EP1802348A2 - Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction - Google Patents

Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction

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EP1802348A2
EP1802348A2 EP05801647A EP05801647A EP1802348A2 EP 1802348 A2 EP1802348 A2 EP 1802348A2 EP 05801647 A EP05801647 A EP 05801647A EP 05801647 A EP05801647 A EP 05801647A EP 1802348 A2 EP1802348 A2 EP 1802348A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mequitazine
water
advantageously
cyclodextrin
complex
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05801647A
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German (de)
English (en)
Inventor
Bernard Freiss
Hubert Lochard
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Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Medicament SA filed Critical Pierre Fabre Medicament SA
Publication of EP1802348A2 publication Critical patent/EP1802348A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • TITLE COMPLEX COMPRISING MEQUITAZINE, A CYCLODEXTRIN AND AN INTERACTION AGENT
  • the present invention relates to mequitazine, cyclodextrin and interaction agent complexes, such complexes having considerably increased solubility compared to mequitazine alone.
  • Mequitazine is an antihistamine used for the treatment of allergies.
  • the mequitazine molecule has been described in particular in patent FR 2 034 605.
  • Mequitazine is generally administered orally in various forms such as syrup, tablets or capsules, for example.
  • FR 2,742,053 describes an aqueous formulation for the local treatment of ocular allergies. Is thus described an eye drops comprising in aqueous solution of mequitazine and cyclodextrins.
  • the pH of the ready-to-use eye drops described therein is adjusted to 6, a value which alone can ensure complete dissolution of mequitazine.
  • mequitazine and cyclodextrin are simply mixed in the aqueous medium and there is no question of complex.
  • no interaction agent is used
  • the eye drops described in this document is not intended for oral administration and neither to undergo a pH change.
  • no reference is made to the bioavailability of mequitazine. Indeed, in this document this problem does not arise because it is there local application at the eye and not oral administration.
  • solubility is not an obstacle to the formulation of mequitazine because it has significant solubility in a range of acidic pH ranging from 2 to 6.
  • a liquid formulation such as that described in FR 2 742 053
  • the solubility collapses, and it is in this case that the problem of solubility and bioavailability arises since as said higher, the pH of the intestinal medium is in a range of about 7 to about 9.
  • the object of the present invention is thus to provide a solid form of mequitazine having satisfactory solubility in an extended pH range, particularly at basic pH's. So in the cases measured here, the solubility is most often measured at a pH of the order of 9.
  • the subject of the present invention is therefore a complex comprising mequitazine, a cyclodextrin and an interaction agent, characterized in that the solubilization rate in water of the complexed mequitazine measured for a 2 g / l mixture of mequitazine in the water at 35 0 C after 15 minutes of stirring, is greater than 50% at pH 9.
  • the mequitazine complex, cyclodextrin and interaction agent according to the present invention is in solid form.
  • the mequitazine contained in the complexes according to the present invention may be in the form of racemic or enantiomeric form, namely L-mequitazine or D-mequitazine.
  • the present invention thus relates to cyclodextrin complexes with racemic mequitazine, cyclodextrin complexes with D-mequitazine and / or cyclodextrin complexes with L-mequitazine, all of these complexes further comprising an interaction agent .
  • the solubilization rate in water of the mequitazine complexed according to the present invention is advantageously greater than 60. at pH 9, advantageously above 70% at pH 9.
  • the solubilization rate in water of the mequitazine complexed according to the present invention is advantageously greater than 80% at pH 9.
  • Such complexes make it possible to propose and formulate mequitazine in soluble form, thus easily assimilable, throughout the physiological pH range and in particular at pH of the order of 7 to 10 and more advantageously of the order of 8 to 9.
  • the pH of the intestinal medium varies in a range between about 7 and about 9 and this is where the absorption of mequitazine occurs. Ensuring a particularly increased solubility at these pH is an undeniable advantage of the present invention.
  • the solubilization rate of mequitazine alone, that is to say uncomplexed, measured under the same conditions is of the order of 1%.
  • the present invention thus makes it possible to multiply the solubility of this molecule by a factor of at least 30, even 60 and even 80.
  • an interaction agent to the mequitazine and cyclodextrin complex according to the present invention makes it possible to increase the solubilization of mequitazine.
  • the term "interaction agent” is intended to mean any organic or mineral agent improving the physicochemical properties, in particular the solubilization properties in aqueous medium, of the mequitazine / cyclodextrin complex by interactions without covalent bonds with mequitazine included in the cyclodextrin or directly with the mequitazine / cyclodextrin complex.
