EP1919900A2 - Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents

Bicyclische heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung

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Publication number
EP1919900A2
EP1919900A2 EP06778135A EP06778135A EP1919900A2 EP 1919900 A2 EP1919900 A2 EP 1919900A2 EP 06778135 A EP06778135 A EP 06778135A EP 06778135 A EP06778135 A EP 06778135A EP 1919900 A2 EP1919900 A2 EP 1919900A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
substituted
alkyl
radical
general formula
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06778135A
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English (en)
French (fr)
Inventor
Frank Himmelsbach
Birgit Jung
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Publication date
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Priority to EP06778135A priority Critical patent/EP1919900A2/de
Publication of EP1919900A2 publication Critical patent/EP1919900A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
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    • C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • Bicyclic heterocycles medicaments containing these compounds, their use and processes for their preparation
  • the present invention relates to bicyclic heterocycles of the general formula
  • R a represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R b is a hydrogen, fluorine, chlorine, bromine or iodine atom
  • R c is a hydrogen, fluorine, chlorine or bromine atom, or
  • R d is a cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl group, each substituted by a group R 1 -NR 2 , wherein
  • R 1 represents a hydrogen atom or a Ci -3 alkyl group
  • R 2 represents a hydroxy-Ci -4 alkyl-carbonyl group
  • R e is a hydrogen atom or a fluorine, chlorine or bromine atom
  • R 3 is a 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidine-1-yl, 3-oxo-morpholin-4-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-3 -CC- 3- alkyl-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl or 2-oxo-3-cyclo- 3- alkyl-hexahydropyrimidin-1-yl; and
  • R 4 is a hydroxy, C 1-3 -alkyloxy, CW-cycloalkyloxy, amino, C 1-3 -alkylamino, di (C 1-3 -alkyl) amino, bis (2-methoxyethyl) amino , Pyrrolidin-1-yl, piperidin-1-yl, homopiperidin-1-yl, morpholin-4-yl, homomorpholin-4-yl, 2-oxa-5-azabicyclo [2.2.1] hept-5-yl, 3-oxa-8-aza-bicyclo [3.2.1] oct-8-yl, 8-oxa-3-aza-bicyclo - [3.2.1] oct-3-yl, Piperazine-1 -yl, 4-C 1-3 -alkylpiperazine-1-yl, homopiperazine-1-yl or c 1-3 -alkyl-homopiperazine-1-yl-group, or
  • R 5 is a hydrogen or a C atom represents -3 alkyl group, or a C, which substituted by a 4-position by the radical R 5 is substituted morpholinyl -4 alkoxy group, wherein R 5 is defined as mentioned above, and
  • X represents a methine group substituted by a cyano group or a nitrogen atom
  • pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl and morpholinyl -3 alkyl groups may each be substituted by one or two Ci, and
  • alkyl groups may be straight-chain or branched
  • R a is a hydrogen atom
  • R b is a fluorine, chlorine or bromine atom
  • R c is a hydrogen or fluorine atom
  • R d is a cyclopentyl group which is substituted in the 3-position by a group R 1 -NR 2 , wherein
  • R 1 represents a hydrogen atom or a C 1-3 -alkyl group
  • R 2 represents a hydroxy-Ci -3 alkyl-carbonyl group
  • a cyclohexyl group which is substituted in the 3-position or in the 4-position by a group R 1 -NR 2 , wherein R 1 and R 2 are defined as mentioned above, a pyrrolidin-3-yl group which is substituted in the 1-position by the radical R 2 , where R 2 is defined as mentioned above,
  • R e is a hydrogen atom
  • R 3 is a 2-oxopyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidin-1-yl, 3-oxomorpholin-4-yl,
  • 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-3-methyl-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidin-1-yl or 2-oxo-3-methyl-hexahydropyrimidine Represents 1 -yl group
  • R 4 is a hydroxy, Ci -3 alkyloxy, amino, Ci -3 alkylamino, di- (Ci -3 alkyl) amino,
  • Ci -4 alkylcarbonylamino Ci -3 alkyloxy-Ci -3 alkyl carbonylamino, Ci -4 -Alkyloxycarbonylamino-, aminocarbonylamino, Ci -3 - alkylaminocarbonylamino, di- (Ci -3 - alkyl) aminocarbonylamino, pyrrolidin-1-ylcarbonylamino, piperidine-1-ylcarbonylamino, piperazine-1-ylcarbonylamino, 4-Ci- 3 alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino- morpholin-4-ylcarbonylamino- or a Ci -4 alkylsulfonylamino group,
  • R 3 or R 4 a butoxy group which is substituted in the 4-position by a radical R 3 or R 4 , wherein R 3 and R 4 are defined as mentioned above, and
  • X is a nitrogen atom
  • alkyl groups may be straight-chain or branched
  • R b is a fluorine, chlorine or bromine atom
  • R c is a hydrogen or fluorine atom
  • R d is a cyclohexyl group which is substituted in the 3-position or in the 4-position by a group R 1 -NR 2 , wherein
  • R 1 represents a hydrogen atom, a methyl or ethyl group
  • R 2 represents a hydroxy-Ci -3 alkyl-carbonyl group, a pyrrolidin-3-yl group which is substituted in the 1-position by the radical R 2 , where R 2 is defined as mentioned above,
  • R e is a hydrogen atom
  • R 3 is a 2-oxo-pyrrolidin-1-yl, 2-oxopiperidine-1-yl, 3-oxo-morpholin-4-yl, 2-oxo-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-3 methyl-imidazolidin-1-yl, 2-oxo-hexahydropyrimidine-1-yl or 2-oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1-yl; and
  • R 4 is a hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, diethylamino, bis (2-methoxyethyl) amino, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, morpholine-4 yl, homomorpholin-4-yl, 2-oxa-5-aza-bicyclo [2.2.1] hept-5-yl, 3-oxa-8-azabicyclo [3.2.1] oct-8-yl , 8-oxa-3-azabicyclo [3.2.1] oct-3-yl, piperazin-1-yl, 4
  • R 3 or R 4 a butoxy group substituted in the position by a radical R 3 or R 4 , wherein R 3 and R 4 are as defined above, and
  • X is a nitrogen atom
  • alkyl groups may be straight-chain or branched
  • R a is a hydrogen atom
  • the phenyl radical substituted by R b and R c represents a 3-bromophenyl, 3,4-difluorophenyl, 3-chloro-4-fluorophenyl or a 3-ethynylphenyl group,
  • R d is a cyclohexyl group which is substituted in the 4-position by a hydroxyacetylamino or N- (hydroxyacetyl) -methylamino group,
  • R e is a hydrogen atom, a methoxy or ethyloxy group
  • R 4 is a hydroxy, methoxy, ethoxy, amino, dimethylamino, diethylamino, pyrrolidin-1-yl, piperidine-1-yl, morpholin-4-yl, piperazine-1-yl, 4 Represents methylpiperazine-1-yl or 4-ethylpiperazine-1-yl group,
  • R 4 a propyloxy group which is substituted at the 3-position by a radical R 4 , wherein R 4 is defined as mentioned above, and
  • X is a nitrogen atom
  • the phenyl radical substituted by R 4 and FP is a 3-chloro-4-fluorophenyl group or a 3-ethynylphenyl group,
  • R d is a cyclohexyl group which is substituted in the 4-position by a hydroxyacetylamino or N- (hydroxyacetyl) -methylamino group,
  • X is a nitrogen atom
  • R d represents a 4-substituted cyclohexyl group
  • R d represents a 1-substituted pyrrolidin-3-yl group
  • R d represents a 1-substituted-piperidin-3-yl group
  • R d represents a 1-substituted-piperidin-4-yl group
  • R a , R b , R c , R e and X are each defined as mentioned above.
  • R a , Ff, Ff 'Ff and X are as defined above, with a compound of the general formula
  • R d is defined as mentioned above and Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulphonyloxy group such as a methanesulphonyloxy or p-toluenesulphonyloxy group or a hydroxy group.
  • Z 1 represents a leaving group such as a halogen atom, for example a chlorine or bromine atom, a sulphonyloxy group such as a methanesulphonyloxy or p-toluenesulphonyloxy group or a hydroxy group.
  • a dehydrating agent preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative, for example triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate, conveniently in a solvent such as methylene chloride, acetonitrile, tetrahydrofuran, Dioxane, toluene or Ethylenglycoldiethylether at temperatures between -50 and 150 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 80 ° C performed.
  • Ci -4 alkyl group a methyl group substituted by 1 to 3 fluorine atoms, an ethyl group substituted by 1 to 5 fluorine atoms, a substituted by a radical R 3 or Ff C 2-4 alkyl group, wherein R 3 and Ff are defined as mentioned above, a C ⁇ -4 -alkyl group which is substituted by a substituted in the 1-position by the radical R 5 pyrrolidinyl, piperidinyl or Homopiperidinyl distr, or a Ci -4 alkyl group, by one in 4 Substituted by the radical R 5 substituted morpholinyl group, wherein R 5 is in each case defined as mentioned above, represents and
  • Z 2 represents a leaving group such as a halogen atom, an alkylsulfonyloxy, arylsulfonyloxy or a hydroxy group.
