CN101238133A - 新的喜树碱类似物化合物、它们的制备方法以及含有它们的药用组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开式(I)化合物，在式(I)中，R1、R2、R3、R4、R5、R80、R90、R81、R91、Alk和G如说明书所定义，它们可用作药物。
Description
本发明涉及新的含有酮E环的氨基酯化的喜树碱类似物化合物，涉及它们的制备方法以及含有它们的药用组合物。
喜树碱(CPT)，一种自喜树(Camptotheca accuminata)分离的生物碱，为具有广谱活性的抗癌成分。长久以来，人们一直对该化合物的可溶性盐进行研究以解决其不溶性的问题，但这些可溶性盐都被证明没有活性并且是有毒的。
另一个问题来自E环的不稳定性。实际上，在生理介质中，E环内酯的作用在于与开环(open)的羟基-酸形式保持平衡。后者是没有活性的，还似乎具有内在的毒性[Cancer Research.，49，1465(1989)；同上，49，5077(1989)]。人们一直在努力对该环进行修饰以使其能够更加稳定，尤其是采用氮或硫原子代替环氧原子，但这些努力总是使得其药理学活性损失，这也证明了内酯的重要性[Journal of Medicinal Chemistry，32，715(1989)]。CPT的E环的其它结构修饰也有所描述，尤其是在EP1101765的专利说明书中。这些新的化合物的特征在于内酯被环酮官能团取代。
本发明涉及在五元E环上具有酮官能团的喜树碱类似物，并且至少一个芳族基团直接或间接与至少一个选自喹啉基团的C1、C2、C3、C4和C13的碳原子相连。
该修饰使得本发明化合物的药理学活性得到提高，特别是其细胞毒性。
因此，有可能在用于治疗癌症疾病的药物的生产中采用它们。
本发明涉及式(I)化合物，涉及其对映异构体和非对映异构体，还涉及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：
其中：
●Alk代表烷基；
●R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢原子、卤素原子、烷基、链烯基、炔基、多卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(O)-R、-(CH2)p-NRaRb、-O-C(O)-NRaRb和-Z-Ar，其中：
-R代表烷基、烷氧基或氨基(任选在氮原子上被一或两个烷基取代)
-p为0-6的整数，
-Ra和Rb独立代表氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，或者Ra和Rb与携有它们的氮原子一起形成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，这些环状基团中每一个可以任选被取代，
-Z代表键、氧原子、硫原子或选自-Z’-S(O)-、-S(O)r-Z’-和-Z’-(CRcRd)q-Z”-的基团，
-Ar代表任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
-Z’和Z”可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、-NRe-或键，
-Rc、Rd和Re可以是相同或不同的，代表氢原子或烷基，
-q代表1-6的整数，
-r代表1或2的整数，
-或者R2、R3、R4和R5中两个相邻基团与携有它们的碳原子一起形成-T-(CRgRh)t-T’-，其中T和T’可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Ri；Rg和Rh可以是相同或不同的，代表氢原子和卤素原子；t为1-3的整数；Ri代表氢原子、烷基或苄基；
●R80和R90独立代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基；
●R81和R91独立代表氢原子、烷基、链烯基或炔基；或者，它们与相邻的碳原子一起形成键或环氧乙烷基团；或者两个成对基团(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧代基团或基团-O-(CH2)t1-O-，t1为1-3的整数；
●G代表基团*-XH或*-X-C(X’)-Alk’-G’，其中：
-*代表与C7碳原子的连接位点，
-X和X’可以是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基基团，
-Alk’代表亚烷基、亚链烯基或亚炔基链；
-G’代表氢原子或基团NR6R7，其中：
