CA2583783A1 - Complexe comprenant la mequitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction - Google Patents
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Abstract
La présente invention concerne un complexe comprenant la méquitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction caractérisé en ce que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée, mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 35~C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à 50% à pH 9. Elle concerne également un procédé de préparation de ce complexe et une composition pharmaceutique le comprenant.
Description
TITRE : COMPLEXE COMPRENANT LA MEQUITAZINE, UNE
CYCLODEXTRINE ET UN AGENT D'INTERACTION
La présente invention concerne des complexes de méquitazine, de cyclodextrines et d'agent d'interaction, de tels complexes présentant une solubilité considérablement accrue par rapport à la méquitazine considérée isolément.
De nombreuses substances actives pharmaceutiques présentent une faible solubilité en milieu aqueux et par conséquent dans les milieux biologiques. Une telle solubilité entraîne une faible biodisponibilité et par là même le recours à une augmentation des doses administrées. Une telle augmentation n'est pas toujours sans conséquences tant au point de vue des effets secondaires que d'un point de vue économique compte tenu du prix de revient élevé des principes actifs pharmaceutiques.
La méquitazine est un antihistaminique utilisé pour le traitement des allergies. La molécule de méquitazine a été décrite en particulier dans le brevet FR 2 034 605.
La méquitazine est généralement administrée par voie orale sous des formes variées telle que sirop, comprimés ou gélules par exemple.
Comme de nombreux principes actifs pharmaceutiques, l'absorption de la méquitazine administrée par voie orale s'opère au niveau intestinal. Or il a été observé
CYCLODEXTRINE ET UN AGENT D'INTERACTION
La présente invention concerne des complexes de méquitazine, de cyclodextrines et d'agent d'interaction, de tels complexes présentant une solubilité considérablement accrue par rapport à la méquitazine considérée isolément.
De nombreuses substances actives pharmaceutiques présentent une faible solubilité en milieu aqueux et par conséquent dans les milieux biologiques. Une telle solubilité entraîne une faible biodisponibilité et par là même le recours à une augmentation des doses administrées. Une telle augmentation n'est pas toujours sans conséquences tant au point de vue des effets secondaires que d'un point de vue économique compte tenu du prix de revient élevé des principes actifs pharmaceutiques.
La méquitazine est un antihistaminique utilisé pour le traitement des allergies. La molécule de méquitazine a été décrite en particulier dans le brevet FR 2 034 605.
La méquitazine est généralement administrée par voie orale sous des formes variées telle que sirop, comprimés ou gélules par exemple.
Comme de nombreux principes actifs pharmaceutiques, l'absorption de la méquitazine administrée par voie orale s'opère au niveau intestinal. Or il a été observé
2 par la demanderesse que la biodisponibilité de ce principe actif est très faible, de l'ordre de 0,3 %, ce qui pourrait s'expliquer par sa faible solubilité.
Ainsi une très faible partie de la méquitazine ingérée se retrouve-t-elle sous forme solubilisée et est donc difficilement absorbée via la barrière intestinale.
Dans le domaine pharmaceutique, il existe différentes publications et brevets relatifs à la production de complexes d'interaction de principes actifs avec des cyclodextrines, et ceci dans le but d'améliorer leur solubilité. Toutefois, aucun ne concerne spécifiquement la méquitazine, sous forme de mélange racémique ou d'un de ses énantiomères.
FR 2 742 053 décrit une formulation aqueuse destinée au traitement local des allergies oculaires. Est ainsi décrit un collyre comprenant en solution aqueuse de la méquitazine et des cyclodextrines. Comme indiqué dans un exemple de ce document, le pH du collyre prêt à
l'emploi qui y est décrit est ajusté à 6, valeur permettant à elle seule d'assurer une dissolution complète de la méquitazine. En outre, méquitazine et cyclodextrine sont simplement mélangées dans le milieu aqueux et il n'est nullement question de complexe.De plus, aucun agent d'interaction n'est utilisé Le collyre décrit dans ce document n'est pas destiné à une administration orale et ni à subir une variation de pH.
Enfin, aucune allusion n'est faite quant à la biodisponibilité de la méquitazine. En effet, dans ce document ce problème ne se pose pas car il s'agit là
Ainsi une très faible partie de la méquitazine ingérée se retrouve-t-elle sous forme solubilisée et est donc difficilement absorbée via la barrière intestinale.
Dans le domaine pharmaceutique, il existe différentes publications et brevets relatifs à la production de complexes d'interaction de principes actifs avec des cyclodextrines, et ceci dans le but d'améliorer leur solubilité. Toutefois, aucun ne concerne spécifiquement la méquitazine, sous forme de mélange racémique ou d'un de ses énantiomères.
FR 2 742 053 décrit une formulation aqueuse destinée au traitement local des allergies oculaires. Est ainsi décrit un collyre comprenant en solution aqueuse de la méquitazine et des cyclodextrines. Comme indiqué dans un exemple de ce document, le pH du collyre prêt à
l'emploi qui y est décrit est ajusté à 6, valeur permettant à elle seule d'assurer une dissolution complète de la méquitazine. En outre, méquitazine et cyclodextrine sont simplement mélangées dans le milieu aqueux et il n'est nullement question de complexe.De plus, aucun agent d'interaction n'est utilisé Le collyre décrit dans ce document n'est pas destiné à une administration orale et ni à subir une variation de pH.
Enfin, aucune allusion n'est faite quant à la biodisponibilité de la méquitazine. En effet, dans ce document ce problème ne se pose pas car il s'agit là
3 d'application locale au niveau de l'ceil et non pas d'administration per os.
On peut ainsi noter qu'il existe un besoin en ce qui concerne une formulation pharmaceutique contenant de la méquitazine comme principe actif et qui permette de palier la faible biodisponibilité des formulations actuelles, du fait de la faible solubilité de celle-ci dans le cas d'administration orale.
