally administered dosage form as a wafer from a rapidly disintegrating hydrophilic polymer the intake of the drugs is ensured by the patient, as it disintegrates immediately in the mouth.
  • an active ingredient combination adapted to the therapy already exists, so that the administration of the medicament only has to be monitored once.
  • the at least partial absorption of the active ingredients via the oral mucosa offers the advantages over other peroral forms of administration that even patients with dysphagia or patients who refuse to take tablets can receive medication orally.
  • the active ingredients are not subject to the first-pass effect. Since in this way no active ingredient is metabolized before reaching the site of action, the initial dosage can be kept as low as possible. Furthermore, fluctuations in the active ingredient concentration are suppressed or minimized by incomplete or delayed absorption and delayed action as a function of the amount of food previously ingested. The adjustment of the patient can thus be made more reliable and the need, for example, an intake on an empty stomach can be omitted.
  • active ingredients with different mechanisms of action may be present in a combination of active ingredients which act synergistically, so that smaller quantities of the active ingredients can be added due to the different physiological action and treatment of different symptoms of depression than would be the case with one-component compositions.
  • active ingredients with different mechanisms of action may be present in a combination of active ingredients which act synergistically, so that smaller quantities of the active ingredients can be added due to the different physiological action and treatment of different symptoms of depression than would be the case with one-component compositions.
  • Both combinations of different antidepressants and combinations of one or more antidepressants and anxiolytics, tranquilizers, nootropics, neuroleptics, sympathomimetics with psychoanaleptic action, antiarrhythmics, sedatives and / or benzodiazepines can be used here.
  • the wafers may therefore contain up to five, preferably up to three, and particularly preferably two active ingredients, wherein at least one of these active ingredients is an antidepressant.
  • the dosages can be adapted to the respective needs.
  • the ratio of the active ingredients to one another can be adapted to the respective needs.
  • the symptoms of depression e.g. Only a light or low-dose antidepressant be administered while a corresponding sedative or benzodiazepine is given to combat a strong restlessness.
  • drugs can be combined in appropriate proportions so that various symptoms of depression are given priority.
  • the wafer is made of a laminate, then during production e.g. only the layer thickness of a drug-containing layer or the concentration of the active ingredient can be changed.
  • drugs with different active ingredient content but the same active ingredient ratio can be easily prepared via different area blanks of the dosage form.
  • one of the active ingredients may be effective immediately, while a second active ingredient, for example, has a shorter half-life, has a retarding effect. Due to the delayed continuous release, the plasma concentrations of the active ingredients remain constant over a longer period of time.
  • the wafers according to the invention can easily be carried with the active substance combinations because of their flat form, e.g. in the wallet, and are also immediately available on the way, easy to take and fast acting, both in the regular therapy, as well as in sudden attacks, e.g. Panic attacks, anxiety and the like.
  • water-soluble or swellable polymers for the hydrophilic water-soluble and / or swellable polymer film are suitable as the base polymer polymers from the group, the dextran, polysaccharides, including the starch and
  • Starch derivatives such as carboxymethylcellulose loose, ethyl or propylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sodium carboxymethylcellulose (eg Walocel), methylcellulose,
  • polyvinyl alcohols polyethylene glycols
  • polyacrylic acids polyacrylates
  • polyvinylpyrrolidones alginates
  • pectins gelatin, alginic acid, collagen, chitosan, arabinogalactan, galactomannan, agar-agar, agarose, carrageenan natural gums, tragacanth, fumed silica, bentonite , and derivatives of the aforementioned hydrophilic polymers or combinations of two or more of these polymers.
  • the polymer film may also be made of a polyvinyl alcohol-polyethylene glycol graft copolymer.
  • the polymer content of a dosage form according to the invention is preferably from 5 to 95% by weight, more preferably from 15 to 75% by weight, based on the dry weight of the dosage form.
  • Suitable antidepressants for use in a combination wafer include the tricyclic, tetracyclic and noncyclic antidepressants and the general active ingredient groups of phenothiazines, azaphenothiazines, thioxanthenes, butyrophenones, diphenylbutylpiperidines, imidibenzyl derivatives, iminostilbene derivatives,
  • Dibenzocycloheptadiene derivatives dibenzodiazepine derivatives, dibenzoxepine derivatives, benzodiazepines, indole derivatives, phenylethylamine derivatives and hypericin derivatives and pharmaceutically acceptable salts or derivatives of these compounds.
  • SSRI serotonin reuptake inhibitors
  • Selected drugs of these groups of antidepressants are e.g. Amitryptiline, Amitrytilinoxide, Buspirone, Citalopram, Clomipramine, Desipramine, Dibenzepine, Dosulepin, Doxepin, Fluoxetine, Fluvoxamine, Imipramine, Lofepramine, Maprotiline, Mianserin, Mirtazapine, Moclobemide, Nefazodone, Nortryptiline, Opipramol, Oxitriptan, Paroxetine, Reboxetine, Sertraline, Tranylcypromine, Trimipramine, venlafaxine and viloxazine as well as pharmaceutically acceptable salts of these drugs.
  • Amitryptiline Amitrytilinoxide
  • Buspirone Citalopram
  • Clomipramine Desipramine
  • Desipramine Desipramine
  • Dibenzepine Dosulepin
  • Doxepin Doxepin
  • Also suitable for the therapy of depression are the abovementioned groups of active ingredients of the anxiolytics, tranquilizers, nootropics, neuroleptics, sympathomimetics with psychoanaleptic action, antiarrhythmics, sedatives and benzodiazepines, and the active substances selected from these groups, such as caffeine, meprobamate, reserpine, Prolintan, hydroxyzine, lorazepam, chlorpromazine, clozapine, perphenazine, risperidone, sulpiride, meclofenoxate, nicergoline, piracetam, pyritinol, fenetyllin and methylphenidate and the pharmaceutically acceptable salts of these drugs.
  • active ingredients of the anxiolytics such as caffeine, meprobamate, reserpine, Prolintan, hydroxyzine, lorazepam, chlorpromazine, clozapine, perphena
  • the active compound combinations according to the invention contain at least one antidepressant and optionally one or more further active ingredients of the other active ingredient groups.
