EP1910377A2 - Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents
Nouveaux composes analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennentInfo
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- EP1910377A2 EP1910377A2 EP06794288A EP06794288A EP1910377A2 EP 1910377 A2 EP1910377 A2 EP 1910377A2 EP 06794288 A EP06794288 A EP 06794288A EP 06794288 A EP06794288 A EP 06794288A EP 1910377 A2 EP1910377 A2 EP 1910377A2
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Classifications
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- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
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Definitions
- alkyl denotes a chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched
- alkenyl denotes a chain of 2 to 6 carbon atoms, linear or branched and containing from 1 to 3 double bonds
- aryloxyalkyl denotes an aryl-oxyalkyl group whose alkyl group is linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms
- arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl denote aryl-alkyl, cycloalkyl-alkyl radicals
- polyhaloalkyl denotes a linear or branched carbon chain containing from 1 to 3 carbon atoms and from 1 to 7 halogen atoms
- heterocycloalkyl denotes a mono or bicyclic group, saturated or unsaturated by 1 or 2 unsaturations, containing from 4 to 11 members and having from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur, the expression “optionally substituted” when it relates to aryl or arylalkyl groups; cycloalkyl or cycloalkylalkyl; heteroaryl or heteroarylalkyl; and heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl; means that aryl groups; cycloalkyl; heteroaryl; and heterocycloalkyl respectively may be substituted with 1 to 3 substituents, identical or different, selected from halogen atom, alkyl group, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (optionally substituted by a or two alkyl groups), acyl, formyl
- Preferred compounds of formula (I) are those for which R 5 represents a hydrogen atom.
- Another preferred aspect relates to the compounds of the invention for which G represents a hydroxyl group.
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Abstract
Composé de formule (I) (I) dans laquelle : R<SUB>1</SUB>, R<SUB>2</SUB>, R<SUB>3</SUB>, R<SUB>4</SUB>, R<SUB>5</SUB>, R<SUB>80</SUB>, R<SUB>90</SUB>, R<SUB>81</SUB>, R<SUB>91</SUB>, AIk et G sont tels que définis dans la description. Médicaments.
Description
NOUVEAUX COMPOSES ANALOGUES DE LA CAMPTOTHECINE,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ^
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux composés analogues aminoestérifié de la camptotliécine, possédant un cycle E cétonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La camptothécine (CPT), alcaloïde isolé de Camptothéca accuminata, est un agent anticancéreux possédant un large spectre d'activité. Son caractère insoluble a longtemps orienté les recherches vers les sels solubles qui se sont avérés inactifs et toxiques.
Un autre problème provient du manque de stabilité du cycle E. En effet, la fonction lactone du cycle E, est en équilibre dans les milieux physiologiques avec sa forme ouverte hydroxy-acide. Cette dernière est inactive et semble avoir une toxicité particulière intrinsèque [Cancer Research., 49, 1465 (1989); ibid, 49, 5077 (1989)]. Des tentatives de modification de ce cycle, afin de le rendre plus stable, ont été menées, en particulier l'atome d'oxygène cyclique a été remplacé par un atome d'azote ou de soufre, mais dans chaque cas il y a perte de l'activité pharmacologique confirmant ainsi l'importance de la lactone [Journal of Médicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. D'autres modifications structurales du cycle E de la CPT ont été décrites par la suite, en particulier dans le brevet EP 1101765. Ces nouveaux composés se caractérisent par le remplacement de la lactone par une fonction cétonique cyclique.
La présente invention concerne des analogues de la camptothécine comportant une fonction cétonique sur le cycle E à cinq chaînons et au moins un groupement aromatique lié directement ou indirectement, sur au moins un des atomes de carbones choisis parmi C1, C2, C3, C4 et C13 de la partie quinoléine.
Cette modification apporte aux composés de l'invention une activité pharmacologique exacerbée notamment dans leur caractère cytotoxique.
Ils pourront donc être utilisés pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses.
