EP1907363A1 - Phenyl substituierte piperazin-derivate als hemmer vom plaminogen aktivator inhibitor-i (pai-i) - Google Patents

Phenyl substituierte piperazin-derivate als hemmer vom plaminogen aktivator inhibitor-i (pai-i)

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Publication number
EP1907363A1
EP1907363A1 EP06762520A EP06762520A EP1907363A1 EP 1907363 A1 EP1907363 A1 EP 1907363A1 EP 06762520 A EP06762520 A EP 06762520A EP 06762520 A EP06762520 A EP 06762520A EP 1907363 A1 EP1907363 A1 EP 1907363A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
phenyl
substituents
mmol
salts
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06762520A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Andreas Wilmen
Julia Strassburger
Mark Jean Gnoth
Christoph Gerdes
Britta-Nicole FRÖHLEN
Stephan Siegel
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer AG
Original Assignee
Bayer Healthcare AG
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Publication date
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3

Definitions

  • the invention relates to substituted pyridocarboxamides, a process for their preparation and their use for the preparation of medicaments for the treatment and / or prophylaxis of diseases in humans and animals, in particular thrombotic diseases.
  • Plasminogen Activator Inhibitor-1 is the major regulatory component of the plasminogen plasmin system.
  • the fibrinolytic system encloses the proenzyme plasminogen, which is converted by the two plasminogen activators tPA and uPA into the active enzyme plasmin.
  • PAI-I is the major physiological inhibitor of both tissue-specific plasminogen activator (tPA) and urokinase-type plasminogen activator (uPA).
  • tPA tissue-specific plasminogen activator
  • uPA urokinase-type plasminogen activator
  • One of the main tasks of plasmin in the fibrino-1 system is the breakdown of fibrin at the site of vascular injury.
  • the fibrinolytic system is not only responsible for the removal of fibrin from the circulation but is also involved in various other processes including ovulation, embryogenesis, intimal proliferation, angiogenesis, tumorigenesis and atherosclerosis.
  • Increased plasma levels of PAI-I are associated with a variety of conditions and conditions that interfere with the fibrinolytic system. So are z.
  • elevated plasmatic PAI-I levels are associated with thrombotic disorders characterized, for example, by the formation of a thrombus that locally impairs or detaches and vascularizes vascular blood flow to block downstream blood flow (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993); Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis, 24, 243 (1994 )).
  • Neutralizing antibodies of PAI-I activity result in an acceleration of endogenous fibrinolysis and perfusion (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation, 85, 305 (1992)).
  • An object of the present invention is therefore to provide new PAI-I inhibitors for the treatment of thrombotic diseases in humans and animals.
  • WO 03/080060 and WO 03/080564 as PAI-I inhibitors for the treatment of thrombotic disorders.
  • WO 95/33750 discloses inter alia substituted pyridocarboxamides as corticotropin releasing factor (CRF) antagonists for the treatment of diseases of the central nervous system and
  • WO 03/061387 discloses methods for controlling algae using substituted pyridinecarboxamides.
  • the present invention relates to compounds of the formula
  • R 2, R 3, R 4 and R 5 are independently hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, C] -C 4 alkyl, C r C 4 alkoxy, Ci-C 6 -alkylamino, Q is C 4 -alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl,
  • phenyl and pyridyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, Ci-C 6 alkyl, Ci C6 alkoxy, Ci-C ⁇ alkylamino, Ci-C 6 alkylcarbonyl, C r C 6 alkoxycarbonyl and Ci-C ⁇ alkylaminocarbonyl,
  • n is a number 0, 1, 2 or 3
  • R 1 is phenyl or 5- or 6-membered heteroaryl
  • phenyl and heteroaryl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, CpCe-alkyl, Ci-C 6 -alkoxy, C ö alkylamino, Ci-C 6 alkylcarbonyl, Q
  • Compounds of the invention are the compounds of formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts; the compounds of the formula (I) below and the salts, solvates and solvates of the salts thereof and the compounds of formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the of formula (I), compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • the compounds of the invention may exist in stereoisomeric forms (enantiomers, diastereomers).
  • the invention therefore includes the enantiomers or diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or diastereomers, the stereoisomerically uniform components can be isolated in a known manner.
  • the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. However, also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves but can be used, for example, for the isolation or purification of the compounds according to the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • mineral acids for example hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic Malic acid, citric acid, fumaric acid, maleic acid and benzoic acid.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of illustration, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts
  • solvates are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • Alkyl per se and "Alk” and "alkyl” in alkoxy, alkylamino, Alkylcarbonvh alkylaminocarbonyl, alkoxycarbonyl and alkylsulfonylamino stand for a linear or branched alkyl radical having usually 1 to 6, preferably 1 to 4, particularly preferably 1 to 3 carbon atoms, by way of example and preferably methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, tert-butyl, n-pentyl and n-hexyl.
  • Alkoxy is, by way of example and by way of preference, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, tert-butoxy, n-pentoxy and n-hexoxy.
  • Alkylamino is an alkylamino radical having one or two (independently selected) alkyl substituents, by way of example and by preference methylamino, ethylamino, n-propylamino, isopropylamino, tert-butylamino, n-pentylamino, n-hexylamino, N, N-dimethylamino, N, N-diethylamino, N, N-diisopropylamino, N-ethyl-N-methylamino, N-methyl-Nn-propylamino, N-isopropyl-Nn-propylamino, N-tert-butyl-N-methylamino, N-ethyl-Nn-pentylamino and Nn-hexyl N-methylamino.
  • C 1 -C 4 -alkylamino is, for example, a monoalkylamino radical
  • Alkylcarbonyl is by way of example and preferably methylcarbonyl, ethylcarbonyl, n-propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, tert-butylcarbonyl, n-pentylcarbonyl and n-hexylcarbonyl.
  • Alkylaminocarbonyl is an alkylaminocarbonyl radical having one or two (independently selected) alkyl substituents.
  • (C 1 -C 3 ) -Alkylaminocarbonyl is, for example, a monoalkylaminocarbonyl radical having 1 to 3 carbon atoms or a dialkyl aminocarbonyl radical having in each case 1 to 3 carbon atoms per alkyl substituent.
  • Alkoxycarbonyl is by way of example and preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, terf-butoxycarbonyl, n-pentoxycarbonyl and n-hexoxycarbonyl.
  • Alkylsulfonylamino is by way of example and preferably methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, n-propylsulfonylamino, isopropylsulfonylamino, tert-butylsulfonylamino, n-pentylsulfonylamino and n-hexylsulfonylamino.
  • Heteroaryl represents an aromatic, monocyclic radical having 5 or 6 ring atoms and up to 4, preferably up to 3 heteroatoms from the series S, O and ⁇ , by way of example and preferably for thienyl, furyl, pyrrolyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, pyridyl, Pyrimidyl and pyridazinyl.
  • Halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • the end point of the line next to each of which a * or # stands is not a carbon atom or a CK ⁇ group, but is part of the bond to the carbonyl group or to the Oxygen atom to which X is bonded.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals may, unless otherwise specified, be mono- or polysubstituted or differently substituted. Substitution with up to three identical or different substituents is preferred. Very particular preference is given to the substitution with a substituent.
  • R 2, R 3, R 4 and R 5 are independently hydrogen, halogen, hydroxy, amino, cyano, nitro, trifluoromethyl, Ci-C4-alkyl, Ci-C 4 alkoxy, Ci-C6 alkylamino, Q C 4 alkoxycarbonyl or C 1 -C 6 -alkylaminocarbonyl,
  • Y is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl, aminocarbonyl, C r C 6 alkyl, Ci-C 6 alkoxy, Ci-C 6 -alkylamino, Ci-C 6 alkylcarbonyl, Ci-C ⁇ alkoxycarbonyl, and Ci-C ö alkylaminocarbonyl,
  • n stands for a number 0
  • R 1 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, hydroxycarbonyl,
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydrogen
  • Y is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 2 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen and C r C 4 alkoxy,
  • n stands for a number 0
  • R 1 is phenyl
  • phenyl may be substituted with 1 to 3 substituents, wherein the substituents are independently selected from the group consisting of halogen, cyano, trifluoromethyl, methyl, methoxy and methylsulfonylamino,
  • R 2 and R 3 are hydrogen.
  • Another object of the present invention is a process for the preparation of the compounds of formula (I), characterized in that compounds of the formula
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to the reflux of the solvent at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, or other solvents, such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile, dimethyl sulfoxide being preferred.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • other solvents such as dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide or acetonitrile, dimethyl sulfoxide being preferred.
  • bases examples include alcoholates such as sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide, or amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride or DBU, sodium hydride is preferred.
  • alcoholates such as sodium or potassium methoxide, or sodium or potassium ethoxide or potassium tert-butoxide
  • amides such as sodium amide, lithium bis (trimethylsilyl) amide or lithium diisopropylamide, or organometallic compounds such as butyllithium or phenyllithium, or other bases such as sodium hydride or DBU, sodium hydride is preferred.
  • R 1 has the meaning indicated above
  • the reaction is generally carried out in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, if appropriate in the presence of a base, preferably in a temperature range from -3O 0 C to 5O 0 C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene, nitromethane, dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred is dichloromethane or dimethylformamide.
  • Bases are, for example, alkali carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate, or hydrogen carbonate, or organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate
  • hydrogen carbonate or organic bases
  • organic bases such as trialkylamines e.g. Triethylamine, N-methylmorpholine, N-methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • Suitable dehydrating reagents for this purpose are, for example, carbodiimides, such as e.g. N, N-diethyl, N, N-dipropyl, N, N'-diisopropyl, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide, N- (3-dimethylaminoisopropyl) -N'-ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), N-cyclohexylcarbodiimide-N'-propyloxymethyl Polystyrene (PS carbodiimide) or carbonyl compounds such as carbonyldiimidazole, or 1,2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazolium-3-sulphate or 2-tert-butyl-5-methylisoxazolium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydro
  • the condensation is carried out with TBTU in the presence of diisopropylethylamine.
  • the compounds of the formulas (III), (IV) and (V) are known per se to the person skilled in the art or can be prepared by customary processes known from the literature.
  • the compounds of the invention show an unpredictable, valuable pharmacological and pharmacokinetic activity spectrum.
  • the pharmaceutical activity of the compounds according to the invention can be explained by their action as PAI-1 inhibitors.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the treatment and / or prophylaxis of diseases, preferably thrombotic diseases.
  • the compounds of the invention are useful in the prophylaxis and / or treatment of thrombotic disorders such as venous and arterial thrombosis, pulmonary thrombosis, cerebral thrombosis, thromboembolism and deep venous thrombosis, or coronary heart disease, atrial fibrillation, pulmonary fibrosis, cystic fibrosis, thromboembolic complications, or stroke z.
  • thrombotic disorders such as venous and arterial thrombosis, pulmonary thrombosis, cerebral thrombosis, thromboembolism and deep venous thrombosis, or coronary heart disease, atrial fibrillation, pulmonary fibrosis, cystic fibrosis, thromboembolic complications, or stroke z.
