WO2007048918A1 - Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a six chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux composes aminoesterifies a cycle e hydrocarbone a six chainons analogues de la camptothecine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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WO2007048918A1
WO2007048918A1 PCT/FR2006/002382 FR2006002382W WO2007048918A1 WO 2007048918 A1 WO2007048918 A1 WO 2007048918A1 FR 2006002382 W FR2006002382 W FR 2006002382W WO 2007048918 A1 WO2007048918 A1 WO 2007048918A1
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WO
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group
alkyl
optionally substituted
formula
groups
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Application number
PCT/FR2006/002382
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English (en)
Inventor
Gilbert Lavielle
Patrick Hautefaye
Alain Pierre
John Hickman
Stéphane Leonce
Original Assignee
Les Laboratoires Servier
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to novel amino-esterified six-membered hydrocarbon E-ring hydrocarbon compounds of camptothecin, to a process for their preparation and to pharmaceutical compositions containing them.
  • Camptothecin an alkaloid isolated from Camptotheca accuminata
  • CPT Camptothecin
  • the present invention relates to analogs of camptothecin comprising in particular a six-membered hydrocarbon ring E and having on the same ring an aminoalkylcarbonyloxy group, or a derivative thereof, which substitutes the hydroxyl function.
  • This modification provides the compounds of the invention a pharmacological activity exacerbated in particular in their cytotoxic character.
  • the invention relates to the compounds of formula (I):
  • Alk represents an alkyl group
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, polyhaloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted aryl hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, cyano, acyloxy, -C (O) -R, and the groups - (CH 2 ) p -NR a Rb, and -OC (O) -NR a Rb, in where R represents an alkyl, alkoxy or amino group (optionally substituted on the nitrogen atom by one or two alkyl groups), p is an integer between 0 and 6, and R a and R b independently represent an atom of hydrogen, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, acyl, optionally substituted aryl, optionally
  • R 70 , R 80 and R 90 independently represent a hydrogen atom, a hydroxy, alkyl or alkoxy group
  • R 71 , R 8I and Rg 1 represent, independently, a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl group or, taken twice by two on adjacent carbons, together form a bond, or an oxirane group, or else two groups geminal (R 7O and R 71) and / or (R 8 O and R 81) and / or (R 90 and R 1) form together an oxo group or a group -O- (CH 2) t-O-, t 1 being an integer between 1 and 3 inclusive,
  • X and X ' which are identical or different, represent an oxygen atom, sulfur atom, an imino or alkylimino group,
  • Alk represents an alkylene, alkenylene or alkynylene chain
  • G represents a group NR 6 R 7 where:
  • R 6 , R 7 represent independently of each other an optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted aryl, optionally arylalkyl substituted, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heteroarylalkyl,
  • R 6 and R 7 together with the nitrogen atom form a 5- to 8-membered heterocycloalkyl group, or a 5- to 11-membered bicyclic group;
  • Y represents a nitrogen atom, oxygen atom or a CH 2 group and R 8 represents a hydrogen atom, an optionally substituted alkyl, cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylalkyl, optionally heterocycloalkyl group; substituted, optionally substituted heterocycloalkylalkyl, optionally substituted heteroaryl, optionally substituted heteroarylalkyl,
  • alkyl denotes a chain of 1 to 6 carbon atoms, linear or branched
  • alkenyl denotes a chain of 2 to 6 carbon atoms, linear or branched and containing from 1 to 3 double bonds
  • alkynyl denotes a chain of 2 to 6 carbon atoms, linear or branched and containing from 1 to 3 triple bonds
  • alkylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms
  • alkenylene denotes a bivalent radical, linear or branched, containing from 2 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 double bonds
  • alkynylene denotes a linear or branched divalent radical containing from 2 to 6 carbon atoms and from 1 to 3 triple bonds
  • acyl denotes a linear or branched alkyl-carbonyl radical containing from 1 to 6 carbon atoms
  • alkoxy denotes an alkyl-oxy radical whose alkyl group is linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms
  • acyloxy denotes an acyl-oxy radical whose acyl group is a linear or branched alkylcarbonyl radical
  • aryloxyalkyl denotes an aryl-oxyalkyl group whose alkyl group is linear or branched, containing from 1 to 6 carbon atoms,
  • arylalkyl, cycloalkylalkyl, heteroarylalkyl and heterocycloalkylalkyl denote the aryl-alkyl, cycloalkyl-alkyl, heteroaryl-alkyl and heterocycloalkyl-alkyl radicals in which the alkyl group denotes a linear or branched chain of 1 to 6 carbon atoms,
  • polyhaloalkyl denotes a carbon chain, linear or branched, containing from 1 to 3 carbon atoms and from 1 to 7 halogen atoms, the term halogen denotes the fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms; ,
  • aryl denotes a phenyl, naphthyl, indanyl, indenyl, dihydronaphthyl or tetrahydronaphthyl group
  • cycloalkyl denotes a hydrocarbon-bearing unicycle or ring containing from 3 to 11 carbon atoms, and optionally unsaturated by 1 or 2 unsaturations
  • heteroaryl denotes a monocyclic or bicyclic group in which at least one of the rings is aromatic, comprising 5 to 11 members and 1 to 4 heteroatoms selected from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • heterocycloalkyl denotes a mono or bicyclic group, saturated or unsaturated by 1 or 2 unsaturations, containing from 4 to 11 members and having from 1 to 4 heteroatoms chosen from nitrogen, oxygen and sulfur,
  • aryl or arylalkyl groups when it relates to aryl or arylalkyl groups; cycloalkyl or cycloalkylalkyl; heteroaryl or heteroarylalkyl; and heterocycloalkyl or heterocycloalkylalkyl; means that aryl groups; cycloalkyl; heteroaryl; and heterocycloalkyl respectively may be substituted with 1 to 3 substituents, identical or different, selected from halogen atom, alkyl group, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (optionally substituted by a or two groupings alkyl), acyl, formyl, aminocarbonyl (optionally substituted on the nitrogen atom with one or two alkyl groups), acylamino (optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl group), alkoxycarbonyl, carboxy
  • An advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which Alk represents an ethyl group.
  • R 70 and R 71 together form an oxo group or else R 8 o and R 81 together form an oxo group, or else R 90 and R 91 form together an oxo group, or R 70 and R 71 as well as Rgo and Rs 1 form two oxo groups. More preferably R 7O and R 71 together form an oxo group, and R 8 o, Rsi, R 90 and R 91 each represent a hydrogen atom.
  • Preferred compounds of formula (I) are those for which R 5 represents a hydrogen atom.
  • R 2 , R 3 and R 4 are chosen from a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl or alkoxy group.
  • Advantageous compounds of formula (I) are those for which R 2 represents a hydrogen atom.