  • the interaction agent is a surfactant, for example sodium lauryl sulphate or Tween, an acid or a base.
  • it is an acid or a base.
  • the interaction agent is chosen from an amino acid, a carboxylic acid, an acetate, a carboxylate, an amine or ammonia. Even more advantageously, it is chosen from acetic acid, tartaric acid, citric acid, gluconic acid, malic acid, lactic acid, maleic acid and fumaric acid. L-Lysine, L-valine, L-iso-leucine, L-arginine or ammonia.
  • it is an amino acid, advantageously a basic amino acid. Arginine is particularly preferred, advantageously in its L form.
  • the present invention also relates to the use of the complex according to the present invention for increasing the solubility and bioavailability of mequitazine at basic pH, advantageously between 7 and 10, and advantageously still between 8 and 9.
  • the agent of The preferred interaction is arginine and the invention therefore relates to mequitazine, cyclodextrin and arginine complexes and their use to increase the solubility and bioavailability of mequitazine at basic pH, advantageously between 7 and 10, and advantageously between 8 and 9.
  • the cyclodextrin is chosen from the group consisting of cyclodextrins, modified cyclodextrins and their mixture.
  • it is ⁇ -cyclodextrin, methyl- ⁇ -cyclodextrin, ⁇ -cyclodextrin or hydroxypropyl- ⁇ -cyclodextrin.
  • it is ⁇ -cyclodextrin.
  • the term "solubilization rate" the percentage of mequitazine solubilized after 15 minutes of stirring at 37 0 C of a mixture of water and mequitazine. This rate is usually used to measure a mixture containing 2 g / l of mequitazine in water. This solubilization can be measured by a solubilization test as indicated below.
  • WATERS HPLC system Separation module 2695, - UV detector 2487.
  • Control mequitazine in a 100 ml vial Dissolve with 20 ml of dimethylformamide and make up to volume with methanol.
  • Tl 1/20 th dilution of T3 in water / acetonitrile
  • T2 1/10 th dilution of T3 in water / acetonitrile
  • T3 Dilution 1/100 th of SM in water / acetonitrile (50/50)
  • T4 1 / 50th dilution of MS in water / acetonitrile (50/50)
  • T5 1/20 th dilution of MS in 50 water / 50 acetonitrile.
  • the solubility level of mequitazine is calculated by dividing the solubilized mequitazine concentration by the total mequitazine concentration of the starting solution.
  • the mequitazine / cyclodextrin / interaction agent complexes are obtainable by a process as described below.
  • a method of preparing a complex according to the present invention comprises the following successive steps:
  • step (c) is in solid form. However, it may still contain some water molecules or be wet.
  • step (c) is followed by a step (d) of drying the complex, advantageously between 60 ° C. and 80 ° C., advantageously at 60 ° C. and advantageously overnight. This drying which is optional thus makes it possible to remove any trace of residual water present in the complex after step (c).
  • the static mode molecular diffusion step (b), called the maturation step, consists essentially of a molecular diffusion phase in a dense medium under pressure, and in particular a supercritical phase making it possible to include mequitazine in the cyclodextrins.
  • the objective sought during this diffusion phase is to form inclusion complexes between mequitazine, cyclodextrin and the interaction agent.
  • the complex thus formed non-covalently associates mequitazine, cyclodextrin and interaction agent.
  • the interaction agent interacts according to two plausible hypotheses: strong interactions with mequitazine included in the cyclodextrin and / or strong interactions with the complex formed.
  • this interaction agent makes it possible mainly to improve the dissolution properties of the complex in biological fluids, and in particular water, and possibly to increase the rate of inclusion of mequitazine in the cyclodextrin.
  • the improvement of the physicochemical properties, in particular in terms of the dissolution of the formed system, may originate - A non-covalent interaction of the interaction agent with mequitazine, cyclodextrin or both (complexation, excepted ).
  • the term "dense fluid under pressure” is intended to mean any fluid used at a temperature or a pressure greater than their critical value.
  • it is pure CO 2 or a mixture with an organic solvent conventionally used by those skilled in the art.
  • the term "diffusion agent” is intended to mean any solvent which promotes an interaction of mequitazine with cyclodextrin.
  • this diffusion agent is chosen from the group consisting of alcohols, ketones, ethers, esters and water with or without surfactant and their mixtures. Even more advantageously, it is water.