En ce qui concerne la simple fabrication d'un médicament tel qu'un sirop, la solubilité n'est pas un obstacle à la formulation de la méquitazine car cette dernière présente une solubilité importante dans une gamme de pH acide allant de 2 à 6. Ainsi, pour une formulation liquide comme celle décrite dans FR
2 742 053, il suffira de se placer dans une gamme de pH
acide pour assurer une solubilité complète de la méquitazine. Par contre, dès que l'on s'approche de la neutralité, voire qu'on la dépasse, la solubilité
s'effondre, et c'est dans ce cas de figure que se pose le problème de solubilité et de biodisponibilité
puisque comme dit plus haut, le pH du milieu intestinal est compris dans une gamme de l'ordre d'environ 7 à
environ 9.
Le but de la présente invention consiste ainsi à
fournir une forme solide de méquitazine présentant une solubilité satisfaisante dans une gamme de pH étendue, en particulier à des pH basiques. Ainsi dans les cas
On peut ainsi noter qu'il existe un besoin en ce qui concerne une formulation pharmaceutique contenant de la méquitazine comme principe actif et qui permette de palier la faible biodisponibilité des formulations actuelles, du fait de la faible solubilité de celle-ci dans le cas d'administration orale.
En ce qui concerne la simple fabrication d'un médicament tel qu'un sirop, la solubilité n'est pas un obstacle à la formulation de la méquitazine car cette dernière présente une solubilité importante dans une gamme de pH acide allant de 2 à 6. Ainsi, pour une formulation liquide comme celle décrite dans FR
2 742 053, il suffira de se placer dans une gamme de pH
acide pour assurer une solubilité complète de la méquitazine. Par contre, dès que l'on s'approche de la neutralité, voire qu'on la dépasse, la solubilité
s'effondre, et c'est dans ce cas de figure que se pose le problème de solubilité et de biodisponibilité
puisque comme dit plus haut, le pH du milieu intestinal est compris dans une gamme de l'ordre d'environ 7 à
environ 9.
Le but de la présente invention consiste ainsi à
fournir une forme solide de méquitazine présentant une solubilité satisfaisante dans une gamme de pH étendue, en particulier à des pH basiques. Ainsi dans les cas
4 mesurés ici, la solubilité est le plus souvent mesurée à un pH de l'ordre de 9.
La présente invention a donc pour objet un complexe comprenant la méquitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction caractérisé en ce que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 35 C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à
50% à pH 9.
Le complexe méquitazine, cyclodextrine et agent d'interaction selon la présente invention est sous forme solide.
La méquitazine contenue dans les complexes selon la présente invention peut se présenter sous la forme de racémique ou sous la forme énantiomère, à savoir L-méquitazine ou D-méquitazine. La présente invention concerne donc des complexes de cyclodextrine avec de la méquitazine racémique, des complexes de cyclodextrine avec de la D-méquitazine et/ou des complexes de cyclodextrine avec de la L-méquitazine, tous ces complexes comprenant en outre un agent d'interaction.
De plus, il a été remarqué que lorsque les complexes ne concernent qu'un seul énantiomère de la méquitazine, tant le D que le L, le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée selon la présente invention est avantageusement supérieur à 60% à pH 9, avantageusement supérieur à 70% à pH 9.
En outre il a été remarqué que lorsque les complexes ne concernent que le seul énantiomère L de la méquitazine, le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée selon la présente invention est
La présente invention a donc pour objet un complexe comprenant la méquitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction caractérisé en ce que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 35 C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à
50% à pH 9.
Le complexe méquitazine, cyclodextrine et agent d'interaction selon la présente invention est sous forme solide.
La méquitazine contenue dans les complexes selon la présente invention peut se présenter sous la forme de racémique ou sous la forme énantiomère, à savoir L-méquitazine ou D-méquitazine. La présente invention concerne donc des complexes de cyclodextrine avec de la méquitazine racémique, des complexes de cyclodextrine avec de la D-méquitazine et/ou des complexes de cyclodextrine avec de la L-méquitazine, tous ces complexes comprenant en outre un agent d'interaction.
De plus, il a été remarqué que lorsque les complexes ne concernent qu'un seul énantiomère de la méquitazine, tant le D que le L, le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée selon la présente invention est avantageusement supérieur à 60% à pH 9, avantageusement supérieur à 70% à pH 9.
En outre il a été remarqué que lorsque les complexes ne concernent que le seul énantiomère L de la méquitazine, le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée selon la présente invention est
5 avantageusement supérieur à 80% à pH 9.
De tels complexes permettent de proposer et de formuler la méquitazine sous forme soluble, donc facilement assimilable, dans toute la gamme de pH physiologique et en particulier à des pH de l'ordre de 7 à 10 et plus avantageusement de l'ordre de 8 à 9. En effet, comme indiqué précédemment, le pH du milieu intestinal évolue dans une gamme comprise entre environ 7 et environ 9 et c'est justement là que se fait l'absorption de la méquitazine. Le fait d'assurer une solubilité
particulièrement accrue à ces pH est un avantage indéniable de la présente invention. A titre indicatif, le taux de solubilisation de la méquitazine seule, c'est à dire non complexée, mesuré dans les mêmes conditions est de l'ordre de 1%. La présente invention permet donc de multiplier la solubilité de cette molécule par un facteur d'au moins 30, voire 60 et voire même 80.
Ainsi, l'addition d'un agent d'interaction au complexe de méquitazine et cyclodextrine selon la présente invention permet d'augmenter la solubilisation de la méquitazine.
