EP1877395A2 - Physiologisch verträgliche salze von 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Google Patents

Physiologisch verträgliche salze von 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester

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EP1877395A2
EP1877395A2 EP06754844A EP06754844A EP1877395A2 EP 1877395 A2 EP1877395 A2 EP 1877395A2 EP 06754844 A EP06754844 A EP 06754844A EP 06754844 A EP06754844 A EP 06754844A EP 1877395 A2 EP1877395 A2 EP 1877395A2
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EP
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methyl
amino
benzimidazole
carbonyl
pyridin
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EP06754844A
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Inventor
Peter Sieger
Norbert Hauel
Rolf Schmid
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system

Definitions

  • the invention relates to novel, physiologically acceptable salts for the active ingredient 3 - [(2- ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / - benzimidazole-5 carbonyl) -pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester, their enantiomers, their mixtures and their hydrates.
  • the compound of Chemical Formula I is the postoperative prophylaxis of deep vein thrombosis and the prophylaxis of strokes.
  • the object of the invention is to provide novel salts of the compound of the formula I with advantageous properties for the pharmaceutical application.
  • an active ingredient In addition to the actual effectiveness for the desired indication, an active ingredient must meet even further requirements in order to be able to be used as a medicament. These parameters are to a large extent related to the physicochemical nature of the active substance.
  • examples of these parameters are the effective stability of the starting material under various environmental conditions, stability in the course of preparation of the pharmaceutical formulation, and stability in the final compositions of the drug.
  • the drug used for the preparation of the drug compositions should therefore have a high stability, which must be ensured even under different environmental conditions. This is absolutely necessary in order to prevent the use of pharmaceutical compositions in which, in addition to the actual active substance, for example, degradation products thereof are contained. In such a case, an active ingredient content found in pharmaceutical formulations could be lower than specified.
  • the absorption of moisture reduces the content of drug due to the increase in weight caused by the absorption of water.
  • Moisture-prone drugs must be protected from moisture during storage, for example by adding suitable drying agents or by storing the drug in a humidity protected environment.
  • the ingestion of moisture may reduce the level of drug during manufacture if the drug is exposed to the environment without any protection from moisture.
  • a drug should only be slightly hygroscopic. Since the crystal modification of an active ingredient is important for the reproducible active ingredient content of a dosage form, there is a need to elucidate possibly existing polymorphism of a crystalline active substance in the best possible way.
  • solubility of the active ingredient Another criterion which, depending on the choice of formulation or the choice of the preparation process of the formulation of possibly outstanding importance, is the solubility of the active ingredient. If, for example, drug solutions (for example for infusions) are provided, adequate solubility of the active substance in physiologically compatible solvents is indispensable. Also for orally administered drugs sufficient solubility of the drug is of great importance.
  • the invention therefore provides the salts of 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-imino-methyl) -phenylamino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) - pyridin-2-yl-amino] -propionic acid ethyl ester with hydrochloric acid, maleic acid, tartaric acid, salicylic acid, citric acid and malonic acid and their enantiomers, their mixtures and their hydrates.
  • a further subject of the invention are pharmaceutical compositions containing at least one of the abovementioned salts or hydrates and processes for the preparation of these medicaments suitable for the prevention of venous thrombosis and stroke.
  • the salts according to the invention as well as 3 - [(2 - ⁇ [4- (hexyloxycarbonylamino-iminomethyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-1 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl free amino acid amino ester -propionic acid esters and methanesulfonic acid salt are also useful in the treatment and prevention of deep venous thrombosis in patients with heparin-induced thrombocytopenia and prevention of thrombosis in patients with intra-arterial or intravenous lines or Catheters and AV shunts suitable.
  • the melting points were determined by means of DSC, a device from Mettler-Toledo (type: DSC 821) was used for this purpose.
  • the melting temperature used was the onset temperature of the corresponding melting peak in the DSC diagram.
  • the accuracy of the stated melting points is about ⁇ 3 0 C.
  • the starting compound 3 - [(2 - ⁇ [4- (aminohexyloxycarbonylimino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-7 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) -pyridin-2-yl amino] propionic acid ethyl ester can be prepared, for example, as described in International Application WO 98/37075, Example 113.
  • Example 3 Tartaric acid salt of 3 - [(2 - ⁇ [4- (amino-hexyloxycarbonylimino-methyl) -phenylamino] -methyl ⁇ -1-methyl-7 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine-2 yl-amino] -propionic acid ethyl ester
  • Example 4 Malonic acid salt of 3 - [(2 - ⁇ [4- (amino-hexyloxycarbonyl-imino-methyl) -phenyl-amino] -methyl ⁇ -1-methyl-7 / - / - benzimidazole-5-carbonyl) -pyridine-2 yl-amino] -propionic acid ethyl ester
  • Active substance and mannitol are dissolved in water. After bottling is freeze-dried.
  • the solution to the ready-to-use solution is water for injections.
  • composition (1) Active ingredient 50.0 mg
  • (1), (2) and (3) are mixed and granulated with an aqueous solution of (4).
  • the dried granules are admixed with (5).
  • From this mixture tablets are pressed, biplan with double-sided facet and one-sided part score. Diameter of the tablets: 9 mm.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing. This powder mixture is filled in a capsule filling machine in hard gelatin capsule size 3.
  • (1) is triturated with (3). This trituration is added to the mixture of (2) and (4) under intensive mixing.
  • 1 suppository contains: active substance 100.0 mg
  • Polyethylene glycol (M.G. 1500) 600.0 mg Polyethylene glycol (M.G. 6000) 460.0 mg Polyethyl sorbitan monostearate 840.0 mg 2,000.0 mg