  • thrombotic stroke and thromboembolic stroke, or transient ischemic attacks reocclusion and restenosis after Coronary interventions (reocclusion and restenosis after percutaneous coronary interventions, reocclusion and restenosis after coronary bypass surgery), disseminated intravascular coagulation, or surgical intervention such as pulmonary embolism, apoplexy, vascular surgery, vascular graft, stent patency, organ, tissue and cell implantation and transplantation, or cardiovascular Diseases such as myocardial infarction, atherosclerotic plaque formation, myocardial infarction, stable angina pectoris and unstable angina pectoris, or chronic obstructive pulmonary disease, renal fibrosis, polycystic ovary syndrome, Alzheimers disease, bone loss induced by estrogen deficiency, diabetes, obesity, chronic periodontitis, lymphomas, diseases in conjunction with accumulation of extracellular matrix, inflammatory diseases such.
  • asthma septic shock, kidney disease, obesity, insulin resistance, diseases associated
  • the compounds according to the invention can be used to support thrombolytic therapy, to influence wound healing, in the prevention and treatment of atherosclerotic vascular diseases, such as e.g. Restenosis, coronary heart disease, cerebral ischaemias and peripheral arterial occlusive diseases, heart failure, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, and rheumatic musculoskeletal disorders, degenerative diseases, e.g. neurodegenerative diseases and osteoporosis.
  • atherosclerotic vascular diseases such as e.g. Restenosis, coronary heart disease, cerebral ischaemias and peripheral arterial occlusive diseases, heart failure, hypertension, inflammatory diseases, e.g. Asthma, inflammatory lung disease, glomerulonephritis, inflammatory bowel disease, and rheumatic musculoskeletal disorders, degenerative diseases, e.g. neurodegenerative diseases and osteopo
  • the compounds of the present invention may also be used to treat blood and blood products used for dialysis and storage of blood in the liquid phase, particularly for ex vivo platelet aggregation.
  • the present compounds may also be added to human plasma during chemical blood analysis under hospital conditions to determine fibrinolytic capacity.
  • the compounds of the present invention may also be used in combination with pro- thrombolytic, fibrinolytic and anticoagulant agents.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is the use of the compounds of the invention for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular the aforementioned diseases.
  • Another object of the present invention is a method for the prophylaxis and / or treatment of diseases, in particular the aforementioned diseases, using a cardiovascular effective amount of the compound of the invention.
  • compositions containing a compound of the invention in combination with one or more other active ingredients are pharmaceutical compositions containing a compound of the invention in combination with one or more other active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or treatment of the aforementioned diseases.
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they may be applied in a suitable manner, e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otic or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the compounds of the invention rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphized and / or dissolved form, such.
  • Tablets uncoated or coated tablets, for example with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar) or by resorting to absorption (e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally).
  • a resorption step e.g., intravenously, intraarterially, intracardially, intraspinal, or intralumbar
  • absorption e.g., intramuscularly, subcutaneously, intracutaneously, percutaneously, or intraperitoneally.
  • parenteral administration are suitable as application forms u.a. Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicaments including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules, aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg patches), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention can be converted into the stated administration forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients.
  • excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecyl sulfate, polyoxysorbitanoleate
  • binders for example polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers for example albumin
  • Stabilizers eg, antioxidants such as ascorbic acid
  • dyes eg, inorganic pigments such as iron oxides
  • flavor and / or odoriferous include, among others.
  • Excipients for example microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents for example liquid polyethylene glycols
  • emulsifiers and dispersants or wetting agents for example sodium dodecy
  • compositions containing at least one compound of the invention preferably together with one or more inert non-toxic, pharmaceutically suitable excipient, and their use for the purposes mentioned above.
  • the compound of the invention in total amounts of about 0.01 to about 700, preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per 24 hours, optionally in the form of several single doses Achieve the desired results.
  • a single dose contains the compound of the invention preferably in amounts of about 0.1 to about 80, in particular 0.1 to 30 mg / kg body weight.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 175 mg (0.756 mmol) of 1- (3,4-dichlorophenyl) piperazine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 236 mg (97% of theory) of product as a solid.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 225 mg (0.756 mmol) of 1- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] piperazine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 215 mg (74% of theory) of product as a solid.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 148.7 mg (0.756 mmol) of 1- (2-chlorophenyl) piperazine to give the corresponding amide. After purification via preparative HPLC, 208 mg (95% of theory) of product are obtained as an oil.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 141.6 mg (0.756 mmol) of 4-piperazin-1-yl-benzonitrile to give the corresponding amide. After purification via preparative HPLC, 201 mg (94% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 148.7 mg (0.756 mmol) of 1- (4-chlorophenyl) piperazine to give the corresponding amide. After purification via preparative HPLC, 190 mg (86% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 174.8 mg (0.756 mmol) of 1- (3,5-dichlorophenyl) piperazine to give the corresponding amide. After purification by preparative HPLC, 207 mg (85% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 174.8 mg (0.756 mmol) of 1- (2,3-dichlorophenyl) piperazine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 218 mg (90% of theory) of product as a solid.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 174.1 mg (0.756 mmol) of 1- [2- (trifluoromethyl) phenyl] piperazine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 223 mg (92% of theory) of product as a solid.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 145.4 mg (0.756 mmol) of 1- (4-methoxyphenyl) piperazine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 148 mg (67% of theory) of product as a solid.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 188.4 mg (0.756 mmol) of 1- (4-methylphenyl) piperazine dihydrochloride to give the corresponding amide. However, 4.5 equivalents of diisopropylethylamine are used as base addition. Purification by preparative HPLC gives 179 mg (87% of theory) of product as a solid.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 248.2 mg (0.756 mmol) of N- (2-piperazin-1-ylphenyl) methanesulphonamide dihydrochloride to give the corresponding amide. However, 4.5 equivalents of diisopropylethylamine are used as base addition. Purification by preparative HPLC gives 98 mg (27% of theory) of product as a solid.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid with 149.9 mg (0.78 mmol) of 1- (3-methoxyphenyl) piperazine to the corresponding Amide implemented. Purification by preparative HPLC gives 157 mg (68% of theory) of product as a resin.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 180.23 mg (0.78 mmol) of 1- (4-fluorophenyl) piperazine to give the corresponding amide. Purification by preparative HPLC gives 199 mg (92% of theory) of product as an oil.
  • Example 3A Analogously to the instructions for the preparation of Example 3A, 100 mg (0.71 mmol) of 2-fluoronicotinic acid are reacted with 206.34 mg (0.78 mmol) of 1- [4-chloro-3- (trifluoromethyl) phenyl] piperazine to give the corresponding amide. After purification by preparative HPLC, 271 mg (99% of theory) of product are obtained as a resin.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.226 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 4A are reacted with 46.79 mg (0.339 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. After purification via preparative HPLC, 77 mg (72% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.19 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 5A are reacted with 39.34 mg (0.285 mmol) 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. Purification by preparative HPLC gives 75 mg (73% of theory) of product as a solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.25 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 6A are reacted with 51.8 mg (0.375 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. Purification by preparative HPLC gives 78 mg (71% of theory) of product as a solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.258 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 7A are reacted with 53.41 mg (0.387 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. After purification via preparative HPLC, 71 mg (64% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.25 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 8A are reacted with 51.83 mg (0.375 mmol) 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. Purification by preparative HPLC gives 84 mg (77% of theory) of product as a solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.266 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 9A are reacted with 46.8 mg (0.339 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. After purification by preparative HPLC, 70 mg (66% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.266 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 10A are reacted with 46.8 mg (0.339 mmol) 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. After purification via preparative HPLC, 73 mg (68% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.226 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example IA are reacted with 46.91 mg (0.34 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. Purification by preparative HPLC gives 51 mg (48% of theory) of product as a solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.254 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 12A are reacted with 52.56 mg (0.381 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. Purification by preparative HPLC gives 63 mg (54% of theory) of product as a solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.258 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 13A are reacted with 53.41 mg (0.387 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. After purification via preparative HPLC, 66 mg (60% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.267 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 14A are reacted with 55.37 mg (0.4 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. After purification by preparative HPLC, 76 mg (68% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 80 mg (0.254 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 15A are reacted with 52.56 mg (0.381 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. Purification by preparative HPLC gives 2 mg (2% of theory) of product as a solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 40 mg (0.106 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 16A are reacted with 21.9 mg (0.159 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. After purification via preparative HPLC, 27 mg (49% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 46 mg (0.146 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 17A are reacted with 30.22 mg (0.219 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. After purification via preparative HPLC, 17 mg (25% of theory) of product are obtained as solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 46 mg (0.152 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example 18A are reacted with 31.42 mg (0.227 mmol) of 4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. After purification via preparative HPLC, 47 mg (74% of theory) of product are obtained.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 40 mg (0.11 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example IA are reacted with 26.5 mg (0.17 mmol) of 3-fluoro-4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. Purification by preparative HPLC gives 15 mg (26% of theory) of product as a solid.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 40 mg (0.113 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example IA are reacted with 29.3 mg (0.17 mmol) of 3-chloro-4-hydroxybenzoic acid to give the corresponding ether. Purification by preparative HPLC gives 18 mg (31% of theory) of product as a resin.
  • Example 3 Analogously to the instructions for the preparation of Example 3, 40 mg (0.113 mmol) of the 2-fluoronicotinamide from Example IA are reacted with 28.6 mg (0.17 mmol) of vannilic acid to give the corresponding ether. After purification via preparative HPLC, 12 mg (21% of theory) of product are obtained as an oil.
  • the identification of inhibitors of the plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-I) of the rat and the quantification of the effectiveness of the substances described herein is carried out using a plasma-based fibrinolysis.
  • the inhibition of the fibrinolytic system can take place either at the level of plasmin by ⁇ 2 -antiplasmin or ⁇ 2 -macroglobulin or at the level of the plasminogen activators by PAI-I.
  • the addition of human ⁇ -thrombin leads via several intermediates to form a Fibrinnetzes with three-dimensional structure.
  • the degradation of this fibrin network is carried out by means of the serine protease plasmin, which is previously formed by the plasminogen activator tPA from the inactive proenzyme plasminogen.
  • the activity of tPA is regulated by the plasminogen activator inhibitor-1 PAI-I.
  • PAI-I plasminogen activator inhibitor-1 PAI-I.
  • the inhibition of PAI-I leads to accelerated lysis of the fibrin network.
  • Test Procedure The rat recombinant plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1, Molecular Innovations Inc., MI, USA) (final concentration: 8.25 nM, 50 mM HEPES, pH 6.2, 50 mM NaCl, 0.1% PEG 6000) was incubated with the substance to be tested in a concentration range of 100 ⁇ M to 10 nM or the corresponding solvent for three minutes at room temperature in a 96-well microtiter plate. Human platelet-poor plasma (Blood Donor Service German Red Cross, Hagen, Germany) is diluted 1: 3 with buffer (150 mM NaCl, 20 mM HEPES, pH 7.4).
  • buffer 150 mM NaCl, 20 mM HEPES, pH 7.4
  • ⁇ l of the plasma / buffer mixture are added per batch to the protein / substance mixture.
  • 8 ⁇ l of a mixture of calcium chloride (final concentration: 10 mM), human tissue plasminogen activator (tPA, final concentration: 7.5 nM, Chromogenix, Mölndal, Sweden) and ⁇ -thrombin (final concentration: 25 nM, Kordia, Leiden, The Netherlands) were added, mixed and transferred twice each 80 ul in a 384-well microtiter plate.
  • the formation of a fibrin clot and its subsequent lysis are monitored by absorbance measurement at a wavelength of 405 nm.
  • the measurement of the kinetics is performed over at least 3 hours at intervals of two minutes at 37 0 C (Tecan Saphire, Tecan Germany GmbH, Crailsheim, Germany).