  • the term "static mode" means a reaction or a process in which all the reagents are simultaneously brought into contact and the reaction is allowed to proceed.
  • step (b) of the present invention the complex substances, water and supercritical CO 2 are autoclaved and allowed to react for several hours. The mass of product does not change during the reaction.
  • dynamic mode the reagents are provided as the reaction or production progresses. Often in the context of a dynamic mode, there is circulation of a fluid. The mass of product evolves during production.
  • the molecular diffusion step (b) of the process according to the present invention is carried out with stirring.
  • step (a) mequitazine, the interaction agent and the cyclodextrin are introduced in solid or liquid form into a container in which during step (b) ) is injected the dense fluid under pressure and the diffusion agent in carefully chosen proportions.
  • the conditions of pressure and temperature as well as the duration of the treatment are defined by any appropriate method.
  • the diffusion agent may be added continuously or discontinuously in an amount of between 1 and 50% by weight relative to the total mass of the mixture, preferably between 10 and 25% by weight relative to the total mass of the mixture. .
  • step (b) The time required for the molecular diffusion of step (b) is determined by any suitable method. This step (b) can be repeated as many times as desired to obtain a satisfactory dissolution rate. Advantageously, step (b) lasts between about 1 and 16 hours, advantageously 2 hours.
  • the pressure of the supercritical fluid is between 0.5 MPa and 50 MPa, advantageously 15 MPa and the temperature between 0 and
  • step (b) of the process is carried out in a closed reactor, in particular an autoclave.
  • the process can be carried out batchwise or continuously.
  • the process according to the present invention is carried out batchwise.
  • the mequitazine / cyclodextrin / interaction agent molar ratio may be chosen so as to ensure the best inclusion of mequitazine within the cyclodextrins.
  • the mequitazine / cyclodextrin molar ratio is between 1/1 and 1/10, advantageously between 1/1 and 1/5, advantageously between 1/2 and 1/3.
  • the mequitazine / interaction agent molar ratio is between 1/1 and 1/10, advantageously between 1/1 and 1/5, advantageously between 1/1 and 1/3.
  • step (b) of the process is carried out in a closed reactor which is optionally stirred, fed with the dense fluid and the mequitazine solution, if necessary, continuously.
  • the present invention further relates to a pharmaceutical composition for oral administration comprising a complex according to the present invention, and optionally a pharmaceutically acceptable excipient.
  • COMPARATIVE EXAMPLE Solubility of racemic mequitazine, L or D taken alone and mixtures Physical mequitazine - beta cyclodextrin and mequitazine - beta cyclodextrin - arginine.
  • solubilization rates of mequitazine obtained through the use of the complexes according to the present invention are further compared to the solubilization rates obtained during the simple mixture of cyclodextrin and mequitazine and optionally as an interaction agent, such a mixture is called "physical mixture" and does not correspond to complexes.
  • the "physical mixture” corresponds to the simple mixture of the constituents but in an uncomplexed form. It is therefore a question of taking again the molar ratios Méquitazine / cyclodextrines and possibly arginine like agent of interaction implemented for the manufacture of the complexes, and to carry out the tests of solubility on these "physical mixtures".
  • Table 1 Mequitazine solubilization rate of the different samples: mequitazine alone, physical mixture simple or in complex with cyclodextrin or with cyclodextrin and arginine.
  • FIG. 1 represents the solubilization rates of mequitazine for the various samples tested at 37 ° C. after 15 minutes of stirring for a 2 g / l solution of mequitazine.
  • the complexes according to the present invention allow a particularly increased solubility of mequitazine, in this case at pH 9.
  • a pH is particularly interesting because it corresponds to the intestinal pH. It is thus noted that mequitazine alone has a very low solubility at this pH.

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Abstract

La présente invention concerne un complexe comprenant la méquitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction caractérisé en ce que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée, mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 35°C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à 50% à pH 9. Elle concerne également un procédé de préparation de ce complexe et une composition pharmaceutique le comprenant.

Description

TITRE : COMPLEXE COMPRENANT LA MEQUITAZINE, UNE CYCLODEXTRINE ET UN AGENT D'INTERACTION
La présente invention concerne des complexes de méquitazine, de cyclodextrines et d'agent d'interaction, de tels complexes présentant une solubilité considérablement accrue par rapport à la méquitazine considérée isolément.
