EP1861379A1 - Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendun als entzündungshemmer - Google Patents

Tetrahydronaphthalinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendun als entzündungshemmer

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EP1861379A1
EP1861379A1 EP06723722A EP06723722A EP1861379A1 EP 1861379 A1 EP1861379 A1 EP 1861379A1 EP 06723722 A EP06723722 A EP 06723722A EP 06723722 A EP06723722 A EP 06723722A EP 1861379 A1 EP1861379 A1 EP 1861379A1
Authority
EP
European Patent Office
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group
groups
alkyl
hydroxy
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP06723722A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hartmut Rehwinkel
Heike Schäcke
Stefan BÄURLE
Markus Berger
Anne Mengel
Konrad Krolikiewicz
Bernd Buchmann
Norbert Schmees
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Bayer Schering Pharma AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Schering Pharma AG filed Critical Bayer Schering Pharma AG
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/74—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached to ring carbon atoms of the hetero ring

Definitions

  • Tetrahydronaphthalene derivatives process for their preparation and their use as anti-inflammatory agents
  • the invention relates to tetrahydronaphthalene derivatives, processes for their preparation and their use as anti-inflammatory agents.
  • the prior art WO 02/10143 discloses open-chain non-steroidal anti-inflammatory agents. These compounds show in the experiment Wirkdissoziationen between anti-inflammatory and undesirable metabolic effects and are superior to the previously described nonsteroidal glucocorticoids or at least have an equally good effect.
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I),
  • R 1 1, and R 2 independently of one another denote a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) -alkylthio group, a (C 1 -C 6) perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group or R 1 and R 2 together form a group selected from the groups -O-
  • R 3 and R 4 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, a cyano group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkyl group, an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10 ) alkylthio group, a (CrC-s) perfluoroalkyl group, R 5 a CRCI O alkyl group, by a plurality of groups or is selected from hydroxy, halogen, (CrC 5) alkoxy groups substituted C r Cio-alkyl group, an optionally substituted (C 3 -C 7) cycloalkyl group, an optionally substituted heterocyclyl, an optionally substituted aryl group, an optionally substituted independently by one or more groups selected from (C r C 5) alkyl groups (which may optionally be substituted by 1-3 hydroxy or 1 -3 COOR 10 groups),
  • R 7 is a halogen atom, a (Ci-Cio) alkyl group which may optionally be substituted by OR 10 , SR 10 , N (R 10 R 11 ) or 1-3 halogen atoms
  • R 8 and R 9 are independently a hydrogen atom, a Halogen atom, a (C 1 -C 5 ) alkyl group which may be substituted by OR 10 , SR 10 , N (R 10 R 11 ), a cyano group or together with the carbon atom of the ring system a (C 3 -C 6 ) cycloalkyl ring or together an optionally substituted by hydroxy, halogen or cyano (-C-Cs) alkylidene group or R 7 and R 8 together a fused five to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle, optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (Ci -C 5 ) alkyl groups, 1-2 (CrC 5 ) alkoxy
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10) - alkyl group, a (C -Cio) -Alkoxyados, a (Ci-C- ⁇ o) -Alkythiooire, a (Cr C 5 ) - perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group or R 1 and R 2 together form a group selected from the groups
  • R 3 and R 4 independently of one another are a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, a (C 1 -C 10 ) -alkoxy group, a (C 1 -C 10 ) -alkylthio group, a ( CrC 5 ) - perfluoroalkyl group, a cyano group
  • R 5 is a C 1 -C 6 -alkyl group, a C 1 -C 6 -alkyl group substituted by one or more groups selected from among 1 to 3 hydroxyl groups, halogen atoms, 1-3 (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups, an optionally substituted phenyl group, optionally by 1-2 keto groups, 1-2 (Ci-C 5 ) -alkyl groups, 1-2 (Ci-C 5 ) -alkoxy groups, 1-3 hydroxy groups, 1-3 hal
  • R 7 is a halogen atom, a (Ci-Ci O ) alkyl group which may optionally be substituted by OR 10 , SR 10 , N (R 10 R 11 ) or 1-3 halogen atoms
  • R 8 and R 9 is independently a hydrogen atom, a Halogen atom, a methyl or ethyl group which may be substituted by OR 10 , SR 10 , NR 10 R 11 , a cyano group or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene ring a (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl ring or together a (CrC 5 ) Alkylidene group or R 7 and R 8 together form an annelated 5- to 8 -membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) Alkoxy groups,
  • R5 is a Ci-C 10 alkyl group, by one or more groups selected from 1-3 hydroxy groups or halogen atoms substituted C 1 -C 10 - alkyl group, optionally substituted by one or more groups selected from 1-2 keto groups, 1-2 - (C- ⁇ -C 5) alkyl groups, 1-2- (-C 5) -alkoxy groups, 1-3 hydroxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 (Ci-C 3) -Exoalkylidengue substituted phenyl, phthalidyl , Isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl,
  • R 7 is a halogen atom, a methyl or ethyl group which may be substituted by OR 10 , SR 10 , N (R 10 R 11 ) or 1-3 halogen atoms
  • R 8 and R 9 are independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl or ethyl group which may be substituted by OR 10 , SR 10 , N (R 10 ) 2 , a cyano group or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene ring a (C 3 -C 6 ) -cycloalkyl ring or together a (CrC 5 ) alkylidene group or
  • R 7 and R 8 together form a fused 5- to 8 -membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle which is optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1-2 (Ct-C 5 ) - Alkoxy groups, 1-4 halogen atoms is substituted mean.
  • Another object of the present invention are stereoisomers of the general formula (I) wherein
  • R 3 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 10 ) -alkyl group, a (C 1 -C 10 ) -alkoxy group
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is optionally substituted by one or more groups selected from among 1-2 keto groups, 1-2- (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1-2- (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups, 1-3 hydroxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 (CiC- 3 ) -exxalkyliden law substituted
  • R 7 and R 8 together form a fused five to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle, b ⁇ command.
  • Another object of the present invention are stereoisomers of the general formula (I) wherein
  • R 1 and R 2 are independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (Ci-C 5 ) -
  • Alkyl group a (CrC 5 ) alkoxy group, a cyano group or
  • R 1 and R 2 together form a group selected from the groups -O- (CH 2 ) n -O-
  • R 3 and R 4 independently of one another represent a hydrogen atom, a hydroxyl
  • Alkyl group a (CrC 5 ) alkoxy group
  • R5 is a Ci-C 10 alkyl group, a substituted by one or more groups selected from 1-3 hydroxy groups or halogen atoms, C 1 -C- 10 -
  • Alkyl group one optionally by one or more groups selected from 1-2 keto groups, 1-2- (CrC 5 ) alkyl groups, 1-2- (CrC 5 ) alkoxy groups, 1-3
  • Tetrahydronaphthalinsystems may be linked and may optionally be hydrogenated at one or more sites
  • R 6 is a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group
  • R 7 is a halogen atom, a methyl or ethyl group which is linked to OR 10 , SR 10 ,
  • N (R 10 R 11 ) or 1-3 halogen atoms may be substituted R 8 and R 9 are independently of one another a hydrogen atom, a halogen atom, a methyl or ethyl group which may be substituted by OR 10 , SR 10 , N (R 10 ) 2 , a cyano group or together with the carbon atom of the tetrahydronaphthalene ring a (C C 3 -C 6 -cycloalkyl ring or together form a (C 1 -C 5 ) -alkylidene group or
  • R 7 and R 8 together form a fused five- to eight-membered saturated or unsaturated carbo or heterocycle which is optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1-2 (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups, 1-4 halogen atoms is substituted mean.
  • Another object of the present invention are stereoisomers of the general formula (I) wherein
  • R 3 is a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 5 ) -alkyl group, a (C 1 -C 5 ) -alkoxy group, R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is optionally substituted by one or more groups selected from 1-2 keto groups, 1-2- (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, 1-2- (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups, 1-3 hydroxy groups, 1-3 Halogen atoms, 1-2 (CrC 3 ) -oxoalkylidene-substituted phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl,
  • R 7 is a methyl or ethyl group
  • R 8 and R 9 are independently a hydrogen
  • R 1 and R 2 are independently hydrogen, hydroxy, halogen, (C 1 -C 5 ) alkyl, (C 1 -C 5 ) alkoxy, R 3 is hydrogen, halogen, R 4 is hydrogen
  • R 5 is optionally substituted by 1-2 keto groups, 1-2 (Ci-C 5 ) alkyl groups, 1-2 (Ci-C 5 ) alkoxy groups, 1-3 hydroxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 (CrC 3 ) - Exoalkyliden recognition substituted 1-4 nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms and / or 1-2 keto groups containing mono- or bicyclic heteroaryl group, which groups linked via any position with the amine of Tetrahydronaphthalinsystems and optionally hydrogenated at one or more sites R 6 fully fluorinated (Ci-Cs) alkyl group R 7 is a methyl or ethyl group,
  • R 8 and R 9 independently of one another represent a hydrogen atom, a methyl or ethyl group or together a methylene or ethylidene group, or R 7 and R 8 together denote a fused five- to six-membered saturated or unsaturated carbocycle.
  • a preferred subject of the present invention are stereoisomers of the general formula (I) wherein R 1 and R 2 independently of one another represent a hydrogen atom, a hydroxyl
  • R 3 is a hydrogen atom, a halogen atom
  • R 4 is a hydrogen atom
  • R 5 is optionally independently of one another by one or more
  • R 6 fully fluorinated (C- ⁇ -C 3 ) alkyl group
  • R 7 is a methyl or ethyl group
  • R 8 and R 9 are independently hydrogen, methyl or
  • R 7 is a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or a halogen atom and in which R 7 is a (C 1 -C 3) Alkyl group and particularly preferably wherein R 7 represents a methyl or ethyl group.
  • halogen atom or halogen means a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom. Preference is given to a fluorine, chlorine or bromine atom. As a substituent for R 5 is most preferably the fluorine atom.
  • the alkyl groups R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 7 , R 10 and R 11 may be straight-chain or branched and are, for example, a methyl, ethyl, n-propyl n-butyl, iso-butyl, tert-butyl or n-pentyl, 2,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl or 3-methylbutyl.
  • a CrC 3 alkyl group is preferred. They may optionally be substituted by a group selected from 1-3 hydroxy, 1-3 halogen, 1-3 (CrC 3 ) alkoxy, and / or 1-3 COOR 11 groups. Preference is given to hydroxy groups.
  • the alkyl group R 5 has the meaning mentioned in the preceding paragraph, but the possible substituents are selected from the group hydroxy, halogen, (Ci-C 5 ) -alkyloxy.
  • the alkyl groups R 8 and R 9 have the meaning mentioned in the preceding paragraph, but the possible substituents are selected from the group OR 10 , SR 10 and N (R 10 R 11 ), wherein R 10 and R 11 are hydrogen, dC 5 alkyl or (CO) CrC 5 alkyl and alkyl is also as defined above.
  • the alkoxy groups can be straight-chain or branched and are methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy or n-pentoxy, 2,2-dimethylpropoxy , 2-methylbutoxy or 3-methylbutoxy group. A methoxy or ethoxy group is preferred.
  • the alkylthio groups may be straight-chain or branched and may be a methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutylthio, tert-butylthio or n-pentylthio, 2,2-dimethylpropylthio , 2-methylbutylthio or 3-methylbutylthio group.
  • a methylthio or ethylthio group is preferred.
  • a partially or fully fluorinated alkyl group which may be straight-chain or branched
  • Trifluoromethyl fluoroethyl, 1, 1-difluoroethyl, 1, 2-difluoroethyl, 1, 1, 1-trifluoroethyl,
  • the reagents are commercially available or the published syntheses of the corresponding
  • the aromatic part of the tetrahydronaphthalene system may be substituted 1-4 times, preferably 1-2 times.
  • Suitable substituents are the definitions of the patent claims mentioned for R 1 , R 2 , R 3 and R 4 , for R 1 and R 2 independently of one another a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 4) -alkyl group , an optionally substituted (C 1 -C 10) -alkoxy group, a (C 1 -C 10) - Alkylthio group, a (CrC 5) perfluoroalkyl group, a cyano group, a nitro group, preferably each independently a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (C 1 -C 5) - alkyl group, an optionally substituted (CrC 5) Alkoxy group, a (C 1 -C 5 ) al
  • a particular subject of the invention are compounds of general formula I according to one of the claims, wherein R 1 and R 2 independently of one another particularly preferably a hydrogen atom, a hydroxy group, a halogen atom, an optionally substituted (CrC 3 ) alkyl group, an optionally substituted (-C 3) alkoxy, (CrC 3) alkylthio group, a (-C 3) perfluoroalkyl group, most preferably a hydroxy group, a halogen atom, a (-C 3) alkyl group or a (C 1 -C 3) - Alkoxy group mean. If the text speaks of "basic structure", then the tetrahydronaphthalene system is meant.
  • the terminal atoms of the groups listed above are linked to directly adjacent aryl ring carbon atoms to form a fused ring.
  • the substituent NR 10 R 11 is , for example, NH 2 , NH (CH 3 ), N (CH 3 ) 2 , NH (C 2 H 5 ), N (C 2 Hs) 2 , NH (C 3 H 7 ), N ( C 3 Hy) 2 , NH (C 4 H 9 ), N (C 4 Hg) 2 , NH (C 5 H 11 ), N (C 5 Hn) 2 , NH (CO) CH 3 , NH (CO) C 2 H 5 , NH (CO) C 3 H 7 , NH (CO) C 4 H 9 , NH (CO) C 5 H 11 .
  • the cycloalkyl group means a saturated cyclic group having 3 to 7 ring carbon atoms, such as cyclopropyl, methylcyclopropyl, cyclobutyl, optionally substituted by one or more groups selected from hydroxy groups, halogen atoms, (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups , Methylcyclobutyl, cyclopentyl, methylcyclopentyl, cyclohexyl, methylcyclohexyl, cycloheptyl, methylcycloheptyl.
  • the cycloalkylalkyl group means, for example, - (CH 2 ) -cycloalkyl, - (C 2 H 4 ) -cycloalkyl, - (C 3 H 6 ) -cycloalkyl, - (C 4 H 8 ) -cycloalkyl, - (C 5 H 10 ) - Cycloalkyl, wherein cycloalkyl is defined as described above.
  • (Ci-C 3 ) -Exoalkylidenoli is to be understood a group which is
  • the alkylidene group R 8 / R 9 may have 1 to 5 carbon atoms, may be symmetrical or asymmetric and may be optionally substituted by hydroxy, halo or cyano groups.
  • the heterocyclyl group is not aromatic and may be, for example, pyrrolidine, imidazolidine, pyrazolidine, piperidine. Suitable substituents are hydroxyl groups, halogen atoms, (C 1 -C 5 ) -alkyl groups, (C 1 -C 5 ) -alkoxy groups. Heterocyclylalkyl groups are to be understood as meaning heterocyclyl groups which are linked to the skeleton via a C 1 -C 5 -alkyl group, where the alkyl group may be straight-chain or branched.
  • Heterocyclylalkenyl groups are heterocyclyl groups which are bonded to the skeleton via an unsaturated C 2 -Cs-alkyl group, where the alkenylene groups may be straight-chain or branched.
  • Di ⁇ aryl group R 5 and R 6 may be phenyl or naphthyl. Suitable substituents for both groups come CrC 3 alkyl, hydroxy, -C 3 - alkoxy, Ci-C3 alkylthio, halo, cyano, COO (C r C 5) alkyl, COOH, N (R 10 R 11), nitro, into consideration. The degree of substitution may be one or more than one, may include several identical or different substituents. Mono- or disubstituted phenyl and naphthyl groups R 5 are preferred.
  • the aryl groups may be partially hydrogenated and then additionally or alternatively to the abovementioned substituents also carry keto, (CrC 3 ) - Exoalkyliden.
  • partially hydrogenated phenyl is meant, for example, cyclohexadienyl, cyclohexenyl, cyclohexyl.
  • a partially hydrogenated substituted naphthalene system is, for example, 1-tetralone or 2-tetralone.
  • the arylalkyl group is an aryl group which is linked to a skeleton via a C 1 -C 8 -alkyl group, where the alkyl group may be straight-chain or branched.
  • alkyl group may be straight-chain or branched.
  • benzyl or phenethylene may be mentioned.
  • An arylalkenyl group is an aryl group which is linked to a skeleton via a C 2 -C 8 -alkenyl group, where the alkenyl group may be straight-chain or branched.
  • the arylalkynyl group is an aryl group bonded to the skeleton via a C 2 -C 8 alkynyl group, where the alkynyl group may be straight-chain or branched.
  • a monocyclic or bicyclic heteroaryl group R 5 and R 6 which may be hydrogenated at one or more sites is understood as meaning all monocyclic or bicyclic aromatic ring systems which contain at least one heteroatom and at most seven heteroatoms. Preference is given to ring systems having 1-5 heteroatoms. Suitable heteroatoms are 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and 1-2 sulfur atoms, which can occur in all subcombinations in the ring system as long as they do not exceed the number specified for the respective heteroatom and, in total, the maximum number of seven heteroatoms. Besoners preferred are heterocyclic systems which have 1-3 heteroatoms in ring system and contain at least one nitrogen atom.
  • R 5 or R 6 is furanyl, thienyl, pyrazolyl, pyrrolyl, oxazolyl, thiazolyl, imidazolyl, isoxazolyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiadiazolyl, pyridyl , Pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, azaindolizinyl, phthalidyl, thiophthalidyl, indolyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, indazolyl, benzothiazolyl, indolonyl, dihydroindolonyl, isoindolonyl, dihydroisoindolylonyl, dihydroisoindolonyl,
  • R 5 is optionally substituted by one or more groups selected from (C 1 -C 5 ) -alkyl groups (which may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl or 1 to 3 COOR 10 groups), C 5 ) alkoxy groups, hydroxy groups, halogen atoms, (C 1 -C 3 ) exoalkylidene-substituted mono- or bicyclic heteroaryl groups which optionally contain 1-3 nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms and / or 1-2 keto groups , which group may be linked via any position with the amine of the tetrahydronaphthalene system and may optionally be hydrogenated at one or more points means.
  • groups selected from (C 1 -C 5 ) -alkyl groups (which may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl or 1 to 3 COOR 10 groups), C 5 ) alkoxy groups, hydroxy groups, halogen atoms, (C 1 -C
  • R 5 is optionally substituted by one or more groups selected from (C 1 -C 5 ) -alkyl groups (which may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl or 1 to 3 COOR 10 groups), (C 1 -C 4) -C 5 ) -alkoxy groups, hydroxy groups, halogen atoms, (CrC 3 ) exoalkylidene-substituted, optionally 1-3 nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 sulfur atoms and / or 1-2 keto groups containing mono- or bicyclic heteroaryl group where this group may be linked via any position with the amine of the tetrahydronaphthalene system and may optionally be hydrogenated at one or more sites and contains at most 3 heteroatoms in the monocyclic ring system and at most 4 heteroatoms in the bicyclic ring system.
  • groups selected from (C 1 -C 5 ) -alkyl groups (which may optionally be substituted by 1
  • a preferred subject matter of the invention are compounds of the general formula I 1 in which R 5 is a phenyl, phthalidyl or isoindolyl radical which is optionally substituted by C 1 -C 5 -alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 5 -alkoxy, keto or (C 1 -C 3 ) -exoalkylidene , Dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroin
  • a preferred subject of the invention are compounds of general formula I, wherein R 5 is optionally substituted with C 1 -C 5 -alkyl, halogen, hydroxy, C 1 -C 5 -alkoxy, keto or (C 1 -C 3 ) -exoalkylidene-substituted phenyl, phthalidyl, isoindolyl , Dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, coumarinyl, isocoumarinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, Cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7- or 1,8-naphthy
  • a preferred subject of the invention are compounds of general formula I, wherein R 5 is an optionally independently of one another with one or more Ci-C 5 alkyl, halogen, hydroxy, Ci-C 5 alkoxy, keto or (d C 3 ) Exoalkylidene-substituted phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl , Chromenyl, isochromenyl, chromenonyl, isochromenonyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7 or 1, 8
  • a preferred subject of the invention are compounds of general formula I, wherein R 5 is an optionally independently of one another with one or more CrC 5 alkyl, halogen, hydroxy, Ci-C 5 alkoxy, keto or (C r C 3 ) Exoalkylidene-substituted phenyl, phthalidyl, isoindolyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, dihydroisoquinolinyl, thiophthalidyl, benzoxazinonyl, phthalazinonyl, coumarinyl, isocoumarinyl, chromenyl, isochromenyl, chromenonyl, isochromenonyl, quinolinyl -, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolin
  • a preferred object are compounds of the general formula I in which R 5 is a phenyl or naphthyl radical which is optionally substituted by C 1 -C 5 -alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 5 -alkoxy, phthalidyl, thiophthalidyl, Benzoxazinonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, isoquinolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, indazolyl, benzothiazolyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, cinnolinyl, phthalazinyl, 1, 7- or 1, 8-naphthyridinyl, dihydroindolonyl, dihydroisoindolonyl , Benzimidazole or indolyl group.
  • R 5 denotes a quinazolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, phthalazinonyl, optionally substituted by C 1 -C 3 -alkyl, halogen, hydroxyl, C 1 -C 3 -alkoxy Phthalazinyl, quinolinyl, isoquinolinyl, dihydroindolyl, dihydroisoindolyl, isochromenonyl group.
  • R 5 is a quinazolinyl, quinolonyl, isoquinolonyl, phthalazinonyl, quinolinyl, dihydroindolyl optionally substituted by C 1 -C 3 -alkyl, halogen, hydroxy, C 1 -C 3 -alkoxy , Dihydroisoindolyl-, Isochromenonyl distr, subject of the present invention.
  • heteroarylalkyl group it is to be understood as meaning an optionally also partially hydrogenated heteroaryl group as described above which is bonded to the skeleton via a C 1 -C 8 -alkyl group which may be straight-chain or branched.
  • a heteroarylalkenyl group is to be understood as meaning an optionally also partially hydrogenated heteroaryl group as described above which is bonded to the skeleton via a (C 2 -C 8) -alkenyl group which may be straight-chain or branched.
  • R 7 and R 8 form a five- to eight-membered carbocycle or heterocycle (also substituted), then there is a tricyclic system. Suitable heteroatoms are nitrogen, oxygen or sulfur. Suitable substituents are all radicals defined for R 1 . When R 7 and R 8 form a carbocycle, a five- to six-membered carbocycle is preferred.
  • the invention further provides compounds of the general formula I in which R 6 is a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (C 1 -C 5 ) -alkyl group, a (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl group, a (C 3 -C 7 ) -cycloalkyl (C 1 -C 8 ) -alkyl group, (C 3 -C 7 ) - Cycloalkyl (C 2 -C 8) alkenyl group, a heterocyclyl group, a heterocyclyl (CRC8) alkyl, heterocyclyl (C2-C8) alkenyl group, an aryl group, an aryl (-C 8) alkyl, aryl (C 2 -C 8) alkenyl means.