  • the clot lysis time is the time at which absorption reached half the absorbance value between maximum and minimum absorbance
  • the determined CLT value in the absence of PAI-I is reported as "0% PAI -I activity "and defined as” 100% activity "in the presence of 8.25 nM
  • the CLT 50 value represents the concentration of test substance in which the clot lysis time was reduced by half.
  • Test procedure The substances are characterized with regard to their effect on tPA (tissue plasminogen activator) and urokinase.
  • tPA tissue plasminogen activator
  • urokinase tissue plasminogen activator
  • the PAI-I inhibitors with human tPA Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufmün, Germany, final concentration: 1 nM
  • human urokinase Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufmün, Germany, final concentration: 2.5 nM
  • a buffer with 50 mM TRIS pH 7.5, 140 mM NaCl and 0.1% PEG 6000 incubated for 10 min at RT.
  • the enzyme activities are measured as fluorescence increase by cleavage of specific peptide substrates (final concentration 10 ⁇ M, 444XF for tPA and 244XF for urokinase, American Diagnostica) in a SPECTRA Fluor Plus (Tecan, Switzerland). The highest substance concentration is 10 ⁇ M.
  • Test procedure The coagulation factors Factor X (FX), Factor Xa (FXa), Factor IXass (FIXass), Factor VIIa (FVIIa), Factor XIa (FXlA) and thrombin as well as the serine proteases plasmin and trypsin are used for the tests.
  • the generic fluorogenic substrates are the substrates designated 1-1 100 (Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC), I-1575 (Boc-Glu (OBzl) -Ala-Arg-AMC HCl ), 1-1560 (Boc-Asp (OBzl) -Pro-Arg-AMC HCl), and I-1275 (MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC TFA). These substrates are all commercially available from Bachern (Bubendorf, Switzerland). All experiments are performed in 50 millimolar (mM) Tris, 100 mM sodium chloride, 5 mM calcium chloride, 0.1% BSA, at pH 7.4 and at room temperature. The final volume in all experiments is 100 microliter ( ⁇ l) -
  • nM FXa 10 nM FXa with 5 ⁇ M substrate I-1100, 0.3 nM FXIa with 5 ⁇ M 1-1575, 0.1 nM trypsin with 5 ⁇ M 1-1100, 0.002 nM thrombin with 5 ⁇ M 1-1560, and 0.012 nM Plasmin spiked with 50 ⁇ M 1-1275.
  • 8.8 nM FDCass or 1 pM FVIIa are mixed with 9.5 nM FXa and 50 ⁇ M substrate 1-1100, respectively.
  • the test compounds are prepared as 10 millimolar (mM) solutions in dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • the amidolytic activity of the enzymes is determined in a SPECTRA Fluor Plus (Tecan, Maennedorf, Switzerland) at the wavelengths 360 nm (absorbance) and 465 nm (emission).
  • the serine protease inhibitor ⁇ 2 -antiplasmin is able, in addition to ⁇ 2 -macroglobulin, to inhibit the serine protease plasmin.
  • test procedure In a volume of ten microliters, human ct 2 -antiplasmin (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany, final concentration: 50 nM, 50 mM TrisHCl pH 7.3, 200 mM NaCl, 0.2% BSA) with the substance to be tested in a concentration range of 100 to 10 ⁇ M or the corresponding solvent for five minutes at room temperature in a 96-well microtiter plate. 20 ⁇ l of human plasmin (Merck Biosciences, Schwalbach / Taunus, Germany, final concentration: 5 nM) are added per batch to the ⁇ 2 -antiplasmin / substance mixture and incubated for 15 minutes at 37 ° C.
  • human ct 2 -antiplasmin Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany, final concentration: 50 nM, 50 mM TrisHCl pH 7.3, 200 mM NaCl, 0.2% BSA
  • the determined fluorescence value (emission at 465 nm) in the absence of ⁇ 2 -antiplasmin is defined as "0% inhibition” and that in the presence of 50 nM as "100% inhibition”.
  • the IC 50 value represents the concentration of test substance in which the emitted fluorescence was reduced by half.
  • the serine protease inhibitor oci-antitrypsin is able to inhibit the serine protease trypsin.
  • test Procedure In a volume of ten microliters, human oci-antitrypsin (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Germany; final concentration: 2 ⁇ M; 50 mM TrisHCl pH 7.3; 100 mM NaCl; 5 mM calcium chloride; 0.5% BSA) with the test substance in a concentration range of 100 to 10 uM or the corresponding solvent for five minutes at room temperature in a 96-well microtiter plate incubated.
  • human oci-antitrypsin Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufmün, Germany; final concentration: 2 ⁇ M; 50 mM TrisHCl pH 7.3; 100 mM NaCl; 5 mM calcium chloride; 0.5% BSA
  • the determined fluorescence value (Emission at 465 nm). in the absence of oti-antitrypsin is defined as "0% inhibition” and that in the presence of 2 ⁇ M as "100% inhibition”.
  • the IC 50 value represents the concentration of test substance in which the emitted fluorescence was reduced by half.
  • the compounds of the present invention can be tested in thrombosis models in which fibrinolysis is mediated via a PAI-I dependent mechanism (see: Clozel, J Cardiovasc Pharmacol 12: 520-5 (1998); Levi, Circulation 85: 305-12 ( Biemond, Circulation 91: 1175-81 (1995); Friederich, Circulation 96: 916-21 (1997)). Furthermore, it is possible to characterize the compounds of the present invention with respect to their inhibition or reduction of PAI-I activity in vivo (compare: Crandall, BBRC 311: 904-908 (2003)).
  • test substances are mixed in various formulating agents (e.g., plasma, ethanol, DMSO, PEG400, etc.) or mixtures thereof
  • Solubilizers were dissolved and administered intravenously to male Wistar rats. The applied
  • Doses are in the range of 0.1 to 1 mg / kg. Blood samples are taken by means of a catheter or as
  • the quantitative determination of the substances in the test samples is carried out in plasma on calibration samples which are adjusted in plasma. Proteins contained in the plasma are removed by precipitation with acetonitrile. Subsequently, the samples are analyzed by HPLC on a 2300 HTLC
  • the compounds according to the invention can be converted into pharmaceutical preparations as follows:
  • Example 1 100 mg of the compound of Example 1, 50 mg of lactose (monohydrate), 50 mg of corn starch (native), 10 mg of polyvinylpyrrolidone (PVP 25) (BASF, Ludwigshafen, Germany) and 2 mg of magnesium stearate.
  • the mixture of compound of the invention, lactose and starch is granulated with a 5% solution (m / m) of the PVP in water.
  • the granules after drying with the magnesium stearate for 5 min. mixed.
  • This mixture is compressed with a conventional tablet press (for the tablet format see above).
  • a pressing force of 15 kN is used as a guideline for the compression.
  • a single dose of 100 mg of the compound of the invention corresponds to 10 ml of oral suspension.
  • the compound of the present invention is dissolved in the water with stirring together with polyethylene glycol 400.
  • the solution is sterile-filtered (pore diameter 0.22 ⁇ m) and filled under aseptic conditions into heat-sterilized infusion bottles. These are closed with infusion stoppers and crimp caps.

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Abstract

Die Erfindung betrifft substituierte Pyridocarboxamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren, insbesondere von thrombotischen Erkrankungen.

Description

PHENYL SUBSTITUIERTE PIPERAZIN-DERIVATE ALS HEMMER VOM PLAMINOGEN AKTIVATOR
INHIBITOR-I (PAI-I )
Die Erfindung betrifft substituierte Pyridocarboxamide, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren, insbesondere von thrombotischen Erkrankungen.
Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 (PAI-I) ist die wichtigste regulatorische Komponente des Plasminogen-Plasmin-Systems. Das fibrinolytische System umschließt das Proenzym Plasminogen, welches durch die zwei Plasminogen Aktivatoren tPA und uPA in das aktive Enzym Plasmin überführt wird. PAI-I ist der physiologische Hauptinhibitor von sowohl Gewebstypischen Plasminogen Aktivator (tPA) als auch von Urokinase-typischen Plasminogen Aktivator (uPA). Eine der Hauptaufgaben des Plasmin im fibrino Iy tischen System ist der Abbau von Fibrin an der Stelle der vaskulären Verletzung. Das fibrinolytische System ist jedoch nicht nur verantwortlich für die Entfernung des Fibrins aus der Zirkulation sondern ist auch an verschiedenen anderen Prozessen einschließlich Ovulation, Embryogenese, Proliferation der Intima, Angiogenese, Tumorgenese und Atherosklerose beteiligt.
Erhöhte plasmatische PAI-I Spiegel stehen in Verbindung mit einer Reihe von Erkrankungen und Konditionen, die mit eine Beeinträchtigung des fibrinolytischen Systems nach sich ziehen. So stehen z. B. erhöhte plasmatische PAI-I Spiegel im Zusammenhang mit thrombotischen Erkrankungen, die beispielsweise durch die Entstehung eines Thrombus charakterisiert sind, der lokal den vaskulären Blutfluss beeinträchtigt oder sich ablöst und embolisiert, um den Blutfluss stromabwärts zu blockieren (Krishnamurti, Blood, 69, 798 (1987); Reilly, Arteriosclerosis and Thrombosis, 11, 1276 (1991); Carmeliet, Journal of Clinical Investigations, 92, 2756 (1993); Rocha, Fibrinolysis, 8, 294, 1994; Aznar, Haemostasis, 24, 243 (1994)). Neutralisierende Antikörper der PAI-I Aktivität resultieren in einer Beschleunigung der endogenen Fibrinolyse und Perfusion (Biemond, Circulation, 91, 1175 (1995); Levi, Circulation, 85, 305 (1992)).
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es daher, neue PAI-I -Inhibitoren zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen bei Menschen und Tieren zur Verfügung zu stellen.
Den erfindungsgemäßen Verbindungen ähnliche Strukturen sind in WO 03/080060 und WO 03/080564 als PAI-I -Inhibitoren zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen offenbart. WO 95/33750 offenbart unter anderem substituierte Pyridocarboxamide als Corticotropin- releasing factor (CRF) Antagonisten zur Behandlung von Erkrankungen des zentralen Nervensystems und WO 03/061387 offenbart Methoden zur Algenkontrolle unter Verwendung von substituierten Pyridincarboxamiden. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel
in welcher
X für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
# die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, C]-C4-Alkyl, CrC4-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Q- C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl stehen,
für Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-Cβ-Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonyl, Cr C6-Alkoxycarbonyl und Ci-Cδ-Alkylaminocarbonyl,
n für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht, R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CpCe-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-Cö-Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonyl, Q-
C6-Alkoxycarbonyl, Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl und Ci-Cö-Alkylsulfonylamino,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze; die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in stereoisomeren Formen (Enantiomere, Diastereomere) existieren. Die Erfindung umfasst deshalb die Enantiomeren oder Diastereomeren und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren.
Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegenden Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Ethan- sulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essigsäure, Trifluor- essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure. Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methyl- morpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungs- mittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgende Bedeutung:
Alkyl per se und "Alk" und "Alkyl" in Alkoxy, Alkylamino, Alkylcarbonvh Alkylaminocarbonyl, Alkoxycarbonyl und Alkylsulfonylamino stehen für einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit in der Regel 1 bis 6, vorzugsweise 1 bis 4, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, beispielhaft und vorzugsweise für Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexyl.
Alkoxy steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert- Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy.