L'invention concerne les composés de formule (I) :
dans laquelle :
• AIk représente un groupement alkyle,
• R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(O)-R, et les groupements -(CH2)p-NRaRb, et -O-C(O)-NRaRb et -Z-Ar dans lesquels :
- R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle),
- p est un entier compris entre 0 et 6,
- Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué,
- Z représente une liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement choisi parmi -Z'-S(O)-, -S(O)r-Z'- et -Z'-(CRcRd)q-Z"-,
- Ar représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, - Z', Z" identiques ou différents représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement -NEIe- ou une liaison,
- Rc, Rd et Re identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle,
- q représente un entier compris entre 1 et 6, - et r représente un entier 1 ou 2,
- ou bien deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement -T-(CRgRh)t-T-, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement N-RJ ; Rg et R11, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Ri représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle,
• Rgo et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy,
• R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (R80 et R81) et/ou (R9o et R91) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement -O-(CH2)tl-O-, t\ étant un entier compris entre 1 et 3 inclus,
• G représente un groupement *-XH ou *-X-C(X')-Alk'-G' avec : - * représente le point d'attachement à l'atome de carbone C7,
- X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement amino ou alkylamino,
- AIk' représente une chaîne alkylène, alkénylène, ou alkynylène,
- G' représente un atome d'hydrogène ou groupement NR6R7 dans lequel:
- A -
i) soit R6, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
ii) soit R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle
monocyclique de 5 à 8 chaînons ou bicyclique
5 à 11 chaînons dans lesquels :
" Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et " R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu qu'au moins un des substituants R1 à R5 représente un groupement -Z-Ar,
et étant entendu que :
- le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 triples liaisons,
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons,
- le terme acyle désigne un radical alkyle-carbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkoxy désigne un radical alkyle-oxy dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme acyloxy désigne un radical acyle-oxy dont le groupement acyle est un radical akylcarbonyle linéaire ou ramifié,
- le terme aryloxyalkyle désigne un groupement aryle-oxy-alkyle dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - les termes arylalkyle, cycloalylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle désignent les radicaux aryle-alkyle, cycloalkyle-alkyle, hétéroaryle-alkyle, hétérocycloalkyle-alkyle dans lesquels le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
- le terme polyhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène,
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode,
- le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle,
- le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations,
- le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre,
- le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements aryle ou arylalkyle ; cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; et hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle ; signifie que les groupements aryle ; cycloalkyle ; hétéroaryle ; et hétérocycloalkyle respectivement peuvent être substitués par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'halogène, groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, formyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy et sulfo,
— l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle signifie que les groupements concernés peuvent être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, aryloxy, et aryloxyalkyle.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels AIk représente un groupement éthyle.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R80 et R81 forment ensemble un groupement oxo, ou bien Rg0 et R91 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R80 et R81 ainsi que R90 et R91 forment deux groupements oxo. Plus avantageusement R8o et R81 forment ensemble un groupement oxo, et R90 et R91 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Des composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène.
D'autres composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy (préférentiellement méthylènedioxy) .
Des composés avantageux de formule (I) sont ceux pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène.
Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement aryle éventuellement substitué ou arylalkyle éventuellement substitué (préférentiellement phényle éventuellement substitué).
Un autre aspect préféré concerne les composés de l'invention pour lesquels G représente un groupement hydroxy.
Un autre aspect également avantageux concerne les composés de l'invention pour lesquels G représente *-X-C(X')-Alk'-G' où G' représente un atome d'hydrogène.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels G représente un groupement *-X-C(X')-Alk' -NR6R7 avec R6 et R7 formant ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle monocyclique (avantageusement saturé) :
N -y 8 de 5 à 8 chaînons (plus avantageusement à 6 chaînons) dans lequel Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 (plus avantageusement CH2) et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (plus avantageusement hydrogène).
D'autres composés préférés sont ceux appartenant à la formule générale (I) pour lesquels AIk' représente un groupement alkylène (plus avantageusement -CH2-CH2-).
Des composés préférés de l'invention sont ceux pour lesquels X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre (plus avantageusement d'oxygène).