  • the reaction is preferably carried out in the presence of an organic or inorganic base such as potassium carbonate, Sodium hydride or N-ethyl-diisopropylamine performed.
  • an organic or inorganic base such as potassium carbonate, Sodium hydride or N-ethyl-diisopropylamine performed.
  • the reaction is carried out in the presence of a dehydrating agent, preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative, for example triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate.
  • a dehydrating agent preferably in the presence of a phosphine and an azodicarboxylic acid derivative, for example triphenylphosphine / diethyl azodicarboxylate.
  • R a , R b , R c , R d and X are defined as mentioned above and Z 3 is a
  • Leaving group such as a halogen atom, e.g. a chlorine or bromine atom or a
  • Sulfonyloxy group such as a methanesulfonyloxy or p-toluenesulfonyloxy group
  • Ammonia a corresponding, optionally substituted alkylamine, dialkylamine or an imino compound or their suitable salts or derivatives, such as morpholine.
  • Ff is a group which can be converted into a hydroxy group, for example an optionally substituted benzyloxy group, a trimethylsilyloxy, acetyloxy, benzoyloxy, methoxy, ethoxy, tert-butoxy or trityloxy group.
  • the cleavage of the protecting group is carried out, for example, hydrolytically in an aqueous solvent, e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in the presence of an alkali base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, e.g. in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent e.g. in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali base such
  • the cleavage of a benzyl or methoxybenzyl radical is carried out, for example, by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • cleavage of a 2,4-dimethoxybenzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • cleavage of a tert-butyl or benzyl radical is carried out, for example, by treatment with an acid, such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid, or by treatment with iodotrimethylsilane, if appropriate using a solvent such as methylene chloride, doxan, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • iodotrimethylsilane if appropriate using a solvent such as methylene chloride, doxan, methanol or diethyl ether.
  • the reaction with a hydroxyalkyl carboxylic acid in the presence of an activating agent such as N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TBTU) or O- (7-azabenzotriazoM -yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU), conveniently in a solvent such as methylene chloride, dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, doxane or ethylene glycol diethyl ether at temperatures between -50 and 100 ° C, but preferably at temperatures between -20 and 60 ° C performed.
  • an activating agent such as N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-dicy
  • acylation or sulfonylation Isocyanates carbamoyl chlorides, carboxylic acid halides, carboxylic anhydrides and carboxylic acids with activating agents such as N, N'-carbonyldiimidazole, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide or O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N 'N'-tetramethyluronium tetrafluoroborate and as sulfonylating sulfonyl halides come into question, and / or
  • a compound of general formula I which contains an amino, alkylamino or imino group, it may be converted by alkylation or eduktive alkylation into a corresponding alkyl compound of general formula I and / or
  • a compound of general formula I which contains a tert-butyloxycarbonylamino, N-alkyl-N- (tert-butyloxycarbonyl) amino or an N-tert-butyloxycarbonylimino group, this may be obtained by treatment with an acid such as hydrochloric acid or Trifluoroacetic acid are converted into a corresponding amino, alkylamino or imino compound of general formula I.
  • optionally present reactive groups such as hydroxyl, amino, alkylamino or imino groups can be protected during the reaction by conventional protecting groups, which are cleaved again after the reaction.
  • the Tri methylsi IyI, tert-butyl-dimethylsilyl, acetyl, trityl, benzyl or tetrahydropyranyl group into consideration.
  • Protective radicals for an amino, alkylamino or imino group are, for example, the formyl, acetyl, trifluoroacetyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxycarbonyl, benzyl, methoxybenzyl or 2,4-dimethoxybenzyl groups.
  • the optionally subsequent cleavage of a protective moiety used is carried out, for example hydrolytically in an aqueous solvent, for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water, in the presence of an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid or in Presence of an alkali metal base such as sodium hydroxide or potassium hydroxide or aprotic, for example in the presence of iodotrimethylsilane, at temperatures between 0 and 120 ° C, preferably at temperatures between 10 and 100 ° C.
  • an aqueous solvent for example in water, isopropanol / water, acetic acid / water, tetrahydrofuran / water or dioxane / water
  • an acid such as trifluoroacetic acid, hydrochloric acid or sulfuric acid
  • an alkali metal base such as sodium
  • cleavage of a benzyl, methoxybenzyl or benzyloxycarbonyl radical is for example effected by hydrogenolysis, e.g. with hydrogen in the presence of a catalyst such as palladium / carbon in a suitable solvent such as methanol, ethanol, ethyl acetate or glacial acetic acid optionally with the addition of an acid such as hydrochloric acid at temperatures between 0 and 100 ° C, but preferably at room temperatures between 20 and 60 ° C, and at a hydrogen pressure of 1 to 7 bar, but preferably from 3 to 5 bar.
  • the cleavage of a 2,4-dimethoxy-benzyl radical is preferably carried out in trifluoroacetic acid in the presence of anisole.
  • cleavage of a tert-butyl or tert-Butyloxycarbonylrestes is preferably carried out by treatment with an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid or by treatment with iodotrimethylsilane optionally using egg nes solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • an acid such as trifluoroacetic acid or hydrochloric acid
  • iodotrimethylsilane optionally using egg nes solvent such as methylene chloride, dioxane, methanol or diethyl ether.
  • Trifluoracetylrestes preferably takes place by treatment with an acid such as hydrochloric acid optionally in the presence of a solvent such as acetic acid at temperatures between 50 and 120 ° C or by treatment with sodium hydroxide, optionally in the presence of a solvent such as tetrahydrofuran or methanol at temperatures between 0 and 50 ° C. ,
  • the compounds of general formula I obtained can be separated into their enantiomers and / or diastereomers.
  • cis / trans mixtures can be separated into their cis and trans isomers, and compounds having at least one optically active carbon atom can be separated into their enantiomers.
  • the cis- / trans mixtures obtained can be purified by chromatography into their cis and trans isomers, the compounds of the general formula I which are obtained in racemates, by methods known per se (see Allinger N. L and Eliel E L in “Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)) into their optical antipodes and compounds of general formula I having at least 2 asymmetric carbon atoms due to their physicochemical differences according to known methods, for example by chromatography and / or fractional crystallization, in their diastereomers, which, if they are in racemic form can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Particularly common optically active acids are e.g.
  • optically active alcohols are (+) - or (-) - menthol and, for example, (+) - or (-) - menthyloxycarbonyl as the optically active acyl radical in amides.
  • the resulting compounds of the formula I can be converted into their salts, in particular for the pharmaceutical application in their physiologically acceptable salts with inorganic or organic acids.
  • suitable acids are hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, fumaric acid, succinic acid, lactic acid, citric acid, tartaric acid or maleic acid.
  • the compounds of the general formula I according to the invention and their physiologically tolerated salts have valuable pharmacological properties, in particular an inhibitory effect on the signal transduction mediated by the epidermal growth factor receptor (EGF-R), which is inhibited, for example ligand binding, receptor dimerization or the tyrosine kinase itself can be effected.
  • EGF-R epidermal growth factor receptor
  • the inhibition of human EGF receptor kinase is determined using the cytoplasmic tyrosine kinase domain (methionine 664 to alanine 1 186 based on the sequence published in Nature 309 (1984), 418). To do this, the protein is expressed in Sf9 insect cells as a GST fusion protein using the baculovirus expression system.
  • the measurement of the enzyme activity is carried out in the presence or absence of the test compounds in serial dilutions.
  • the polymer pEY (4: 1) from SIGMA is used as a substrate.
  • Biotinylated pEY (bio-pEY) is added as a tracer substrate.
  • Each 100 ⁇ l reaction solution contains 10 ⁇ l of the inhibitor in 50% DMSO, 20 ⁇ l of the substrate solution (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM magnesium acetate, 2.5 mg / ml poly (EY), 5 ⁇ g / ml bio-pEY) and 20 ⁇ l enzyme preparation.
  • the enzyme reaction was started by adding 50 ⁇ l of a 100 ⁇ M ATP solution in 10 mM magnesium chloride.
  • the dilution of the enzyme preparation is adjusted so that the phosphate incorporation into the bio-pEY is linear in terms of time and amount of enzyme.
  • the enzyme preparation is diluted in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM saline, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT and 10% glycerol.
  • the enzyme assays are carried out at room temperature over a period of 30 minutes and terminated by addition of 50 ⁇ l of a stop solution (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4). 100 ⁇ l are placed on a streptavidin-coated microtiter plate and incubated for 60 minutes at room temperature. Thereafter, the plate is washed with 200 ⁇ l of a washing solution (50 mM Tris, 0.05% Tween 20). After addition of 100 ⁇ l of an HRPO-labeled anti-PY antibody (PY20H anti-PTynHRP from Transduction Laboratories, 250 ng / ml) is incubated for 60 minutes.
  • a stop solution 250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4
  • 100 ⁇ l are placed on a streptavidin-coated microtiter plate and incubated for 60 minutes at room temperature. Thereafter, the plate is washed with 200 ⁇ l of a washing solution (
  • microtiter plate is washed three times with 200 ul of washing solution.