i)R6和R7彼此独立代表氢原子、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基，
ii)或者R6和R7与氮原子一起形成5-8元单环杂环烷基基团
或5-11元双环杂环烷基基团其中：
·Y代表氮原子、氧原子或CH2基团，并且
·R8代表氢原子、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。
可以理解的是，R1至R5基团中至少一个是基团-Z-Ar，且可以理解的是：
-术语烷基代表1-6个碳原子的直链或支链；
-术语链烯基代表含有1-3个双键的2-6个碳原子的直链或支链；
-术语炔基代表含有1-3个三键的2-6个碳原子的直链或支链；
-术语亚烷基代表含有1-6个碳原子的直链或支链二价基团；
-术语亚链烯基代表含有2-6个碳原子并且含有1-3个双键的直链或支链二价基团；
-术语亚炔基代表含有2-6个碳原子并且含有1-3个三键的直链或支链二价基团；
-术语酰基代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基-羰基；
-术语烷氧基代表烷基-氧基基团，其中烷基为直链或支链并含有1-6个碳原子；
-术语酰氧基代表酰基-氧基基团，其中酰基为直链或支链烷基羰基；
-术语芳氧基烷基代表芳基-氧基-烷基，其中烷基为直链或支链并含有1-6个碳原子；
-术语芳烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基代表芳基-烷基、环烷基-烷基、杂芳基-烷基和杂环烷基-烷基，其中烷基代表1-6个碳原子的直链或支链；
-术语多卤代烷基代表含有1-3个碳原子和1-7个卤素原子的直链或支链碳链；
-术语卤素代表氟、氯、溴或碘原子；
-术语芳基代表苯基、萘基、茚满基、茚基、二氢萘基或四氢萘基；
-术语环烷基代表含有3-11个碳原子并任选含有1或2个不饱和键的单环或双环烃基团；
-术语杂芳基代表含有5-11个环成员并含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环基团，其中所述环中至少一个为芳族；
-术语杂环烷基代表含有4-11个环成员并含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的单-或双-环基团，它可以是饱和的或者是含有1或2不饱和键的不饱和的；
-当与芳基或芳烷基、环烷基或环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基以及杂环烷基或杂环烷基烷基一起使用时，术语“任选取代的”表示各个芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基可以被1-3个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：卤素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基(任选被1或2个烷基取代)、酰基、甲酰基、氨基羰基(在氮原子上任选被1或2个烷基取代)、酰氨基(在氮原子上任选被1或2个烷基取代)、烷氧基羰基、羧基和磺基；
-当与吡咯基、哌啶基或哌嗪基一起使用时，术语“任选取代的”表示所述基团可以被1-3个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基。
本发明的一个有利的方面涉及式(I)化合物，其中Alk代表乙基。
本发明的另一个有利的方面涉及式(I)化合物，其中R80和R81一起形成氧代基团，或者其中R90和R91一起形成氧代基团，或者其中R80和R81还有R90和R91形成两个氧代基团。更有利的是，R80和R81一起形成氧代基团，R90和R91均代表氢原子。
优选的式(I)化合物为其中R5代表氢原子的那些化合物。
其它优选的式(I)化合物为其中R3和R4一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基(优选亚甲二氧基)的那些化合物。
有利的式(I)化合物为那些其中R2代表氢原子的化合物。
本发明的特别有利的方面涉及式(I)化合物，其中R1代表任选取代的芳基或任选取代的芳烷基(优选任选取代的苯基)。
本发明化合物另一个优选的方面涉及其中G代表羟基的本发明的化合物。
本发明化合物另一个优选的方面涉及其中G代表*-X-C(X’)-Alk’-G’，其中G’代表氢原子的本发明的化合物。
本发明另一个有利的方面涉及式(I)化合物，其中G代表*-X-C(X’)-Alk’-NR6R7，其中R6和R7与氮原子一起形成5-8元(更优选6-元)单环(最好是饱和的)杂环烷基
