EP1799053A2 - Peptidmischung aus peptiden mit einem molekulargewicht vom 1000-5000 dalton - Google Patents

Peptidmischung aus peptiden mit einem molekulargewicht vom 1000-5000 dalton

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EP1799053A2
EP1799053A2 EP05777789A EP05777789A EP1799053A2 EP 1799053 A2 EP1799053 A2 EP 1799053A2 EP 05777789 A EP05777789 A EP 05777789A EP 05777789 A EP05777789 A EP 05777789A EP 1799053 A2 EP1799053 A2 EP 1799053A2
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EP
European Patent Office
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peptides
protein
immune system
formula
proteins
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05777789A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Günther Boehm
Christopher Beermann
Gilda Georgi
Bernd Stahl
Joachim Schmitt
Nadine Bock
Sörge Kelm
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Nutricia NV
Original Assignee
Nutricia NV
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Publication date
Application filed by Nutricia NV filed Critical Nutricia NV
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Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to the use of a peptide mixture of peptides having a molecular weight of 1000 to 5000 daltons for the prevention and / or treatment of tumor diseases, diseases associated with a developmental disorder of the immune system, disorders of the immune system, autoimmune reactions, of
  • a protein component containing such a peptide mixture, and a formula food containing this peptide mixture is provided.
  • foreign proteins are used as the protein component. These are, for example, bovine proteins. In most cases, the caseins and whey proteins of cow's milk are used.
  • proteins from plants or of microbial origin for the preparation of such formulas. These proteins include, for example, soy proteins.
  • formulas based on hydrolysed proteins For example, hydrolyzed caseins or whey proteins offered. Soybean protein derivatives have also found their way into such formulas.
  • both intact proteins and hydrolyzed proteins from non-human sources remain distinct from those of humans and human milk. These differences include, among others, the proportions of the various amino acids, the sequence of the amino acids in the proteins, the degree of sialylation of the proteins and the cleavage sites of the proteins for different proteases.
  • the different cleavage sites result in the cleavage (digestion) of non-human proteins and the digestion of proteins from the human breast milk, different residual chains of amino acids, which are referred to as peptides.
  • Such peptides are degraded by the human and animal body on the one hand to individual amino acids, which are then absorbed by the body and metabolized. However, certain peptides are also absorbed by the body without further cleavage and can then also develop regulatory effects in the human body.
  • the object of the present invention is to show a way in which the disadvantages associated with the previously used proteins and peptides can be avoided.
  • a peptide mixture of non-human peptides with a molecular weight of 1000 to 5000 daltons and preferably used from 1000 to 3000 daltons The specified range of 1000 to 5000 daltons encompasses all smaller ranges lying within this larger range, for example 1500 to 5000, 1500 to 4500, 1500 to 4000, 2000 to 4000, 2500 to 4000, 1000 to 4000, 1000 to 3500 and 1500 to 3500, just to name a few smaller areas. This list could be extended arbitrarily.
  • the peptides used according to the invention preferably have a molecular weight of from 1000 to 3000 daltons.
  • peptides are preferably obtained from food-grade non-human proteins. It is thus possible to use peptides which are derived from animal proteins, for example from cattle, the
  • proteins from plants for example soya protein, rice protein, rape protein, lupine protein, can be used.
  • Yeast protein and pea protein find application. Proteins from microbial sources can also be used.
  • non-human proteins used as raw materials are hydrolytically or enzymatically cleaved by standard methods.
  • the resulting mixtures of protein fragments or peptides are then separated by filtration or chromatographic separation methods such that a fraction with peptides of the size of 1000 to 5000 daltons is obtained. It is also possible to proceed so that the obtained size range is smaller than this larger range, as stated above.
  • the proteins used or the peptides obtained after their cleavage are at least partially desialylated.
  • the sialic acid groups attached to the proteins or to the peptides are at least partially cleaved off.
  • only a few or all sialic acid groups can be removed.
  • 50 to 100% of the sialic acid groups present are removed. The above-described effects can be enhanced by such removal of the sialic acid groups.
  • the peptide mixture used according to the invention can be consumed directly by humans, for example in the form of a food supplement. However, this mixture can also be incorporated into other food products. These include, in particular, clinical diets and formulas, especially for infants and toddlers, and more particularly infant formulas and infant formulas.
  • the invention thus also provides a peptide mixture of peptides having a molecular weight between 1000 and 5000 daltons.
  • the peptide mixture is preferably obtained by hydrolyzing or enzymatically cleaving a native, foreign human protein component. Long-chain and short-chain peptides are subsequently removed, preferably by single or double ultrafiltration.
  • a clinical food and a formula food preferably a baby food, which contains a peptide mixture according to the invention are also provided. It has been found that this peptide mixture according to the invention advantageously influences the immune system of a child and in particular of a baby / infant.
  • the formula formula according to the invention is preferably enriched with the peptides used according to the invention.
  • a baby food containing a fat component, a Carbohydrate component and a protein component.
  • the protein component thus contains the peptide mixture according to the invention.
  • other ingredients may be present which may ordinarily belong to a food grade protein component, for example, peptides not belonging to the peptide mixture of the present invention, free amino acids and proteins.
  • protein component as used herein thus refers to the sum of the proteins, peptides and free amino acids.
  • a protein component may therefore comprise intact proteins, a peptide mixture according to the invention of the type described above and peptides which do not belong to the peptide mixture according to the invention, and also free amino acids. All protein and peptide components are preferably of non-human origin,
  • the invention also relates to a formula food, in particular a baby food, which contains a fat, a carbohydrate and a protein component, wherein the protein component at least 10 wt .-% of peptides having a molecular weight of 1000 to 5000 daltons, based on the total weight of the protein component , preferably at least 25 wt%, more preferably at least 50 wt%, more preferably at least 75 wt%, even more preferably at least 90 wt%, and most preferably at least 95 wt%.
  • the protein component contains at least 10 wt .-% of peptides having a molecular weight of 1000 to 3000 daltons, based on the total weight of the protein component, preferably at least 25 wt .-%, more preferably at least 50 wt .-%, further preferably at least 75 wt. -%, even more preferably at least 90 wt .-% and most preferably at least 95 wt .-%.
  • the term protein component or protein as used herein refers to the sum of the proteins, peptides and free amino acids.
  • the formula formula according to the invention in particular baby food, contains less than 10% by weight of free amino acids, based on the total weight of protein, furthermore preferably less than 5% by weight and most preferably less than 1% by weight.
  • the content of medium chain protein molecules is also limited.
  • the formula formula of the invention contains less than 10% by weight of peptides having a molecular weight of between 5,000 and 7,500 daltons, based on the total protein, more preferably less than 5% and most preferably less than 1% by weight.
  • Native and bioactive proteins may also be added to the formula or composition of the invention.
  • the formula formula according to the invention is preferably used as a baby food or baby food and preferably contains 7.5 to 12.5% by energy of protein, 40 to 55% by energy of carbohydrates and 35 to 50% by energy of (en%) fat.
  • Indigestion for example, severe defecation, inadequate stool volume, diarrhea
  • indigestion can be reduced by reducing the composition of the present invention a liquid food having an osmolality of 50 to 500 nOsm / kg and particularly preferably 100 to 400 mSsm / kg can be reduced.
  • the liquid food has no excessive caloric density, but still provides a sufficient amount of calories to nourish the person.
  • the liquid food therefore preferably has a caloric density of 0.1 to 2.5 kcal / ml, more preferably between 0.5 and 1.5 kcal / ml, most preferably between 0.6 and 0.8 kcal / ml.
  • the formula food of the invention typically contains fats to serve nutritional purposes.
  • the amount of saturated fatty acids is preferably less than 58 wt .-%, based on the total amount of fatty acids and further preferably less than 45 wt .-%.