  • R 6 is a (C 1 -C 5 ) -alkyl group or an optionally partially or completely fluorinated (C 1 -
  • An object of the invention are compounds of general formula I 1 wherein R 6 is a (C- ⁇ -C 5 ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (Ci-C 5 ) alkyl group, an aryl group, an aryl (Ci-C 8) alkyl, aryl (C 2 -C 8) alkenyl group, a (C 3 -C 7) - cycloalkyl, (C 3 -C 7) cycloalkyl (Ci-C alkyl group 8), (C 3 -C 7) - Cycloalkyl (C-2-C 8 ) alkenyl group means.
  • R 6 represents a (Ci-C 3 ) alkyl group or an optionally partially or fully fluorinated (Ci-C 3 ) alkyl group. Particularly preferred are the fully fluorinated alkyl groups. Most preferred is the CF 3 group.
  • R 6 is a C 1 -C 10 -alkyl group which may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl groups, halogen atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally by 1 to 2 keto groups, 1 to 2 (CrC 5 ) alkyl groups, 1-2 (CrC 5 ) alkoxy groups, 1-3 halogen atoms, 1-2 (Cr C 3 ) exoalkylidene-substituted 1-4 nitrogen atoms and / or 1-2 oxygen atoms and / or 1-2 Mono- or bicyclic heteroaryl group containing sulfur atoms, which groups may be linked via any position with the nitrogen atom and may optionally be hydrogenated at one or more sites, means.
  • R 6 is a C 1 -C 10 -alkyl group which may optionally be substituted by 1 to 3 hydroxyl groups, halogen atoms, an optionally substituted phenyl group, an optionally by 1 to 2 keto groups, 1 to 2
  • the compounds of the general formula I according to the invention can exist as stereoisomers due to the presence of asymmetric centers.
  • the present invention relates to all possible stereoisomers (eg: RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RSRS, RRSS, RSSR, SRRS, SSRR, SRSR, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR, SSSS), both as racemates, as well in enantiomerically pure form, both as pure diastereomers and as diastereomeric mixtures.
  • the compounds according to the invention may also be present in the form of salts with physiologically acceptable anions, for example in the form of the hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, pivalate, maleate, fumarate, tartrate, benzoate, mesylate, citrate or succinate.
  • Esters or ethers or amides of the compounds of the general formula I or other compounds which metabolize in the organism to compounds of the general formula I are likewise provided by the present invention.
  • the compounds according to the invention are prepared either a) by converting styrenes of the general formula (II) prepared by methods known in the prior art into the compounds of the general formula (III) by means of an optionally enantioselectively conducted ene reaction with chiral Lewis acids.
  • chiral Lewis acids it is possible to use: (R) - or (S) -SEGPHOS-PdCl 2 (Mikami et al., Tetrah. Asymm., 2004, 15, 3885-89), (R) - or (S) -BINOL- Ti (OiPr) 2 (Ding et al Tetrah. Lett.
  • (V) (VI) chlorinated hydrocarbons, such as methylene chloride or dichloroethane or concentrated organic acids, preferably glacial acetic acid, or by adding inorganic or organic acids or Lewis acids at temperatures ranging from -70 0 C to +80 0 C (preferably in the range from -30 0 C to +80 0 C) is cyclized to the compounds of general formula to compound (I).
  • chlorinated hydrocarbons such as methylene chloride or dichloroethane or concentrated organic acids, preferably glacial acetic acid, or by adding inorganic or organic acids or Lewis acids at temperatures ranging from -70 0 C to +80 0 C (preferably in the range from -30 0 C to +80 0 C) is cyclized to the compounds of general formula to compound (I).
  • glucocorticoid receptor glucocorticoid receptor
  • MR mineral corticoid receptor
  • PR progesterone receptor
  • AR androgen receptor
  • the compounds of the general formula I according to the invention inhibit lipopolysaccharide (LPS) -derived secretion of the cytokine IL-8 in the human monocyte cell THP-1.
  • LPS lipopolysaccharide
  • the concentration of cytokines was determined in the supernatant by means of commercially available ELISA kits.
  • the anti-inflammatory activity of the compounds of the general formula I was tested in animal experiments by testing in the croton oil-induced inflammation in the rat and the mouse (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108).
  • the animals were topically applied croton oil in ethanolic solution to the ears.
  • the test substances were also applied topically or systemically simultaneously or two hours before the croton oil. After 16-24 hours ear weight was measured as a measure of inflammatory edema, peroxidase activity as a measure of granulocytic immigration, and elastase activity as a measure of neutrophil granulocyte immigration.
  • the compounds of the general formula I inhibit the three abovementioned inflammatory parameters in this test both after topical and after systemic administration.
  • glucocorticoid therapy One of the most common adverse effects of glucocorticoid therapy is the so-called "steroid diabetes" [cf. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunological Foundations, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998].
  • the reason for this is the stimulation of gluconeogenesis in the liver by induction of the responsible enzymes and by free amino acids, which arise from the degradation of proteins (catabolic effect of glucocorticoids).
  • a key enzyme of catabolic metabolism in the liver is tyrosine aminotransferase (TAT).
  • the activity of this enzyme can be photometric can be determined from liver homogenates and represents a good measure of the undesired metabolic effects of the glucocorticoids.
  • TAT induction To measure the TAT induction, the animals are sacrificed 8 hours after administration of the test substances, the liver is removed and the TAT activity in the homogenate is measured.
  • the compounds of general formula I do not or only to a limited extent induce tyrosine aminotransferase in doses in which they are anti-inflammatory in this test.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be used as medicaments for the treatment or prophylaxis of the following disease states in mammals and humans:
  • the term "DISEASE” stands for the following indications:
  • rheumatic diseases in particular rheumatoid arthritis, acute rheumatic fever, polymyalgia rheumatica - reactive arthritis
  • Traumatic arthritis - Collagenosis of any genesis, eg systemic lupus erythematosus, scleroderma, polymyositis, dermatomyositis-Sjögren syndrome, StNI syndrome, Felty syndrome
  • kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vi) kidney disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes (vii) liver disease associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • acute hepatitis of different origins e.g. viral, toxic, drug-induced
  • proctitis ocular diseases associated with inflammatory, allergic and / or proliferative processes:
  • xvi Organ and tissue transplants, graft-versus-host disease
  • Severe shock states eg, anaphylactic shock, systemic inflammatory response syndrome (SIRS)
  • SIRS systemic inflammatory response syndrome
  • xviii Substitution therapy for: congenital primary adrenal insufficiency, eg congenital adrenogenital syndrome Acquired primary adrenal insufficiency, eg Addison's disease, autoimmune adrenalitis, postinfectious, tumors, metastases, etc.
  • congenital secondary adrenal insufficiency e.g. congenital hypopituitarism - acquired secondary adrenal insufficiency, e.g. postinfectious, tumors etc.
  • the compounds of the general formula I according to the invention can be used for the therapy and prophylaxis of other disease states not mentioned above, for which synthetic glucocorticoids are used today (see Hatz, HJ, Glucocorticoids: Immunological Principles, Pharmacology and Therapy Guidelines, Horschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart , 1998).
  • the appropriate dose will vary and depends, for example, on the potency of the compound of general formula I, the host, the mode of administration and the nature and severity of the conditions to be treated, as well as the prophylactic use or therapeutic.
  • the invention further relates to combination therapies or combined compositions wherein a glucocorticoid receptor (GR) agonist of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing a GR agonist of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof, administered either simultaneously (optionally in the same composition) or sequentially together with one or more medicaments for the treatment of any of the above-mentioned conditions.
  • a GR agonist of the present invention may be combined with one or more drugs to treat such a condition.
  • the drug to be combined may be selected from the following list:
  • a PDE4 inhibitor including an isoform PDE4D inhibitor
  • Adrenoceptor agonist such as metaproterenol, isoproterenol, isoprenaline, albuterol, salbutamol, formoterol, salmeterol, terbutaline, orciprenaline, bitolterol mesylate,
  • a muscarinic receptor antagonist for example an M1, M2 or M3 antagonist, such as a selective M3 antagonist
  • M1, M2 or M3 antagonist such as a selective M3 antagonist
  • ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine such as ipratropium bromide, tiotropium bromide, oxitropium bromide, pirenzepine or telenzepine;
  • a modulator of chemokine receptor function such as a CCR1 receptor antagonist
  • such combination with a GR agonist of formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is employed for the treatment of COPD, asthma or allergic rhinitis and may be administered by inhalation or orally in combination with xanthine (e.g. for example, aminophylline or theophylline), which may also be administered by inhalation or orally.
  • xanthine e.g. for example, aminophylline or theophylline
  • the invention further relates to the use of the claimed compounds / stereoisomers for the manufacture of a medicament.
  • the invention further provides
  • the compounds of the general formula I according to the invention are particularly suitable for the preparation of a medicament for the therapy or prophylaxis of inflammatory diseases.
  • a recommended daily dose is in the range of 1 ⁇ g to 100,000 ⁇ g per kg of body weight.
  • this dose is conveniently administered several times a day.
  • an acute shock eg anaphylactic shock
  • single doses may be given that are well above the doses mentioned above.
  • the formulation of the pharmaceutical compositions based on the novel compounds is carried out in a conventional manner by the active ingredient with the commonly used in galenics carriers, fillers, Zerfallbeeinmannern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, previousskorrigentien, colorants, etc. processed and converted into the desired application form.
  • galenics carriers fillers, Zerfallbeeinmannern, binders, humectants, lubricants, absorbents, diluents, developed, etc.
  • crystal suspensions For intraarticular injection appropriately prepared crystal suspensions may be used.
  • aqueous and oily injection solutions or suspensions and corresponding depot preparations can be used.
  • the new compounds may be used in the form of suppositories, capsules, solutions (e.g., in the form of enemas) and ointments for both systemic and local therapy.
  • these can be used in the form of aerosols and inhalants.
  • the new compounds may be used as drops, ointments and tinctures in appropriate pharmaceutical preparations.
  • formulations in gels, ointments, greases, creams, pastes, powders, milk and tinctures are possible.
  • the dosage of the compounds of general formula I should be in these preparations 0.01% - 20% in order to achieve a sufficient pharmacological effect.
  • the invention also encompasses the compounds of general formula I according to the invention as therapeutic active ingredient.
  • the invention further relates to the compounds of the general formula I according to the invention as a therapeutic active ingredient together with pharmaceutically acceptable and acceptable auxiliaries and excipients.
  • the invention also includes a pharmaceutical composition containing one of the pharmaceutically active compounds of the invention or their mixture or their pharmaceutically acceptable salt and pharmaceutically acceptable excipients and carriers.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 1 from 5-amino-2-methyl-phthalazin-1 -one and 4- (3-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl) pentanal ,
  • the desired product can be prepared analogously to Example 1 from 5-amino-2-methylquinazoline and 4- (3-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl) pentanal.
  • Example 7 2-Fluoro-5-r (2-methylquinoline-5-vinylamino-5,6,7,8-tetrahydro-7,8-dimethyl-6- (trifluoromethyl) naphthalene-1,6-diol
  • the desired product can be prepared analogously to Example 1 from 5-amino-2-methylquinoline and 4- (3-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl) ⁇ entanal.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 8 from 5-amino-7,8-difluoro-2-methylquinazoline and 4- (3-chloro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-2-trifluoromethyl-pent-4- be made enal.
  • the following can be prepared analogously: a) 10-r (7,8-Difluoro-2-methylquinazoline-5-vinylamino1-6.7.8.8a.9,10-hexahydro-9- (trifluoromethyl) -phenanthren-9-ol
  • the desired product can be prepared analogously to Example 9 from 5-amino-7,8-difluoro-2-methylquinazoline and 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (2-phenyl-cyclohex-2-enyl) - propionaldehyde become.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 9 from 5-aminoquinoline-2 (1 H) -one and 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (2-phenylcyclohex-2-enyl) propionaldehyde.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 9 from 5-amino-2-methyl-quinoline and 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (2-phenylcyclohex-2-enyl) propionaldehyde.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 9 from 5-amino-2-methyl-quinoline and 1-phenyl-1-cyclopentene.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 9 from 5-amino-7,8-difluoro-2-methyl-quinazoline and 1-phenyl-1-cyclopentene.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 10 from 5-amino-7,8-difluoro-2-methylquinazoline and 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (2-phenyl-cyclohexyl) - propionaldehyde.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 10 from 5-aminoquinoline-2 (1 H) -one and 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (2-phenyl-cyclohexyl) propionaldehyde. c) 4b.5.6.7, 8,8a, 9,10-octahydro-10-r (2-methylquinoline-5-vnamino-9- (trifluoromethoxy-phenanthrene-9-ol
  • the desired product can be prepared analogously to Example 10 from 5-amino-2-methyl-quinoline and 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2- (2-phenyl-cyclohexyl) propionaldehyde.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 10 from 5-amino-2-methyl-quinazoline and 1-phenyl-1-cyclopentene.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 10 from 5-amino-7,8-difluoro-2-methyl-quinazoline and 1-phenyl-1-cyclopentene.
  • the suspension is shaken under a hydrogen atmosphere at normal pressure until complete reaction.
  • the mixture is filtered through Celite, rinsing thoroughly with ethyl acetate. After removal of the solvent, 108 mg of the saturated aldehyde are obtained as a mixture of 2 diastereomers.
  • the imine is produced by means of the aldehyde described in Example 1. After cyclization with boron tribromide, 38.3 mg of the nonpolar diastereomer of 5 - ⁇ [6-fluoro-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-1 -yl] amino ⁇ isochromen-1-one and 9.1 mg of the polar diastereomer of 5 - ⁇ [6-fluoro-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl] amino ⁇ isochromen-1-one.
  • Reaction mixture is heated to 190 0 C for 19 h. After cooling the reaction mixture and removing the solvent, the crude product is purified by column chromatography (silica gel, hexane, CH 2 Cl 2 / MeOH 0-5%). 1.03 g of 5-amino-8-fluoroquinoline-2 (7H) -one is obtained as a pale yellow solid.
  • the desired product can be prepared analogously to Example 15 from 5-amino-8-fluoroquinoline-2 (1 H) -one and 4- (3-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl) pentanal getting produced.
  • Ethyl 4- (4-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl) pent-4-enoate 16.75 g (99.6 mmol) of 1- (4-fluoro 2-hydroxyphenyl) propan-1-one are added in 124 ml of acetone with 27.53 g (199.2 mmol) of potassium carbonate and 28.27 g (199.2 mmol) of iodomethane. After four hours of refluxing, the mixture is filtered through a glass fiber filter and the filtrate evaporated. The remaining residue is chromatographed on silica gel (eluent ethyl acetate / hexane).
  • the dichloromethane phase is separated off and the aqueous phase is extracted twice more with dichloromethane.
  • the combined organic extracts are washed with 10% sulfuric acid, saturated sodium bicarbonate solution and brine. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed by rotary evaporation and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / hexane).
  • Example 4 4- (3,4-Difluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl) pentanal: Analogously to Example 1 can from 2,3-difluorophenol 1, 2-difluoro-3-methoxy-4 - (1-methylpropenyl) benzene can be prepared as E / Z mixture.
  • Example 24A / 24B ( ⁇ ⁇ ö ⁇ Z ⁇ ⁇ ⁇ . S-Difluoro- ⁇ . ⁇ .T. ⁇ -tetrahydro-r. ⁇ -dimethyl- ⁇ -p-m ⁇ thylchinazolin- 5-yl) amino] -6- (trifluoromethyl) naphthalene -1, 6-diol (diastereomer 1) is cleaved by preparative chiral HPLC (Chiralpak AD-H 5 ⁇ ) into the enantiomerically pure compounds:
  • Example 25 Analogously to Example 25, 164 mg (0.43 mmol) of 4- (3,4-difluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl) pentanal and 72 mg (0.45 mmol) of 5-aminoquinoline -2 (1 H) -one condensed to the corresponding imine, which can then be cyclized analogously to Example 25 with boron tribromide to 2 diastereomers.
  • reaction mixture is mixed with 28 ml of water and the organic phase is separated off. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed by rotary evaporation and the residue is chromatographed on silica gel (mobile solvent: ethyl acetate / hexane).
  • reaction mixture After three and a half hours of stirring at ice bath temperature, the reaction mixture is poured onto a mixture of ice and saturated sodium bicarbonate solution. After dilution with ethyl acetate, the mixture is stirred vigorously for two hours and the organic phase is separated off. The aqueous phase is extracted again with ethyl acetate and the combined organic extracts are then washed with water and brine. After drying over sodium sulfate, the solvent is removed by rotary evaporation and the residue is chromatographed on flashmaster (amine phase, eluent methanol / dichloromethane).
  • Isolated are 10.1 mg (5.34%) of the nonpolar and 4.7 mg (2.48%) of the polar diastereomer of 5 - ⁇ [7-chloro-6-fluoro-2,5-dihydroxy-3,4 -dimethyl-2- (trifluoromethyl) -1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-i -yl] amino ⁇ -1,3-dihydro-2H-indol-2-one.
  • Polar diastereomer 1 H-NMR (400 MHz, CD 3 OD), ⁇ 1, 28 (3H), 1, 40 (3H),
  • Example 28 5- (r7-Chloro-6-fluoro-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2- (trifluoromethane-1.2.3.4-tetrahydronaphthalene-1-ylaminol iso-chromene-i -one 371.9 mg (0.76 mmol) of a A mixture of 5 - ⁇ [4- (4-chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl) pentylidene] amino ⁇ isochromen-1-one and 5 - ⁇ [ 4- (4-Chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) hexylidene] amino ⁇ -isochromen-1-one are cyclized with boron tribromide as described several times to isolate 1.5 mg (0.83%) of the desired compound.
  • Example 29 5 - ([7-Chloro-6-fluoro-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2- (trifluoromethyl) -1, 2,3,4-tetrahydronaphthalene-1-ylaminoquinoline-2 (1H) - on 264.3 mg (0.54 mmol) of a mixture of 5 - ⁇ [4- (4-chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl) -pentylidene] -amino ⁇ - isoquinoline-1 (2H) -one and 5 - ⁇ [4- (4-chloro-3-fluoro-2-methoxyphenyl) -2-hydroxy-2- (trifluoromethyl) hexylidene] amino ⁇ isoquinoline-2 (1H ) -on are cyclized using boron tribromide to isolate 7.4 mg (5.8%) of the desired compound.

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Abstract

Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate der allgemeinen Formel (I); Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer.

Description

Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer
Die Erfindung betrifft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer. Aus dem Stand der Technik WO 02/10143 sind offenkettige nicht steroidale Entzündungshemmer bekannt. Diese Verbindungen zeigen im Experiment Wirkdissoziationen zwischen antiinflammatorischen und unerwünschten metabolischen Wirkungen und sind den bisher beschriebenen, nichtsteroidalen Glucocorticoiden überlegen oder weisen zumindest eine ebenso gute Wirkung auf.
Die Verbindungen des Standes der Technik weisen noch immer Nachteile auf, so dass der Fachmann motiviert ist, weiterhin nach neuen Verbindungen, die an den Glukokortikoidrezeptor binden, zu suchen.
Es sind nun Verbindungen gefunden worden, die eine mindestens vergleichbare Wirkung wie die im Stand der Technik beschriebenen Verbindungen aufweisen.
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
worin R >11 ■ u ,nnΛd D R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Cr Cio)-Alkylthiogruppe, eine (CrCs^Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-
(CHs)n-O-, -0-(CHa)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i, N(CrC3-alkyl)- (CH2)n+i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR10R11, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC5- Alkyl oder (CO)-C1-C5-AIKyI sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C-ιo)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C-i-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrC10)-Alkylthiogruppe, eine (CrC-s)-Perfluoralkylgruppe, R5eine CrCiO-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatome, (CrC5)-Alkoxygruppen substituierte Cr Cio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (CrC5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen), (C-ι-Cs)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatomen, 1-2 (C-ι-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R6 eine (C-i-Cs)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-Cs)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(CrC8)alkylgruppe, (C3-C7)-Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(C-ι-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C-2- C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, Aryl(C2-C8)alkinylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (C-ι-C5)-Alkylgruppen, (CrC5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl(Ci-C8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tθtrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R7 ein Halogenatom, eine (Ci-Cio)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch OR10, SR10, N(R10R11) oder 1-3 Halogenatome substituiert sein kann, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (CrC5)Alkylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10R11) substituiert sein kann, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Ringsystems einen (C-3-C6)-Cycloalkylring oder gemeinsam eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Cyano substituierte (Cι-Cs)-Alkylidengruppe oder R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (CrC5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C-10)- Alkylgruppe, eine (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-C-ιo)-Alkythiogruppe, eine (Cr C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
-O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR10R11, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff, CrC5- Alkyl oder (CO)-Ci-C5-Alkyl sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkylgruppe, eine (CrC-ιo)-Alkoxygruppe, eine (CrC10)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)- Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, R5 eine Crdo-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (CrC5)- Alkoxygruppen substituierte CrCio-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C3)-Exoalkylidengruppθn substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R6 eine (CrCsJ-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-ι-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C8)alkylgruppe, (C3-C7)Cycloalkyl(C2-C8)alkenyl- gruppe
R7 ein Halogenatom, eine (Ci-CiO)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit OR10, SR10, N(R10R11) oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein kann R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, NR10R11 substituiert sein dürfen, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinringes einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder zusammen eine (CrC5)-Alkylidengruppe oder R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten. Ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C5)- Alkylgruppe, eine (Ci-C5)-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O- (CHz)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C-io)-Alkylgruppe, eine (C-ι-C-ιo)-Alkoxygruppe,
R5 eine Ci-C10-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen oder Halogenatome substituierte C1-C10- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2-(C-ι-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-,
Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R6 eine (Ci-CsJ-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (CrC5)-Alkylgruppe
R7 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10R11) oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein dürfen R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10)2 substituiert sein dürfen, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinringes einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder zusammen eine (CrC5)-Alkylidengruppe oder
R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (Ct-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-CsJ-Alkylgruppe, eine (C-i-CsJ-Alkoxygruppe, oder zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O- (CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C10)-Alkylgruppe, eine (Ci-Cio)-Alkoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C-i-C-3)-Exoalkylidengruppen substituierte
Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyh Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R6 eine (CrC5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-i-CsJ-Alkylgruppe R7 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinringes einen (C3-C6)-Cycloalkylring oder zusammen eine Methylen oder Ethyliden, oder
R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, bθdeuten.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C5)-
Alkylgruppe, eine (CrC5)-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe oder
R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-
, -0-(CH2)H-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-
Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C-1-C5)-
Alkylgruppe, eine (CrC5)-Alkoxygruppe,
R5 eine Ci-C10-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen oder Halogenatome substituierte C1-C-10-
Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3
Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-,
Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-,
Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-
, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, Chromenyl-,
Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des
Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können
R6 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe
R7 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10,
N(R10R11) oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein dürfen R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10)2 substituiert sein dürfen, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinringes einen (C-3-C-6)-Cycloalkylring oder zusammen eine (C-ι-C5)-Alkylidengruppe oder
R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (CrC5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (C-i-C5)-Alkylgruppe, eine (Ci-C5)-Alkoxygruppe, oder zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O- (CH2)n-CH2-, -O-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (CrC5)-Alkoxygruppe, R4 ein Wasserstoffatom
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-2-(Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (CrC3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-,
Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, R6 eine vollständig fluorierte (Ci-Cs)-Alkylgruppe R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder zusammen eine Methylen- oder Ethylidengruppe, oder R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbozyklus, bedeuten. Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (CrC5)-Alkylgruppe, eine (Ci-C5)-Alkoxygruppe, R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, R4 ein Wasserstoffatom
R5 eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (CrC3)- Exoalkylidengruppen substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R6 vollständig fluorierte (Ci-Cs)-Alkylgruppe R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder zusammen eine Methylen- oder Ethylidengruppe, oder R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbozyklus, bedeuten.
Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Stereoisomere der allgemeinen Formel (I), worin R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-
Gruppe, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (C-ι-C5)-Alkoxygruppe,
R3 ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom,
R4 ein Wasserstoffatom R5 eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere
Gruppen ausgewählt aus einer Ketogruppe, einer (C-ι-C5)-Alkylgruppe , 1-2
Halogenatomen substituierte
Chinazolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Phthalazinonyl-, Phthalazinyl-,
Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Isochromenyl, Isochromenonylgruppe
R6 vollständig fluorierte (C-ι-C3)-Alkylgruppe
R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder
Ethylgruppe oder zusammen eine Methylen- oder Ethylidengruppe, oder R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis sechsgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbozyklus, bedeuten.
Besondere Untergruppen der vorliegenden Erfindung sind gekennzeichnet durch die Definitionen der Ansprüche 1 bis 4 mit der Definition für R7 worin R7 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder ein Halogenatom und bevorzugt worin R7 eine (C-ι-C3)-Alkylgruppe und besonders bevorzugt worin R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe bedeutet.
Definitionen
Die Bezeichnung Halogenatom oder Halogen bedeutet ein Fluor-, Chlor-, Brom- oder lodatom. Bevorzugt ist ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom. Als Substituent für R5 ist ganz besonders bevorzugt das Fluoratom.
Die Alkylgruppen R1, R2, R3, R4, R6, R7, R10 und R11 können geradkettig oder verzweigt sein und beispielsweise für eine Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, iso-Propyl-, n-Butyl, iso-Butyl, tert.-Butyl- oder n-Pentyl-, 2,2-Dimethylpropyl-, 2-Methylbutyl- oder 3-Methylbutylgruppe stehen. Eine CrC3-Alkylgruppe ist bevorzugt. Sie können gegebenenfalls substituiert sein durch eine Gruppe ausgewählt aus 1-3 Hydroxy-, 1-3 Halogenatome, 1-3 (CrC3)Alkoxy-, und/oder 1-3- COOR11 Gruppen. Bevorzugt sind Hydroxygruppen.
Die Alkylgruppe R5 hat die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy, Halogen, (Ci-C5)-Alkyloxy.
Die Alkylgruppen R8 und R9 haben die im vorstehenden Absatz genannte Bedeutung, jedoch sind die möglichen Substituenten ausgewählt aus der Gruppe OR10, SR10 und N(R10R11), wobei R10 und R11 Wasserstoff, d-C5-Alkyl oder (CO)CrC5-Alkyl bedeutet und Alkyl ebenfalls wie oben definiert ist. Die Alkoxygruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methoxy-, Ethoxy-, n-Propoxy-, iso-Propoxy-, n-Butoxy, iso-Butoxy, tert.-Butoxy- oder n-Pentoxy-, 2,2-Dimethylpropoxy-, 2-Methylbutoxy- oder 3-Methylbutoxy- gruppe stehen. Eine Methoxy- oder Ethoxygruppe ist bevorzugt.
Die Alkylthiogruppen können geradkettig oder verzweigt sein und für eine Methylthio-, Ethylthio-, n-Propylthio-, iso-Propylthio-, n-Butylthio, iso-Butylthio, tert.-Butylthio- oder n-Pentylthio-, 2,2-Dimethylpropylthio-, 2-Methylbutylthio- oder 3-Methylbutylthiogruppe stehen. Eine Methylthio- oder Ethylthiogruppe ist bevorzugt.
Für eine teilweise oder vollständig fluorierte Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, kommen beispielsweise die teilweise oder vollständig fluorierten folgenden Gruppen in Betracht: Fluormethyl, Difluormethyl,
Trifluormethyl, Fluorethyl, 1 ,1-Difluorethyl, 1 ,2-Difluorethyl, 1 ,1 ,1-Trifluorethyl,
Tetrafluorethyl, Pentafluorethyl, C3F7, C3H2F5, C4F9, C5Fn. Von diesen bevorzugt sind die Trifluormethyl- oder die Pentafluorethylgruppe. Die Reagenzien sind käuflich oder die publizierten Synthesen der entsprechenden
Reagenzien gehören zum Stand der Technik.
Der aromatische Teil des Tetrahydronaphthalinsystems kann 1-4fach substituiert sein, bevorzugt 1-2fach. Als Substituenten kommen die für R1, R2, R3 und R4 aufgeführten Definitionen der Patentansprüche in Frage, für R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (C1-C10)- Alkylthiogruppe, eine (CrC5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe, bevorzugt unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C5)- Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrC5)-Alkoxygruppe, eine (C1- C5)-Alkylthiogruppe, eine (CrC3)-Perfluoralkylgruppe, besonders bevorzugt unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC3)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrC3)-Alkoxygruppe, eine (CrC3)-Alkylthiogruppe, eine (CrC3)-Perfluoralkylgruppe, ganz besonders bevorzugt sind Substituenten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe Hydroxy-Gruppe, Halogenatom, (CrC3)-Alkylgruppe und (CrC3)-Alkoxygruppe. Ein besonderer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß einem der Patentansprüche, worin R1 und R2 unabhängig voneinander besonders bevorzugt ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC3)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (CrC3)-Alkoxygruppe, eine (CrC3)-Alkylthiogruppe, eine (CrC3)-Perfluoralkylgruppe, ganz besonders bevorzugt eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine (CrC3)-Alkylgruppe oder eine (C1-C3)- Alkoxygruppe bedeuten. Ist im Text von „Grundgerüst" die Rede, so ist das Tetrahydronaphthalinsystem gemeint.
Die Arylsubstituenten R1 und R2 können einen Ring bilden, indem beide Arylsubstituenten gemeinsam eine Kette bedeuten ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -0-(CH2VCH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i, N(CrC3-alkyl)-(CH2)n+i, -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist. Die endständigen Atome der oben aufgeführten Gruppen sind mit direkt benachbarten Aryl-Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft, so dass ein annelierter Ring entsteht.
Der Substituent NR10R11 bedeutet beispielsweise NH2, NH(CH3), N(CH3)2, NH(C2H5), N(C2Hs)2, NH(C3H7), N(C3Hy)2, NH(C4H9), N(C4Hg)2, NH(C5H11), N(C5Hn)2, NH(CO)CH3, NH(CO)C2H5, NH(CO)C3H7, NH(CO)C4H9, NH(CO)C5H11. Die Cycloalkylgruppe bedeutet eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatomen, (C-ι-C5)-Alkylgruppen, (Cr C5)-Alkoxygruppen gegebenenfalls substituierte gesättigte zyklische Gruppe mit 3 bis 7 Ringkohlenstoffatomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Methylcyclopropyl, Cyclobutyl, Methylcyclobutyl, Cylopentyl, Methylcyclopentyl, Cyclohexyl, Methylcyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcycloheptyl.
Die Cycloalkylalkylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH2)-Cycloalkyl, -(C2H4)-Cycloalkyl, -(C3H6)-Cycloalkyl, -(C4H8)-Cycloalkyl, -(C5H10)-Cycloalkyl, wobei Cycloalkyl definiert ist wie oben beschrieben. Cycloalkylalkenylgruppe bedeutet beispielsweise -(CH=CH)-Cycloalkyl, - [C(CH3)=CH]-Cycloalkyl, -[CH=C(CH3)]-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(CH=CH-CH2-CH2)-Cycloalkyl, -(CH2-CH=CH-CH2)- Cycloalkyl, -(CH2-CH2-CH=CH)-Cycloalkyl, -(C(CH3)=CH-CH2)-Cycloalkyl, -(CH=C(CH3)-CH2)-Cycloalkyl. Als (Ci-C3)-Exoalkylidengruppe ist eine Gruppe zu verstehen, die über eine Exodoppelbindung an das System (Ring oder Kette) gebunden ist. Bevorzugt ist Exomethylen.
Die Alkylidengruppe R8/R9 kann 1 bis 5 Kohlenstoffatome aufweisen, kann symmetrisch oder asymmetrisch sein und gegebenenfalls substituiert sein durch Hydroxy-, Halogen- oder Cyanogruppen.
Die Heterocyclylgruppe ist nicht aromatisch und kann beispielsweise Pyrrolidin, Imidazolidin, Pyrazolidin, Piperidin sein. Als Substituenten kommen Hydroxygruppen, Halogenatomen, (CrC5)-Alkylgruppen, (Ci-C5)-Alkoxygruppen in Frage. Unter Heterozyklylalkylgruppen sind Heterozyklylgruppen zu verstehen, die über eine CrC5-Alkylgruppe an das Grundgerüst gebunden sind, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Heterocyclylalkenylgruppen sind Heterozyklylgruppen, die über eine ungesättigte C2-Cs-Alkylgruppe an das Gerüst gebunden sind, wobei die Alkenylengruppen geradkettig oder verzweigt sein können. Diθ Arylgruppe R5 und R6 kann Phenyl oder Naphthyl sein. Als Substituenten für beide Gruppen kommen CrC3-Alkyl, Hydroxy, CrC3- Alkoxy, Ci-C3-Alkylthio, Halogen, Cyano, COO(CrC5)alkyl, COOH, N(R10R11), Nitro, in Betracht. Der Substitutionsgrad kann ein oder mehrfach sein, mehrere gleiche oder verschiedene Substituenten beinhalten. Mono- oder disubstituierte Phenyl- und Naphthylgruppen R5 sind bevorzugt.
Die Arylgruppen können teilweise hydriert sein und dann zusätzlich oder alternativ zu den oben aufgeführten Substituenten auch Keto, (CrC3)- Exoalkyliden tragen. Unter teilweise hydriertem Phenyl ist z.B. Cyclohexadienyl, Cyclohexenyl, Cyclohexyl zu verstehen. Ein teilweise hydriertes substituiertes Naphthalinsystem ist beispielsweise 1-Tetralon oder 2-Tetralon.
Die Arylalkylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine CrC8-Alkylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann. Beispielsweise seien Benzyl oder Phenethylen genannt.
Eine Arylalkenylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkenylgruppe an ein Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkenylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Die Arylalkinylgruppe ist eine Arylgruppe, die über eine C2-C8-Alkinylgruppe an das Grundgerüst gebunden ist, wobei die Alkinylgruppe geradkettig oder verzweigt sein kann.
Unter mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe R5 und R6, die an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, sind alle mono- oder bizyklischen aromatischen Ringsysteme zu verstehen, die mindestens ein Heteroatom und höchstens sieben Heteroatome enthalten. Bevorzugt werden Ringsysteme mit 1-5 Heteroatomen. Als Heteroatome kommen 1-4 Stickstoffatome, 1-2 Sauerstoffatome und 1-2 Schwefelatome in Frage, die in allen Unterkombinationen im Ringsystem auftreten können, solange sie die für das jeweilige Heteroatom festgelegte Anzahl und in der Summe die Höchstzahl von sieben Heteroatomen nicht überschreiten. Besoners bevorzugt sind heterozyklische Systeme, die 1-3 Heteroatome in Ring-System aufweisen und mindestens ein Stickstoffatom enthalten. Beispielsweise gehören damit Verbindungen der Formel I worin R5 oder R6 Furanyl-, Thienyl-, Pyrazolyl, Pyrrolyl-, Oxazolyl-, Thiazolyl-, Imidazolyl-, Isoxazolyl-, Isothiazolyl-, Oxadiazolyl-, Triazolyl-, Tetrazolyl-, Thiadiazolyl-, Pyridyl-, Pyrimidinyl-, Pyridazinyl-, Pyrazinyl-, Triazinyl-, Azaindolizinyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Indolonyl, Dihydroindolonyl-, Isoindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzofuranyl-, Benzimidazolyl-, Indolizinyl-, Isobenzofuranyl-, Azaindolyl-, Azaisoindolyl-, Furanopyridyl-, Furanopyrimidinyl-, Furanopyrazinyl-, Furanopyidazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, . Dihydrofuranopyridyl-, Dihydrofuranopyrimidinyl-, Dihydrofuranopyrazinyl-, Dihydrofuranopyridazinyl-, Dihydrobenzofuranyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Dihydroisochinolinyl-, Dihydrochinolinyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, bedeutet, zur vorliegenden Erfindung und stellen eine besondere Ausführungsform der Erfindung dar. Heterozyklische Ring-Systeme, die direkt nebeneinander mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome enthalten, sind nicht Gegenstand der Erfindung.
Sind die Heteroarylgruppen teilweise oder vollständig hydriert so gehören Verbindungen der Formel I worin R5 Tetrahydropyranyl, 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Piperidyl, Tetrahydropyridyl, Dihydropyridyl, 1 H-Pyridin-2-onyl, 1 H-Pyridin-4- onyl, 4-Aminopyridyl, 1 H-Pyridin-4-ylidenaminyl, Chromanyl, Isochromanyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Thiochromanyl, Decahydrochinolinyl, Tetrahydrochinolinyl, Dihydrochinolinyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-chinolin-4-onyl, Decahydroisochinolinyl, Tetrahydroisochinolinyl, Dihydroisochinolinyl, 3,4- Dihydro-2H-benz[1 ,4]oxazinyl, 1 ,2-Dihydro[1 ,3]benzoxazin-4-onyl, 3,4- Dihydrobenz[1 ,4]oxazin-4-onyl, 3,4-Dihydro-2H-benzo[1 ,4]thiazinyl, 4H- Benzo[1 ,4]thiazinyl, 1 ,2,3,4-Tetrahydrochinoxalinyl, 1 H-Cinnolin-4-onyl, 3H- Chinazolin-4-onyl, 1 H-Chinazolin-4-onyl, 3,4-Dihydro-1 H-chinoxalin-2-onyl, 2,3- 1 ,2,3,4-Tetrahydro[1 ,5]naphthyridinyl, Dihydro-1 H-[1 ,5]naphthyridyl, 1 H- [1 ,5]naphthyrid-4-onyl, 5,6,7,8-Tetrahydro-1 H-naphthyridin-4-onyl, 1 ,2- Dihydropyrido[3,2-d][1 ,3]oxazin-4-onyl, Octahydro-1 H-indolyl, 2,3-Dihydro-1 H- indolyl, Octahydro-2H-isoindolyl, 1 ,3-Dihydro-2H-isoindolyl, 1 ,2-
Dihydroindazolyl, 1 H-Pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,3-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridyl, 2,2-Dihydro-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-onyl bedeutet, zur vorliegenden Erfindung.
Bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin R5 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (Ci-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10- Gruppen), (Ci-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (Cr C3)Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, bedeutet.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel I worin R5 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (Ci-C5)- Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen), (Ci-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatome, (CrC3)Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-3 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann und höchstens 3 Heteroatome im monozyklischen Ring-System und höchstens 4 Heteroatome im bizyklischen Ringsystem enthält, bedeutet. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin R5 eine gegebenenfalls mit CrC5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, d- C5-Alkoxy, Keto oder (CrC3)Exoalkyliden substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 eine gegebenenfalls mit CrC5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Cr C5-AIkOXy, Keto oder (Ci-C3)Exoalkyliden substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl- , Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 eine gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einer oder mehreren Ci-C5-Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Ci-C5-Alkoxy-, Keto- oder (d- C3)Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonyl-.Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet. Ein bevorzugter Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 eine gegebenenfalls unabhängig voneinander mit einer oder mehreren CrC5-Alkyl-, Halogen-, Hydroxy-, Ci-C5-Alkoxy-, Keto- oder (Cr C3)Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Cumarinyl-, Isocumarinyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe bedeutet.
Ein bevorzugter Gegenstand sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, worin R5 eine gegebenenfalls mit C-ι-C5-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ci-C5-Alkoxy substituierte Phenyl- oder Naphthyl-, Phthalidyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe ist. Ganz besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Patentansprüche, worin R5 eine gegebenenfalls mit Ci-C3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, Ci-C3-Alkoxy substituierte Chinazolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Phthalazinonyl-, Phthalazinyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Isochromenonylgruppe bedeutet. Im besonderen sind Verbindungen der allgemeinen Formel I nach einem der Patentansprüche, worin R5 eine gegebenenfalls mit CrC3-Alkyl, Halogen, Hydroxy, d-C3-Alkoxy substituierte Chinazolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Isochromenonylgruppe bedeutet, Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Handelt es sich um eine Heteroarylalkylgruppe, so ist darunter eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine C-i-C8-Alkylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.
Unter einer Heteroarylalkenylgruppe ist eine gegebenenfalls auch teilweise hydrierte Heteroarylgruppe wie oben beschrieben zu verstehen, die über eine (C2-Cs)-Alkenylgruppe, die geradkettig oder verzweigt sein kann, an das Grundgerüst gebunden ist.
Wenn R7 und R8 einen fünf-bis achtgliedrigen Carbo- oder Heterozyklus (auch substituiert) bilden, so liegt dann ein trizyklisches System vor. Als Heteroatome kommen Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel in Frage. Als Substituenten kommen alle für R1 definierten Reste in Frage. Wenn R7 und R8 einen Carbozyklus bilden, dann ist ein fünf- bis sechsgliedriger Carbozyklus bevorzugt.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I worin R6 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Aikylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(CrC8)alkylgruppe, (C3-C7)- Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(CrC8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(CrC8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe bedeutet.
Ein Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I1 worin R6 eine (C-ι-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(Ci-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3-C7)- Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkyl(Ci-C8)alkylgruppe, (C3-C7)- Cycloalkyl(C-2-C8)Alkenyl gruppe bedeutet. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R6 eine (Ci-C3)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C3)-Alkylgruppe darstellt. Besonders bevorzugt sind die vollständig fluorierten Alkylgruppen. Ganz besonders bevorzugt ist die CF3-Gruppe. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der Formel I, worin R6 eine CrC-io-Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann durch 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)- Alkylgruppen, 1-2 (CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Cr C3)Exoalkylidengruppen substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2- Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Stickstoffatom verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können, bedeutet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch das Vorhandensein von Asymmetriezentren als Stereoisomere vorliegen. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen Stereoisomere (z.B.: RRRR, RRRS, RRSR, RSRR, SRRR, RSRS, RRSS, RSSR, SRRS, SSRR, SRSR, RSSS, SRSS, SSRS, SSSR, SSSS), sowohl als Racemate, als auch in enantiomerenreiner Form, sowohl als reine Diastereomere als auch als Diastereomerengemische. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Form von Salzen mit physiologisch verträglichen Anionen vorliegen, beispielsweise in der Form des Hydrochlorides, Sulfates, Nitrates, Phosphates, Pivalates, Maleates, Fumarates, Tartrates, Benzoates, Mesylates, Citrates oder Succinates. Ester oder Ether oder Amide der Verbindungen der allgemeinen Formel I oder andere Verbindungen, die im Organismus zu Verbindungen der allgemeinen Formel I metabolisieren, sind ebenfalls Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, entweder a) indem nach im Stand der Technik bekannten Methoden hergestellten Styrole der allgemeinen Formel (II) durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit chiralen Lewis Säuren in die Verbindungen der allgemeinen Formel (IM) überführt werden. Als chirale Lewis Säuren können verwendet werden: (R)- oder (S)-SEGPHOS-PdCI2 (Mikami et al. Tetrah. Asymm. 2004, 15, 3885-89),(R)- oder (S)-BINOL-Ti(OiPr)2 (Ding et al. Tetrah. Lett. 2004, 45, 2009- 12), (R)- oder (S)-Cu fBuBOX, ), (R)- oder (S)-Cu 'PrBOX, (R)- oder (S)-Cu PhBOX, (R)- oder (S)- Cu AdaBOX (Evans et al. J.Am.Chem.Soc. 2000, 122, 7936-43), (R)- oder (S)-Ph-pybox Sc(OTf)3 (Evans et al. J.Am.Chem.Soc. 2005, 127, 8006-7), (R)- oder (S)-'Pr-pybox Yb(OTf)3, (R)- oder (S)-fBu-pybox Yb(OTf)3, (R)- oder (S)-Ph-pybox Yb(OTf)3 (Qian et al. Tetrah. Asymm. 2000, 11, 2347-57). Durch Reduktion und Aminierung wird nach dem Fachmann bekannten Methoden das Imin (IV) erzeugt,
Katalysator
(II) (Hl)
(III) (IV)
Lewis Säure
(IV) (Ia) das dann entweder ohne weiteres Reagenz in einem Lösungsmittel, vorzugsweise chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Methylenchlorid oder Dichlorethan oder konzentrierten organischen Säuren, vorzugsweise Eisessig, oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -700C bis +80°C (bevorzugt im Bereich von -300C bis +800C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia) (für R8+R9 = R8a = Alkyliden) zyklisiert wird, oder b) indem die nach der Methode a) hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel (IM) durch Hydrierung in die Verbindung der Formel (V) (für R9=H) oder durch dem Fachmann bekannte Methoden der Cyclopropanierung (J.Am.Chem.Soc. 80 (1958) pp. 5323-5324, J.Org.Chem. 50 (1985) pp. 4412- 4414) in Verbindungen der Formel (V) (für R8-R9 = CH2-CH2) oder durch Hydrohalogenierung (J.Org.Chem. 53 (1988) pp. 1475-1481 ) in Verbindungen der Formel (V) (für R9 = Halogen) umgewandelt werden.
(III) (V) Durch Reduktion und Aminierung wird analog zu a) das Imin (VI) erzeugt, das dann entweder ohne weiteres Reagenz in einem Lösungsmittel, vorzugsweise
(V) (VI) chlorierten Kohlenwasserstoffen, wie z.B. Methylenchlorid oder Dichlorethan oder konzentrierten organischen Säuren, vorzugsweise Eisessig, oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren unter Temperaturen im Bereich von -700C bis +800C (bevorzugt im Bereich von -300C bis +800C) zu den Verbindungen der allgemeinen Formel zur Verbindung (I) zyklisiert wird.