De nombreuses substances actives pharmaceutiques présentent une faible solubilité en milieu aqueux et par conséquent dans les milieux biologiques. Une telle solubilité entraîne une faible biodisponibilité et par là même le recours à une augmentation des doses administrées. Une telle augmentation n'est pas toujours sans conséquences tant au point de vue des effets secondaires que d'un point de vue économique compte tenu du prix de revient élevé des principes actifs pharmaceutiques .
La méquitazine est un antihistaminique utilisé pour le traitement des allergies. La molécule de méquitazine a été décrite en particulier dans le brevet FR 2 034 605.
La méquitazine est généralement administrée par voie orale sous des formes variées telle que sirop, comprimés ou gélules par exemple.
Comme de nombreux principes actifs pharmaceutiques, l'absorption de la méquitazine administrée par voie orale s'opère au niveau intestinal. Or il a été observé par la demanderesse que la biodisponibilité de ce principe actif est très faible, de l'ordre de 0,3 %, ce qui pourrait s'expliquer par sa faible solubilité. Ainsi une très faible partie de la méquitazine ingérée se retrouve-t-elle sous forme solubilisée et est donc difficilement absorbée via la barrière intestinale.
Dans le domaine pharmaceutique, il existe différentes publications et brevets relatifs à la production de complexes d' interaction de principes actifs avec des cyclodextrines, et ceci dans le but d'améliorer leur solubilité. Toutefois, aucun ne concerne spécifiquement la méquitazine, sous forme de mélange racémique ou d'un de ses énantiomères .
FR 2 742 053 décrit une formulation aqueuse destinée au traitement local des allergies oculaires. Est ainsi décrit un collyre comprenant en solution aqueuse de la méquitazine et des cyclodextrines. Comme indiqué dans un exemple de ce document, le pH du collyre prêt à l'emploi qui y est décrit est ajusté à 6, valeur permettant à elle seule d'assurer une dissolution complète de la méquitazine. En outre, méquitazine et cyclodextrine sont simplement mélangées dans le milieu aqueux et il n'est nullement question de complexe.De plus, aucun agent d'interaction n'est utilisé Le collyre décrit dans ce document n'est pas destiné à une administration orale et ni à subir une variation de pH. Enfin, aucune allusion n'est faite quant à la biodisponibilité de la méquitazine. En effet, dans ce document ce problème ne se pose pas car il s'agit là d'application locale au niveau de l'oeil et non pas d'administration per os.
On peut ainsi noter qu'il existe un besoin en ce qui concerne une formulation pharmaceutique contenant de la méquitazine comme principe actif et qui permette de palier la faible biodisponibilité des formulations actuelles, du fait de la faible solubilité de celle-ci dans le cas d'administration orale.
En ce qui concerne la simple fabrication d'un médicament tel qu'un sirop, la solubilité n'est pas un obstacle à la formulation de la méquitazine car cette dernière présente une solubilité importante dans une gamme de pH acide allant de 2 à 6. Ainsi, pour une formulation liquide comme celle décrite dans FR 2 742 053, il suffira de se placer dans une gamme de pH acide pour assurer une solubilité complète de la méquitazine. Par contre, dès que l'on s'approche de la neutralité, voire qu'on la dépasse, la solubilité s'effondre, et c'est dans ce cas de figure que se pose le problème de solubilité et de biodisponibilité puisque comme dit plus haut, le pH du milieu intestinal est compris dans une gamme de l'ordre d'environ 7 à environ 9.
Le but de la présente invention consiste ainsi à fournir une forme solide de méquitazine présentant une solubilité satisfaisante dans une gamme de pH étendue, en particulier à des pH basiques. Ainsi dans les cas mesurés ici, la solubilité est le plus souvent mesurée à un pH de l'ordre de 9.
La présente invention a donc pour objet un complexe comprenant la méquitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction caractérisé en ce que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 350C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à 50% à pH 9.
Le complexe méquitazine, cyclodextrine et agent d' interaction selon la présente invention est sous forme solide. La méquitazine contenue dans les complexes selon la présente invention peut se présenter sous la forme de racémique ou sous la forme énantiomère, à savoir L- méquitazine ou D-méquitazine. La présente invention concerne donc des complexes de cyclodextrine avec de la méquitazine racémique, des complexes de cyclodextrine avec de la D-méquitazine et/ou des complexes de cyclodextrine avec de la L-méquitazine, tous ces complexes comprenant en outre un agent d'interaction.