  • at least one drug is a selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) such as fluoxetine or paroxetine.
  • SSRI selective serotonin reuptake inhibitor
  • the active substance combination consists of mirtazapine and lorazepam or their pharmacologically acceptable salts, the ratio of mirtazapine to lorazepam being 95% -80% to 5% -20%, preferably 88% -12%.
  • the active ingredient combination comprises three active ingredients, mirtazapine, lorazepam and risperidone or their pharmacologically acceptable salts, wherein the ratio of mirtazapine to lorazepam to riserone is preferably 75% to 10% to 15%, but other compositions are possible.
  • Another preferred active ingredient combination consists of the anxiolytic buspirone and trancylpromine, reboxetine or mirtazapine.
  • the active ingredient combination comprises the anxiolytic buspirone and lorazepam, the ratio of buspirone to lorazepam being 95% -80% to 5% -20%, preferably 88% -12%.
  • moisturizers may be added to the film, for example glycerol, propylene glycol, sorbitol, mannitol, polyethylene glycol, polyglycerol esters and the like.
  • antioxidants may be added to the wafer to stabilize the film and the active agents, e.g. Vitamin C (ascorbic acid), ascorbyl palmitate, vitamin E (tocopherol acetate), hydroxybenzoic acid derivatives.
  • active agents e.g. Vitamin C (ascorbic acid), ascorbyl palmitate, vitamin E (tocopherol acetate), hydroxybenzoic acid derivatives.
  • acidic and basic ion exchangers can also be used as stabilizers.
  • further ingredients such as dyes, pigments, flavorings, natural and / or synthetic flavorings, sweeteners, buffering systems may be added to the film. Flavors and aromas in particular can mask the often bad taste or smell of the active ingredients and / or give the dosage form a pleasant taste, so that the willingness to take the medication by the patient is significantly improved.
  • the active ingredient (s) of the preparation may also be bound to an acidic or basic ion exchanger for taste masking.
  • buffering systems serves, on the one hand, to stabilize the film and the active ingredients against external influences and during storage, and on the other hand, it is possible to adjust the pH of the administration form to a physiologically acceptable pH, so that mucous membrane irritation can be achieved. be avoided.
  • a buffer system can also improve the solubility of acidic or basic drugs in the matrix.
  • the administration forms according to the invention are thin, for example in the form of a wafer.
  • the thickness of the dosage form is preferably 0.1 to 5 mm, more preferably 0.5 to 1 mm.
  • the lower limit for the thickness of the dosage forms is about 50 ⁇ m.
  • the area of the dosage form is between 0.09 cm 2 and 12 cm 2 , preferably between 1 cm 2 and 8 cm 2 , and particularly preferably between 3 cm 2 and 6 cm 2 .
  • the wafers of the present invention include a disintegrant or wicking agent, e.g. a bicarbonate-acid mixture or an aerosil, which is activated by contact with liquid and accelerates the disintegration of the wafer after application and thus also the release of active ingredient.
  • a disintegrant or wicking agent e.g. a bicarbonate-acid mixture or an aerosil
  • the wafer is present as a foam, so that the Wirkstoffabgäbe due to the increased surface area is even faster.
  • one or more of the active ingredients or auxiliaries may be in liquid form in the cavities of the foam.
  • permeation promoters for example substances from the groups of the fatty alcohols, fatty acids, polyoxyethylene fatty alcohol ethers, polyoxyethylene fatty acid oils.
  • esters, fatty alcohol esters and fatty acid esters in particular sorbitan monolaurate or esters of long-chain fatty acids with methyl, ethyl or isopropyl alcohol, or esters of fatty alcohols with acetic acid or lactic acid, or else substances such as DMSO (dimethyl sulfoxide) and oleic diethanolamine.
  • the proportion of these substances if present, 0.1 wt .-% to 25 wt .-%, preferably from 1 wt .-% to 10 wt .-%, each based on the total weight of the active ingredient matrix.
  • composition of the wafer may contain compounds that retard drug release (e.g., microencapsulation).
  • the wafer has mucoadhesive properties so that it adheres to the mucous membrane until it is completely dissolved.
  • This embodiment additionally facilitates the monitoring of the administration of the medicaments since the wafer adhering to the mucous membrane can not be spit out.
  • At least one of the active ingredients is bound to an ion exchanger, so that the hydrophilic polymer disintegrates rapidly in the oral cavity, but the release of the active ingredient only delayed or at a changed pH, for example in the gastrointestinal tract occurs.
  • active ingredients with different mechanisms of action and absorption can be administered in one dosage form, ie at least one of the released active substances is resorbed at the application site. beer, z. B. on the oral mucosa, and the other is transported and resorbed at another location.
  • the wafer can also be constructed as a laminate with different layers, wherein the active ingredients are contained in discrete layers, which are spatially separated from each other and differ in their construction.
  • the active ingredients can be released at different sites of action or else delayed, if the disintegration time of the different layers of the wafer differs.
  • the active ingredients may be arranged in layers which disintegrate at different rates so that the entire preparation has a sustained-release effect.
  • only one of the outer layers may be mucoadhesive to promote adherence of the dosage form to the mucosa and to facilitate the drug resorption through the mucosa through direct contact.
  • Decay in aqueous medium of the dosage form of the invention is preferably in the range of 1 second to 5 minutes, more preferably in the range of 5 seconds to 1 minute, and most preferably in the range of 10 seconds to 30 seconds.
  • administration forms according to the invention are advantageously suitable for administering medicaments in the oral cavity or for rectal, vaginal or intravenous administration. nasal administration. They can be used in human medicine as well as in veterinary medicine.
  • the present invention is further directed to the use of one of the active ingredient combination according to the invention for the preparation of an oral dosage form for the treatment of depressive disorders, wherein the dosage form is preferably formulated as a wafer.
  • the present invention is directed to a method for the therapeutic treatment of a person suffering from depression, wherein the administration of a previously described drug combination of antidepressants by means of an orally administered dosage form with at least partial transmucosal absorption of at least one active ingredient.