Le composé particulièrement intéressant de l'invention est le 7-éthyl-7-hydroxy-2,3- méthylènedioxy-13-(4-méthylphényl)-9,12-dihydro-7H-cyclopenta[6,7]indolizino[l,2- b]quinoline-8,10-dione.
La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) synthétisé comme décrit dans EP 1101765 :
dans laquelle AIk, R1, R2, R3, R4, R5 R80, R81, R90 et Rp1 sont tels que définis dans la formule (I),
dont le groupement hydroxy en C7 est transformé en X"H avec X" représentant un groupement SH, amino, ou alkylamino pour conduire au composé de formule (III)
dans laquelle AIk, R1, R2, R3, R4, R5 R80, R81, R9Q et R91 sont tels que définis dans la formule (I), et X" est tel que défini précédemment,
composés de formule (II) ou (III) qui se condensent avec le réactif (IV) :
dans laquelle G', AIk' et X' sont tels que définis dans la formule (I), et gp un groupe partant tel que HaI, OH, SH, NR'R", OC(O)R' où R', R" représentent des groupements alkyles,
pour conduire au composé de formule (I),
étant entendu, dans le but de simplifier le procédé ci-dessus, que les groupements réactifs présents en R80, Rsu R90 et R91 peuvent être protégés à l'aide de groupements protecteurs classiques et déprotégés au moment opportun, que les groupements hydroxy présents en ces mêmes positions peuvent être oxydés par des méthodes classiques de la chimie, en groupement oxo, qu'inversement les groupements oxo présents en ces mêmes positions peuvent être réduits par des réducteurs classiques, à tout moment opportun de la synthèse, et que lorsque deux de ces groupements forment ensemble une liaison, cette dernière peut être introduite à tout moment jugé utile par l'homme de métier afin de faciliter la synthèse,
composés de formule (I) :
- qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,
- dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation, - que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale (notamment intraveineuse). D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures.
Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les structures des composés décrits dans les exemples et les préparations ont été déterminées selon les techniques spectroprotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse, ...)•
Les composés de départ de formule (II), et (IH') pour lesquels X représente un atome d'oxygène, ont été synthétisés selon les conditions expérimentales décrites dans le brevet EP 1101765 et adaptées à l'aide des documents de l'état de l'art, connu par l'homme du métier, aux composés de l'invention.
EXEMPLE 1 : 7-Ethvl-7-hvdroxv-2,3-méthvlènedioxv-13-(4-méthvlphenvlV9,12- dihydro-7ff-cyclopenta[6,7]indolizino [1 ,2-b] quinoline-8,10-dione
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 11 du brevet EP 1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7-méthylènedioxyquinoléine par la 2-bromo-3-bromométhyl-4-(4-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxyquinoléine. Microanalyse élémentaire :
C % H % N % Calculé : 72,09 4,75 6,01
Trouvé : 71,33 4,34 6,04
EXEMPLE 2 : 7-Ethvl-7-hvdroxv-2<3-méthvlènedioxv-13-(4-méthoχyphénvl)-9,12- dihydro-7/-r-cyclopenta[6,7]indolizino[l,2-6]quinoline-8,10-dione
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhyl-4-(4-méthylphényl)-6,7-méthylènedioxyquinoléine par la 2- bromo-3-bromométhyl-4-(4-méthoxyphényl)-6,7-méthylènedioxyquinoléine.
EXEMPLE 3 : 3-Pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-13~(4-méthyl~ phényl)-8,10-dioxo-8,9,10,12-tétrahydro-7J9r- cyclopenta[6,7]mdolizino-[l,2-è]quinolin-7-yl
A une suspension de 2 mmol du composé de l'Exemple 1, dans 150 ml de dichlorométhane sont ajoutés successivement 1,13 g (7,2 mmol) d'acide 3-piperidinopropanoïque, 2,28 g
(12,7 mmol) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl-carbodiimide, et 0,34 g (2,78 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, puis filtré. Le filtrat est lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau et séché sur sulfate de magnésium. Après concentration du solvant sous vide, le résidu est dissout dans une solution de dichlorométhane contenant 30% d'éthanol. 0,57 ml d'acide chlorhydrique 1 N sont ajoutés et le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'acétonitrile pour fournir le composé attendu.