De plus, il a été remarqué que lorsque les complexes ne concernent qu'un seul énantiomère de la méquitazine, tant le D que le L, le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée selon la présente invention est avantageusement supérieur à 60% à pH 9, avantageusement supérieur à 70% à pH 9. En outre il a été remarqué que lorsque les complexes ne concernent que le seul énantiomère L de la méquitazine, le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée selon la présente invention est avantageusement supérieur à 80% à pH 9.
De tels complexes permettent de proposer et de formuler la méquitazine sous forme soluble, donc facilement assimilable, dans toute la gamme de pH physiologique et en particulier à des pH de l'ordre de 7 à 10 et plus avantageusement de l'ordre de 8 à 9. En effet, comme indiqué précédemment, le pH du milieu intestinal évolue dans une gamme comprise entre environ 7 et environ 9 et c'est justement là que se fait l'absorption de la méquitazine. Le fait d'assurer une solubilité particulièrement accrue à ces pH est un avantage indéniable de la présente invention. A titre indicatif, le taux de solubilisation de la méquitazine seule, c'est à dire non complexée, mesuré dans les mêmes conditions est de l'ordre de 1%. La présente invention permet donc de multiplier la solubilité de cette molécule par un facteur d'au moins 30, voire 60 et voire même 80.
Ainsi, l'addition d'un agent d'interaction au complexe de méquitazine et cyclodextrine selon la présente invention permet d'augmenter la solubilisation de la méquitazine.
Par « agent d'interaction », on entend au sens de la présente invention tout agent organique ou minéral améliorant les propriétés physico-chimiques, en particulier les propriétés de solubilisation en milieu aqueux, du complexe méquitazine/cyclodextrine par interactions sans liaisons covalentes avec la méquitazine incluse dans la cyclodextrine ou directement avec le complexe méquitazine/cyclodextrine. Avantageusement l'agent d'interaction est un tensioactif par exemple le lauryle sulfate de sodium ou Tween, un acide ou une base. Avantageusement, il s'agit d'un acide ou d'une base.
De façon avantageuse, l'agent d'interaction est choisi parmi un acide aminé, un acide carboxylique, un acétate, un carboxylate, une aminé ou l'ammoniaque. De façon encore plus avantageuse, il est choisit parmi l'acide acétique, l'acide tartarique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide fumarique, la L-Lysine, la L- valine, la L-iso-leucine, la L-arginine ou l'ammoniaque. Avantageusement, il s'agit d'un acide aminé, de façon avantageuse d'un acide aminé basique. L'arginine est particulièrement préférée, avantageusement sous sa forme L.
La présente invention concerne aussi l'utilisation du complexe selon la présente invention pour augmenter la solubilité et la biodisponibilité de la méquitazine à pH basique, avantageusement compris entre 7 et 10, et de façon avantageuse encore entre 8 et 9. L'agent d'interaction préféré est l'arginine et l'invention concerne donc les complexes méquitazine, cyclodextrine, arginine et leur utilisation pour augmenter la solubilité et la biodisponibilité de la méquitazine à pH basique, avantageusement compris entre 7 et 10, et de façon avantageuse encore entre 8 et 9.
Avantageusement la cyclodextrine est choisie dans le groupe constitué par les cyclodextrines, les cyclodextrines modifiées et leur mélange. De façon avantageuse, il s'agit de la β-cyclodextrine, de la méthyle-β-cyclodextrine, de la γ-cyclodextrine ou de 1 'hydroxypropyl-β-cyclodextrine. Avantageusement, il s'agit de la β-cyclodextrine.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par « taux de solubilisation » le pourcentage de méquitazine solubilisée après 15 minutes d'agitation à 370C d'un mélange d'eau et de méquitazine. On utilisera usuellement pour mesurer ce taux un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau. Cette solubilisation peut être mesurée par un test de solubilisation tel qu'indiqué ci-dessous.
TEST DE SOLUBILISATION DE LA MEQUITAZINE
Protocole opératoire :
Le dosage de la Méquitazine dans les solutions de dissolution est réalisé par HPLC :
Matériel utilisé :
Système HPLC WATERS : Module de séparation 2695, - Détecteur UV 2487.
Conditions chromatographiques :
Colonne : μBondapak 125A 10 μm 150 x 4.6 mm
Phase mobile :
- 90 % : 500 ml eau / 500 ml acétonitrile / 1 ml acide phosphorique, - 10 % : 500 ml eau / 0.5 ml acide phosphorique.