Lewis Säure
(VI) (I)
Die Bindung der Substanzen an den Glucocorticoid-Rezeptor (GR) und weitere Steroidhormon-Rezeptoren (Mineralcorticoid-Rezeptor (MR), Progesteron- Rezeptor (PR) und Androgen-Rezeptor (AR)) wird mit Hilfe rekombinant hergestellter Rezeptoren überprüft. Cytosolpräparationen von Sf9 Zellen, die mit rekombinanten Baculoviren, die für den GR kodieren, infiziert worden waren, werden für die Bindungsuntersuchungen eingesetzt. Im Vergleich zur
Bezugssubstanz [3H]-Dexamethason zeigen die Substanzen eine hohe Affinität zum GR. So wurde für die Verbindung aus Beispiel 3 ein IC5o(GR) = 36 nM und IC5o(PR) > 1 μM gemessen. Als wesentlicher, molekularer Mechanismus für die anti-inflammatorische Wirkung von Glucocorticoiden wird die durch den GR vermittelte Hemmung der Transkription von Cytokinen, Adhäsionsmolekülen, Enzymen und anderer pro - inflammatorischen Faktoren angesehen. Diese Hemmung wird durch eine Interaktion des GR mit anderen Transkriptionsfaktoren, z.B. AP-1 und NF- kappa-B, bewirkt (zur Übersicht siehe Cato ACB and Wade E, BioEssays 18, 371-378 1996).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen die durch Lipopolysaccharid (LPS) ausgelöste Sekretion des Cytokins IL-8 in der menschlichen Monozytenzelline THP-1. Die Konzentration der Cytokine wurde im Überstand mittels kommerziell erhältlicher ELISA-Kits bestimmt. Die Verbindung aus Beispiel 3 zeigte eine Inhibition ICso(IL8) = 130 nM bei einer 80%igen Effizienz bezüglich [3H]-Dexamethason als Standard.
Die anti - inflammatorische Wirkung der Verbindungen der allgemeinen Formel I wurde im Tierexperiment durch Testen in der Crotonöl - induzierten Entzündung in der Ratte und der Maus getestet (J. Exp. Med. (1995), 182, 99-108). Hierzu wurde den Tieren Crotonöl in ethanolischer Lösung topisch auf die Ohren appliziert. Die Testsubstanzen wurden gleichzeitig oder zwei Stunden vor dem Crotonöl ebenfalls topisch oder systemisch appliziert. Nach 16-24 Stunden wurden das Ohrgewicht als Maß für das entzündliche Ödem, die Peroxidaseaktivität als Maß für die Einwanderungen von Granulozyten und die Elastaseaktivität als Maß für die Einwanderung von neutrophilen Granulozyten gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I hemmen in diesem Test sowohl nach topischer, als auch nach systemischer Applikation die drei oben genannten Entzündungsparameter.
Eine der häufigsten unerwünschten Wirkungen einer Glucocorticoid - Therapie ist der sogenannte "Steroiddiabetes" [vgl. Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]. Ursache hierfür ist die Stimulation der Gluconeogenese in der Leber durch Induktion der hierfür verantwortlichen Enzyme und durch freie Aminosäuren, die aus dem Abbau von Proteinen (katabole Wirkung der Glucocorticoide) entstehen. Ein Schlüsselenzym des katabolen Stoffwechsels in der Leber ist die Tyrosinaminotranferase (TAT). Die Aktivität dieses Enzyms kann photometrisch aus Leberhomogenaten bestimmt werden und stellt ein gutes Maß für die unerwünschten metabolischen Wirkungen der Glucocorticoide dar. Zur Messung der TAT - Induktion werden die Tiere 8 Stunden nach Gabe der Testsubstanzen getötet, die Leber entnommen und die TAT - Aktivität im Homogenat gemessen. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I induzieren in diesem Test in Dosen, in denen sie anti - inflammatorisch wirksam sind, nicht oder nur in geringem Maße die Tyrosinaminotransferase.
Aufgrund ihrer anti-inflammatorischen und zusätzlichen anti-allergischen, immunsuppressiven und anti-proliferativen Wirkung können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als Medikamente zur Behandlung oder Prophylaxe folgender Krankheitszustände bei Säugetieren und Menschen Verwendung finden: Dabei steht der Begriff „ERKRANKUNG" für die folgenden Indikationen:
(i) Lungenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Chronisch obstruktive Lungenerkrankungen jeglicher Genese, vor allem Asthma bronchiale
- Bronchitis unterschiedlicher Genese - Alle Formen der restriktiven Lungenerkrankungen, vor allem allergische Alveolitis,
- Alle Formen des Lungenödems, vor allem toxisches Lungenödem
- Sarkoidosen und Granulomatosen, insbesondere Morbus Boeck (ii) Rheumatische Erkrankungen / Autoimmunerkrankungen / Gelenkerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen rheumatischer Erkrankungen, insbesondere rheumatoide Arthritis, akutes rheumatisches Fieber, Polymyalgia rheumatica - Reaktive Arthritis
- Entzündliche Weichteilerkrankungen sonstiger Genese
- Arthritische Symptome bei degenerativen Gelenkerkrankungen (Arthrosen)
- Traumatische Arthritiden - Kollagenosen jeglicher Genese, z.B. systemischer Lupus erythematodes, Sklerodermie, Polymyositis, Dermatomyositis- Sjögren-Syndrom, StNI- Syndrom, Felty-Syndrom
(iii) Allergien, die mit entzündlichen, und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Alle Formen allergischer Reaktionen, z.B. Quincke Ödem, Heuschnupfen, Insektenstich, allergische Reaktionen auf Arzneimittel, Blutderivate, Kontrastmittel etc., Anaphylaktischer Schock, Urtikaria, Kontakdermatitis
(iv) Gefäßentzündungen (Vaskulitiden) - Panarteriitis nodosa, Arteriitis temporalis, Erythema nodosum
(v) Dermatologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Atopische Dermatitis (vor allem bei Kindern)
- Psoriasis - Pityriasis rubra pilaris
- Erythematode Erkrankungen, ausgelöst durch unterschiedlichen Noxen, z.B. Strahlen, Chemikalien, Verbrennungen etc.
- Bullöse Dermatosen
- Erkrankungen des lichenoiden Formenkreises, - Pruritus (z. B. allergischer Genese)
- Seborrhoisches Ekzem
- Rosacea
- Pemphigus vulgaris
- Erythema exsudativum multiforme - Balanitis
- Vulvitis
- Haarausfall wie Alopecia areata
- Cutane T - Zell - Lymphome
(vi) Nierenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Nephrotisches Syndrom
- Alle Nephritiden (vii) Lebererkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- akuter Leberzellzerfall
- akute Hepatitis unterschiedlicher Genese, z.B. viral, toxisch, arzneimittelinduziert
- chronisch aggressive und / oder chronisch intermittierende Hepatitis
(viii) Gastrointestinale Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- regionale Enteritis (Morbus Crohn) - Colitis Ulcerosa
- Gastritis
- Refluxoesophagitis
- Gastroenteritiden anderer Genese, z.B. einheimische Sprue
(ix) Proktologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Analekzem
- Fissuren
- Hämorrhoiden
- idiopathische Proktitis (x) Augenerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- allergische Keratitis, Uveitis, Iritis,
- Konjunktivitis
- Blepharitis - Neuritis nervi optici
- Chorioditis
- Ophtalmia sympathica
(xi) Erkrankungen des Hals-Nasen-Ohren-Bereiches, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - allergische Rhinitis, Heuschnupfen
- Otitis externa, z.B. bedingt durch Kontaktexem, Infektion etc.
- Otitis media (xii) Neurologische Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Hirnödem, vor allem Tumor-bedingtes Hirnödem
- Multiple Sklerose - akute Encephalomyelitis
- Meningitis
- verschieden Formen von Krampfanfällen, z.B. BNS-Krämpfe
(xiii) Bluterkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen: - Erworbene hämolytische Anämie
- Idopathische Thrombocytopenia
(xiv) Tumorerkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Akute lymphatische Leukämie - Maligne Lymphome
- Lymphogranulomatosen
- Lymphosarkome
- Ausgedehnte Metastasierungen, vor allem bei Mamma- Bronchial- und Prostatakarzinom (xv) Endokrine Erkrankungen, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- Endokrine Orbitopathie
- Thyreotoxische Krise
- Thyreoiditis de Quervain - Hashimoto Thyreoiditis
- Morbus Basedow
(xvi) Organ- und Gewebstransplantationen , Graft-versus-host-disease (xvii) Schwere Schockzustände, z.B anaphylaktischer Schock , systemic inflammatory response Syndrome (SIRS) (xviii)Substitutionstherapie bei: angeborene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. kongenitales adrenogenitales Syndrom - erworbene primäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. Morbus Addison, autoimmune Adrenalitits, postinfektiös, Tumoren, Metastasen etc.
- angeboren sekundäre Nebeniereninsuffizienz, z.B. kongenitaler Hypopitutitarismus - erworbene sekundäre Nebenniereninsuffizienz, z.B. postinfektiös, Tumoren etc.
(xix) Emesis, die mit entzündlichen, allergischen und / oder proliferativen Prozessen einhergehen:
- z.B. in Kombination mit einem 5-HT3-Antagonisten bei Zytostika - bedingtem Erbrechen.
(xx) Schmerzen bei entzündlicher Genese, z.B. Lumbago
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I zur Therapie und Prophylaxe weiterer oben nicht genannter Krankheitszustände eingesetzt werden, für die heute synthetische Glucocorticoide verwendet werden (siehe dazu Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998).
Alle zuvor genannten Indikationen (i) bis (xx) sind ausführlich beschrieben in Hatz, HJ, Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschafliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998.
Für die therapeutische Wirkungen bei den oben genannten Krankheitszuständen ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hängt beispielsweise von der Wirkstärke der Verbindung der allgemeinen Formel I, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustände, sowie der Verwendung als Prophylaktikum oder Therapeutikum ab.
Die Erfindung betrifft ferner Kombinationstherapien oder kombinierte Zusammensetzungen, worin ein Glukokortikoidrezeptor (GR) Agonist der Formel (I), oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, oder eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend einen GR Agonisten der Formel (I) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, verabreicht wird entweder gleichzeitig (gegebenenfalls in derselben Zusammensetzung) oder nacheinander zusammen mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem der oben angesprochenen Krankheitszustände. Beispielsweise kann zur Behandlung von Rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, COPD(chronische obstuktive Lungen-erkrankung), Asthma oder allergischer Rhinitis, ein GR Agonist der vorliegenden Erfindung kombiniert werden mit einem oder mehreren Arzneimitteln zur Behandlung von einem solchen Zustand. Wo eine solche Kombination durch Inhalation verabreicht wird, kann das zu kombinierende Arzneimittel von der folgenden Liste ausgewählt werden:
• ein PDE4 Inhibitor einschließlich einem Inhibitor der Isoform PDE4D;
• ein selektiver ß.sub2. Adrenozeptor Agonist wie beispielsweise Metaproterenol, Isoproterenol, Isoprenalin, Albuterol, Salbutamol, Formoterol, Salmeterol, Terbutalin, Orciprenaline, Bitolterolmesylat,
Pirbuterol oder Indacaterol;
• ein Muscarin Receptor Antagonist (zum Beispiel ein M1 , M2 or M3 Antagonist, wie beispielsweise ein selektiver M3 Antagonist) wie beispielsweise Ipratropiumbromid, Tiotropiumbromid, Oxitropiumbromid, Pirenzepin oder Telenzepin;
• ein Modulator der Chemokin Rezeptor Funktion (wie beispielsweise ein CCR1 Rezeptor Antagonist); oder,
• ein Inhibitor der p38 Kinase Funktion.
Für einen andereren Gegenstand der vorliegenden Erfindung wird eine solche Kombination mit einem GR agonist der Formel (I) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz davon zur Behandlung von COPD, Asthma oder allergischer Rhinitis eingesetzt und kann durch Inhalation oder oral verabreicht werden in Kombination mit Xanthin (wie beispielsweise Aminophyllin oder Theophyllin), die ebenfalls durch Inhalation oder oral verabreicht werden können.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der beanspruchten Verbindungen/Stereoisomere zur Herstellung eines Arzneimittels. Die Erfindung liefert weiterhin
(i) die Verwendung eines der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel I oder deren Gemisch zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von einer ERKRANKUNG; (ii) ein Verfahren zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welches Verfahren eine Verabreichung einer Verbindungsmenge gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdrückt, und wobei die Verbindungsmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches Medikament benötigt; (iii) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von einer ERKRANKUNG, welche Behandlung eines der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch und wenigstens einen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoff umfaßt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I sind besonders geeignet zur Herstellung eines Medikaments zur Therapie oder Prophylaxe von entzündlichen Erkrankungen.
Insbesondere ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer unter i), ii), iii), iv), v) und x) aufgeführten Erkrankung ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung.
Im allgemeinen sind bei Tieren zufriedenstellende Resultate zu erwarten, wenn die täglichen Dosen einen Bereich von 1 μg bis 100.000 μg der erfindungsgemäßen Verbindung pro kg Körpergewicht umfassen. Bei größeren Säugetieren, beispielsweise dem Menschen, liegt eine empfohlene tägliche Dosis im Bereich von 1 μg bis 100.000 μg pro kg Körpergewicht. Bevorzugt ist eine Dosis von 10 bis 30.000 μg pro kg Körpergewicht, mehr bevorzugt eine Dosis von 10 bis 10.000 μg pro kg Körpergewicht. Zum Beispiel wird diese Dosis zweckmäßigerweise mehrmals täglich verabreicht. Zur Behandlung eines akuten Schocks (z.B. anaphylaktischer Schock) können Einzeldosen gegeben werden, die deutlich über den oben genannten Dosen liegen. Die Formulierung der pharmazeutischen Präparate auf Basis der neuen Verbindungen erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den Wirkstoff mit den in der Galenik gebräuchlichen Trägersubstanzen, Füllstoffen, Zerfallsbeeinflussern, Bindemitteln, Feuchthaltemitteln, Gleitmitteln, Absorptionsmitteln, Verdünnungsmitteln, Geschmackskorrigentien, Färbemitteln usw., verarbeitet und in die gewünschte Applikationsform überführt. Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind Injektion- und Infusionszubereitungen möglich.
Für die intraartikulären Injektion können entsprechend zubereitete Kristallsuspensionen verwendet werden.
Für die intramuskuläre Injektion können wässrige und ölige Injektionslösungen oder Suspensionen und entprechende Depotpräparationen Verwendung finden.
Für die rektale Applikation können die neuen Verbindungen in Form von Suppositorien, Kapseln, Lösungen (z.B. in Form von Klysmen) und Salben sowohl zur systemischen, als auch zur lokalen Therapie verwendet werden.
Zur pulmonalen Applikation der neuen Verbindungen können diese in Form von Aerosolen und Inhalaten verwendet werden.
Für die lokale Anwendung an Augen, äußerem Gehörgang, Mittelohr, Nasenhöhle und Nasennebenhöhlen können die neuen Verbindungen als Tropfen, Salben und Tinkturen in entsprechenden pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden. Für die topische Auftragung sind Formulierungen in Gelen, Salben, Fettsalben, Cremes, Pasten, Puder, Milch und Tinkturen möglich. Die Dosierung der Verbindungen der allgemeinen Formel I sollte in diesen Zubereitungen 0.01% - 20% betragen, um eine ausreichende pharmakologische Wirkung zu erzielen.
Die Erfindung umfaßt ebenfalls die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff. Weiterhin gehört zur Erfindung die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I als therapeutischen Wirkstoff zusammen mit pharmazeutisch verträglichen und annehmbaren Hilfsstoffen und Trägerstoffen.
Ebenfalls umfaßt die Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine der pharmazeutisch aktiven, erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Gemisch oder deren pharmazeutisch verträgliches Salz und pharmazeutisch verträgliche Hilfsstoffe und Trägerstoffe enthält.
Experimenteller Teil
Beispiel 1
2-Fluor-5-f(8-fluor-2-methylchinazolin-5-vπaminol-5,6.7.8-tetrahvdro-7.8- dimethyl-6-(trifluormethvπnaDhthalin-1.6-diol 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin
Zu einer Lösung von 3.35 g (20.25 mmol) Chloralhydrat und 21.27 g (149.7 mmol) Natriumsulfat in 72 ml Wasser wird eine 500C warme Lösung von 2.4 g (18.6 mmol) 2,5-Difluoranilin in 11 ml Wasser und 1.6 ml konz. Salzsäure (37%) gegeben, die bei dieser Temperatur vorher 1 h gerührt wurde. Man rührt weitere 30 min bei RT und erhitzt nach der Zugabe von 4.09 g (58.9 mmol) Hydroxylammoniumchlorid in 19 ml Wasser über 45 min auf 1250C und hält diese Temperatur für 5 min. Nach dem Abkühlen und einer weiteren Stunde wird der ausgefallene hellbraune Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält 3.0 g (15.0 mmol) des Hydroxylimins als
Zwischenprodukt, die portionsweise in 15 ml konz. Schwefelsäure bei 600C gelöst werden. Nach vollständiger Zugabe erhitzt man 2 Stunden auf 8O0C und 4 Stunden auf 900C. Man läßt abkühlen und gießt die Lösung auf 100 g Eis. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan-Essigester (0-45 %) werden 1 ,2 g (7.1 mmol) des 4,7-Difluorisatins erhalten. Zum lsatin in 30 ml einer 1 molaren Natronlauge werden über 10 min 1.8 ml einer 30%igen Wasserstoffperoxid Lösung getropft. Nach 2 Stunden Rühren bei RT wird auf 00C gekühlt und es werden 5 ml einer 4 molaren Salzsäure zugegeben und mit 50 ml Wasser verdünnt. Man extrahiert mit
Ethylacetat, trocknet über Natriumsulfat, engt ein und erhält so quantitativ 1.27 g der 3,6-Difluoranthranilsäure, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wird. Die 3,6-Difluoranthranilsäure wird in 8 ml Essigsäureanhydrid 45 min lang auf 1000C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die entstandene Essigsäure und überschüssiges Essigsäureanhydrid azeotrop mit Toluol im Vakuum entfernt. Der Rückstand wird unter Eiskühlung mit 40 ml einer 25%igen Ammoniaklösung versetzt und 72 Stunden gerührt. Man verdünnt mit Wasser und säuert mit Essigsäure an. Man extrahiert mit Ethylacetat, wäscht die organische Phase mit Wasser, trocknet über Natriumsulfat und engt ein. Die so erhaltenen 1 ,03 g (5.25 mmol) 5,8-Difluor-2-methyl-3H-chinazolin-4-on und 6 g Phosphor- pentachlorid werden in 20 ml Phosphorylchlorid über 12 h auf 1250C erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält quantitativ 1.7 g 4-Chlor-5,8-difluor-2-methylchinazolin, die in 60 ml Ethylacetat und 5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 600 mg Palladium auf Kohle zu und schüttelt 2 h (480 ml Wasserstoffaufnahme) unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 100 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan- Essigester-Ethanol (0-40 %) werden 550 mg 5,8-Difluor-2-methylchinazolin erhalten. Zu 240 mg (1.3 mmol) 5,8-Difluor-2-methylchinazolin, 300 mg (1.13 mmol) 18-Krone-6 in 10 ml DMF werden 890 mg (13.7 mmol) Natriumazid gegeben und man erhitzt die Mischung über 8 h auf 125°C. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man chromatographiert an Kieselgel mit Ethylacetat und erhält 52 mg Produkt.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.92 (s, 3H), 4.31 (br., 2H), 6.67 (dd, 1 H), 7.38 (dd, 1 H), 9.37 (s, 1 H). 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2~hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal Zu 20 ml (213 mmol) 2-Fluorphenol in 24 ml Pyridin werden bei 00C 19,6 ml Propionsäurechlorid getropft. Es wird 1 ,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend werden 200 ml einer 1 M Salzsäure zugegeben. Es wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhält 38.4 g Propionsäure-(2-fluorphenyl)ester als Rohprodukt, die in 30 ml Dichlorbenzol zu 29 g Aluminiumtrichlorid getropft werden. Die Reaktionsmischung wird 18 Stunden bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wird mit Dichlormethan verdünnt, vorsichtig auf kalte 4 M Salzsäure gegossen und 10 Minuten kräftig nachgerührt. Es wird mehrfach mit Dichlormethan extrahiert, mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0%-40%) erhält man 16,7 g (99 mmol) 1-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)-propan-1-on. Zu 16,7g 1-(3-Fluor-2-hydroxyphenyl)-propan-1-on in 150 ml Aceton gibt man 25,1 g (89 mmol) Kaliumcarbonat und 10.9 ml (70 mmol) Methyliodid. Man erwärmt 6 Stunden auf 700C und destiliert anschließend das Lösungsmittel zu ca. 80% ab. Der Rückstand wird auf Wasser gegeben und man extrahiert mehrfach mit Diethylether. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und man erhält 16.8 g (92 mmol) 1 -(3- Fluor-2-hydroxyphenyl)-propan-1-on.
1H-NMR (CDCI3): δ = 1.18 (t, 3H), 2.97 (q, 2H), 3.99 (s, 3H), 7.02 (ddd, 1 H), 7.20 (dd, 1 H), 7.34 (d, 1 H). 58 g (890 mmol) Zink Pulver und 1.21 g Bleidichlorid werden in 600 ml Tetrahydrofuran suspendiert und 54 ml Dibrommethan werden langsam zugetropft. Man rührt 30 Minuten nach und kühlt die Mischung auf 00C. 103 ml (103 mmol) einer 1 M Titantetrachlorid Lösung in Dichlormthan werden so zugegeben, daß die Innentemperatur 1O0C nicht übersteigt. Man rührt 30 Minuten nach und und gibt bei 00C 18,8 g (103 mmmol) 1 -(3-Fluor-2- hydroxyphenyl)-propan-1-on in 85 ml Tetrahydrofuran zu. Nach 1 Stunde verdünnt man mit Diethylether und gießt die Reaktionsmischung vorsichtig auf eine kalte 4 M Salzsäure, wobei die Temperaturr bis auf ca. 35°C ansteigt. Man extrahiert mehrfach mit Diethylether, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-5%) erhält man 4.8 g (26.6 mmol) 1-Fluor-2-methoxy-3-(1-methylpropenyl)-benzen als E/Z- Gemisch.
Zu 3.6 g (20 mmol) 1-Fluor-2-methoxy-3-(1-methylpropenyl)-benzen in 4 ml Dichlorethan gibt man 6.8 g (40 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 1.2 g (2 mmol) Ytterbiumtriflat und erhitzt die Mischung über 20 Stunden auf 14O0C. Nach dem Abkühlen wird direkt an Kieselgel chromatographiert (Hexan / Ethylacetat 20%) und man erhält 4.1 g (11.7 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3- methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-ensäureethylester als Stereoisomerengemisch. 0.9 g (2.5 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pent-4-ensäureethylester werden in 20 ml Methanol und 0.5 ml Essigsäure gelöst und 50 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Man schüttelt unter die Reaktionsmischung unter einer Wasserstoffatmosphäre für 5 Stunden. Anschließend filtriert man durch Celite, wäscht mit Dichlormethan und Methanol nach und entfernt das Lösunsmittel im Vakuum. Nach zweimaligem Coevaporieren mit Toluen erhält man 850 mg rohen 4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentansäureethylester, der in 30 ml Diethylether auf -5°C gekühlt wird und zu dem portionsweise 182 mg (4.8 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest gegeben werden. Man rührt 1 Stunde bei 00C und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 20%) erhält man 290 mg (0.9 mmol) 4-(3-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal als Stereoisomerengemisch.