  • a particularly advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 1 represents an alkyl, cycloalkyl or cycloalkylalkyl (preferably cycloalkyl) group.
  • Another advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which R 1 represents an optionally substituted aryl group (preferentially phenyl).
  • Another equally advantageous aspect of the invention relates to the compounds of formula (I) for which G represents a group NR 6 R 7 in which R 6 and R 7 together with the nitrogen atom form a heterocycloalkyl (advantageously saturated) group of formula :
  • Y represents a nitrogen atom, oxygen atom or a CH 2 (more advantageously CH 2 ) group and Re represents a hydrogen atom or an alkyl group (more advantageously hydrogen).
  • Preferred compounds of the invention are those for which X and X ', which are identical or different, represent an oxygen or sulfur atom (more preferably oxygen).
  • Particularly useful compounds of the invention are 7-ethyl-2,3-methylenedioxy-14-methyl-8,1,1-dioxo-7,8,9,10,1 1,13-hexahydrobenzo [3-piperidinopropanoate [ 6.7] indolizino [1,2-p] quinolin-7-yl; and 7-ethyl-2, 3-methylenedioxy-14-cyclobutyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizmo- 3-piperidinopropanoate
  • the present invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that a compound of formula (II) synthesized as described in EP 1101765 is used as starting material;
  • G, Alk 'and X' are as defined in formula (I), and gp a leaving group such that HaI, OH, SH, NR'R ", OC (O) R 'where R', R" represent alkyl groups,
  • the present invention also relates to synthesis intermediates (IH '): in which :
  • Alk is an alkyl group
  • R 1, R 2 , R 3, R 4 and R 5 are independently selected from hydrogen, halogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, polyhaloalkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkylalkyl, hydroxy, hydroxyalkyl, alkoxy, alkoxyalkyl, nitro, cyano, acyloxy, -C (O) -R, and the groups - (CH 2 ) p -NR a Rb, and -O ⁇ C (O) -NR a Rb 5 in which R represents an alkyl group , alkoxy or amino (optionally substituted on the nitrogen atom by one or two alkyl groups), p is an integer between 0 and 6, and R a and R b independently represent a hydrogen atom, an alkyl group, cycloalkyl, cycloalkylalkyl, acyl, optionally substituted aryl, optionally substituted arylal
  • R 71 , R 81 and R 91 independently represent a hydrogen atom, an alkyl, alkenyl or alkynyl group or, taken in pairs on adjacent carbons, together form a bond, or an oxirane group, or two groups geminals (R 70 and R 71 ) and / or (R 80 and R 81 ) and / or (R 90 and R 91 ) together form an oxo group or a group -O- (CH 2 ) I1 -O-, X ⁇ being an integer between 1 and 3 inclusive,
  • X represents an oxygen atom, sulfur, an amino or alkylamino group
  • compositions according to the invention mention may be made more particularly of those which are suitable for oral, parenteral, nasal administration, single or sugar-coated tablets, sublingual tablets, capsules, lozenges, suppositories, creams, ointments , dermal gels, etc.
  • the dosage varies with the age and weight of the patient, the nature and severity of the condition, and the route of administration. This can be oral, nasal, rectal or parenteral (especially intravenous). In general, the unit dosage ranges from 0.1 to 500 mg for treatment in 1 to 3 doses per 24 hours. The following examples illustrate the invention and do not limit it in any way.
  • Step a 7-ethyl-7-hydroxy-2,3-methylenedioxy-14-methyl-10,13-dihydrobenzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-8,11 (7H, 9H) -dione:
  • the title compound is prepared according to the method described in Example 7 of EP 1101765, replacing 2-bromo-3-bromomethylquinoline with 2-bromo-3-bromomethyl-4-methyl-6,7-methylenedioxyquinoline.
  • Step b 7-ethyl-2,3-methylenedioxy-14-methyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [l] -piperidinopropanoate hydrochloride 2- [quinolin-7-yl]:
  • Step b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the previous stage.
  • EXAMPLE 3 7-Ethyl-2,3-difluoromethylenedioxy-14- (3-piperidiiiopropyl) -8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6-p-6-piperidinopropanoate hydrochloride 7] indoIizmo [l, 2-3] quinolm-7-yl
  • the experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product derived in Step a 2-bromo-3-bromomethyl-4- (3-piperidinopropyl) -6,7-difluoro-methylenedioxyquinoline for synthesis 7-ethyl-7-hydroxy-2,3-difluoromethylenedioxy-14- (3-piperidinopropyl) -10,13-dihydro-benzo [6,7] indolizino [1,2-b] quinoline-8,11 ( 7H, 9H) -dione.
  • the experimental protocol is identical to that described in Example 1, starting from the product derived in Stage a from 2-bromo-3-bromomethyl-4-cyclobutyl-6,7-difluoromethylene-dioxyquinoline for 7-ethyl-7 synthesis.
  • Step b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the previous stage.
  • EXAMPLE 5 7-Ethyl-2,3-difluoromethylenedioxy-14-isopropyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro-benzo [6,7-piperidinopropanoate hydrochloride ] indolizino [l, 2- £] qumolm-7-yl
  • the experimental protocol is identical to that described in Example 1, starting from the product derived in Stage a from 2-bromo-3-bromomethyl-4-isopropyl-6,7-difluoromethylene-dioxyquinoline for 7-ethyl-7 synthesis.
  • Step b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the previous stage.
  • the experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product derived in Step a 2-bromo-3-bromomethyl-6,7-difluoromethylenedioxyquinoline for synthesis 7-ethyl-7-hydroxy-2,3 difluoromethylenedioxy-10,13-dihydrobenzo [6,7] -indolizino [1,2-b] quinolin-8,11 (7H, 9H) -dione.
  • Stage b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized in the preceding stage, replacing 3-p-1-pyridin-1-ylpropanoic acid with 4-piperidin-1-yl butanoic acid.
  • EXAMPLE 7 7-Ethyl-2,3-difluoro-14-isopropyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1-piperidinopropanoate] hydrochloride , 2-6] quinolin-7-yl
  • the experimental protocol is identical to that described in Example 4 starting from the product synthesized in Stage a and replacing in Step b 3-piperidin-1-ylpropanoic acid with 3-azepanyl-1-ylpropanoic acid.
  • EXAMPLE 12 7-Ethyl-2,3-ethylenedioxy-14-dimethylaminomethyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro-benzo [6,7] indolizino 3-piperidinopropanoate hydrochloride [l, 2-6] qumolin-7-yl
  • the experimental protocol is identical to that described in Example 11 starting from the product derived in Stage a from 2-bromo-3-bromomethyl-4-dimethylaminomethyl-6,7-ethylenedioxyquinoline for the synthesis of 7-ethyl- 7-hydroxy-2,3-ethylenedioxy-14-dimethylamino-methyl-10,13-dihydrobenzo [6,7] -indolizino [1,2-e] quinolin-8,11 (7H, 9H) -dione, and replacing in Step b 4-piperidin-1-ylbutanoic acid with 3-piperidin-1-ylpropanoic acid.
