EP1781620A1 - Neue beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel - Google Patents

Neue beta-agonisten, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als arzneimittel

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EP1781620A1
EP1781620A1 EP05742866A EP05742866A EP1781620A1 EP 1781620 A1 EP1781620 A1 EP 1781620A1 EP 05742866 A EP05742866 A EP 05742866A EP 05742866 A EP05742866 A EP 05742866A EP 1781620 A1 EP1781620 A1 EP 1781620A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
phenyl
aryl
hydroxy
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05742866A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Trieselmann
Bradford S. Hamilton
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1781620A1 publication Critical patent/EP1781620A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to novel beta-agonists of the general formula (I)
  • radicals R 1 to R 7 have the meanings mentioned in the claims and the description, their tautomers, their enantiomers, their diastereomers, their mixtures, their prodrugs and their salts, in particular their physiologically tolerable salts with inorganic or organic acids or bases, Process for the preparation of these compounds and their use as medicaments.
  • Beta-3 receptor agonists are known to have a marked effect on lipolysis, thermogenesis and serum glucose levels in animal models of type II diabetes (Arch JR beta (3) adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol., 2002 Apr 12; 440 (2-3): 99-107). Structurally similar compounds as well as their broncholytic, spasmolytic and antiallergic action have been disclosed for example in DE 2833140.
  • compounds of the general formula (I) in which the radicals R 1 to R 7 have the meanings mentioned below act as selective beta-3 agonists.
  • the compounds of the invention can be used to treat diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
  • the present invention therefore relates to compounds of the general formula (I)
  • R 1 is an optionally substituted aryl or heteroaryl group
  • R 2 is an optionally substituted heteroaryl or heterocyclyl group, wherein R 2 contains at least one nitrogen atom
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or an optionally substituted radical selected from the group consisting of Ci-Cs-alkyl, C 3 -C 6 - cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl or R 3 and R 4 together have a 2- to 7-membered alkylene bridge,
  • R 5 , R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom or a radical selected from the group consisting of optionally substituted C 1 -C 10 -alkyl, alkenyl, alkynyl, C 6 -C 10 -aryl, heterocyclyl, C 3 -C 8 -cycloalkyl , -NR 8 - (C 1 -C 5 -alkyl), -NR 8 - aryl, halogen, cyano, -NR 8 CO- (CC 5 -alkyl), -NR 8 CO-aryl, -NR 8 S0 2 - ( C 1 -C 5 alkyl), -NR 8 S0 2 -aryl, -C0 2 R 8 , -S0 2 R 8 , -CONHR 8 , -S0 2 NHR 8 and -OR 8 , wherein the abovementioned alkyl groups each substituted may be, and R 8 represents a hydrogen atom or a -CC 5 alky
  • R 2 to R 7 have the abovementioned meaning
  • R 1 represents an optionally substituted phenyl group.
  • Another preferred subgroup relates to the compounds of the general
  • R 1 and R 3 to R 7 have the abovementioned meaning
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of the optionally substituted radicals of the formulas:
  • R 10 and R 10 is OH, NO 2 , CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 ,, -NH-alkyl, -N (-alkyl) Alkyl, -NH-aryl, -N (-alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl, -NHC0 2 -alkyl, -NHCO-aryl, -N (-alkyl) -CO-alkyl, -N (-alkyl) -CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -aryl, -N (-alkyl) -SO 2 -alkyl, -N (-alkyl) -SO 2 -aryl, -CO 2 -alkyl, -SO 2 Alkyl, -SO 2 -aryl, -CONH-alkyl, -CONH
  • R 1 and R 2 and R 5 to R 7 have the abovementioned meaning
  • R 3 and R 4 independently of one another denote a hydrogen atom or a methyl or ethyl group or R 3 and R 4 together represent a 2- to 5-membered alkylene bridge.
  • R 1 to R 4 have the abovementioned meaning
  • R 5 , R 6 and R 7 are independently hydrogen, optionally substituted
  • R 8 represents a hydrogen atom or a -CC 5 alkyl group.
  • R 1 represents an optionally substituted by a halogen atom or a cyano or nitro group phenyl group
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of the optionally substituted radicals of the formulas:
  • R 10 and R 10 is OH, NO 2) CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 ,, -NH-alkyl, -N (-alkyl) Alkyl, -NH-aryl, -N (-alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl, -NHC0 2 -alkyl, -NHCO-aryl, -N (-alkyl) CO-alkyl, -N (-alkyl) - CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -aryl, -N (-alkyl) -SO 2 -alkyl, -N (-alkyl) -SO 2 -aryl, -CO 2 -alkyl, -SO 2 - Alkyl, -SO 2 -aryl, -CONH-alkyl, -CONH-aryl, -CONH-ary
  • R 3 and R 4 are each independently a methyl or ethyl group or
  • R 5 , R 6 and R 7 independently of one another each represent a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a cyano, methoxy, methanesulfonylamino, methanesulfonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethyl or trifluoromethyl group and
  • R 9 is a hydrogen atom or an optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl group.
  • R 1 is optionally a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of the radicals of
  • R 9 represents an optionally substituted by a fluorine atom or an amino, nitro, hydroxy or methoxy substituted phenyl or pyridyl group and where the abovementioned groups (i) to (vi) can each be substituted by one or two groups R 10 and R 10 is OH, NO 2 , CN, -OCHF 2, -OCF 3> -NH 2> -NH-alkyl, -N (alkyl) -alkyl, -NH-aryl, -N (alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl, -NHC0 2 -alkyl, -NHCO-aryl, -N (-alkyl) -CO-alkyl, -N (-Alkyl) -CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -aryl, -N (-alkyl) -SO 2 -alkyl, -N (-alkyl
  • R 3 and R 4 independently of one another methyl or ethyl group or
  • R 3 and R 4 together form an ethylene bridge
  • R 5 , R 6 and R 7 independently of one another denote a hydrogen, fluorine or chlorine atom or a cyano, methoxy, methanesulfonylamino, methanesulfonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethyl or trifluoromethyl group.
  • R 1 is a phenyl group optionally substituted by a fluorine, chlorine, bromine or iodine atom or a cyano or nitro group
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of the radicals Formulas (i) - (vi):
  • R 9 represents an optionally substituted by a fluorine atom or an amino, nitro, hydroxy or methoxy substituted phenyl or pyridyl group, and wherein the groups listed above (i) to (vi) each substituted by one or two groups R 10 R 10 can be OH, -NO 2 , -CN, -NH 2 , -I, -N (CH 3 ) 2 , -NHC0 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -CC 3 -alkyl, -SO 2 N (CH 3 ) 2, -C0 2 H, benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, -CONHOH, tetrazol-5-yl, pyridinyl, methoxypyridinyl, optionally substituted by hydroxy, fluoro, methoxy, amino, nitro, dimethylamino, methylcarbonylamino , Methylsulfon
  • R 3 and R 4 each represent a methyl or ethyl group or R 3 and R 4 together represent an ethylene bridge and R 5 , R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom.
  • R 1 is a phenyl group
  • R 2 is a radical selected from the group consisting of the radicals of the formulas (i) - (iii) or (v): wherein R 9 represents an optionally substituted by a fluorine atom or an amino, nitro, hydroxy or methoxy substituted phenyl or pyridyl group, and wherein the groups listed above (i) to (iii) and (v) each by a group R 10 R 10 may be an iodo atom or a nitro, amino, methyl, carboxy, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl, 6-methoxypyridine-3 yl, thiophen-2-yl, 5-methyl-thiophen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 1-acetyl-2-amino-propen-1-yl or a phenyl group in which the phenyl group, preferably in position 4, is replaced
  • R 3 and R 4 each represent a methyl group
  • R 5 , R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom
  • R 1 is a phenyl group
  • R 2 is a radical of the formulas (ia) or (v):
  • R 3 and R 4 each represent a methyl group
  • R 5 , R 6 and R 7 each represent a hydrogen atom.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as medicaments.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for use as drugs with selective beta-3-agonistic action.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (I) for the manufacture of a medicament for the treatment and / or prevention of diseases associated with the stimulation of beta-3 receptors.
  • Another object of the invention is a method of treatment and / or
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I), optionally in combination with conventional excipients and / or carriers.
  • Another object of the invention is a pharmaceutical composition containing as active ingredient one or more compounds of general formula (I) or their physiologically acceptable salts and one or more active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors.
  • active substances selected from the group consisting of antidiabetics, inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1, substances that one deregulated Glucose production in the liver, lipid-lowering drugs, cholesterol absorption inhibitors, HDL-increasing compounds, drugs for the treatment of obesity and modulators or stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptor
  • a further subject of the invention is a process for the preparation of a compound of general formula (I),
  • R 1 to R 7 may have the abovementioned meanings, a compound of the general formula (II) (H) wherein
  • R 3 and R 4 may have the abovementioned meaning, by means of a chlorinating agent in a compound of formula (III)
  • R 2 , R 3 and R 4 may have the abovementioned meanings, with a compound of the formula (VIa) or (VIb)
  • R 1 , R 5 , R 6 and R 7 may have the meanings given above, wherein preferably R 8 is hydrogen or optionally substituted d-do-alkyl! and preferably R 9 is hydrogen or a radical selected from the group consisting of optionally substituted d-Cio-alkyl, QrC ⁇ -cycloalkyl, heterocyclyl, aryl and heteroaryl.