Par agent d'interaction , on entend au sens de la présente invention tout agent organique ou minéral
De tels complexes permettent de proposer et de formuler la méquitazine sous forme soluble, donc facilement assimilable, dans toute la gamme de pH physiologique et en particulier à des pH de l'ordre de 7 à 10 et plus avantageusement de l'ordre de 8 à 9. En effet, comme indiqué précédemment, le pH du milieu intestinal évolue dans une gamme comprise entre environ 7 et environ 9 et c'est justement là que se fait l'absorption de la méquitazine. Le fait d'assurer une solubilité
particulièrement accrue à ces pH est un avantage indéniable de la présente invention. A titre indicatif, le taux de solubilisation de la méquitazine seule, c'est à dire non complexée, mesuré dans les mêmes conditions est de l'ordre de 1%. La présente invention permet donc de multiplier la solubilité de cette molécule par un facteur d'au moins 30, voire 60 et voire même 80.
Ainsi, l'addition d'un agent d'interaction au complexe de méquitazine et cyclodextrine selon la présente invention permet d'augmenter la solubilisation de la méquitazine.
Par agent d'interaction , on entend au sens de la présente invention tout agent organique ou minéral
6 améliorant les propriétés physico-chimiques, en particulier les propriétés de solubilisation en milieu aqueux, du complexe méquitazine/cyclodextrine par interactions sans liaisons covalentes avec la méquitazine incluse dans la cyclodextrine ou directement avec le complexe méquitazine/cyclodextrine.
Avantageusement l'agent d'interaction est un tensioactif par exemple le lauryle sulfate de sodium ou Tween, un acide ou une base. Avantageusement, il s'agit d'un acide ou d'une base.
De façon avantageuse, l'agent d'interaction est choisi parmi un acide aminé, un acide carboxylique, un acétate, un carboxylate, une amine ou l'ammoniaque. De façon encore plus avantageuse, il est choisit parmi l'acide acétique, l'acide tartarique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide fumarique, la L-Lysine, la L-valine, la L-iso-leucine, la L-arginine ou l'ammoniaque. Avantageusement, il s'agit d'un acide aminé, de façon avantageuse d'un acide aminé basique.
L'arginine est particulièrement préférée, avantageusement sous sa forme L.
La présente invention concerne aussi l'utilisation du complexe selon la présente invention pour augmenter la solubilité et la biodisponibilité de la méquitazine à
pH basique, avantageusement compris entre 7 et 10, et de façon avantageuse encore entre 8 et 9. L'agent d'interaction préféré est l'arginine et l'invention concerne donc les complexes méquitazine, cyclodextrine, arginine et leur utilisation pour augmenter la
Avantageusement l'agent d'interaction est un tensioactif par exemple le lauryle sulfate de sodium ou Tween, un acide ou une base. Avantageusement, il s'agit d'un acide ou d'une base.
De façon avantageuse, l'agent d'interaction est choisi parmi un acide aminé, un acide carboxylique, un acétate, un carboxylate, une amine ou l'ammoniaque. De façon encore plus avantageuse, il est choisit parmi l'acide acétique, l'acide tartarique, l'acide citrique, l'acide gluconique, l'acide malique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide fumarique, la L-Lysine, la L-valine, la L-iso-leucine, la L-arginine ou l'ammoniaque. Avantageusement, il s'agit d'un acide aminé, de façon avantageuse d'un acide aminé basique.
L'arginine est particulièrement préférée, avantageusement sous sa forme L.
La présente invention concerne aussi l'utilisation du complexe selon la présente invention pour augmenter la solubilité et la biodisponibilité de la méquitazine à
pH basique, avantageusement compris entre 7 et 10, et de façon avantageuse encore entre 8 et 9. L'agent d'interaction préféré est l'arginine et l'invention concerne donc les complexes méquitazine, cyclodextrine, arginine et leur utilisation pour augmenter la
7 PCT/EP2005/055388 solubilité et la biodisponibilité de la méquitazine à
pH basique, avantageusement compris entre 7 et 10, et de façon avantageuse encore entre 8 et 9.
Avantageusement la cyclodextrine est choisie dans le groupe constitué par les cyclodextrines, les cyclodextrines modifiées et leur mélange. De façon avantageuse, il s'agit de la (3-cyclodextrine, de la méthyle-(3-cyclodextrine, de la y-cyclodextrine ou de l'hydroxypropyl-(3-cyclodextrine. Avantageusement, il s'agit de la (3-cyclodextrine.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par taux de solubilisation le pourcentage de méquitazine solubilisée après 15 minutes d'agitation à
37 C d'un mélange d'eau et de méquitazine. On utilisera usuellement pour mesurer ce taux un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau. Cette solubilisation peut être mesurée par un test de solubilisation tel qu'indiqué
ci-dessous.
TEST DE SOLUBILISATION DE LA MEQUITAZINE
Protocole opératoire Le dosage de la Méquitazine dans les solutions de dissolution est réalisé par HPLC
Matériel utilisé
Système HPLC WATERS
pH basique, avantageusement compris entre 7 et 10, et de façon avantageuse encore entre 8 et 9.
Avantageusement la cyclodextrine est choisie dans le groupe constitué par les cyclodextrines, les cyclodextrines modifiées et leur mélange. De façon avantageuse, il s'agit de la (3-cyclodextrine, de la méthyle-(3-cyclodextrine, de la y-cyclodextrine ou de l'hydroxypropyl-(3-cyclodextrine. Avantageusement, il s'agit de la (3-cyclodextrine.
Dans le cadre de la présente invention, on entend par taux de solubilisation le pourcentage de méquitazine solubilisée après 15 minutes d'agitation à
37 C d'un mélange d'eau et de méquitazine. On utilisera usuellement pour mesurer ce taux un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau. Cette solubilisation peut être mesurée par un test de solubilisation tel qu'indiqué
ci-dessous.
TEST DE SOLUBILISATION DE LA MEQUITAZINE
Protocole opératoire Le dosage de la Méquitazine dans les solutions de dissolution est réalisé par HPLC
Matériel utilisé
Système HPLC WATERS
8 - Module de séparation 2695, - Détecteur UV 2487.