1H-NMR (CDCI3): δ = 0.80-0.90 (d, 3H), 1.32-1.58 (d, 3H), 2.40-2.65 (dq, 1 H), 3.10-3.70 (dq, 1H), 3.90 (s, 3H), 6.85-7.10 (m, 3H), 9.00-9.70 (s, 1H). 280 mg (0.90 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal, 100 mg (0.56 mmol) 5-Amino-8-fluor-2-methylchinazolin und 0.4 ml Titantetraethylat werden in 8 mL Toluol 2 h bei 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 360 mg 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-[(8-fluor-2- methylchinazolin-5-yl)imino]-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-2-ol als Rohprodukt. Zu 360 mg (0.6 mmol) Imin in 20 mL CH2CI2 werden bei -30 0C 7.7 mL (7.7 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man entfernt das Kühlbad und nach 30 Minuten wird der Ansatz mit gesättigter NaHCO3 Lösung versetzt, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit CH2CI2 extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester/Methanol 43:43:12 %) und anschließende Kristallisation aus Chloroform liefern 40 mg (0.09mmol) Produkt als racemisches Gemisch des Hauptdiastereomeren.
1H-NMR (300 MHz1 CD3OD): δ = 1.20 (d, 3H), 1.49 (d, 3H), 2.47 (dq, 1 H), 2.83 (s, 3H), 3.58 (dq, 1H), 5.17 (s, 1H), 6.75 (dd, 1H), 6.88 (dd, 1H), 6.90 (dd, 1H), 7.58 (dd, 1 H), 9.60 (s, 1H). Beispiel 2
5-(r6-Fluor-3,4-dimethyl-2.5-dihvdroxy-2-(trifluormethyl)-1 ,2.3,4- tθtrahvdronaphthalin-1 -vπamino)chinolin-2(1 H)-on 5-Aminochinolin-2(1 H)-on
4.5 g 5-Nitrochinolin-2(1 H)-on (Chem. Pharm. Bull. (1981), 29, pp. 651-56) werden in 200 ml Essigester und 500 ml Methanol in Anwesenheit von 450 mg Palladium auf Aktivkohle als Katalysator unter Normaldruck mit Wasserstoff bis zur vollständigen Umsetzung hydriert. Der Katalysator wird durch Filtration durch Kieselgur entfernt und die Reaktionslösung im Vakuum eingeengt. Man erhält 3.8 g der Titelverbindung als gelben Feststoff.
1H-NMR (DMSO): δ = 5.85 (bs, 2H), 6.27 (d, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 6.43 (d, 1 H), 7.10 (t, 1 H), 8.07 (d, 1 H), 11.39 (br, 1 H) 290 mg (0.94 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal, 150 mg (0.94 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on und 0.4 ml Titantetraethylat werden in 8 ml_ Toluol 2 h bei 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im
Vakuum und erhält 480 mg 5-{[(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl- 2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on als Rohprodukt. Zu 480 mg Imin in 19 mL CH2CI2 werden bei -35 0C über 10 Minuten 9.5 ml_ (9.5 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt über 2 Stunden auf - 2O0C erwärmen und gießt den Ansatz in kalte ges. NaHCOß Lösung. Es wird mit Ethylacetat nachgespült, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester/Methanol 43:43:12 %) und anschließende HPLC (Gemini C18 5μ , Wasser+0.1 %TFA / Acetonitril 38 - 50%) liefern 30 mg Produkt als racemisches Gemisch des Hauptdiastereomeren. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.14 (d, 3H), 1.44 (d, 3H), 2.39 (dq, 1 H), 3.52 (dq, 1 H), 5.07 (s, 1 H), 6.46 (d, 1 H), 6.63 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 6.70 (dd, 1 H)1 7.36 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H).
Beispiel 2A / 2B
5-{[6-Fluor-3,4-dimethyl-2,5-dihydroxy-2-trifluormethyl-1 ,2,3,4- tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}-chinolin-2(1 H)-on wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:
Enantiomer 1 : analytische HPLC: Rt = 8.4 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% in 20 Minuten, 1 ml/min Fluß) Enantiomer 2: analytische HPLC: Rt = 15.1 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% in 20 Minuten, 1 ml/min Fluß)
Beispiel 3
2-Fluor-5-|"(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-5,6.7,8-tetrahvdro-7,8- dimethyl-6-(trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol
5-Amino-7-fluor-2-methychinazolin 17 g (70,5 mmol) 3,6-Difluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd (L. Florvall, I Fagervall, L.-G- Larsson, S.B. Ross, Eur.J. Med. Chem. 34 (1999) 137-151) , 9,2 g Acetamidin Hydrochlorid, 13,4g Kaliumcarbonat und 10,4 g Molekularsieb (4A) werden in 70 ml Butyronitril zusammengegeben. Man erhitzt unter heftigem Rühren 17 Stunden auf 145°C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-70%) erhält man 4,5 g 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin. 1g (3,82 mmol) 7-Fluor-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 74 ml Toluol gelöst und auf -7O0C gekühlt. Über 30 min werden 9,5 ml (11 ,4 mmol) einer 1 ,2 M Disobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung auf -400C erwärmen und rührt 4 Stunden bei -400C. Es wird langsam Wasser zugegeben und 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man trennt die Phasen, wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung und trocknet über Natriumsulfat. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Hexan- Essigester (0-100%) werden 64 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.83 (s, 3H), 4.67 (br., 2H)1 6.50 (dd, 1 H), 6.93
(dd, 1 H), 9.23 (s, 1 H). 261 mg (0.85 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-
(trifluormethyl)pentanal, 150 mg (0.85 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.5 ml Titantetraethylat werden in 8 ml_ Toluol 2 h bei 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-1-[(7-fluor-2-methylchinazolin- 5-yl)imino]-3-methyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol als Rohprodukt. Zum Imin in 17 ml_ CH2CI2 werden bei -35 0C über 10 Minuten 8.5 ml_ (8.5 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt über 2 Stunden auf - 2O0C erwärmen und gießt den Ansatz in kalte ges. NaHCO3 Lösung. Es wird mit Ethylacetat nachgespült, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester/ Methanol 43:43:12 %) und anschließende Chomatographie an einer Aminophase liefern 55 mg Produkt als racemisches Gemisch des Hauptdiastereomeren.
1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.17 (d, 3H), 1.46 (d, 3H), 2.44 (dq, 1 H), 2.73 (s, 3H), 3.54 (dq, 1 H), 5.15 (s, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.73 (d, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 9.47 (s, 1 H).
Beispiel 3A / 3B
2-Fluor-5-[(7-fluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino]-5,6,7,8-tetrahydro-7,8- dimethyl-6-(trifluormethyl)naphthalin-1 ,6-diol wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralcel OD 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:
Enantiomer 1 : analytische HPLC: Rt = 7.9 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 20% in 30 Minuten, 1 ml/min Fluß) Enantiomer 2: analytische HPLC: Rt = 13.6 min (Chiralcel OD 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 20% in 20 Minuten, 1 ml/min Fluß)
Analog können hergestellt werden: Beispiel 4
5-(r6-Fluor-2,5-dihvdroxy-3,4-dimethyl-2-trifluormethyl-1.2.3.4- tetrahydronaphthalin-1 -vπamino)-2-methylphthalazin-1 -on
5-Amino-2-methyl~phthalazin- 1 -on:
3-Brom-4-nitro-phthalid: 5.37 g 4-Nitrophthalid (Tetrahedron Lett. (2001 ), 42, pp. 1647-50), 8.04 g N-
Bromsuccinimid und 196 mg Benzoylperoxyd werden in 80 ml Benzotrifluorid unter Rückfluß und Lichteinwirkung bis zur vollständigen Umsetzung erhitzt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Dichlormethan extrahiert, mehrfach mit Wasser gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid als Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3), δ = 7.26 (s, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 8.3 (d, 1 H), 8.56 (d,
1 H)
5-Nitro-phthalazin-1 -on;
18.25 g Hydrazinsulfat und 14.88 g Natriumcarbonat werden in 300 ml DMF bei 1000C für 1 h gerührt. Dann werden 7.24 g 3-Brom-4-nitro-phthalid in 100 ml
DMF zugegeben und es wird weitere 4 h bei 1000C gerührt. Es wird auf Wasser gegeben, mit Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und
Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt.
Nach Umkristallisation aus Essigester erhält man 2.35 g 5-Nitro-phthalazin-1-on als Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 8.05 (t, 1H), 8.57-8.66 (m, 2H), 8.73 (s, 1 H),
13.13 (bs, 1 H)
2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on:
1.6 g 5-Nitro-phthalazin-1-on und 2.31 g Kaliumcarbonat werden 10 min. bei Raumtemperatur in 60 ml DMF gerührt. Es werden 1.1 ml Methyliodid zugegeben und man rührt über Nacht. Es wird auf Wasser gegeben, mit
Essigester mehrfach extrahiert und die org. Phase mit Wasser und Sole gewaschen. Es wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on als gelben Feststoff. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ = 3.73 (s, 3H), 8.05 (t, 1H), 8.62 (d, 2H), 8.75 (s, 1 H) 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1 -on:
1.57 g 2-Methyl-5-nitro-phthalazin-1-on und 130 mg Palladium auf Aktivkohle werden in 45 ml Essigester suspendiert und mit Wasserstoff unter Normaldruck hydriert. Es wird durch Kieselgur filtriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Man erhält 1.26 g 5-Amino-2-methyl-phthalazin-1-on als gelben Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3), = 3.81 (s, 3H), 7.0 (d, 1 H), 7.5 (t, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 8.16 (s, 1 H)
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2-methyl- phthalazin-1 -on und 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal hergestellt werden.
Beispiel 5
2-Fluor-5.6.7.8-tetrahvdro-7,8-dimethyl-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)aminol-6- (trifluormethyl)naphthalin-1 ,6-diol 5-Amino-2-methylchinazolin
12,7 g (62 mmol) 2-Methyl-5-nitro-3H-chinazolin-4-on (MT. Bogert, V.J. Chambers J. Org Chem. 1905, 649-658) und 37,5 g Phosphorpentachlorid werden in 75 ml Phosphorylchlorid über 20 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gießt man in ges. NaHCO3 Lösung und extrahiert mit Ethylacetat. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Man erhält 14 g 4-Chlor-2-methyl-5-nitrochinazolin, von denen 4.5 g (20.2 mmol) in 225 ml Ethylacetat und 22.5 ml Triethylamin gelöst werden. Man gibt 2 g Palladium auf Kohle zu und rührt bei Eiskühlung 4 Stunden unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Normaldruck. Die Lösung wird mittels Filtration über Celite vom Katalysator befreit, wobei mit 200 ml Ethanol nachgewaschen wird, und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel mit Essigester-Ethanol (0-10%) werden 530 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 2.87 (s, 3H), 4.52 (br., 2H), 6.77 (d, 1 H), 7.33 (d,
1 H), 7.65 (t, 1 H), 9.40 (s, 1 H).
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2- methylchinazolin und 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal hergestellt werden.
Beispiel 6
5-r(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-vπamino1-2-fluor-5,6.7.8-tetrahvdro-7.8- dimethyl-6-(trifluormethyl)naphthalin-1 ,6-diol 5-Amino-7, 8-difluor-2-methylchinazolin
Zu 41.7 g (180 mmol) 2,2-Dimethyl-N-(3,4,5-trifluorphenyl)-propionamid in 385 ml THF werden bei -700C 156 ml (391 mmol) einer 2.5M Butyllithium Lösung in Hexan getropft. Man läßt eine Sunde rühren und tropft anschließend 38,6 ml DMF in 90 ml THF zu, wobei sich die Lösung auf -600C erwärmen darf. Man rührt eine weitere Stunde bei -700C und gießt dann die kalte Reaktionslösung auf ein Gemisch von 2 kg Eis und 400 ml konzentrierter Salzsäure. Man rührt heftig und extrahiert nach einer Stunde mehrfach mit Diethylether. Die organische Phase wird mit Wasser neutral gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Einengen erhält man 49.3 g (188 mmol) rohen 4,5,6- Trifluor-2-N-pivaloylaminobenzaldehyd, der mit 26 g (275 mmol) Acetamidin Hydrochlorid, 38.3 g (277 mmol) Kaliumcarbonat und 30 g Molekularsieb (4A) in 206 ml Butyronitril zusammengegeben wird . Man erhitzt unter heftigem Rühren 18 Stunden auf 1450C und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum. Nach Chromatographie des Rückstands an Kieselgel mit Hexan/Ethylacetat (0-100%) erhält man 9.1 g 7,8-Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methylchinazolin.
2.0 g (7.2 mmol) 7,8-Difluoro-5-N-pivaloylamino-2-methychinazolin werden in 140 ml Toluol gelöst und auf -7O0C gekühlt. Über 30 min werden 24 ml (28.8 mmol) einer 1 ,2 M Diisobutylaluminiumhydrid Lösung in Toluol zugetropft. Man lässt die Reaktionsmischung über 2 Stunden auf -25°C erwärmen und rührt 2 Stunden bei
-250C. Es wird langsam Isopropanol und anschließend Wasser zugegeben und 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt bis sich ein Niederschlag bildet, der mittels Filtration durch Celite entfernt wird. Man wäscht gut mit einem Methylenchlorid Methanol Gemisch nach und engt ein. Der Rückstand wird in 200 ml Ethylacetat und 50 ml Methanol zusammen mit 100 g Kieselgel und 20 g Mangandioxid heftig gerührt. Man filtriert durch Celite, wäscht mit gut mit einem Methylenchlorid-Methanol-Gemisch nach und engt ein. Nach Chromatographie an Kieselgel (Hexan-Essigester 0-100%) werden 370 mg des Produkts erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD); δ = 2.81 (s, 3H), 6.64 (dd, 1H), 9.52 (s, 1H). 158 mg (0.51 mmol) 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal, 100 mg (0.51 mmol) 5-Amino-7,8-difluor-2- methylchinazolin und 0.4 ml Titantetraethylat werden in 6 ml_ Toluol 2 h bei 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 1-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5- yl)imino]-4-(3-fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2-(trifluormetyl)pentan-2-ol als Rohprodukt. Zum Imin in 10 mL CH2CI2 werden bei -35 0C über 10 Minuten 5 ml_ (5 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt über 2 Stunden auf - 200C erwärmen und gießt den Ansatz in kalte ges. NaHCO3 Lösung. Es wird mit Ethylacetat nachgespült, die Phasen werden getrennt, die wäßrige Phase mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen getrocknet (Na2SO4) und im Vakuum eingeengt. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester/Methanol 43:43:12 %) und anschließende präparative Dünnschichtchomatographie an einer Aminophase (Merck NH2) liefern 10 mg (0.02 mmol) Produkt als racemisches Gemisch des Hauptdiastereomeren. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 1.17 (d, 3H), 1.45 (d, 3H), 2.44 (dq, 1 H), 2.77 (s, 3H), 3.53 (dq, 1 H), 5.10 (s, 1 H), 6.69 (dd, 1 H), 6.83 (dd, 1 H), 6.86 (dd, 1 H), 9.51 (s, 1 H).
Beispiel 7 2-Fluor-5-r(2-methylchinolin-5-vπamino1-5,6,7.8-tetrahvdro-7.8-dimethyl-6- (trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 1 aus 5-Amino-2-methylchinolin und 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)ρentanal hergestellt werden.
Beispiel 8
6-Chlor-5-methoxy-1-r(2-methylchinazolin-5-yl)amino1-3-methyl-4-methylen-2- (trifluormethvπ-1.2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2-ol
4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-enal Zu 250 mmol 2-Chlorphenol, gelöst in 200 ml Dichlormethan (DCM) und 38 ml Pyridin, werden langsam 265 mmol Propionsäurechlorid getropft. Nach 2 h Rühren wird der Ansatz mit 1 m Salzsäure gequencht und mit DCM extrahiert. Die organischen Phasen werden mit NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Entfernen der Lösemittel erhält man 46 g Rohprodukt, das in 40 ml 1 ,2-Dichlorbenzol aufgenommen wird. Diese Lösung wird bei RT zu einer Lösung von 33 AICI3 in 40 ml 1 ,2-Dichlorbenzol getropft. Die Mischung wird bei 1000C 18 h gerührt, abgekühlt, mit DCM verdünnt und auf Eis / Salzsäure (4 m) gegeben. Die Phasen werden getrennt, die wässrige Phase mit DCM extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit NaCI- Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen der Lösemittel erhält man 49 g eines Gemisches der regioisomeren Produkte. Bei Ausrühren mit Hexan bleiben 18 g der para-Verbindung ungelöst zurück. Die Hexanlösung wird eingeengt. 22 g dieses isomerenangereicherten Zwischenprodukts werden in Aceton gelöst, bei RT vorsichtig 240 mmol Kaliumcarbonat und 144 mmol Methyliodid zugegeben und 18 h bei 8O0C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung in Wasser gegeben und mit Diethylether extrahiert. Nach Trocknen mit Natriumsulfat und Abziehen der Lösemittel wird das Rohprodukt säulenchromatographisch an Kieselgel (Eluent: Hexan/Essigester 4:1) gereinigt. Man erhält 18 g des gewünschten 1-(3- Chloro-2-methoxy-phenyl)-propan-1-on. 56.2 g Zinkpulver und 1.22 g Blei-(ll)-chlorid werden in 800 ml THF vorgelegt und bei RT langsam 53 ml Dibrommethan zugetropft. Nach 30 min Rühren werden langsam 100 mmol Titan-(IV)-chlorid zugetropft. Nach weiteren 30 min Rühren werden 100 mmol 1-(3-Chloro-2-methoxy-phenyl)-propan-1-on zugetropft und 4 h bei RT gerührt. Man verdünnt mit Diethylether, gibt die Reaktionsmischung auf Eis / Salzsäure (4 m), trennt die Phasen, extrahiert mit Diethylether und trocknet mit Natriumsulfat. Die Rohproduktlösung wird am Rotationsverdampfer bei einer Badtemperatur von 45°C langsam aufkonzentriert und schließlich vollständig eingeengt. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Hexan/Essigester 7:3 chromatographiert. Man erhält 16.7 g 1-Chloro-2- methoxy-3-(1-methylpropenyl)-benzol.
1.0 g dieses Styrolderivats werden mit 1.30 g Trifluorpyruvat (1.5 Äquivalente) in 2.5 ml Dichlorethan vorgelegt, 82 mg (0.1 Äquiv.) Eisen(lll)chlorid zugegeben und die Mischung ca. 10 h auf 90°C erhitzt. Es wird mit Wasser und DCM verdünnt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit DCM extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden intensiv mit Wasser und ges. NaCI- Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen der Lösemittel wird das Rohprodukt chromatographisch gereinigt. Man erhält 4-(3- Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl-4- pentensäureethyl-ester als Gemisch der Isomeren. 225 mg dieses Esters werden bei -2O0C in 7 ml THF mit 24 mg LiAIH4 versetzt. Man läßt ca. 4 h bei 00C rühren, gibt weitere 20 mg LiAIH4ZU und rührt weitere 2 d. Die Mischung wird auf Eiswasser gegossen, mit THF, Essigester und Wasser verdünnt und die Phasen getrennt. Die Wasserphase wird mit 2 m Salzsäure sauer gestellt, erneut extrahiert und die vereinigten organischen Phasen mit Wasser und ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer Reinigung erhält man 209 mg 4-(3-Chlor-2-methoxy- phenyl)-3-methyl-2-trifluormethyl-pent-4-en-1 ,2-diol und 85 mg 4-(3-Chlor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-trifluormethyl-pent-4-enal. Das gewonnene Diol wird in DCM gelöst, 0.22 ml DMSO, 0.87 ml Triethylamin und 600 mg Schwefeltrioxid-Pyridin-Komplex zugegeben und 7 h bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wird zwischen Ammoniumchloridlösung und Essigester verteilt, die Phassen getrennt, mit Essigester extrahiert, mit NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach chromatographischer
Reinigung erhält man 110 mg weitere 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3- methyl-2-trifluormethyl-pent-4-enal als leicht gelbliches Öl. 113 mg Aldehyd werden mit 83 mg (1.5 Äquiv.) 5-Amino-2-methylchinazolin in Toluol vorgelegt, 0.18 ml Titantetraethylat zugetropft und ca. 5 h zum Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit Essigester verdünnt, Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben, gebildete Niederschläge über Kieselgur abfiltriert und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wird mit
Essigester extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit ges. NaCI-Lösung gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abtrennen der Lösemittel wird das Rohprodukt chromatographisch gereinigt. Man erhält 60 mg 4-(3-Chlor- 2-methoxy-phenyl)-3-methyl-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)imino)-2- (trifluormethyl)pent-4-en-2-ol als Gemisch der Isomeren. Das Imin wird in DCM aufgenommen und bei -200C 1.3 ml Titantetrachloridlösung (1 m in DCM) zugetropft. Man lässt auf 00C kommen und gibt die Mischung nach 4 h rühren auf Eiswasser. Man extrahiert mit DCM, wäscht intensiv mit Wasser und trocknet mit Natriumsulfat. Das Rohprodukt wird mit DCM/MeOH über wenig Kieselgel filtriert. Man erhält 17 mg 6-Chlor-5-methoxy-3-methyl-4-methylen-1- (2-methylchinazolin-5-ylamino)-2-trifluor-methyl-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-2- ol als Isomeren-gemisch.
1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ (Hauptisomer) = 1.13 (d,3H), 2.88 (s,3H), 3.79 (s,3H), 5.02 (d,1 H), 5.14 (d,1 H), 5.80 (s,1 H), 5.95 (s,1 H), 6.89 (d,1 H), 7.07 (m,1 H), 7.19 (dd,1 H), 7.38 (m,1 H), 7.75 (m,1 H), 9.45 (s,1 H); MS (ESI): 464/466 (M+H), 482/484 (M+H+H2O), 496/498 (M+H+MeOH).
Analog können hergestellt werden: a) 6-ChIoM -r(7.8-difluor-2-methylchinazolin-5-v0amino'l- 5-metoxy-3-methyl- 4-methylen-2-(trifluormethyl)-1.2,3,4-tetrahvdronaphthalin-2-ol
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 8 aus 5-Amino-7,8-difluor-2- methylchinazolin und 4-(3-Chlor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- trifluormethyl-pent-4-enal hergestellt werden.
b) θ-Chlor-δ-methoxy-i-^-methvIchinolin-δ-vDaminoi-S-methvM-metylen- 2-(trifluormethyl)-1 ,2.3.4-tetrahvdronaphthalin-2-ol Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 8 aus 5-Amino-2-methylchinolin und ΦCS-Chlor^-methoxyphenyO^-hydroxy-S-methyl^-trifluormethyl-pent-^ enal hergestellt werden.
Beispiel 9
6,7.8.8a,9.10-Hexahvdro-10-r(2-methylchinazolin-5-yl)amino1-9-(trifluormethyl)- phenanthren-9-ol
3,3,3-Thfluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propionsäure ethylester 870 mg (5.5 mmol) 1-Phenyl-1-cyclohexen, 1.87 g (11 mmol) und 310 mg (0.5 mmol) Ytterbiumtriflat werden in 2 ml 1 ,2-Dichlorethan gelöst und 19 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird die Lösung im Vakuum eingeengt und säulenchromatographisch gereinigt. Man erhält 2 Diastereomere: 312 mg Diastereomer A und 293 mg Diastereomer B. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.07 (t, 3H)1 1.59 - 1.67 (m, 1 H)1 1.72 - 1.85 (m, 1 H)1 2.10 - 2.34 (m, 4H)1 3.01 - 3.11 (m, 1 H)1 3.57 (bs, 1 H)1 3.61 - 3.70 (m, 1 H)1 3.80 (s, 1 H)1 5.97 (t, 1 H)1 7.17 - 7.29 (m, 5H).