  • Alkyl groups and alkyl groups which are part of other groups are, unless stated otherwise, branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms, preference being given to groups having 1 to 6 carbon atoms. Particularly preferred are alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms, especially those having 1 or 2 carbon atoms. Examples include: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl.
  • propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl and decyl include all of the possible isomeric forms.
  • propyl comprises the two isomeric radicals n-propyl and isopropyl
  • alkyl groups it is optionally possible for one or more hydrogen atoms to be replaced by other radicals.
  • these alkyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkyl group may also be replaced.
  • alkyl groups optionally one or more hydrogen atoms, for example by OH, NO 2 , CN or an optionally substituted radical selected from the group consisting of -O- (C 1 -C 5 -alkyl), preferably methoxy or ethoxy, -O-
  • Amine radical preferably methylamine, benzylamine, phenylamine or heteroarylamine, saturated or unsaturated bicyclic ring systems, preferably benzimidazolyl and C 3 -C 8 cycloalkyl, preferably cyclohexyl or cyclopropyl, to be replaced.
  • alkenyl groups and alkenyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon double bond. Examples include: ethenyl, propenyl, methylpropenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl, heptenyl, methyl heptenyl, octenyl, nonenyl and decenyl.
  • alkenyl groups optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other groups.
  • these alkenyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine. If appropriate, all hydrogen atoms of the alkenyl group may also be replaced.
  • alkynyl groups and alkynyl groups which are part of other groups branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • branched and unbranched alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms are preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4 carbon atoms containing at least one carbon-carbon triple bond.
  • ethynyl, Propinyi, butynyl, pentynyl, hexynyl, heptynyl, octynyl, nonynyl and decynyl are examples of the alkynyl groups and alkynyl groups which are part of other groups.
  • alkynyl optionally one or more hydrogen atoms may be replaced by other radicals.
  • these alkynyl groups may be substituted by the halogen atoms fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • the substituents are preferably fluorine or chlorine. Particularly preferred is the substituent fluorine.
  • all hydrogen atoms of the alkynyl group may also be replaced.
  • aryl is an aromatic ring system having 6 to 18 carbon atoms, preferably 6 to 14 carbon atoms, preferably 6 or 10 carbon atoms, more preferably phenyl, which may be optionally substituted and may preferably carry one or more of the following substituents: OH, NO 2 , CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 , -NH-alkyl, -N (alkyl) -alkyl, -NH-aryl, -N (alkyl) -aryl, -NHCO-alkyl, -NHCO-aryl, -N (alkyl) -CO-alkyl, -N (alkyl) -CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -N (alkyl) 2 , -NHSO 2 -aryl, -N ( Alkyl) -SO 2 alkyl, -N (alkyl) -SO 2
  • Heteroaryl radicals are to be understood as meaning 5- to 10-membered mono- or bicyclic heteroaryl rings in which one to three carbon atoms in each case can be replaced by a heteroatom selected from the group oxygen, nitrogen or sulfur.
  • Examples which may be mentioned are furan, thiophene, pyrrole, pyrazole, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, oxazole, isoxazole, thiazole, thiadiazole, oxadiazole, where any of the abovementioned heterocycles may be further annelated to a benzene ring can be, like For example, benzimidazole, and wherein these heterocycles may optionally be substituted and may preferably carry one or more of the following substituents: OH, N0 2 , CN, -NH 2 , -NH-alkyl
  • Cycloalkyl radicals are saturated or unsaturated cycloalkyl radicals having 3 to 8 carbon atoms, such as, for example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cycloheptyl or cyclooctyl, preferably cyclopropyl, cyclopentyl or cyclohexyl, where any of the abovementioned cycloalkyl radicals is optionally further may bear one or more substituents or may be fused to a benzene ring.
  • heterocycloalkyl or heterocyclyl radicals unless otherwise specified in the definitions, 5, 6 or 7-membered, saturated or unsaturated heterocycles which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms, such as tetrahydrofuran, tetrahydrof uranone, ⁇ -butyrolactone, ⁇ -pyran, ⁇ -pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrroline, pyrrolidine, pyrazoline, pyrazolidine, imidazoline, imidazolidine, tetrazole, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, Piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepane, oxazine, tetrahydrooxazinyl, isothi
  • the compounds of the above general formula (I) which contain a residue cleavable in vivo represent so-called prodrugs, and compounds of the general formula my formula I, which contain two in vivo cleavable residues, so-called double prodrugs.
  • a group which can be converted into a carboxy group in vivo is, for example, an ester of the formula -CO 2 R 11 , where
  • R 11 hydroxymethyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, cycloalkenyl, heterocycloalkyl, dC 3 alkoxycarbonyl, 1,3-dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C (-alkyl) (-alkyl) -OC (0) Alkyl, -CHC (O) NH (-alkyl), -CHC (O) N (-alkyl) (-alkyl), -alkyl, preferably C 1 -C 6 -alkyl, particularly preferably methyl, ethyl, n-propyl, iso- propyl, n-butyl, n-pentyl or n-hexyl,
  • Cycloalkyl preferably C 1 -C 6 -cycloalkyl, particularly preferably cyclohexyl, - (C 1 -C 3 -alkyl) -aryl, preferably (C 1 -C 3 -alkyl) -phenyl, more preferably benzyl, -CHC (O) N (-alkyl) (-alkyl) , preferably -CHC (O) N (-C 1 -C 3 -alkyl) (-dC 3 -alkyl), more preferably -CHC (O) N (CH 3 ) 2 ,
  • -CH (-alkyl) OC (O) -alkyl preferably -CH (-CH 3 ) OC (O) (--C 1 -C 6 -alkyl), more preferably -CH (-CH 3 ) OC (O) -methyl , -CH (-CH 3 ) OC (O) -ethyl, -CH (-CH 3 ) OC (O) -n-propyl, -CH (-CH 3 ) OC (O) -n-butyl or -CH ( -CH 3 ) OC (0) -t-butyl, or -CH 2 OC (O) -alkyl, preferably -CH 2 OC (O) (--CrC 6 -alkyl), more preferably -CH 2 OC (0) - Methyl, -CH 2 OC (O) -ethyl, -CH 2 OC (O) -n-propyl, -CH 2
  • a group which can be converted into a sulfonamide or amino group in vivo is one of the following groups:
  • C0-alkyl preferably Ci-Cg-alkoxycarbonyl, particularly preferably methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n-propyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, n-butyl-oxycarbonyl, n-pentyloxycarbonyl, n-hexyloxycarbonyl, Cyclohexyloxycar - bonyl, n-heptyloxycarbonyl, n-octyloxycarbonyl or n-nonyloxycarbonyl,
  • -C (0) heteroaryl preferably pyridinoyl or nicotinoyl or -C (O) -alkyl, preferably -C (O) (-dC 6 -alkyl), more preferably 2-methylsulfonylethoxycarbonyl, 2- (2-ethoxy) -ethoxycarbonyl-.
  • the halogen is generally fluorine, chlorine, bromine or iodine, preferably chlorine or fluorine, especially preferably fluorine.
  • the compounds according to the invention can be in the form of the individual optical isomers, mixtures of the individual enantiomers, diastereomers or racemates, prodrugs, double prodrugs and in the form of the tautomers, salts, solvates and hydrates and in the form of the free bases or the corresponding acid addition salts with pharmacologically acceptable acids -
  • acid addition salts with hydrohalic acids for example hydrochloric or hydrobromic acid, or organic acids such as oxalic, fumaric, diglycol, formic, malic, benzoic, benzenesulfone, camphorsulfone, acetic, ethanesulfone, glutam -, maleic, almond, lactic, phosphoric, nitric, sulfuric, succinic, para-toluenesulfonic, trifluoroacetic, tartaric, citric or methanesulfonic acid present.
  • hydrohalic acids for example hydrochloric or hydro
  • novel compounds of the formula I thus obtained if they contain a carboxy group or another acidic group, can then, if desired, subsequently be converted into their salts with inorganic or organic bases, in particular for the pharmaceutical application into their physiologically tolerated salts.
  • suitable bases are sodium hydroxide, potassium hydroxide, cyclohexylamine, ethanolamine, diethanolamine and triethanolamine.
  • the compounds of general formula I which are obtained in racemates can be converted into their optical systems by methods known per se (see Allinger NL and Eliel E. L in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971)
  • Antipodes and compounds of general formula I having at least two asymmetric carbon atoms due to their physical chemical differences can be separated into their diastereomers according to methods known per se, for example by chromatography and / or fractional crystallization, which, if they are obtained in racemic form, can then be separated into the enantiomers as mentioned above.