其中Y代表氮原子、氧原子或CH2基团(更优选CH2)，R8代表氢原子或烷基(更优选氢原子)。
其它优选的化合物是那些属于通式(I)的化合物，其中Alk′代表亚烷基(更优选-CH2-CH2-)。
本发明其它优选的化合物为那些其中X和X′(相同或不同)代表氧原子或硫原子(更优选氧原子)的化合物。
本发明特别优选的化合物为7-乙基-7-羟基-2，3-亚甲二氧基-13-(4-甲基苯基)-9，12-二氢-7H-环戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-8，10-二酮。
本发明也涉及制备式(I)化合物的方法，该方法的特征在于采用式(II)化合物(根据EP1101765所述合成)作为原料：
其中Alk、R1、R2、R3、R4、R5、R80、R81、R90和R91如式(I)所定义，
其中C7位上的羟基被转化为X″H，其中X″代表SH、氨基或烷基氨基，得到式(III)化合物：
其中Alk、R1、R2、R3、R4、R5、R80、R81、R90和R91如式(I)所定义，X″如上文所定义，
将式(II)或(III)化合物与反应试剂(IV)缩合：
其中G’、Alk′和X′如式(I)所定义，gp为离去基团，例如Hal、OH、SH、NR′R″或OC(O)R′，其中R′和R″代表烷基，
得到式(I)化合物，
可以理解，为了简化上述步骤，R80、R81、R90和R91上存在的反应基团可以采用传统的保护基团加以保护，并在适当的时间点去保护，在这些相同位置上存在的羟基可以通过常规化学方法氧化为氧代基团，相反，在这些相同位置上的氧代基团可以通过常规还原试剂在合成过程中的任何适当的时间点还原，并且，当这些基团中的两个一起形成键时，后者可以在本领域技术人员认为适当的任何时间点引入以有利于合成，
该式(I)化合物：
-如果需要，可以采用常规纯化技术纯化；
-如果适当的话，可以采用常规分离技术分离为其立体异构体；
-如果需要，可以采用药学上可接受的酸或碱转化为其加成盐。
在本发明的药用组合物中，特别需要提及的是那些适用于口服、胃肠外或鼻腔给药的组合物，片剂或糖丸、含片、胶囊、锭剂、栓剂、霜剂、软膏、皮肤用凝胶等。
使用的剂量取决于患者的年龄和体重，疾病的性质和严重程度以及给药的途径，可以是口服、鼻腔、直肠或胃肠外(特别是静脉给药)给药。单位剂量的范围通常在每24小时0.1-500mg之间，在此期间给药1-3次治疗。
下列实施例用于说明本发明，并非以任何方式对其加以限定。
在实施例中描述的化合物的结构和制备可以通过常规色谱技术进行确定(红外、NMR、质谱等)。
其中X代表氧原子的式(II)和(III′)化合物的原料化合物可以在EP1101765的专利说明书中描述的反应条件下进行合成，采用技术人员熟知的前述文献应用于本发明化合物。
实施例1：7-乙基-7-羟基-2，3-亚甲二氧基-13-(4-甲基苯基)-9，12-二氢-7H-环戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-8，10-二酮
根据专利说明书EP 1 101 765中实施例11所述的方法制备该目标化合物，采用2-溴-3-溴甲基-4-(4-甲基苯基)-6，7-亚甲二氧基-喹啉代替2-溴-3-溴甲基-6，7-亚甲二氧基喹啉。
元素微量分析：
C％ H％ N％
计算值： 72.09 4.75 6.01
实测值： 71.33 4.34 6.04
实施例2：7-乙基-7-羟基-2，3-亚甲二氧基-13-(4-甲氧基苯基)-9，12-二氢-7H-环戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-8，10-二酮
根据实施例1所述的方法制备该目标化合物，采用2-溴-3-溴甲基-4-(4-甲氧基苯基)-6，7-亚甲二氧基喹啉代替2-溴-3-溴甲基-4-(4-甲基苯基)-6，7-亚甲二氧基喹啉。
实施例3：7-乙基-2，3-亚甲二氧基-13-(4-甲基苯基)-8，10-二氧代-8，9，10，12-四氢-7H-环戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基3-哌啶基丙酸酯
向2mmol实施例1化合物的150ml二氯甲烷悬浮液中连续加入1.13g(7.2mmol)3-哌啶基丙酸、2.28g(12.7mmol)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.34g(2.78mmol)4-二甲基氨基吡啶。将反应混合物于室温下搅拌24小时，然后过滤。将滤液用碳酸氢钠溶液洗涤，然后用水洗涤，经硫酸镁干燥。真空浓缩溶剂后，将残留物溶于含有30％乙醇的二氯甲烷中。加入0.57ml的1N盐酸，滤出形成的沉淀物并自乙腈中重结晶得到目标化合物。