  • the concentration of the monounsaturated fatty acids is preferably 17 to 60% based on the weight of the total fatty acids.
  • the concentration of polyunsaturated fatty acids in the formula formula according to the invention is preferably 11 to 36%, based on the weight of the total fatty acids.
  • the fats are essential for the growth of the child or the baby.
  • the polyunsaturated fats favor the development of the immune system and thus act synergistically with the protein mixture according to the invention.
  • the formula formula according to the invention preferably contains 0.3 to 1.5 g linolenic acid (LA) per 100 ml.
  • the formula food according to the invention contains preferably from 1, 8 to 12.0% by weight LA, based on the dry weight of the diet, and at least 0.30% by weight ALA, based on the dry weight of the diet.
  • the weight ratio LA / ALA is preferably 5 to 15.
  • the formula according to the invention contains long-chain polyunsaturated fatty acids (LC-PUFA), since these are important for the development of the immune system and for the prevention of allergies and infections are particularly effective.
  • LC-PUFA long-chain polyunsaturated fatty acids
  • the formula formula according to the invention therefore receives at least one such LC-PUFA fatty acid selected from the group consisting of eicosapentaenoic acid (EPA), docosahexaenoic acid (DHA) and arachidonic acid (AA).
  • EPA eicosapentaenoic acid
  • DHA docosahexaenoic acid
  • AA arachidonic acid
  • the food according to the invention preferably contains EPA, DHA and AA in common.
  • a fat blend having the properties described above acts synergistically with the peptide mixture of hydrolyzed proteins of the invention for the prevention and / or treatment of diseases, allergies, and infections associated with the immune system.
  • the formula formula according to the invention contains 2.1 to 6.5 g of fat per 100 ml when it is in the ready-to-feed or ready-to-feed liquid form.
  • the formula contains preferably, based on the dry weight 12.5 to 30 wt .-% fat.
  • the food according to the invention preferably contains from 35 to 60% by weight of fat and in particular from 39 to 50% by weight of fat.
  • the protein mixture according to the invention is preferably combined with acidic oligosaccharides.
  • acidic oligosaccharides reduce the adherence of pathogens, substances, etc. to the intestinal epithelium and thereby reduce the incidence of intestinal stress and immunological stress. Due to the fact that these loads are reduced, a uniform and optimal development of the immune system is taken care of.
  • the peptide mixture according to the invention and the acidic oligosaccharides therefore act synergistically in this regard.
  • acid oligosaccharides refers to oligosaccharides containing at least one acid group selected from the group consisting of N-acetylneuraminic acid, N-glycoloylneuraminic acid, free or esterified carboxylic acid groups, a sulfuric acid group and a phosphoric acid group.
  • the acidic oligosaccharide is preferably a polyhexose.
  • at least one of the aforementioned acid groups is located at the terminal hexose unit of the acidic oligosaccharide.
  • the acidic oligosaccharide has the formula shown in Figure 1, wherein the terminal hexose moiety (left) is preferably a double bond having.
  • the acidic oligosaccharide of the present invention is most preferably a pectin hydrolyzate.
  • the acidic oligosaccharide contains a carboxylic acid group on the terminal hexose moiety, which carboxylic acid group may be free or esterified. Processes for the preparation of esterified pectin hydrolysates which can be used according to the invention are described in PCT patent applications WO 01/60378 and / or WO 02/42484, the content of which is hereby expressly incorporated in the content of the present application.
  • the hexose units other than the terminal hexose unit (s) are preferably uronic acid units, more preferably galacturonic acid units.
  • the carboxylic acid groups on these units may be free or at least partially esterified, and are preferably at least 10% methylated (see below).
  • the radical R is preferably selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy and an acid group, preferably hydroxy, at least one of R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is N-acetylneuraminic acid, N-glycoloylneuraminic acid, a free or esterified carboxylic acid group, a sulfuric acid group or a phosphoric acid group and the remaining radicals R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydroxy and / or hydrogen, wherein preferably one of the radicals R 2, R 3 , R 4 and R 5 is N-acetylneuraminic acid, N-glycoloylneuraminic acid, a free or esterified carboxylic acid group, a sulfuric acid group or a phosphoric acid group and the remaining radicals are hydroxy and / or hydrogen, and most preferably wherein one of R 2, R 3, R 4 and R 5 represents a free or esterified carboxylic acid group and the remaining radicals R 2, R 3, R 4 and R
  • n represents an integer and represents the number of hexose units (compare also the degree of polymerization discussed below), which may be any hexose unit; n is preferably an integer from 1 to 5,000.
  • the hexose unit or the hexose units is preferably a uronic acid unit.
  • R 1, R 2 and R 3 are hydroxyl
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a carboxylic acid group
  • n is any number from 1 to 250, preferably from 1 to 10
  • the acidic oligosaccharide has one, preferably two, terminal uronic acid units which may be in free or esterified form.
  • the terminal uronic acid moiety is preferably selected from the group consisting of galacturonic acid, glucuronic acid, guluronic acid, iduronic acid, mannuronic acid, riburonic acid and altruronic acid. These units may be in free or esterified form.
  • the terminal hexose unit has a double bond, which is preferably arranged between the C 4 and the C 5 atom of the terminal hexose unit is.
  • one of the terminal hexose units has the double bond.
  • the terminal hexose (for example uronic acid) preferably has the structure / formula shown in the following FIG. 2.
  • Fig. 2 Preferred terminal acidic hexose group
  • the radical R is preferably selected from the group consisting of hydrogen, hydroxy and an acid group, preferably hydroxy, and
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is N-acetylneuraminic acid, N-glycoloylneuraminic acid, a free or esterified carboxylic acid group, a sulfuric acid group or a phosphoric acid group and the remaining radicals R 2 , R 3 , R 4 and R 5 , are hydroxy and / or hydrogen.
  • one of the radicals R 2, R 3, R 4 and R 5 represents N-acetylneuraminic acid, N-glycoloylneuraminic, a free or esterified carboxylic acid group, a sulfuric acid group or a phosphoric acid group and the remaining radicals R 2, R 3, R 4 and R 5 for hydroxy and / or hydrogen.
  • one of the radicals R 2 , R 3 , R 4 and R 5 is preferably a free or esterified carboxylic acid group and the remaining radicals R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are hydroxyl and / or hydrogen.
  • n represents an integer and refers to the number of hexose units (compare also the degree of polymerization discussed below), which can be any hexose unit. Conveniently, n is an integer between 1 and 5,000 and represents the number of hexose units, these hexose units preferably being uronic acid units and furthermore preferably galacturonic acid units.
  • the carboxylic acid groups on these units may be present in free or partially esterified form, and preferably at least partially methylated.
  • R 2 and R 3 are hydroxy
  • R 4 is hydrogen
  • R 5 is a free or esterified carboxylic acid group.
  • radicals R, R 2 , R 3 , R 4 and R 5 and the index n for the formula shown in FIG. 2 preferably have the same meanings as the corresponding radicals or the corresponding index for the formula shown in FIG. 1.
  • a mixture of acidic oligosaccharides is used which have a different DP and / or have both unsaturated and saturated terminal hexose units.
  • at least 5%, more preferably at least 10%, and most preferably at least 25% of the terminal hexose units of the acidic oligosaccharide are unsaturated hexose units (see Figure 2). Since each individual acidic oligosaccharide preferably contains only one unsaturated terminal hexose unit, preferably not more than 50% of the terminal hexose unit is an unsaturated hexose unit (i.e., contains a double bond).