Alkylamino steht für einen Alkylaminorest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten, beispielhaft und vorzugsweise für Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, tert-Butylamino, n-Pentylamino, n-Hexylamino, NN-Dimethylamino, NN-Diethylamino, NN-Diisopropylamino, N-Ethyl-N-methylamino, N-Methyl-N-n-propylamino, N- Isopropyl-N-n-propylamino, N-tert-Butyl-N-methylamino, N-Ethyl-N-n-pentylamino und N-n-Hexyl- N-methylamino. Ci-C4-Alkylamino steht beispielsweise für einen Monoalkylaminorest mit 1 bis .4 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkylaminorest mit jeweils 1 bis 4 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent.
Alkylcarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, n-Propyl- carbonyl, Isopropylcarbonyl, tert-Butylcarbonyl, n-Pentylcarbonyl und n-Hexylcarbonyl.
Alkylaminocarbonyl steht für einen Alkylaminocarbonylrest mit einem oder zwei (unabhängig voneinander gewählten) Alkylsubstituenten. (Ci-C3)-Alkylaminocarbonyl steht beispielsweise für einen Monoalkylaminocarbonylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder für einen Dialkyl- aminocarbonylrest mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen pro Alkylsubstituent. Beispielhaft und vorzugsweise seien genannt: Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, n-Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl, n-Butylaminocarbonyl, te?t-Butylaminocarbonyl, n-Pentylaminocarbonyl, n-Hexylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Diethylaminocarbonyl, N-Ethyl-N- methylaminocarbonyl, N-Methyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-Isopropyl-N-n-propylaminocarbonyl, N-tert-Butyl-N-methylaminocarbonyl, N-Ethyl-N-n-pentylamino-carbonyl und N-n-Hexyl-N-methyl- aminocarbonyl.
Alkoxycarbonyl steht beispielhaft und vorzugsweise für Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n- Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, terf-Butoxycarbonyl, n-Pentoxycarbonyl und n-Hexoxy- carbonyl.
Alkylsulfonylamino steht beispielhaft und vorzugsweise für Methylsulfonylamino, Ethylsulfonylamino, n-Propylsulfonylamino, Isopropylsulfonylamino, tert-Butylsulfonylamino, n-Pentylsulfonylamino und n-Hexylsulfonylamino.
Heteroaryl steht für einen aromatischen, monocyclischen Rest mit 5 oder 6 Ringatomen und bis zu 4, vorzugsweise bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, O und Ν, beispielhaft und vorzugsweise für Thienyl, Furyl, Pyrrolyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl und Pyridazinyl.
Halogen steht für Fluor, Chlor, Brom und Jod.
In der Formel der Gruppe, die für X steht, steht der Endpunkt der Linie, neben der jeweils ein * bzw. # steht, nicht für ein Kohlenstoffatom beziehungsweise eine CK^-Gruppe, sondern ist Bestandteil der Bindung zu der Carbonylgruppe bzw. zu dem Sauerstoffatom, an das X gebunden ist.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach gleich oder verschieden substituiert sein. Eine Substitution mit bis zu drei gleichen oder verschiedenen Substituenten ist bevorzugt. Ganz besonders bevorzugt ist die Substitution mit einem Substituenten.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Q- C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl stehen,
Y für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonyl, Ci- Cβ-Alkoxycarbonyl und Ci-Cö-Alkylaminocarbonyl,
n für eine Zahl 0 steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl,
Aminocarbonyl, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, C]-C6-Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonyl, Cr C6-Alkoxycarbonyl, Ci-C6-Alkylaminocarbonyl und Ci-C6-Alkylsulfonylamino,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher X für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
# die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
und
R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und CrC4-Alkoxy,
n für eine Zahl 0 steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy und Methylsulfonylamino,
und ihre Salze, Hydrate, Hydrate der Salze und Solvate.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher
X für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
* die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
# die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
und
R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R2 und R3 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R4 und R5 für Wasserstoff stehen.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher Y für Phenyl steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher n für die Zahl null steht.
Bevorzugt sind auch Verbindungen der Formel (I), in welcher R1 für Phenyl steht, wobei Phenyl einmal mit Trifluormethyl substituiert ist.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I), dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel
in welcher,
X und R1 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
mit Verbindungen der Formel
in welcher
X und n die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
umsetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis zum Rückfluß der Lösungsmittel bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2- Dimethoxyethan, oder andere Lösemittel wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Acetonitril, bevorzugt ist Dimethylsulfoxid.
Basen sind beispielsweise Alkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, oder Natrium- oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.-butylat, oder Amide wie Natriumamid, Lithium-bis- (trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid, oder metallorganische Verbindungen wie Butyllithium oder Phenyllithium, oder andere Basen wie Natriumhydrid oder DBU, bevorzugt ist Natriumhydrid.
Die Verbindungen der Formel (H) sind bekannt oder können hergestellt werden, indem Verbindungen der Formel
in welcher,
R1 die oben angegebene Bedeutung aufweist,
mit Verbindungen der Formel
O
HcAχ-F (V)' in welcher,
X die oben angegebene Bedeutung aufweist,
umsetzt werden.
Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -3O0C bis 5O0C bei Normaldruck.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan oder Trichlormethan, Kohlenwasserstoff wie Benzol, Nitromethan, Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt ist Dichlormethan oder Dimethylformamid.
Basen sind beispielsweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat, oder -hy- drogencarbonat, oder organische Basen wie Trialkylamine z.B. Triethylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. NN- Diethyl-, NN -Dipropyl-, NN'-Diisopropyl-, NN'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Di- methylaminoisopropy l)-N'-ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), N-Cyclohexylcarbodiimid-N '- propyloxymethyl-Polystyrol (PS-Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimida- zol, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-phenyl-l,2-oxazolium-3-sulfat oder 2-tert- Butyl-5-methyl-isoxazolium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l-ethoxy- carbonyl-l,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphonsäureanhydrid, oder Isobutylchloroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyl)-phosphorylchlorid, oder O-(Benzotriazol-l-yl)-NNN',N'-tetra- methy luroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo- 1 -(2H)-pyridyl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethy luroni- umtetrafluoroborat (TPTU), O-(Benzotriazol-l -yl)-NNN',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TBTU) oder O-(7-Azabenzotriazol-l -y I)-NN N'.N'-tetramethy luroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenztriazol (HOBt), oder Benzotriazol-l-yloxytris(dimethylamino)-phos- phoniumhexafluorophosphat (BOP), oder Benzotriazol-l-yloxytris(pyrrolidino)-phosphonium- hexafluorophosphat (PyBOP), oder N-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit TBTU in Gegenwart von Diisopropylethylamin durchgeführt. Die Verbindungen der Formeln (III), (IV) und (V) sind dem Fachmann an sich bekannt oder lassen sich nach üblichen literaturbekannten Verfahren herstellen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann durch folgende Syntheseschemata verdeutlicht werden.
Schema 1 :
Schema 2:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches und pharmakokinetisches Wirkspektrum.
Sie eignen sich daher zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die pharmazeutische Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen lässt sich durch ihre Wirkung als PAI- 1 -Inhibitoren erklären.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist der Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Erkrankungen, vorzugsweise von thrombotischen Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von thrombotischen Erkrankungen wie beispielsweise venöse und arterielle Thrombosen, pulmonäre Thrombosen, zelebrale Thrombosen, Thromboembolie und tiefe Venenthrombosen, oder koronare Herzerkrankungen, Herzflimmern, Lungenfibrose, zystische Fibrose, thromboembolische Komplikationen, oder Schlaganfall wie z. B. thrombotischer Hirnschlag und thromboembolischer Hirnschlag, oder transitorische ischämische Attacken, Reokklusion und Restenose nach Koronarinterventionen (Reokklusion und Restenose nach percutanen Koronarinterventionen, Reokklusion und Restenose nach koronaren Bypassoperationen), disseminierte intravasale Gerinnung, oder von operativen Eingriffen wie z.B. Lungenembolien, Apoplexie, Gefäßoperationen, Gefäßersatz, Stentdurchgängigkeit, Organ-, Gewebe- und Zellimplementierung und -transplantation, oder kardiovaskuläre Erkrankungen wie z.B. Myokardinfarkt, atherosklerotische Plaqueformation, Herzinfarkt, stabile Angina pectoris und instabile Angina pectoris, oder chronisch-obstruktive Lungenerkrankung, Nierenfibrose, polyzystisches Ovar-Syndrom, Alzheimer-Erkrankung, Knochenschwund induziert durch Östrogenmangel, Diabetes, Fettsucht, chronische Periodontitis, Lymphome, Erkrankungen in Verbindung mit Anhäufung extrazellulärer Matrix, inflammatorische Erkrankungen wie z. B. Asthma, septischer Schock, Nierenerkrankungen, Adipositas, Insulinresistenz, Erkrankungen in Verbindung mit Angiogenese, oder Krebs wie z. B. Leukämien, bösartige Tumore oder vaskuläre Schädigungen mit Infektionen und Erkrankungen verbunden mit erhöhten uPA Spiegeln wie Brust- und Ovarkrebs.
Weiterhin können die erfindungsgemäßen Verbindungen eingesetzt werden zur Unterstützung von thrombolytischer Therapie, zur Beeinflussung der Wundheilung, bei der Vorbeugung und Behandlung von atherosklerotischen Gefäßerkrankungen, wie z.B. Restenose, koronaren Herzkrankheiten, cerebralen Ischämien und peripheren arteriellen Verschlusskrankheiten, von Herzinsuffizienz, von Bluthochdruck, von entzündlichen Erkrankungen, wie z.B. Asthma, entzündlichen Lungenerkrankungen, Glomerulonephritis, entzündlichen Darmerkrankungen und rheumatischen Erkrankungen des Bewegungsapparats, von degenerativen Erkrankungen, wie z.B. neurodegenerativen Erkrankungen und Osteoporose.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindungen können genauso zur Behandlung von Blut und Blutprodukten eingesetzt werden, die zur Dialyse und Lagerung von Blut in flüssiger Phase, insbesondere für die Plättchenaggregation ex vivo, verwendet werden. Die gegenwärtigen Verbindungen können auch humanem Plasma während der chemischen Blutanalyse unter Krankenhausbedingungen zur Bestimmung der fibrinolytischen Kapazität zugesetzt werden.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auch in Kombination mit pro- thrombolytischen, fibrinolytischen und antikoagulatorischen Agenzien verwendet werden.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Krankheitsbilder. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Krankheitsbilder.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Prophylaxe und/oder Behandlung von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Erkrankungen, unter Verwendung einer kardiovaskulär wirksamen Menge der erfindungsgemäßen Verbindung.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, enthaltend eine erfindungsgemäße Verbindung in Kombination mit einem oder mehreren weiteren Wirkstoffen, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Behandlung der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applika- tionsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfindungsgemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applikationsformen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weichgelatinekapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen- präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikationsformen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige PoIy- ethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natriumdodecyl- sulfat, Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung, vorzugsweise zusammen mit einem oder mehreren inerten nicht- toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin als vorteilhaft erwiesen, die erfindungsgemäße Verbindung in Gesamtmengen von etwa 0.01 bis etwa 700, vorzugsweise 0.01 bis 100 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält die erfindungsgemäße Verbindung vorzugsweise in Mengen von etwa 0.1 bis etwa 80, insbesondere 0.1 bis 30 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten 'Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen. A. Beispiele
Abkürzungen:
DC Dünnschichtchromatographie
DCI direkte chemische Ionisation (bei MS)
DCM Dichlormethan
DIEA N,N-Diisopropylethylamin
DMA NN-Dimethylacetamid
DMF NN-Dimethylformamid
DMSO Dimethylsulfoxid d. Th. der Theorie
EE Ethylacetat (Essigsäureethylester)
EI Elektronenstoß-Ionisation (bei MS)
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Schmelzpunkt ges. gesättigt h Stunde
HATU 0-(7-Azabenzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium- hexafluorphosphat
TBTU O-(Benzotriazol-l-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborat
HOBt 1-Hydroxy-lH-benzotriazol x H2O
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie konz. konzentriert
LC-MS Flüss igchromatographie-gekoppelte Massenspektroskopie
LDA Lithiumdiisopropylamid min Minuten
MPLC Mitteldruck-, Mittelleistungsflüssigchromatographie
MS Massenspektroskopie
NMR Kernresonanzspektroskopie org. organisch proz. prozentig quant. quantitativ
RF Rückfluss
Rf Retentionsfaktor (bei DC)
RP-HPLC Reverse Phase HPLC
RT Raumtemperatur R. Retentionszeit (bei HPLC)
TFA Trifluoressigsäure
THF Tetrahydrofuran
Ausgangsverbindungen
Beispiel IA
l-[(2-Fluorpyridin-3-yl)carbonyl]-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperazin
In einem Rundkolben werden 300 mg (2.06 mmol) 2-Fluornicotinsäure in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und 993 mg (3.09 mmol) TBTTJ zugegeben. Nach Zutropfen von 0.539 ml (3.09 mmol) Diisopropylethylamin wird für 10 min bei RT gerührt und anschließend werden 532.96 mg (2.27 mmol) 3-Piperazino-benzotrifluorid zugegeben. Man rührt für 16 h bei RT und entfernt das Lösungsmittel vollständig. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 652 mg (89% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.37 (d, IH), 8.08 (t, IH), 7.49 (t, IH), 7.43 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.21 (s, IH), 7.11 (d, IH), 3.80 (t, 2H), 3.34-3.40 (m, 4H), 3.23 (t, 2H).