实施例4：7-乙基-2，3-亚甲二氧基-13-(4-甲氧基苯基)-8，10-二氧代-8，9，10，12-四氢-7H-环戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-7-基3-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基丙酸酯
根据实施例3所述的方法制备目标化合物，自实施例2化合物开始，采用3-六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基丙酸代替3-哌啶基丙酸。
实施例5：7-乙基-2，3-二氟亚甲二氧基-7-羟基-13-(4-甲基苯基)-9，12-二氢-7H-环戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-8，10-二酮
根据专利说明书EP 1 101 765中实施例11所述的方法制备该目标化合物，采用2-溴-3-溴甲基-4-(4-甲基苯基)-6，7-二氟亚甲二氧基喹啉代替2-溴-3-溴甲基-6，7-亚甲二氧基喹啉。
实施例6：7-乙基-2，3-亚甲二氧基-7-羟基-13-[4-(二甲基氨基)苯基]-9，12-二氢-7H-环戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-8，10-二酮
根据专利说明书EP 1 101 765中实施例11所述的方法制备该目标化合物，采用2-溴-3-溴甲基-4-[4-(二甲基氨基)苯基]-6，7-亚甲二氧基喹啉代替2-溴-3-溴甲基-6，7-亚甲二氧基喹啉。
实施例7：7-乙基-7-羟基-2，3-亚甲二氧基-13-苯基-9，12-二氢-7H-环戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-8，10-二酮
根据专利说明书EP 1 101 765中实施例11所述的方法制备该目标化合物，采用2-溴-3-溴甲基-4-苯基-6，7-亚甲二氧基喹啉代替2-溴-3-溴甲基-6，7-亚甲二氧基喹啉。
药理学研究
实施例A：体外活性研究
鼠白血病L1210和人结肠癌HCT116和HT29用于体外研究。将细胞在RPMI1640完全培养基中培养，该培养基中含有10％胎牛血清、2mM谷氨酰胺、50单位/ml的青霉素、50μg/ml的链霉素和10mM Hepes(pH＝7.4)。将细胞涂布于微量板上，并暴露在细胞毒化合物中4倍增时间，也就是说48小时(L1210)或96小时(HCT116和HT29)。然后通过比色定量分析Microculture Tetrazolium Assay(J.Carmichael等，Cancer Res.；10-47，936-942，(1987))定量测定存活细胞的数量。结果用术语IC50表示(能够抑制被处理细胞增殖达50％的细胞毒试剂的浓度)。
本发明化合物似乎是强有力的细胞毒试剂，IC50值显著低于1μM。
例如，实施例1化合物的IC50值为3.2nM(HT29)，实施例6化合物的IC50值为4.7nM(HT29)和10.4nM(L1210)。
实施例B：药用组合物
制备1000片片剂，每一片含有10mg活性成分：
实施例1化合物.......................................................................10g
羟丙基纤维素........................................................................2g
小麦淀粉............................................................................10g
乳糖.......................................................................100g
硬硬脂酸镁.................................................................3g
滑石粉.....................................................................3g。
Claims (16)
1.式(I)化合物、其对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐：
其中：
●Alk代表烷基；
●R1、R2、R3、R4和R5独立选自氢原子、卤素原子、烷基、链烯基、炔基、多卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧基烷基、硝基、氰基、酰氧基、-C(O)-R、-(CH2)p-NRaRb、-O-C(O)-NRaRb和-Z-Ar，其中：