  • the present invention is also directed to a method for producing a sheet-like dosage form, which comprises the following steps:

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft Flächenförmige, bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende, Arzneimittelzubereitung auf Basis hydrophiler Polymere zur Freisetzung mindestens eines Wirkstoffs, wobei die Darreichungsform eine Wirkstoffkombination zur Depressionstherapie enthält und mindestens einer der Wirkstoffe aus der Gruppe der Antidepressiva ausgewählt ist. Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer solchen Wirkstoffkombination zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen, sowie die therapeutische Behandlung von Depressionen durch orale Verabreichung einer der genannten Arzneimittelzubereitungen.

Description

Antidepressiva-Kombinations-Wafer
Die vorliegende Erfindung betrifft Flächenförmige, bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende, Arzneimittelzu- bereitung auf Basis hydrophiler Polymere zur Freisetzung mindestens eines Wirkstoffs in einer Körperöffnung oder Körperhöhlung, wobei die Darreichungsform eine Wirkstoff- kombination zur Depressionstherapie enthält und mindestens einer der Wirkstoffe aus der Gruppe der Antidepressiva aus- gewählt ist.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer solchen Wirkstoffkombination zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels zur Behandlung von Depressionen, sowie die therapeutische Behandlung von Depressionen durch orale Verabreichung einer der genannten ArzneimittelZubereitungen.
In Deutschland leiden ca . 5 % der Bevölkerung unter behandlungsbedürftigen Depressionen, wobei besonders auffällig ist, daß nach WHO-Angaben Frauen ca. 2-3 mal häufiger als Männer 'erkranken .
Depressionen werden in der Literatur als Erkrankungen definiert, die mit Niedergeschlagenheit und zusätzlichen körperlichen und psychischen Störungen einhergehen und durch die folgenden wesentlichen Symptome charakterisiert sind:
- gedrückte Stimmung, Antriebsschwäche, Müdigkeit;
- geringer Appetit und Gewichtsverlust;
- Schlafstörungen; - Unruhe, Verschlossenheit, Konzentrationsschwierigkeiten, langsame Gedankengänge und Handlungen, Unentschlossenheit;
- Suicidgefährdung.
Infolge ihrer weiten Verbreitung und insbesondere aufgrund der Suicidgefahr stellen Depressionen eine ernstzunehmende, lebensbedrohliche Erkrankung dar, die einer Behandlung bedarf .
Neurophysiologische Untersuchungen haben gezeigt, daß die Ursache für depressive Erkrankungen in einer Störung des Hirnstoffwechsels zu sehen ist. Das Gleichgewicht der Neurotransmitter Serotonin und Nora- drenalin ist gestört und sie liegen entweder in zu geringer Konzentration vor, oder aber die Signalübertragung durch diese Botenstoffe selbst ist in ihrer Funktion gestört.
Aufgrund dieser nachgewiesenen physiologischen Störungen sind depressive Erkrankungen einer medikamentösen Therapie zugänglich, wobei der Therapieansatz darin besteht, das gestörte Gleichgewicht wieder herzustellen. Dies kann entweder durch eine Erhöhung der Konzentration der Neurotransmitter oder aber eine Verbesserung der neurologi- sehen Signalübertragung erreicht werden.
Bei leichten Depressionen oder normalen Krankheitsbildern ist oft eine Therapie mit einem entsprechend ausgewählten und auf den Zustand des Patienten abgestimmten Antidepres- sivums ausreichend. Allerdings kann es bei behandlungsresi- stenten depressiven Erkrankungen erforderlich sein, unterschiedliche Antidepressiva einzusetzen, um einen optimalen Therapieerfolg für den Patienten zu erzielen.
Andererseits treten gerade durch die Kombination verschie- dener Antidepressiva und anderen psychotropen Wirkstoffen oftmals durch das Zusammenwirken hervorgerufene schwere unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) auf. Aus diesem Grund ist nicht nur die genaue Dosierung der Wirkstoffe, sondern auch eine exakt Einhaltung des Einnahmeplans uner- läßlich.
Ein weiteres Problem der Therapie ist es, die Einnahme der verordneten Medikamente sicherzustellen, da die psychische Verfassung der Patienten oft so schlecht ist, daß sie die Einnahme vergessen, die Patienten sich oftmals Gesund fühlen und nach eigener Auffassung die Medikamente nicht benötigen, oder aber die Patienten den Medikamenten mißtrauen und die Einnahme verweigern, z.B. dadurch, daß Tabletten im Mund gesammelt und ausgespuckt werden.
Übliche Darreichungsformen zur Verabreichung von Wirkstoffen in bei Therapie sind Tabletten oder Kapseln.
Tabletten oder Kapseln können zwar leicht eingenommen wer- den, jedoch ist die Überprüfung der tatsächlichen Einnahme erschwert und die Wirkstoffe unterliegen bei Resorption ü- ber den Gastrointestinaltrakt dem "First-Pass-Effekt", so daß hohe initiale Wirkstoffkonzentrationen in der Tablette oder Kapsel erforderlich sind. Gerade in anbetracht des be- reits erwähnten Spektrums der durch die Wirkstoffkombinationen hervorgerufenen UAW sollte aber die Dosierung der Wirkstoffe möglichst gering gehalten werden, um schwerwiegende Nebenwirkungen nach Möglichkeit auszuschließen. Zudem ist die Größe des First-Pass-Effekts stark von unterschiedlichen Faktoren, z.B. der Menge des Mageninhalts und somit einer "Verdünnung" der Wirkstoffe", abhängig, so daß abhängig vom Zeitpunkt der Einnahme und StoffWechselbedingungen stark unterschiedliche Plasmakonzentrationen der hochpotenten Wirkstoffe erreicht werden. Hierdurch schwanken sowohl die Wirksamkeit als auch die Nebenwirkungen.
Darüber hinaus ist die Anwendung von Buccal- oder Sublingualtabletten bekannt, die den Wirkstoff im Mundraum freisetzen, so daß dieser direkt über die Mundschleimhaut resorbiert werden kann.
Der Nachteil dieser Tabletten besteht in einem oft unangenehmen Mundgefühl und aufgrund der kompakten Form einem nur langsamen Zerfall der Tablette und einer daraus resultierenden langsamen Freisetzung der Wirkstoffe.