Beispiel 2A
1 -(2-Fluorisonicotinoyl)-4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperazin
In einem Rundkolben werden 150 mg (1.04 mmol) 2-Fluor-4-pyridincärbonsäure in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und 502 mg (1.56 mmol) TBTU zugegeben. Nach Zutropfen von 0.272 ml (1.56 mmol) Diisopropylethylamin wird für 10 min bei RT gerührt und anschließend werden 367 mg (1.56 mmol) 3-Piperazino-benzotrifluorid zugegeben. Man rührt für 16 h bei RT und entfernt das Lösungsmittel vollständig. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 272 mg (74% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, IH), 7.4-7.69 (m, 2H), 7.30 (s, IH), 7.24 (d, IH), 7.19 (s, IH), 7.1 1 (d, IH), 3.78 (m, 2H), 3.39 (m, 4H), 3.26 (m, 2H).
Beispiel 3A
l-[(2-Fluorpyridin-3-yl)carbonyl]-4-[4-(trifluormethyl)phenyl]piperazin
In einem Rundkolben werden 100 mg (0.71 mmol) 2-Fluornicotinsäure in 8 ml Dichlormethan vorgelegt und 331 mg (1.03 mmol) TBTU zugegeben. Nach Zutropfen von 0.18 ml (1.03 mmol) Diisopropylethylamin wird für 10 min bei RT gerührt und anschließend werden 174.1 mg (0.756 mmol) l-(4-Trifluormethylphenyl)-piperazin zugegeben. Man rührt für 16 h bei RT und entfernt das Lösungsmittel vollständig. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 228 mg (94% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (DCI, NH3): m/z = 371 (M+NH,)+.
1H-NMR (400MHz5 DMSO-Cl6): δ = 8.36 (d, IH), 8.08 (dt, IH), 7.53 (d, 2H), 7.48-7.51 (m, IH), 7.08 (d, 2H), 3.80 (t, 2H), 3.39-3.43 (m, 4H), 3.30 (s, 2H).
Beispiel 4A
l-(3,4-Dichlorphenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)carbonyl]piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 175 mg (0.756 mmol) l-(3,4-Dichlorphenyl)piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 236 mg (97% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (d, IH), 8.07 (dt, IH), 7.47-7.51 (m, IH), 7.42 (d, IH), 7.16 (d, IH), 6.95 (dd, IH), 3.77 (t, 2H), 3.35-3.39 (m, 4H), 3.15-3.21 (m, 2H).
Beispiel 5A
1 - [3 , 5 -B is(trifluormethy l)pheny 1] -4- [(2-fluorpyridin-3 -y l)carbony 1] piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 225 mg (0.756 mmol) l-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 215 mg (74% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.36 (d, IH), 8.08 (dt, IH), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.36 (s, IH), 3.80 (t, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.35-3.42 (m, 4H). Beispiel 6A
l-(2-Chlorphenyl)-4-[(2-fluoφyridin-3-yl)carbonyl]piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 148.7 mg (0.756 mmol) 1 -(2-Chlorphenyl)piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 208 mg (95% d. Th.) Produkt als Öl.
MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, IH), 8.08 (dt, IH), 7.49 (m, IH), 7.43 (dd, IH), 7.32 (t, IH), 7.18 (dd, IH), 7.08 (t, IH), 3.82 (t, 2H), 3.41 (t, 2H), 3.05 (t, 2H), 2.95 (t, 2H).
Beispiel 7A
4-{4-[(2-Fluoφyridin-3-yl)carbonyl]piperazin-l-yl}benzonitril
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 141.6 mg (0.756 mmol) 4-Piperazin-l-yl-benzonitril zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 201 mg (94% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 31 1 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (d, IH), 8.08 (dt, IH), 7.61 (d, 2H), 7.46-7.52 (m, IH), 7.03 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.48 (t, 2H), 3.35-3.41 (m, 4H). Beispiel 8A
l-(4-Chlorphenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)carbonyl]piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 148.7 mg (0.756 mmol) l-(4-Chlorphenyl)piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 190 mg (86% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 320 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 8.35 (d, IH), 8.07 (dt, IH), 7.48 (m, IH), 7.25 (d, 2H), 6.97 (d, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.24 (t, 2H), 3.12 (t, 2H).
Beispiel 9A
l-(3,5-Dichlorphenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)carbonyl]piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 174.8 mg (0.756 mmol) l-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 207 mg (85% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (DCI, NH3): m/z = 371 (M+NHL,)*. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, IH), 8.07 (dt, IH), 7.49 (m, IH), 6.97 (s, 2H), 6.91 (s, IH), 3.76 (t, 2H), 3.34-3.39 (m, 4H), 3.21-3.26 (m, 2H).
Beispiel IQA
l-(2,3-Dichlorphenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)carbonyl]piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 174.8 mg (0.756 mmol) l-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 218 mg (90% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, IH), 8.08 (dt, IH), 7.47-7.51 (m, IH), 7.30-7.36 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, IH), 3.83 (t, 2H), 3.42 (t, 2H), 3.07 (t, 2H), 3.96 (t, 2H).
Beispiel IIA
l-[(2-Fluorpyridin-3-yl)carbonyl]-4-[2-(trifluormethyl)phenyl]piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 174.1 mg (0.756 mmol) l-[2-(Trifluormethyl)phenyl]piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 223 mg (92% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 354 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, IH), 8.09 (dt, IH), 7.68 (t, 2H), 7.59 (d, IH), 7.47- 7.51 (m, IH), 7.38 (t, IH), 3.78 (m, 2H), 3.34-3.39 (m, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.84 (t, 2H).
Beispiel 12A
l-[(2-Fluorpyridin-3-yl)carbonyl]-4-(4-methoxyphenyl)piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 145.4 mg (0.756 mmol) 1 -(4-Methoxyphenyl)piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 148 mg (67% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, IH), 8.07 (dt, IH), 7.48 (m, IH), 6.92 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.09 (t, 2H), 3.97 (t, 2H).
Beispiel 13A
3-{4-[(2-Fluoφyridin-3-yl)carbonyl]piperazin-l-yl}benzonitril
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 169.2 mg (0.756 mmol) 3-Piperazin-l-yl-benzonitril - Hydrochlorid zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man verwendet allerdings 3 Äquivalente Diisopropylethylamin als Basenzusatz. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 201 mg (93% d. Th.) Produkt als Feststoff. MS (ESIpos): m/z = 311 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (d, IH), 8.08 (dt, IH), 7.49 (m, IH), 7.41 (t, IH), 7.37 (s, IH), 7.29 (dd, IH), 7.20 (d, IH), 3.79 (t, 2H), 3.30-3.41 (m, 4H), 3.23 (t, 2H).
Beispiel 14A
1 -[(2-Fluorpyridin-3-yl)carbonyl]-4-(4-methylphenyl)piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 188.4 mg (0.756 mmol) 1 -(4-Methylphenyl)piperazin - Dihydrochlorid zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man verwendet allerdings 4.5 Äquivalente Diisopropylethylamin als Basenzusatz. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 179 mg (87% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 300 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.36 (d, IH), 8.07 (dt, IH), 7.49 (m, IH), 7.04 (d, 2H), 6.86 (d, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 3.16 (t, 2H), 3.04 (t, 2H).
Beispiel 15A
l-[(2-Fluoφyridin-3-yl)carbonyl]-4-(2-methoxyphenyl)piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2-
Fluornicotinsäure mit 173 mg (0.756 mmol) 1 -(2-Methoxyphenyl)piperazin Hydrochlorid zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man verwendet allerdings 3 Äquivalente Diisopropylethylamin als Basenzusatz. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 190 mg (88% d. Th.) Produkt als Harz.
MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, IH), 8.07 (m, IH), 7.48 (m, IH), 6.93-7.02 (m, 2H), 6.85-6.92 (m, 2H), 3.78-3.81 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.38 (t, 2H), 3.03 (t, 2H), 2.92 (t, 2H).
Beispiel 16A
N-(2-{4-[(2-Fluorpyridin-3-yl)carbonyl]piperazin-l-yl}phenyl)methansulfonamid
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 248.2 mg (0.756 mmol) N-(2-Piperazin-l-yl-phenyl)methansulfonamid - Dihydrochlorid zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man verwendet allerdings 4.5 Äquivalente Diisopropylethylamin als Basenzusatz. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 98 mg (27% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 379 (M+H)+.
Beispiel 17A
l-[(2-Fluoφyridin-3-yl)carbonyl]-4-(3-methoxyphenyl)piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 149.9 mg (0.78 mmol) l-(3-Methoxyphenyl)piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 157 mg (68% d. Th.) Produkt als Harz.
MS (ESIpos): m/z = 316 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.36 (d, IH), 8.07 (dt, IH), 7.49 (hept, IH), 7.13 (t, IH), 6.54 (dd, IH), 6.48 (t, IH), 6.41 (dd, IH), 3.78 (t, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.37 (t, 2H), 3.23 (t, 2H), 3.11 (t, 2H).
Beispiel 18A
l-(4-Fluoφhenyl)-4-[(2-fluorpyridin-3-yl)carbonyl]piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 180.23 mg (0.78 mmol) 1 -(4-Fluorphenyl)piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 199 mg (92% d. Th.) Produkt als Öl.
MS (ESIpos): m/z = 304 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.35 (d, IH), 8.06 (hept, IH), 7.49 (hept, IH), 7.07 (d, 2H), 6.99 (d, IH), 6.98 (d, IH), 3.79 (t, 2H), 3.38 (t, 2H), 3.17 (t, 2H), 3.05 (t, 2H).