  • the enantiomer separation is preferably carried out by column separation on chiral phases or by recrystallization from an optically active solvent or by reacting with a, with the racemic compound, salts or derivatives such.
  • Particularly common optically active acids are e.g.
  • the D and L forms of tartaric acid or dibenzoyltartaric acid, di-o-tolyltartaric acid, malic acid, mandelic acid, camphorsulphonic acid, glutamic acid, aspartic acid or quinic acid.
  • optically active alcohol for example, (+) - or (-) - menthol and as an optically active acyl radical in amides, for example, the (+) - or (-) - Menthyloxycarbonylrest into consideration.
  • the substituent R 1 may optionally be substituted aryl or heteroaryl, preferably substituted phenyl. Most preferably, the substituent R 1 is phenyl.
  • the substituent R 2 may be a heteroaryl or heterocyclyl which is monosubstituted or polysubstituted by R 10 , where R 2 contains at least one nitrogen atom. Particularly preferred is a singly or multiply substituted with R 10 triazole, a mono- or polysubstituted with R 10 substituted 1, 4-dioxo-3,4-dihydro-1 H-phthalazin, a mono- or polysubstituted with R 0 substituted 2-oxoimidazolidin, a benzimidazole which is monosubstituted or polysubstituted by R 10 or an imidazole which is monosubstituted or polysubstituted by R 10 .
  • R 2 is a monosubstituted with R 10 1 H- [1, 2,3] triazol-1-yl, a monosubstituted with R 10th 1, 4-dioxo-3,4-dihydro-1H-phthalazin-2-yl, a 2-oxo-imidazolidine monosubstituted with R 10 1-yl, a monosubstituted with R 10 benzimidazol-1-yl or a monosubstituted with R 10 imidazol-1-yl.
  • the substituents R 3 and R 4 can independently of one another be hydrogen or an optionally substituted radical selected from the group consisting of C 3 -C 6 -cycloalkyl or C 1 -C -alkyl, preferably C 1 -C 5 -alkyl, or R 3 and R 4 together represent a 2- to 7-membered alkylene bridge, preferably a 2- to 5-membered alkylene bridge, in particular an ethylene bridge.
  • R 3 or R 4 is preferably substituted by -CC 3 alkyl.
  • R 3 is methyl.
  • R 4 is methyl.
  • the substituents R 5 , R 6 and R 7 can independently of one another be hydrogen or a radical selected from the group consisting of halogen, cyano, -NR 8 CO- (C 1 -C 8 -alkyl), -NR 8 CO-aryl, -NR 8 S0 2 - (C 1 -C 5 -alkyl), -NR 8 S0 2 -aryl, -C0 2 R 8 , -SO 2 R 8 , -CONHR 8 , -SO 2 NHR 8 , -OR 8 , optionally substituted C 3 -C 6 -cycloalkyl and optionally substituted C 1 -C 10 -alkyl, preferably hydrogen, halogen, cyano, methoxy, methanesulfonylamino, methanesulfonyl, difluoromethoxy, trifluoromethoxy, difluoromethyl or trifluoromethyl, in particular hydrogen, fluorine, chlorine or cyano.
  • a very particularly preferred meaning of the substituents R 5 , R 6 and R 7 is hydrogen.
  • the substituent R 8 may be hydrogen or Ci-Cs-alkyl, preferably methyl.
  • the substituent R 9 may be hydrogen, optionally substituted aryl or optionally substituted heteroaryl, preferably optionally substituted phenyl, pyridyl or thiophenyl.
  • the substituent R 10 can be OH, NO 2 , CN, -OCHF 2 , -OCF 3 , -NH 2 ,, -NH-alkyl, -N (-alkyl) -alkyl, -NH-aryl, -N (-alkyl) -Aryl, -NHCO-alkyl, -NHCO-aryl, -N (-alkyl) CO-alkyl, -N (-alkyl) CO-aryl, -NHSO 2 -alkyl, -NHSO 2 -aryl, -N (-alkyl ) S0 2 -alkyl, -N (-alkyl) - SO 2 -Al, -CO 2 alkyl, -SO 2 alkyl, -SO 2 aryl, -CONH alkyl, -CONH aryl, -CON (alkyl) alkyl, -CON (alkyl) aryl , -SO
  • R 10 is -OH, -NO 2) -CN, -NH 2 , -I, -N (CH 3 ) 2 , -NHCO 2 CH 3 , -NHSO 2 CH 3 , -SO 2 N (CH 3 ) 2, -CO 2 H, benzyloxycarbonyl, ethoxycarbonyl, methoxycarbonyl, -CONHOH, tetrazol-5-yl, pyridin-4-yl, pyridin-2-yl, 6-methoxypyridin-3-yl, phenyl, 4-hydroxyphenyl, 4-fluorophenyl, 4-methoxyphenyl, 4-aminophenyl, 4-nitrophenyl, thiophen-2-yl, 5-methyl-thiophen-2-yl, 3,5-dimethyl-isoxazol-4-yl or 1-acetyl-2-amino propenyl.
  • the compounds according to the invention can be prepared by the synthesis processes described below, where the formulas (I) to (VI) and the substituents of the general formulas R 1 to R 7 have the meanings given above. These methods are to be understood as an explanation of the invention without limiting the same to their subject matter.
  • the reaction mixture was stirred for about 48 h at room temperature and then poured into 450 ml of ice-water / ethyl acetate 2: 1.
  • the phases were separated and the aqueous phase extracted about three times with 100 mL of ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed about five times with 100 ml of water, washed with about 100 ml of saturated, aqueous sodium chloride solution, dried and freed from the solvent.
  • the residue was purified by flash column chromatography.
  • racemic starting materials starting from racemic starting materials, racemic products are obtained and, starting from enantiomerically pure compounds, enantiomerically pure products are obtained.
  • a final racemic compound may be separated into the two enantiomers by, for example, chiral column chromatography or recrystallization with appropriate chiral counterions.
  • novel compounds of the general formula (I) can be synthesized in analogy to the following synthesis examples. These examples are to be understood as merely a walkthrough to further explain the invention without limiting it to its subject matter.
  • reaction mixture was freed of solvent on a rotary evaporator and dissolved in about 100 ml of ethyl acetate, washed about three times with 30 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulphate and freed from the solvent on a rotary evaporator. This gave 0.917 g (2.73 mmol, 46%) of N- [3- (2-ethoxy-2-hydroxyacetyl) phenyl] benzenesulfonamide as a yellow solid.
  • the aqueous phase was separated from the organic phase and extracted twice with 50 mL of ethyl acetate.
  • the combined organic phases were washed with 20 ml of saturated, aqueous sodium chloride solution, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator.
  • the residue was purified by flash column chromatography [methylene chloride / methanol / ammonia (90: 10: 1)].
  • the reaction mixture was cooled to room temperature and then poured into 20 mL dichloromethane and 20 mL water. The phases were separated, the organic phase washed twice with 20 ml of water, dried over magnesium sulfate and freed from the solvent on a rotary evaporator. The residue was purified by flash column chromatography [methylene chloride / methanol (100: 0 ⁇ 75:25)].
  • Example 38 4-tetrazolylphenylboronic acid (Organic Letters 6 (2004) 19, 3265-3268)
  • Example 14 4-tetrazolylphenylboronic acid (Organic Letters 6 (2004) 19, 3265-3268)
  • reaction mixture was stirred for 1 h at 0 ° C and 3.00 g (16.6 mmol) of (3-chloro-1, 1-dimethyl-propyl) -carbaminklare tert-butyl ester and 0.62 g (1 , 67 mmol) tetrabutylammonium iodide was added.
  • the reaction mixture was stirred for 48 h at room temperature and then poured into 500 ml of ice water / ethyl acetate 2: 1. The phases were separated and the aqueous phase extracted three times with 150 mL of ethyl acetate.
  • Example 37 Benzimidazole-5-carboxylic acid ethyl ester Synthesis of 3-r4- (4-Hydroxy-phenyl-4-imidazol-1-yl-1,1-dimethyl-propylamine (the amine component for the last step of the synthesis of Example 7)
  • Examples 17, 32, 34 and 35 were synthesized analogously to the described synthesis of Example 8. Thereto, instead of N- [3- (2- ⁇ 3- [4- (4-nitrophenyl) -imidazol-1-yl] -1,1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxyethyl) -phenyl] -benzenesulfonamide forlgende
  • Example 17 4- (1 - ⁇ 3- [2- (3-Benzenesulfonylamino-phenyl) -2-hydroxy-ethylamino] -3-methyl-butyl ⁇ -1 H -imidazol-4-yl) -benzoic acid benzyl ester (Example 16)
  • Example 32 N- [3- (2- ⁇ 1,1-Dimethyl-3- [3- (4-nitro-phenyl) -2-oxo-imidazolidin-1-yl] -propylamino ⁇ -1 -hydroxy-ethyl) -phenyl] -benzenesulfonamide (Example 30)
  • Example 34 N- [3- (2- ⁇ 3- [4- (3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl) -imidazol-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy -ethyl) -phenyl] -benz
  • Example 35 N- [3- (2- ⁇ 1,1-Dimethyl-3- [4- (4-nitro-phenyl) -imidazol-1-yl] -propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -phenyl] benzenesulfonamide (Example 4)
  • the (R) and (S) -enantiomers of the examples can be obtained from the racemate, for example, by chiral HPLC (e.g., column: Chirobiotic T, 250 x 4.6 mm from Astec).