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand daher darin, Arzneimittelzubereitungen bereitzustellen, mit denen eine Kombinationstherapie zur Behandlung depressiver Erkrankungen auf einfache und sichere Weise durchführbar ist, und die es ermöglichen, die oben genannten Nachteile zu vermeiden oder zu vermindern. Der Erfindung lag ferner die Aufgabe zugrunde, Verfahren für die medikamentöse Kombinationstherapie depressiver Erkrankungen aufzuzeigen.
Der verbesserte Therapieerfolg einer Wirkstoffkombination bei der Behandlung von Depressionen ist darauf zurückzufüh- ren, daß unterschiedliche Wirkstoffe über unterschiedliche Mechanismen wirken, wodurch oftmals auch die Dosis - und somit die UAW - des einzelnen Wirkstoffs reduziert werden können. Darüber hinaus können über die Kombinationstherapie auch unterschiedlichen Symptome der Depression oder mit dieser einhergehender psychischer Störungen behandelt werden, die ein Wirkstoff allein nicht abdeckt.
Wie bereits erwähnt, hat sich aber gezeigt, daß bei Patienten in der Kombinationstherapie die Häufigkeit der UAW, insbesondere schwerer UAW wie Grand-Mal-Anfällen und Suici- den, stark ansteigt. Aus diesem Grund ist nicht nur die genaue Dosierung der Wirkstoffe, sondern auch eine exakt Einhaltung des Einnahmeplans unerläßlich.
Im Kompromiß zwischen der Überprüfung der Einnahme der Medikation, die bei Injektionen oder Infusionen am einfachsten, und einer praktikablen Lösung, stellen dabei oral Applizierbare Arzneiformen ein geeignetes Mittel dar.
Es hat sich gezeigt, daß diese Aufgaben durch die flachen- förmigen Arzneimittelzubereitungen in Form oblatenartiger Darreichungsformen, die als „Wafer" bezeichnet werden, ge- löst werden, wobei die Wafer auf Basis hydrophiler Polymere bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallen und mindestens einen Wirkstoff einer Wirkstoffkombination sofort freisetzen, der zumindest teilweise transmukosal resorbiert wird, wobei mindestens einer der Wirkstoffe der Wirkstoff- kombination aus der Gruppe der Antidepressiva ausgewählt ist. Ferner hat sich gezeigt, daß die Verwendung einer Wirk- stoffkombination mit mindestens einem Antidepressivum und einem weiteren psychotropen Wirkstoff zur Herstellung eines Wafers zur Behandlung von Depressionen geeignet ist.
Auch bei einer Kombination von Wirkstoffen ist eine konsequente Einnahme und gute Compliance des Medikaments Voraussetzung, um eine optimale Wirksamkeit zu gewährleisten.
Die Verabreichung dieser Wirkstoffkombinationen in flächen- förmigen Darreichungsformen (Wafern) ermöglicht dabei nicht nur eine einfache Einnahme, sondern auch eine exakte Abstimmung der Wirkstoffkomponenten untereinander, so daß Fehldosierungen durch vergessene oder doppelte Einnahme nur eines Wirkstoffs, und somit eine unzureichende Therapie der Depression, unterbleiben.
Durch die oral applizierbare Darreichungsform als Wafer aus einem schnell zerfallenden hydrophilen Polymer wird die Einnahme der Medikamente durch den Patienten gewährleistet, da dieser sofort im Mund zerfällt.
Zudem liegt in der erfindungsgemäßen Darreichungsform bereits eine an die Therapie angepaßte Wirkstoffkombination vor, so daß die Gabe der Medikamente nur einmalig überwacht werden muß.
Für Patienten, die selbst für ihre Medikation verantwortlich sind, wird die Einnahme durch den Wafer mit einer Wirkstoffkombination deutlich erleichtert, so daß die not- wendige konsequente Einnahme gemäß dem Einnahmeplan gewährleistet ist. Sowohl Compliance als auch der Therapieerfolg werden verbessert und das Risiko fehlerhafter Anwendungen minimiert.
Die zumindest teilweise Resorption der Wirkstoffe über die Mundschleimhaut bietet gegenüber anderen peroralen Darrei- chungsformen weiterhin die Vorteile, daß auch Patienten mit Schluckbeschwerden oder Patienten, die die Einnahme von Tabletten verweigern, Medikamente oral verabreicht bekommen können .
Infolge der parenteralen Gabe, d.h. der direkten Resorption des Wirkstoffes über die Schleimhaut, unterliegen die Wirkstoffe auch nicht dem First-Pass-Effekt. Da auf diese Weise kein Wirkstoff vor Erreichen des Wirkortes verstoffwechselt wird, kann die initiale Dosierung so gering wie möglich gehalten werden. Weiterhin werden Schwankungen der Wirkstoffkonzentration durch unvollständige oder verzögerte Resorption und Wirkungsverzögerungen in Abhängigkeit von der zuvor aufgenommenen Nahrungsmenge unterdrückt bzw. mini- miert. Die Einstellung des Patienten kann somit zuverlässiger erfolgen und die Notwendigkeit beispielsweise einer Einnahme auf nüchternen Magen kann entfallen.
Ferner können in einer Wirkstoffkombination Wirkstoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen vorhanden sein, die synergistisch wirken, so daß infolge der unterschiedlichen physiologischen Wirkung und Behandlung verschiedener Symptome der Depression geringere Mengen der Wirkstoffe dosiert werden können, als dieses bei Einkomponentenzusammensetzun- gen der Fall wäre. Hierbei können sowohl Kombinationen verschiedener Antidepressiva als auch Kombinationen aus einem oder mehreren Antidepressiva und Anxiolytika, Tranquilizer, Nootropika, Neuroleptika, Sympathomimetika mit psychoanaleptischer Wir- kung, Antiarrhythmika, Sedativa und/oder Benzodiazepinen Anwendung finden.
Da die Wirkstoffkombinationen z.T. neue und starke UAW aufweisen, sollte die Anzahl der Wirkstoffe so gering wie mög- lieh gehalten werden. Die Wafer können daher bis zu fünf, bevorzugt bis zu drei, und besonders bevorzugt zwei Wirkstoffe enthalten, wobei mindestens einer dieser Wirkstoffe ein Antidepressivum ist.