Débit : 1 ml / min
Longueur d'onde détecteur: 256 nm
Sensibilité du détecteur : 2 AUFS
Volume injecté : 20 μl Température du four : 250C
Temps d'analyse : 12 minutes
Préparation des solutions témoins:
Solution témoin : SM : Introduire 50 mg de
Méquitazine témoin dans une fiole de 100 ml. Dissoudre avec 20 ml de diméthylformamide et Compléter au volume avec du méthanol.
Gamme : Tl : Dilution au l/20ème de T3 dans eau / acétonitrile
(50 / 50) ,
T2 : Dilution au l/10ème de T3 dans eau / acétonitrile
(50 / 50) ,
T3 : Dilution au l/100ème de SM dans eau / acétonitrile (50 / 50) , T4 : Dilution au l/50eme de SM dans eau / acétonitrile (50 / 50) ,
T5 : Dilution au l/20ème de SM dans 50 eau / 50 acétonitrile.
Conditions opératoires des Essais solubilité à 2 g/L:
Réalisation de l'essai : Dans un Erlen-meyer de 100 ml, introduire une prise d'essai équivalente à 100 mg de Méquitazine. Ajouter 50 ml d'eau Ultrapure. Le pH obtenu est d'environ 9,5. Mettre sous agitation magnétique à 400 tours par minute dans un bain-marie à 370C +/- 20C. Effectuer un prélèvement de 2 ml sous agitation magnétique à 15 minutes. Filtrer le prélèvement sur filtre polypropylène 0,45μm Gelman GHP Acrodisc. La solution doit être limpide. Diluer le prélèvement au l/200eme dans une phase : eau / acétonitrile (50/50) .
Méthodologie, expression des résultats :
Injecter 20 μl de chaque solution témoin. Effectuer une régression linéaire des surfaces des pics de Méquitazine par rapport aux concentrations. Le coefficient de corrélation doit être supérieur à 0,995.
Injecter 20 μl des solutions à examiner.
Mesurer l'aire du pic de Méquitazine dans chaque solution à examiner. En déduire la concentration X en μg/ml d'après la droite de régression des témoins Calculer la concentration en μg par ml de Méquitazine solubilisée en multipliant par l'inverse de la dilution réalisée (i.e. : 200) .
Le taux de solubilité de la méquitazine est calculé en divisant la concentration de méquitazine solubilisée par la concentration de méquitazine totale de la solution de départ.
Les complexes méquitazine / cyclodextrine / agent d'interaction sont susceptibles d'être obtenus par un procédé tel que décrit ci-après.
Un procédé de préparation d'un complexe selon la présente invention comprend les étapes successives suivantes :
a) mise en contact de la méquitazine avec une cyclodextrine et un agent d' interaction ; b) mise en œuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenue à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion ; c) récupération du complexe méquitazine cyclodextrine/agent d'interaction ainsi formé.
Le complexe ainsi récupéré à l'étape (c) est sous forme solide. Toutefois, il peut contenir encore quelques molécules d'eau ou être humide. Afin d'éliminer toute trace d'eau, dans un autre mode de réalisation avantageux, l'étape (c) est suivie par une étape (d) de séchage du complexe, avantageusement entre 6O0C et 8O0C, avantageusement à 6O0C et de façon avantageuse pendant une nuit. Ce séchage qui est optionnel permet donc de supprimer toute trace d'eau résiduelle présente dans le complexe après l'étape (c) .
L'étape (b) de diffusion moléculaire en mode statique appelée étape de maturation, consiste essentiellement en une phase de diffusion moléculaire en milieu dense sous pression, et notamment supercritique permettant d'inclure la méquitazine dans les cyclodextrines . L'objectif recherché au cours de cette phase de diffusion est de former des complexes d' inclusion entre la méquitazine la cyclodextrine et l'agent d'interaction.
Le complexe ainsi formé associe de manière non- covalente méquitazine, cyclodextrine et agent d' interaction. L'agent d'interaction interagit selon deux hypothèses plausibles : interactions fortes avec la méquitazine incluse dans la cyclodextrine et/ou interactions fortes avec le complexe formé.
La présence de cet agent d' interaction permet d'améliorer principalement les propriétés de dissolution du complexe dans les liquides biologiques, et notamment l'eau et éventuellement d'augmenter le taux d' inclusion de la méquitazine dans la cyclodextrine. L'amélioration des propriétés physico-chimiques, notamment en terme de dissolution du système formé peut avoir pour origine - Une interaction non covalente de l'agent d'interaction avec la méquitazine, la cyclodextrine ou les deux (complexation, saufication...) .