  • HPLC chiral HPLC
  • methanol with 0.05% triethylamine and 0.05% acetic acid (mobile phase A) in acetonitrile can be used.
  • Silica gel with a particle size of 5 ⁇ m, to which the glycoprotein teicoplanin is covalently bound can be used as column material.
  • Example 8 (30% solvent A in acetonitrile):
  • Retention time [(R) -N- [3- (2- ⁇ 3- [4-amino-phenyl) -imidazol-1-yl] -1, 1-dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -phenyl] -benzenesulfonamide] 22.4 min
  • retention time [(S) -N- [3- (2- ⁇ 3- [4- (4-Amino-phenyl) -imidazol-1-yl] -1, 1 -dimethyl-propylamino ⁇ -1-hydroxy-ethyl) -phenyl] -benzenesulfonamide] 25.1 min.
  • Example 17 (30% solvent A in acetonitrile)
  • Example 28 (50% solvent A in acetonitrile)
  • the compounds of the general formula (I) are distinguished by a variety of possible uses in the therapeutic field.
  • Beta-3 agonists in particular of selective beta-3 agonists play a role.
  • Such diseases include, for example:
  • Atherosclerosis, cholangitis, gallbladder disease, chronic cystitis, chronic cystitis; chronic prostatitis, cystospasm, depression, duodenal ulcer, duodenitis, dysmenorrhoea, increased intraocular pressure and glaucoma, enteritis, esophagitis, gastric ulcer, gastritis, gastrointestinal disorders caused by contraction (s) of smooth muscle, gastrointestinal disorders including gastric ulcer, Gastrointestinal ulcers, gastrointestinal ulcers, glaucoma, glucosuria, hyperanakinesia, hypercholesterolemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, arterial hypertension, hypertriglyceridemia, insulin resistance, intestinal ulceration or small bowel ulcers (including inflammatory bowel disease, ulcerative colitis, Crohn's disease and proctitis rectal inflammation), irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility, depression, melancholia, melancholia, pollakiuria, frequent urinary urgency, neurogenic
  • beta-3-agonists of the invention for the treatment of obesity, insulin resistance, diabetes mellitus type 2, Haminkontenenz, Irritable colon and other diseases with decreased intestinal motility or depression, especially for the treatment of diabetes and obesity.
  • the activity of the beta-3 agonists can be determined, for example, in a lipolysis test.
  • the test method can be performed as described below:
  • Adipocytes were isolated from ex vivo adipose tissue by modification of a Rodbell method (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells .I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Cut out fatty tissue was cut into small pieces and mixed with 1 mg / ml collagenase in Krebs Ringer buffer (KBR) containing 6 mM glucose and 2% albumin by gentle shaking for 30-40 minutes at 37 ° C. The cells were filtered through a gauze, washed twice with KRB and centrifuged 50-150 g each for 5 min.
  • KBR Krebs Ringer buffer
  • Glycerol is phosphorylated by ATP via glycerol kinase.
  • the resulting glycerol-1-phosphate is oxidized by glycerol phosphate oxidase to dihydroxyacetone phosphate and hydrogen peroxide.
  • a quinoneimine dye is formed.
  • the dye shows an absorption maximum at 540 nm. The absorption is directly proportional to the glycerol concentration in the samples.
  • novel compounds can be used for the prevention, short-term or long-term treatment of the abovementioned diseases, also in combination with other active substances which are used for the same indications.
  • active substances which are used for the same indications.
  • antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg glibenclamide, tolbutamide, glimepiride), nateglinides, repaglinide, thiazolidinediones (eg rosiglitazone, pioglitazone), PPAR-gamma agonists (eg Gl 262570), alpha-glucosidase inhibitors (eg acarbose , Voglibose), alpha2-antagonists, insulin and insulin analogues, GLP-1 and GLP-1 analogs (eg exendin-4) or amylin.
  • antidiabetics such as metformin, sulfonylureas (eg gli
  • inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1 substances that influence a deregulated glucose production in the liver, such as inhibitors of glucose-6-phosphatase, or fructose-1, 6-bisphosphatase, glycogen phosphorylase, glucagon receptor antagonists and inhibitors of phosphoenolpyruvate carboxykinase, the Glycogen synthase kinase or pyruvate dehydrokinase, lipid lowering agents such as HMG-CoA reductase inhibitors (eg simvastatin, atorvastatin), fibrates (eg Bezafibrate, fenofibrate), nicotinic acid and its derivatives, cholesterol absorption inhibitors such as ezetimibe, bile acid sequestrants such as colestyramine, HDL increasing compounds such as inhibitors of CETP or regulators of ABC1 or drugs for the treatment of obesity such as sibutramine or tetrahydrolipstatin
  • a combination with drugs for influencing hypertension such as e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, as well as other modulators of the adrenergic system or combinations thereof.
  • drugs for influencing hypertension such as e.g. All antagonists or ACE inhibitors, diuretics, ß-blockers, as well as other modulators of the adrenergic system or combinations thereof.
  • combinations with stimulators of the adrenergic system via alpha 1 and alpha 2 as well as beta 1, beta 2 and beta 3 receptors are particularly suitable.
  • the compounds of the general formula (I) can be used alone or in combination with other active compounds according to the invention, if appropriate also in combination with other pharmacologically active substances.
  • Suitable application forms are, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, in particular solutions for injection (s.c., i.V., i.m.) and infusion, juices, emulsions or dispersible powders.
  • the proportion of the pharmaceutically active compound (s) in each case in the range of 0.1 to 90 wt .-%, preferably 0.5 to 50 wt .-% of the total composition, i. in amounts sufficient to reach the dosage range given below.
  • the said doses may, if necessary, be given several times a day.
  • Corresponding tablets can be prepared, for example, by mixing the active substance (s) with known auxiliaries, for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • auxiliaries for example inert diluents, such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants, such as corn starch or alginic acid, binders, such as starch or gelatin, lubricants, such as magnesium stearate or talc, and / or means for achieving the depot effect, such as carboxymethyl cellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate.
  • Coated tablets may accordingly be obtained by coating cores produced analogously to the tablets with agents normally used in tablet coatings, for example collidone or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or Sugar, to be produced.
  • the core can also consist of several layers.
  • the dragee sheath to achieve a depot effect of several layers may consist of the above mentioned in the tablets excipients can be used.
  • Juices of the active compounds or active compound combinations according to the invention may additionally contain a sweetener, such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, as well as a taste-improving agent, e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract. They may also contain suspending aids or thickening agents, such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • a sweetener such as saccharin, cyclamate, glycerol or sugar
  • a taste-improving agent e.g. Flavorings such as vanillin or orange extract.
  • suspending aids or thickening agents such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents, for example condensation products of fatty alcohols with ethylene oxide, or protective agents, such as p-hydroxybenzoates.
  • Injection and infusion solutions are prepared in a conventional manner, e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used as solubilizers or Hilfleriastoff , manufactured and filled into injection vials or ampoules or infusion bottles.
  • isotonic agents e.g. with the addition of isotonic agents, preservatives, such as p-hydroxybenzoates, or stabilizers, such as alkali metal salts of ethylenediaminetetraacetic acid, optionally with the use of emulsifiers and / or dispersants, wherein, for example, when using water as a diluent organic solvents may optionally be used
  • the capsules containing one or more active ingredients or combinations of active substances can be prepared, for example, by mixing the active ingredients with inert carriers, such as lactose or sorbitol, and encapsulating them in gelatine capsules.
  • inert carriers such as lactose or sorbitol
  • Suitable suppositories can be prepared, for example, by mixing with suitable carriers, such as neutral fats or polyethylene glycol or its derivatives.
  • auxiliaries for example, water, pharmaceutically acceptable organic solvents such as paraffins (eg petroleum fractions), oils of vegetable origin (eg peanut or sesame oil), mono- or polyfunctional alcohols (eg ethanol or glycerol), excipients such as natural minerals (eg kaolin, Volume- earth, talc, chalk) synthetic minerals (eg fumed silica and silicates), sugars (eg, cane, milk and glucose), emulsifiers (eg lignin, liquors, methylcellulose, starch and polyvinylpyrrolidone) and lubricants (eg magnesium stearate, talc, stearic acid and sodium lauryl sulfate).
  • paraffins eg petroleum fractions
  • oils of vegetable origin eg peanut or sesame oil
  • mono- or polyfunctional alcohols eg ethanol or glycerol
  • excipients such as natural minerals (eg kaolin, Volume- earth, talc, chalk) synthetic
  • the application is carried out in a customary manner, preferably orally or transdermally, in particular orally.
  • the tablets may also contain additives other than those mentioned.