  • the mixture of acidic oligosaccharides preferably contains from 2 to 50%, preferably from 10 to 40%, of unsaturated hexose units, based on the total amount of hexose units,
  • the acidic oligosaccharides used in the present invention have a degree of polymerization (DP) of from 1 to 5,000, and preferably from 1 to 1,000, more preferably from 2 to 250, more preferably from 2 to 50, and most preferably from 2 to 10
  • the average degree of polymerization of the acidic oligosaccharide mixture is preferably between 2 and 1000, more preferably between 3 and 350, and most preferably between 3 and 50. See also Fig. 1, wherein the sum of "N" and the terminal unit (ie n + 1) represents the degree of polymerization.
  • the acidic oligosaccharide may be a homogeneous or heterogeneous carbohydrate.
  • the acidic oligosaccharides preferably have a degree of methoxylation of greater than 20%, preferably greater than 50%, and most preferably greater than 70%.
  • the acidic oligosaccharides have a degree of methylation greater than 20%, preferably greater than 50%, and most preferably greater than 70%.
  • the acidic oligosaccharide which is preferably a
  • Pectin hydrolyzate is preferably administered in an amount of from 10 mg to 100 g per day, preferably from 100 mg to 50 g per day, and most preferably from 0.5 to 20 g per day.
  • peptides and / or proteins may be present in addition to the peptide mixture according to the invention.
  • a fat component and a carbohydrate component are present in addition to vitamins, minerals and trace elements.
  • the peptide mixture used according to the invention can also be formulated in the form of a drug.
  • the invention thus also relates to the use of the peptide mixture described here for producing a foodstuff and a pharmaceutical agent for reducing the activity of B lymphocytes in humans.
  • a pharmaceutical agent or medicament may consist of a peptide mixture described here alone. It is also possible for conventional carriers, adjuvants and / or other constituents used in pharmaceutical agents to be present. Also, one or more other pharmaceutically active substance (s) may be present.
  • the food and the pharmaceutical agent are administered enterally or per os.
  • the peptide mixture according to the invention is used in particular for the prevention and / or treatment of tumor diseases, for the prevention and / or treatment of diseases which are associated with a developmental disorder of the immune system, for the prevention and / or treatment of diseases of the immune system, for prevention and / or for the treatment of autoimmune reactions, for the prevention and / or treatment of allergies and for the prevention and / or treatment of inflammation.
  • the batch After a pasteurization step, the batch is cooled to 40 ° C. and trypsin / chymotrypsin (enzyme: substrate ratio of 1: 280). added. The solution is incubated for 2.5 hours at 45 0 C. After inactivation of the enzyme at 90 ° C. for 10 minutes, a two-stage ultrafiltration is carried out. 1st stage: ultrafiltration of the hydrolyzate solution at a cut off of 3000 daltons; 2nd stage: ultrafiltration of the permeate from the first stage at a cut off of 1000 daltons.
  • casein peptides To the now accumulated in the retentate casein peptides are successively 290 kg of whey powder (13% protein), 67 kg whey protein concentrate (76% protein), 154 kg lactose, 49 kg maltodextrins, 285 kg of a suitable lipid mixture and recommended for baby foods amounts of minerals, trace elements and Vitamins added. After complete dissolution of all ingredients, the solution is homogenized, pasteurized and evaporated to a dry matter content of 35-45%. The last step is a spray drying.
  • Caseinate obtained from bovine milk, is dissolved at a concentration of 10% in 60 ° C warm water and the solution is pasteurized. After cooling the solution to 45 0 C, the pH is adjusted to 7.2 with dilute sodium hydroxide solution. Trypsin is then added (enzyme: substrate ratio of 1: 150) and the solution incubated at 45 ° C. for 180 minutes. Subsequently, the same amount of chymotrypsin is added and the solution is incubated for a further 30 min at the same temperature. After completion of the hydrolysis, the solution is heated for inactivation of the enzymes for 10 minutes at 90 0 C and then spray-dried or freeze-dried. The majority of the peptides thus obtained has a size between 1000 daltons and 3000 daltons and can thus be used as a supplement in capsule or sachet form.
  • Soya and rice proteins are mixed in a ratio of 60 to 40. Subsequently, this mixture is dissolved in a protein concentration of 6-10% in 45 0 C warm water (suspended) and the solution pasteurized. After the solution has cooled to 45 ° C., the pH is adjusted to 7.0 with dilute sodium hydroxide solution and a mixture of trypsin and chymotrypsin (1: 1) having an enzyme: substrate ratio of 1: 200 is added and the solution is stirred for 45 minutes at 45 ° 0 C incubated. The pH is checked at intervals of about 15 minutes and optionally adjusted to 7.0 again. After completion of the hydrolysis, the solution is heated to 90 ° C. for 10 minutes to inactivate the enzymes. The peptides are freeze-dried or spray-dried and can thus be used as supplements for immunomodulatory foods.
  • Intact proteins or peptides obtained by enzymatic or chemical hydrolysis are dissolved in a concentration of 10% in 60 0 C warm water and the solution pasteurized. After cooling the solution to 45 0 C, the pH is adjusted to 1:75 with 0.18 N hydrochloric acid (HCL). The solution is then incubated for 8 hours at 50 0 C or 5 hours at 60 0 C or 3 hours at 70 0 C and stirred. The solution is then adjusted to pH 6.6 to pH 6.8 with KOH or NaOH. The desialized proteins and / or peptides thus obtained can be further processed to prepare formulations according to the invention.
  • HCL hydrochloric acid
  • Intact proteins or peptides obtained by enzymatic or chemical hydrolysis are dissolved in a concentration of 10% in 60 0 C warm water and the solution pasteurized. After cooling the solution to 45 0 C, the pH is adjusted to 7.2 with dilute sodium hydroxide solution. A commercially available enzyme is then added which nonspecifically cleaves the sialic acids from proteins and peptides. This so-called non-specific sialidase cleaves 2-3, 2-6 and 2-8 bound sialic acids from the proteins and peptides. The solution is incubated at 25 ° C. for 24 hours. After completion of desialization, the solution is heated for 10 minutes at 90 0 C to inactivate the enzyme and then cooled again to room temperature. The solution of desialized proteins and / or peptides thus obtained can be further processed to prepare corresponding formulations according to the invention

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Peptidmischung aus Peptiden mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 5000 Dalton zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen, welche mit einer Entwicklungsstörung des Immunsystems assoziiert sind, von Erkrankungen des Immunsystems, von Autoimmunreaktionen, von Allergien und von Entzündungen beim Menschen, eine Proteinkomponente, welche eine derartige Peptidmischung enthält, und eine diese Peptidmischung enthaltene Formelnahrung. Die Peptide werden vorzugsweise aus für Nahrungszwecke geeigneten, nicht­humanen Proteinen erhalten, insbesondere durch die enzymatische oder hydrolytische Spaltung dieser Proteine.

Description

BESCHREIBUNG
Titel: Peptidmischung
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Peptidmischung aus Peptiden mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 5000 Dalton zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen, welche mit einer Entwicklungsstörung des Immunsystems assoziiert sind, von Erkrankungen des Immunsystems, von Autoimmunreaktionen, von
Allergien und von Entzündungen beim Menschen, eine
Proteinkomponente, welche eine derartige Peptidmischung enthält, und eine diese Peptidmischung enthaltene Formelnahrung.
Es werden bereits zahlreiche Formelnahrungen angeboten, bei denen es sich um künstliche Nahrungen handelt, die auf Basis von nicht-humanen Bestandteilen formuliert werden. Zu derartigen Formelnahrungen zählen beispielsweise Säuglings-, Kinder- und Erwachsenennahrungen.
Für die Herstellung von derartigen Formelnahrungen werden als Proteinkomponente artfremde Proteine eingesetzt. Dabei handelt es sich beispielsweise um Proteine vom Rind. In den meisten Fällen werden die Caseine und Molkenproteine der Kuhmilch verwendet.