  • the data is fit by means of an iterative calculation using a sigmoid curve analysis program (Graph Päd Prism Version 3.0) with variable hill slope. All released iteration data have a correlation coefficient of more than 0.9 and the upper and lower values of the curves show a spread of at least a factor of 5.
  • the curves deduce the active substance concentration which inhibits the activity of the EGF receptor kinase by 50% (IC50) ,
  • the compounds according to the invention have IC 50 values below 1000 nM, preferably below 100 nM.
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit the signal transduction by tyrosine kinases, such as the human EGF receptor and are therefore useful for the treatment of pathophysiological processes that are caused by hyperfunction of tyrosine kinases.
  • tyrosine kinases such as the human EGF receptor
  • pathophysiological processes that are caused by hyperfunction of tyrosine kinases.
  • Tumors in particular tumors of epithelial and neuroepithelial origin,
  • vascular endothelial cells Metastasis and abnormal proliferation of vascular endothelial cells (neoangiogenesis).
  • the compounds of the present invention are also useful for the prevention and treatment of respiratory and pulmonary diseases associated with increased or altered mucus production caused by stimulation of tyrosine kinases, e.g. in inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ 1 -anti-trypsin deficiency, or cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibrosis and hyper-reactive airways.
  • inflammatory diseases of the respiratory tract such as chronic bronchitis, chronic obstructive bronchitis, asthma, bronchiectasis, allergic or non-allergic rhinitis or sinusitis, cystic fibrosis, ⁇ 1 -anti-trypsin deficiency, or cough, pulmonary emphysema, pulmonary fibros
  • the compounds are also useful in the treatment of disorders of the gastrointestinal tract and bile ducts and bladder associated with disrupted tyrosine kinase activity, such as those found in chronic inflammatory changes such as cholecystitis, Crohn's disease, Ulcerative colitis, and Ulcers in the gastrointestinal tract or as they occur in diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes.
  • disrupted tyrosine kinase activity such as those found in chronic inflammatory changes such as cholecystitis, Crohn's disease, Ulcerative colitis, and Ulcers in the gastrointestinal tract or as they occur in diseases of the gastrointestinal tract, which are associated with increased secretion, such as M. Menetrier, secreting adenomas and protein loss syndromes.
  • the compounds of general formula I and their physiologically acceptable salts can be used to treat other diseases caused by aberrant function of tyrosine kinases, e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), benign prostatic hyperplasia (BPH), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells, the treatment of nasal polyps, etc.
  • tyrosine kinases e.g. epidermal hyperproliferation (psoriasis), benign prostatic hyperplasia (BPH), inflammatory processes, diseases of the immune system, hyperproliferation of hematopoietic cells, the treatment of nasal polyps, etc.
  • the compounds according to the invention can be used alone or in combination with other pharmacologically active compounds, for example in tumor therapy in monotherapy or in combination with other anti-tumor therapeutics, for example in combination with topoisomerase inhibitors (eg etoposide), mitotic inhibitors (eg, vinblastine), nucleic acid-interacting compounds (eg, cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin), hormone antagonists (eg, tamoxifen), inhibitors of metabolic processes (eg, 5-FU, etc.), cytokines (eg, interferons), antibodies, etc.
  • topoisomerase inhibitors eg etoposide
  • mitotic inhibitors eg, vinblastine
  • nucleic acid-interacting compounds eg, cisplatin, cyclophosphamide, adriamycin
  • hormone antagonists eg, tamoxifen
  • inhibitors of metabolic processes eg, 5-FU, etc.
  • these compounds alone or in combination with other respiratory therapies, such as secretolytically (e.g., ambroxol, N-acetylcysteine), broncholytically (e.g., tiotropium or ipratropium or fenoterol, salmeterol, salbutamol) and / or anti-inflammatory (e.g., theophylline or glucocorticoids) substances.
  • secretolytically e.g., ambroxol, N-acetylcysteine
  • broncholytically e.g., tiotropium or ipratropium or fenoterol, salmeterol, salbutamol
  • anti-inflammatory e.g., theophylline or glucocorticoids
  • the compounds according to the invention are generally used in warm-blooded vertebrates, in particular in humans, in dosages of 0.01-100 mg / kg body weight, preferably 0.1-15 mg / kg.
  • these are mixed with one or more conventional inert Carriers and / or diluents, for example with corn starch, lactose, cane sugar, microcrystalline cellulose, magnesium stearate, polyvinylpyrrolidone, citric acid, tartaric acid, water, water / ethanol, water / glycerol, water / sorbitol, water / polyethylene glycol, propylene glycol, stearyl alcohol, carboxymethyl cellulose or fat-containing substances such as hard fat or their suitable mixtures in common pharmaceutical preparations such as tablets, dragees, capsules, powders, suspensions, solutions, sprays or suppositories incorporated.
  • novel compounds of the formula (I) can be obtained by methods known per se and analogously to the following synthesis examples.
  • the preparation of the starting compounds is described in WO 03/82290 or is carried out by methods known per se.
  • the following examples are intended to illustrate the present invention without limiting it:
  • 1 drag core contains:
  • the active substance is mixed with calcium phosphate, corn starch, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose and half of the stated amount of magnesium stearate.
  • a tableting machine compacts are produced with a diameter of about 13 mm, these are ground on a suitable machine through a sieve with 1.5 mm mesh size and mixed with the remaining amount of magnesium stearate. This granulate is pressed on a tabletting machine into tablets of the desired shape.
  • the coated dragee cores are coated with a film consisting essentially of hydroxypropylmethylcellulose.
  • the finished film dragees are shined with beeswax. Dragee weight: 245 mg.
  • Composition 1 tablet contains:
  • Active ingredient, lactose and starch are mixed and uniformly moistened with an aqueous solution of polyvinylpyrrolidone. After sieving the moist mass (2.0 mm mesh size) and drying in a tray drying oven at 50 ° C is again sieved (1.5 mm mesh) and the lubricant mixed. The ready-to-use mixture is processed into tablets.
  • Diameter 10 mm, biplan with facet on both sides and one-sided part notch.
  • Composition 1 tablet contains:
  • the active substance mixed with milk sugar, corn starch and silicic acid is mixed with a
  • Composition 1 capsule contains:
  • Corn starch drink about 180.0 mg
  • the active ingredient is mixed with the excipients, passed through a sieve of 0.75 mm mesh size and mixed homogeneously in a suitable device. The final mixture is filled into size 1 hard gelatin capsules. Capsule filling: approx. 320 mg capsule shell: hard gelatine capsule size 1. E) Suppositories with 150 mg active substance
  • Composition 1 suppository contains: active ingredient 150.0 mg
  • Polyethylene glycol 1500 550.0 mg
  • the active ingredient is distributed homogeneously therein and the melt is poured into pre-cooled molds.
  • composition 100 ml Suspension contain: active substance 1.00 g
  • Carboxymethylcellulose Na salt 0.10 g p-hydroxybenzoic acid methyl ester 0.05 g p-hydroxybenzoic acid propyl ester 0.01 g
  • Distilled water is heated to 70 ° C.
  • p-hydroxybenzoic acid methyl ester and propyl ester and also glycerol and carboxymethylcellulose sodium salt are dissolved with stirring. It is cooled to room temperature and added with stirring, the active ingredient and dispersed homogeneously. After adding and dissolving the sugar, the sorbitol solution and the aroma, the suspension is evacuated to vent with stirring.
  • 5 ml of suspension contain 50 mg of active ingredient.
  • composition active substance 10.0 mg
  • the active ingredient is dissolved in the required amount 0.01 N HCl, made isotonic with sodium chloride, sterile filtered and filled into 10 ml ampoules.
  • 1 capsule contains: Active substance 5.0 mg
  • the active substance is mixed with lactose for inhalation purposes.
  • the mixture is filled into capsules on a capsule machine (weight of the empty capsule approx. 50 mg).
  • 1 hub contains:
  • the active substance and benzalkonium chloride are dissolved in ethanol / water (50/50).
  • the pH of the solution is adjusted with 1 N hydrochloric acid.
  • the adjusted solution is filtered and filled into containers suitable for the hand nebulizer (cartridges).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel (I), in der Ra, Rb, Rc, Rd, Re und X wie im Anspruch 1 definiert sind, deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.

Description

Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, welche wertvolle pharmakologische Eigenschaften aufweisen, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch Tyrosinkinasen vermittelte Signaltransduktion, deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, insbesondere von Tumorerkrankungen sowie der benignen Prostatahyperplasie (BPH), von Erkrankungen der Lunge und der Atemwege und deren Herstellung.