  • EXAMPLE 13 7-Ethyl-2,3-methylene-dioxy-14-methyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro-3- (4-methylpiperazo) propanoate hydrochloride benzo [6,7] indolizino [l, 2- ⁇ ] quinolin-7-yl
  • EXAMPLE 14 7-Ethyl-3-chloro-2-fluoro-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro-benzo [6-ethyl-3- (4-methyl-piperazitto) propanoate hydrochloride 7] indolizino [1, 2-6] quinolin-7-yl
  • EXAMPLE 17 7-Ethyl-2-fluoro-3-piperazino-14-cyclobutyl-8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [3- (4-methylpiperazino) propanoate hydrochloride [ 6.7] indolizino [1, 2-b] quinolin-7-yl
  • EXAMPLE 21 7-Ethyl-2,3-methylene-dioxy-14- (2-methyl-1-propenyl) -8,11-dioxo-7,8,9,10,11,13 3-piperidinopropanoate hydrochloride hexahydro benzo [6,7] indolizino [l, 2-6] quinolm-7-yl
  • EXAMPLE 22 14-Cyclobutyl-7-ethyl-2,3-methylenedioxy-8,11-3-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -ylpropanoate hydrochloride dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino- [l, 2-6] quinolm-7-yl
  • EXAMPLE 24 (laR, 13aI) -2-ethyl-12-oxo-la, 2, 10, 12, 13, 13a-hexahydrochloride hydrochloride of 3-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (Li) -propionic acid hydro [1] benzoxireno [3 ', 4 t : 6.7] indolizino [1,2-quinolin-2-yl]
  • the experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product at Stage a of Example 19 of EP 1101765.
  • Stage b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized at the stage.
  • EXAMPLE 25 7-Ethyl-2,3-difluoro-8,11-dioxo-7,8,9-(3-methylhexahydropyrrolo [3,4-c] pyrrol-2 (1H) -yl) propanoate hydrochloride , 10, 11, 13-Hexahydrobenzo [6,7] mdolizino [1,2-d] quinolin-7-yl
  • the experimental protocol is identical to that described in Example 1 starting from the product in Step a of Example 23 of EP 1101765.
  • Stage b is identical to that described in Example 1 from the product synthesized at the stage.
  • EXAMPLE 26 7-Ethyl-9,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6,7] indolizino [3-hexahydrocyclopenta [ ⁇ yrrol-2 (113) -yl-propanoate hydrochloride [ l, 2-b] qumolm-7-yl
  • the title compound is obtained by reductive opening followed by oxidation of the oxirane function of the compound of Example 24.
  • EXAMPLE 27 7-Ethyl-8,9,11-trioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo [6-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -ylpropanoate hydrochloride, 7] indoIizino [l, 2-6] quinolin-7-yl
  • the title compound is obtained by oxidation of the diol derivative compound of Example 23.
  • EXAMPLE 28 7-Ethyl-2,3-difluoro-10,11-dioxo-7,8,9,10,11,13-dihydro-3-hexahydrocyclopenta [c] pyrrol-2 (1H) -ylpropanoate hydrochloride hexahydrobenzo [6,7] indoIizmo [l, 2-b] quinolin-7-yl
  • Murine leukemia L1210 and human colon carcinomas HCT1 16 and HT29 were used in vitro.
  • the cells are cultured in complete RPMI 1640 culture medium containing 10% fetal calf serum, 2 mM glutamine, 50 U / ml penicillin, 50 ⁇ g / ml streptomycin and 10 mM Hepes, pH 7, 4.
  • the cells are distributed in microplates and exposed to cytotoxic compounds for 4 doubling times, either
  • the compounds of the invention are potent cytotoxic, IC 50 being significantly lower than ⁇ M.
  • the products are formulated in a mixture Tween / water, administered intravenously (iv) (administration for three weeks, at a rate of once a week, the injection volume is 0.2 ml / mouse with increasing doses of products of 6.25, 12.5, 25 and 50 mg / kg) to nude strains (Balb / c supplied by Iffa Credo) weighing about 20 grams.
  • the maximum tolerated dose (MTD) is the highest dose that induces neither mortality nor weight loss greater than 20%.

Abstract

Composé de formule (I) : dans laquelle : • R1, R2, R3, R4, R5, R70, R80, R90, R71» R81, R91, AIk, AIk', X, X' et G sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

NOUVEAUX COMPOSES AMINOESTERIFIES A CYCLE E HYDROCARBONE A SIX CHAINONS ANALOGUES DE LA CAMPTOTHECINE,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT
La présente invention concerne de nouveaux composés aminoestérifiés à cycle E hydrocarboné à six chaînons analogues de la camptothécine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La camptothécine (CPT), alcaloïde isolé de Camptothéca accuminata, est un agent anticancéreux possédant un large spectre d'activité. Son caractère insoluble a longtemps orienté les recherches vers les sels solubles qui se sont avérés inactifs et toxiques.
Figure imgf000002_0001
Un autre problème provient du manque de stabilité du cycle E. En effet, la fonction lactone du cycle E, est en équilibre dans les milieux physiologiques avec sa forme ouverte hydroxy-acide. Cette dernière est inactive et semble avoir une toxicité particulière intrinsèque [Cancer Research., 49, 1465 (1989); ibid, 49, 5077 (1989)]. Des tentatives de modification de ce cycle, afin de le rendre plus stable, ont été menées, en particulier l'atome d'oxygène cyclique a été remplacé par un atome d'azote ou de soufre, mais dans chaque cas il y a perte de l'activité pharmacologique confirmant ainsi l'importance de la lactone [Journal of Médicinal Chemistry, 32, 715 (1989)]. D'autres modifications structurales du cycle E de la CPT ont été décrites par la suite, en particulier dans le brevet
EP 1101765 et l'article [ Bioorganic & Médicinal Chemistry Letters, JL3, 2731 (2003)] de
Hautefaye P. et ses collaborateurs. Ces nouveaux composés se caractérisent par le remplacement de la lactone par une fonction cétonique cyclique. Par ailleurs, d'autres stratégies de synthèse ont été mises en œuvre pour développer des analogues de la camptothécine plus hydrosolubles. Le document WO 98/18304 décrit en particulier des formes prodrogues de la camptothécine pour lesquelles la fonction hydroxy de la lactone portée par le cycle E a été acétylée.
La présente invention concerne des analogues de la camptothécine comportant notamment un cycle E hydrocarbonné à six chaînons et possédant sur ce même cycle un groupement aminoalkylcarbonyloxy, ou un de ses dérivés, qui substitue la fonction hydroxyle.