- Une variation locale du pH du milieu de dissolution
- L'obtention d'un système présentant un eutectique
- Une modification de l'interface entre le système et son milieu de dissolution (effet surfactant, changement granulométrie)
Par «fluide dense sous pression», on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température ou une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du CO2 pur ou en mélange avec un solvant organique classiquement utilisé par l'homme du métier.
Par « agent de diffusion », on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction de la méquitazine avec la cyclodextrine.
Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau.
Par « mode statique » on entend au sens de la présente invention une réaction ou un procédé dans lequel tous les réactifs sont mis simultanément en présence et où on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans l'étape (b) de la présente invention, on met dans un autoclave les substances du complexe, de l'eau et du CO2 supercritique et on laisse réagir pendant plusieurs heures. La masse de produit n'évolue pas durant la réaction. A l'inverse, en mode dynamique, les réactifs sont apportés au fur et à mesure de l'évolution de la réaction ou de la production. Souvent dans le cadre d'un mode dynamique, il y a circulation d'un fluide. La masse de produit évolue durant la production. De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée sous agitation.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, lors de l'étape (a) la méquitazine, l'agent d' interaction et la cyclodextrine sont introduites sous forme solide ou liquide dans un récipient dans lequel lors de l'étape (b) est injecté le fluide dense sous pression et l'agent de diffusion dans des proportions judicieusement choisies. Les conditions de pression et de température ainsi que la durée du traitement sont définies, par toute méthode appropriée.
L'agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50% en masse par rapport à la masse totale du mélange, de préférence entre 10 et 25% en masse par rapport à la masse totale du mélange.
Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode appropriée. Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure entre environ 1 et 16 heures, avantageusement 2 heures.
Les conditions de pression et de température de l'étape
(b) sont choisies de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 0,5 MPa et 50 MPa, avantageusement 15 MPa et la température entre 0 et
2000C, avantageusement 750C.
Avantageusement l'étape (b) du procédé est mise en œuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave.
Le procédé peut être mis en oeuvre en batch ou en continu. De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en batch.
Le ratio molaire méquitazine/cyclodextrine/agent d'interaction pourra être choisi de manière à assurer la meilleure inclusion de méquitazine au sein des cyclodextrines . Ainsi avantageusement le ratio molaire méquitazine/cyclodextrine est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/2 et 1/3. De même avantageusement le ratio molaire méquitazine/agent d' interaction est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3. Avantageusement, l'étape (b) du procédé est mise en œuvre dans un réacteur fermé éventuellement agité, alimenté par le fluide dense et la solution de méquitazine le cas échant, en continu.
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie orale comprenant un complexe selon la présente invention, et éventuellement un excipient pharmaceutiquement acceptable.
Elle concerne de plus un complexe selon la présente invention ou une composition pharmaceutique selon la présente invention pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à traiter les allergies .
Les exemples suivants, donnés à titre indicatif ont été réalisés avec de la méquitazine sous forme racémique et/ou sous forme énantiomère D ou L, la béta- cyclodextrine a été utilisée, l'eau comme agent de diffusion et l'arginine comme agent d'interaction.
EXEMPLE COMPARATIF 1 : Réalisation de complexes méquitazine - Béta cyclodextrines.
2,5 grammes de méquitazine sous forme racémique ou L ou D, 20,11 grammes de béta-cyclodextrine, 5,11 grammes d'eau sont mélangés et introduit dans un réacteur de 500 ml. Le dioxyde de carbone est ensuite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous une température de 750C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant 2 heures. La poudre ainsi collectée après détente du milieu est placée dans une étuve à 6O0C durant une nuit.
La solubilité de la méquitazine (D, L ou racémique) complexée et les taux de solubilisation de celle-ci sont mesurés comme indiqué ci-dessus dans le « test de solubilisation de la méquitazine ». Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci après et représentés sur la figure 1
EXEMPLE 2 : Réalisation de complexes méquitazine - béta cyclodextrine - arginine.
Les conditions opératoires sont identiques à celles de l'exemple 1, seules les quantités de réactifs changent. 2,5 grammes de méquitazine sous forme racémique, L ou D ; 20,11 grammes de béta-cyclodextrine ; 1,35 grammes d'Arginine et 5,63 grammes d'eau sont mis en œuvre.
La solubilité de la méquitazine complexée et les taux de solubilisation de celle-ci sont mesurés comme indiqué comme indiqué ci-dessus dans le « test de solubilisation de la méquitazine ». Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci après et représentés sur la figure 1.