Es ist ferner bekannt, Proteine aus Pflanzen oder mikrobiellen Ursprungs für die Herstellung von derartigen Formelnahrungen einzusetzen. Zu diesen Proteinen zählen beispielsweise Sojaproteine.
Beim Verfüttern von derartigen Formelnahrungen bzw. von auf Kuhmilch basierenden Ersatznahrungen an Säuglingen treten häufig Probleme auf, die sich beispielsweise in einer Allergie manifestieren. Dies gilt selbst für adaptierte Säuglingsnahrungen und Säuglingsmilchnahrunen, welche der Muttermilch, die bekanntlich für den Säugling das beste ist, möglichst angepasst sind.
Um das Auftreten von beispielsweise Allergien zu reduzieren, werden bereits Formelnahrungen auf Basis von hydrolysierten Proteinen, beispielsweise hydrolysierten Caseinen oder Molkenproteinen angeboten. Auch Sojaproteinderivate haben bereits Eingang in derartige Formelnahrungen gefunden.
Es bleibt jedoch sowohl für die intakten Proteine als auch für die hydrolysierten Proteine aus nicht-humanen Quellen festzuhalten, dass sich diese von denen des Menschen und der Humanmilch unterscheiden. Diese Unterschiede betreffen unter anderem die Mengenverhältnisse der verschiedenen Aminosäuren, die Sequenz der Aminosäuren in den Proteinen, den Sialysierungsgrad der Proteine und die Spaltstellen der Proteine für verschiedene Proteasen. Durch die unterschiedlichen Spaltstellen entstehen bei der Spaltung (Verdau) von nicht-humanen Proteinen und dem Verdau von Proteinen aus der humenen Muttermilch unterschiedliche Restketten von Aminosäuren, welche als Peptide bezeichnet werden. Derartige Peptide werden vom menschlichen und tierischen Körper einerseits bis zu einzelnen Aminosäuren abgebaut, die dann vom Körper aufgenommen und metabolisiert werden. Bestimmte Peptide werden jedoch auch ohne weitere Spaltung vom Körper aufgenommen und können dann auch regulatorische Wirkungen im Körper vom Menschen entfalten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, einen Weg aufzuzeigen, wie die mit den bisher eingesetzten Proteinen und Peptiden einhergehende Nachteile vermieden werden können.
Gelöst wird diese Aufgabe durch die Lehre der Ansprüche.
Es wurde nämlich überraschend gefunden, dass die Wirkungen von Peptiden aus humanen Proteinen andere sind als die Wirkungen von human-fremden Peptiden. Durch Einsatz einer Mischung aus bestimmten Peptiden kann nämlich die Aktivität von B-Lymphocyten beim Menschen gedämpft werden.
Erfindungsgemäß wird dabei eine Peptidmischung aus nicht-humanen Peptiden mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 5000 Dalton und vorzugsweise von 1000 bis 3000 Dalton eingesetzt. Der angegebene Bereich von 1000 bis 5000 Dalton umfasst dabei alle innerhalb dieses größeren Bereiches liegenden kleineren Bereiche, beispielsweise 1500 bis 5000, 1500 bis 4500, 1500 bis 4000, 2000 bis 4000, 2500 bis 4000, 1000 bis 4000, 1000 bis 3500 und 1500 bis 3500, um nur einige kleinere Bereich zu nennen. Diese Liste ließe sich beliebig verlängern. Vorzugsweise besitzen die erfindungsgemäß eingesetzten Peptide ein Molekulargewicht von 1000 bis 3000 Dalton.
Diese Peptide werden vorzugsweise aus für Nahrungszwecke geeigneten, nicht-humanen Proteinen erhalten. Es können somit Peptide eingesetzt werden, die von tierischen Proteinen, beipielsweise von dem Rind, dem
Kamel, der Ziege, dem Schaf sowie den jeweiligen Milchen einschließlich der Caseine und Molkenproteine dieser Tiere erhalten wurden.
Verwendung finden können außerdem Proteine aus Pflanzen, beispielsweise Sojaprotein, Reisprotein, Rapsprotein, Lupinenprotein,
Hefeprotein und Erbsenprotein Anwendung finden. Auch Proteine aus mikrobiellen Quellen können eingesetzt werden.
Diese als Rohstoffe eingesetzten, nicht-humanen Proteine werden hydrolytisch bzw. enzymatisch nach Standardmethoden gespalten. Die daraus resultierenden Gemische von Proteinbruchstücken bzw. Peptiden werden dann durch Filtration oder chromatographische Trennverfahren derart aufgetrennt, dass eine Fraktion mit Peptiden der Größe von 1000 bis 5000 Dalton erhalten wird. Man kann auch so vorgehen, dass der erhaltene Größenbereich kleiner ist als dieser größere Bereich, wie dies oben dargelegt ist.
Diese aus nicht-humanen Quellen erhaltenen Peptide haben überraschenderweise auf das Immunsystem des Menschen eine andere Wirkung als die menschlichen Peptide vergleichbarer Größe, die erhalten werden, wenn Proteine beispielsweise aus der humanen Muttermilch verdaut werden. Nach einer bevorzugten Ausführungsform werden die eingesetzten Proteine oder die nach deren Spaltung erhaltenen Peptide zumindest teilweise desialysiert. Mit anderen Worten, die an die Proteine oder an die Peptide gebundenen Sialinsäuregruppen werden zumindest teilweise abgespalten. Es können beispielsweise nur wenige oder auch alle Sialinsäuregruppen entfernt werden. Vorzugsweise werden 50 bis 100 % der vorhandenen Sialinsäuregruppen entfernt. Die oben geschilderten Wirkungen können durch eine derartige Entfernung der Sialinsäuregruppen verstärkt werden.
Das erfindungsgemäß eingesetzte Peptidgemisch kann direkt vom Menschen verzehrt werden, beispielsweise in Form eines Nahrungsmittelsupplements. Dieses Gemisch kann jedoch auch anderen Nahrungsprodukten einverleibt werden. Dazu zählen insbesondere die klinischen Nahrungen und die Formelnahrungen, insbesondere für Säuglinge und Kleinkinder und dabei weiterhin insbesondere die Säuglingsnahrungen und Säuglingsmilchnahrungen.
Gegenstand der Erfindung ist somit auch ein Peptidmischung aus Peptiden mit einem Molekulargewicht zwischen 1000 und 5000 Dalton. Die Peptidmischung wird vorzugsweise durch Hydrolysieren oder enzymatische Spaltung einer nativen, humanfremden Proteinkomponente erhalten. Langkettige und kurzkettige Peptide werden anschließend entfernt, vorzugsweise durch einmaliges oder zweimaliges Ultrafiltrieren.
Erfindungsgemäß wird ferner eine klinische Nahrung und eine Formelnahrung, vorzugsweise eine Babynahrung bereitgestellt, welche ein erfindungsgemäßes Peptidgemisch enthält. Es hat sich nämlich herausgestellt, dass dieses erfindungsgemäße Peptidgemisch das Immunsystem eines Kindes und insbesondere eines Babys/Säuglings vorteilhaft beeinflusst. Die erfindungsgemäße Formelnahrung ist vorzugsweise mit den erfindungsgemäß eingesetzten Peptiden angereichert. Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform wird damit eine Babynahrung bereitgestellt, die eine Fettkomponente, eine Kohlenhydratkomponente und eine Proteinkomponente enthält. Die Proteinkomponente enthält somit die erfindungsgemäße Peptidmischung. Außerdem können weitere Bestandteile vorhanden sein, die üblicherweise zu einer für Nahrungsmittelzwecke geeigneten Proteinkomponente gehören können, zum Beispiel Peptide, die nicht zur erfindungsgemäßen Peptidmischung zählen, freie Aminosäuren und Proteine.