Beispiel 19A
l-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]-4-[(2-fluoφyridin-3-yl)carbonyl]piperazin
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 A werden 100 mg (0.71 mmol) 2- Fluornicotinsäure mit 206.34 mg (0.78 mmol) l-[4-Chlor-3-(trifluormethyl)phenyl]piperazin zum entsprechenden Amid umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 271 mg (99% d. Th.) Produkt als Harz.
MS (ESIpos): m/z = 388 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.37 (d, IH), 8.08 (hept, IH), 7.52 (d, IH), 7.49 (hept, IH), 7.29 (d, IH), 7.23 (dd, IH), 3.79 (t, 2H), 3.38 (m, 4H), 3.24 (t, 2H).
Ausführungsbeispiele
Beispiel 1
4-{[3-({4-[3-(Trifluormethyl)phenyl]piperazin-l-yl}carbonyl)pyridin-2-yl]oxy}benzoesäure
37.53 mg (0.272 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure werden in 4 ml trockenem DMSO vorgelegt und 22.64 mg (0.57 mmol) Natriumhydrid (60% ig) zugegeben. Man rührt für 10 min unter Argon bei RT und gibt dann 80 mg (0.226 mmol) des 2-Fluornicotinsäureamids aus Beispiel IA hinzu. Es wird 1 h bei 800C erhitzt und weitere 16 h bei 1200C, da noch Edukt vorhanden war. Es wird ca. 1 ml Wasser vorsichtig zugegeben. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 36 mg (34% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 8.25 (dd, IH), 7.97 (d, 2H), 7.94 (dd, IH), 7.44 (t, IH), 7.31 (dd, IH), 7.25 (d, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.10 (d, IH), 3.80 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.15 (m, 2H).
Beispiel 2
4- { [4-( {4-[3-(Trifluormethy l)phenyl]piperazin- 1 -yl } carbonyl)pyridin-2-yl] oxy } -benzoesäure
46.9 mg (0.34 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure werden in 4 ml trockenem DMSO vorgelegt und 28.3 mg (0.71 mmol) Natriumhydrid (60% ig) zugegeben. Man rührt für 10 min unter Argon bei RT und gibt dann 100 mg (0.28 mmol) des Isonicotinsäureamides aus Beispiel 2A hinzu. Es-wird 16 h bei 1300C erhitzt und nach dem Abkühlen mit IN Salzsäure neutralisiert. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 57 mg (43% d. Th.) Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+.
1H-NMR (300MHz5 DMSOd6): δ = 12.88 (s, breit, IH), 8.28 (d, IH), 7.99 (d, 2H), 7.45 (t, IH), 7.08-7.29 (m, 7H), 3.78 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.37 (m, 4H).
Beispiel 3
4- { [3 -( {4-[4-(Trifluormethy l)pheny l]piperazin- 1 -y 1 } carbonyl)pyridin-2-y 1] oxy } benzoesäure
37.18 mg (0.255 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure werden in 6 ml trockenem DMSO vorgelegt und 28.5 mg (0.713 mmol) Natriumhydrid (60% ig) zugegeben. Man rührt für 10 min unter Argon bei RT und gibt dann 60 mg (0.17 mmol) des 2-Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 3 A hinzu. Es wird 16 h bei 12O0C erhitzt. Es wird ca. 1 ml 2N Salzsäure vorsichtig zugegeben bis der pH- Wert leicht sauer ist. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 58 mg (72% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 8.24 (dd, IH), 7.97 (d, 2H), 7.94 (dd, IH), 7.52 (d, 2H), 7.30 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 3.79 (t, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.34 (m, 4H).
Beispiel 4
4-[(3-{[4-(3,4-Dichlθφhenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.226 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 4A mit 46.79 mg (0.339 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 77 mg (72% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.93 (s, breit, IH), 8.24 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.94 (dd, IH), 7.41 (d, 2H), 7.30 (dd, IH), 7.14 (d, 2H), 6.93 (dd, IH), 3.76 (t, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.19 (m, 2H).
Beispiel 5
4-{[3-({4-[3,5-Bis(trifluormethyl)phenyl]piperazin-l-yl}carbonyl)pyridin-2-yl]oxy}benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.19 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 5A mit 39.34 mg (0.285 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 75 mg (73% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 540 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.92 (s, breit, IH), 8.25 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.95 (dd, IH), 7.48 (s, 2H), 7.34 (s, IH), 7.31 (dd, IH), 7.25 (d, 2H), 3.80 (m, 2H), 3.47 (m, 4H), 3.37 (m, 2H).
Beispiel 6
4-[(3-{[4-(2-Chlorphenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.25 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 6A mit 51.8 mg (0.375 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 78 mg (71% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.93 (s, breit, IH), 8.24 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.94 (dd, IH), 7.42 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 7.27 (d, IH), 7.26 (d, 2H), 7.11 (dd, IH), 7.07 (dt, IH), 3.81 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.0 (m, 4H).
Beispiel 7
4-[(3-{[4-(4-Cyanophenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.258 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 7A mit 53.41 mg (0.387 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 71 mg (64% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 429 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.94 (s, breit, IH), 8.25 (dd, IH), 7.97 (d, 2H), 7.95 (dd, IH), 7.60 (d, 2H), 7.30 (dd, IH), 7.25 (d, 2H), 7.01 (d, 2H), 3.77 (t, 2H), 3.46 (m, 4H), 3.35 (m, 2H).
Beispiel 8
4-[(3-{[4-(4-Chlorphenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.25 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 8A mit 51.83 mg (0.375 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 84 mg (77% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 438 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.95 (s, breit, IH), 8.24 (dd, IH), 7.97 (d, 2H), 7.94 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 7.24 (dd, 4H), 6.94 (d, 2H), 3.78 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.12 (m, 2H).
Beispiel 9
4-[(3-{[4-(3,5-Dichlorphenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.266 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 9A mit 46.8 mg (0.339 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 70 mg (66% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.94 (s, breit, IH), 8.25 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.94 (dd, IH),
7.30 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 6.95 (d, 2H), 6.90 (t, IH), 3.75 (t, 2H), 3.43 (m, 2H), 3.33 (m, 2H),
3.31 (m, 2H).
Beispiel 10
4-[(3-{[4-(2,3-Dichlorphenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.266 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 10A mit 46.8 mg (0.339 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 73 mg (68% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-(I6): δ = 12.94 (s, breit, IH), 8.24 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.94 (dd, IH), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.11 (dd, IH), 3.82 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 2.9-3.1 (m, 4H).
Beispiel 11
4-{[3-({4-[2-(Trifluormethyl)phenyl]piperazin-l-yl}carbonyl)-pyridin-2-yl]oxy}benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.226 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel I IA mit 46.91 mg (0.34 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 51 mg (48% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 472 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.94 (s, breit, IH), 8.24 (dd, IH), 7.99 (d, 2H), 7.95 (dd, IH), 7.65 (dd, 2H), 7.49 (d, IH), 7.36 (t, IH), 7.31 (dd, IH), 7.26 (d, 2H), 3.77 (m, 2H), 3.44 (t, 2H), 2.73-2.98 (m, 4H).
Beispiel 12
4-[(3 - { [4-(4-Methoxypheny l)piperazin- 1 -y 1] carbony 1 } pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.254 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 12A mit 52.56 mg (0.381 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 63 mg (54% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.92 (s, breit, IH), 8.24 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.93 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 6.81 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.68 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 2.90-3.1 (m, 4H).
Beispiel 13
4-[(3-{[4-(3-Cyanophenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.258 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 13A mit 53.41 mg (0.387 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 66 mg (60% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (DCI, NH3): m/z = 446 (M+NH,)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.93 (s, breit, IH), 8.25 (dd, IH), 7.98 (d, 2H), 7.94 (dd, IH), 7.40 (t, IH), 7.26-7.36 (m, 5H), 7.19 (d, IH), 3.78 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.24 (m, 2H).
Beispiel 14
4-[(3-{[4-(4-Methylphenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.267 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 14A mit 55.37 mg (0.4 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 76 mg (68% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (DCI, NH3): m/z = 418 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.92 (s, breit, IH), 8.23 (d, IH), 7.97 (d, 2H), 7.93 (d, IH), 7.30 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 7.02 (d, 2H), 6.83 (d, 2H), 3.78 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.23-3.18 (m, 4H), 2.19 (s, 3H).
Beispiel 15
4-[(3-{[4-(2-Methoxyphenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.254 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 15A mit 52.56 mg (0.381 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 2 mg (2% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-Cl6): δ = 12.92 (s, breit), 8.36 (dd), 8.24 (dd), 8.07 (t), 7.98 (d), 7.93 (d), 7.48 (t), 7.30 (dd), 7.25 (d), 6.92-7.01 (m), 6.81-6.91 (m), 3.77 (s), 3.45 (m), 3.39 (m,), 3.03 (m), 2.92 (m). Beispiel 16
4-( {3-[(4- {2-[(Methylsulfonyl)amino]phenyl} piperazin- 1 -yl)carbonyl]pyridin-2-yl} oxy)- benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 40 mg (0.106 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 16A mit 21.9 mg (0.159 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 27 mg (49% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 497 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.92 (s, breit, IH), 8.6 (s, IH), 8.24 (dd, IH), 7.99 (d, 2H), 7.96 (m, IH), 7.37 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 7.45 (d, 2H), 7.08-7.19 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.53 (m, IH), 3.45 (m, IH), 3.1 (s, 3H), 2.83-2.94 (m, 2H), 2.70-2.82 (m, 2H).
Beispiel 17
4-[(3- { [4-(3 -Methoxyphenyl)piperazin- 1 -yl] carbony 1 } pyridin-2-y l)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 46 mg (0.146 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 17A mit 30.22 mg (0.219 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 17 mg (25% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 434 (M+H)+. 1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 12.91 (s, breit, IH), 8.24 (dd, IH), 7.97 (d, 2H), 7.94 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 7.12 (t, IH), 6.51 (dd, IH), 6.45 (t, IH), 6.39 (dd, IH), 3.77 (t, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.45 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.11 (m, 2H).
Beispiel 18
4-[(3-{[4-(4-Fluorphenyl)piperazin-l-yl]carbonyl}pyridin-2-yl)oxy]benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 46 mg (0.152 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 18A mit 31.42 mg (0.227 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 47 mg (74% d. Th.)Produkt.
MS (ESIpos): m/z = 422 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.92 (s, breit, IH), 8.24 (dd, IH), 7.97 (d, 2H), 7.94 (dd, IH), 7.30 (dd, IH), 7.24 (d, 2H), 7.06 (t, 2H), 6.97 (d, IH), 6.95 (dd, IH), 3.78 (t, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 3.05 (m, 2H).
Beispiel 19
4-{[3-({4- [4-Chlor-3 -(trifluormethy l)pheny l]piperazin- 1 -y 1 } carbony l)pyridin-2-y 1] oxy } - benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 80 mg (0.21 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel 19A mit 42.7 mg (0.31 mmol) 4-Hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 100" mg (96% d. Th.) Produkt als Feststoff. MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 12.94 (s, breit, IH), 8.25 (dd, IH), 7.97 (d, 2H), 7.94 (dd, IH), 7.51 (d, IH), 7.30 (d, IH), 7.27 (d, IH), 7.25 (d, 2H), 7.21 (dd, IH), 3.78 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.24 (m, 2H).