Conditions chromatographiques Colonne :pBondapak 125A 10 pm 150 x 4.6 mm Phase mobile - 90 % : 500 ml eau / 500 ml acétonitrile / 1 ml acide phosphorique, - 10 % 500 ml eau / 0.5 ml acide phosphorique.
Débit : 1 ml / min Longueur d'onde détecteur: 256 nm Sensibilité du détecteur : 2 AUFS
Volume injecté : 20 -pl Température du four : 25 C
Temps d'analyse : 12 minutes Préparation des solutions témoins:
Solution témoin : SM : Introduire 50 mg de Méquitazine témoin dans une fiole de 100 ml. Dissoudre avec 20 ml de diméthylformamide et Compléter au volume avec du méthanol.
Gamme :
T1 : Dilution au 1/20ème de T3 dans eau / acétonitrile (50 / 50), T2 : Dilution au 1/10ème de T3 dans eau / acétonitrile (50 / 50), T3 : Dilution au 1/100ème de SM dans eau / acétonitrile (50 / 50),
Conditions chromatographiques Colonne :pBondapak 125A 10 pm 150 x 4.6 mm Phase mobile - 90 % : 500 ml eau / 500 ml acétonitrile / 1 ml acide phosphorique, - 10 % 500 ml eau / 0.5 ml acide phosphorique.
Débit : 1 ml / min Longueur d'onde détecteur: 256 nm Sensibilité du détecteur : 2 AUFS
Volume injecté : 20 -pl Température du four : 25 C
Temps d'analyse : 12 minutes Préparation des solutions témoins:
Solution témoin : SM : Introduire 50 mg de Méquitazine témoin dans une fiole de 100 ml. Dissoudre avec 20 ml de diméthylformamide et Compléter au volume avec du méthanol.
Gamme :
T1 : Dilution au 1/20ème de T3 dans eau / acétonitrile (50 / 50), T2 : Dilution au 1/10ème de T3 dans eau / acétonitrile (50 / 50), T3 : Dilution au 1/100ème de SM dans eau / acétonitrile (50 / 50),
9 T4 : Dilution au 1/50ème de SM dans eau / acétonitrile (50 / 50), T5 . Dilution au 1/20ème de SM dans 50 eau / 50 acétonitrile.
Conditions opératoires des Essais solubilité à 2 g/L:
Réalisation de l'essai :
Dans un Erlen-meyer de 100 ml, introduire une prise d'essai équivalente à 100 mg de Méquitazine. Ajouter 50 ml d'eau Ultrapure. Le pH obtenu est d'environ 9,5.
Mettre sous agitation magnétique à 400 tours par minute dans un bain-marie à 37 C +/- 2 C. Effectuer un prélèvement de 2 ml sous agitation magnétique à 15 minutes. Filtrer le prélèvement sur filtre polypropylène 0,45-pm Gelman GHP Acrodisc. La solution doit être limpide. Diluer le prélèvement au 1/200ème dans une phase : eau / acétonitrile (50/50).
Méthodologie, expression des résultats Injecter 20 pl de chaque solution témoin.
Effectuer une régression linéaire des surfaces des pics de Méquitazine par rapport aux concentrations. Le coefficient de corrélation doit être supérieur à 0,995.
Injecter 20 pl des solutions à examiner.
Mesurer l'aire du pic de Méquitazine dans chaque solution à examiner.
En déduire la concentration X en pg/ml d'après la droite de régression des témoins Calculer la concentration en pg par ml de Méquitazine solubilisée en multipliant par l'inverse de la dilution réalisée (i.e. : 200).
5 Le taux de solubilité de la méquitazine est calculé en divisant la concentration de méquitazine solubilisée par la concentration de méquitazine totale de la solution de départ.
Les complexes méquitazine / cyclodextrine / agent
Conditions opératoires des Essais solubilité à 2 g/L:
Réalisation de l'essai :
Dans un Erlen-meyer de 100 ml, introduire une prise d'essai équivalente à 100 mg de Méquitazine. Ajouter 50 ml d'eau Ultrapure. Le pH obtenu est d'environ 9,5.
Mettre sous agitation magnétique à 400 tours par minute dans un bain-marie à 37 C +/- 2 C. Effectuer un prélèvement de 2 ml sous agitation magnétique à 15 minutes. Filtrer le prélèvement sur filtre polypropylène 0,45-pm Gelman GHP Acrodisc. La solution doit être limpide. Diluer le prélèvement au 1/200ème dans une phase : eau / acétonitrile (50/50).
Méthodologie, expression des résultats Injecter 20 pl de chaque solution témoin.
Effectuer une régression linéaire des surfaces des pics de Méquitazine par rapport aux concentrations. Le coefficient de corrélation doit être supérieur à 0,995.
Injecter 20 pl des solutions à examiner.
Mesurer l'aire du pic de Méquitazine dans chaque solution à examiner.
En déduire la concentration X en pg/ml d'après la droite de régression des témoins Calculer la concentration en pg par ml de Méquitazine solubilisée en multipliant par l'inverse de la dilution réalisée (i.e. : 200).
5 Le taux de solubilité de la méquitazine est calculé en divisant la concentration de méquitazine solubilisée par la concentration de méquitazine totale de la solution de départ.
Les complexes méquitazine / cyclodextrine / agent
10 d'interaction sont susceptibles d'être obtenus par un procédé tel que décrit ci-après.
Un procédé de préparation d'un complexe selon la présente invention comprend les étapes successives suivantes .
a) mise en contact de la méquitazine avec une cyclodextrine et un agent d'interaction ;
b) mise en ceuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenue à
l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion ;
c) récupération du complexe méquitazine cyclodextrine/agent d'interaction ainsi formé.