Durch die Variation des Verhältnisses der Wirkstoffe zueinander können die Dosierungen an die jeweiligen Bedürfnisse angepaßt werden. So kann in Abhängigkeit von den Symptomen der Depression z.B. nur ein leichtes oder gering dosiertes Antidepressivum verabreicht werden, während zur Bekämpfung einer starken Unruhe ein entsprechendes Sedativum oder Benzodiazepin gegeben wird.
Je nach Bedarf können so Wirkstoffe in einem geeigneten Verhältnis zueinander kombiniert werden, so daß verschiedene Symptome der Depression vorrangig behandelt werden.
Verändert sich der psychische Zustand des Patienten, so kann dieser leicht auf eine Darreichungsform mit geänderter Wirkstoffkombination eingestellt werden.
Aufgrund der einfachen und kostengünstigen Herstellung der Wafer ist es möglich, eine große Anzahl von Arzneimitteln mit unterschiedlichen Wirkstoffkonzentrationen bereitzustellen.
Ist der Wafer aus einem Laminat aufgebaut, so kann bei der Herstellung z.B. nur die Schichtdicke einer Wirkstoffhalti- gen Schicht oder die Konzentration des Wirkstoffes verändert werden.
Andererseits können Arzneimittel mit unterschiedlichem Wirkstoffgehalt aber gleichem Wirkstoffverhältnis einfach über unterschiedliche Flächenzuschnitte der Darreichungs- form hergestellt werden.
In einer weiteren Ausführungsform kann auch einer der Wirkstoffe sofort wirksam sein, während ein zweiter Wirkstoff, der beispielsweise eine kürzere Halbwertzeit besitzt, eine Retardwirkung aufweist. Durch die verzögerte kontinuierliche Freisetzung bleiben so die Plasmakonzentrationen der Wirkstoffe über einen längeren Zeitraum konstant.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Wafer mit den Wirkstoffkombinationen aufgrund ihrer flachen Form leicht mitgeführt werden, z.B. in der Brieftasche, und sind auch unterwegs sofort verfügbar, einfach einzunehmen und schnell wirksam, sowohl in der regelmäßigen Therapie, als auch bei plötzlich einsetzenden Schüben, z.B. Panikattacken, Angst- anfallen und dergleichen.
Als wasserlösliche oder quellfähige Polymere für den hydrophilen wasserlöslichen und/oder quellfähigen Polymerfilm eignen sich als Grundpolymer Polymere aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und
Stärkederivate, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellu- lose, Ethyl- oder Propylcellulose, Hydroxypropylmethylcel- lulose, Hydroxypropylcellulose, Natrium-Carboxymethyl- cellulose (z. B. Walocel) , Methylcellulose,
Hydroxyethylcellulose und Hydroxypropylethylcellulose, Po- lyvinylalkohole, Polyethylenglykole, Polyacrylsäuren, Po- lyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Alginate, Pektine, Gelatine, Alginsäure, Kollagen, Chitosan, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose, Carrageen natürliche Gummen, Tragant, hochdisperses Siliziumdioxid, Bentonit, sowie Derivate der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Polymere umfaßt. Alternativ kann der Polymerfilm auch aus einem PoIy- vinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer hergestellt sein.
Der Polymeranteil an einer erfindungsgemäßen Darreichungs- form beträgt vorzugsweise 5 bis 95 Gew.-%, besonders bevorzugt 15 bis 75 Gew.-%, bezogen auf die Trockenmasse der Darreichungsform.
Geeignete Antidepressiva zur Verwendung in einem Kombinati- onswafer umfassen dabei die tricyclischen, tetracyclischen und nicht cyclischen Antidepressiva sowie die allgemeinen Wirkstoffgruppen der Phenothiazine, Azaphenothiazine, Thio- xanthene, Butyrophenone, Diphenylbutylpiperidine, Imino- dibenzylderivate, Iminostilbenderivate,
Dibenzocycloheptadienderivate, Dibenzodiazepinderivate, Di- benzoxepinderivate, Benzodiazepine, Indolderivate, Phenyl- ethylaminderivate und Hypericinderivate sowie pharmazeutisch akzeptable Salze oder Derivate dieser Verbindungen. Ferner können als Antidepressiva auch die selek- tiven Serotonin Reuptake Inhibitoren (SSRI) Anwendung finden.
Ausgewählte Wirkstoffe dieser Gruppen von Antidepressiva sind z.B. Amitryptilin, Amitrytilinoxid, Buspiron, Citalopram, Clomipramin, Desipramin, Dibenzepin, Dosulepin, Doxepin, Fluoxetin, Fluvoxamin, Imipramin, Lofepramin, Maprotilin, Mianserin, Mirtazapin, Moclobemid, Nefazodon, Nortryptilin, Opipramol, Oxitriptan, Paroxetin, Reboxetin, Sertralin, Tranylcypromin, Trimipramin, Venlafaxin und Vi- loxazin sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe.
Für die Therapie von Depressionen geeignet sind ferner die bereits oben genannten Gruppen von Wirkstoffen der Anxioly- tika, Tranquilizer, Nootropika, Neuroleptika, Sympathomimetika mit psychoanaleptischer Wirkung, Antiarrhythmika, Sedativa und Benzodiazepine sowie die aus diesen Gruppen ausgewählten Wirkstoffe wie Coffein, Meprobamat, Reserpin, Prolintan, Hydroxyzin, Lorazepam, Chlorpromazin, Clozapin, Perphenazin, Risperidon, Sulpirid, Meclofenoxat, Nicergolin, Piracetam, Pyritinol, Fenetyllin und Methylphenidat sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen enthalten dabei mindestens ein Antidepressivum und wahlweise einen oder mehrere weitere Wirkstoffe der anderen Wirkstoffgruppen. In einer besonderen Ausführungsform ist mindestens ein Wirkstoff ein selektiver Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI) wie Fluoxetin oder Paroxetin.