Cette modification apporte aux composés de l'invention une activité pharmacologique exacerbée notamment dans leur caractère cytotoxique.
Ils pourront donc être utilisés pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses.
L'invention concerne les composés de formule (I) :
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
• AIk représente un groupement alkyle,
• R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(O)-R, et les groupements -(CH2)p-NRaRb, et -O-C(O)-N-RaRb, dans lesquels R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), p est un entier compris entre 0 et 6, et Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien R3 et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, ou bien au moins deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement -T-(CRcRd)rT'-, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement N-R^ ; Rc et R<j, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle,
• R70, R80 et R90 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy,
• R71, R8I et Rg1 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxiranne, ou bien deux groupements géminaux (R7O et R71) et/ou (R8O et R81) et/ou (R90 et Rg1) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement -O-(CH2)ti-O— , t1 étant un entier compris entre 1 et 3 inclus,
• X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino ou alkylimino,
• AIk' représente une chaîne alkylène, alkénylène, ou alkynylène,
• G représente un groupement NR6R7 où:
i) soit R6, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement cycloalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
ii) soit R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle de 5 à 8 chaînons, ou bicyclique de 5 à 11 chaînons
:
Figure imgf000005_0001
" Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et " R8 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que :
- le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
- le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 triples liaisons,
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons, - le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, - S -
- le terme acyle désigne un radical alkyle-carbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkoxy désigne un radical alkyle-oxy dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, - le terme acyloxy désigne un radical acyle-oxy dont le groupement acyle est un radical akylcarbonyle linéaire ou ramifié,
- le terme aryloxyalkyle désigne un groupement aryle-oxy-alkyle dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- les termes arylalkyle, cycloalylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle désignent les radicaux aryle-alkyle, cycloalkyle-alkyle, hétéroaryle-alkyle, hétérocycloalkyle-alkyle dans lesquels le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
- le terme polyhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode,
- le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle,
- le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations, - le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre,
- le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements aryle ou arylalkyle ; cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; et hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle ; signifie que les groupements aryle ; cycloalkyle ; hétéroaryle ; et hétérocycloalkyle respectivement peuvent être substitués par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'halogène, groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, formyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy et sulfo, - l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle signifie que les groupements concernés peuvent être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, aryloxy, et aryloxyalkyle.
Un aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels AIk représente un groupement éthyle.
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lequel R70 et R71 forment ensemble un groupement oxo ou bien R8o et R81 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R90 et R91 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R70 et R71 ainsi que Rgo et Rs1 forment deux groupements oxo. Plus avantageusement R7O et R71 forment ensemble un groupement oxo, et R8o, Rsi, R90 et R91 représentent chacun un atome d 'hydrogène.
Des composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène.
D'autres composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle ou alkoxy.
D'autres composés préférés de formule (I) sont ceux pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy (préférentiellement méthylènedioxy) .
Des composés avantageux de formule (I) sont ceux pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène. Un aspect particulièrement avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R1 représente un groupement alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle (préférentiellement cycloalkyle).
Un autre aspect avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels Ri représente un groupement aryle éventuellement substitué (préférentiellement phényle).
Un autre aspect également avantageux de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels G représente un groupement NR6R7 où R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle (avantageusement saturé) de formule :
— N -R0 γ de 5 à 7 chaînons (plus avantageusement à 6 chaînons) dans lequel
Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 (plus avantageusement CH2) et Re représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (plus avantageusement hydrogène).
D'autres composés préférés sont ceux appartenant à la formule générale (I) pour lesquels AIk' représente un groupement alkylène (plus avantageusement -CH2-CH2-).
Des composés préférés de V invention sont ceux pour lesquels X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre (plus avantageusement d'oxygène).
Les composés particulièrement intéressant de l'invention sont le 3-ρipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-14-méthyl-8,l l-dioxo-7,8,9,10,1 l,13-hexahydrobenzo[6,7] indolizino[l,2-£]quinolin-7-yl ; et le 3-piρéridinopropanoate de 7-éthyl-2;,3- méthylènedioxy-14-cyclobutyl-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydrobenzo[6,7]indolizmo-
[l,2-è]quinolin-7-yl. La présente invention concerne également le procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) synthétisé comme décrit dans EP 1101765;
Figure imgf000009_0001
dans laquelle AIk, R1, R2, R3, R4, R5, R7o, R71, Rso, Rsi? R90 et Rp1 sont tels que définis dans la formule (I),
dont le groupement hydroxy en C7 est optionnellement transformé en X"H avec X" représentant un groupement SH, amino, ou alkylamino pour conduire au composé de formule (III)
Figure imgf000009_0002
dans laquelle AIk, Ri, R2, R3, R4, R5, R70, R71, Rso, Rsi, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I), et X' ' est tel que défini précédemment,
composés de formule (II) ou (III) qui se condensent avec le réactif (IV) :
Figure imgf000009_0003
dans laquelle G, AIk' et X' sont tels que définis dans la formule (I), et gp un groupe partant tel que HaI, OH, SH, NR'R", OC(O)R' où R', R" représentent des groupements alkyles,
pour conduire au composé de formule (I),
étant entendu, dans le but de simplifier le procédé ci-dessus, que les groupements réactifs présents en R7o, R7I, Rso, Rgi, Rp0 et R91 peuvent être protégés à l'aide de groupements protecteurs classiques et déprotégés au moment opportun, que les groupements hydroxy présents en ces mêmes positions peuvent être oxydés par des méthodes classiques de la chimie, en groupement oxo, qu'inversement les groupements oxo présents en ces mêmes positions peuvent être réduits par des réducteurs classiques, à tout moment opportun de la synthèse, et que lorsque deux de ces groupements forment ensemble une liaison, cette dernière peut être introduite à tout moment jugé utile par l'homme de métier afin de faciliter la synthèse,
composés de formule (I) : - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,
— dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation,
— que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
La présente invention concerne également les intermédiaires de synthèse (IH') :
Figure imgf000011_0001
dans laquelle :
AIk représente un groupement alkyle,
Ri, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(O)-R, et les groupements -(CH2)p-NRaRb, et -O~C(O)-N-RaRb5 dans lesquels R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), p est un entier compris entre 0 et 6, et Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, et au moins deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement -T-(CRcRd)r-T'-, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement N-Re ; Rc et Rd, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle, étant entendu qu'au moins un des deux groupements R0 ou Rd représente un atome d'halogène lorsque T et T' représentent chacun un atome d'oxygène et X représente un atome d'oxygène, • R70, R.80 et Rg0 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy,
• R71, R81 et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxiranne, ou bien deux groupements géminaux (R70 et R71) et/ou (R80 et R81) et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement -0-(CH2)I1-O-, X\ étant un entier compris entre 1 et 3 inclus,
• X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement amino ou alkylamino,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc..