  • Sodium citrate, calcium carbonate and dicalcium phosphate together with various additives such as starch, preferably potato starch, gelatin, and the like.
  • lubricants such as magnesium stearate, sodium lauryl sulfate and talc may be used for tableting.
  • the active ingredients may be added to the abovementioned excipients with different flavor enhancers or dyes.
  • solutions of the active ingredients may be employed using suitable liquid carrier materials.
  • the dosage for intravenous use is 1 - 1000 mg per hour, preferably between 5 - 500 mg per hour.
  • Active ingredient 100 mg lactose 140 mg corn starch 240 mg polyvinylpyrrolidone 15 mg magnesium stearate 5 mg
  • the finely ground active substance, lactose and part of the corn starch are mixed together.
  • the mixture is screened, then moistened with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried.
  • the granules, the remainder of the corn starch and the magnesium stearate are sieved and mixed together.
  • the mixture is compressed into tablets of suitable shape and size.
  • Cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture screened and processed with the remainder of the corn starch and water to a granulate, which is dried and sieved. To this is added the sodium carboxymethyl starch and the magnesium stearate, mixed and pressed the mixture into tablets of suitable size.
  • the active ingredient is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 and treated with sodium chloride as isotonan.
  • the resulting solution is filtered pyrogen-free and the filtrate filled under aseptic conditions in ampoules, which are then sterilized and sealed.
  • the vials contain 5 mg, 25 mg and 50 mg active ingredient.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I) wobei die Reste R1 bis R7 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.

Description

Neue Beta-Agonisten, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Beta-Agonisten der allgemeinen Formel (I)
wobei die Reste R1 bis R7 die in den Ansprüchen und der Beschreibung genannten Bedeutungen haben, deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze, insbesondere deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen sowie deren Verwendung als Arzneimittel.
Hintergrund der Erfindung
Die Behandlung von Typ II Diabetes und Obesitas basiert in erster Linie auf der Reduzierung der Kalorienaufnahme und Erhöhung der physischen Aktivität. Diese Methoden sind selten über längere Perioden erfolgreich. Es ist bekannt, dass Beta-3 Rezeptor-Agonisten einen deutlichen Effekt auf die Lipolyse, Thermogenese und den Serum Glucose Level in Tiermodellen des Typ II Diabetes zeigen (Arch JR. beta(3)-Adrenoceptor agonists: potential, pitfalls and progress, Eur J Pharmacol. 2002 Apr 12;440(2-3):99-107). Den erfindungsgemäßen Verbindungen strukturähnliche Verbindungen sowie deren broncholytische, spasmolytische und antiallergische Wirkung wurden beispielsweise in DE 2833140 offenbart.
Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung selektive Beta-3-Agonisten bereitzustellen, welche zur die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Obesitas und Typ II Diabetes geeignet sind. Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Überraschenderweise wurde gefunden, daß Verbindungen der allgemeinen Formel (I) , in denen die Reste R1 bis R7 die nachstehend genannten Bedeutungen haben, als selektive Beta-3-Agonisten wirken. Somit können die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3- Rezeptoren in Zusammenhang stehen, verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
in der
R1 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, R2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe, wobei R2 mindestens ein Stickstoffatom enthält,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C-i-Cs-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl oder R3 und R4 gemeinsam eine 2- bis 7-gliedrige Alkylenbrücke,
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem d-Cio-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, C6-C10-Aryl, Heterocyclyl, C3-C8-Cycloalkyl, -NR8-(Cι-C5-Alkyl), -NR8- Aryl, Halogen, Cyano, -NR8CO-(C C5-Alkyl), -NR8CO-Aryl, -NR8S02-(C1-C5-Alkyl), -NR8S02-Aryl, -C02R8, -S02R8, -CONHR8, -S02NHR8 und -OR8, wobei die vorstehend genanten Alkylgruppen jeweils substituiert sein können, und R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-C5-Alkylgruppe bedeuten, gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, ihrer Solvate und Hydrate und ihrer Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer Prodrugs, Doppel-Prodrugs und ihrer Salze, insbesondere ihrer physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren oder Basen.
Bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R2 bis R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen und
R1 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet.
Eine weitere bevorzugte Untergruppe betrifft die Verbindungen der allgemeinen
Formel (I), in denen
R1 und R3 bis R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen,
R2 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der Formeln:
wobei die oben aufgeführten Gruppen jeweils durch eine oder mehrere Gruppen R10 substituiert sein können und R10 OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, ,-NH-Alkyl, -N(-Alkyl)-Alkyl, -NH-Aryl, -N(-Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHC02-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(-Alkyl)-CO-Alkyl, -N(-Alkyl)-CO-Aryl, -NHS02-Alkyl, -NHS02-Aryl, -N(-Alkyl)-S02-Alkyl, -N(-Alkyl)-S02-Aryl, -C02-Alkyl, -S02-Alkyl, -S02-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH- Aryl, -CON(-Alkyl)-Alkyl, -CON(-Alkyl)-Aryl, -S02NH-Alkyl, -S02NH-Aryl, -S02N(-Alkyl)-Alkyl, -S02N(-Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, d-Cio-Alkyl, -0-(Cι-C3-Alkyl), -COOH, -CONH2> -CON(-Alkyl)-S02- Alkyl, -CONHS02-Alkyl, -CONHOH, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-oxadiazol-3- yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-2-oxo-3H-1 ,2,4,5- oxathiadiazol-4-yl, 1-Acetyl-2-amino-propen-1 -yl, Tetrazolyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und in denen X ein Sauerstoffatom oder eine -NR9 -Gruppe und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, und R9 ein Wasserstoffatom oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus CrC-io-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei die vorstehend für R9 gennannten Gruppen jeweils durch eine der für R10 gennanten
Gruppen substituiert sein können, bedeuten.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 und R2 sowie R5 bis R7 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe oder R3 und R4 gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige Alkylenbrücke bedeuten.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 bis R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen, und
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes
Ci-Cio-Alkyl, Halogen, CN, -NR8CO-(Cι-C5-Alkyl), -NR^OHd-Cs-Alkyl), -C02R8,
-S02R8, -CONHR8, -S02NHR8 oder -OR8 und
R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-C5-Alkylgruppe bedeuten.
Darüberhinaus bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Cyano- oder Nitro- gruppe substituierte Phenylgruppe,
R2 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der Formeln:
wobei die oben aufgeführten Gruppen jeweils durch eine oder mehrere Gruppen R10 substituiert sein können und R10 OH, N02) CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, ,-NH-Alkyl, -N(-Alkyl)-Alkyl, -NH-Aryl, -N(-Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHC02-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(-Alkyl)CO-Alkyl, -N(-Alkyl)-CO-Aryl, -NHS02-Alkyl, -NHS02-Aryl, -N(-Alkyl)-S02-Alkyl, -N(-Alkyl)-S02-Aryl, -C02-Alkyl, -S02-Alkyl, -S02-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH- Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(-Alkyl)-Aryl, -S02NH-Alkyl, -S02NH-Aryl, -S02N(-Alkyl)-Alkyl, -S02N(-Alkyl)-Aryl, -O-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, Cι-C10-Alkyl, -0-(CrC3-Alkyl), -COOH, -CONH2, -CON(-Alkyl)-S02-Alkyl, -CONHS02-Alkyl, -CONHOH, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5- Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-2-oxo-3H-1 ,2,4,5-oxathia- diazol-4-yl, 1-Acetyl-2-amino-propen-1-yl, Tetrazolyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und in denen X ein Sauerstoffatom oder eine -NR9 -Gruppe und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe oder
R3 und R4 gemeinsam eine Ethylenbrücke,
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Cyano-, Methoxy-, Methansulfonylamino-, Methansulfonyl- , Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethyl- oder Trifluormethyl- gruppe und
R9 ein Wasserst offatom oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bedeuten.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine gegebenenfalls dur h ein Fluor-, Chlor- Brom- oder lodatom oder eine
Cyano- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe,
R2 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten der
Formeln (i)-(vi):
wobei R9 eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder eine Amino-, Nitro-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet und wobei die oben aufgeführten Gruppen (i) bis (vi) jeweils durch eine oder zwei Gruppen R10 substituiert sein können und R10 OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3> -NH2> -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHC02-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(-Alkyl)-CO-Alkyl, -N(-Alkyl)-CO-Aryl, -NHS02-Alkyl, -NHS02-Aryl, -N(-Alkyl)-S02-Alkyl, -N(-Alkyl)-S02-Aryl, -C02-Alkyl, -S02-Alkyl, -S02-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH- Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(-Alkyl)-Aryl, -S02NH-Alkyl, -S02NH-Aryl, -S02N(-Alkyl)-Alkyl, -S02N(-Alkyl)-Aryl, -O-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, d-Cio-Alkyl, -O-Cd-Ca-Alkyl), -COOH, -CONH2, -CON(-Alkyl)-S02-Alkyl, -CONHS02-Alkyl, -CONHOH, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5- Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-2-oxo-3H-1 ,2,4,5-oxathia- diazol-4-yl, 1-Acetyl-2-amino-propen-1-yl, Tetrazolyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
R3 und R4 unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe oder
R3 und R4 gemeinsam eine Ethylenbrücke und
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Cyano-, Methoxy-, Methansulfonylamino-, Methansulfonyl-, Difluor- methoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethyl- oder Trifluormethylgruppe bedeuten.