In der obigen allgemeinen Formel I bedeuten
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine C-ι-3-Alkyl-, Hydroxy-, C-ι-3-Alkoxy-, C-2-3-Alkenyl- oder C-2-3-Alkinylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe, Rc ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder
eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
Rd eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe R1 -N-R2 substituiert ist, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellt und
R2 eine Hydroxy-Ci-4-alkyl-carbonylgruppe darstellt,
eine Azetidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Re ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Hydroxygruppe,
eine Ci-4-Alkyloxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe, eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R3 oder R4 substituiert ist, wobei
R3 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2- Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-Ci-3-alkyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-Ci-3-alkyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und
R4 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, CWCycloalkyloxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 - yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl- , 8-Oxa-3-aza-bicyclo - [3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl- oder Ci-3-Alkyl-homopiperazin-1 -ylgruppe, oder
eine Formylamino-, C-M-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl- carbonylamino-, Ci-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Ci-3- Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Ci-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine C3-7-Cycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Ci-4-alkyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe,
eine Tetrahydrofuranyl-Ci-4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Ci-4-alkyloxygruppe,
eine Cι-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, wobei
R5 ein Wasserstoff atom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellt, oder eine Ci-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R5 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom, und
wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein können, und
soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
Bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinylgruppe,
Rc ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
Rd eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe R1 -N-R2 substituiert ist, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellt und
R2 eine Hydroxy-Ci-3-alkyl-carbonylgruppe darstellt,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R1 -N-R2 substituiert ist, wobei R1 und R2 wie vorstehend erwähnt definiert sind, eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorste hend erwähnt definiert ist,
Re ein Wasserstoffatom,
eine Ci-3-Alkyloxygruppe,
eine Methoxygruppe, die durch ein bis drei Fluoratome substituiert ist,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R3 oder R4 substituiert ist, wobei
R3 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-,
2-Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und
R4 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-,
Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo- [3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl- oder eine 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -ylgruppe, oder
eine Formylamino-, Ci-4-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl- carbonylamino-, Ci-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Ci-3- Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino- Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Ci-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R3 oder Ff substituiert ist, wobei R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R3 oder R4 substituiert ist, wobei R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Besonders bevorzugte Verbindungen der obigen allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ei n Wasse rstof f ato m ,
Rb ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl- oder Ethinylgruppe,
Rc ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
Rd eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R1 -N-R2 substituiert ist, wobei
R1 ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und
R2 eine Hydroxy-Ci-3-alkyl-carbonylgruppe darstellt, eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Re ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy-, Difluormethoxy- oder Ethyloxygruppe,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R3 oder R4 substituiert ist, wobei
R3 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2- Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydropyri midin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und
R4 eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-
Methylpiperazin-1 -yl- oder 4 -Ethylpiperazin-1 -ylgruppe, oder
eine Acetylamino-, Ethylcarbonylamino-, Propylcarbonylamino-,
Butylcarbonylamino-, Methoxyacetylamino-, Butyloxycarbonylamino-, Ethylaminocarbonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, Ethylsulfonylamino- oder Butylsulfonylamino-Gruppe darstellt, eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R3 oder Ff substituiert ist, wobei R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine Butyloxygruppe, die in ^Stellung durch einen Rest R3 oder R4 substituiert ist, wobei R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Ganz besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
der durch Rb und Rc substituierte Phenylrest eine 3-Bromphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3- Chlor-4-fluor-phenyl- oder eine 3-Ethinylphenylgruppe,
Rd eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Hydroxyacetylamino- oder N- (Hydroxyacetyl)-methylamino -Gruppe substituiert ist,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,
Re ein Wasserstoffatom, eine Methoxy- oder Ethyloxygruppe,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
R4 eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4- Methylpiperazin-1 -yl- oder 4 -Ethylpiperazin-1 -ylgruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Insbesondere bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I sind diejenigen, in denen
Ra ei n Wasse rstof f ato m ,
der durch R4 und FP substituierte Phenylrest eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe oder eine 3-Ethinylphenylgruppe,
Rd eine Cyclohexylgruppe, de in 4-Stellung durch eine Hydroxyacetylamino- oder N- (Hydroxyacetyl)-methylamino -Gruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,
Re ein Wasse rstof f ato m,
eine Methoxygruppe, eine Ethyloxygruppe oder eine 2-(Methoxy)-ethyloxygruppe, oder eine 2-(Morpholin-4-yl)ethyloxy- oder 3-(Morpholin-4-yl)propyloxygruppe,
und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
Unter den vorstehend beschriebenen bicyclischen Heterocyclen der allgemeinen Formel I sowie den jeweils als bevorzugt, besonders bevorzugt, ganz besonders bevorzugt und insbesondere bevorzugt gekennzeichneten Untergruppen sind jeweils diejenigen Verbindungen besonders hervorzuheben, in denen
(a) Rd eine in 4-Stellung substituierte Cyclohexylgruppe darstellt,
(b) Rd eine in 1 -Stellung substituierte Pyrrolidin-3-ylgruppe darstellt,
(c) Rd eine in 1 -Stellung substituierte Piperidin-3-ylgruppe darstellt,
(d) Rd eine in 1 -Stellung substituierte Piperidin-4-ylgruppe darstellt,
wobei Ra, Rb, Rc, Re und X jeweils wie vorstehend erwähnt definiert sind.
Beispielsweise seien folgende besonders bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel I erwähnt:
(1 ) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin und
(2) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
sowie deren Salze. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I lassen sich beispielsweise nach folgenden Verfahren herstellen:
a) Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, Ff, Ff' Ff und X wie eingangs erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - Rd
in der
Rd wie eingangs erwähnt definiert ist und Z1 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom, eine Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III, in der Z1 eine Hydroxygruppe darstellt, wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Dioxan, Toluol oder Ethylenglycoldiethylether bei Temperaturen zwischen -50 und 150°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 80°C, durchgeführt. b) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ff eine der eingangs erwähnten, gegebenenfalls substituierten Alkyloxygruppen darstellt:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der FP, Ff, Rc, Rd und X wie eingangs erwähnt definiert, sind mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - Ff' (V),
in der Ff' eine Ci-4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine durch einen Rest R3 oder Ff substituierte C-2-4-Alkylgruppe, wobei R3 und Ff wie eingangs erwähnt definiert sind, eine Cι-4-Alkylgruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, oder eine Ci-4-Alkylgruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R5 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R5 jeweils wie eingangs erwähnt definiert ist, darstellt und
Z2 eine Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, eine Alkylsulfonyloxy-, Arylsulfonyloxy- oder eine Hydroxygruppe darstellt.
Handelt es sich bei der Austrittsgruppe um ein Halogenatom wie ein Chlor-, Brom- oder lodatom oder um eine Alkylsulfonyloxy- oder Arylsulfonyloxygruppe wie die die Methansulfonyloxy oder p-Toluolsulfonyloxygruppe, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart einer organischen oder anorganischen Base wie Kaliumcarbonat, Natriumhydrid oder N-Ethyl-diisopropylamin durchgeführt. Handelt es sich bei der Austrittsgruppe um eine Hydroxygruppe, so wird die Umsetzung in Gegenwart eines wasserentziehenden Mittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Phosphins und eines Azodicarbonsäurederivates wie z.B. Triphenylphosphin/Azodicarbonsäurediethylester durchgeführt.
c) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ff eine der eingangs erwähnten Alkyloxygruppen darstellt, die durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte, über ein Iminostickstoffatom gebundene heterocyclischen Gruppe substituiert ist: Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rc, Rd und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Z3 eine
Austrittsgruppe wie ein Halogenatom, z.B. ein Chlor- oder Bromatom oder eine
Sulfonyloxygruppe wie eine Methansulfonyloxy- oder p-Toluolsulfonyloxygruppe darstellt, mit
Ammoniak, einem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer Iminoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten, wie beispielsweise Morpholin.
d) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Re eine Hydroxygruppe darstellt:
Abspaltung eines Schutzrestes von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der FP, Fi3, Ff, Ff1 und X wie eingangs erwähnt definiert sind und Ff eine in eine Hydroxygruppe überführbare Gruppe darstellt, beispielsweise eine gegebenenfalls substituierte Benzyloxygruppe, eine Trimethylsilyloxy-, Acetyloxy-, Benzoyloxy-, Methoxy-, Ethoxy-, tert-Butoxy- oder Trityloxygruppe.
Die Abspaltung des Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Isopropanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl- oder Methoxybenzylrestes erfolgt beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxybenzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder Benzylrestes erfolgt beispielsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Bromwasserstoffsäure oder durch Behand lung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung ei nes Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Doxan, Methanol oder Diethylether.
e) Zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ff1 eine durch eine Hydroxyalkyl-carbonyl-Gruppe substituierte Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält:
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ff, Rb, Ff, Ff und X wie eingangs erwähnt definiert und Ff1 mit der Maßgabe, daß die an das Stickstoffatom einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe gebundene Hydroxyalkyl-carbonyl-Gruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, die für Rd eingangs erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Hydroxyalkyl-carbonsäure oder einem für Acylierungen geeigneten Derivat hiervon.
Beispielsweise wird die Umsetzung mit einer Hydroxyalkyl-carbonsäure in Gegenwart eines Aktivierungsmittels wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid, O- (Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) oder O-(7- AzabenzotriazoM -yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium-hexafluorophosphat (HATU), zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Doxan oder Ethylenglycoldiethylether bei Temperaturen zwischen -50 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Temperaturen zwischen -20 und 60°C, durchgeführt.