Le complexe ainsi récupéré à l'étape (c) est sous forme solide. Toutefois, il peut contenir encore quelques molécules d'eau ou être humide. Afin d'éliminer toute trâce d'eau, dans un autre mode de réalisation avantageux, l'étape (c) est suivie par une étape (d) de
Un procédé de préparation d'un complexe selon la présente invention comprend les étapes successives suivantes .
a) mise en contact de la méquitazine avec une cyclodextrine et un agent d'interaction ;
b) mise en ceuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenue à
l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion ;
c) récupération du complexe méquitazine cyclodextrine/agent d'interaction ainsi formé.
Le complexe ainsi récupéré à l'étape (c) est sous forme solide. Toutefois, il peut contenir encore quelques molécules d'eau ou être humide. Afin d'éliminer toute trâce d'eau, dans un autre mode de réalisation avantageux, l'étape (c) est suivie par une étape (d) de
11 séchage du complexe, avantageusement entre 60 C et 80 C, avantageusement à 60 C et de façon avantageuse pendant une nuit. Ce séchage qui est optionnel permet donc de supprimer toute trâce d'eau résiduelle présente dans le complexe après l'étape (c).
L'étape (b) de diffusion moléculaire en mode statique appelée étape de maturation, consiste essentiellement en une phase de diffusion moléculaire en milieu dense sous pression, et notamment supercritique permettant d'inclure la méquitazine dans les cyclodextrines.
L'objectif recherché au cours de cette phase de diffusion est de former des complexes d'inclusion entre la méquitazine la cyclodextrine et l'agent d'interaction.
Le complexe ainsi formé associe de manière non-covalente méquitazine, cyclodextrine et agent d'interaction.
L'agent d'interaction interagit selon deux hypothèses plausibles : interactions fortes avec la méquitazine incluse dans la cyclodextrine et/ou interactions fortes avec le complexe formé.
La présence de cet agent d'interaction permet d'améliorer principalement les propriétés de dissolution du complexe dans les liquides biologiques, et notamment l'eau et éventuellement d'augmenter le taux d'inclusion de la méquitazine dans la cyclodextrine.
L'amélioration des propriétés physico-chimiques, notamment en terme de dissolution du système formé peut avoir pour origine
L'étape (b) de diffusion moléculaire en mode statique appelée étape de maturation, consiste essentiellement en une phase de diffusion moléculaire en milieu dense sous pression, et notamment supercritique permettant d'inclure la méquitazine dans les cyclodextrines.
L'objectif recherché au cours de cette phase de diffusion est de former des complexes d'inclusion entre la méquitazine la cyclodextrine et l'agent d'interaction.
Le complexe ainsi formé associe de manière non-covalente méquitazine, cyclodextrine et agent d'interaction.
L'agent d'interaction interagit selon deux hypothèses plausibles : interactions fortes avec la méquitazine incluse dans la cyclodextrine et/ou interactions fortes avec le complexe formé.
La présence de cet agent d'interaction permet d'améliorer principalement les propriétés de dissolution du complexe dans les liquides biologiques, et notamment l'eau et éventuellement d'augmenter le taux d'inclusion de la méquitazine dans la cyclodextrine.
L'amélioration des propriétés physico-chimiques, notamment en terme de dissolution du système formé peut avoir pour origine
12 - Une interaction non covalente de l'agent d'interaction avec la méquitazine, la cyclodextrine ou les deux (complexation, salification...).
- Une variation locale du pH du milieu de dissolution - L'obtention d'un système présentant un eutectique - Une modification de l'interface entre le système et son milieu de dissolution (effet surfactant, changement granulométrie) Par fluide dense sous pression , on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température ou une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du C02 pur ou en mélange avec un solvant organique classiquement utilisé
par l'homme du métier.
Par agent de diffusion , on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction de la méquitazine avec la cyclodextrine.
Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau.
Par mode statique on entend au sens de la présente invention une réaction ou un procédé dans lequel tous les réactifs sont mis simultanément en présence et où
on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans
- Une variation locale du pH du milieu de dissolution - L'obtention d'un système présentant un eutectique - Une modification de l'interface entre le système et son milieu de dissolution (effet surfactant, changement granulométrie) Par fluide dense sous pression , on entend au sens de la présente invention tout fluide utilisé à une température ou une pression supérieure à leur valeur critique. Avantageusement il s'agit du C02 pur ou en mélange avec un solvant organique classiquement utilisé
par l'homme du métier.
Par agent de diffusion , on entend au sens de la présente invention n'importe quel solvant favorisant une interaction de la méquitazine avec la cyclodextrine.
Avantageusement, cet agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges. De façon encore plus avantageuse, il s'agit de l'eau.
Par mode statique on entend au sens de la présente invention une réaction ou un procédé dans lequel tous les réactifs sont mis simultanément en présence et où
on laisse la réaction se dérouler. Par exemple, dans
13 l'étape (b) de la présente invention, on met dans un autoclave les substances du complexe, de l'eau et du C02 supercritique et on laisse réagir pendant plusieurs heures. La masse de produit n'évolue pas durant la réaction. A l'inverse, en mode dynamique, les réactifs sont apportés au fur et à mesure de l'évolution de la réaction ou de la production. Souvent dans le cadre d'un mode dynamique, il y a circulation d'un fluide. La masse de produit évolue durant la production.
De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée sous agitation.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, lors de l'étape (a) la méquitazine, l'agent d'interaction et la cyclodextrine sont introduites sous forme solide ou liquide dans un récipient dans lequel lors de l'étape (b) est injecté le fluide dense sous pression et l'agent de diffusion dans des proportions judicieusement choisies. Les conditions de pression et de température ainsi que la durée du traitement sont définies, par toute méthode appropriée.
L'agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50% en masse par rapport à la masse totale du mélange, de préférence entre 10 et 25% en masse par rapport à la masse totale du mélange.
Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode appropriée.