-R代表烷基、烷氧基或氨基(任选在氮原子上被一或两个烷基取代)，
-p为0-6的整数，
-Ra和Rb独立代表氢原子、烷基、环烷基、环烷基烷基、酰基、任选取代的芳基或任选取代的芳烷基，或者Ra和Rb与携有它们的氮原子一起形成吡咯基、哌啶基或哌嗪基，这些环状基团中每一个可以任选被取代，
-Z代表键、氧原子、硫原子或选自-Z’-S(O)-、-S(O)r-Z’-和-Z’-(CRcRd)q-Z”-的基团，
-Ar代表任选取代的芳基和任选取代的杂芳基，
-Z’和Z”是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、-NRe-或键，
-Rc、Rd和Re是相同或不同的，代表氢原子或烷基，
-q代表1-6的整数，
-r代表1或2的整数，
-或者R2、R3、R4和R5中两个相邻基团与携有它们的碳原子一起形成-T-(CRgRh)t-T’-，其中T和T’是相同或不同的，代表氧原子、硫原子或N-Ri；Rg和Rh是相同或不同的，代表氢原子和卤素原子；t为1-3的整数；Ri代表氢原子、烷基或苄基；
●R80和R90独立代表氢原子、羟基、烷基或烷氧基；
●R81和R91独立代表氢原子、烷基、链烯基或炔基；或者，它们与相邻的碳原子一起形成键或环氧乙烷基团；或者两个成对基团(R80和R81)和/或(R90和R91)一起形成氧代基团或基团-O-(CH2)t1-O-，t1为1-3的整数；
●G代表基团*-XH或*-X-C(X’)-Alk’-G’，其中：
-*代表与C7碳原子的连接位点，
-X和X’是相同或不同的，代表氧原子、硫原子、氨基或烷基氨基基团，
-Alk’代表亚烷基、亚链烯基或亚炔基链；
-G’代表氢原子或基团NR6R7，其中：
i)R6和R7彼此独立代表氢原子、烷基、环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基，
ii)或者R6和R7与氮原子一起形成5-8元单环杂环烷基基团
或5-11元双环杂环烷基基团
其中：
Y代表氮原子、氧原子或CH2基团，并且
R8代表氢原子、烷基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基或任选取代的杂芳基烷基。
可以理解的是，R1至R5基团中至少一个是基团-Z-Ar，且可以理解的是：
-术语烷基代表1-6个碳原子的直链或支链；
-术语链烯基代表含有1-3个双键的2-6个碳原子的直链或支链；
-术语炔基代表含有1-3个三键的2-6个碳原子的直链或支链；
-术语亚烷基代表含有1-6个碳原子的直链或支链二价基团；
-术语亚链烯基代表含有2-6个碳原子并且含有1-3个双键的直链或支链二价基团；
-术语亚炔基代表含有2-6个碳原子并且含有1-3个三键的直链或支链二价基团；
-术语酰基代表含有1-6个碳原子的直链或支链烷基-羰基；
-术语烷氧基代表烷基-氧基基团，其中烷基为直链或支链并含有1-6个碳原子；
-术语酰氧基代表酰基-氧基基团，其中酰基为直链或支链烷基羰基；
-术语芳氧基烷基代表芳基-氧基-烷基，其中烷基为直链或支链并含有1-6个碳原子；
-术语芳烷基、环烷基烷基、杂芳基烷基和杂环烷基烷基代表芳基-烷基、环烷基-烷基、杂芳基-烷基和杂环烷基-烷基，其中烷基代表1-6个碳原子的直链或支链；
-术语多卤代烷基代表含有1-3个碳原子和1-7个卤素原子的直链或支链碳链；
-术语卤素代表氟、氯、溴或碘原子；
-术语芳基代表苯基、萘基、茚满基、茚基、二氢萘基或四氢萘基；
-术语环烷基代表含有3-11个碳原子并任选含有1或2个不饱和键的单环或双环烃基团；
-术语杂芳基代表含有5-11个环成员并含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的单环或双环基团，其中所述环中至少一个为芳族；
-术语杂环烷基代表含有4-11个环成员并含有1-4个选自氮、氧和硫的杂原子的单-或双-环基团，它可以是饱和的或者是含有1或2不饱和键的不饱和的；
-当与芳基或芳烷基、环烷基或环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基以及杂环烷基或杂环烷基烷基一起使用时，术语“任选取代的”表示各个芳基、环烷基、杂芳基和杂环烷基可以被1-3个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：卤素原子、烷基、烷氧基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、羟基、巯基、氰基、硝基、氨基(任选被1或2个烷基取代)、酰基、甲酰基、氨基羰基(在氮原子上任选被1或2个烷基取代)、酰氨基(在氮原子上任选被1或2个烷基取代)、烷氧基羰基、羧基和磺基；