3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propionaldehyd
300 mg (0.91 mmol) 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)- Propionsäure ethylester wird in 11 ml Diethylether gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf -10 0C gekühlt. 69 mg (1.82 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden in mehreren Portionen zugegeben. Die Reaktion wird 1 h bei -10 0C und 1 h bei 0 0C gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und die wässrige Phase dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Das erhaltene Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt und man erhält 120 mg Produkt. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1.62 - 1.73 (m, 1 H)1 1.80 - 1.92 (m, 1 H)1 2.00 - 2.14 (m, 1 H)1 2.20 - 2.28 (m, 2H), 2.31 - 2.41 (m, 1 H), 3.66 (bs, 1H)1 3.78 (d, 1 H)1 6.05 (t, 1 H)1 7.14 - 7.20 (m, 2H)1 7.24 - 7.33 (m, 3H)1 9.05 (quint, 1 H). 112 mg (0.39 mmol) 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)- propionaldθhyd, 62 mg (0.39 mmol) 5-Amino-2-methyl-chinazolin und 210 μl (1 mmol) Titantθtraethylat wurden in 2 ml Toluol gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, mit
Essigester verdünnt und über Celite abfiltriert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung an Kieselgel erhält man 50 mg 1 ,1 ,1-Trifluoro-3-(2-methyl-chinazolin-5-yl-imino)- 2-(-2-phenyl-cyclohex-2-enyl)-propan-2-ol.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.70 - 1.78 (m, 1 H), 1.81 - 1.91 (m, 1 H), 2.26 - 2.39 (m, 3H), 2.54 (d, 1 H), 2.91 (s, 3H), 3.67 (bs, 1 H), 4.97 (s, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 6.12 (t, 1H), 6.99 -7.02 (m, 1 H), 7.09 (t, 2H)1 7.18 - 7.20 (m, 2H), 7.53 (t, 1H), 7.68 (s, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 9.49 (s, 1 H).
47 mg (0.11 mmol) 1 ,1 ,1-Trifluoro-3-(2-methyl-chinazolin-5-yl-imino)-2-(2- phenyl-cyclohex-2-enyl)-propan-2-ol werden in 2 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf -20 0C gekühlt. 440 μl (0.44 mmol, 1 M Lösung in Dichlormethan) werden langsam zur Reaktion gegeben. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf gesättigte
Natriumhydrogen-carbonat Lösung gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch und mit präparativer HPLC gereinigt. Man erhät 20 mg Produkt.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1.40 (bs, 1 H), 1.80 - 18.7 (m, 2H), 1.94 (bs, 1 H), 2.20 (bs, 2H), 2.69 (s, 3H), 3.04 (bs, 1 H), 5.62 (d, 1 H), 6.11 (s, 1H), 6.76 (bs, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 7.00 (d, 1 H), 7.05 (d, 1 H), 7.17 (t, 1 H), 7.23 - 7.25 (m, 2H), 7.71 - 7.25 (m, 2H), 9.63 (s, 1 H).
Analog können hergestellt werden: a) 10-r(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-vπamino1-6.7.8.8a.9,10-hexahvdro- 9-(trifluoromethyl)phenanthren-9-ol Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 9 aus 5-Amino-7,8-difluoro-2- methylchinazolin und 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)- propionaldehyd hergestellt werden.
b) 5-( π 0-r6.7.8,8a.9,10-Hexahvdro-9-(trifluormethyl)-9-hvdroxy- phenanthrenyl1amino}chinolin-2(1 H)-on
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 9 aus 5-Aminochinolin-2(1 H)-on und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenylcyclohex-2-enyl)propionaldehyd hergestellt werden.
c) 6.7,8.8a.9.10-Hexahvdro-10-r(2-methylchinolin-5-yl)aminol-9- (trifluormethyl)phenanthren-9-ol
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 9 aus 5-Amino-2-methyl-chinolin und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenylcyclohex-2-enyl)propionaldehyd hergestellt werden.
d) 3.3a.4.5-Tetrahvdro-5-r(2-methyl-chinazolin-5-vπamino1-4-(trifluormethvπ- 2H-benz[elinden-4-ol
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 9 aus 5-Amino-2-methyl-chinolin und 1-Phenyl-1-cyclopenten hergestellt werden.
e) 5-r(7,8-Difluor-2-methyl-chinazolin-5-yl)aminol-3.3a.4.5-tetra hvdro-4- (trifluormethyl)- 2H-benzfe1inden-4-ol
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 9 aus 5-Amino-7,8-difluor-2- methyl-chinazolin und 1-Phenyl-1-cyclopenten hergestellt werden.
Beispiel 10
4b.5.6.7,8,8a,9.10-Octahvdro-10-r(2-methylchinazolin-5-v0amino1-9- (trifluormethvQphenanthren-9-ol
3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohexyl)-propionaldehyd
500 mg (1.52 mmol) 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-(2-phenyl-cyclohex-2-enyl)- propionsäureethylester wird in 20 ml Methanol gelöst und mit 300 μl Essigsäure und 30 mg Palladium auf Aktivkohle (10% ig) versehen. Der Kolben wird evakuiert und anschließend mit Wasserstoff befüllt. Die Reaktion wurde 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird über Celite filtriert und im Vakuum eingeengt. Man erhält 492 mg rohen 3,3,3-Trifluoro-2-hydroxy-2-(2- phenyl-cyclohexyl-propionsäure-ethylester, der ohne weitere Reinigung direkt in die Folge-Reaktion eingesetzt wird.
1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.23 (t, 3H), 1.41 - 1.59 (m, 2H), 1.70 - 1.87(m, 3H), 1.90 - 2.00 (m, 1 H), 2.09 - 2.19 (m, 1 H), 2.20 - 2.29 (m, 1 H), 2.73 - 2.77 (m, 1 H), 2.91-2.95 (m, 1 H), 3.32 (s, 1 H), 3.78 - 3.87 (m, 1 H), 4.07 - 4.09 (m, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 5H).
485 mg (1.47 mmol) 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenylcyclohexyl)- propionsäureethylester werden in 18 ml Diethylether gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf -10 0C gekühlt. 111 mg (2.94 mmol) Lithiumaluminiumhydrid werden in mehreren Portionen zugegeben, 1 h bei -10 0C gerührt und man läßt über 3 h auf Raumtemperatur auftauen. Zur
Aufarbeitung wird in gesättigte Ammoniumchlorid-Lösung gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wurde säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt. Man erhält 200 mg Produkt. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.40 - 2.20 (m, 8H), 2.82 - 2.86 (m, 1 H), 3.05 - 3.09 (m, 1H), 3.58 (s, 1 H), 7.14 - 7.31 (m, 5H), 8.87 (s, 1 H). 190 mg (0.66 mmol) 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohexyl)- propionaldehyd, 106 mg (0.66 mmol) 5-Amino-2-methyl-chinazolin und 350 μl (1.7 mmol) Titantetraethylat werden in 3.5 ml Toluol gelöst und unter Stickstoffatmosphäre 3 h unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wird das Reaktionsgemisch auf Wasser gegossen, mit Essigester verdünnt und über Celite abfiltriert. Die wässrige Phase wird zweimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Nach säulenchromatographischer Reinigung erhält man 69 mg 1 ,1 ,1-Trifluoro-3-(2-methyl-chinazolin-5-ylimino)-(2-phenyl- cyclohexyl)-propan-2-ol. 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1.44 - 2.16 (m, 8H), 2.74 - 2.81 (m, 1 H), 2.92 (s, 3H), 3,29 (q, 1 H), 4.77 (s, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 7.04 - 7.12 (m, 3H), 7.33 (d, 2H), 7.53 (s, 1 H), 7.70 (t, 1 H), 7.83 (d, 1 H), 9.37 (s, 1 H). 66 mg (0.15 mmol) 1 ,1 ,1-Trifluoro-3-(2-methylchinazolin-5-yl-imino)-2-(-2- phenyl-cyclohex-2-enyl)-propanol werden in 3 ml Dichlormethan gelöst und unter Stickstoffatmosphäre auf -20 0C gekühlt. 620 μl einer Bortribromid Lösung (0.62 mmol, 1 M Lösung in Dichlormethan) werden langsam zur Reaktion gegeben. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird auf gesättigte Natriumhydrogencarbonat-Lösung gegossen und dreimal mit Essigester extrahiert. Die gesammelten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Das Rohprodukt wird säulenchromatographisch gereinigt und man erhält 33 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (500 MHz, CDCI3): δ = 0.83 - 0.93 (m, 1 H), 1.41 - 1.75 (m, 6H), 1.83 - 1.95 (m, 2H), 2.57 - 2.65 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 3.18 (bs, 1 H), 4.78 (d, 1 H), 5.78 (d, 1 H), 6.46 (d, 1H), 7.21 (t, 1 H), 7.29 (t, 1H), 7.37 (t, 1H), 7.45 (d, 1H), 7.61 (t, 1 H), 9.43 (s, 1 H).
Analog können hergestellt werden: a) 10-r(7,8-Difluor-2-methylchinazolin-5-vπamino1-4b.5.6.7.8.8a.9.10- octahvdro-9-(trifluoromethyl)phenanthren-9-ol
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 10 aus 5-Amino-7,8-difluoro-2- methylchinazolin und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohexyl)- propionaldehyd hergestellt werden.
b) 5-1 π Q-r4b.5,6,7.8,8a,9.10-Octahvdro-9-hvdroxy-9-(trifluormethvn- phenanthrenyllamino)-chinolin-2(1 H)-on
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 10 aus 5-Aminochinolin-2(1 H)-on und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohexyl)-propionaldehyd hergestellt werden. c) 4b.5.6.7,8,8a,9.10-Octahvdro-10-r(2-methyl-chinolin-5-vnamino1-9- (trifluormethvO-phenanthren-9-ol
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 10 aus 5-Amino-2-methyl- chinolin und 3,3,3-Trifluor-2-hydroxy-2-(2-phenyl-cyclohexyl)-propionaldehyd hergestellt werden.
d) 2.3.3a A5.9b-Hexahvdro-54(2-methyl-chinazolin-5-yl)aminol-4- (trifluormethyl)-1 H-benzre1inden-4-ol
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 10 aus 5-Amino-2-methyl- chinazolin und 1 -Phenyl-1 -cyclopenten hergestellt werden.
e) 5-r(7.8-Difluor-2-methyl-chinazolin-5-vπamino1-2,3,3a,4.5.9b-hexahvdro- 4-(trifluormethyl)-1 H-benzre1inden-4-ol
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 10 aus 5-Amino-7,8-difluor-2- methyl-chinazolin und 1-Phenyl-1 -cyclopenten hergestellt werden.
Beispiel 11
(3aQr.4α,5Q;9άQf) 2.3.3a.4,5.9b-Hexahvdro-8-fluor-5-r(2-methylchinazolin-5- yl)aminol-4-(trifluormethyl)-1 H-benzre1inden-4,9-diol (1a, 2a)-2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-a-hydroxy-a- (trifluormethyl)cyclopentanacetaldehyd:
2.62 g (15.5 mmol) 3-Fluor-2-methoxyphenyl)boronsäure, 7.14 g (Nonafluorbutyl)sulfonylsäurecyclopent-1-enylester 720 mg (42 mmol) Lithiumchlorid, 2.68 g (19.4 mmol) Kaliumcarbonat und Tetrakis(triphenylphosphine)palladium werden in 8 ml Toluen und 8 ml 1-
Propanol gelöst. Die Mischung wird über 6 Stunden auf 1100C erhitzt und nach dem Abkühlen in Wasser gegeben. Die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet Nach Entfernung des Lösungsmittels wird der Rückstand säulenchromatographisch an Kieselgel gereinigt (Hexan / Diisopropylether, 0- 10%). Man erhält 1.9 g 6-(Cyclopent-1-enyl)-2-fluoroanisol. Zu 613 mg (0.99 mmol) Ytterbiumtrifluormethansulfonat werden 2.6 ml (19.7 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 1.9 g (9.9 mmol) 6-(Cyclopent-1-enyl)-2-fluoroanisol in 10 ml Dichlormethan gegeben. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei 1400C und reinigt die Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-10%). Man erhält 391 mg Ethyl-2-(3-Fluor- 2-methoxyphenyl)-α-hydroxy-α-(trifluormethyl)cyclopent-2-enacetat als
Mischung der Diastereomere. 211 mg (0.58 mmol) Ethyl-2-(3-Fluor-2-methoxy- phenyO-α-hydroxy-α^trifluormethyOcyclopent^-enacetat werden in 18 ml Diethylether unter Argon gelöst und auf -250C gekühlt. 52 mg (1.4 mmol) Lithiumaluminumhydride werden portionsweise als Feststoff zugegeben und es wird 1.5 Stunden geruht wobei die Temperatur auf -2O0C ansteigt. Man gibt 1 ml Ethylacetat zu, gießt nach 10 Minuten auf eine Mischung von Eis und gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und rührt heftig. Man trennt die Phasen und extrahiert mehrfach mit Ethylacetat und Diethylether. Die vereinten organischen Extrakte werden durch Cellite filtriert mit gesättigter Natriumchlorid Lösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Man erhält 182 mg 2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)- α-hydroxy-α-(trifluormethyl)cyclopent-2-enacetaldehyd. 114 mg (0.36 mmol) 32-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-α-hydroxy-α- (trifluormethyl)cyclopent-2-enacetaldehyd werden in 11 ml Methanol and 0.1 ml Essigsäure gelöst and 20 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei Normaldruck bis zur vollständigen Umsetzung geschüttelt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels erhält man 108 mg des gesättigten Aldehyds als Gemisch von 2 Diastereomeren. Die Diastereomere können säulenchromatographisch an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 0-15%) voneinander getrennt werden: [•/^^^^^-(S-Fluor^-methoxyphenyO-α-hydroxy-α-^rifluormethyl)- cyclopentanacetaldehyd: 1H-NMR (300 MHz1 CDCI3); δ = 1.78 (m, 2H), 1.98 (m, 2H), 2.15 (m, 3H), 2.88 (ddd, 1 H), 3.95 (s, 3H), 3.97 (s, 1 H), 4.46 (s,1 H), 6.84- 6.99 (m, 3H), 9.06 (s, 1H). [yα(7?*J,2α]-2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-α-hydroxy-α-(trifluormethyl)- cyclopentanacetaldehyd: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.60 (m, 2H), 1.80- 2.35 (m, 5H), 3.26 (ddd, 1 H), 3.62 (s, 1 H), 3.95 (s, 3H), 6.84-6.99 (m, 3H), 9.18 (s, 1 H). 117 mg (0.37 mmol) [7α(S*J,2α]-2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-α-hydroxy-α- (trifluormethyl)cyclopentanacetaldehyd, 65 mg (0.41 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat werden in 10 ml Toluol 2 Stunden bei 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 116 mg ['/«('S*jJ2ö;]-2-(3-Fluor- 2-methoxyphenyl)-α-{[(methylchinazolin-5yl)imino]methyl}-α-(trifluormethyl)- cyclopentanmethanol als Rohprodukt. Zu 116 mg rohem Imin in 20 ml CH2CI2 werden bei -30 0C 2.2 ml_ (2.2 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 12 Stunden. Man gießt in ges. NaHCO3 Lösung, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit CH2CI2, trocknet die vereinigten organischen Phasen (Na2SO4) und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-80%) liefern 62 mg Produkt.
1H-NMR (300MHz, DMSO [d6]); δ = 1.32 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.67 (m, 2H), 1.76 (m,1 H), 2.42 (m, 1 H), 2.50 (m, 1 H), 2.67 (s, 3H), 3.28 (d, 1 H), 3.57 (ddd, 1 H), 5.14 (d, 1 H), 6.01 (s, 1 H), 6.61 (dd,1 H), 6.89 (m, 2H), 7.05 (d, 1 H), 7.63 (t, 1 H), 9.41 (s, 1 H), 9.65 (s, 1 H).
Beispiel 12
(3aα4^,5^,9£)α)-2,3,3a,4,5,9b-Hexahvdro-8-fluor-5-r(2-methylchinazolin-5- yl)aminol-4-(trifluormethyl)-1 H-benzre1inden-4.9-diol 65 mg (0.2 mmol) [7c<ft*J,2α]-2-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-α-hydroxy-α- (trifluormethyl)cyclopentanacetaldehyd, 36 mg (0.23 mmol) 5-Amino-2- methylchinazolin und 0.11 ml Titantetraethylat werden in 5 ml Toluol 2 Stunden bei 100 0C gerührt. Nach dem Abkühlen gießt man auf Wasser und rührt heftig nach. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man trocknet über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält 100 mg [1 a(R*),2a]-2-(3-F\uor- 2-methoxyphenyl)-α-{[(methylchinazolin-5yl)imino]methyl}-α-(trifluormethyl)- cyclopentanmethanol als Rohprodukt. Zu 100 mg rohem Imin in 12 ml CH2CI2 werden bei -30 0C 1.9 ml_ (1.9 mmol) einer 1 M Bortribromid-Lösung getropft. Man lässt auf Raumtemperatur erwärmen und rührt 2 Stunden. Man gießt in ges. NaHCθ3 Lösung, trennt die Phasen, extrahiert die wäßrige Phase mit CH2CI2, trocknet die vereinigten organischen Phasen (Na2SO4) und engt im Vakuum ein. Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan/Essigester 0-75%) liefern 43 mg Produkt.
1H-NMR (300MHz, DMSO [dβ]); δ = 1.38 (m, 2H), 1.74 (m, 1 H), 1.85 (m,1 H), 2.11 (m, 1 H), 2.64 (m, 1 H), 2.67 (s, 3H), 2.78 (ddd, 1 H), 3.12 (d,1 H), 3.16 (ddd, 1 H), 5.29 (d, 1 H), 5.99 (s, 1 H), 6.61 (dd,1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.90 (m, 2H), 7.01 (d, 1 H), 7.60 (t, 1 H), 9.46 (s, 1 H), 9.67 (s, 1 H).
Beispiel 13
(3ao;,4g,5α,9fcα)-8-Fluor-5-|"(7-fluor-2-methylchinazolin-5-vπaminol- 2,3,3a.4.5.9b-hexahvdro-4-(trifluormethyl)-1 H-benzrelinden-4.9-diol
Analog Beispiel 11 werden 108 mg (0.34 mmol) [1a(S*),2a]-2-(3-F\uor-2- methoxyphenyO-α-hydroxy-α-^rifluormethyOcyclopentanacetaldehyd, 66 mg (0.37 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.2 ml Titantetraethylat zum entsprechenden Imin umgesetzt. 156 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 11 bei -300C Zugabetemperatur und anschließenden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 2.8 ml_ (2.8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-80%) liefert 66 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ= 1.49 (m, 2H), 1.70 (m, 1 H)1 1.80 (m,1 H), 1.94 (m, 1 H), 2.57 (m, 1 H), 2.64 (ddd, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.72 (ddd, 1 H), 5.13 (s, 1 H), 6.65 (dd,1 H), 6.66 (d, 1 H), 6.76 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
Beispiel 14
(3aa.4^.5^9άcy)-8-Fluor-5-r(7-fluor-2-methylchinazolin-5-vπamino1- 2.3,3a,4,5,9b-hexahvdro-4-(trifluormethyl)-1 H-benzrelinden-4.9-diol Analog Beispiel 12 werden 130 mg (0.4 mmol) [1 a(R*),2a]-2-(3-F\uor-2- methoxyphenyO-α-hydroxy-α-^rifluormethyOcyclopentanacetaldehyd, 79 mg (0.44 mmol) 5-Amino-7-fluor-2-methylchinazolin und 0.22 ml Titantetraethylat zum entsprechenden Imin umgesetzt. 205 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 12 bei -3O0C Zugabetemperatur und anschließenden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 3.7 ml_ (3.7 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung zum gewünschten Produkt zyklisiert. Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-75%) liefert 49 mg gewünschtes Produkt.
1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ= 1.52 (m, 2H), 1.84 (m, 1 H), 1.97 (m,1 H), 2.22 (m, 1 H), 2.70-2.86 (m, 2H), 2.74 (s, 3H), 3.35 (ddd, 1 H), 5.17 (s, 1H), 6.61 (d,1 H), 6.65 (dd, 1 H), 6.74 (d, 1 H), 6.84 (dd, 1 H), 9.50 (s, 1 H).
Beispiel 15
5-{r(3aor.4α5Qr.,9ibQ;)-8-Fluor-2.3.3a,4.5.9b-hexahvdro-4,9-dihvdroxy-4- (trifluormethyl)-1 H-benz[e1inden-5-vnamino}chinolin-2(1 H)-on Analog Beispiel 11 werden 108 mg (0.34 mmol) [1a(S*),2a]-2-(3-Fluor-2- methoxyphenyO-α-hydroxy-α-^rifluormethyOcyclopentanacetaldehyd, 66 mg (0.37 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on und 0.18 ml Titantetraethylat zum entsprechenden Imin umgesetzt. 147 mg so erhaltenes rohes Imin werden analog Beispiel 11 bei -300C Zugabetemperatur und anschließenden 2 Stunden bei Raumtemperatur mit 2.8 mL (2.8 mmol) 1 M Bortribromid-Lösung Zugabetemperatur zum gewünschten Produkt zyklisiert. Chromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 0-100%) liefert 72 mg gewünschtes Produkt. 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 1.45 (m, 1 H), 1.57 (m, 1 H), 1.64 (m, 1 H), 1.77 (m,1H), 1.95 (m, 1H), 2.55 (m, 1H), 2.63 (ddd, 1H), 3.70 (ddd, 1 H), 5.04 (s, 1H), 6.48 (d,1 H), 6.52 (d, 1H), 6.65 (d, 1 H), 6.66 (dd, 1 H), 6.80 (dd, 1H), 7.32 (t, 1H), 8.19 (d, 1 H).
Beispiel 16
5-(r6-Fluor-2,5-dihvdroxy-3,4-dimethyl 2-(trifluormethvn-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminolisochromen-1 -on
Mit Hilfe des in Beispiel 1 beschriebenen Aldehyds wird wie üblich das Imin hergestellt. Nach Zyklisierung mit Bortribromid werden 38,3 mg des unpolaren Diastereomers von 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)- 1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}isochromen-1-on und 9,1 mg des polaren Diastereomeren von 5-{[6-Fluor-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2- (trifluormθthyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1-yl]amino}isochromen-1-on erhalten.
Unpolares Diastereomer: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1 ,18 (3H), 1 ,45 (3H), 2,39 (1H), 3,51 (1H), 5,03 (1H), 6,63-6,72 (1H), 6,80 (1H)1 6,87 (1H), 7,19 (1H), 7,32 (1 H), 7,41 (1 H), 7,58 (1 H).