In einer erfindungsgemäßen Ausführung besteht die Wirk- stoffkombination aus Mirtazapin und Lorazepam oder deren pharmakologisch akzeptablen Salzen, wobei das Verhältnis von Mirtazapin zu Lorazepam 95 % - 80 % zu 5 % - 20 %, bevorzugt 88 % zu 12 % beträgt.
Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfaßt die Wirkstoffkombination drei Wirkstoffe, Mirtazapin, Lorazepam und Risperidon oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze, wobei Verhältnis von Mirtazapin zu Lorazepam zu Rispe- ridon bevorzugt 75 % zu 10 % zu 15 % ist, aber auch andere Zusammensetzungen möglich sind.
Eine weitere bevorzugte Wirkstoffkombination besteht aus dem Anxiolytikum Buspiron und Trancylpromin, Reboxetin oder Mirtazapin.
In einer besonderen Ausführungsform umfaßt die Wirkstoff- kombination das Anxiolytikum Buspiron und Lorazepam, wobei das Verhältnis von Buspiron zu Lorazepam 95 % - 80 % zu 5 % - 20 %, bevorzugt 88 % zu 12 % beträgt.
Das Verhältnis der Wirkstoffe untereinander ist frei variable und richtet sich nach Potenz des Wirkstoffs, auftretenden UAW und der Stärke der zu behandelnden Symptome. Zur Verbesserung der physiko-chemischen Eigenschaften, z.B. Verringerung der Brüchigkeit oder Versprödung, können dem Film Feuchthaltemittel zugesetzt sein, wie z.B. Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol, Po- lyglycerinester und dergleichen.
In einer weiteren Ausführungsform können dem Wafer zur Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe Antioxidantien zugesetzt sein, z.B. Vitamin C (Ascorbinsäure) , Ascorbylpalmitat, Vitamin E (Tocopherolacetat) , Hydroxyben- zoesäurederivate. Weiterhin können auch saure und basische Ionentauscher als Stabilisatoren verwendet werden.
In weiteren Ausführungsformen können dem Film weitere In- haltsstoffe wie Farbstoffe, Pigmente, Geschmacksstoffe, natürliche und/oder synthetische Aromastoffe, Süßstoffe, puffernde Systeme zugesetzt sein. Insbesondere Geschmacksund Aromastoffe können dabei den oft schlechten Eigengeschmack oder Geruch der Wirkstoffe überdecken und/oder der Darreichungsform einen angenehmen Geschmack verleihen, so daß die Bereitschaft zur Einnahme der Medikation durch den Patienten deutlich verbessert wird. Der oder die Wirkstoff (e) der Zubereitung können zur Geschmacksmaskierung auch an einen sauren oder basischen Ionentauscher gebunden sein.
Der Zusatz von puffernden Systemen dient zum einen der Stabilisierung des Films und der Wirkstoffe gegen äußere Einflüsse und bei der Lagerung, zum anderen kann so der pH- Wert der Darreichungsform auf einen physiologisch akzeptablen pH-Wert eingestellt werden, so daß Schleimhautreizun- gen vermieden werden. Durch ein PufferSystem kann auch die Löslichkeit von aciden oder basischen Wirkstoffen in der Matrix verbessert werden.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen sind dünn, beispielsweise in Form einer Oblate gestaltet. Die Dicke der Darreichungsform beträgt vorzugsweise 0,1 bis 5 mm, besonders bevorzugt 0,5 bis 1 mm. Die untere Grenze für die Dik- ke der Darreichungsformen liegt bei etwa 50 μm. Die Fläche der Darreichungsform beträgt dabei zwischen 0,09 cm2 und 12 cm2, bevorzugt zwischen 1 cm2 und 8 cm2, und besonders bevorzugt zwischen 3 cm2 und 6 cm2.
In einer weiteren Ausführungsform enthalten die Wafer der vorliegenden Erfindung ein Sprengmittel oder ein Dochtmittel, z.B. ein Bicarbonat-Säure-Gemisch oder ein Aerosil, das durch Kontakt mit Flüssigkeit aktiviert wird und den Zerfall des Wafers nach Applikation und somit auch die Wirkstofffreisetzung beschleunigt .
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform liegt der Wafer als Schaum vor, so daß die Wirkstoffabgäbe aufgrund der vergrößerten Oberfläche noch schneller erfolgt. Hierbei können in den Hohlräumen des Schaums auch einer oder mehre- re der Wirkstoffe oder Hilfsmittel in flüssiger Form vorliegen.
Zur Verbesserung der Resorption der Wirkstoffe durch die Schleimhaut können in dem Film auch Permeationsförderer, z.B. Stoffe aus den Gruppen der Fettalkohole, Fettsäuren, Polyoxyethylenfettalkoholether, Polyoxyethylenfettsäuree- ster, Fettalkoholester und Fettsäureester, insbesondere Sorbitanmonolaurat oder Ester von langkettigen Fettsäuren mit Methyl-, Ethyl- oder Isopropylalkohol, oder Ester von Fettalkoholen mit Essigsäure oder Milchsäure, oder auch Stoffe wie DMSO (Dimethylsulfoxid) und Ölsäurediethanolamin zugesetzt sein. Der Mengenanteil dieser Stoffe beträgt, sofern vorhanden, 0,1 Gew.-% bis 25 Gew.-%, vorzugsweise von 1 Gew.-% bis 10 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Wirkstoffmatrix.
Darüber hinaus können in der Zusammensetzung des Wafers Verbindungen enthalten sein, die die Wirkstofffreisetzung verzögern (z.B. Mikroverkapselung) .
In einer weiteren Ausführungsform besitzt der Wafer mukoad- häsive Eigenschaften, so daß dieser an der Schleimhaut bis zur vollständigen Auflösung haftet. Diese Ausführungsform erleichtert zusätzlich die Überwachung der Gabe der Medikamente, da der an der Schleimhaut haftende Wafer nicht aus- gespuckt werden kann.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform ist mindestens einer der Wirkstoffe an einen Ionentauscher gebunden, so daß das hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, die Freisetzung des Wirkstoffes aber erst verzögert oder bei verändertem pH-Wert, z.B. im Gastrointestinaltrakt, erfolgt. Auf diese Weise können Wirkstoffe mit unterschiedlichem Wirk- und Resorptionsmechanismus in einer Darreichungsform verabreicht werden, d.h. mindestens einer der freigesetzten Wirkstoffe wird am Applikationsort resor- biert, z. B. über die Mundschleimhaut, und der andere wird weitertransportiert und an einem anderen Ort resorbiert.