Der hier verwendete Ausdruck Proteinkomponente bezieht sich somit auf die Summe der Proteine, Peptide und freien Aminosäuren. Eine derartige Proteinkomponente kann daher intakte Proteine, eine erfindungsgemäße Peptidmischung der oben beschriebenen Art sowie Peptide, die nicht zur erfindungsgemäßen Peptidmischung gehören, und auch freie Aminosäuren aufweisen. Alle Protein- und Peptidbestandteile sind dabei vorzugsweise nicht humanen Ursprungs,
Gegenstand der Erfindung ist auch eine Formelnahrung, insbesondere eine Babynahrung, die eine Fett-, eine Kohlenhydrat- und eine Proteinkomponente enthält, wobei die Proteinkomponente wenigstens 10 Gew.-% Peptide mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 5000 Dalton, bezogen auf das Gesamtgewicht der Proteinkomponente, vorzugsweise mindestens 25 Gew.-%, weiterhin bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, weiterhin bevorzugt mindestens 75 Gew.-% und noch weiter bevorzugt mindestens 90 Gew.-% und am meisten bevorzugt mindestens 95 Gew.-% enthält. Vorzugsweise enthält die Proteinkomponente mindestens 10 Gew.-% Peptide mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 3000 Dalton, bezogen auf das Gesamtgewicht der Proteinkomponente, vorzugsweise mindestens 25 Gew.-%, weiterhin bevorzugt mindestens 50 Gew.-%, weiterhin bevorzugt mindestens 75 Gew.-%, noch weiter bevorzugt mindestens 90 Gew.-% und am meisten bevorzugt mindestens 95 Gew.-%. Der hier verwendete Ausdruck Proteinkomponente oder Protein bezieht sich auf die Summe der Proteine, Peptide und freie Aminosäuren. Die erfindungsgemäße Formelnahrung, insbesondere Babynahrung, enthält weniger als 10 Gew.-% freie Aminosäuren, bezogen auf das Gesamtgewicht an Protein, weiterhin bevorzugt weniger als 5 Gew.-% und am meisten bevorzugt weniger als 1 Gew.-%. Der Gehalt an Proteinmolekülen mittlerer Kettenlänge ist ebenfalls eingeschränkt. Vorzugsweise enthält die erfindungsgemäße Formelnahrung weniger als 10 Gew.-% Peptide mit einem Molekulargewicht zwischen 5000 und 7500 Dalton, bezogen auf das Gesamtprotein, weiterhin bevorzugt weniger als 5 Gew.-% und am meisten bevorzugt weniger als 1 Gew.-%. Zu der erfindungsgemäßen Formelnahrung bzw. Zusammensetzung können auch native und bioaktive Proteine hinzugeführt werden.
Die erfindungsgemäße Formelnahrung wird vorzugsweise als Babynahrung bzw. als Säuglingsnahrung eingesetzt und enthält vorzugsweise 7,5 bis 12,5 Energie-% Protein, 40 bis 55 Energie-% Kohlenhydrate und 35 bis 50 Energie-% (en-%) Fett.
Verdauungsstörungen (beispielsweise harter Stuhlgang, unzureichendes Stuhlvolumen, Diarrhoe) stellen bei vielen Babys und auch bei kranken Personen, welche flüssige Nahrungsmittel zu sich nehmen, ein Hauptproblem dar. Es hat sich herausgestellt, dass derartige Verdauungsstörungen verringert werden können, indem die erfindungsgemäße Zusammensetzung in Form einer Flüssignahrung, die über eine Osmolalität von 50 bis 500 nOsm/kg und insbesondere bevorzugt von 100 bis 400 mθsm/kg verfügt, reduziert werden kann.
Angesichts des oben Gesagten ist es weiterhin wichtig, dass die Flüssignahrung über keine übermäßige kalorische Dichte verfügt, jedoch immer noch eine ausreichende Kalorienmenge zur Ernährung der Person zur Verfügung stellt. Die Flüssignahrung verfügt daher vorzugsweise über eine kalorische Dichte von 0,1 bis 2,5 kcal/ml, weiterhin bevorzugt zwischen 0,5 und 1 ,5 kcal/ml, am meisten bevorzugt zwischen 0,6 und 0,8 kcal/ml. Die erfindungsgemäße Formelnahrung enthält typischerweise Fette, damit sie Ernährungszwecken dienen kann. Die Menge der gesättigten Fettsäuren beträgt dabei vorzugsweise weniger als 58 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtmenge der Fettsäuren und weiterhin bevorzugt weniger als 45 Gew.-%. Die Konzentration der einfach ungesättigten Fettsäuren beträgt vorzugsweise 17 bis 60 %, bezogen auf das Gewicht der gesamten Fettsäuren. Die Konzentration an mehrfach ungesättigten Fettsäuren beträgt in der erfindungsgemäßen Formelnahrung vorzugsweise 11 bis 36 %, bezogen auf das Gewicht der gesamten Fettsäuren. Die Fette sind für das Wachstum des Kindes bzw. des Säuglings wesentlich. Insbesondere die mehrfach ungesättigten Fette begünstigen die Entwicklung des Immunsystems und wirken somit synergistisch mit der erfindungsgemäßen Proteinmischung.
Die erfindungsgemäße Formelnahrung enthält vorzugsweise 0,3 bis 1 ,5 g Linolsäure (linolenic acid; LA) pro 100 ml. Der verabreichungsfertigen bzw. fütterungsfertigen flüssigen Nahrung und mindestens 50 mg Linolensäure (linolenic acid, ALA) pro 100 ml. Die erfindungsgemäße Formelnahrung enthält vorzugsweise 1 ,8 bis 12,0 Gew.-% LA, bezogen auf das Trockengewicht der Nahrung, und mindestens 0,30 Gew.-% ALA, bezogen auf das Trockengewicht der Nahrung. Das Gewichtsverhältnis LA/ALA beträgt vorzugsweise 5 bis 15. Bei einer sehr bevorzugten Ausführungsform enthält die erfindungsgemäße Formelnahrung langkettige hoch ungesättigte Fettsäuren (long chain polyunsaturated fatty acids; LC-PUFA), da diese für die Entwicklung des Immunsystems und zur Verhinderungen von Allergien und Infektionen besonders wirksam sind. Es wurde überraschend gefunden, dass verschiedene LC- PUFA die Barrierenintegrität vorteilhaft beeinflussen. Die erfindungsgemäße Formelnahrung erhält daher mindestens eine derartige LC-PUFA Fettsäure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Eicosapentaensäure (eicosapentaenoic acid; EPA), Docosahexaensäure (docosahexaenoic acid; DHA) und Arachidonsäure (arachidonic acid; AA). Die erfindungsgemäße Nahrung enthält vorzugsweise EPA, DHA und AA gemeinsam. Eine Fettmischung mit den oben beschriebenen Eigenschaften wirkt synergistisch mit der erfindungsgemäßen Peptidmischung aus hydrolysierten Proteinen bezüglich der Prävention und/oder Behandlung von Erkrankungen, Allergien und Infektionen, die mit dem Immunsystem in Zusammenhang stehen.
Die erfindungsgemäße Formelnahrung enthält 2,1 bis 6,5 g Fett pro 100 ml, wenn sie sich in der verabreichungsfertigen bzw. verfütterungsfertigen flüssigen Form befindet. Die Formelnahrung enthält vorzugsweise, bezogen auf das Trockengewicht 12,5 bis 30 Gew.-% Fett. Die erfindungsgemäße Nahrung enthält vorzugsweise 35 bis 60 en-% Fett und insbesondere 39 bis 50 en-% Fett.
Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Formelnahrung und Proteinmischung weiterhin zu steigern, wird die erfindunsgemäße Proteinmischung vorzugsweise mit sauren Oligosacchariden kombiniert. Diese sauren Oligosacchariden reduzieren die Adhärenz von pathogenen Keimen, Substanzen etc. an das Darmepithel und reduzieren dadurch das Auftreten von Darmbelastungen und immunologischen Belastungen. Bedingt dadurch, dass diese Belastungen reduziert sind, wird für eine gleichmäßige und optimale Entwicklung des Immunsystems Sorge getragen. Die erfindungsgemäße Peptidmischung und die sauren Oligosacchariden wirken daher diesbezüglich synergistisch.
Der Ausdruck "saure Oligosaccharide" bezieht sich auf Oligosaccharide, die mindestens eine Säuregruppe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus N-Acetylneuraminsäure, N-Glycoloylneuraminsäure, freien oder veresterten Carbonsäuregruppen, einer Schwefelsäuregruppe und einer Phosphorsäuregruppe enthalten. Bei dem sauren Oligosaccharid handelt es sich vorzugsweise um eine Polyhexose. Vorzugsweise ist mindestens eine der zuvor genannten Säuregruppen an der terminalen Hexoseeinheit des sauren Oligosaccharides angeordnet. Vorzugsweise besitzt das saure Oligosaccharid die in der Fig. 1 gezeigte Formel, wobei die terminale Hexoseeinheit (links) vorzugsweise eine Doppelbindung aufweist. Bei dem erfindungsgemäßen sauren Oligosaccharid handelt es sich am meisten bevorzugt um ein Pectinhydrolysat. Vorzugsweise enthält das saure Oligosaccharid eine Carbonsäuregruppe an der terminalen Hexoseeinheit, wobei diese Carbonsäuregruppe frei oder verestert sein kann. Verfahren zur Herstellung von veresterten Pectinhydrolysaten, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, sind beschrieben in den PCT-Patentanmeldungen WO 01/60378 und/oder WO 02/42484, deren Inhalt hiermit ausdrücklich zum Inhalt der vorliegenden Anmeldung gemacht wird.
Die Hexoseeinheiten, bei denen es sich nicht um die terminale(n) Hexoseeinheit(en) handelt, sind vorzugsweise Uronsäureeinheiten, weiterhin bevorzugt Galacturonsäureeinheiten. Die Carbonsäuregruppen an diesen Einheiten können frei oder zumindest teilweise verestert sein und sind vorzugsweise zumindest zu 10 % methyliert (siehe unten).
Fig. 1 Polymeres saures Oligosaccharid
Für die oben wiedergegebene Formel gilt folgendes:
Der Rest R ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und einer Säuregruppe, vorzugsweise Hydroxy, mindestens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 steht für N- Acetylneuraminsäure, N-Glycoloylneuraminsäure, eine freie oder veresterte Carbonsäuregruppe, eine Schwefelsäuregruppe oder eine Phosphorsäuregruppe und die übrigen Reste R2, R3, R4 und R5 stehen für Hydroxy und/oder Wasserstoff, wobei vorzugsweise einer der Reste R2, R3, R4 und R5 für N-Acetylneuraminsäure, N-Glycoloylneuraminsäure, eine freie oder veresterte Carbonsäuregruppe, eine Schwefelsäuregruppe oder eine Phosphorsäuregruppe steht und die übrigen Reste für Hydroxy und/oder Wasserstoff stehen, und wobei am meisten bevorzugt einer der Reste R2, R3, R4 und R5 eine freie oder veresterte Carbonsäuregruppe bedeutet und die übrigen Reste R2, R3, R4 und R5 für Hydroxy und/oder Wasserstoff stehen, und
n bedeutet eine ganze Zahl und steht für die Anzahl der Hexoseeinheiten (man vergleiche auch den nachstehend diskutierten Polymerisationsgrad), wobei es sich um jede beliebige Hexoseeinheit handeln kann; n steht vorzugsweise für eine ganze Zahl von 1 bis 5000.
Bei der Hexoseeinheit oder bei den Hexoseeinheiten handelt es sich vorzugsweise um eine Uronsäureeinheit.
Weiterhin bevorzugt gilt folgendes: Ri, R2 und R3 stehen für Hydroxy, R4 steht für Wasserstoff, R5 steht für eine Carbonsäuregruppe, n steht für irgend eine Zahl zwischen 1 bis 250, vorzugsweise zwischen 1 bis 10, und bei der Hexoseeinheit handelt es sich um Galacturonsäure.
Das saure Oligosaccharid besitzt eine, vorzugsweise zwei, terminale Uronsäureeinheiten, die in freier Form oder in veresterter Form vorliegen können. Die terminale Uronsäureeinheit ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Galacturonsäure, Glucuronsäure, Guluronsäure, Iduronsäure, Mannuronsäure, Riburonsäure und Altruronsäure. Diese Einheiten können in freier oder veresterter Form vorliegen. Bei einer weiterhin bevorzugten Ausführungsform besitzt die terminale Hexoseeinheit eine Doppelbindung, die vorzugsweise zwischen dem C4 - und dem C5 - Atom der terminalen Hexoseeinheit angeordnet ist. Vorzugsweise weist eine der terminalen Hexoseeinheiten die Doppelbindung auf. Die terminale Hexose (beispielsweise Uronsäure) besitzt vorzugsweise die in der nachfolgenden Figur 2 gezeigte Struktur/Formel.
Fig. 2: Bevorzugte terminale saure Hexosegruppe
Für obige Formel gilt folgendes.
Der Rest R ist vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, Hydroxy und einer Säuregruppe, vorzugsweise Hydroxy, und
mindestens einer der Reste R2, R3, R4 und R5 steht für N- Acetylneuraminsäure, N-Glycoloylneuraminsäure, eine freie oder veresterte Carbonsäuregruppe, eine Schwefelsäuregruppe oder eine Phosphorsäuregruppe und die übrigen Reste R2, R3, R4 und R5 , stehen für Hydroxy und/oder Wasserstoff. Vorzugsweise steht einer der Reste R2, R3, R4 und R5 für N-Acetylneuraminsäure, N-Glycoloylneuraminsäure, eine freie oder veresterte Carbonsäuregruppe, eine Schwefelsäuregruppe oder eine Phosphorsäuregruppe und die übrigen Reste R2, R3, R4 und R5 stehen für Hydroxy und/oder Wasserstoff. Weiterhin bevorzugt steht einer der Reste R2, R3, R4 und R5 für eine freie oder veresterte Carbonsäuregruppe und die übrigen Reste R2, R3, R4 und R5 stehen für Hydroxy und/oder Wasserstoff. n steht für eine ganze Zahl und bezieht sich auf die Anzahl der Hexoseeinheiten (man vergleiche auch den nachstehend diskutierten Polyemerisationsgrad), bei der es sich um jede beliebige Hexoseeinheit handeln kann. Zweckmäßigerweise bedeutet n eine ganze Zahl zwischen 1 bis 5000 und steht für die Anzahl der Hexoseeinheiten, wobei diese Hexoseeinheiten vorzugsweise Uronsäureeinheiten und weiterhin bevorzugt Galacturonsäureeinheiten darstellen. Die Carbonsäuregruppen an diesen Einheiten können in freier oder in teilweise veresterter Form vorliegend und vorzugsweise mindestens teilweise methyliert.
Weiterhin bevorzugt stehen die R2 und R3 für Hydroxy, R4 für Wasserstoff und R5 für eine freie oder veresterte Carbonsäuregruppe.
Die Reste R, R2, R3, R4 und R5 sowie der Index n für die in der Fig. 2 gezeigten Formel haben vorzugsweise die gleichen Bedeutungen wie die entsprechenden Reste bzw. der entsprechende Index für die in der Fig. 1 gezeigte Formel.