Insbesondere bevorzugt sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen R1 eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder lodatom oder eine Cyano- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe, R2 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten der Formeln (i)-(vi):
wobei R9 eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder eine Amino-, Nitro-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, und wobei die oben aufgeführten Gruppen (i) bis (vi) jeweils durch eine oder zwei Gruppen R10 substituiert sein können und R10 OH, -N02, -CN, -NH2, -I, -N(CH3)2, -NHC02CH3, -NHS02CH3, Cι-C3-Alkyl, -S02N(CH3)2, -C02H, Benzyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, -CONHOH, Tetrazol-5-yl, Pyridinyl, Methoxy-pyridinyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Methoxy, Amino, Nitro, Dimethylamino-, Methylcarbonylamino- , Methylsulfonylamino-, Dimethylamino-sulfonylamino-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl substiuiertes Phenyl, Thiophenyl, 5-Methyl-thiophen-2-yl, 3,5-Dimethyl- isoxazol-4-yl oder 1-Acetyl-2-amino-propenyl bedeutet,
R3 und R4 jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe oder R3 und R4 gemeinsam eine Ethylenbrücke und R5, R6und R7 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
Ganz besonders hervorzuheben sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Phenylgruppe,
R2 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten der Formeln (i)-(iii) oder (v): wobei R9 eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder eine Amino-, Nitro-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, und wobei die oben aufgeführten Gruppen (i) bis (iii) und (v) jeweils durch eine Gruppe R10 substituiert sein können und R10 ein lodatom oder eine Nitro-, Amino-, Methyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl-, Pyridin-4-yl-, Pyridin-2-yl-, 6-Methoxy-pyridin-3-yl-, Thio- phen-2-yl-, 5-Methyl-thiophen-2-yl-, 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl-, 1-Acetyl-2- amino-propen-1-yl- oder eine Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe, vorzugsweise in Position 4, durch ein Fluoratom oder durch eine Hydroxy-/ Methoxy-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Methylcarbonylamino-, Methyl- sulfonylamino-, Dimethylamino-sulfonylamino-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-ylgruppe substituiert sein kann, bedeutet,
R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe und
R5, R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
insbesondere jedoch diejenigen Verbindungen der allgemeinen Formel (I), in denen
R1 eine Phenylgruppe,
R2 einen Rest der Formeln (ia) oder (v):
wobei die oben aufgeführten Gruppe (i) im Phenylteil durch ein Fluoratom oder durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Methylcarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylamino-sulfonylamino-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl- oder Tetrazol- 5-ylgruppe substituiert sein kann und wobei die oben aufgeführten Gruppe (v) im Benzylteil durch eine Nitro-, Amino-, Carboxy- oder Cι-2-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe und
R5, R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten.
Insbesondere bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-1 ,4-dioxo-3,4-dihydro-1 H-phthalazin-2-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-3-phenyl-imidazolidin-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[4-(4-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-propylamino}-1-hydroxy- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-methoxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-hydroxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{3-[4-(4-Amino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-methanesulfonyIamino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1 - dimethyl-propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- benzolsulfonamid
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazole-4-carbonsäuremethylester
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-N,N-dimethyl-sulfamoylamino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-3-pyridin-2-yl-imidazolidin-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazole-4-carbonsäure
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(4-pyridin-4-yl-imidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfdnylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazol-4-yl)-benzoesäurebenzylester
4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazol-4-yl)-benzoesäure
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[3-(4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-acetamid
N-[3-(2-{3-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[4-(5-methyl-thiophen-2-yl)-imidazol-1-yl]-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{3-[4-(4-Fluoro-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(5-nitro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,3]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(4-thiophen-2-yl-imidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{3-[4-(4-Dimethylamino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H- imidazol-4-yl)-benzoesäureethylester
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[3-(4-nitro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(1 -Hydroxy-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid N-[3-(2-{3-[3-(4-Amino-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1 - hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{3-[4-(1-Acetyl-2-amino-propenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzoimidazol-1 -yl)-1 , 1 -dimethyl-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzoimidazole-5-carbonsäure
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzoimidazole-5-carbonsäureethylester
N-{3-[2-(1 ,1-Dimethyl-3-{4-[4-(1 H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-imidazol-1-yl}-propylamino)-1- hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid
4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazol-4-yl)-N-hydroxy-benzamid
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Verwendung als Arzneimittel.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel(l) zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen. Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine Methode zur Behandlung und/oder
Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, wobei man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der allgemeinen Formel I verabreicht.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren, HDL- erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
Eine weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
worin
R1 bis R7 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) (H) worin
R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (III)
(III) überführt, die Verbindung der Formel (IM), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer gegebenenfalls substituierten Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den folgenden Formeln (IV), die einfach oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
(IV)
worin X, Y, Z, R9 und R10 die oben angegebenen Bedeutungen aufweisen können, umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
(V)
wobei R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutungen aufweisen können, mit einer Verbindung der Formel (Via) oder (VIb)
wobei R1, R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutungen aufweisen können, wobei vorzugsweise R8 Wasserstoff oder gegebenenfalls substituiertes d-do-Alky! und vorzugsweise R9 Wasserstoff oder ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem d-Cio-Alkyl, QrCβ-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl bedeuten, umgesetzt wird.
Unter Alkylgruppen sowie Alkylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, sind, soweit nichts anderes angegeben wird, verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen zu verstehen, wobei Gruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt sind. Besonders bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere solche mit 1 oder2 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise werden genannt: Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Octyl, Nonyl und Decyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Propyl die beiden isomeren Reste n-Propyl und iso-Propyl, die Bezeichnung Butyl n- Butyl, iso-Butyl, sec. Butyl und tert.-Butyl, die Bezeichnung Pentyl, iso-Pentyl, Neo- pentyl etc.
In den vorstehend genannten Alkylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkyl- gruppe ersetzt sein.
Ebenso können in den vorstehend genannten Alkylgruppen, soweit nicht anders beschrieben, gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome beispielsweise durch OH, N02, CN oder einen gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus -0-(d-C5-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -O-
(Cβ-C -Aryl), vorzugsweise Phenyloxy, -O-Heteroaryl, vorzugsweise -O-Thienyl, -O-
Thiazolyl, -O-Imidazolyl, -O-Pyridyl, -O-Pyrimidyl oder -O-Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes -O-Heterocycloalkyl, vorzugsweise -O-Pyrazolyl, -O-Pyrrolidinyl, -O-
Piperidinyl, -O-Piperazinyl oder -O-Tetrahydro-oxazinyl, Cβ-C -Aryl, vorzugsweise
Phenyl, Heteroaryl, vorzugsweise Thienyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl oder Pyrazinyl, gesättigtes oder ungesättigtes Heterocycloalkyl, vorzugsweise
Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro-oxazinyl, einen
Aminrest, vorzugsweise Methylamin, Benzylamin, Phenylamin oder Heteroarylamin, gesättigte oder ungesättigte bicyclische Ringsysteme, vorzugsweise Benzimidazolyl und C3-C8-Cycloalkyl, vorzugsweise Cyclohexyl oder Cyclopropyl, ersetzt sein.
Als Alkenylgruppen sowie Alkenylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten. Beispielsweise werden genannt: Ethenyl, Propenyl, Methylpropenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Methyl heptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl. Sofern nicht anders erwähnt, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Nonenyl und Decenyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butenyl, die isomeren Reste But-1-enyl, But-2-enyl und But-3-enyl, etc. In den vorstehend genannten Alkenylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkenylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkenylgruppe ersetzt sein.
Als Alkinylgruppen sowie Alkinylgruppen, welche Bestandteil anderer Reste sind, werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bevorzugt 1 bis 6, besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bezeichnet, die mindestens eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung enthalten. Beispielsweise seien genannt: Ethinyl, Propinyi, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl. Sofern nicht anderes erwähnt wird, sind von den vorstehend genannten Bezeichnungen Propinyi, Butinyl, Pentinyl, Hexinyl, Heptinyl, Octinyl, Noninyl und Decinyl sämtliche der möglichen isomeren Formen umfaßt. Beispielsweise umfaßt die Bezeichnung Butinyl, die isomeren Reste But-1-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl, etc. In den vorstehend genannten Alkinylgruppen können gegebenenfalls ein oder mehrere Wasserstoffatome durch andere Reste ersetzt sein. Beispielsweise können diese Alkinylgruppen durch die Halogenatome Fluor, Chlor, Brom oder lod substituiert sein. Bevorzugt sind die Substituenten Fluor oder Chlor. Besonders bevorzugt ist der Substituent Fluor. Es können gegebenenfalls auch alle Wasserstoffatome der Alkinylgruppe ersetzt sein.