EXEMPLE 4 : 3-HexahydrocycIopenta[c]pyrrol-2(lJH)-ylpropanoate de
7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-13-(4-méthoxyphényI)-8,10-dioxo- 8,9,10,124etrahydro-7/Z-cyclopenta[6,7]indolizino[l,2-ô]quinolin-7-yl
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'exemple 3 en partant du composé de l'exemple 2 et en remplaçant l'acide 3-pipéridinopropanoïque par l'acide 3- hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylpropanoïque.
EXEMPLE 5 : 7-Ethvl-2,3-difluorométhvlènedioxv-7-hvdroxv-13-(4-méthvlphénvn- 9,12-dihydro-7fl-cyclopenta[6,7]-indolizino[l,2-ô]quinolme-8,10- dione
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'Exemple 11 du brevet EP 1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7-méthylènedioxyquinoléine par la 2-bromo-3-bromométhyl-4-(4-méthylphényl)-6,7-difluorométhylènedioxyquinoléine.
EXEMPLE 6 : 7-Ethyl-2,3-méthylènedioxy-7-hydroxy-13-[4-(diméthylamino)phényl]-
9,12-dihy dro-Tiï-eyclopenta [6,7] -indolizino [1 ,2-b] quinoline-8,10- dione
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'Exemple 11 du brevet EP 1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7-méthylènedioxyquinoléine par la 2-bromo-3-bromométhyl-4-[4-(diméthylamino)phényl]-6,7-méthylènedioxyquinoléine.
EXEMPLE 7 : 7-Ethvl-7-hvdroxy-2,3-méthyIènedioxy-13-phényl-9,12-dihydro-7g- cyclopenta[6,7]-mdolizino[l,2-ô]quinoline-8,10-dione
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'Exemple 11 du brevet EP 1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7-méthylènedioxyquinoléine par la 2-bromo-3-bromométhyl-4-phényl-6,7-méthylènedioxyquinoléine.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Activité in-vitro
La leucémie murine L1210 et les carcinomes du colon HCTl 16 et HT29 ont été utilisés in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de péniciline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytototoxiques pendant 4 temps de doublement, soit 48 heures (L1210) ou 96 heures (HCTl 16 et HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J. Carmichael et al., Cancer Res. ; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en IC50, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées.
Il apparaît que les composés de l'invention sont de puissants cytotoxiques, les IC50 étant nettement inférieurs au μM.
A titre d'exemple le composé de l'exemple 1 possède une IC5O de 3.2 nM (HT 29) et le composé de l'exemple 6 possède une IC50 de 4.7 nM (HT 29) et 10.4 nM (L 1210).
EXEMPLE B : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg :
Composé de l'exemple 1 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g
Claims
1. Composés de formule (I) :
dans laquelle :
AIk représente un groupement alkyle,
• R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(O)-R, et les groupements -(CH2)p-NRaRb, et -0-C(O)-NR2Rb et -Z-Ar dans lesquels :
- R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle),
- p est un entier compris entre 0 et 6,
- R3 et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien R2 et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué,
- Z représente une liaison, un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement choisi parmi -Z'-S(O)-, -S(O)1-Z'- et -Z^(CRcRdVZ"-,
- Ar représente un groupement aryle éventuellement substitué ou hétéroaryle éventuellement substitué, - Z', Z" identiques ou différents représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement -NRe- ou une liaison,
- R0, Rd et Re, et identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, - q représente un entier compris entre 1 et 6,
- et r représente un entier 1 ou 2,
- ou bien deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement -T-(CRgRh)t-T'-, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de souffre ou un groupement N-Ri ; Rg et R11, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Rj représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle,
• R80 et Rg0 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy,
• R81 et Rg1 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxirane, ou bien deux groupements géminaux (R80 et R81) et/ou (R90 et Rg1) forment ensemble un groupement oxo où un groupement -0-(CH2)U-O-, ti étant un entier compris entre 1 et 3 inclus,
• G représente un groupement *-XH ou *-X-C(X')-Alk'-G' avec :
- * représente le point d'attachement à l'atome de carbone C7,
- X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement amino ou alkylamino,
- AIk' représente une chaîne alkylène, alkénylène, ou alkynylène, - G' représente un atome d'hydrogène ou groupement NR6R7 dans lequel:
i) soit R6, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkyle éventuellement substitué, . cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
ii) soit R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle
monocyclique
5 à 11 chaînons dans lesquels :
" Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et " R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu qu'au moins un des substituants R1 à R5 représente un groupement -Z-Ar,
et étant entendu que :
- le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