De façon avantageuse, l'étape (b) de diffusion moléculaire du procédé selon la présente invention est réalisée sous agitation.
Dans un mode de réalisation particulier de l'invention, lors de l'étape (a) la méquitazine, l'agent d'interaction et la cyclodextrine sont introduites sous forme solide ou liquide dans un récipient dans lequel lors de l'étape (b) est injecté le fluide dense sous pression et l'agent de diffusion dans des proportions judicieusement choisies. Les conditions de pression et de température ainsi que la durée du traitement sont définies, par toute méthode appropriée.
L'agent de diffusion peut être ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité comprise entre 1 et 50% en masse par rapport à la masse totale du mélange, de préférence entre 10 et 25% en masse par rapport à la masse totale du mélange.
Le temps nécessaire à la diffusion moléculaire de l'étape (b) est déterminé par toute méthode appropriée.
14 Cette étape (b) peut être réitérée autant de fois que souhaitée pour obtenir une vitesse de dissolution satisfaisante. Avantageusement, l'étape (b) dure entre environ 1 et 16 heures, avantageusement 2 heures.
Les conditions de pression et de température de l'étape (b) sont choisies de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 0,5 MPa et 50 MPa, avantageusement 15 MPa et la température entre 0 et 200 C, avantageusement 75 C.
Avantageusement l'étape (b) du procédé est mise en ceuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave.
Le procédé peut être mis en oeuvre en batch ou en continu. De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en batch.
Le ratio molaire méquitazine/cyclodextrine/agent d'interaction pourra être choisi de manière à assurer la meilleure inclusion de méquitazine au sein des cyclodextrines. Ainsi avantageusement le ratio molaire méquitazine/cyclodextrine est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/2 et 1/3. De même avantageusement le ratio molaire méquitazine/agent d'interaction est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3.
Avantageusement, l'étape (b) du procédé est mise en ceuvre dans un réacteur fermé éventuellement agité, alimenté par le fluide dense et la solution de méquitazine le cas échant, en continu.
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie orale comprenant un complexe selon la présente invention, et éventuellement un excipient 10 pharmaceutiquement acceptable.
Elle concerne de plus un complexe selon la présente invention ou une composition pharmaceutique selon la présente invention pour son utilisation en tant que
Les conditions de pression et de température de l'étape (b) sont choisies de façon à favoriser la diffusion moléculaire. Avantageusement la pression du fluide supercritique est comprise entre 0,5 MPa et 50 MPa, avantageusement 15 MPa et la température entre 0 et 200 C, avantageusement 75 C.
Avantageusement l'étape (b) du procédé est mise en ceuvre dans un réacteur fermé, en particulier un autoclave.
Le procédé peut être mis en oeuvre en batch ou en continu. De façon avantageuse le procédé selon la présente invention est réalisé en batch.
Le ratio molaire méquitazine/cyclodextrine/agent d'interaction pourra être choisi de manière à assurer la meilleure inclusion de méquitazine au sein des cyclodextrines. Ainsi avantageusement le ratio molaire méquitazine/cyclodextrine est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/2 et 1/3. De même avantageusement le ratio molaire méquitazine/agent d'interaction est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3.
Avantageusement, l'étape (b) du procédé est mise en ceuvre dans un réacteur fermé éventuellement agité, alimenté par le fluide dense et la solution de méquitazine le cas échant, en continu.
La présente invention concerne en outre une composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie orale comprenant un complexe selon la présente invention, et éventuellement un excipient 10 pharmaceutiquement acceptable.
Elle concerne de plus un complexe selon la présente invention ou une composition pharmaceutique selon la présente invention pour son utilisation en tant que
15 médicament, avantageusement destiné à traiter les allergies.
Les exemples suivants, donnés à titre indicatif ont été
réalisés avec de la méquitazine sous forme racémique et/ou sous forme énantiomère D ou L, la béta-cyclodextrine a été utilisée, l'eau comme agent de diffusion et l'arginine comme agent d'interaction.
EXEMPLE COMPARATIF 1 : Réalisation de complexes méquitazine - Béta cyclodextrines.
2,5 grammes de méquitazine sous forme racémique ou L ou D, 20,11 grammes de béta-cyclodextrine, 5,11 grammes d'eau sont mélangés et introduit dans un réacteur de 500 ml. Le dioxyde de carbone est ensuite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous
Les exemples suivants, donnés à titre indicatif ont été
réalisés avec de la méquitazine sous forme racémique et/ou sous forme énantiomère D ou L, la béta-cyclodextrine a été utilisée, l'eau comme agent de diffusion et l'arginine comme agent d'interaction.
EXEMPLE COMPARATIF 1 : Réalisation de complexes méquitazine - Béta cyclodextrines.
2,5 grammes de méquitazine sous forme racémique ou L ou D, 20,11 grammes de béta-cyclodextrine, 5,11 grammes d'eau sont mélangés et introduit dans un réacteur de 500 ml. Le dioxyde de carbone est ensuite introduit dans le réacteur sous une pression de 15 MPa et sous
16 une température de 75 C. L'ensemble est maintenu dans ces conditions opératoires pendant 2 heures. La poudre ainsi collectée après détente du milieu est placée dans une étuve à 60 C durant une nuit.
La solubilité de la méquitazine (D, L ou racémique) complexée et les taux de solubilisation de celle-ci sont mesurés comme indiqué ci-dessus dans le test de solubilisation de la méquitazine . Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci après et représentés sur la figure 1 EXEMPLE 2 : Réalisation de complexes méquitazine - béta cyclodextrine - arginine.
Les conditions opératoires sont identiques à celles de l'exemple 1, seules les quantités de réactifs changent.
2,5 grammes de méquitazine sous forme racémique, L ou D ; 20,11 grammes de béta-cyclodextrine ; 1,35 grammes d'Arginine et 5,63 grammes d'eau sont mis en ceuvre.