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la nature et la sévérité de l'affection ainsi que la voie d'administration. Celle-ci peut être orale, nasale, rectale ou parentérale (notamment intraveineuse). D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonne entre 0,1 et 500 mg pour un traitement en 1 à 3 prises par 24 heures. Les exemples suivants illustrent l'invention et ne la limitent en aucune façon.
Les structures des composés décrits dans les exemples ont été déterminées selon les techniques spectroprotométriques usuelles (infrarouge, RMN, spectrométrie de masse, ...).
Les composés de départ de formule (II), et (III') pour lesquels X représente un atome d'oxygène, ont été synthétisés selon les conditions expérimentales décrites dans le brevet EP 1101765 et adaptées à l'aide des documents de l'état de l'art, connu par l'homme du métier, aux composés de l'invention.
EXEMPLE 1 : Chlorhydrate de 3-pipéridmopropanoate de 7-éthyl-2,3- méthylènedioxy-14-méthyl-8,l l-dioxo-7,8,9,10,11 ,13-hexahydrobenzo [6,7]indolizino[l,2-6]quinolm-7-yl
Stade a_: 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-14-méthyl-10,13-dïhydrobenzo[6, 7]- indolizino[l, 2-b] quinoline-8, 11 (7H, 9H)-dione :
Le composé du titre est préparé selon la méthode décrite dans l'Exemple 7 du brevet EP 1101765, en remplaçant la 2-bromo-3-bromométhylquinoléine par la 2-bromo-3- bromométhyl-4-méthyl-6,7-méthylènedioxyquinoléine.
Stade b_: Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éihyl-2,3-méihylènedioxy-14- méthyl-8, 11 -dioxo- 7,8,9,10,11,13-hexahydrobenzo[6, 7] indolizino[l, 2- h] quinolin-7-yl :
A une suspension de 2 mmol du composé de la préparation du Stade a, dans 150 ml de dichlorométhane sont ajoutés successivement 1,13 g (7,2 mmol) d'acide 3-piperidin-l- ylpropanoïque, 2,28 g (12,7 mmol) de chlorhydrate de l-(3-diméthylaminopropyl)-3-éthyl- carbodiimide, et 0,34 g (2,78 mmol) de 4-diméthylaminopyridine. Le milieu réactionnel est agité 24 heures à température ambiante, puis filtré. Le filtrat est lavé à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau et séché sur sulfate de magnésium. Après concentration du solvant sous vide, le résidu est dissout dans une solution de dichlorométhane contenant 30% d'éthanol. 0,57 ml d'acide chlorhydrique IN sont ajoutés et le précipité formé est filtré et recristallisé dans l'acétonitrile pour fournir le composé attendu.
EXEMPLE 2 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3- méthylènedioxy-14-cyclobutyl-8,ll-dioxo-7,8,9,l 0,11,13- hexahydrobenzo[6,7]mdolizino-[l,2-Z>]qumolin-7-yl Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromoméfhyl-4-cyclobutyl-6,7- méthylènedioxyquinoléine pour la synthèse du 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-méthylènedioxy-14- cyclobutyl-10,13-dihydrobenzo[6,7]indolizino-[l,2-&]quinoline-8,ll(7H;9H)-dione. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent.
EXEMPLE 3 : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro- méthylènedioxy-14-(3-pipéridiiiopropyl)-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13- hexahydrobenzo[6,7]indoIizmo[l,2-3]quinolm-7-yI
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4--(3-pipéridinopropyl)-6,7- difluoro-méthylènedioxyquinoléine pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3- difluorométhylènedioxy- 14-(3-pipéridinopropyl)- 10, 13-dihydro-benzo[6,7]indolizino[l ,2- b]quw.oline-8,l l(7H,9H)-dione.
EXEMPLE 4 : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro- méthylènedioxy-14-cy clobutyl-8,1 l-dioxo-7,8,9,10,11 ,13-hexahydro- benzo [6,7]ittdolizino [1 ,2-Z>]quinoIin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-cyclobutyl-6,7- difluorométhylène-dioxyquinoléine pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3- difluorométhylènedioxy- 14-cyclobutyl-l 0, 13-dihydrobenzo[6,7]-indolizino[ 1 ,2- 6]quinoline-8,l l(7H,9/y)-dione. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent.
EXEMPLE 5 : Chlorhydrate du 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro- méthylèΑedioxy-14-isopropγl-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydro- benzo[6,7]indolizino[l,2-£]qumolm-7-yl Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-isoρroρyl-6,7- difluorométhylène-dioxyquinoléine pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3- difluorométriylènedioxy-14-isopropyl-10,13-dihydrobeiizo[6,7]-indolizino[l,2-6]qumoline -8,ll(7H,9iï)-dione. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent.
EXEMPLE 6 : Chlorhydrate du 4-pipéridinobutanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro- méthylènedioxy-8,1 l-dioxo-7,8,9,10,11 ,13-hexahydrobenzo[6,7]- indolizino [1 ,2-6] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-6,7- difluorométhylènedioxyquinoléine pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3- difluorométhylènedioxy- 10, 13-dihydrobenzo [6,7]-indolizino[ 1 ,2-ô]quinoline-8, 11 (7H,9H) -dione. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent en remplaçant l'acide 3-piρeridin-l-ylpropanoïque par l'acide 4-piperidm- 1 -ylbutanoïque.
EXEMPLE 7 : Chlorhydrate de 3-pipêridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-14- isopropyl-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydrobenzo[6,7]indolizino [l,2-6]quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade _a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-isopropyl~6,7- difluoroquinoléine pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-difluoro-14-isopropyl-10,13- dihydrobenzo[6,7]indolizino-[l,2-è]quinolme-8,ll(7H',9H)-dione. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent.
EXEMPLE 8 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7~éthyl-2,3-difluoro-8-[2-
(l,3dioxolan)yl]-14-isopropyl-ll-oxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydrobenzo [6,7]indolizino[l,2-ô]quinolin-7-yl Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-isopropyl-6,7- difluoroquinoléine et en adaptant la synthèse du composé de l'Exemple 6a du brevet EP 1101765 pour la synthèse 7-éthyl-7-hydroxy~2,3-difluoro-842-(l,3dioxolan)yl]-14- isoproρyl-10,13-dihydrobenzo[6,7]-indolizino-[l,2-6]quinoline-l l(7H,9H)-one. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent.