- le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 triples liaisons,
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons,
- le terme acyle désigne un radical alkyle-carbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme alkoxy désigne un radical alkyle-oxy dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme acyloxy désigne un radical acyle-oxy dont le groupement acyle est un radical akylcarbonyle linéaire ou ramifié,
- le terme aryloxyalkyle désigne un groupement aryle-oxy-alkyle dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- les termes arylalkyle, cycloalylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle désignent les radicaux aryle-alkyle, cycloalkyle-alkyle, hétéroaryle-alkyle, hétérocycloalkyle-alkyle dans lesquels le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, - le terme polyhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène,
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode,
- le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle, - le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations,
- le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre, — le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements aryle ou arylalkyle ; cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; et hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle ; signifie que les groupements aryle ; cycloalkyle ; hétéroaryle ; et hétérocycloalkyle respectivement peuvent être substitués par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'halogène, groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, formyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy et sulfo,
- l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle signifie que les groupements concernés peuvent être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, aryloxy, et aryloxyalkyle.
2. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels AIk représente un groupement éthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R80 et R81 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R90 et R91 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R80 et R81 ainsi que R90 et R91 forment deux groupements oxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement aryle éventuellement substitué ou arylalkyle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels G représente un groupement hydroxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels G représente *-X-C(X')-Alk'-G' où G' représente un atome d'hydrogène leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels G représente un groupement *-X-C(X')-Alk'-NR6R7 où R6 et R7 forment l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle monocyclique 5 à 8 chaînons dans lequel Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement
CH2 et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels AIk' représente un groupement alkylène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 7-Ethyl-7-hydroxy-2,3- méthylènedioxy-13-(4-méthylphenyl)-9,12-dihydro-7i-A-cyclopenta[6,7]indolizino [l,2~è]quinoline-8,10-dione, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
14. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) synthétisé comme décrit dans EP 1101765 :
dans laquelle AIk, R1, R2, R3, R4, R5 R8o, R81, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I),
dont le groupement hydroxy en C7 est transformé en X"H avec X" représentant un groupement SH, amino, ou alkylamino pour conduire au composé de formule (III)
dans laquelle AIk, R1, R2, R3, R4, R5 R80, R81, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I), et X" est tel que défini précédemment,
composés de formule (II) ou (III) qui se condensent avec le réactif (TV) : dans laquelle G', AIk' et X' sont tels que définis dans la formule (I), et gp un groupe partant tels que HaI, OH, SH, NR'R", OC(O)R' où R', R" représentent des groupements alkyle,
pour conduire au composé de formule (I),
étant entendu, dans le but de simplifier le procédé ci-dessus, que les groupements réactifs présents en R8o, R81, R90 et R91 peuvent être protégés à l'aide de groupements protecteurs classiques et déprotégés au moment opportun, que les groupements hydroxy présents en ces mêmes positions peuvent être oxydés par des méthodes classiques de la chimie, en groupement oxo, qu'inversement les groupements oxo présents en ces mêmes positions peuvent être réduits par des réducteurs classiques, à tout moment opportun de la synthèse, et que lorsque deux de ces groupements forment ensemble une liaison, cette dernière peut être introduite à tout moment jugé utile par l'homme de métier afin de faciliter la synthèse,
composés de formule (I) : - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,
— dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation,
- que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
16. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 15 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 13 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses.
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