La solubilité de la méquitazine complexée et les taux de solubilisation de celle-ci sont mesurés comme indiqué comme indiqué ci-dessus dans le test de solubilisation de la méquitazine . Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci après et représentés sur la figure 1.
EXEMPLE COMPARATIF : solubilité de la méquitazine racémique, L ou D prise isolément et des mélanges
La solubilité de la méquitazine (D, L ou racémique) complexée et les taux de solubilisation de celle-ci sont mesurés comme indiqué ci-dessus dans le test de solubilisation de la méquitazine . Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci après et représentés sur la figure 1 EXEMPLE 2 : Réalisation de complexes méquitazine - béta cyclodextrine - arginine.
Les conditions opératoires sont identiques à celles de l'exemple 1, seules les quantités de réactifs changent.
2,5 grammes de méquitazine sous forme racémique, L ou D ; 20,11 grammes de béta-cyclodextrine ; 1,35 grammes d'Arginine et 5,63 grammes d'eau sont mis en ceuvre.
La solubilité de la méquitazine complexée et les taux de solubilisation de celle-ci sont mesurés comme indiqué comme indiqué ci-dessus dans le test de solubilisation de la méquitazine . Les résultats sont rassemblés dans le tableau 1 ci après et représentés sur la figure 1.
EXEMPLE COMPARATIF : solubilité de la méquitazine racémique, L ou D prise isolément et des mélanges
17 physiques méquitazine - béta cyclodextrine et méquitazine - béta cyclodextrine - arginine.
Les taux de solubilisation de la méquitazine obtenus grâce à l'utilisation des complexes selon la présente invention sont en outre comparés aux taux de solubilisation obtenus lors du simple mélange de cyclodextrine et de méquitazine et optionnellement d'agent d'interaction, un tel mélange est appelé
mélange physique et ne correspond en rien à des complexes.
Réalisation de mélange physique Le mélange physique correspond au mélange simple des constituants mais sous une forme non complexée. Il s'agit donc de reprendre les ratios molaires Méquitazine / cyclodextrines et éventuellement arginine comme agent d'interaction mis en ceuvre pour la fabrication des complexes, et de réaliser les essais de solubilité sur ces mélanges physiques .
On peut ainsi mettre en évidence la supériorité des complexes selon la présente invention en particulier par rapport à de simples mélanges physiques qui correspondent par exemple au produit décrit dans la demande de brevet FR 2 742 053.
La solubilité et les taux de solubilisation de la méquitazine seule ou de la méquitazine dans les
Les taux de solubilisation de la méquitazine obtenus grâce à l'utilisation des complexes selon la présente invention sont en outre comparés aux taux de solubilisation obtenus lors du simple mélange de cyclodextrine et de méquitazine et optionnellement d'agent d'interaction, un tel mélange est appelé
mélange physique et ne correspond en rien à des complexes.
Réalisation de mélange physique Le mélange physique correspond au mélange simple des constituants mais sous une forme non complexée. Il s'agit donc de reprendre les ratios molaires Méquitazine / cyclodextrines et éventuellement arginine comme agent d'interaction mis en ceuvre pour la fabrication des complexes, et de réaliser les essais de solubilité sur ces mélanges physiques .
On peut ainsi mettre en évidence la supériorité des complexes selon la présente invention en particulier par rapport à de simples mélanges physiques qui correspondent par exemple au produit décrit dans la demande de brevet FR 2 742 053.
La solubilité et les taux de solubilisation de la méquitazine seule ou de la méquitazine dans les
18 mélanges physiques sont mesurés comme indiqué ci-dessus dans le test de solubilisation de la méquitazine .
Les résultats de solubilisation sont rassemblés dans le Tableau 1 et représentés sur la figure 1.
Les résultats de solubilisation sont rassemblés dans le Tableau 1 et représentés sur la figure 1.
19 Tableau 1 : Taux de solubilisation de la méquitazine des différents échantillons : méquitazine seule, mélange physique simple ou en complexe avec la cyclodextrine ou avec la cyclodextrine et l'arginine.
Quantité de rincipe méquitazine Taux de actif dissoute en solubilisation seul pH pg/ml (%) x 3 racémique 9 60 3 x 3 L-méquitazine 9 32 1,6 x 3 D-méquitazine 9 26 1,3 élanges hysiques x 3 D-Méq/Cyclodextrine 9.7 449 22,45 D-Méq/Cyclodextrine x 3 /Arginine 9.9 423 21,15 x 3 L-Méq/Cyclodextrine 9.8 540 27 L-Méq/Cyclodextrine x 3 /Arginine 9.8 529 26,45 omplexes x 1 D-Méq/Cyclodextrine 9.3 1345 67,25 D-Méq/Cyclodextrine x 2 /Arginine 9.1 1443 72,15 x 1 L-Méq/Cyclodextrine 9.4 1308 65,4 L-Méq/Cyclodextrine x 2 /Arginine 9.2 1750 87,5 4éq racémique x 1 /Cyclodextrine 9.7 832 41,6 4éq racémique /Cyclodextrine x 2 /Arginine 9.2 1115 55,75 La figure 1 représente les taux de solubilisation de la méquitazine pour les différents échantillons testés à
37 C après 15 minutes d'agitation pour une solution à
5 2g/l de méquitazine.
On peut ainsi remarquer que les complexes selon la présente invention permettent une solubilité
particulièrement accrue de la méquitazine, en 10 l'occurrence à pH 9. Un tel pH est particulièrement intéressant car il correspond au pH intestinal. On remarque ainsi que la méquitazine seule présente une très faible solubilité à ce pH.
15 On peut aussi noter une différence de solubilité entre la méquitazine racémique et lorsque l'on complexe l'un ou l'autre des énantiomères. Il apparaît que sous la forme complexe, ce sont les formes énantiomères qui présentent la meilleure solubilité.