EXEMPLE 9 : Chlorhydrate de 3-morpholinopropanoate de 7-éthyl-2,3- méthylènedioxy-14-{3-[benzyl(méthyl)amino]propyl}-8,ll-dioxo- 7,8,9,10,11 ,13-hexahydrobenzo [6,7]mdolizino [1 ,2-b] quinoIin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4-{3- [benzyl(méthyl)amino]ρropyl}-6,7-méth.ylènedioxyquinoléine pour la synthèse du 7-éthyl- 7-hydroxy-2,3-méthyiènedioxy-14-{3-[benzyl(méthyl)ammo]propyl}-10,13- dihydrobenzo[6,7]indolizino-[l,2-&]quinoline-8,l l(7H,9H)-dionG. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade précédent en remplaçant l'acide 3-ρiperidin-l-ylpropanoïque par l'acide 3-morpholino-l-ylpropanoïque.
EXEMPLE 10 : Chlorhydrate de 3-azépanylpropanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro- méthylènedioxy~14-cyclobutyl-8,l l-dioxo-7,8,9,10,11,13-hexahydro- benzo [6,7] indolizino [1 ,2-6] quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 4 en partant du produit synthétisé au Stade a et en remplaçant au Stade b l'acide 3-piperidin-l- ylpropanoïque par l'acide 3-azépanyl-l-ylpropanoïque.
EXEMPLE 11 : Chlorhydrate de 4-pipéridinobutanoate de 7~éthyl-2,3~éthylènedioxy~
14-méthoxyméthyl-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydro-benzo [6,7] indolizino [1 ,2-b\ quinolin-7-yl Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4- méthoxyméthyl -6,7- éthylènedioxy-quinoléine pour la synthèse du 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-éthylènedioxy-14- méthoxyméthyl-10,13-dihydrolDenzo[6,7]-indolizino[l52-b]quinolme-8,π(7H,9H)-dione, et en remplaçant au Stade b l'acide 3-piperidin-l-ylρropanoïque par l'acide 4-piperidin-l- ylbutanoïque.
EXEMPLE 12 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3- éthylènedioxy-14-diméthylaminométhyl-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13- hexahydro-benzo[6,7]indolizino[l,2-6]qumolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 11 en partant du produit dérivé au Stade a de la 2-bromo-3-bromométhyl-4- diméthylaminométhyl -6,7- éthylènedioxy-quinoléine pour la synthèse du 7-éthyl-7-hydroxy-2,3-éthylènedioxy-14- diméthylamino-méthyl-10,13-dihydrobenzo[6,7]-indolizino[l,2-è]quinoline-8,ll(7H,9H)- dione, et en remplaçant au Stade b l'acide 4-piperidin-l-ylbutanoïque par l'acide 3- piperidin-1-ylpropanoïque.
EXEMPLE 13 : Chlorhydrate de 3-(4-méthylpipérazmo)propanoate de 7-éthyl-2,3- méthylène-dioxy-14-méthyl-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydro- benzo[6,7]indolizino[l,2-δ]quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant au Stade b de l'acide 3-(4-méthylpipérazino-l-yl)propanoïque à la place de l'acide 3-piperidin-l- ylpropanoïque.
Les composés des exemples 14 à 23 et 28 (voir infra) ont été obtenus en adaptant les protocoles expérimentaux 1 à 13 et 24 à 27 avec les substrats adéquats et à l'aide des techniques connues par l'homme du métier.
EXEMPLE 14 : Chlorhydrate de 3-(4-méthyipipérazittθ)propanoate de 7-éthyl-3- chloro-2-fluoro-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydro-benzo[6,7] indolizino [1 ,2-6] quinolin-7-yl
EXEMPLE 15 : Chlorhydrate de 3-(4-méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-2,3- méthylènedîoxy-8,9.,ll-trioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydrobenzo[6,7] indolizino[l ,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 16 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyï-2,3- méthylènedioxy-14-(4-méthylphényl)-8,ll-dioxo-7,8,9,l 0,11,13- hexahydrobenzo[6,7]indolizino[l,2-fr|quinolm-7-yl
EXEMPLE 17 : Chlorhydrate de 3-(4-méthylpipérazino)propanoate de 7-éthyl-2- fluoro-3-pipérazino-14-cyclobutyl-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13- hexahydrobenzo [6,7] indolizino [1 ,2-b] quinolin-7-yl
EXEMPLE 18 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3- éthyIènedioxy-14-[3-(4-méthyIpipérazino)méthyI]-8,ll-dioxo- 7,8,9, 10,ll,13-hexahydrobenzo[6,7]indolizino[l,2-A]quinolin-7-yl
EXEMPLE 19 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-3-chloro-2- méthyl-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydrobenzo[6,7]indolizmo[l,2- ô]quinolin-7-yl
EXEMPLE 20 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-3-hydroxy-8,ll- dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydrobenzo[6,7]indoIizino[l,2-6]quinolin-7- yï
EXEMPLE 21 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylène- dioxy-14-(2-méthyl-l-propènyl)-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydro benzo[6,7]indolizino[l,2-6]quinolm-7-yl
EXEMPLE 22 : Chlorhydrate de 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lJÏ)- ylpropanoate de 14-cyclobutyl-7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-8,ll- dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydrobenzo[6,7]indolizino-[l,2-6]quinolm- 7-yl
EXEMPLE 23 : Chlorhydrate de 3~hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lfi> ylpropanoate de (8JR,9JR)-7-éthyI-8,9-dihydroxy-ll-oxo- 7,8,9,10,ll,13-hexahydrobenzo[6,7]mdolizmo[l,2-6]qumolm-7-yl
EXEMPLE 24 : Chlorhydrate du 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(liï)-yl- propanoate de (laR,13ai?)-2-éthyl-12-oxo-la,2,10,12,13,13a-hexa- hydro[l]benzoxireno[3',4t:6,7]indolizino[l,2-ôlquinoliii-2-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit au Stade a de l'Exemple 19 du brevet EP 1101765. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au Stade a précédent en partant de l'acide 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-ylpropanoïque à la place de l'acide 3- pipéridin- 1-ylρropanoïque.
EXEMPLE 25 : Chlorhydrate du 3-(5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)- yl)propanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-8,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13- hexahydrobenzo[6,7]mdolizino[l,2-6]quinolin-7-yl
Le protocole expérimental est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 en partant du produit au Stade a de l'Exemple 23 du brevet EP 1101765. Le Stade b est identique à celui décrit dans l'Exemple 1 à partir du produit synthétisé au stade a précédent en partant de l'acide 3-(5-méthylhexahydropyrrolo[3,4-c]pyrrol-2(lH)-yl)propanoïque à la place de l'acide 3-pipéridin-l-ylpropanoïque.
EXEMPLE 26 : Chlorhydrate du 3-hexahydrocyclopenta[φyrrol-2(113)-yl- propanoate de 7-éthyl-9,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13- hexahydrobenzo[6,7]indolizino[l,2-ô]qumolm-7-yl Le composé du titre est obtenu par ouverture réductrice suivie de l'oxydation de la fonction oxiranne du composé de l'Exemple 24.