Erhält man erfindungsgemäß eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden, wobei als Acylierungsmittel beispielsweise Isocyanate, Carbamoylchloride, Carbonsäurehalogenide, Carbonsäureanhydride und Carbonsäuren mit Aktivierungsmitteln wie N,N'-Carbonyldiimidazol, N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat und als Sulfonylierungsmittel Sulfonylhalogenide in Frage kommen, und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, so kann diese mittels Alkylierung oder eduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden und/oder
eine Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine tert.-Butyloxycarbonylamino-, N- Alkyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)amino- oder eine N-tert.-Butyloxycarbonyliminogruppe enthält, so kann diese mittels Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure oder Trifluoressigsäure in eine entsprechende Amino-, Alkylamino- oder Iminoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt werden.
Bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen können gegebenenfalls vorhandene reaktive Gruppen wie Hydroxy-, Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppen während der Umsetzung durch übliche Schutzgruppen geschützt werden, welche nach der Umsetzung wieder abgespalten werden.
Beispielsweise kommen als Schutzrest für eine Hydroxygruppe die Tri methylsi IyI-, tert.- Butyl-dimethylsilyl-, Acetyl-, Trityl-, Benzyl- oder Tetrahydropyranylgruppe in Betracht.
Als Schutzreste für eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe kommen beispielsweise die Formyl-, Acetyl-, Trifluoracetyl-, Ethoxycarbonyl-, tert.-Butoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Benzyl-, Methoxybenzyl- oder 2,4-Dimethoxybenzylgruppe in Betracht.
Die gegebenenfalls anschließende Abspaltung eines verwendeten Schutzrestes erfolgt beispielsweise hydrolytisch in einem wässrigen Lösungsmittel, z.B. in Wasser, Iso- propanol/Wasser, Essigsäure/Wasser, Tetrahydrofuran/Wasser oder Dioxan/Wasser, in Gegenwart einer Säure wie Trifluoressigsäure, Salzsäure oder Schwefelsäure oder in Gegenwart einer Alkalibase wie Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid oder aprotisch, z.B. in Gegenwart von Jodtrimethylsilan, bei Temperaturen zwischen 0 und 120°C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 10 und 100°C.
Die Abspaltung eines Benzyl-, Methoxybenzyl- oder Benzyloxycarbonylrestes erfolgt jedoch beispielsweise hydrogenolytisch, z.B. mit Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators wie Palladium/Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel wie Methanol, Ethanol, Essigsäureethylester oder Eisessig gegebenenfalls unter Zusatz einer Säure wie Salzsäure bei Temperaturen zwischen 0 und 100°C, vorzugsweise jedoch bei Raumtemperaturen zwischen 20 und 60°C, und bei einem Wasserstoffdruck von 1 bis 7 bar, vorzugsweise jedoch von 3 bis 5 bar. Die Abspaltung eines 2,4-Dimethoxy- benzylrestes erfolgt jedoch vorzugsweise in Trifluoressigsäure in Gegenwart von Anisol.
Die Abspaltung eines tert.-Butyl- oder tert.-Butyloxycarbonylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Trifluoressigsäure oder Salzsäure oder durch Behandlung mit Jodtrimethylsilan gegebenenfalls unter Verwendung ei nes Lösungsmittels wie Methylenchlorid, Dioxan, Methanol oder Diethylether.
Die Abspaltung eines Trifluoracetylrestes erfolgt vorzugsweise durch Behandlung mit einer Säure wie Salzsäure gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Essigsäure bei Temperaturen zwischen 50 und 120°C oder durch Behandlung mit Natronlauge gegebenenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels wie Tetrahydrofuran oder Methanol bei Temperaturen zwischen 0 und 50°C.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, wie bereits eingangs erwähnt wurde, in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden. So können beispielsweise cis-/trans-Gemische in ihre eis- und trans- Isomere, und Verbindungen mit mindestens einem optisch aktiven Kohlenstoffatom in ihre Enantiomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen cis-/trans-Gemische durch Chromatographie in ihre eis- und trans-lsomeren, die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L und Eliel E. L in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971 )) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens 2 asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalischchemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enantiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwi rkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfo nsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise (+)-oder (-)-Menthyloxycarbonyl in Betracht.
Desweiteren können die erhaltenen Verbindungen der Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, übergeführt werden. Als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Methansulfonsäure, Phosphorsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Zitronensäure, Weinsäure oder Maleinsäure in Betracht.
Wie bereits eingangs erwähnt, weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre physiologisch verträglichen Salze wertvolle pharmakologische Eigenschaften auf, insbesondere eine Hemmwirkung auf die durch den Epidermal Growth Facto r- Rezeptor (EGF-R) vermittelte Signaltransduktion, wobei diese beispielsweise durch eine Inhibition der Ligandenbindung, der Rezeptordimerisierung oder der Tyrosinkinase selbst bewirkt werden kann. Außerdem ist es möglich, daß die Signalübertragung an weiter abwärtsliegenden Komponenten blockiert wird.
Die biologischen Eigenschaften der neuen Verbindungen werden wie folgt geprüft:
Die Hemmung der humanen EGF-Rezeptorkinase wird mit Hilfe der cyto plasmatischen Tyrosinkinase-Domäne (Methionin 664 bis Alanin 1 186 basierend auf der in Nature 309 (1984), 418 publizierten Sequenz) bestimmt. Hierzu wird das Protein in Sf9 Insektenzellen als GST-Fusionsprotein unter Verwendung des Baculovirus- Expressionssystems exprimiert.
Die Messung der Enzymaktivität wird in Gegenwart oder Abwesenheit der Testverbindungen in seriellen Verdünnungen durchgeführt. Das Polymer pEY (4:1 ) von SIGMA wird als Substrat verwendet. Biotinyliertes pEY (bio-pEY) wird als Tracer-Substrat zugesetzt. Jede 100 μl Reaktionslösung enthält 10 μl des Inhibitors in 50% DMSO, 20 μl der Substrat-Lösung (200 mM HEPES pH 7.4, 50 mM Magnesiumacetat, 2.5 mg/ml poly(EY), 5 μg/ml bio-pEY) und 20 μl Enzympräparation. Die Enzymreaktion wi rd durch Zugabe von 50μl einer 100 μM ATP Lösung in 10 mM Magnesiumchlorid gestartet. Die Verdünnung der Enzympräparation wird so eingestellt, daß der Phosphat-Einbau in das bio-pEY hinsichtlich Zeit und Enzymmenge linear ist. Die Enzympräparation wird in 20 mM HEPES pH 7.4, 1 mM EDTA, 130 mM Kochsalz, 0.05% Triton X-100, 1 mM DTT und 10% Glycerin verdünnt.
Die Enzymassays werden bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 30 Minuten ausgeführt und durch Zugabe von 50 μl einer Stopplösung (250 mM EDTA in 20 mM HEPES pH 7.4) beendet. 100 μl werden auf eine Streptavidin-beschichtete Mikrotiterplatte gebracht und 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert. Danach wird die Platte mit 200 μl einer Waschlösung (50 mM Tris, 0.05% Tween 20) gewaschen. Nach Zugabe von 100 μl eines HRPO-gelabelten anti-PY Antikörpers (PY20H Anti- PTynHRP von Transduction Laboratories, 250 ng/ml) wird 60 Minuten inkubiert. Danach wird die Mikrotiterplatte dreimal mit je 200 μl Waschlösung gewaschen. Die Proben werden dann mit 100 μl einer TMB-Peroxidase-Lösung (A:B = 1 :1 , Kirkegaard Perry Laboratories) versetzt. Nach 10 Minuten wird die Reaktion gestoppt. Die Extinktion wird bei OD450nm mit einem ELISA-Leser gemessen. Alle Datenpunkte werden als Triplikate bestimmt.
Die Daten werden mittels einer iterativen Rechnung unter Verwendung eines Analysen- programmes für sigmoidale Kurven (Graph Päd Prism Version 3.0) mit variabler Hill- Steigung angepaßt. Alle freigegebenen Iterationsdaten weisen einen Korrelationskoeffizienten von über 0.9 auf und die Ober- und Unterwerte der Kurven zeigen eine Spreizung von mindestens einem Faktor von 5. Aus den Kurven wird die Wirkstoffkonzentration abgeleitet, die die Aktivität der EGF-Rezeptorkinase zu 50% hemmt (IC50). Beispielsweise weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen ICso-Werte unter 1000 nM, vorzugsweise unter 100 nM auf.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die Signaltransduktion durch Tyrosinkinasen, wie des humanen EGF-Rezeptors und sind daher nützlich zur Behandlung pathophysiologischer Prozesse, die durch Überfunktion von Tyrosinkinasen hervorgerufen werden. Das sind z.B. benigne oder maligne
Tumoren, insbesondere Tumoren epithelialen und neuroepithelialen Ursprungs,
Metastasierung sowie die abnorme Proliferation vaskulärer Endothelzellen (Neoangiogenese).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind auch nützlich zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge, die mit einer vermehrten oder veränderten Schleimproduktion einhergehen, die durch Stimulation von Tyrosin- kinasen hervorgerufen wird, wie z.B. bei entzündlichen Erkrankungen der Atemwege wie chronische Bronchitis, chronisch obstruktive Bronchitis, Asthma, Bronchiektasien, allergische oder nicht-allergische Rhinitis oder Sinusitis, zystische Fibrose, α1 -Anti- trypsin-Mangel, oder bei Husten, Lungenemphysem, Lungenfibrose und hyperreaktiven Atemwegen.