Polares Diastereomer: 1H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1 ,28 (3H), 1 ,43 (3H), 2,32 (1 H), 3,20 (1 H), 5,09 (1 H), 6,63-6,72 (1 H), 6,79 (1 H), 6,85 (1 H), 7,20 (1 H), 7,35 (1 H), 7,40 (1H), 7,55 (1H).
Beispiel 17
8-Fluor-5-(r6-fluor-2,5-dihvdroxy-3.4-dimethyl 6-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vnamino>chinolin-2(1 H)-on 5-Amino-8-fluorchinolin-2(1 H)-on: 7.8 g (43 mmol) 5,8-Difluorchinolin-2(1 H)-on und 1.18 g (8.2 mmol) Cu2O werden in 620 ml Ethylenglycol unter 8 bar mit gasf. NH3 versetzt. Das
Reaktionsgemisch wird für 19 h auf 1900C erwärmt. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches und Entfernen des Lösungsmittels wird das Rohprodukt säulenchromatographisch (Kieselgel, Hexan; CH2CI2 / MeOH 0-5%) aufgereinigt. Man erhält 1.03 g 5-Amino-8-fluorchinolin-2(7H)-on als hellgelben Feststoff.
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ = 5.58 (s, 2H), 6.23 (dd, 1 H), 6.31 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 8.05 (dd, 1 H), 11.28 (s, 1 H).
Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 15 aus 5-Amino-8-fluorchinolin- 2(1 H)-on und 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal hergestellt werden.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD); δ = 1.18 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 2.45 (m, 1 H), 3.55 (m, 1 H), 5.04 (s, 1 H), 6.53 (d, 1 H), 6.58 (dd, 1 H), 6.73 (m, 1 H), 6.87 (dd, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 8.16 (d, 1 H).
Beispiel 18
5-(r6-Fluor-2.5-dihvdroxy-3,4-dimethyl 2-(trifluormethyl)-1 , 2,3.4- tetrahydronaphthalin-1 "vllamino>isochinolin-1 (2H)-on Das gewünschte Produkt kann analog Beispiel 15 aus 5-Aminoisochinolin- 1(2H)-on und 4-(3-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentanal hergestellt werden:
Unpolares Diastereomer:1 H-NMR (300 MHz, CD3OD), δ = 1 ,29 (3H), 1 ,44 (3H), 2,35 (1H), 3,20 (1 H), 5,09 (1H), 6,69-6,87 (3H), 7,10 (2H), 7,38 (1H), 7,66 (1H). Polares Diastereomer:1 H-NMR (300 MHz, DMSO [d6]), polares δ = 1 ,02 (3H), 1 ,35 (3H), 2,31 (1 H), 3,43 (1 H), 5,05 (1H), 5,78 (1 H), 6,23 (1H), 6,51-6,61 (1 H)1 6,69 (1 H), 6,91 (1 H)1 7,02-7,15 (2H), 7,26 (1 H), 7,49 (1 H), 9,4 (1 H), 11 ,18 (1 H).
Beispiel 19
5-(r7-Fluor-2.5-dihvdroxy-3.4-dimethyl 2-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}isochinolin-1 (2H)-on
1-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on:
100 g (892 mmol) 3-Fluorphenol werden in 1 ,4 L Pyridin gelöst und bei 00C tropfenweise mit 99 g (1 ,07 Mol) Propionylchlorid versetzt. Nach dem Rühren über Nacht bei Raumtemperatur wird die Mischung auf zwei Liter Eiswasser gegossen und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Wasser und mit gesättigter Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 148,7 g (99,1%) Propionsäure-3-fluorphenylester.1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,29 (3H), 2,60 (2H), 6,81-6,69 (3H), 7,30-7,39 (1 H). 15,38 g (115,36 mmol) Aluminiumtrichlorid werden in 48 mL 1 ,2-Dichlorbenzol vorgelegt. Bei Raumtemperatur werden nun 20 g (118,93 mmol) Propionsäure- 3-fluorphenylester, gelöst in 41 mL 1 ,2-Dichlorbenzol, zugetropft. Dabei tritt eine leichte Erwärmung auf. Die Reaktionsmischung wird anschließend 18 Stunden bei 1000C gerührt. Nach dem Abkühlen wird der Ansatz auf 4N Salzsäure gegeben und dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit Sole gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) werden 16,75 g (83,75%) des gewünschten Produkts erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,25 (3H)1 3,00 (2H)1 6,55-6,70 (2H)1 7,70-7,83 (1 H), 12,7 (1 H).
Ethyl-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pent-4- enoat: 16,75 g (99,6 mmol) 1-(4-Fluor-2-hydroxyphenyl)propan-1-on werden in 124 ml_ Aceton mit 27,53 g (199,2 mmol) Kaliumcarbonat und 28,27 g (199,2 mmol) lodmethan versetzt. Nach vierstündigem Kochen am Rückfluß wird die Mischung über einen Glasfaserfilter filtriert und das Filtrat einrotiert. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 16,84 g (92,8%) 1 -(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-propan-1-on: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3): δ = 1 ,18 (3H), 2,97 (2H), 3,91 (3H), 6,62-6,76 (2H), 7,79 (1 H). 56 g (858,4 mmol) Zn und 1 ,04 g (3,73 mmol) PbCI2 werden bei Raumtemperatur in 545ml THF vorgelegt. Zu dieser Mischung werden langsam 111 ,43 g (641 mmol) Dibrommethan zugetropft und der Ansatz 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach dem Kühlen auf 00C werden langsam 93,3 mL einer einmolaren Lösung von Titan-(IV)-chlorid Lösung in Dichlormethan zugetropft, und zwar so, daß die Temperatur nicht über 1O0C steigt. Nach 30 minütigem Rühren bei Raumtemperatur wird der Ansatz wieder auf O0C gekühlt und 17 g (93,21 mmol) des zuvor beschriebenen 1-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)- propan-1-on, gelöst in 75 ml THF, zugetropft. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur (Erwärmung auf ca. 28°C, Wasserbadkühlung), wird die Reaktionsmischung mit 150 ml Diethylether verdünnt und anschließend vorsichtig auf 4N HCl gegeben. Dabei wird die Temperatur bei 28-300C gehalten und 15 Minuten kräftig gerührt. Nach dreimaligem Extrahieren mit Diethylether werden die vereinigten organischen Phasen zweimal mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Das Rohprodukt wird noch am gleichen Tag an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert und das erhaltene 4-Fluor-2-methoxy-1-(1- methylenpropyl)benzen (9,58 g = 56,97%) im Kühlschrank aufbewahrt.
1H-NMR (300 MHz1 CDCI3): δ = 1 ,00 (3H), 2,45 (2H), 3,81 (3H), 4,98 (1 H), 5,15 (1H)1 6,52-6,78 (2H), 7,09 (1H). 3,3 g (5,32 mmol) Ytterbium(lll)trifluormethansulfonat werden in 118 mL Dichlormethan vorgelegt. Nach Zutropfen von 18,08 g (106,31 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden 9,58 g (53,16 mmol) des zuvor beschriebenen Alkens, gelöst in 30 ml_ Dichlormethan, zugetropft und der Ansatz anschließend zwei Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das
Reaktionsgemisch mit 25 mL Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Es werden 14,33 g (76,96%) eines Gemisches aus (E/Z)- Ethyl-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)-hex-4-enoat und Ethyl-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pent-4- enoat erhalten, das so in die nächste Reaktion eingesetzt wird. 4-(4-Fluor-2-methoxyphβnyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal\ 14,3 g (40,9 mmol) des aus dem zuvor beschriebenen Reaktionsschritt erhaltenen Gemisches wird in 320 mL Diethylether gelöst und bei 0 bis 5°C portionsweise mit 1 ,55 g (40,91 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach vierstündigem Rühren bei Raumtemperatur werden nach Kühlen des Ansatzes auf eine Temperatur zwischen 0 und 5°C vorsichtig 30 mL gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung zugetropft. Nach 30 minütigem kräftigem Rühren wird der Ansatz über einen Glasfaserfilter abgesaugt. Das Filtrat wird dreimal mit Methyl-tert.butylether extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) werden 11 ,03 g (87,47%) der gewünschten Verbindung als Gemisch aus (E/Z) 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-
(trifluormethyl)-hex-4-en-1 ,2-diol und 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2-
(trifluormethyl)-pent-4-en-1 ,2-diol erhalten. MS (Cl) m/e (relative Intensität): 326
(100%)
4,86 g (15,76 mmol) des im vorigen Abschnitt beschriebenen Gemisches werden in einem 1 :1 Gemisch aus Tetrahydrofuran und Ethanol (insgesamt 486 mL) gelöst und mit 0,5 g (1 ,8 mmol) Pd/ Calciumcarbonat versetzt. Nach Aufnahme von 335 mL Wasserstoff und einer Reaktionszeit von zweieinviertel Stunden wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat einrotiert. Nach Chromatographie des Rückstandes am Flashmaster (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) werden 4,46 g (89,13%) der hydrierten Verbindungen erhalten. 1g (3,22 mmol) des Gemisches aus 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- (trifluormethyl)-hexan-i ,2-diol und 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2- (trifluormethyl)-pentan-i ,2-diol werden unter Swernbedingungen bei -700C oxydiert. Zum Aufarbeiten werden bei immer noch -7O0C 2,46 ml_ Triethylamin dazugetropft und der Ansatz auf Raumtemperatur gebracht. Nach Zugabe von 10 mL Wasser werden 15 Minuten gerührt. Die Dichlormethanphase wird abgetrennt und die wässrige Phase noch zweimal mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden mit 10%iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 732,8 mg (73,76%) als Gemisch aus 4-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal und 4-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal. 500 mg (1 ,62 mmol) des Gemisches aus 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexanal und 4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3- methyl-2-(trifluormethyl)pentanal werden in 10 mL Eisessig mit 259,79 mg (1 ,62 mmol) 5-Amino-isochinolin-1(2H)-on versetzt und drei Tage bei
Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand dreimal mit Toluol und zweimal mit Dichlormethan abgezogen. Nach Chromatographie des Rückstandes am Flashmaster werden 322,9 mg (44,2%) des Gemisches der beiden Imine erhalten. 322,9 mg (0,72 mmol) des im vorigen Abschnitt beschriebenen Gemisches aus 5-{[4-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}isochinolin-1(2H)- on und 5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentyliden]amino}isochinolin-1(2H)-on werden in 3,2 mL Dichlormethan vorgelegt und bei O0C tropfenweise mit 7,2 mL einer 1 M Lösung von Bortribromid in Dichlormethan versetzt. Nach vierstündigen Rühren bei 0 bis 5°C wird das Reaktionsgemisch vorsichtig auf eine Mischung aus Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegeben. Nach dreimaligem Extrahieren mit Ethylacetat werden die vereinigten Extrakte mit Sole gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel abrotiert. Nach aufwendiger Chromatographie an Kieselgel werden 2,8 mg (1 ,8%) der gewünschten Verbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz1 CD3OD): δ = 1 ,18 (3H), 1 ,49 (3H), 2,37 (1 H)1 3,40 (1 H)1 5,02 (1 H)1 6,40 (2H)1 6,78 (1 H), 7,03 (1 H)1 7,12 (1 H), 7,49 (1 H), 7,69 (1 H).
Beispiel 20
5-r(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)aminol-3-fluor-5.6.7.8-tetrahvdro-7,8- dimethyl-6-(trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol 226,5 mg (0,46 mmol) eines Gemisches aus 1-[(7,8-Difluor-2-methylchinazolin- 5-yl)imino]-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-2-(trifluormethyl)hexan-2-ol und 1 -[(7,8- Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)imino]-4-(4-fluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2- (trifluormethyl)pentan-2-ol werden wie üblich mit Hilfe von Bortribromid (Reaktionstemperatur -40 bis -1O0C) zyklisiert. Nach Chromatographie werden 19,4 mg (17,6%) des gewünschten Produkts isoliert.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 0,77 (3H)1 1 ,43 (3H), 2,25 (1H), 3,92 (1H), 5,30 (1 H), 6,81 (1 H), 6,89-6,99 (1 H), 7,24 (1 H), 9,55 (1 H).
Beispiel 21 5-(r7-Fluor-2.5-dihvdroxy-3.4-dimethyl 2-(trifluormethvπ-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminolisochromen-i -on
366,1 mg (0,42 mmol) eines Gemisches aus 5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}isochromen-1 -on und 5-{[4-(4-Fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}- isochromen-1-on werden wie üblich mit Hilfe von Bortribromid zyklisiert. Nach aufwendiger Chromatographie werden schließlich 6,8 mg (1 ,9%) des gewünschten Produkts isoliert.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1 ,18 (3H), 1 ,49 (3H), 2,37 (1 H), 3,40 (1 H), 5,02 (1 H), 6,38-6,48 (2H), 6,80 (1 H), 7,18 (1 H), 7,35 (1 H), 7,43 (1 H), 7,60 (1 H).
Beispiel 22
5-(r7-Fluor-2.5-dihvdroxy-3.4-dimethyl 2-(trifluormethvn-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)chinolin-2(1 H Von 314,4 mg (0,7 mmol) eines Gemisches aus 5-{[4-(4-Fluor-2~methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}chinolin-2(1 H)-on und 5-{[4-(4-Fluor- 2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}- chinolin-2(1 H)-on werden wie beschrieben mit Bortribromid zyklisiert. Nach Chromatographie werden 2 mg (1 ,31 %) der gewünschten Verbindung erhalten. 1H-NMR (300 MHz, CD3OD): δ = 0,59 (3H), 1 ,34 (3H), 2,08 (1H), 3,88 (1H), 4.95 (1 H), 6,51 (1H), 6,69 (1 H), 6,73-6,92 (2H), 7,12 (1H), 7,32 (1H), 8,12 (1 H).
Beispiel 23 5-ir7-Fluor-2,5-dihvdroxy-3,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)-2.3-dihvdroisoindol-1 -on 301 mg (0,68 mmol) eines Gemisches aus 5-{[4-(4-Fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-2-(trifluormethyl)hexyliden]amino}-2,3-dihydroisoindol-1 -on und 5-{[4-(4- Fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}- 2,3-dihydroisoindol-1-on werden wie beschrieben mit Bortribromid zyklisiert. Nach Chromatographie werden 5,4 mg (3,71%) der gewünschten Verbindung erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1 ,12 (3H), 1 ,40 (3H), 2,38 (1 H), 3,40 (1 H), 4,20-4,34 (2H), 5,01 (1H), 6,38-6,49 (2H), 6,99 (1H), 7,15 (1H), 7,38 (1H).
Beispiel 242,3-Difluor-7,8-dimethyl-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)amino1-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentanal: Analog Beispiel 1 kann aus 2,3-Difluorphenol 1 ,2-Difluor-3-methoxy-4-(1- methylpropenyl)benzen als E/Z- Gemisch hergestellt werden.
Zu 3.27 g (16.5 mmol) 2,3-Difluor-6-(1-methylpropenyl)anisol, 4.35 ml (33 mmol) Ethyltrifluorpyruvat und 3.5 g Molekularsieb werden bei O0C über 30 Minuten 747 mg (820 μmol) [Cu(S, S)-2,2-bis(4,5-dihydro-4-phenyloxazolin-2- yl)propan)(H2O)2]((SbF6)2, in 40 ml Dichlormethan getropft. Man rührt die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur und reinigt die
Reaktionsmischung mittels Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-20%). Man erhält 3.03 g 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-ensäureethylester als Gemisch der Diastereomere. 3.03 g (45.3 mmol) 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy- 3-methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-ensäureethylester werden in 85 ml Diethylether auf -200C gekühlt und über 10 Minuten werden portionsweise 625 mg (16.5 mmol) Lithiumaluminiumhydrid fest zugegeben. Man rührt 2 Stunden bei 00C und gießt in gesättigte Ammoniumchlorid Lösung. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält nach Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 10-50%) 0.48 g 4-(3,4-Difluor-2-methoxy- phenyl)-3-methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-en-1 ,2-diol und 2.1 g des entsprechenden Aldehyds. 0.95 g (2.9 mmol) 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-3- methyl-2-(trifluormethyl)pent-4-en-1 ,2-diol werden in 100 ml Ethanol gelöst and 100 mg Palladium auf Kohle (10%ig) werden zugegeben. Die Suspension wird unter einer Wasserstoff Atmosphäre bei 100 bar bis zur vollständigen
Umsetzung gerührt. Die Mischung wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethanol nachgewaschen wird. Nach dem Entfernen des Lösungsmittels und Säulenchromatographie an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 30-60%)erhält man 0.62 g 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pentan-1 ,2- diol als Gemisch der Diastereomeren. Zu 1.2 g (3.7 mmol) 4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentan-1 ,2-diol in 30 ml Dichlormethan und 7.4 ml DMSO gibt man 2.55 ml (18.4 mmol) Triethylamin und portionsweise über 10 min 1.17 g (7.4 mmol) Pyridin SO3 Komplex. Man rührt über 16 Stunden und gibt eine Mischung aus gesättigter Ammoniumchlorid Lösung und Weinsäure Lösung zu. Die Mischung wird weitere 20 Minuten gerührt, die Phasen getrennt und es wird mit Diethylether extrahiert. Man wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und nach Säulenchomatographie an Kieselgel (Hexan / Diisopropylether 20-60%). Man erhält man 608 mg als Mischung von 3 der 4 möglichen Stereoisomere von 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormetyl)pentanal.
Stereoisomer 1 : 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.04 (d, 3H), 1.17 (d, 3H), 2.54 (dq, 1 H), 2.92 (dq, 1 H), 3.82 (s,1 H), 3.97 (s, 3H), 6.84 (m, 2H), 9.69 (s, 1 H). Stereoisomer 2: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 0.97 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 2.30 (dq, 1 H), 3.54 (dd, 1 H), 3.97 (s, 3H), 4.59 (s, 1 H), 6.78 (m, 2H), 9.50 (s, 1 H). Stereoisomer 3: 1H-NMR (300 MHz, CDCI3); δ = 1.03 (d, 3H), 1.22 (d, 3H), 2.65 (dq, 1 H), 3.07 (dq, 1 H), 3.97 (s, 3H), 4.19 (s, 1 H), 6.78 - 6.86 (m, 2H), 9.63 (s, 1H).
140 mg (0.43 mmol) 4-(3,4-Difluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluoromethyl)pentanal und 72 mg (0.45 mmol) 5-Amino-2-methylchinazolin werden in 1 ml Toluol gelöst und 0.33 ml (0.86 mmol) Titanfert-butylat werden zugegeben. Man erhitzt die Reaktionsmischung 2 Stunden auf 100°, gießt nach dem Abkühlen in Wasser und rührt heftig. Die Suspension wird durch Celite filtriert wobei gründlich mit Ethylacetat nachgewaschen wird. Die Phasen des Filtrats werden getrennt und es wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert. Man wäscht mit gesättigter Natriumchlorid Lösung, trocknet über Natriumsulfat, entfernt das Lösungsmittel im Vakuum und erhält so 181 mg 4-(3,4-Difluor-2- methoxyphenyl)-3-methyl-1-[(2-methylchinazolin-5-yl)imino]-2-
(trifluoromethyl)pentan-2-ol als Rohprodukt. Das rohe Imin wird in 8 ml CH2CI2 gelöst und auf -45°C gekühlt. 0.66 ml (0.66 mmol) einer 1 M BBr3 Lösung in Dichlormethan werden über 5 min langsam zugetropft und man läßt über 2 Stunden auf 00C erwärmen. Die Reaktionslösung wird auf eine Mischung aus gesättigter NaHCO3 Lösung und Eis gegossen. Man extrahiert mehrfach mit Ethylacetat, wäscht mit gesättigter NaCI Lösung und trocknet über Na2SO4. Säulenchromatographische Reinigung an Kieselgel (Hexan / Ethylacetat 30- 100%) liefert 64 mg des gewünschten Produktes als zwei getrennte Diastereomere. Diastereomer 1 : 1H-NMR (300MHz, DMSO [d6]]); δ = 1.15 (d, 3H), 1.36 (d, 3H), 2.15 (dq, 1 H), 2.73 (s, 3H), 2.89 (dq, 1 H), 5.21 (d, 1 H)1 6.02 (s, 1 H), 6.66 (dd,1 H), 6.72 (d, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 7.10 (d, 1 H), 7.66 (t, 1 H), 9.70 (s, 1 H), 10.19 (s, 1 H). Diastereomer 2: 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 1.28 (d, 3H), 1.41 (d, 3H), 2.37 (dq, 1 H), 2.75 (s, 3H), 3.12 (dq, 1 H), 5.21 (s, 1 H), 6.60 (dd,1 H), 6.95 (d, 1 H), 7.14 (d, 1 H), 7.75 (t, 1 H), 9.56 (s, 1 H).
Beispiel 24A / 24B (δ^ö^Z^δ^^.S-Difluor-δ.θ.T.δ-tetrahydro-r.δ-dimethyl-δ-p-mθthylchinazolin- 5-yl)amino]-6-(trifluormethyl)naphthalin-1 ,6-diol (Diastereomer 1 ) wird mittels präparativer chiraler HPLC (Chiralpak AD-H 5μ) in die enanantiomerenreinen Verbindungen gespalten:
Enantiomer 1 : analytische HPLC: Rt = 4.88 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% in 20 Minuten, 1 ml/min Fluß) Enantiomer 2: analytische HPLC: Rt = 7.62 min (Chiralpak AD-H 5μ, 250x4.6 mm, Hexan / Ethanol 5 => 50% in 20 Minuten, 1 ml/min Fluß)
Beispiel 25
5-(r5.6-Difluor-1.2.3,4-tetrahvdro-3,4-dimethyl-2.5-dihvdroxy-6-
(trifluormethvDnaphthalin-1 -vπamino)chinolin-2(1 H)-on
Analog Beispiel 25 werden 164 mg (0.43 mmol) 4-(3,4-Difluor-2-methoxy- phenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluoromethyl)pentanal und 72 mg (0.45 mmol) 5-Aminochinolin-2(1 H)-on zum entsprechenden Imin kondensiert, das dann analog Beispiel 25 mit Bortribromid zu 2 Diastereomeren zyklisiert werden kann. Diastereomer 1: 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 1.15 (d, 3H), 1.34 (d, 3H), 2.24 (dq, 1 H), 3.10 (dq, 1 H), 4.94 (d, 1 H), 5.96 (d, 1 H), 6.27 (d,1 H), 6.52 (d, 1 H), 6.54 (dd, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 8.21 (d, 1 H).
Diastereomer 2: 1H-NMR (300MHz, CD3OD); δ = 1.28 (d, 3H), 1.39 (d, 3H), 2.33 (dq, 1 H), 3.12 (dq, 1 H), 5.05 (s, 1 H), 6.46 (d,1 H), 6.59 (dd, 1H), 6.65 (d, 1 H), 6.67 (d, 1 H), 7.36 (t, 1 H), 8.15 (d, 1 H).