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Abstract

Die Erfindung betrifft eine neue, physiologisch verträgliche Salze des Wirkstoffs 3- [(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester.

Description

Physiologisch verträgliche Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino- imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1H-benzimidazol-5-carbonyl)- pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester
Die Erfindung betrifft neue, physiologisch verträgliche Salze für den Wirkstoff 3-[(2- {[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benz- imidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Hydrate. Dieser Wirkstoff mit der chemischen Formel
ist bereits aus der WO 98/37075, in der Verbindungen mit einer Thrombin-hemmen- den und die Thrombinzeit verlängernden Wirkung offenbart werden, unter dem Namen 1-Methyl-2-[Λ/-[4-(Λ/-n-hexyloxycarbonylamidino)phenyl]-amino-methyl]-benz- imidazol-5-yl-carbonsäure-Λ/-(2-pyridyl)-Λ/-(2-ethoxycarbonylethyl)-amid bekannt. Bei der Verbindung der Formel I handelt es sich um ein Doppel-Prodrug der Verbindung
d.h. die Verbindung der Formel I wird erst im Körper in die eigentlich wirksame Verbindung, nämlich die Verbindung der Formel II, umgewandelt. Hauptindikationsgebiet der Verbindung der chemischen Formel I ist die postoperative Prophylaxe von tiefen Venenthrombosen und die Prophylaxe von Schlaganfällen.
Aufgabe der Erfindung ist es, neue Salze der Verbindung der Formel I mit vorteil- haften Eigenschaften für die pharmazeutische Anwendung bereitzustellen.
Neben der eigentlichen Wirksamkeit für die gewünschte Indikation muß ein Wirkstoff noch weiteren Anforderungen gerecht werden, um als Arzneimittel zum Einsatz gelangen zu können. Diese Parameter sind zu einem großen Teil mit der physiko- chemischen Beschaffenheit des Wirkstoffs verbunden.
Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arznei Wirkstoff sollte daher eine hohe Stabilität aufweisen, die auch unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein muß. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, dass Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff bei- spielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in pharmazeutischen Formulierungen vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
Die Absorption von Feuchtigkeit vermindert den Gehalt an Arzneiwirkstoff wegen der durch die Wasseraufnahme verursachten Gewichtszunahme. Zur Aufnahme von Feuchtigkeit neigende Arzneimittel müssen während der Lagerung vor Feuchtigkeit geschützt werden, beispielsweise durch Zusatz von geeigneten Trockenmitteln oder durch Lagerung des Arzneimittels in einer vor Feuchtigkeit geschützten Umgebung. Zudem kann die Aufnahme von Feuchtigkeit den Gehalt an Arzneiwirkstoff während der Herstellung vermindern, wenn das Arzneimittel der Umgebung ohne jeglichen Schutz vor Feuchtigkeit ausgesetzt wird. Vorzugsweise sollte ein Arzneimittelwirkstoff daher nur in geringem Maße hygroskopisch sein. Da die Kristallmodifikation eines Wirkstoffs für den reproduzierbaren Wirkstoffgehalt einer Darreichungsform von Bedeutung ist, besteht die Notwendigkeit, eventuell existierenden Polymorphismus eines kristallin vorliegenden Wirkstoffs bestmöglich aufzuklären. Sofern verschiedene polymorphe Modifikationen eines Wirkstoffs auf- treten, sollte gewährleistet sein, dass sich die kristalline Modifikation der Substanz in der späteren Arzneimittelzubereitung nicht verändert. Andernfalls könnte dies die reproduzierbare Wirksamkeit des Medikaments nachteilig beeinflussen. Bevorzugt sind vor diesem Hintergrund Wirkstoffe, die nur durch geringen Polymorphismus gekennzeichnet sind.