Die Verbindungen sind auch geeignet für die Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm -Traktes und der Gallengänge und -blase, die mit einer gestörten Aktivität der Tyrosinkinasen einhergehen, wie sie z.B. bei chronisch entzündlichen Veränderungen zu finden sind, wie Cholezystitis, M. Crohn, Colitis ulcerosa, und Geschwüren im Magen-Darm -Trakt oder wie sie bei Erkrankungen des Magen-Darm- Traktes, die mit einer vermehrten Sekretion einhergehen, vorkommen, wie M. Menetrier, sezernierende Adenome und Proteinverlustsyndrome.
Außerdem können die Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren physiologisch verträglichen Salze zur Behandlung anderer Krankheiten verwendet werden, die durch aberrante Funktion von Tyrosinkinasen verursacht werden, wie z.B. epidermaler Hyper- proliferation (Psoriasis), benigner Prostatahyperplasie (BPH), inflammatorischer Prozesse, Erkrankungen des Immunsystems, Hyperproliferation hämatopoetischer Zellen, der Behandlung von Nasenpolypen, etc..
Auf Grund ihrer biologischen Eigenschaften können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen pharmakologisch wirksamen Verbindungen angewendet werden, beispielsweise in der Tumortherapie in Monotherapie oder in Kombination mit anderen Anti-Tumor Therapeutika, beispielsweise in Kombination mit Topoisomerase- Inhibitoren (z.B. Etoposide), Mitoseinhibitoren (z.B. Vinblastin), mit Nukleinsäuren interagierenden Verbindungen (z.B. cis-Platin, Cyclophosphamid, Adriamycin), Hormon-Antagonisten (z.B. Tamoxifen), Inhibitoren metabolischer Prozesse (z.B. 5-FU etc.), Zytokinen (z.B. Interferonen), Antikörpern etc. Für die Behandlung von Atemwegserkrankungen können diese Verbindungen allein oder in Kombination mit anderen Atemwegstherapeutika, wie z.B. sekretolytisch (z.B. Ambroxol, N-acetylcystein), broncholytisch (z.B. Tiotropium oder Ipratropium oder Fenoterol, Salmeterol, Salbutamol) und/oder entzündungshemmend (z.B. Theophylline oder Glucocorticoide) wirksamen Substanzen angewendet werden. Für die Behandlung von Erkrankungen im Bereich des Magen-Darm -Traktes können diese Verbindungen ebenfalls alleine oder in Kombination mit Motilitäts- oder Sekretions-beeinflussenden Substanzen gegeben werden. Diese Kombinationen können entweder simultan oder sequentiell verabreicht werden.
Bei der pharmazeutischen Anwendung werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in der Regel bei warmblütigen Wirbeltieren, insbesondere beim Menschen, in Dosierungen von 0.01 -100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise bei 0.1 -15 mg/kg verwendet. Zur Verabreichung werden diese mit einem oder mehreren üblichen inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln, z.B. mit Maisstärke, Milchzucker, Rohrzucker, mikrokristalliner Zellulose, Magnesiumstearat, Polyvinylpyrrolidon, Zitronensäure, Weinsäure, Wasser, Wasser/Ethanol, Wasser/G lycerin, Wasser/Sorbit, Wasser/Polyethylenglykol, Propylenglykol, Stearylalkohol, Carboxymethylcellulose oder fetthaltigen Substanzen wie Hartfett oder deren geeigneten Gemischen in übliche galenische Zubereitungen wie Tabletten, Dragees, Kapseln, Pulver, Suspensionen, Lösungen, Sprays oder Zäpfchen eingearbeitet.
Die neuen Verbindungen der Formel (I) können nach an sich bekannten Methoden und in Analogie zu folgenden Synthesebeispielen erhalten werden. Die Herstellung der Ausgangsverbindungen ist in der WO 03/82290 beschrieben oder erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern ohne diese zu beschränken:
Herstellung der Endverbindungen:
Beispiel 1
4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
Hergestellt durch Umsetzung von 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-(piperidin-4- yloxy)-7-methoxy-chinazolin-dihydrochlorid mit Glykolsäure in Gegenwart von N-Ethyl- diisopropylamin und O-(Benzotriazol-1 -yl)-N,N,N'N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborat (TBTU) bei Raumtemperatur in Methylenchlorid. Rf-Wert: 0.27 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 461 , 463 [M+H]+
Beispiel 2
4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
Rf-Wert: 0.22 (Kieselgel, Methylenchlorid/Methanol = 9:1 ) Massenspektrum (ESI+): m/z = 434 [M+H]+
Analog dem vorstehend genannten Beispiel und anderen literaturbekannten Verfahren können auch folgende Verbindungen hergestellt werden:
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen entweder alleine oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen kann intravenös, subkutan, intramuskulär, intraperitoneal, intranasal, durch Inhalation oder transdermal oder oral erfolgen, wobei zur Inhalation insbesondere Aerosolformulierungen geeignet sind. Die nachfolgenden Formulierungsbeispiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken.
A) Dragees mit 75 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
1 Drageekern enthält:
Wirksubstanz 75.0 mg
Calciumphosphat 93.0 mg
Maisstärke 35.5 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Hydroxypropylmethylcellulose 15.0 mg
Magnesiumstearat 1.5 mg
230.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Calciumphosphat, Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon, Hydroxypropylmethylcellulose und der Hälfte der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Auf einer Tablettiermaschine werden Preßlinge mit einem Durchmesser von ca. 13 mm hergestellt, diese werden auf einer geeigneten Maschine durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite gerieben und mit der restlichen Menge Magnesiumstearat vermischt. Dieses Granulat wird auf einer Tablettiermaschine zu Tabletten mit der gewünschten Form gepreßt.
Kerngewicht: 230 mg Stempel: 9 mm, gewölbt
Die so hergestellten Drageekerne werden mit einem Film überzogen, der im wesentlichen aus Hydroxypropylmethylcellulose besteht. Die fertigen Filmdragees werden mit Bienenwachs geglänzt. Drageegewicht: 245 mg.
B) Tabletten mit 100 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 100.0 mg
Milchzucker 80.0 mg Maisstärke 34.0 mg
Polyvinylpyrrolidon 4.0 mg
Magnesiumstearat 2.0 mg
220.0 mg
Herstellungverfahren:
Wirkstoff, Milchzucker und Stärke werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung des Polyvinylpyrrolidons gleichmäßig befeuchtet. Nach Siebung der feuchten Masse (2.0 mm-Maschenweite) und Trocknen im Hordentrockenschrank bei 50°C wird erneut gesiebt (1.5 mm-Maschenweite) und das Schmiermittel zugemischt. Die preßfertige Mischung wird zu Tabletten verarbeitet.
Tablettengewicht: 220 mg
Durchmesser: 10 mm, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe.
c) Tabletten mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Tablette enthält:
Wirksubstanz 150.0 mg
Milchzucker pulv. 89.0 mg
Maisstärke 40.0 mg
Kolloide Kieselgelsäure 10.0 mg Polyvinylpyrrolidon 10.0 mg
Magnesiumstearat 1.0 mg
300.0 mg
Herstellung:
Die mit Milchzucker, Maisstärke und Kieselsäure gemischte Wirksubstanz wird mit einer
20%igen wäßrigen Polyvinylpyrrolidonlösung befeuchtet und durch ein Sieb mit 1.5 mm-Maschenweite geschlagen.
Das bei 45 °C getrocknete Granulat wird nochmals durch dasselbe Sieb gerieben und mit der angegebenen Menge Magnesiumstearat gemischt. Aus der Mischung werden
Tabletten gepreßt.
Tablettengewicht: 300 mg Stempel: 10 mm, flach
D) Hartgelatine-Kapseln mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Kapsel enthält:
Wirkstoff 150.0 mg
Maisstärke getr. ca. 180.0 mg
Milchzucker pulv. ca. 87.0 mg
Magnesiumstearat 3.0 mg ca. 420.0 mg
Herstellung:
Der Wirkstoff wird mit den Hilfsstoffen vermengt, durch ein Sieb von 0.75 mm-Maschenweite gegeben und in einem geeigneten Gerät homogen gemischt. Die Endmischung wird in Hartgelatine-Kapseln der Größe 1 abgefüllt. Kapselfüllung: ca. 320 mg Kapselhülle: Hartgelatine-Kapsel Größe 1 . E) Suppositorien mit 150 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 150.0 mg
Polyäthylenglykol 1500 550.0 mg
Polyäthylenglykol 6000 460.0 mg
Polyoxyäthylensorbitanmonostearat 840.0 mg
2000.0 mg
Herstellung:
Nach dem Aufschmelzen der Suppositorienmasse wird der Wirkstoff darin homogen verteilt und die Schmelze in vorgekühlte Formen gegossen.