Bei einer weiteren Ausführungsform wird eine Mischung von sauren Oligosacchariden zur Anwendung gebracht, die über einen unterschiedlichen DP verfügen und/oder sowohl ungesättigte als auch gesättigte terminale Hexoseeinheiten aufweisen. Vorzugsweise sind mindestens 5 %, weiterhin bevorzugt mindestens 10 % und am meisten bevorzugt mindestens 25 % der terminalen Hexoseeinheiten des sauren Oligosaccharids ungesättigte Hexoseeinheiten (man vergleiche Fig. 2). Da jedes einzelne saure Oligosaccharid vorzugsweise lediglich eine ungesättigte terminale Hexoseeinheit enthält, handelt es sich vorzugsweise bei nicht mehr als 50 % der terminalen Hexoseeinheit um eine ungesättigte Hexoseeinheit (i.e. enthält eine Doppelbindung).
Die Mischung von sauren Oligosacchariden enthält vorzugsweise 2 bis 50 %, vorzugsweise 10 bis 40 %, ungesättigte Hexoseeinheiten, bezogen auf die Gesamtmenge der Hexoseeinheiten, Die erfindungsgemäß eingesetzten sauren Oligosacchariden besitzen einen Polymerisationsgrad (degree of Polymerisation; DP) von 1 bis 5000 und vorzugsweise von 1 bis 1000, weiterhin bevorzugt von 2 bis 250, weiterhin bevorzugt von 2 bis 50 und am meisten bevorzugt von 2 bis 10. Wird eine Mischung von sauren Oligosacchariden mit untrschiedlichem Polymerisationsgrad eingesetzt, dann liegt der durchschnittliche Polymerisationsgrad der sauren Oligosaccharidmischung vorzugsweise zwischen 2 und 1000, weiterhin bevorzugt zwischen 3 und 350 und am meisten bevorzugt zwischen 3 und 50. Man vergleiche diesbezüglich auch Fig. 1 , worin die Summe von „n" und der terminalen Einheit (i.e. n+1) den Polymerisationsgrad repräsentiert.
Es wurde gefunden, dass ein niedriger Polymerisationsgrad der Oligosaccharide die Schmackhaftigkeit verbessert und zu einer reduzierten Produktviskosität führt, falls das saure Oligosaccharid in flüssiger Form verabreicht wird. Bei dem sauren Oligosaccharid kann es sich um ein homogenes oder heterogenes Kohlenhydrat handeln.
Die sauren Oligosaccharide besitzen vorzugsweise einen Methoxylierungsgrad von mehr als 20 %, vorzugsweise mehr als 50 % und am meisten bevorzugt von mehr als 70 %. Vorzugsweise verfügen die sauren Oligosaccharide über einen Methylierungsgrad von mehr als 20 %, vorzugsweise von mehr als 50 % und am meisten bevorzugt von mehr als 70 %.
Das saure Oligosaccharid, bei dem es sich vorzugsweise um ein
Pectinhydrolysat handelt, wird vorzugsweise in einer Menge von 10 mg bis 100 g pro Tag, vorzugsweise von 100 mg bis 50 g pro Tag und am meisten bevorzugt von 0,5 bis 20 g pro Tag verabreicht.
In diesen Nahrungsmitteln und Nahrungsprodukten können daher auch andere Peptide und/oder Proteine neben dem erfindungsgemäßen Peptidgemisch vorhanden sein. Femer ist vorzugsweise auch eine Fettkomponente und eine Kohlenhydratkomponente neben Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen vorhanden. Das erfindungsgemäß eingesetzte Peptidgemisch kann auch in Form eines Arzneimittels formuliert sein. Gegenstand der Erfindung ist somit auch die Verwendung der hier beschriebenen Peptidmischung zur Herstellung eines Nahrungsmittels und eines pharmazeutischen Mittels zur Reduzierung der Aktivität von B-Lymphocyten beim Menschen. Ein derartiges pharmazeutisches Mittel bzw. Medikament kann aus einer hier beschriebenen Peptidmischung alleine bestehen, Es können auch übliche Träger, Adjuvantien und/oder andere in pharmazeutischen Mitteln eingesetzte Bestandteile vorhanden sein. Auch ein oder mehrere weitere(r) pharmazeutisch wirksame(r) Stoff(e) können vorhanden sein. Das Nahrungsmittel und das pharmazeutische Mittel werden insbesondere enteral oder per os verabreicht.
Das erfindungsgemäße Peptidgemisch dient insbesondere zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen, zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkrankungen, welche mit einer Entwicklungsstörung des Immunsystems assoziiert sind, zur Prävention und/oder zur Behandlung von Erkrankungen des Immunsystems, zur Prävention und/oder zur Behandlung von Autoimmunreaktionen, zur Prävention und/oder zur Behandlung von Allergien und zur Prävention und/oder zur Behandlung von Entzündungen.
Die Erfindung wird im folgenden anhand weiterer Beispiele zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Peptidgemisches erläutert. %-Angaben bezeihen sich dabei, sofern nichts anderes angegeben sind, auf das Gewicht.
Beispiel 1
Herstellung einer Säuglingsnahrung mit hydrolysierten bovinen Peptiden.
140 kg Casein (90 % Protein), werden in 60 0C warmen Wasser gelöst.
Nach einem Pasteurisierungsschritt wird der Ansatz auf 40 0C abgekühlt und Trypsin/Chymotrypsin (Enzym:Substrat-Verhältnis von 1 :280) zugegeben. Die Lösung wird für 2,5 Stunden bei 45 0C inkubiert. Nach Inaktivierung des Enzymes bei 90 0C für 10 Minuten erfolgt eine zweistufige Ultrafiltration. 1. Stufe: Ultrafiltration der Hydrolysatlösung bei einem cut off von 3000 Dalton; 2. Stufe: Ultrafiltration des Permeates aus der ersten Stufe bei einem cut off von 1000 Dalton. Zu den nun im Retentat angereicherten Caseinpeptiden werden nacheinander 290 kg Molkenpulver (13 % Protein), 67 kg Molkenproteinkonzentrat (76 % Protein), 154 kg Lactose, 49 kg Maltodextrine, 285 kg einer geeigneten Lipidmischung und die für Säuglingsnahrungen empfohlenen Mengen Minaralstoffe, Spurenelemente und Vitamine zugegeben. Nach dem vollständigen Lösen aller Bestandteile wird die Lösung homogenisiert, pasteurisiert und auf einen Trockenmassegehalt von 35-45 % eingedampft. Als letzter Schritt erfolgt eine Sprühtrocknung.
Beispiel 2
Herstellung eines das Immunsystem modulierenden Peptidgemisches als Supplement für Lebensmittel oder als Supplement in Kapsel- oder Sachetform:
Caseinat, gewonnen aus boviner Milch, wird in einer Konzentration von 10% in 60 °C warmem Wasser gelöst und die Lösung pasteurisiert. Nach Abkühlung der Lösung auf 45 0C wird der pH-Wert mit verdünnter Natronlauge auf 7.2 eingestellt. Es wird dann Trypsin hinzugefügt (Enzym : Substrat-Verhältnis von 1 :150) und die Lösung 180 Minuten bei 45 0C inkubiert. Anschließend wird die gleiche Menge Chymotrypsin hinzugefügt und die Lösung für weitere 30 min bei gleicher Temperatur inkubiert. Nach Beendigung der Hydrolyse wird die Lösung zur Inaktivierung der Enzyme für 10 Minuten bei 90 0C erhitzt und anschließend sprüh- oder gefriergetrocknet. Der Großteil der so gewonnenen Peptide hat eine Größe zwischen 1000 Dalton und 3000 Dalton und kann so als Supplement in Kapsel- oder Sachetform verwendet werden. Beispiel 3
Herstellung eines Peptidgemisches aus einer Mischung von Soja- und Reisproteinen als Supplement für Lebensmittel:
Soja- und Reisproteine werden in einem Verhältnis von 60 zu 40 gemischt. Anschließend wird diese Mischung in einer Proteinkonzentration von 6-10% in 45 0C warmem Wasser gelöst (suspendiert) und die Lösung pasteurisiert. Nach Abkühlung der Lösung auf 45 0C wird der pH-Wert mit verdünnter Natronlauge auf 7.0 eingestellt und eine Mischung von Trypsin und Chymotrypsin (1 :1) mit einem Enzym:Substrat-Verhältnis von 1 :200 hinzugegeben und die Lösung 180 min bei 45 0C inkubiert. Der pH-Wert wird in Abständen von ca. 15 min kontrolliert und gegebenenfalls wieder auf 7,0 eingestellt. Nach Beendigung der Hydrolyse wird die Lösung zur Inaktivierung der Enzyme für 10 Minuten auf 90 0C erhitzt. Die Peptide werden gefrier- oder sprühgetrocknet und können so als Supplemente für immunmodulierende Nahrungsmittel eingesetzt werden.