Der Wafer kann auch als Laminat mit unterschiedlichen Schichten aufgebaut sein, wobei die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind, die räumlich voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander unterscheiden. Die Wirkstoffe können so an unterschiedlichen Wirkorten o- der aber auch verzögert freigesetzt werden, wenn sich die Zerfallszeit der unterschiedlichen Schichten das Wafers unterscheidet.
Ebenso können die Wirkstoffe in Schichten angeordnet sein, die unterschiedlich schnell zerfallen, so daß die gesamte Zubereitung einen Retardeffekt aufweist.
In einer weiteren Ausführungsform kann nur eine der äußeren Schichten mukoadhäsiv sein, um das Anhaften der Darreichungsform auf der Schleimhaut zu begünstigen und die Wirk- Stoffresorption über die Schleimhaut durch den direkten Kontakt zu vereinfachen.
Der Zerfall in wäßrigem Medium der erfindungsgemäßen Darreichungsform erfolgt vorzugsweise im Bereich von 1 s bis 5 min, stärker bevorzugt im Bereich von 5 s bis 1 min, und am meisten bevorzugt im Bereich von 10 s bis 30 s.
Die erfindungsgemäßen Darreichungsformen eignen sich in vorteilhafter Weise für die Verabreichung von Medikamenten in der Mundhöhle oder zur rektalen, vaginalen oder intra- nasalen Verabreichung. Sie können in der Humanmedizin wie auch in der Veterinärmedizin eingesetzt werden.
Die vorliegende Erfindung ist weiterhin auf die Verwendung einer der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombination zur Herstellung einer oralen Darreichungsform zur Behandlung depressiver Erkrankungen gerichtet, wobei die Darreichungs- form bevorzugt als Wafer formuliert wird.
Weiterhin ist die vorliegende Erfindung auf ein Verfahren zur therapeutischen Behandlung einer an Depressionen leidenden Person gerichtet, wobei die Verabreichung einer zuvor beschriebenen Wirkstoffkombination von Antidepressiva mittels einer oral applizierbaren Darreichungsform mit zu- mindest teilweiser transmukosaler Resorption mindestens eines Wirkstoffs erfolgt.
Schließlich ist die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren zur Herstellung einer flächenförmigen Darreichungs- form gerichtet, das die folgenden Schritte umfaßt:
- Herstellen einer Lösung, die zumindest ein Polymer und mindestens zwei Wirkstoffe aus der Gruppe der Antidepressiva enthält;
- Ausstreichen der Lösung auf eine Beschichtungsunterla- ge und
- Verfestigen der ausgestrichenen Lösung durch Trocknen und Entzug des Lösemittels.

Claims

Ansprüche
1. Flächenförmige, bei Kontakt mit Feuchtigkeit schnell zerfallende, Arzneimittelzubereitung zur Freisetzung mindestens eines Wirkstoffs in einer Körperöffnung oder Körperhöhlung auf Basis hydrophiler Polymere, dadurch gekennzeichnet, daß die Darreichungsform eine Wirkstoffkombinati- on zur Depressionstherapie enthält, wobei mindestens einer der Wirkstoffe aus der Gruppe der Antidepressiva ausgewählt ist.
2. Arzneimittelzubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß weitere Wirkstoffe in der Wirkstoffkombi- nation ausgewählt sind aus der Gruppe, die Antidepressiva, Anxiolytika, Tranquilizer, Nootropika, Neuroleptika, Sympathomimetika mit psychoanaleptischer Wirkung, Anti- arrhythmika, Sedativa und Benzodiazepine umfaßt.
3. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombi- nation aus 2 bis 5, Wirkstoffen besteht, wobei 2 Wirkstoffe bevorzugt sind.
4. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe aus der Gruppe ausgewählt sind, die Phenothiazine, Azaphe- nothiazine, Thioxanthene, Butyrophenone, Diphenylbutylpipe- ridine, Iminodibenzylderivate, Iminostilbenderivate, Dibenzocycloheptadienderivate, Dibenzodiazepinderivate, Di- benzoxepinderivate, Benzodiazepine, Indolderivate, Pheny- lethylaminderivate und Hypericinderivate sowie pharmazeutisch akzeptable Salze oder Derivate dieser Wirkstoffe umfaßt.
5. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Antidepressivum ausgewählt ist aus der Gruppe, die die tricyclischen, te- tracyclischen und nicht cyclischen Antidepressiva umfaßt.
6. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das Antidepressivum ausgewählt ist aus der Gruppe, die selektive Serotonin Reuptake Inhibitoren umfaßt.
7. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff des Antidepressivum aus der Gruppe ausgewählt ist, die Amitryp- tilin, Amitrytilinoxid, Buspiron, Citalopram, Clomipramin, Desipramin, Dibenzepin, Dosulepin, Doxepin, Fluoxetin, FIu- voxamin, Imipramin, Lofepramin, Maprotilin, Mianserin, Mir- tazapin, Moclobemid, Nefazodon, Nortryptilin, Opipramol, Oxitriptan, Paroxetin, Reboxetin, Sertralin, Tranylcypro- min, Trimipramin, Venlafaxin und Viloxazin sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe umfaßt.
8. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß weitere Wirkstoffe der Wirkstoffkombination aus der Gruppe ausgewählt sind, die die Antidepressiva sowie Coffein, Meprobamat, Reserpin, Prolintan, Hydroxyzin, Lorazepam, Chlorpromazin, Clozapin, Perphenazin, Risperidon, Sulpirid, Meclofenoxat, Nicergo- lin, Piracetam, Pyritinol, Fenetyllin und Methylphenidat sowie pharmazeutisch akzeptable Salze dieser Wirkstoffe umfaßt.
9. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombi- nation aus Mirtazapin und Lorazepam oder deren pharmakologisch akzeptablen Salzen besteht.
10. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffkombi- nation aus Mirtazapin, Lorazepam und Risperidon oder deren pharmakologisch akzeptablen Salzen besteht.
11. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff der Wirkstoffkombination Trancylpromin, Reboxetin oder Mirtazapin ist und der zweite Wirkstoff Buspiron ist.
12. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß ein Wirkstoff der Wirkstoffkombination Lorazepam und der zweite Wirkstoff Buspiron ist.
13. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer ausgewählt ist aus der Gruppe, die Dextran, Polysaccharide, einschließlich der Stärke und Stärkederivate, Cellulosederivate, wie Carboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypro- pylcellulose, Natrium-Carboxymethylcellulose (z. B. WaIo- cel) , Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose und Hydroxy- propylethylcellulose, Polyvinylalkohole, Polyethylenglyko- Ie, Polyacrylsäuren, Polyacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Alginate, Pektine, Gelatine, Alginsäure, Kollagen, Chito- san, Arabinogalactan, Galactomannan, Agar-Agar, Agarose,
Carrageen natürliche Gummen, Tragant, hochdisperses Silizi- umdioxid, Bentonit, sowie Derivate der vorgenannten hydrophilen Polymere bzw. Kombinationen aus zwei oder mehreren dieser Polymere umfaßt.
14. ArzneimittelZubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Polymerfilm aus einem Polyvinylalkohol-Polyethylenglycol-Pfropfcopolymer hergestellt ist.
15. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Feuchthaltemittel, ausgewählt aus der Gruppe, die Glycerin, Propylenglycol, Sorbitol, Mannitol, Polyethylenglycol und Polyglycerinester umfaßt, enthält.
16. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Antioxidans, ausgewählt aus der Gruppe, die Vitamin C (As- corbinsäure) , Ascorbylpalmitat, Vitamin E (Tocopherolace- tat) , Hydroxybenzoesäurederivate umfaßt, enthält.
17. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der Wirkstoff der Zubereitung zur Geschmacksmaskierung an einen sauren oder basischen Ionentauscher gebunden ist.
18. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung Farbstoffe und/oder Pigmente enthält.
19. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung natürliche und/oder synthetische Aromastoffe enthält.
20. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung ein Sprengmittel oder Dochtmittel enthält.
21. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß der pH-Wert der Zubereitung über ein Puffersystem eingestellt ist.
22. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile PoIy- mer in weniger als 5 min, bevorzugt in weniger als 3 min, weiter bevorzugt in weniger als 1 min und besonders bevorzugt in weniger als 30 s nach Applikation im Mundraum zerfällt.
23. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß das hydrophile Polymer schnell im Mundraum zerfällt, der Wirkstoff aber an einen Ionentauscher gebunden bleibt, der den Wirkstoff erst im Gastrointestinaltrakt freisetzt.
24. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Wirkstoffe in diskreten Schichten enthalten sind, die räumlich voneinander getrennt sind und sich in ihrem Aufbau voneinander un- terscheiden.
25. Arzneimittelzubereitung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zubereitung als Schaum vorliegt und mindestens einer der Wirkstoffe in flüssiger Form in den Hohlräumen des Schaums vorliegt.
26. Verwendung einer in den Ansprüchen 1 bis 12 definierten Wirkstoffkombination zur Herstellung eines oral verabreichbaren Arzneimittels in Form eines Wafers zur Behandlung von Depressionen.
27. Verfahren zur therapeutischen Behandlung einer Depressionen erkrankten Person, wobei dieser Person eine in den Ansprüchen 1 bis 12 definierte Wirkstoffkombination auf o- ralem Wege verabreicht wird.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Verabreichung der Wirkstoffkombination mittels eines schnell zerfallenden Wafers, welcher diese Kombination ent- hält, erfolgt.
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Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2010008945A (es) * 2008-02-13 2010-09-07 Bayer Schering Pharma Ag Sistema de administracion de drogas con efecto estabilizante.
WO2009101021A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Estradiol-containing drug delivery system
CN101966151B (zh) * 2010-09-06 2011-11-09 海南美大制药有限公司 马来酸曲米帕明脂质体固体制剂
US9687445B2 (en) 2012-04-12 2017-06-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Oral film containing opiate enteric-release beads
HUE055000T2 (hu) 2015-02-27 2021-10-28 Dechra Ltd Étvágy stimulálása, tömegvesztés kézbentartása és anorexia kezelése kutyák és macskák esetében
CN106729652A (zh) * 2016-11-30 2017-05-31 郑州仁宏医药科技有限公司 一种治疗抑郁症的西药组合物及其制备方法

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19960154A1 (de) * 1999-12-14 2001-07-12 Lohmann Therapie Syst Lts Flache Arzneizubereitung zur transmucosalen Verabreichung von Oxycodon oder einem vergleichbaren Wirkstoff in der Mundhöhle, für die Anwendung in der Schmerztherapie und Suchttherapie
DE10018834A1 (de) * 2000-04-15 2001-10-25 Lohmann Therapie Syst Lts Transdermale oder transmucosale Darreichungsformen mit einer nicotinhaltigen Wirkstoffkombination zur Raucherentwöhnung
DE10207394B4 (de) * 2002-02-21 2007-03-29 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Geschmacksmaskierte oblatenförmige Arzneizubereitung
BR0302017B1 (pt) * 2003-06-02 2014-10-29 Ems Sigma Pharma Ltda Composição farmacêutica sublingual a base de um agonista do receptor central de benzodiazepínicos
DE10328942A1 (de) * 2003-06-27 2005-01-27 Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag Transmukosale Darreichungsformen mit verminderter Schleimhautirritation
DE10354894A1 (de) * 2003-11-24 2005-07-07 Hf Arzneimittelforschung Gmbh Orale Formulierungen des Desoxypeganins und deren Anwendungen

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See references of WO2007144080A2 *

Also Published As

Publication number Publication date
CA2652476A1 (en) 2007-12-21
WO2007144080A2 (de) 2007-12-21
DE102006027792A1 (de) 2007-12-20
CN101460145A (zh) 2009-06-17
JP2009539892A (ja) 2009-11-19
WO2007144080A3 (de) 2008-04-24
US20090203670A1 (en) 2009-08-13

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