EXEMPLE COMPARATIF : solubilité de la méquitazine racémique, L ou D prise isolément et des mélanges physiques méquitazine - béta cyclodextrine et méquitazine - béta cyclodextrine - arginine.
Les taux de solubilisation de la méquitazine obtenus grâce à l'utilisation des complexes selon la présente invention sont en outre comparés aux taux de solubilisation obtenus lors du simple mélange de cyclodextrine et de méquitazine et optionnellement d'agent d'interaction, un tel mélange est appelé « mélange physique » et ne correspond en rien à des complexes .
Réalisation de « mélange physique » :
Le « mélange physique » correspond au mélange simple des constituants mais sous une forme non complexée. Il s'agit donc de reprendre les ratios molaires Méquitazine / cyclodextrines et éventuellement arginine comme agent d' interaction mis en œuvre pour la fabrication des complexes, et de réaliser les essais de solubilité sur ces « mélanges physiques ».
On peut ainsi mettre en évidence la supériorité des complexes selon la présente invention en particulier par rapport à de simples mélanges physiques qui correspondent par exemple au produit décrit dans la demande de brevet FR 2 742 053.
La solubilité et les taux de solubilisation de la méquitazine seule ou de la méquitazine dans les mélanges physiques sont mesurés comme indiqué ci-dessus dans le « test de solubilisation de la méquitazine ».
Les résultats de solubilisation sont rassemblés dans le Tableau 1 et représentés sur la figure 1.
Tableau 1 : Taux de solubilisation de la méquitazine des différents échantillons : méquitazine seule, mélange physique simple ou en complexe avec la cyclodextrine ou avec la cyclodextrine et l'arginine.
La figure 1 représente les taux de solubilisation de la méquitazine pour les différents échantillons testés à 370C après 15 minutes d'agitation pour une solution à 2g/l de méquitazine.
On peut ainsi remarquer que les complexes selon la présente invention permettent une solubilité particulièrement accrue de la méquitazine, en l'occurrence à pH 9. Un tel pH est particulièrement intéressant car il correspond au pH intestinal. On remarque ainsi que la méquitazine seule présente une très faible solubilité à ce pH.
On peut aussi noter une différence de solubilité entre la méquitazine racémique et lorsque l'on complexe l'un ou l'autre des énantiomères . Il apparaît que sous la forme complexe, ce sont les formes énantiomères qui présentent la meilleure solubilité.
On observe aussi que le simple mélange physique des constituants, même s'il permet d'augmenter le taux de dissolution de la méquitazine, ne permet pas d'obtenir d'aussi bons résultats que ceux obtenus avec les complexes. Ainsi, avec ces derniers, on augmente le taux de dissolution d'un facteur 3 environ. De même, la simple complexation sans utiliser d'agent d'interaction, ne permet pas d'obtenir d'aussi bons résultats que ceux obtenus avec les complexes selon la présente invention.

Claims

REVENDICATIONS
1. Complexe comprenant la méquitazine, une cyclodextrine et un agent d' interaction caractérisé en ce que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée, mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 350C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à 50% à pH 9.
2. Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que la méquitazine se trouve sous la forme d'un seul énantiomère D ou L et que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 350C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à 60% à pH 9, avantageusement supérieur à 70% à pH 9.
3. Complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que la méquitazine se trouve sous la forme de son énantiomère L et que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 350C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à 80% à pH 9.
4. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent d'interaction est la L-arginine.
5. Procédé de préparation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes : a) mise en contact de la méquitazine avec une cyclodextrine et un agent d' interaction ; b) mise en œuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenue à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion ; c) récupération du complexe méquitazine cyclodextrine/agent d'interaction ainsi formé.
6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire (d) de séchage du complexe, avantageusement à une température comprise entre 60 et 8O0C.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6 caractérisé en ce que le fluide dense sous pression est le dioxyde carbone.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 caractérisé en ce que l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges, avantageusement il s'agit de l'eau.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 caractérisé en ce que l'étape (b) de diffusion moléculaire est réalisée avec agitation.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9 caractérisé en ce que l'agent de diffusion est ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 25% en masse, de préférence entre 10 et 25% en masse.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10 caractérisé en ce que le ratio molaire méquitazine/cyclodextrine est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/2 et 1/3.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11 caractérisé en ce que le ratio molaire méquitazine/agent d'interaction est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3.
13. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie orale comprenant un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
14. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou composition pharmaceutique selon la revendication 13 pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à traiter les allergies .
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