Beispiel 4
Chemische Desialisierung von Proteinen und Peptiden:
Intakte Proteine oder durch enzymatische oder chemische Hydrolyse gewonnene Peptide werden in einer Konzentration von 10 % in 600C warmem Wasser gelöst und die Lösung pasteurisiert. Nach Abkühlung der Lösung auf 45 0C wird der pH-Wert mit 0.18 n Salzsäure (HCL) auf 1 ,75 eingestellt. Die Lösung wird anschließend 8 Stunden bei 50 0C oder 5 Stunden bei 60 0C oder 3 Stunden bei 70 0C inkύbiert und gerührt. Anschließend wird die Lösung mit KOH oder NaOH auf pH 6,6 bis pH 6.8 eingestellt. Die so gewonnen desialisierten Proteine und/oder Peptide könnne zur Herstellung entsprechend erfindungsgemäßer Formulierungen weiter verarbeitet werden.
BeispieS 5 Enzymatische Desialisierung von Proteinen und Peptiden:
Intakte Proteine oder durch enzymatische oder chemische Hydrolyse gewonnene Peptide werden in einer Konzentration von 10 % in 60 0C warmem Wasser gelöst und die Lösung pasteurisiert. Nach Abkühlung der Lösung auf 45 0C wird der pH-Wert mit verdünnter Natronlauge auf 7.2 eingestellt. Es wird dann ein im Handel erhältliches Enzym zugegeben, das die Sialinsäuren von Proteinen und Peptiden unspezifisch abspaltet. Diese so genannte unspezifische Sialidase spaltet 2-3, 2-6 und 2-8 gebundene Sialinsäuren von den Proteinen und Peptiden ab. Die Lösung wird 24 Stunden bei 25 0C inkubiert. Nach Beendigung der Desialisierung wird die Lösung zur Inaktivierung des Enzyms für 10 Minuten auf 90 0C erhitzt und dann wieder auf Raumtemperatur abgekühlt. Die so gewonnene Lösung aus desialisierten Proteinen und/oder Peptiden kann zur Herstellung entsprechender erfindungsgemäßer Formulierungen weiter verarbeitet werden

Claims

PATENTANSPRÜCHETitel: Peptidmischung
1. Verwendung einer Peptidmischung aus Peptiden mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 5000 Dalton, die durch enzymatische oder hydrolytische Spaltung von für Nahrungszwecke geeigneten nicht¬ humanen Proteinen erhalten wurden, zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen, welche mit einer Entwicklungsstörung des Immunsystems assoziiert sind, von Erkrankungen des Immunsystems, von Autoimmunreaktionen, von Allergien und von Entzündungen beim Menschen oder zur Herstellung einer Formelnahrung, eines Supplements für ein übliches Nahrungsmittel oder eines pharmazeutischen Mittels zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen, welche mit einer Entwicklungsstörung des Immunsystems assoziiert sind, von Erkrankungen des Immunsystems, von Autoimmunreaktionen, von Allergien und von Entzündungen.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Peptide aus Proteinen erhalten wurden, die ausgewählt sind aus der Gruppe bestehend aus tierischen Proteinen von dem Rind, dem Kamel, der Ziege, dem Schaf sowie von den jeweiligen Milchen einschließlich der Caseine und Molkenproteine dieser Tiere, Sojaprotein, Reisprotein, Rapsprotein, Lupinenprotein, Hefeprotein und Erbsenprotein.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass die eingesetzten Proteine oder die daraus erhaltenen Peptide zumindest teilweise desialysiert wurden.
4. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass es sich bei der Formelnahrung um eine Säuglingsnahrung oder eine Säuglingsmilchnahrung handelt.
5. Verwendung einer Peptidmischung aus Peptiden mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 5000 Dalton zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen, welche mit einer Entwicklungsstörung des Immunsystems assoziiert sind, von Erkrankungen des Immunsystems, von Autoimmunreaktionen, von Allergien und von Entzündungen beim Menschen oder zur Herstellung einer Formelnahrung, eines Supplements für ein übliches Nahrungsmittel oder eines pharmazeutischen Mittels . zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen, welche mit einer Entwicklungsstörung des Immunsystems assoziiert sind, von Erkrankungen des Immunsystems, von Autoimmunreaktionen, von Allergien und von Entzündungen.
6. Verwendung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Peptidmischung zusammen mit Oligosacchariden eingesetzt wird, die mindestens eine saure Gruppe aufweisen, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus N-Acetylneuraminsäure, N- Glycoloylneuraminsäure, einer freien oder veresterten Carbonsäuregruppe, einer Schwefelsäuregruppe und einer Phosphorsäuregruppe.
7. Formelnahrung mit einer Peptidfraktion enthaltend Peptides mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 5000 Dalton, weniger als 10 Gew.-% freie Aminosäuren, bezogen auf das Gesamtgewicht des Proteins, und weniger als 10 Gew.-% Peptides mit einem Molekulargewicht zwischen 5000 und 100000 Dalton, bezogen auf das Gesamtgewicht des Proteins, sowie einem Proteingehalt von mindestens 75 Gew.-%, bezogen auf das gesamte Trockengewicht der Peptidfraktion.
8. Formelnahrung mit 7,5 bis 12,5 en-% Protein, 40 bis 55 en-% Kohlenhydrat und 35 bis 50 en-% Fett sowie enthaltend eine Porteinkomponente, die wenigstens 10 Gew.-% Peptide mit einem Molekulargewicht von 10000 bis 5000 Dalton, bezogen auf das Gesamtgewicht der Proteinkomponente.
9. Formelnahrung nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass die Proteinkomponente weniger als 10 Gew.-% freie Aminosäuren, bezogen auf das Gesamtgewicht des Proteins, enthält.
10. Verwendung einer Formelnahrung Anspruch 7, 8 oder 9 zur Herstellung einer Zusammensetzung zur Behandlung von Erkrankungen und Störungen des Immunsystems, insbesondere von
Allergien und Infektionen.
11. Verfahren zur Prävention und/oder Behandlung von Tumorerkrankungen, von Erkrankungen, welche mit einer Entwicklungsstörung des Immunsystems assoziiert sind, von Erkrankungen des Immunsystems, von Autoimmunreaktionen, von Allergien und von Entzündungen beim Menschen, dadurch gekennzeichnet, dass eine Peptidmischung aus Peptiden mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 5000 Dalton, die durch enzymatische oder hydrolytische Spaltung von für Nahrungszwecke geeigneten nicht-humanen Proteinen erhalten wurden, verabreicht wird.
12. Verfahren nach Anspruch 10, bei dem die Peptide mit einem Molekulargewicht von 1000 bis 5000 Dalton durch enzymatische oder hydrolytische Spaltung von für Nahrungszwecke geeigneten nicht- humanen Proteinen erhalten wurden.
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