-当与吡咯基、哌啶基或哌嗪基一起使用时，术语“任选取代的”表示所述基团可以被1-3个相同或不同的选自下列基团的取代基所取代：烷基、烷氧基、芳基、芳烷基、芳氧基和芳氧基烷基。
2.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中Alk代表乙基。
3.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R80和R81一起形成氧代基团，或者其中R90和R91一起形成氧代基团，或者其中R80和R81以及R90和R91形成两个氧代基团。
4.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R5代表氢原子。
5.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体以及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R3和R4一起形成亚甲二氧基或亚乙二氧基。
6.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R2代表氢原子。
7.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中R1代表任选取代的芳基或任选取代的芳烷基。
8.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中G代表羟基。
9.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中G代表*-X-C(X’)-Alk’-G’，其中G’代表氢原子。
10.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中G代表*-X-C(X’)-Alk’-NR6R7，其中R6和R7与氮原子一起形成5-8元单环杂环烷基其中Y代表氮原子、氧原子或CH2基团，R8代表氢原子或烷基。
11.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中Alk’代表亚烷基。
12.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，其中X和X’是相同或不同的，代表氧原子或硫原子。
13.权利要求1的式(I)化合物、它们的对映异构体和非对映异构体及其与药学上可接受的酸或碱形成的加成盐，为7-乙基-7-羟基-2，3-亚甲二氧基-13-(4-甲基苯基)-9，12-二氢-7H-环戊二烯并[6，7]中氮茚并[1，2-b]喹啉-8，10-二酮。
14.制备权利要求1的式(I)化合物的方法，其特征在于采用根据EP1101765中所述合成的式(II)化合物作为原料：
其中Alk、R1、R2、R3、R4、R5、R80、R81、R90和R91如式(I)所定义，
其中C7位上的羟基被转化为X″H，其中X″代表SH、氨基或烷基氨基，得到式(III)化合物：
其中Alk、R1、R2、R3、R4、R5、R80、R81、R90和R91如式(I)所定义，X″如上文所定义，
将式(II)或(III)化合物与反应试剂(IV)缩合：
其中G’、Alk′和X′如式(I)所定义，gp为离去基团，例如Hal、OH、SH、NR′R″或OC(O)R′，其中R′和R″代表烷基，
得到式(I)化合物，
可以理解，为了简化上述步骤，R80、R81、R90和R91上存在的反应基团可以采用传统的保护基团加以保护，并在适当的时间点去保护，在这些相同位置上存在的羟基可以通过常规化学方法氧化为氧代基团，并且相反，在这些相同位置上的氧代基团可以通过常规还原试剂在合成过程中的任何适当的时间点还原，并且，当这些基团中的两个一起形成键时，后者可以在本领域技术人员认为适当的任何时间点引入以有利于合成，
该式(I)化合物：
-如果需要，可以采用常规纯化技术纯化；
-如果适当的话，采用常规分离技术分离为其立体异构体；
-如果需要，采用药学上可接受的酸或碱转化为其加成盐。
15.药用组合物，该药用组合物单独含有作为活性成分的至少一种权利要求1-13中任一项的化合物，或者同时含有一或多种惰性、无毒、药学上可接受的赋形剂或载体。
16.权利要求15的药用组合物，该药用组合物含有至少一种权利要求1-13中任一项的活性成分，用于生产治疗癌症疾病的药物。
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