Der Begriff Aryl steht für ein aromatisches Ringsystem mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 6 bis 14 Kohlenstoff atomen, bevorzugt 6 oder 10 Kohlenstoffatomen, besonders bevorzugt für Phenyl, das gegebenenfalls substituiert sein kann und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen kann: OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, - NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO- Aryl, -NHS02-Alkyl, -NHS02-N(Alkyl)2, -NHS02-Aryl, -N(Alkyl)-S02-Alkyl, -N(Alkyl)- S02-Aryl, -C02-Alkyl, -S02-Alkyl, -S02-Aryl, -CONH(OH), -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -S02NH-Alkyl, -S02NH-Aryl, -S02N(Alkyl)-Alkyl, -S02N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, Tetrazolyl, Halogen, beispielsweise Fluor, Chlor, Brom oder lod, vorzugsweise Fluor oder Chlor, insbesondere Fluor, Cι-Cιo-Alkyl, vorzugsweise C Cs-Alkyl, besonders bevorzugt Cι-C3-Alkyl, ganz besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -0-(Cι-C3-Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH oder -CONH2.
Unter Heteroaryl-Resten sind 5- bis 10-gliedrige mono- oder bicyclische Heteroaryl ringe zu verstehen, in denen ein bis drei Kohlenstoffatome jeweils durch ein Heteroatom ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ersetzt sein können. Als Beispiele seien Furan, Thiophen, Pyrrol, Pyrazol, Imidazol, Triazol, Tetrazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Triazin, Oxazol, Isoxazol, Thiazol, Thiadiazol, Oxadiazol genannt, wobei jeder der vorstehend genannten Heterocyclen gegebenenfalls ferner an einen Benzolring anneliert sein kann, wie beispielsweise Benzimidazol, und wobei diese Heterocyclen gegebenenfalls substituiert sein können und dabei vorzugsweise einen oder mehrere der nachfolgend genannten Substituenten tragen können: OH, N02, CN, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)- Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(Alkyl)-CO-Alkyl, -N(Alkyl)-CO-Aryl, -NHS02-Alkyl, -NHS02-Aryl, -N(Alkyl)-S02-Alkyl, -N(Alkyl)-S02- Aryl, -C02-Alkyl, -S02-Alkyl, -S02-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(Alkyl)-Aryl, -S02NH-Alkyl, -S02NH-Aryl, -S02N(Alkyl)-Alkyl, -S02N(Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl -S-Alkyl, -S-Aryl, -CONH2, Halogen, vorzugsweise Fluor oder Chlor, Ci-Cio-Alkyl, vorzugsweise Cι-C5-Alkyl, bevorzugt CrC3-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl oder Ethyl, -0-(CrC -Alkyl), vorzugsweise Methoxy oder Ethoxy, -COOH, -COOCH3, -CONH2, -SO-Alkyl, -S02-Alkyl, -S02H, -S03-Alkyl oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl.
Als Cycloalkylreste werden gesättigte oder ungesättigte Cycloalkylreste mit 3 bis 8 Kohlenstoff atomen wie beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclo- pentenyl, Cyclohexyl, Cyclohexenyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl, vorzugsweise Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl, bezeichnet, wobei jeder der vorstehend genannten Cycloalkylreste gegebenenfalls femer einen oder mehrere Substituenten tragen oder an einen Benzolring anneliert sein kann.
Als Heterocycloalkyl- bzw. Heterocyclylreste werden, soweit in den Definitionen nicht anders beschrieben, 5- ,6- oder 7-gliedrige, gesättigte oder ungesättigte Heterocyclen, die als Heteroatome Stickstoff, Sauerstoff oder Schwefel enthalten können, bezeichnet, wie beispielsweise Tetrahydrof uran, Tetrahydrof uranon, γ-Butyrolacton, α-Pyran, γ-Pyran, Dioxolan, Tetrahydropyran, Dioxan, Dihydrothiophen, Thiolan, Dithiolan, Pyrrolin, Pyrrolidin, Pyrazolin, Pyrazolidin, Imidazolin, Imidazolidin, Tetra- zol, Piperidin, Pyridazin, Pyrimidin, Pyrazin, Piperazin, Triazin, Tetrazin, Morpholin, Thiomorpholin, Diazepan, Oxazin, Tetrahydro-oxazinyl, Isothiazol, Pyrazolidin, vorzugsweise Pyrazolyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Piperazinyl oder Tetrahydro- oxazinyl, wobei der Heterocyclus gegebenenfalls substituiert sein kann.
Die Verbindungen der obigen allgemeinen Formel (I), die einen in-vivo abspaltbaren Rest enthalten, stellen sogenannte Prodrugs dar, und Verbindungen der allge- meinen Formel I, die zwei in-vivo abspaltbare Reste enthalten, sogenannte Doppel- Prodrugs.
Unter einer in-vivo in eine Carboxygruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise ein Ester der Formel -CO2R11 zu verstehen, wobei
R11 Hydroxymethyl, Alkenyl, Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, Cycloalkenyl, Heterocycloalkyl, d-C3-Alkoxycarbonyl, 1 ,3-Dihydro-3-oxo-1-isobenzofuranol, -C(-Alkyl)(-Alkyl)- OC(0)-Alkyl, -CHC(0)NH(-Alkyl), -CHC(0)N(-Alkyl)(-Alkyl), -Alkyl, vorzugsweise d-C6-Alkyl, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl, Iso- propyl, n-Butyl, n-Pentyl- oder n-Hexyl,
Cycloalkyl, vorzugsweise d-C6-Cycloalkyl, besonders bevorzugt Cyclohexyl, -(d-C3-Alkyl)-aryl, vorzugsweise (CrC3-Alkyl)-phenyl, besonders bevorzugt Benzyl, -CHC(0)N(-Alkyl)(-Alkyl), vorzugsweise -CHC(0)N(-Cι-C3-Alkyl)(-d-C3-Alkyl), besonders bevorzugt -CHC(0)N(CH3)2,
-CH(-Alkyl)OC(0)-Alkyl, vorzugsweise -CH(-CH3)OC(0)(-Cι-C6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH(-CH3)OC(0)-Methyl, -CH(-CH3)OC(0)-Ethyl, -CH(-CH3)OC(0)-n- Propyl, -CH(-CH3)OC(0)-n-Butyl oder -CH(-CH3)OC(0)-t-Butyl, oder -CH2OC(0)-Alkyl, vorzugsweise -CH2OC(0)(-CrC6-Alkyl), besonders bevorzugt -CH2OC(0)-Methyl, -CH2OC(0)-Ethyl, -CH2OC(0)-n-Propyl, -CH2OC(0)-n-Butyl oder -CH2OC(0)-t-Butyl, bedeutet.
Unter einer in-vivo in eine Sulfonamid- oder Aminogruppe überführbare Gruppe ist beispielsweise eine der folgenden Gruppen zu verstehen:
-OH, -Formyl, -C(0)-Alkyl, -C(0)-Aryl, -C(0)-Heteroaryl, -CH2OC(0)-Alkyl,
-CH(-Alkyl)OC(0)-Alkyl, -C(-Alkyl)(-Alkyl)OC(0)-Alkyl,
-C0 -Alkyl, vorzugsweise Ci-Cg-Alkoxy-carbonyl, besonders bevorzugt Methoxy- carbonyl-, Ethoxycarbonyl-, n-Propyloxycarbonyl-, lsopropyloxycarbonyl-,n-Butyl- oxycarbonyl-, n-Pentyloxycarbonyl-, n-Hexyloxycarbonyl-, Cyclohexyloxycar- bonyl-, n-Heptyloxycarbonyl-, n-Octyloxycarbonyl- oder n-Nonyloxycarbonyl-,
-C02(-Cι-C3-Alkyl)-Aryl, vorzugsweise -C02(-Cι-C3-Alkyl)-Phenyl, besonders bevorzugt Benzyloxycarbonyl-,
-C(0)-Aryl, vorzugsweise Benzoyl-,
-C(0)-Heteroaryl, vorzugsweise Pyridinoyl- oder Nicotinoyl- oder -C(0)-Alkyl, vorzugsweise -C(0)(-d-C6-Alkyl), besonders bevorzugt 2-Methyl- sulfonylethoxycarbonyl-, 2-(2-Ethoxy)-ethoxycarbonyl-.
Als Halogen wird im allgemeinen Fluor, Chlor, Brom oder Jod, vorzugsweise Chlor oder Fluor, insbesondere bevorzugt Fluor bezeichnet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form der einzelnen optischen Isomeren, Mischungen der einzelnen Enantiomeren, Diastereomeren oder Racemate, Prodrugs, Doppel-Prodrugs und in Form der Tautomere, Salze, Solvate und Hydrate sowie in Form der freien Basen oder der entsprechenden Säureadditionssalze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren - wie beispielsweise Säureadditionssalze mit Halogenwasserstoffsäuren, beispielsweise Chlor- oder Bromwasserstoffsäure, oder organische Säuren, wie beispielsweise Oxal-, Fumar-, Diglycol-, Ameisen-, Äpfel-, Benzoe-, Benzolsulfon-, Camphersulfon-, Essig-, Ethansulfon-, Glutam-, Malein-, Mandel-, Milch-, Phosphor-, Salpeter-, Schwefel-, Succin-, para-Toluolsulfon-, Trifluoressig-, Wein-, Zitronen- oder Methansulfonsäure vorliegen.