On observe aussi que le simple mélange physique des constituants, même s'il permet d'augmenter le taux de dissolution de la méquitazine, ne permet pas d'obtenir d'aussi bons résultats que ceux obtenus avec les complexes. Ainsi, avec ces derniers, on augmente le taux de dissolution d'un facteur 3 environ. De même, la simple complexation sans utiliser d'agent d'interaction, ne permet pas d'obtenir d'aussi bons résultats que ceux obtenus avec les complexes selon la présente invention.
Quantité de rincipe méquitazine Taux de actif dissoute en solubilisation seul pH pg/ml (%) x 3 racémique 9 60 3 x 3 L-méquitazine 9 32 1,6 x 3 D-méquitazine 9 26 1,3 élanges hysiques x 3 D-Méq/Cyclodextrine 9.7 449 22,45 D-Méq/Cyclodextrine x 3 /Arginine 9.9 423 21,15 x 3 L-Méq/Cyclodextrine 9.8 540 27 L-Méq/Cyclodextrine x 3 /Arginine 9.8 529 26,45 omplexes x 1 D-Méq/Cyclodextrine 9.3 1345 67,25 D-Méq/Cyclodextrine x 2 /Arginine 9.1 1443 72,15 x 1 L-Méq/Cyclodextrine 9.4 1308 65,4 L-Méq/Cyclodextrine x 2 /Arginine 9.2 1750 87,5 4éq racémique x 1 /Cyclodextrine 9.7 832 41,6 4éq racémique /Cyclodextrine x 2 /Arginine 9.2 1115 55,75 La figure 1 représente les taux de solubilisation de la méquitazine pour les différents échantillons testés à
37 C après 15 minutes d'agitation pour une solution à
5 2g/l de méquitazine.
On peut ainsi remarquer que les complexes selon la présente invention permettent une solubilité
particulièrement accrue de la méquitazine, en 10 l'occurrence à pH 9. Un tel pH est particulièrement intéressant car il correspond au pH intestinal. On remarque ainsi que la méquitazine seule présente une très faible solubilité à ce pH.
15 On peut aussi noter une différence de solubilité entre la méquitazine racémique et lorsque l'on complexe l'un ou l'autre des énantiomères. Il apparaît que sous la forme complexe, ce sont les formes énantiomères qui présentent la meilleure solubilité.
On observe aussi que le simple mélange physique des constituants, même s'il permet d'augmenter le taux de dissolution de la méquitazine, ne permet pas d'obtenir d'aussi bons résultats que ceux obtenus avec les complexes. Ainsi, avec ces derniers, on augmente le taux de dissolution d'un facteur 3 environ. De même, la simple complexation sans utiliser d'agent d'interaction, ne permet pas d'obtenir d'aussi bons résultats que ceux obtenus avec les complexes selon la présente invention.
Claims (14)
1. Complexe comprenant la méquitazine, une cyclodextrine et un agent d'interaction caractérisé en ce que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée, mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 35°C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à 50% à pH 9.
2. Complexe selon la revendication 1, caractérisé en ce que la méquitazine se trouve sous la forme d'un seul énantiomère D ou L et que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 35°C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à 60% à pH 9, avantageusement supérieur à 70% à pH 9.
3. Complexe selon la revendication 2, caractérisé en ce que la méquitazine se trouve sous la forme de son énantiomère L et que le taux de solubilisation dans l'eau de la méquitazine complexée mesuré pour un mélange à 2g/l de méquitazine dans l'eau à 35°C après 15 minutes d'agitation, est supérieur à 80% à pH 9.
4. Complexe selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que l'agent d'interaction est la L-arginine.
5. Procédé de préparation d'un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il comprend les étapes successives suivantes :
a) mise en contact de la méquitazine avec une cyclodextrine et un agent d'interaction ;
b) mise en ceuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenue à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion ;
c) récupération du complexe méquitazine cyclodextrine/agent d'interaction ainsi formé.
a) mise en contact de la méquitazine avec une cyclodextrine et un agent d'interaction ;
b) mise en ceuvre d'une étape de diffusion moléculaire par mise en contact en mode statique d'un fluide dense sous pression avec le mélange obtenue à l'étape (a) en présence d'un ou plusieurs agents de diffusion ;
c) récupération du complexe méquitazine cyclodextrine/agent d'interaction ainsi formé.
6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il comprend une étape supplémentaire (d) de séchage du complexe, avantageusement à une température comprise entre 60 et 80°C.
7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 ou 6 caractérisé en ce que le fluide dense sous pression est le dioxyde carbone.
8. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 7 caractérisé en ce que l'agent de diffusion est choisi dans le groupe constitué par les alcools, les cétones, les éthers, les esters et l'eau avec ou sans agent surfactant et leurs mélanges, avantageusement il s'agit de l'eau.
9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 8 caractérisé en ce que l'étape (b) de diffusion moléculaire est réalisée avec agitation.
10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 9 caractérisé en ce que l'agent de diffusion est ajouté en continu ou en discontinu dans une quantité
comprise entre 1 et 25% en masse, de préférence entre et 25% en masse.
comprise entre 1 et 25% en masse, de préférence entre et 25% en masse.
11. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 10 caractérisé en ce que le ratio molaire méquitazine/cyclodextrine est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/2 et 1/3.
12. Procédé selon l'une quelconque des revendications 5 à 11 caractérisé en ce que le ratio molaire méquitazine/agent d'interaction est compris entre 1/1 et 1/10, avantageusement entre 1/1 et 1/5, de façon avantageuse entre 1/1 et 1/3.
13. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie orale comprenant un complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4.
14. Complexe selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 ou composition pharmaceutique selon la revendication 13 pour son utilisation en tant que médicament, avantageusement destiné à traiter les allergies.
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|---|---|---|---|---|
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