Ein weiteres Kriterium, welches je nach Wahl der Formulierung oder nach Wahl des Herstellungsverfahrens der Formulierung von unter Umständen herausragender Bedeutung ist, ist die Löslichkeit des Wirkstoffs. Werden beispielsweise Arzneimittellösungen (etwa für Infusionen) bereitgestellt, so ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs in physiologisch verträglichen Lösemitteln unverzichtbar. Auch für oral zu applizierende Arzneimittel ist eine ausreichende Löslichkeit des Wirkstoffs von großer Wichtigkeit.
Der vorliegenden Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, einen Arzneimittelwirkstoff bereitzustellen, der nicht nur durch eine hohe pharmakologische Wirksamkeit gekennzeichnet ist, sondern ferner den vorstehend genannten physikochemischen Anforderungen bestmöglich gerecht wird.
Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Salze der Verbindung der Formel I (Dabigatran etexilate) mit Salzsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure und Malonsäure, deren Enantiomere, deren Gemische und deren Hydrate diese Aufgabe erfüllen. Besonders geeignet im Sinne dieser Erfindung sind Weinsäure, Salicylsäure und Zitronensäure sowie deren Enantiomere, deren Gemische und deren Hydrate.
Folgende Bezeichnungen werden synonym verwendet: Salz mit Salzsäure - Hydrochlorid Salz mit Maleinsäure - Maleinat Salz mit Weinsäure - Tartrat Salz mit Salicylsäure - Salicylat Salz mit Zitronensäure - Citrat Salz mit Malonsäure - Malonat
Gegenstand der Erfindung sind daher die Salze von 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonyl- amino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)- pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester mit Salzsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Salicylsäure, Zitronensäure und Malonsäure sowie deren Enantiomere, deren Gemische und deren Hydrate. Ein weiterer Erfindungsgegenstand sind pharmazeutische Zusammensetzungen enthaltend mindestens eines der oben genannten Salze oder Hydrate sowie Verfahren zur Herstellung dieser zur Prophylaxe von Venenthrombosen und Schlaganfall geeigneten Arzneimittel.
Die erfindungsgemäßen Salze wie auch 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino]-propionsäure-ethylester in Form der freien Base und als Salz mit Methan- sulfonsäure sind außerdem zur Behandlung und Vorbeugung von tiefen Venenthrombosen bei Patienten mit Heparin-induzierter Thrombocytopenia und Vorbeu- gung von Thrombose bei Patienten mit intraarteriellen oder intravenösen Linien bzw. Kathetern sowie AV-Shunts geeignet.
Die Schmelzpunkte wurden mittels DSC ermittelt, es wurde hierfür ein Gerät der Fa. Mettler-Toledo (Typ: DSC 821 ) eingesetzt. Als Schmelztemperatur wurde die Onset- Temperatur des entsprechenden Schmelzpeaks im DSC-Diagramm verwendet. Die Genauigkeit der angegebenen Schmelzpunkte beträgt etwa ± 3 0C.
Die Ausgangsverbindung 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenyl- amino]-methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]- propionsäure-ethylester kann beispielsweise wie in der internationalen Anmeldung WO 98/37075, Beispiel 113, beschrieben hergestellt werden.
Beispiel 1
Hydrochlorid von 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylamino]- methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester Unter Rühren wurden 125 mg (1.59 mMol) Acetylchlorid in 5 ml Ethanol gegeben. Die so erhaltene Lösung wurde dann bei Raumtemperatur zu einer Lösung von 1.0 g (1.59 mMol) 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester getropft und weitere zwei Stunden gerührt. Das Gemisch wurde dann vollständig eingeengt, der Rückstand zunächst nach Zusatz von ca. 5 ml Essigsäureethylester verrieben und abgesaugt, dann über Nacht in ca. 10 ml Aceton gerührt, abgesaugt, mit wenig Aceton und Diethylether nachgewaschen und anschließend bei 6O0C im Vakuum getrocknet. Ausbeute: 86% der Theorie Schmelzpunkt: 135 0C
Beispiel 2
Zitronensäure-Salz von 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenyl- amino]-methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propion- säure-ethylester