Beispiel 20
3-Fluor-4- { [3 -( {4-[3-(trifluormethy l)pheny 1] piperazin- 1 -yl } carbony l)pyridin-2-yl]oxy } - benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 40 mg (0.11 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel IA mit 26.5 mg (0.17 mmol) 3-Fluor-4-hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 15 mg (26% d. Th.) Produkt als Feststoff.
MS (ESIpos): m/z = 490 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 13.28 (s, breit, IH), 8.20 (dd, IH), 7.96 (dd, IH), 7.84 (s, IH), 7.81 (d, IH), 7.48 (t, IH), 7.44 (t, IH), 7.30 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.20 (s, IH), 7.10 (d, IH), 3.82 (t, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.27 (m, 2H).
Beispiel 21
3-Chlor-4- { [3-( {4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperazin- 1 -yl} carbonyl)pyridin-2-yl]oxy } - benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 40 mg (0.113 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel IA mit 29.3 mg (0.17 mmol) 3-Chlor-4-hydroxybenzoesäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 18 mg (31% d. Th.) Produkt als Harz.
MS (ESIpos): m/z = 506 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ = 13.31 (s, breit, IH), 8.19(dd, IH), 8.04 (dd, IH), 7.95 (dt, 2H), 7.44 (d, 2H), 7.30 (dd, IH), 7.23 (d, IH), 7.20 (s, IH), 7.10 (d, IH), 3.82 (t, 2H), 3.51 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.28 (m, 2H).
Beispiel 22
3-Methoxy-4-{[3-({4-[3-(trifluormethyl)phenyl]piperazin-l-yl}carbonyl)pyridin-2-yl]oxy}- benzoesäure
Analog der Vorschrift zur Herstellung von Beispiel 3 werden 40 mg (0.113 mmol) des 2- Fluornicotinsäureamids aus Beispiel IA mit 28.6 mg (0.17 mmol) Vannilinsäure zum entsprechenden Ether umgesetzt. Man erhält nach Reinigung über präparative HPLC 12 mg (21% d. Th.) Produkt als Öl.
MS (ESIpos): m/z = 501 (M+H)+.
1H-NMR (400MHz, DMSOd6): δ = 13.01 (s, breit, IH), 8.12(dd, IH), 8.08 (t, IH), 7.89 (dd, IH), 7.61 (m, IH), 7.49 (hept, IH), 7.44 (d, IH), 7.25 (m, 2H), 7.20 (s, IH), 7.11 (t, IH), 3.8 (t, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.38 (m, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.22 (m, 2H). B. Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Abkürzungen:
HEPES 4-(2-Hydroxyethy)piperazin- 1 -ethansulfonsäure tPA Tissue Plasminogen Activator
NaCl Natriumchlorid
PEG 6000 Polyethlyenglykol 6000
RT Raumtemperatur
Die in vzYro-Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgenden Assays gezeigt werden:
1. Plasma Fibrinolyse Test
Die Identifizierung von Inhibitoren des Plasminogen Aktivator Inhibitor-1 (PAI-I) der Ratte sowie die Quantifizierung der Wirksamkeit der hier beschriebenen Substanzen erfolgt mit Hilfe eines auf Plasma basierenden Fibrinolysetests. Die Inhibition der fibrinolytischen Systems kann entweder auf Höhe von Plasmin durch α2-Antiplasmin bzw. α2-Makroglobulin oder auf Höhe der Plasminogenaktivatoren durch PAI-I erfolgen.
Die Zugabe von humanem α-Thrombin führt über mehrere Zwischenstufen zur Ausbildung eines Fibrinnetzes mit dreidimensionaler Struktur. Der Abbau dieses Fibrinnetzes erfolgt mittels der Serinprotease Plasmin, die zuvor durch den Plasminogenaktivator tPA aus dem inaktiven Proenzym Plasminogen gebildet wird. Die Aktivität von tPA wird durch den Plasminogen Aktivator Inhibitor- 1 PAI-I reguliert. Die Inhibition von PAI-I führt zu einer beschleunigten Lyse des Fibrinnetzes.
Testablauf: In einem Volumen von 12 μl wird der rekombinante Plasminogen Aktivator Inhibitor- 1 (PAI-I ; Molecular Innovations Inc., MI, USA) der Ratte (Endkonzentration: 8.25 nM; 5OmM HEPES, pH 6.2; 5OmM NaCl; 0.1% PEG 6000) mit der zu prüfenden Substanz in einem Konzentrationsbereich von 100 μM bis 10 nM bzw. dem entsprechenden Lösungsmittel für drei Minuten bei Raumtemperatur in einer 96-Loch-Mikrotiterplatte inkubiert. Humanes plättchenarmes Plasma (Blutspendedienst Deutsches Rotes Kreuz, Hagen, Deutschland) wird im Verhältnis 1 :3 mit Puffer (150 mM NaCl; 20 mM HEPES, pH 7.4) verdünnt. 183 μl des Plasma/Puffergemischs werden pro Ansatz zum Protein/Substanzgemisch hinzugefügt. Anschließend werden 8 μl eines Gemischs aus Calciumchlorid (Endkonzentration: 1OmM), humanem Gewebeplasminogen Aktivator (tPA; Endkonzentration: 7.5nM; Chromogenix, Mölndal, Schweden) und α-Thrombin (Endkonzentration: 25nM; Kordia, Leiden, Niederlande) zugegeben, durchmischt und zweimal je 80 μl in eine 384-Loch-Mikrotiterplatte überführt. Die Bildung eines Fibringerinnsels und dessen darauf folgende Lyse werden durch Absorptionsmessung bei einer Wellenlänge von 405 nm verfolgt. Die Messung der Kinetik erfolgt über mindestens 3 Stunden in Intervallen von zwei Minuten bei 370C (Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Deutschland).
Auswertung der Daten: Die „Clot Lysis Time" (CLT) ist der Zeitpunkt, an dem die Absorption die Hälfte des Absorptionswertes zwischen maximaler und minimaler Absorption erreicht hat. Der ermittelte CLT- Wert in Abwesenheit von PAI-I wird als „0 % PAI-I Aktivität" und der in Gegenwart von 8.25 nM als „100 % Aktivität" definiert. Der CLT50- Wert stellt die Konzentration an Testsubstanz dar, bei dem die „Clot Lysis Time" um die Hälfte reduziert wurde.
Repräsentative in-vitro-Wirkdaten für die erfindungsgemäßen Verbindungen sind in Tabelle A wiedergegeben:
Tabelle A:
2. Selektivitätsabgleich gegenüber anderen Serinproteasen
2.1 Plasminogenaktivatoren t-PA und Urokinase
Testablauf: Die Substanzen werden hinsichtlich ihrer Wirkung auf tPA (Tissue Plasminogen Acti- vator) und Urokinase charakterisiert. Dazu werden die PAI-I Inhibitoren mit humanem tPA (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland; Endkonzentration: 1 nM) bzw. humaner Urokinase (Sigma Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland; Endkonzentration: 2.5 nM) in einem Puffer mit 50 mM TRIS pH 7.5, 140 mM NaCl und 0.1% PEG 6000 für 10 min bei RT inkubiert. Die Enzymaktivitäten werden als Fluoreszenz-Zunahme durch die Spaltung von spezifischen Peptidsubstraten (Endkonzentration 10 μM; 444XF für tPA und 244XF für Urokinase; American Diagnostica) in einem SPECTRAFluor Plus (Tecan, Männedorf, Schweiz) gemessen. Die höchste Substanzkonzentration beträgt 10 μM.
Auswertung: Die Fluoreszenz- Werte, die ohne Substanzzugabe erzielt werden, werden als 100% gesetzt, alle anderen Werte dann auf diese 100% bezogen. Aus den Prozentwerten werden unter Verwendung des GraphPad Prism-Computerprogrammes Dosis-Wirkungskurven sowie IC50- Werte berechnet.
2.2. Koagulationsfaktoren FX, FXa. FDCaß, FVIIa, FXIa sowie Serinproteasen Plasmin und Trypsin
Testablauf: Für die Testungen werden die Koagulationsfaktoren Faktor X (FX), Faktor Xa (FXa), Faktor IXaß (FIXaß), Faktor VIIa (FVIIa), Faktor XIa (FXIa) und Thrombin sowie die Serinproteasen Plasmin und Trypsin verwendet. Bei den generischen, fluorogenen Substraten handelt es sich um die Substrate mit den Bezeichnungen 1-1 100 (Boc-Ile-Glu-Gly-Arg-AMC), I- 1575 (Boc-Glu(OBzl)-Ala-Arg-AMC HCl), 1-1560 (Boc-Asp(OBzl)-Pro-Arg-AMC HCl), and I- 1275 (MeOSuc-Ala-Phe-Lys-AMC TFA). Diese Substrate sind alle von der Firma Bachern (Bubendorf, Schweiz) kommerziell erhältlich. Alle Experimente werden in 50 millimolar (mM) Tris, 100 mM Natriumchlorid, 5 mM Calciumchlorid, 0.1% BSA, bei einem pH-Wert von 7.4 und bei Raumtemperatur durchgeführt. Das Endvolumen in allen Experimenten beträgt 100 Mikroliter (μl)-
Für die einzelnen Ansätze werden 10 nM FXa mit 5 μM des Substrats I- 1100, 0.3 nM FXIa mit 5 μM 1-1575, 0.1 nM Trypsin mit 5 μM 1-1100, 0.002 nM Thrombin mit 5 μM 1-1560, und 0.012 nM Plasmin mit 50 μM 1-1275 versetzt. Für die gekoppelten Testsysteme werden 8.8 nM FDCaß beziehungsweise 1 pM FVIIa mit jeweils 9.5 nM an FXa sowie 50 μM des Substrats 1-1100 gemischt. Die Testverbindungen werden als 10 millimolare (mM) Lösungen in Dimethylsulfoxid (DMSO) angesetzt. Diese 1 OmM-Stammlösungen werden zuerst 1 :5 in DMSO und anschließend 1 :100 im Testmedium verdünnt. Aus dieser 20μM-Lösung wird eine achtstufige Verdünnungsreihe angesetzt, wobei die jeweils folgende Konzentration 1/3 der Ausgangskonzentration entspricht. 30μl aus diesen einzelnen Verdünnungsansätzen werden zu den 30 μl Zellen zugegeben, so dass sich in dieser Mischung Enzym/Substanz als höchste Substanzkonzentration 10 μM, die folgenden entsprechend 3.3 μM, 1.1 μM, 0.37 μM, 0.12 μM, 0.04 μM, 0.012 μM und 0.004 μM einstellen. Diese so verdünnten Testsubstanzen werden zu den einzelnen Enzym-Testsystemen zugesetzt. Nach einer 60-minütigen Inkubation wird die amidolytische Aktivität der Enzyme in einem SPECTRAFluor Plus (Tecan, Maennedorf, Schweiz) bei den Wellenlängen 360 nm (Extinktion) und 465 nm (Emission) bestimmt.
Auswertung: Die Fluoreszenz- Werte, die ohne Substanzzugabe erzielt werden, werden als 100% gesetzt, alle anderen Werte dann auf diese 100% bezogen. Dadurch können Experimente, die an unterschiedlichen Tagen durchgeführt werden, miteinander verglichen" werden. ,Aus den Prozentwerten werden unter Verwendung des GraphPad Prism-Computerprogrammes Dosis- Wirkungskurven sowie ICso-Werte berechnet. 2.3 Inhibition von Serinproteasen
2.3.1 Qo-Antiplasmin
Der Serinprotease Inhibitor α2-Antiplasmin ist neben α2-Makroglobulin in der Lage die Serinprotease Plasmin zu hemmen.