EXEMPLE 27 : Chlorhydrate du 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lfl)-yl- propanoate de 7-éthyl-8,9,ll-trioxo-7,8,9,10,ll,13- hexahydrobenzo[6,7]indoIizino[l,2-6]quinolin-7-yI
Le composé du titre est obtenu par oxydation du dérivé diol composé de l'Exemple 23.
EXEMPLE 28 : Chlorhydrate du 3-hexahydrocyclopenta[c]pyrrol-2(lH)-yl- propanoate de 7-éthyl-2,3-difluoro-10,ll-dioxo-7,8,9,10,ll,13- hexahydrobenzo[6,7]indoIizmo[l,2-ô]quinoIin-7-yI
EXEMPLE 29 : Chlorhydrate de 3-(4-méthyIpipérazino)propanoate de 7-éthyI-2- fluoro-3-pipéridino-14-cyclobutyl-8,ll-dioχo-7,8,9,l 0,11,13- hexahydrobenzo[6,71mdoiizinoll,2-&]qttinoIm-7-yl
EXEMPLE 30 : Chlorhydrate de 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl~2-hydroxy-8,ll- dioxo-7,8,9,10,ll,13-hexahydrobenzo[6,7]mdolizmo[l,2-è]quinoliii-7- yi
EXEMPLE 31 : Chlorhydrate de 3-((4aR,8aS)-octahydro-2(lH)-isoquinolinyl) propanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-14-cyclobutyl-8,ll-dioxo- 7,8,9,10,ll,13-hexahydrobenzo[6,7]mdoIizino[l,2-6]quinolin-7-yl
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A : Activité in vitro
La leucémie murine L1210 et les carcinomes humains du colon HCTl 16 et HT29 ont été utilisés in vitro. Les cellules sont cultivées dans du milieu de culture RPMI 1640 complet contenant 10 % de sérum de veau fœtal, 2 mM de glutamine, 50 U/ml de péniciline, 50 μg/ml de streptomycine et 10 mM d'Hepes, pH : 7,4. Les cellules sont réparties dans des microplaques et exposées aux composés cytotoxiques pendant 4 temps de doublement, soit
48 heures (L1210) ou 96 heures (HCTl 16 et HT29). Le nombre de cellules viables est ensuite quantifié par un essai colorimétrique, le Microculture Tetrazolium Assay (J.
Carmichael et al., Cancer Res. ; 47, 936-942, (1987)). Les résultats sont exprimés en ICs0, concentration en cytotoxique qui inhibe à 50 % la prolifération des cellules traitées.
Il apparaît que les composés de l'invention sont de puissants cytotoxiques, les IC50 étant nettement inférieures au μM.
EXEMPLE B : Toxicité in vivo
Les produits sont formulés dans un mélange Tween/eau, administrés par voie intraveineuse (i.v.) (administration pendant trois semaines, à raison d'une fois par semaine, le volume d'injection est de 0.2 ml /souris avec des doses croissantes de produits de 6,25 ; 12,5 ; 25 et 50 mg/kg) à des souiis nude (balb/c fournies par Iffa Credo) pesant environ 20 grammes. La dose maximale tolérée (DMT) est la plus forte dose qui n'induit ni mortalité, ni perte de poids supérieure à 20%.
Administrés par voie intraveineuse (1 fois par semaine pendant 3 semaines), les composés de l'invention montrent une DMT supérieure à celle des dérivés « non estérifiés » (composés de formule II et III'), ils sont donc moins toxiques que leurs homologues proches structurellement. EXEMPLE C : Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg :
Composé de l'exemple 2 10 g
Hydroxypropylcellulose 2 g
Amidon de blé 10 g
Lactose 100 g
Stéarate de magnésium 3 g
Talc 3 g

Claims

REVENDICATIONS
1. Composés de formule (I) :
Figure imgf000023_0001
dans laquelle :
AIk représente un groupement alkyle,
• R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(O)-R, et les groupements -(CH2)p-NRaRb, et -0-C(O)-N-R3Rb, dans lesquels R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino(éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), p est un entier compris entre 0 et 6, et Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien Ra et R1, forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, ou bien au moins deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement -T-(CRcRd)t-T'-, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement N-R6 ; R0 et R^, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle,
• R7o, Rso et Rg0 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy,
• R71, Rgi et R91 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxiranne, ou bien deux groupements géminaux (R7O et R71) et/ou (Rso et RsO et/ou (R90 et R91) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement -O-(CH2)ti-O-, ti étant un entier compris entre 1 et 3 inclus,
• X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre, un groupement imino ou alkylimino,
• AIk' représente une chaîne alkylène, alkénylène, ou alkynylène,
• G représente un groupement NR6R7 où:
i) soit R6, R7 représentent indépendamment l'un de l'autre un groupement cycloalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, ou hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
ii) soit R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle 5 à 8 chaînons, ou bicyclique de 5 à 11 chaînons
Figure imgf000024_0001
" Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et • R8 représente un atonie d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétéroaryle éventuellement substitué, hétéroarylalkyle éventuellement substitué,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que :
- le terme alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié, — le terme alkényle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynyle désigne une chaîne de 2 à 6 atomes de carbone, linaire ou ramifié et contenant de 1 à 3 triples liaisons,
- le terme alkylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkénylène désigne un radical bivalent, linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbone et de 1 à 3 doubles liaisons,
- le terme alkynylène désigne un radical bivalent linéaire ou ramifié, contenant de 2 à 6 atomes de carbones et de 1 à 3 triples liaisons, - le terme acyle désigne un radical alkyle-carbonyle linéaire ou ramifié contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme alkoxy désigne un radical alkyle-oxy dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- le terme acyloxy désigne un radical acyle-oxy dont le groupement acyle est un radical akylcarbonyle linéaire ou ramifié,
- le terme aryloxyalkyle désigne un groupement aryle-oxy-alkyle dont le groupement alkyle est linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 6 atomes de carbone,
- les termes arylalkyle, cycloalkylalkyle, hétéroarylalkyle, hétérocycloalkylalkyle désignent les radicaux aryle-alkyle, cycloalkyle-alkyle, hétéroaryle-alkyle, hétérocycloalkyle-alkyle dans lesquels le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié,
- le terme polyhalogénoalkyle désigne une chaîne carbonée, linéaire ou ramifiée, contenant de 1 à 3 atomes de carbone et de 1 à 7 atomes d'halogène, - le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode,
- le terme aryle désigne un groupement phényle, naphtyle, indanyle, indényle, dihydronaphtyle ou tétrahydronaphtyle,
- le terme cycloalkyle désigne un monocycle ou bicycle hydrocarboné comportant de 3 à 11 atomes de carbone, et éventuellement insaturé par 1 ou 2 insaturations, — le terme hétéroaryle désigne un groupement monocyclique ou bicyclique dans lequel au moins un des cycles est aromatique, comportant de 5 à 11 chaînons et de 1 à 4 hétéroatomes, choisis parmi l'azote, l'oxygène et le soufre,
- le terme hétérocycloalkyle désigne un groupement mono ou bicyclique, saturé ou insaturé par 1 ou 2 insaturations, contenant de 4 à 11 chaînons et possédant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
- l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements aryle ou arylalkyle ; cycloalkyle ou cycloalkylalkyle ; hétéroaryle ou hétéroarylalkyle ; et hétérocycloalkyle ou hétérocycloalkylalkyle ; signifie que les groupements aryle ; cycloalkyle ; hétéroaryle ; et hétérocycloalkyle respectivement peuvent être substitués par 1 à 3 substituants, identiques ou différents, choisis parmi l'atome d'halogène, groupement alkyle, alkoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, hydroxy, mercapto, cyano, nitro, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle), acyle, formyle, aminocarbonyle (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), acylamino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un groupement alkyle), alkoxycarbonyle, carboxy et sulfo,
- l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle signifie que les groupements concernés peuvent être substitués par 1 à 3 groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle, alkoxy, aryle, arylalkyle, aryloxy, et aryloxyalkyle.