F) Suspension mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : 100 ml Suspension enthalten: Wirkstoff 1.00 g
Carboxymethylcellulose-Na-Salz 0.10 g p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0.05 g p-Hydroxybenzoesäurepropylester 0.01 g
Rohrzucker 10.00 g Glycerin 5.00 g
Sorbitlösung 70%ig 20.00 g
Aroma 0.30 g
Wasser dest. ad 100.00 ml
Herstellung:
Destilliertes Wasser wird auf 70°C erhitzt. Hierin wird unter Rühren p-Hydroxybenzoe- säuremethylester und -propylester sowie Glycerin und Carboxymethylcellulose- Natriumsalz gelöst. Es wird auf Raumtemperatur abgekühlt und unter Rühren der Wirkstoff zugegeben und homogen dispergiert. Nach Zugabe und Lösen des Zuckers, der Sorbitlösung und des Aromas wird die Suspension zur Entlüftung unter Rühren evakuiert.
5 ml Suspension enthalten 50 mg Wirkstoff.
G) Ampullen mit 10 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung : Wirkstoff 10.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q. Aqua bidest ad 2.0 ml
Herstellung: Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 2 ml Ampullen abgefüllt.
H) Ampullen mit 50 mg Wirksubstanz
Zusammensetzung :
Wirkstoff 50.0 mg
0.01 n Salzsäure s.q.
Aqua bidest ad 10.0 ml
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird in der erforderlichen Menge 0.01 n HCl gelöst, mit Kochsalz isotonisch gestellt, sterilfiltriert und in 10 ml Ampullen abgefüllt.
I) Kapseln zur Pulverinhalation mit 5 mg Wirksubstanz
1 Kapsel enthält: Wirksubstanz 5.0 mg
Lactose für Inhalationszwecke 15.0 mg
20.0 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz wird mit Lactose für Inhalationszwecke gemischt. Die Mischung wird auf einer Kapselmaschine in Kapseln (Gewicht der Leerkapsel ca. 50 mg) abgefüllt.
Kapselgewicht: 70.0 mg Kapselgröße: 3
J) Inhalationslösung für Handvernebler mit 2.5 mg Wirksubstanz
1 Hub enthält:
Wirksubstanz 2.500 mg
Benzalkoniumchlorid 0.001 mg 1 N-Salzsäure q.s. Ethanol/Wasser (50/50) ad 15.000 mg
Herstellung:
Die Wirksubstanz und Benzalkoniumchlorid werden in Ethanol/Wasser (50/50) gelöst. Der pH-Wert der Lösung wird mit 1 N-Salzsäure eingestellt. Die eingestellte Lösung wird filtriert und in für den Handvernebler geeignete Behälter (Kartuschen) abgefüllt.
Füllmasse des Behälters: 4.5 g

Claims

Patentansprüche
1. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel
in denen
Ra ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe,
Rb ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor-, Brom- oder Jodatom,
eine Ci-3-Alkyl-, Hydroxy-, Ci-3-Alkoxy-, C2-3-Alkenyl- oder C2-3-Alkinylgruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methyl- oder Methoxygruppe oder
eine Cyano-, Nitro- oder Aminogruppe,
Rc ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom, oder
eine Methyl- oder Trifluormethylgruppe,
Rd eine Cyclobutyl-, Cyclopentyl- oder Cyclohexylgruppe, die jeweils durch eine Gruppe R1 -N-R2 substituiert ist, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellt und
R2 eine Hydroxy-Ci-4-alkyl-carbonylgruppe darstellt, eine Azetidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist, oder
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Re ein Wasserstoffatom oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Hydroxygruppe,
eine Ci-4-Alkyloxygruppe,
eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methoxygruppe,
eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethyloxygruppe,
eine C2-4-Alkyloxygruppe, die durch einen Rest R3 oder R4 substituiert ist, wobei
R3 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2- Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-Ci-3-alkyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-Ci-3-alkyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und
R4 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, CWCycloalkyloxy-, Amino-, C-ι-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 - yl-, Homopiperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza- bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl- , 8-Oxa-3-aza-bicyclo - [3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -yl-, Homopiperazin-1 -yl- oder Ci-3-Alkyl-homopiperazin-1 -ylgruppe, oder
eine Formylamino-, Ci-4-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl- carbonylamino-, Ci-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Ci-3- Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazi n-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Ci-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine Cs-yCycloalkyloxy- oder C3-7-Cycloalkyl-Ci-4-alkyloxygruppe,
eine Tetrahydrofuran-3-yloxy-, Tetrahydropyran-3-yloxy- oder Tetrahydropyran-4-yloxy- gruppe,
eine Tetrahydrofuranyl-Ci-4-alkyloxy- oder Tetrahydropyranyl-Ci-4-alkyloxygruppe,
eine Cι-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 1-Stellung durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, wobei
R5 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellt,
oder eine Ci-4-Alkoxygruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R5 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei R5 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
X eine durch eine Cyanogruppe substituierte Methingruppe oder ein Stickstoffatom bedeuten, und
wobei die vorstehend erwähnten Pyrrolidinyl-, Piperidinyl-, Piperazinyl- und Morpholinylgruppen jeweils durch eine oder zwei Ci-3-Alkylgruppen substituiert sein können, und soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
2. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl-, Trifluormethyl- oder Ethinylgruppe,
Rc ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
Rd eine Cyclopentylgruppe, die in 3-Stellung durch eine Gruppe R1 -N-R2 substituiert ist, wobei
R1 ein Wasserstoffatom oder eine Ci-3-Alkylgruppe darstellt und
R2 eine Hydroxy-Ci-3-alkyl-carbonylgruppe darstellt,
eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R1 -N-R2 substituiert ist, wobei R1 und R2 wie vorstehend erwähnt definiert sind,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Re ein Wasserstoffatom,
eine Ci-3-Alkyloxygruppe,
eine Methoxygruppe, die durch ein bis drei Fluoratome substituiert ist,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R3 oder R4 substituiert ist, wobei
R3 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydro- pyrimidin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und
R4 eine Hydroxy-, Ci-3-Alkyloxy-, Amino-, Ci-3-Alkylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)amino-, Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza-bicyclo-
[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl- oder eine 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -ylgruppe, oder
eine Formylamino-, Ci-4-Alkylcarbonylamino-, Ci-3-Alkyloxy-Ci-3-alkyl- carbonylamino-, Ci-4-Alkyloxycarbonylamino-, Aminocarbonylamino-, Ci-3-
Alkylaminocarbonylamino-, Di-(Ci-3-alkyl)aminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Piperazin-1 -ylcarbonylamino-, 4-Ci-3-Alkyl-piperazin-1 -ylcarbonylamino- Morpholin-4-ylcarbonylamino- oder eine Ci-4-Alkylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R3 oder Ff substituiert ist, wobei R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder eine Butyloxygruppe, die in ^Stellung durch einen Rest R3 oder Ff substituiert ist, wobei R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
X ein Stickstoffatom bedeuten,
wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
3. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel 1 gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra ein Wasserstoffatom,
Rb ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom,
eine Methyl- oder Ethinylgruppe,
Rc ein Wasserstoff- oder Fluoratom,
R Dd eine Cyclohexylgruppe, die in 3-Stellung oder in 4-Stellung durch eine Gruppe R1 -N-R2 substituiert ist, wobei
R ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe darstellt und
R2 eine Hydroxy-Ci-3-alkyl-carbonylgruppe darstellt,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist, eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch den Rest R2 substituiert ist, wobei R2 wie vorstehend erwähnt definiert ist,
Re ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy-, Difluo rmethoxy- oder Ethyloxygruppe,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R3 oder R4 substituiert ist, wobei R3 eine 2-Oxo-pyrrolidin-1 -yl-, 2-Oxopiperidin-1 -yl-, 3-Oxo-morpholin-4-yl-, 2-
Oxo-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-3-methyl-imidazolidin-1 -yl-, 2-Oxo-hexahydropyri midin-1 -yl- oder eine 2-Oxo-3-methyl-hexahydropyrimidin-1 -ylgruppe darstellt, und
R4 eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-,
Bis-(2-methoxyethyl)-amino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Homomorpholin-4-yl-, 2-Oxa-5-aza-bicyclo[2.2.1 ]hept-5-yl-, 3-Oxa-8-aza- bicyclo[3.2.1 ]oct-8-yl-, 8-Oxa-3-aza-bicyclo[3.2.1 ]oct-3-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4- Methylpiperazin-1 -yl- oder 4 -Ethylpiperazin-1 -ylgruppe, oder
eine Acetylamino-, Ethylcarbonylamino-, Propylcarbonylamino-,
Butylcarbonylamino-, Methoxyacetylamino-, Butyloxycarbonylamino-,
Ethylaminocarbonylamino-, Dimethylaminocarbonylamino-, Pyrrolidin-1 - ylcarbonylamino-, Piperidin-1 -ylcarbonylamino-, Morpholin-4-ylcarbonylamino-, Methyls ulfonylamino-, Ethylsulfonylamino- oder Butylsulfonylamino-Gruppe darstellt,
eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R3 oder R4 substituiert ist, wobei R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind, oder
eine Butyloxygruppe, die in 4-Stellung durch einen Rest R3 oder R4 substituiert ist, wobei R3 und R4 wie vorstehend erwähnt definiert sind, und
X ein Stickstoffatom bedeuten, wobei, soweit nichts anderes erwähnt wurde, die vorstehend erwähnten Alkylgruppen geradkettig oder verzweigt sein können,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
4. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen Ra ein Wasserstoffatom,
der durch Rb und Rc substituierte Phenylrest eine 3-Bromphenyl-, 3,4-Difluorphenyl-, 3- Chlor-4-fluor-phenyl- oder eine 3-Ethinylphenylgruppe,
Rd eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Hydroxyacetylamino- oder N- (Hydroxyacetyl)-methylamino -Gruppe substituiert ist,
eine Pyrrolidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-3-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,
Re ein Wasserstoffatom,
eine Methoxy- oder Ethyloxygruppe,
eine Ethyloxygruppe, die in 2-Stellung durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei
R4 eine Hydroxy-, Methoxy-, Ethoxy-, Amino-, Dimethylamino-, Diethylamino-, Pyrrolidin-1 -yl-, Piperidin-1 -yl-, Morpholin-4-yl-, Piperazin-1 -yl-, 4- Methylpiperazin-1 -yl- oder 4-Ethylpiperazin-1 -ylgruppe darstellt, eine Propyloxygruppe, die in 3-Stellung durch einen Rest R4 substituiert ist, wobei R4 wie vorstehend erwähnt definiert ist, und
X ein Stickstoffatom bedeute n,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
5. Bicyclische Heterocyclen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 , in denen
Ra ei n Wasse rstof f ato m ,
der durch rf und FP substituierte Phenylrest eine 3-Chlor-4-fluor-phenylgruppe oder eine 3-Ethinylphenylgruppe,
Rd eine Cyclohexylgruppe, die in 4-Stellung durch eine Hydroxyacetylamino- oder N- (Hydroxyacetyl)-methylamino -Gruppe substituiert ist,
eine Piperidin-4-ylgruppe, die in 1 -Stellung durch eine Hydroxyacetylgruppe substituiert ist,
Re ein Wasse rstof f ato m,
eine Methoxygruppe, eine Ethyloxygruppe oder eine 2-(Methoxy)-ethyloxygruppe, oder
eine 2-(Morpholin-4-yl)ethyloxy- oder 3-(Morpholin-4-yl)propyloxygruppe,
und
X ein Stickstoff ato m bedeuten,
deren Tautomere, deren Stereoisomere, deren Gemische und deren Salze.