Zu einer Lösung von 628 mg (1.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino- methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino]-propionsäure-ethylester in 45 ml Essigsäureethylester wurden bei Raum- temperatur 210 mg (1.0 mMol) Zitronensäure-Hydrat, gelöst in 10 ml Essigsäure- ethylester, unter Rühren zugetropft. Dabei bildete sich ein gelber Niederschlag. Das Gemisch wurde über Nacht gerührt, das Produkt dann abgesaugt, mit wenig Essig- säureethylester und Diethylether nachgewaschen und bei ca. 5O0C im Vakuum ge- trocknet.
Ausbeute: 83% der Theorie
Schmelzpunkt: ca. 170 0C (unter Zersetzung)
Beispiel 3 Weinsäure-Salz von 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylamino]- methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester
Zu einer Lösung von 628 mg (1.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino- methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino]-propionsäure-ethylester in 50 ml Essigsäureethylester wurden bei Raumtemperatur 150 mg (1.0 mMol) L(+)-Weinsäure, gelöst in 5 ml absolutem Ethanol, unter Rühren zugetropft. Dabei bildete sich ein feiner Niederschlag. Die Suspension wurde weitere zwei Stunden gerührt, das Produkt dann abgesaugt, mit wenig kaltem Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und im Vakuum bei ca. 5O0C getrocknet.
Ausbeute: 72% der Theorie
Schmelzpunkt: ca. 160 0C (unter Zersetzung)
Beispiel 4 Malonsäure-Salz von 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylamino]- methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester
Zu einer Lösung von 628 mg (1.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino- methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino]-propionsäure-ethylester in 50 ml Essigsäureethylester wurden bei Raumtemperatur 104 mg (1.0 mMol) Malonsäure, gelöst in 10 ml Essigsäureethylester, unter Rühren zugetropft. Nach ca. einer Stunde bildete sich ein feiner Niederschlag. Die Suspension wurde weitere drei Stunden gerührt, das Produkt dann abgesaugt, mit wenig kaltem Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und im Vakuum bei ca. 5O0C getrocknet. Ausbeute: 79% der Theorie Schmelzpunkt: 100 0C
Beispiel 5
Maleinsäure-Salz von 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino-methyl)-phenylamino]- methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure- ethylester Zu einer Lösung von 628 mg (1.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Amino-hexyloxycarbonylimino- methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-7/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino]-propionsäure-ethylester in 50 ml Essigsäureethylester wurden bei Raumtemperatur 116 mg (1.0 mMol) Maleinsäure, gelöst in 10 ml Essigsäureethylester, unter Rühren zugetropft. Dabei bildete sich ein Niederschlag. Die Suspension wurde weitere drei Stunden gerührt, das Produkt dann abgesaugt, mit wenig kaltem Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und im Vakuum bei ca. 5O0C getrocknet.
Ausbeute: 93% der Theorie Schmelzpunkt: 120 0C
Beispiel 6
3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-m benzimidazol-δ-carbonvO-pyridin^-yl-aminol-propionsäure-ethvIester - Salicylat
Zu einer Lösung von 6,28 g (10.0 mMol) 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino- methyl)-phenylamino]-methyl}-1 -methyl-1 /-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl- amino]-propionsäure-ethylester - Base (wie in der WO 98/37075 beschrieben hergestellt), in 45 ml Aceton wurde eine Lösung von 1 ,38 g (10.0 mMol) Salicylsäure in 20 ml Aceton unter Rühren bei 35 - 4O0C tropfenweise zugegeben. Nach wenigen Minuten begann das Produkt auszukristallisieren und es wurde mit 65 ml Aceton verdünnt. Es wurde innerhalb 30 Minuten auf Raumtemperatur abgekühlt, dann der Niederschlag abgesaugt, mit ca. 40 ml Aceton gewaschen und bei 4O0C im Umluft- Trockenschrank getrocknet. Ausbeute: 94% der Theorie Schmelzpunkt: 155 0C
Beispiel 7