Analog können hergestellt werden:
5-r(7.8-Difluor-2-methylchinazolin-5-yl)amino1-2,3-difluor-5.6.7.8-tetrahvdro 7.8- dimethyl-6-(trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol
2,3-Difluor-5.6,7,8-tetrahvdro-7.8-dimethyl-5-r(2-methylchinolin-5-vπamino1-6- (trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol
5-fr2.3-Difluor-1 ,6-dihvdroxy-7.8-dimethyl-6-(trifluormethvn-5.6.7.8- tetrahvdronaphthalin-5-yllamino)isochinolin-1 (2HV-on Beispiel 26
5-(r7-Chlor-6-fluor-2,5-dihvdroxy-3.4-difnethyl-2-(trifluormethvn-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminolisochinolin-i (2H)-on, 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy~3-methyl-2-(trifluormethyl)- pentanal:
3,69 g (5,96 mmol) Ytterbium(lll)trifluormethansulfonat werden in 132 mL Dichlormethan vorgelegt. Nach Zutropfen von 20,28 g (119,25 mmol) Ethyltrifluorpyruvat werden 12,38 g (59,63 mmol) eines Gemisches aus 4-Chlor- 3-fluor-2-methoxy-1-(1-methylen-propyl)benzen und 4-Chlor-3-fluor-2-methoxy- 1-(1-methyl-prop-1-en)benzen, gelöst in 33 ml_ Dichlormethan, zugetropft und der Ansatz anschließend vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Reaktionsgemisch mit 28 mL Wasser versetzt und die organische Phase abgetrennt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Es werden insgesamt 13,54 g (59,1%) eines Gemisches aus (E/Z)-Ethyl-4-(4-chlor-3-fluor-2-methoyxphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)-hex-4-enoat und Ethyl-4-(4-chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2- hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pent-4-enoat erhalten, das in verschiedenen Fraktionen unterschiedliche Verhältnisse der beiden Verbindungen enthält. 5,63 g (14,64 mmol) eines Teils des oben beschriebenen Gemisches der beiden Ester wird in 53,4 mL Diethylether gelöst und bei -50C portionsweise mit 416,5 mg (10,97 mmol) Lithiumaluminiumhydrid versetzt und anschließend drei Stunden zwischen -5°C und 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird bei 00C tropfenweise mit 11 mL gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung versetzt. Nach dem Entfernen des Kältebades wird der Ansatz zwei Stunden kräftig bei Raumtemperatur gerührt. Nach Filtration des Ansatzes über einen Glasfaserfilter und Nachwaschen mit Diethylether wird das Lösungsmittel abrotiert. Der verbleibende Rückstand wird an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) chromatographiert. Isoliert werden 877,6 mg (35,2%) 4-(4-Chlor-3-fluor- 2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)-pent-4-enal 1H-NMR (400 MHz, CDCI3): δ = 1 ,44 (3H), 3,47 (1 H), 3,92 (3H), 4,00 (1 H), 5,21 (1 H), 5,44 (1 H), 6,68 (1 H), 6,99 (1 H), 9,45 (1 H). Zum vorhydrierten Katalysator (Platindioxid, 140 mg, 0,62 mmol) werden 700 mg (2,05 mmol) des zuvor beschriebenen Aldehyds in 70 mL Ethanol gegeben. Nach Aufnahme von 330 mL Wasserstof und einer Reaktionszeit von zweieinhalb Stunden wird die Reaktionsmischung über einen Glasfaserfilter gegeben. Nach dem Nachwaschen des Filterrückstandes mit Ethanol wird das Lösungsmittel abrotiert. Es verbleiben 422 mg (59,9%) des gewünschten Produkts (als Diastereomerengemisch), das roh weiter eingesetzt wird. MS (Cl) m/e (relative Intensität): 360 (100%). 170 mg (0,5 mmol) 4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2- (trifluormethyl)-pentanal werden in 2,12 mL Eisessig mit 79,5 mg (0,5 mmol) 5- Amino-isochinolin-1(2H)-on versetzt und vier Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird zur Trockene einrotiert und der Rückstand dreimal mit Toluol abgezogen. Nach Chromatographie des Rückstandes an Kieselgel (Laufmittel Ethylacetat/ Hexan) werden 150,9 mg (62,7%) des gewünschten Imins erhalten. MS (Cl) m/e (relative Intensität): 485 (20%).
5-{[7-Chlor-6-fluor-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochinolin-1 (2H)-on, unpolares Diastereomer und 5-{[7-Chlor-6-fluor-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochinolin-1 (2H)-on, polares Diastereomer 220 mg (0,45 mmol) des zuvor beschriebenen Imins werden in Dichlormethan gelöst und bei 00C mit 4,5 mL einer einmolaren Bortribromidlösung in Dichlormethan versetzt. Nach dreieinhalbstündigem Rühren bei Eisbadtemperatur wird die Reaktionsmischung auf eine Mischung aus Eis und gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung gegossen. Nach dem Verdünnen mit Ethylacetat wird die Mischung zwei Stunden kräftig gerührt und die organische Phase abgetrennt. Die wässrige Phase wird nochmals mit Ethylacetat extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte anschließend mit Wasser und Sole gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Lösungsmittel abrotiert und der Rückstand am Flashmaster (Aminphase, Laufmittel Methanol/ Dichlormethan) chromatographiert. Erhalten werden 13,3 mg (6,23%) des unpolaren Diastereomers und 3,4 mg (1 ,59%) des polaren Diastereomers von 5-{[7-Chlor-6-fluor-2,5-dihydroxy-3,4-dimethyl-2- (trifluormethyl)-i ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-1 -yl]amino}-isochinolin-1 (2H)-on. Unpolares Diastereomer: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ = 1 ,18 (3H), 1 ,39 (3H),
2.28 (1 H), 3,13 (1 H), 4,95 (1 H), 6,73 (2H), 6,88 (1 H), 7,19 (1 H), 7,32 (1 H), 7,68 (1 H).
Polares Diastereomer: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ = 1 ,29 (3H), 1 ,42 (3H), 2,36 (1 H), 3,16 (1 H), 5,08 (1 H), 6,74 (1 H), 6,80 (1 H), 7,00 (1 H), 7,12 (1 H), 7,39 (1 H), 7,69 (1 H).
Beispiel 27
5-ff7-Chlor-6-fluor-2.5-dihvdroxy-3.4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminoli .3-dihvdro-2H-indol-2-on
195 mg (0,41 mmol) 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-3- methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}-1 ,3-dihydro-2H-indol-2-on werden wie beschrieben zyklisiert. Isoliert werden 10,1 mg (5,34%) des unpolaren und 4,7 mg (2,48%) des polaren Diastereomers von 5-{[7-Chlor-6-fluor-2,5-dihydroxy- 3,4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 ,2,3,4-tetrahydronaphthalin-i -yl]amino}-1 ,3- dihydro-2H-indol-2-on.
Unpolares Diastereomer: 1H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ = 1 ,18 (3H), 1 ,35 (3H),. 2,20 (1 H), 3,09 (1 H), 3,20-3,48 (2H), 4,90 (1 H), 6,19 (1 H), 6,31 (1 H), 6,81 (1 H), 7,02 (1H). Polares Diastereomer 1 H-NMR (400 MHz, CD3OD), δ = 1 ,28 (3H), 1 ,40 (3H),
2.29 (1 H), 3,12 (1 H), 3,28-3,38 (2H), 4,93 (1 H), 6,34 (1 H), 6,50 (1 H), 6,83 (1 H), 7,09 (1 H).
Beispiel 28 5-(r7-Chlor-6-fluor-2.5-dihvdroxy-3.4-dimethyl-2-(trifiuormethvn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminolisochromen-i -on 371 ,9 mg (0,76 mmol) eines Gemisches aus 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}- isochromen-1 -on und 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}-isochromen-1-on werden wie schon mehrfach beschrieben mit Bortribromid zyklisiert. Isoliert werden 1 ,5 mg (0,83%) der gewünschten Verbindung. 1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1 ,13 (3H), 1 ,43 (3H), 2,39 (1 H), 3,48 (1 H), 5,02 (1 H), 6,74 (1 H), 6,80 (1 H), 7,20 (1 H), 7,38 (1 H), 7,43 (1 H), 7,60 (1 H).
Beispiel 29 5-([7-Chlor-6-fluor-2,5-dihvdroxy-3.4-dimethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllaminolchinolin-2(1 H)-on 264,3 mg (0,54 mmol) eines Gemisches aus 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2- methoxyphenyl)-2-hydroxy-3-methyl-2-(trifluormethyl)pentyliden]amino}- isochinolin-1 (2H)-on und 5-{[4-(4-Chlor-3-fluor-2-methoxyphenyl)-2-hydroxy-2- (trifluormethyl)hexyliden]amino}isochinolin-2(1 H)-on werden mit Hilfe von Bortribromid zyklisiert. Isoliert werden 7,4 mg (5,8%) der gewünschten Verbindung.
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): δ = 1 ,13 (3H), 1 ,43 (3H), 2,39 (1H), 3,49 (1H), 5,04 (1H), 6, 49 (1H), 6,63 (1H), 6,70 (1H), 6,78 (1H), 7,39 (1H), 8,15 (1H).
Analog den vorangegangenen Vorschriften können weiterhin hergestellt werden: a) 5-(r7-Chlor-2,5-dihvdroxy-3.4.6-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1.2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminolisochinolin-i (2H)-on
b) 5-(r7-Chlor-2,5-dihvdroxy-3,4,6-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)-2.3-dihvdroisoindol-1 -on
c) 5-(r7-Chlor-2.5-dihvdroxy-3.4.6-trimethyl-2-(trifluormethvn-1 ,2.3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -yliaminolisochromen-i -on
d) 3-Chlor-2,7.8-trimethyl-5-r(2-methylchinazolin-5-yl)amino1-6- (trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahvdronaphthalin-1 ,6-diol
e) 5-(r7-Chlor-2,5-dihvdroxy-3.4.6-trimethyl-2-(trifluormethyl)-1 , 2,3,4- tetrahvdronaphthalin-1 -vπamino)chinolin-2(1 H)-on fi 5-fr2.5-Pihvdroxy-3.4-dimethyl-7-(Drop-2-vn-2-(trifluormethvh-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -γnaminolisochinolin-1 (2H)-on
α) 5-(r2.5-Dihvdroxy-3.4-dimethyl-7-(Drop-2-vπ-2-(trifluormethvn-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -vnamino)-2,3-dihvdroisoindol-1 -on
h) 5-(r2.5-Dihvdroxy-3.4-dimethyl-7-(prop-2-yl)-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino}isochromen-1 -on
i) 5-(r2.5-Dihvdroxy-3.4-dimethy[-7-(prop-2-vn-2-(trifluormethyl)-1.2.3.4- tetrahvdronaphthalin-1 -yllamino)chinolin-2(1 H)-on
i) 5.6.7.8-Tetrahvdro-5-f(2-methylchinazolin-5-vπannino1-7.8-dimethyl-3- (prop-2-yl)-6-(trifluormethyl)naphthalin-1.6-diol
k) 5-fr6-Fluor-3.4-diethyl-2.5-dihvdroxy-2-trifluormethyl-1.2.3.4- tetrahvdronaphthälin-1 -vnaminolchinolin-2(1 H)-on
I) 2-Fluor-5-r(2-methylchinazolin-5-vπamino1-7.8-diethyl-5.6.7.8-tetrahvdro-6- (trifluormethvπnaphthalin-1.6-diol

Claims

Patentansprüche
1. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-
Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C10)-
Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C-ι-Cio)-Alkoxygruppe, eine (CrCi0)-Alkylthiogruppe, eine (Ci-C5)-Perfluoralkylgruppe, eine
Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-
, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-,-NH-(CH2)n+i, N(CrC3-alkyl)-
(CH2)n+i> -NH-N=CH-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR10R11, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff,
CrCδ-Alkyl oder (CO)-Ci-C5-Alkyl sein können, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-
Gruppe, ein Halogenatom, eine Cyanogruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-C-io)-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (Cr
Cio)-Alkoxygruppe, eine (Ci-Cio)-Alkylthiogruppe, eine (C1-C5)-
Perfluoralkylgruppe, R5 eine CrCiO-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus Hydroxygruppen, Halogenatome, (C-i-CsJ-Alkoxygruppen substituierte CrCiO-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Heterocyclylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Arylgruppe, eine gegebenenfalls unabhängig voneinander durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus (Ci-C5)-Alkylgruppen (welche gegebenenfalls substituiert sein können durch 1-3 Hydroxy oder 1-3 COOR10-Gruppen), (Ci-C5)-Alkoxygruppen, Hydroxygruppen, Halogenatomen, 1-2 (Ci-C3)- Exoalkylidengruppen substituierte, gegebenenfalls 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2 Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2
Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppe über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein kann und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein kann, R6 eine (CrCsJ-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (Ci-C5)-Alkylgruppe, eine (C3-C7)-Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(CrC8)alkylgruppe, (C3-C7)- Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe , eine Heterocyclylgruppe, eine Heterocyclyl(C1-C8)alkylgruppe, Heterocyclyl(C2-C8)alkenylgruppe, eine Arylgruppe, eine Aryl(Ci-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe,
Aryl(C2-C8)alkinylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ketogruppen, (CrC5)-Alkylgruppen, (Ci-C5)-Alkoxygruppen, Halogenatome, (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte, ein oder mehrere Stickstoffatome und/oder Sauerstoffatome und/oder Schwefelatome enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, eine Heteroaryl(Ci-C8)alkylgruppe oder eine Heteroaryl(C2-C8)alkenylgruppe wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Tetrahydronaphthalinsystem verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R7 ein Halogenatom, eine (CrC-ιo)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls durch
OR10, SR10, N(R10R11) oder 1-3 Halogenatome substituiert sein kann, R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine (Ci-C5)Alkylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10R11) substituiert sein kann, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Ringsystems einen (C3- C-6)-Cycloalkylring oder gemeinsam eine gegebenenfalls durch Hydroxy, Halogen oder Cyano substituierte (CrCsJ-Alkylidengruppe oder R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtgliedrigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (CrC5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten.
2. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Ci0)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCio)-Alkythiogruppe, eine (Ci-C5)- Perfluoralkyl gruppe, eine Cyanogruppe, eine Nitrogruppe oder
R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, oder NR10R11, wobei R10 und R11 unabhängig voneinander Wasserstoff,
CrC-5-Alkyl oder (CO)-CrC5-Alkyl sein können,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (Ci-Ci0)- Alkylgruppe, eine (CrCio)-Alkoxygruppe, eine (CrCi0)-Alkylthiogruppe, eine (CrC5)-Perfluoralkylgruppe, eine Cyanogruppe,
R5 eine CrCio-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen, Halogenatome, 1-3 (CrC5)- Alkoxygruppen substituierte CrCiO-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe, eine gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (C-i-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (Ci-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte 1-4 Stickstoffatome und/oder 1-2-Sauerstoffatome und/oder 1-2 Schwefelatome und/oder 1-2 Ketogruppen enthaltende mono- oder bizyklische Heteroarylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R6 eine (Ci-C-5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-i-CsJ-Alkylgruppe, eine Arylgruppe, eine
Aryl(Ci-C8)alkylgruppe, Aryl(C2-C8)alkenylgruppe, eine (C3-C7)- Cycloalkylgruppe, eine (C3-C7)Cycloalkyl(Ci-C8)alkylgruppe, (C3-C7)- Cycloalkyl(C2-C8)alkenylgruppe R7 ein Halogenatom, eine (C-ι-C-io)-Alkylgruppe, die gegebenenfalls mit OR10, SR10, N(R10R11) oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein kann
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, NR10R11 substituiert sein dürfen, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinringes einen (C3-Ce)- Cycloalkylring oder zusammen eine (C-ι-C5)-Alkylidengruppe oder
R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch 1-2 Ketogruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkylgruppen, 1-2 (Ci-C5)-Alkoxygruppen, 1-4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten.
3. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
(I) worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC5)- Alkylgruppe, eine (CrC5)-Alkoxygruppe, eine Cyanogruppe oder R1 und R2 zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen -O-(CH2)n-O- , -0-(CH2XrCH2-, -0-CH=CH-, -(CH2)n+2-, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring-Kohlenstoffatomen verknüpft sind, R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy- Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (C1-C5)-
Alkylgruppe, eine (CrC5)-Alkoxygruppe, R5 eine CrC,o-Alkylgruppe, eine durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-3 Hydroxygruppen oder Halogenatome substituierte C-1-C-ιo-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2 Ketogruppen, 1-2-(Ci-C-5)-Alkylgruppen, 1-
2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (C-ι-C3)-Exoalkylidengruppen substituierte Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-,
Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonyl-, 1 ,7- oder 1 ,8-Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des
Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können R6 eine (Ci-C5)-Alkylgruppe oder eine gegebenenfalls teilweise oder vollständig fluorierte (C-i-CsJ-Alkylgruppe R7 ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10,
N(R10R11) oder 1-3 Halogenatomen substituiert sein dürfen R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe, die mit OR10, SR10, N(R10)2 substituiert sein dürfen, eine Cyanogruppe oder gemeinsam mit dem Kohlenstoffatom des Tetrahydronaphthalinringes einen (C3-Ce)- Cycloalkylring oder zusammen eine (C-ι-C5)-Alkylidengruppe oder
R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbo- oder Heterozyklus, der gegebenenfalls durch
1-2 Ketogruppen, 1-2 (CrC5)-Alkylgruppen, 1-2 (CrCs)-Alkoxygruppen, 1 -4 Halogenatome substituiert ist, bedeuten.
4. Stereoisomere der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 und R2 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-
Gruppe, ein Halogenatom, eine (C-ι-C5)-Alkylgruppe, eine (CrC5)- Alkoxygruppe, oder zusammen eine Gruppe ausgewählt aus den Gruppen
-O-(CH2)n-O-, -O-(CH2)n-CH2-, -0-CH=CH-, -(CH2W, wobei n = 1 oder 2 ist und die endständigen Atome mit direkt benachbarten Ring- Kohlenstoffatomen verknüpft sind,
R3 ein Wasserstoffatom, eine Hydroxy-Gruppe, ein Halogenatom, eine gegebenenfalls substituierte (CrC5)-Alkylgruppe, eine (CrC5)-
Alkoxygruppe,
R4 ein Wasserstoffatom
R5 eine gegebenenfalls durch eine oder mehrere Gruppen ausgewählt aus 1-2
Ketogruppen, 1-2-(CrC5)-Alkylgruppen, 1-2-(CrC5)-Alkoxygruppen, 1-3 Hydroxygruppen, 1-3 Halogenatome, 1-2 (CrC3)-Exoalkylidengruppen substituierte
Phenyl-, Phthalidyl-, Isoindolyl-, Dihydroindolyl-, Dihydroisoindolyl-, Dihydroisochinolinyl-, Thiophthalidyl-, Benzoxazinonyl-, Phthalazinonyl-, Chromenyl-, Isochromenyl-, Chromenonyl-, Isochromenonyl-, Chinolinyl-, Isochinolinyl-, Chinolonyl-, Isochinolonyl-, Indazolyl-, Benzothiazolyl-, Chinazolinyl-, Chinoxalinyl-, Cinnolinyl-, Phthalazinyl-, 1 ,7- oder 1 ,8- Naphthyridinyl-, Dihydroindolonyl-, Dihydroisoindolonyl-, Benzimidazol- oder Indolylgruppe, wobei diese Gruppen über eine beliebige Position mit dem Amin des Tetrahydronaphthalinsystems verknüpft sein können und gegebenenfalls an einer oder mehreren Stellen hydriert sein können,
R6 eine vollständig fluorierte (C-ι-C-5)-Alkylgruppe R7 eine Methyl- oder Ethylgruppe,
R8 und R9 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Ethylgruppe oder zusammen eine Methylen- oder Ethylidengruppe, oder
R7 und R8 gemeinsam einen annelierten fünf- bis achtglierigen gesättigten oder ungesättigten Carbozyklus, bedeuten.
5. Verwendung der Stereoisomere gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche zur Herstellung eines Arzneimittels.
6. Verwendung der Stereoisomere der Ansprüche 1-4 zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von entzündlichen Erkrankungen.
7. Pharmazeutische Präparate enthaltend mindestens ein Stereoisomeres nach Anspruch 1-4 oder deren Gemische sowie pharmazeutisch verträgliche Träger.
8. Stereoisomere der allgemeinen Formel I, gemäß einem der Ansprüche 1-4 in Form der Salze mit physiologisch verträglichen Anionen.
9. Verfahren zur Herstellung der Stereoisomere der allgemeinen Formel I, worin die Reste, wenn nicht anders erwähnt, die in Anspruch 1 definierten
Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass entweder a)
Stereoisomere der allgemeinen Formel (II)
(II)
worin R1, R2, R3, R4, R7 und R8 die in Anspruch 1 genannten Bedeutungen haben, durch eine gegebenenfalls enantioselektiv geführte En-Reaktion mit α- Ketosäuren R6(CO)COOR10 in Gegenwart von gegebenenfalls chiralen Lewissäuren in Verbindungen der allgemeinen Formel (III)
(III)
überführt werden, durch Reduktion und Umsetzung mit Aminen der Formel R5-NH2, wobei R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung hat, die Verbindungen der allgemeinen Formel (IV) hergestellt werden
(IV) worin R1, R2, R3, R4, R5 und R7 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R8a der gemeisamen Bedeutung von R8 und R9 als Alkylidengruppe entspricht, dann entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren bei Temperaturen von -700C bis 800C zu Verbindungen der allgmeinen Formel (I) zyklisiert werden oder b) in nach a) hergestellte Verbindungen der Formel (III) durch Hydrierung der Rest R9 = H, durch Methoden der Cyclopropanierung der Rest R9 mit der gemeinsamen Bedeutung von R8 und R9 = CH2-CH2 oder durch Hydrohalogenierung der Rest R9 = Halogen eingeführt wird und so Verbindungen der allgemeinen Formel V hergestellt werden,
(V) worin R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8 und R10 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben,
durch Reduktion und Umsetzung mit Aminen der Formel R5-NH2, wobei R5 die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutung hat, die Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) hergestellt werden,
(VI) die entweder ohne weiteres Reagenz oder durch Zusetzen von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren bei Temperaturen von -700C bis 8O0C zu Verbindungen der allgmeinen Formel I zyklisiert werden.
10. Verfahrensstufe zur Herstellung der Stereoisomere der allgemeinen Formel gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass Stereoisomere der allgemeinen Formel Vl1
(VI)
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben gegebenenfalls unter Zugabe von anorganischen oder organischen Säuren oder Lewissäuren zyklisiert werden.
11.Verbindungen der allgemeinen Formel VI gemäß Anspruch 9
(VI)
worin R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die in Anspruch 1 definierten Bedeutungen haben.
12. Verfahrensstufe zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I), gemäß Anspruch 9 dadurch gekennzeichnet, dass Stereoisomere der allgemeinen Formel (V)
(V) reduziert werden und mit einem entsprechenden Amin der Formel R5-NH2 zum Imin der allgemeinen Formel (VI) umgesetzt werden.
13. Verbindungen der Formel V gemäß Anspruch 9, worin R1, R2, R3, R4, R6, R7, R8, R9, und R10 den in Anspruch 1 definierten Bedeutungen entsprechen.
(V)
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