Testablauf: In einem Volumen von zehn Mikrolitern wird humanes ct2-Antiplasmin (Sigma- Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland; Endkonzentration: 50 nM; 50 mM TrisHCl pH 7.3; 200 mM NaCl; 0.2% BSA) mit der zu prüfenden Substanz in einem Konzentrationsbereich von 100 bis 10 μM bzw. dem entsprechenden Lösungsmittel für fünf Minuten bei Raumtemperatur in einer 96-Loch-Mikrotiterplatte inkubiert. 20 μl humanes Plasmin (Merck Biosciences, Schwalbach/Taunus, Deutschland; Endkonzentration: 5 nM) werden pro Ansatz zum α2- Antiplasmin/Substanzgemisch gegeben und für 15 Minuten bei 37°C inkubiert. Anschließend wird 20 μl des fluorogenen Piasminsubstrates 11275 (Bachern, Weil am Rhein, Deutschland; Endkonzentration: 15 μM; 50 mM TRIS pH 7.3, 200 mM NaCl; 0.02% BSA) hinzugefügt. Nach 40-minütiger Inkubation bei einer Temperatur von 370C wird das Fluoreszenzsignal (Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Deutschland; Extinktion: 360 nm; Emission: 465 nm; Gain 50) gemessen.
Auswertung der Daten: Der ermittelte Fluoreszenz- Wert (Emission bei 465 nm) in Abwesenheit von α2-Antiplasmin wird als „0 % Inhibition" und der in Gegenwart von 50 nM als „100 % Inhibition" definiert. Der IC50-W ert stellt die Konzentration an Testsubstanz dar, bei dem die emittierte Fluoreszenz um die Hälfte reduziert wurde.
2.3.2 ct^-Antitrypsin
Der Serinprotease Inhibitor oci-Antitrypsin ist in der Lage die Serinprotease Trypsin zu hemmen.
Testablauf: In einem Volumen von zehn Mikrolitern wird humanes oci-Antitrypsin (Sigma-Aldrich Chemie GmbH, Taufkirchen, Deutschland; Endkonzentration: 2 μM; 50 mM TrisHCl pH 7.3; 100 mM NaCl; 5 mM Calciumchlorid; 0.5% BSA) mit der zu prüfenden Substanz in einem Konzentrationsbereich von 100 bis 10 μM bzw. dem entsprechenden Lösungsmittel für fünf Minuten bei Raumtemperatur in einer 96-Loch-Mikrotiterplatte inkubiert. 20 μl humanes Trypsin (Sigma-Aldrich, Taufkirchen, Deutschland; Endkonzentration: 500 nM ) werden pro Ansatz zum αi-Antitrypsin/ Substanzgemisch gegeben und für 15 Minuten bei 370C inkubiert. Anschließend wird 20 μl des fluorogenen Trypsinsubstrates Il 100 (Bachern, Weil am Rhein, Deutschland; Endkonzentration: 1 μM; 50 mM TRIS pH 7.3, 200 mM NaCl; 0.02% BSA) hinzugefügt. Nach 40- minütiger Inkubation bei einer Temperatur von 370C wird das Fluoreszenzsignal (Tecan Saphire, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim, Deutschland; Extinktion: 360 nm; Emission: 465 nm; Gain 50) gemessen.
Auswertung der Daten: Der ermittelte Fluoreszenz Wert. (Emisision bei 465 nm). in Abwesenheit von oti -Antitrypsin wird als „0 % Inhibition" und der in Gegenwart von 2 μM als „100 % Inhibition" definiert. Der IC50- Wert stellt die Konzentration an Testsubstanz dar, bei dem die emittierte Fluoreszenz um die Hälfte reduziert wurde.
Die Eignung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von thrombotischen Erkrankungen kann in den folgenden Tiermodellen gezeigt werden:
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in Thrombosemodellen untersucht werden, in denen Fibrinolyse über einen PAI-I -abhängigen Mechanismus vermittelt wird (vergleiche: Clozel, J Cardiovasc Pharmacol 12:520-5 (1998); Levi, Circulation 85:305-12 (1992); Biemond, Circulation 91 :1175-81 (1995); Friederich, Circulation 96:916-21 (1997)). Desweiteren besteht die Möglichkeit die Verbindungen der vorliegenden Erfindung bezüglich ihrer Inhibition bzw. Verminderung der PAI-I -Aktivität in vivo zu charakterisieren (vergleiche: Crandall, BBRC 311 :904-908 (2003)).
Die Halbwertszeit der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in folgendem Assay gezeigt werden:
Zur Bestimmung der apparenten Halbwertszeit in vivo werden die Testsubstanzen in verschiedenen Formulierungsmitteln (z.B. Plasma, Ethanol, DMSO, PEG400 etc.) oder Gemischen dieser
Lösungsvermittler gelöst und männlichen Wistar Ratten intravenös appliziert. Die applizierten
Dosen liegen im Bereich von 0.1 bis 1 mg/kg. Blutproben werden mittels eines Katheters oder als
Tötungsplasma zu verschiedenen Zeitenpunkten über ein Intervall von bis zu 26 h entnommen. Die quantitative Bestimmung der Substanzen in den Versuchsproben erfolgt im Plasma über Eichproben, die in Plasma eingestellt werden. Im Plasma enthaltene Proteine werden durch Fällung mit Acetoniril entfernt. Anschließend werden die Proben mittels HPLC auf einer 2300 HTLC
Anlage (Cohesive Technologies, Franklin, MA, USA) unter Verwendung von Reversed Phase
Säulen aufgetrennt. Das HPLC System ist über ein Turbo Ion Spray Interface an ein Triple
Quadropole Massenspektrometer API 3000 (Applied Biosystems, Darmstadt, Deutschland) gekoppelt. Die Auswertung des Plasmakonzentrations-Zeitverlaufs erfolgt unter Verwendung eines validierten Kinetikauswerteprogramms. C. Ausführungsbeispiele für pharmazeutische Zusammensetzungen
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können folgendermaßen in pharmazeutische Zubereitungen überführt werden:
Tablette:
Zusammensetzung:
100 mg der Verbindung von Beispiel 1, 50 mg Lactose (Monohydrat), 50 mg Maisstärke (nativ), 10 mg Polyvinylpyrrolidon (PVP 25) (Fa. BASF, Ludwigshafen, Deutschland) und 2 mg Magnesiumstearat.
Tablettengewicht 212 mg. Durchmesser 8 mm, Wölbungsradius 12 mm.
Herstellung:
Die Mischung aus erfindungsgemäßer Verbindung, Lactose und Stärke wird mit einer 5%-igen Lösung (m/m) des PVPs in Wasser granuliert. Das Granulat wird nach dem Trocknen mit dem Magnesiumstearat für 5 min. gemischt. Diese Mischung wird mit einer üblichen Tablettenpresse verpresst (Format der Tablette siehe oben). Als Richtwert für die Verpressung wird eine Presskraft von 15 kN verwendet.
Oral applizierbare Suspension:
Zusammensetzung:
1000 mg der Verbindung von Beispiel 1, 1000 mg Ethanol (96%), 400 mg Rhodigel (Xanthan gum der Fa. FMC, Pennsylvania, USA) und 99 g Wasser.
Einer Einzeldosis von 100 mg der erfindungsgemäßen Verbindung entsprechen 10 ml orale Suspension.
Herstellung:
Das Rhodigel wird in Ethanol suspendiert, die erfindungsgemäßer Verbindung wird der Suspension zugefügt. Unter Rühren erfolgt die Zugabe des Wassers. Bis zum Abschluss der Quellung des Rhodigels wird ca. 6 Stunden gerührt. Intravenös applizierbare Lösung:
Zusammensetzun g :
1 mg der Verbindung von Beispiel 1, 15 g Polyethylenglykol 400 und 250 g Wasser für Injektionszwecke.
Herstellung:
Die erfindungsgemäße Verbindung wird zusammen mit Polyethylenglykol 400 in dem Wasser unter Rühren gelöst. Die Lösung wird sterilfiltriert (Porendurchmesser 0.22 μm) und unter aseptischen Bedingungen in hitzesterilisierte Infusionsflaschen abgefüllt. Diese werden mit Infusionsstopfen und Bördelkappen verschlossen.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindung der Formel
in welcher
X für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
# die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, Ci-C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CpCö- Alkylamino, Ci-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl stehen,
für Phenyl oder Pyridyl steht,
wobei Phenyl und Pyridyl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyaήo, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, CrC6-Alkyl, Ci-Cβ-Alkoxy, Ci-C6-Alkylamino, Ci-C6-Alkylcarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl und CpC6- Alkylaminocarbonyl,
n für eine Zahl 0, 1, 2 oder 3 steht,
R1 für Phenyl oder 5- oder 6-gliedriges Heteroaryl steht,
wobei Phenyl und Heteroaryl substituiert sein können mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-C6-Alkylaniino, Ci-C6-Alkylcarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, C)-C6- Alkylaminocarbonyl und Ci-Cβ-Alkylsulfonylamino,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass
X für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
# die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
und
R2, R3, R4 und R5 unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Nitro, Trifluormethyl, CrC4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, CrC6- Alkylamino, C]-C4-Alkoxycarbonyl oder Ci-Cβ-Alkylaminocarbonyl stehen, Y für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C6-Alkyl, Ci-C6-Alkoxy, Ci-Cö-Alkylamino, C]-C6-Alkylcarbonyl, C]-C6-Alkoxycarbonyl und CpC6- Alkylaminocarbonyl,
n für eine Zahl 0 steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Hydroxy, Amino, Cyano, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Hydroxycarbonyl, Aminocarbonyl, Ci-C6-Alkyl, Q-C6-AIkOXy, CrC6-Alkylamino, Ci-Q-Alkylcarbonyl, Ci-C6-Alkoxycarbonyl, CrC6- Alkylaminocarbonyl und Ci-C6-Alkylsulfonylamino,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
3. Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass
X für eine Gruppe der Formel
steht,
wobei
die Anknüpfstelle an die Carbonylgruppe ist,
die Anknüpfstelle an das Sauerstoffatom ist,
und R2, R3, R4 und R5 für Wasserstoff stehen,
Y für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 2 Substituenten, wobei die Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Ci-C4-Alkoxy,
n für eine Zahl 0 steht,
R1 für Phenyl steht,
wobei Phenyl substituiert sein kann mit 1 bis 3 Substituenten, wobei die
Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Cyano, Trifluormethyl, Methyl, Methoxy und Methylsulfonylamino,
oder eines ihrer Salze, ihrer Solvate oder der Solvate ihrer Salze.
4. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1 oder eines ihrer Salze, Solvate oder der Solvate ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der Formel
in welcher,
X und R1 die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
mit einer Verbindung der Formel
H U,O >. H JrXγl .OH (ffl), °
in welcher
X und n die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung aufweisen, umsetzt wird.
5. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
6. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten
7. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen Erkrankungen
8. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit einem weiteren Wirkstoff.
9. Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 in Kombination mit mindestens einem inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
10. Arzneimittel nach Anspruch 8 oder 9 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von thrombotischen Erkrankungen.
11. Verfahren zur Bekämpfung von thrombotischen Erkrankungen in Menschen und Tieren durch Verabreichung einer pharmazeutisch wirksamen Menge mindestens einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 oder eines Arzneimittels nach einem der Ansprüche 8 bis 10.
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