2. Composés de foπnule (I) selon la revendication 1 pour lesquels AIk représente un groupement éthyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
3. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R70 et R71 forment ensemble un groupement oxo ou bien R80 et R81 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R90 et Rg1 forment ensemble un groupement oxo, ou bien R70 et R71 ainsi que R80 et R81 forment deux groupements oxo, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
4. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R5 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
5. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2, R3 et R4 sont choisis parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle ou alkoxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
6. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 et R4 forment ensemble un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
7. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
8. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
9. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R1 représente un groupement aryle éventuellement substitué, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
10. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels G représente un groupement NR6R7 où R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote un groupement hétérocycloalkyle de formule N -J s de 5 à 7 chaînons dans lequel Y représente un atome d'azote, d'oxygène ou un groupement CH2 et R8 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
11. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels AIk' représente un groupement alkylène, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
12. Composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène ou de soufre, leurs énantiomères, diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
13. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 3-pipéridinopropanoate de 7-éthyl-23-méthylènedioxy-14-méthyl-8, 11 -dioxo-7,8,9, 10, 11 , 13-hexahydrobenzo [6,7]mdolizino[l,2-ό]qumolin-7-yl, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
14. Composé de formule (I) selon la revendication 1 qui est le 3-ρipéridinopropanoate de 7-éthyl-2,3-méthylènedioxy-l4-cyclobutyl-8, 11 -dioxo-7,8,9, 10,11,13- hexahydrobenzo[6,7]mdolizino-[l,2-ô]quinolm-7-yl, ses énantiomères ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
15. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 caractérisé en en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) :
Figure imgf000029_0001
dans laquelle AIk, R1, R2, R3, R4, R5, R70, R71, Rso, Rsi, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I),
dont le groupement hydroxy en C7 est optionnellement transformé en X"H avec X" représentant un groupement SH, amino, ou alkylamino pour conduire au composé de formule (III)
Figure imgf000029_0002
dans laquelle AIk, R1, R2, R3, R4, R5, R70, R71, R80, R8I, R90 et R91 sont tels que définis dans la formule (I), et X" est tel que défini précédemment,
composés de formule (II) ou (III) qui se condensent avec le réactif (IV) :
Figure imgf000030_0001
dans laquelle G, AIk' et X' sont tels que définis dans la formule (I)3 et gp un groupe partant tel que HaI, OH, SH, NR'R", OC(O)R' où R', R" représentent des groupements alkyles,
pour conduire au composé de formule (I),
étant entendu que les groupements réactifs présents en R7o, R71, R80, R81, R90 et R91 peuvent être protégés à l'aide de groupements protecteurs classiques et déprotégés au moment opportun, que les groupements hydroxy présents en ces mêmes positions peuvent être oxydés par des méthodes classiques de la chimie, en groupement oxo, qu'inversement les groupements oxo présents en ces mêmes positions peuvent être réduits par des réducteurs classiques, à tout moment opportun de la synthèse, et que lorsque deux de ces groupements forment ensemble une liaison, cette dernière peut être introduite à tout moment jugé utile par l'homme de métier afin de faciliter la synthèse,
composés de formule (I) : - qui peuvent être, le cas échéant, purifiés selon une technique classique de purification,
— dont on sépare, le cas échéant, les stéréoisomères selon une technique classique de séparation,
- que l'on transforme, si on le souhaite, en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
16. Composés de formule (HF) :
Figure imgf000031_0001
dans laquelle :
AIk représente un groupement alkyle,
R1, R2, R3, R4 et R5 sont choisis indépendamment parmi un atome d'hydrogène, d'halogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, polyhalogénoalkyle, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hydroxy, hydroxyalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle, nitro, cyano, acyloxy, -C(O)-R, et les groupements -(CH2)p-NRaRb, et -0-C(O)-N-R3Rb, dans lesquels R représente un groupement alkyle, alkoxy ou amino (éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un ou deux groupements alkyle), p est un entier compris entre 0 et 6, et Ra et Rb représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, acyle, aryle éventuellement substitué, arylalkyle éventuellement substitué, ou bien Ra et Rb forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte un groupement pyrrolyle, pipéridinyle, ou pipérazinyle, chacun de ces groupements cycliques pouvant être éventuellement substitué, et au moins deux groupements R2, R3, R4 et R5 adjacents forment ensemble avec les atomes de carbone qui les portent un groupement -T-(CRcRd)r-T'-, dans lequel T et T', identiques ou différents, représentent un atome d'oxygène, de soufre ou un groupement N-Re ; R0 et Rd, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ; t est un entier compris entre 1 et 3 inclus ; et Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle ou benzyle, étant entendu qu'au moins un des deux groupements Rc ou Rd représente un atome d'halogène lorsque T et T' représentent chacun un atome d'oxygène et X représente un atome d'oxygène, • R70, R80 et Rg0 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy, alkyle, ou alkoxy,
• R71, R81 et Rg1 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, un groupement alkyle, alkényle, alkynyle, ou, pris deux à deux sur des carbones adjacents, forment ensemble une liaison, ou un groupement oxiranne, ou bien deux groupements géminaux (R70 et R71) et/ou (R80 et R81) et/ou (R90 et Rg1) forment ensemble un groupement oxo ou un groupement -O-(CH2)tl-O-, \\ étant un entier compris entre 1 et 3 inclus,
• X représente un atome d'oxygène, de soufre, un groupement amino ou alkylamino,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
17. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables.
18. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 17 contenant au moins un principe actif selon l'une quelconque des revendications 1 à 14 utiles pour la fabrication de médicaments utiles dans le traitement des maladies cancéreuses.
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