Trockenampulle mit 75 mq Wirkstoff pro 10 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 75,0 mg
Mannitol 50,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 10, 0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke.
Beispiel 8
Trockenampulle mit 35 mq Wirkstoff pro 2 ml
Zusammensetzung:
Wirkstoff 35,0 mg
Mannitol 100,0 mg
Wasser für Injektionszwecke ad 2,0 ml
Herstellung:
Wirkstoff und Mannitol werden in Wasser gelöst. Nach Abfüllung wird gefriergetrocknet. Die Auflösung zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke. Beispiel 9
Tablette mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung: (1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Milchzucker 98,0 mg
(3) Maisstgrke 50,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 15,0 mg
(5) Magnesiumstearat 2.0 mg 215,0 mg
Herstellung:
(1 ), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 9 mm.
Beispiel 10
Tablette mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Milchzucker 136,0 mg
(3) Maisstärke 80,0 mg
(4) Polyvinylpyrrolidon 30,0 mg
(5) Magnesiumstearat 4,0 mg
600,0 mg
Herstellung: (1), (2) und (3) werden gemischt und mit einer wäßrigen Lösung von (4) granuliert. Dem getrockneten Granulat wird (5) zugemischt. Aus dieser Mischung werden Tabletten gepreßt, biplan mit beidseitiger Facette und einseitiger Teilkerbe. Durchmesser der Tabletten: 12 mm. Beispiel 11
Kapseln mit 50 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 50,0 mg
(2) Maisstgrke getrocknet 58,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 50,0 mg
(4) Magnesiumstearat 2.0 mg 160,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben. Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Größe 3 abgefüllt.
Beispiel 12
Kapseln mit 350 mg Wirkstoff
Zusammensetzung:
(1 ) Wirkstoff 350,0 mg
(2) Maisstärke getrocknet 46,0 mg
(3) Milchzucker pulverisiert 30,0 mg
(4) Magnesiumstearat 4,0 mg
430,0 mg
Herstellung:
(1) wird mit (3) verrieben. Diese Verreibung wird der Mischung aus (2) und (4) unter intensiver Mischung zugegeben.
Diese Pulvermischung wird auf einer Kapselabfüllmaschine in Hartgelatine- Steckkapseln Gr6Be 0 abgefüllt. Beispiel 13
Suppositorien mit 100 mg Wirkstoff
1 Zäpfchen enthält: Wirkstoff 100,0 mg
Polyethylenglykol (M.G. 1500) 600,0 mg Polyethylenglykol (M.G. 6000) 460,0 mg Polyethylensorbitanmonostearat 840.0 mg 2 000,0 mg
Beispiel 14
Beispiel 15
Die Herstellung und der Aufbau der Pellets gemäß Beispiel 14 und 15 wird in der WO 03/074056 ausführlich beschrieben.

Claims

Patentansprüche
1. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Hydrochlorid und dessen Hydrate.
2. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Maleinat und dessen Hydrate.
3. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Tartrat und dessen Enantiomere, dessen Gemische und dessen Hydrate.
4. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Salicylat und dessen Hydrate.
5. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1/-/-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester - Citrat und dessen Hydrate.
6. 3-[(2-{[4-(Hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1- methyl-1 H-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester -
Malonat und dessen Hydrate.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels mit einer die Thrombinzeit verlängernder Wirkung.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe von Venenthrombosen und Schlaganfall.
9. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend ein Salze gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 neben gegebenenfalls einem oder mehreren inerten Trägerstoffen und/oder Verdünnungsmitteln.
EP06754844A 2005-04-27 2006-04-25 Physiologisch verträgliche salze von 3-[(2-{[4-(hexyloxycarbonylamino-imino-methyl)-phenylamino]-methyl}-1-methyl-1h-benzimidazol-5-carbonyl)-pyridin-2-yl-amino]-propionsäure-ethylester Withdrawn EP1877395A2 (de)

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