6. Folgende Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß Anspruch 1 : (a) 4-[(3-Chlor-4-fluor-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yl- oxy}-7-methoxy-chinazolin und
(b) 4-[(3-Ethinyl-phenyl)amino]-6-{1 -[(hydroxymethyl)carbonyl]-piperidin-4-yloxy}-7- methoxy-chinazolin
sowie deren Salze.
7. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 mit anorganischen oder organischen Säuren.
8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6 oder ein physiologisch verträgliches Salz gemäß Anspruch 7 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungs- mittein.
9. Verwendung einer Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 zur Herstellung eines Arzneimittels, das zur Behandlung von benignen oder malignen Tumoren, zur Vorbeugung und Behandlung von Erkrankungen der Atemwege und der Lunge sowie zur Behandlung von Erkrankungen des Magen-Darm-Traktes und der Gallengänge und -blase geeignet ist.
10. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß auf nicht-chemischem Wege eine Verbindung nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 in eine n oder mehrere inerte Trägerstoffe und/oder Verdünnungsmittel eingearbeitet wird.
1 1. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß
a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der
Ra, R13, RP, R9 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z1 - Rd
in der
Rd wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist und £ ~ eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird, oder
b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Re eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten, gegebenenfalls substituierten Alkyloxygruppen darstellt,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
,(iv) in der FP, R13, RP, Ff1 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
Z2 - Re' ,(V)
in der Re' eine Ci-4-Alkylgruppe, eine durch 1 bis 3 Fluoratome substituierte Methylgruppe, eine durch 1 bis 5 Fluoratome substituierte Ethylgruppe, eine durch einen Rest R3 oder R4 substituierte C-2-4-Alkylgruppe, wobei R3 und R4 wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind, eine Ci-4-Alkylgruppe, die durch eine in 1 -Stellung durch den Rest R5 substituierte Pyrrolidinyl-, Piperidinyl- oder Homopiperidinylgruppe substituiert ist, oder eine Ci-4-Alkylgruppe, die durch eine in 4-Stellung durch den Rest R5 substituierte Morpholinylgruppe substituiert ist, wobei Ff jeweils wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert ist, und Z2 eine Austrittsgruppe darstellt, umgesetzt wird, oder
c) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Ff eine der in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnten Alkyloxygruppen darstellt, die durch eine gegebenenfalls substituierte Amino-, Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe oder durch eine gegebenenfalls substituierte, über ein Iminostickstoffatom gebundene heterocyclischen Gruppe substituiert ist,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rc, R0 und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und Z3 eine Austrittsgruppe darstellt, mit Ammoniak, einem entsprechenden, gegebenenfalls substituierten Alkylamin, Dialkylamin oder einer minoverbindung oder deren geeigneten Salzen oder Derivaten umgesetzt wird, oder
d) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der Re eine Hydroxygruppe darstellt,
ein Schutzrest von einer Verbindung der allgemeinen Formel
in der Ra, Rb, Rc, Rd und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und R9 eine in eine Hydroxygruppe überführbare Gruppe darstellt, abgespalten wird oder
e) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der F? eine durch eine Hydroxyalkyl-carbonyl-Gruppe substituierte Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält,
eine Verbindung der allgemeinen Formel
(VIII), in der Ra, R6, Rc, Re und X wie in den Ansprüchen 1 bis 6 erwähnt definiert sind und R? mit der Maßgabe, dass die an das Stickstoffatom einer Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe gebundene Hydroxyalkyl-carbonyl-Gruppe durch ein Wasserstoffatom ersetzt ist, die in den Ansprüchen 1 bis 6 für Ff1 erwähnten Bedeutungen besitzt, mit einer Hydroxyalkyl-carbonsäure oder einem für Acylierungen geeigneten Derivat hiervon umgesetzt wird, und
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Acylierung oder Sulfonylierung in eine entsprechende Acyl- oder Sulfonylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine Amino-, Alkylamino- oder Iminogruppe enthält, mittels Alkylierung oder reduktiver Alkylierung in eine entsprechende Alkylverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, die eine tert.- Butyloxycarbonylamino-, N-Alkyl-N-(tert.-butyloxycarbonyl)amino- oder eine N-tert.- Butyloxycarbonyliminogruppe enthält, mittels Behandlung mit einer Säure in eine entsprechende Amino-, Alkylamino- oder Iminoverbindung der allgemeinen Formel I übergeführt wird, und/oder
erforderlichenfalls ein bei den vorstehend beschriebenen Umsetzungen verwendeter Schutzrest wieder abgespalten wird und/oder
gewünschtenfalls eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Stereoisomere aufgetrennt wird und/oder
eine so erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I in ihre Salze, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, übergeführt wird.
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Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1921070A1 (de) * 2006-11-10 2008-05-14 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstelllung
TWI377944B (en) * 2007-06-05 2012-12-01 Hanmi Holdings Co Ltd Novel amide derivative for inhibiting the growth of cancer cells
US8497369B2 (en) 2008-02-07 2013-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Spirocyclic heterocycles medicaments containing said compounds, use thereof and method for their production
RU2010146474A (ru) * 2008-04-16 2012-05-27 Макс-Планк-Гезелльшафт Цур Фердерунг Дер Виссеншафтен Е.Ф. (De) Производные хинолина в качестве ингибиторов axl киназ
EP2313397B1 (de) * 2008-08-08 2016-04-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclohexyloxy-substituierte heterocyclen, diese verbindungen enthaltende arzneimittel, deren verwendung und verfahren zu ihrer herstellung
CN102452988B (zh) * 2010-10-27 2016-01-27 中国科学院化学研究所 一种喹唑啉衍生物及其制备方法
KR101317809B1 (ko) 2011-06-07 2013-10-16 한미약품 주식회사 암세포의 성장을 억제하는 아마이드 유도체 및 비금속염 활택제를 포함하는 약학 조성물
KR20140096571A (ko) 2013-01-28 2014-08-06 한미약품 주식회사 1-(4-(4-(3,4-디클로로-2-플루오로페닐아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일옥시)피페리딘-1-일)프로프-2-엔-1-온의 제조방법
EP2964638B1 (de) 2013-03-06 2017-08-09 Astrazeneca AB Chinazolin-inhibitoren zur aktivierung mutanter formen des epidermalen wachstumsfaktor-rezeptors

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10042058A1 (de) * 2000-08-26 2002-03-07 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
TWI324597B (en) * 2002-03-28 2010-05-11 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
JP4776882B2 (ja) * 2002-03-30 2011-09-21 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法
UY28441A1 (es) * 2003-07-29 2005-02-28 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolina
EP1664028A1 (de) * 2003-09-16 2006-06-07 AstraZeneca AB Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
ATE395346T1 (de) * 2003-09-16 2008-05-15 Astrazeneca Ab Chinazolinderivate als tyrosinkinaseinhibitoren
GB0322409D0 (en) * 2003-09-25 2003-10-29 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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