Außerdem lassen sich die so erhaltenen neuen Verbindungen der Formel I, falls diese eine Carboxygruppe oder eine andere saure Gruppe enthalten, gewünsch- tenfalls anschließend in ihre Salze mit anorganischen oder organischen Basen, insbesondere für die pharmazeutische Anwendung in ihre physiologisch verträglichen Salze, überführen. Als Basen kommen hierbei beispielsweise Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Cyclohexylamin, Ethanolamin, Diethanolamin und Tri- ethanolamin in Betracht.
Ferner können die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I in ihre Enantiomeren und/oder Diastereomeren aufgetrennt werden.
So lassen sich beispielsweise die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I, welche in Racematen auftreten, nach an sich bekannten Methoden (siehe Allinger N. L. und Eliel E. L in "Topics in Stereochemistry", Vol. 6, Wiley Interscience, 1971) in ihre optischen Antipoden und Verbindungen der allgemeinen Formel I mit mindestens zwei asymmetrischen Kohlenstoffatomen auf Grund ihrer physikalisch- chemischen Unterschiede nach an sich bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation, in ihre Diastereomeren auftrennen, die, falls sie in racemischer Form anfallen, anschließend wie oben erwähnt in die Enan- tiomeren getrennt werden können.
Die Enantiomerentrennung erfolgt vorzugsweise durch Säulentrennung an chiralen Phasen oder durch Umkristallisieren aus einem optisch aktiven Lösungsmittel oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze oder Derivate wie z.B. Ester oder Amide bildenden optisch aktiven Substanz, insbesondere Säuren und ihre aktivierten Derivate oder Alkohole, und Trennen des auf diese Weise erhaltenen diastereomeren Salzgemisches oder Derivates, z.B. auf Grund von verschiedenen Löslichkeiten, wobei aus den reinen diastereomeren Salzen oder Derivaten die freien Antipoden durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können. Besonders gebräuchliche, optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure, Di-o-Tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Campher- sulfonsäure, Glutaminsäure, Asparaginsäure oder Chinasäure. Als optisch aktiver Alkohol kommt beispielsweise (+)- oder (-)-Menthol und als optisch aktiver Acylrest in Amiden beispielsweise der (+)- oder (-)-Menthyloxycarbonylrest in Betracht.
Der Substituent R1 kann gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Heteroaryl, vorzugsweise substituiertes Phenyl bedeuten. Insbesondere bevorzugt bedeutet der Substituent R1 Phenyl.
Der Substituent R2 kann ein einfach oder mehrfach mit R10 substituiertes Heteroaryl oder Heterocyclyl bedeuten, wobei R2 mindestens ein Stickstoffatom enthält. Besonders bevorzugt ist ein einfach oder mehrfach mit R10 substituiertes Triazol, ein einfach oder mehrfach mit R10substituiertes 1 ,4-Dioxo-3,4-dihydro-1 H-phthalazin, ein einfach oder mehrfach mit R 0 substituiertes 2-Oxoimidazolidin, ein einfach oder mehrfach mit R10 substituiertes Benzimidazol oder ein einfach oder mehrfach mit R10 substituiertes Imidazol.
Ganz besonders bevorzugte Bedeutungen des Substituenten R2 sind ein einfach mit R10 substituiertes 1 H-[1 ,2,3]triazol-1-yl, ein einfach mit R10 substituiertes.1 ,4-Dioxo- 3,4-dihydro-1 H-phthalazin-2-yl, ein einfach mit R10 substituiertes 2-Oxo-imidazolidin- 1-yl, ein einfach mit R10 substituiertes Benzimidazol-1-yl oder ein einfach mit R10 substituiertes lmidazol-1-yl.
Die Substituenten R3 und R4 können unabhängig voneinander Wasserstoff oder ein gegebenenfalls substituierter Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C3-C6- Cycloalkyl oder Ci-Cs-Alkyl, bevorzugt Cι-C5-Alkyl, bedeuten, oder R3 und R4 bedeuten gemeinsam eine 2- bis 7-gliedrige Alkylenbrücke, vorzugsweise eine 2- bis 5-gliedrige Alkylenbrücke, insbesondere eine Ethylenbrücke.
Ein substituiertes R3 oder R4 ist vorzugsweise substituiert durch Cι-C3-Alkyl. Bevorzugterweise bedeutet R3 Methyl. Bevorzugterweise bedeutet R4 Methyl.
Die Substituenten R5, R6 und R7 können unabhängig voneinander Wasserstoff oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Halogen, Cyano, -NR8CO- (Ci-Cs-Alkyl), -NR8CO-Aryl, -NR8S02-(CrC5-Alkyl), -NR8S02-Aryl, -C02R8, -S02R8, -CONHR8, -SO2NHR8, -OR8, gegebenenfalls substituiertem C3-C6-Cycloalkyl und gegebenenfalls substituiertem CrCio-Alkyl bedeuten, vorzugsweise Wasserstoff, Halogen, Cyano, Methoxy, Methansulfonylamino, Methansulfonyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy, Difluormethyl oder Trifluormethyl, insbesondere Wasserstoff, Fluor, Chlor oder Cyano.
Eine ganz besonders bevorzugte Bedeutung der Substituenten R5, R6 und R7 ist Wasserstoff.
Der Substituent R8 kann Wasserstoff oder Ci-Cs-Alkyl, vorzugsweise Methyl bedeuten.
Der Substituent R9 kann Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder gegebenenfalls substituiertes Heteroaryl, vorzugsweise gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Pyridyl oder Thiophenyl bedeuten.
Der Substituent R10 kann OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, ,-NH-Alkyl, -N(-Alkyl)- Alkyl, -NH-Aryl, -N(-Alkyl)-Aryl, - NHCO-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(-Alkyl)CO-Alkyl, -N(-Alkyl)CO-Aryl, -NHS02-Alkyl, -NHS02-Aryl, -N(-Alkyl)S02-Alkyl, -N(-Alkyl)- SO2-A17I, -C02-Alkyl, -S02-Alkyl, -S02-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH-Aryl, -CON(-Alkyl)-Alkyl, -CON(-Alkyl)-Aryl, -S02NH-Alkyl, -S02NH-Aryl, -S02N(-Alkyl)-Alkyl, -S02N(-Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, d-Cio-Alkyl, -0-(C C3-Alkyl), -COOH, -CONH2, -CON(-Alkyl)S02- Alkyl, -CONHS02-Alkyl, -CONHOH, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-oxadiazol-3- yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-2-oxo-3H-1 ,2,4,5- oxathiadiazol-4-yl, Tetrazolyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeuten. Vorzugsweise bedeutet R10-OH, -N02) -CN, -NH2, -I, -N(CH3)2, -NHCO2CH3, -NHS02CH3, -S02N(CH3)2, -C02H, Benzyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, -CONHOH, Tetrazol-5-yl, Pyridin-4-yl, Pyridin-2-yl, 6- Methoxy-pyridin-3-yl, Phenyl, 4-Hydroxyphenyl, 4-Fluorphenyl, 4-Methoxy- phenyl, 4-Aminophenyl, 4-Nitrophenyl, Thiophen-2-yl, 5-Methyl-thiophen-2-yl, 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl oder 1-Acetyl-2-amino-propenyl.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen kann nach den im folgenden beschriebenen Syntheseverfahren erfolgen, wobei die Formeln (I) bis (VI) und die Substituenten der allgemeinen Formeln R1 bis R7 die zuvor genannten Bedeutungen haben. Diese Verfahren sind als Erläuterung der Erfindung zu verstehen ohne selbige auf deren Gegenstand zu beschränken.
(II) (III) (lila)
Allgemeine Synthesevorschriften
Synthese der 3-Chloropropylamin-hvdrochloride
Zu einer Lösung von 100 mmol 3-Aminobutanol in 50 mL Methylenchlorid / Dimethyl- formamid (50:1) wurden bei 0°C unter heftigen Rühren langsam 130 mmol Thionyl- chlorid getropft. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch etwa 1 Stunde (h) unter Rückfluß gekocht und anschließend etwa 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand unter Rühren mit 10 mL Acetonitril versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet.
Synthese der (3-ChloropropyD-carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 140 mmol 3-Chloropropylamin-hydrochloride und 330 mmol Triethylamin in 400 mL Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur unter heftigen Rühren portionsweise 100 mmol Di-tert.-butyldicarbonat gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch etwa 4 Tage (d) bei Raumtemperatur (RT) gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in etwa 100 mL Essigester und etwa 200 mL Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit etwa 100 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden etwa dreimal mit 100 mL Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Synthese der substituierten (3-AminopropyQ-carbaminsäure tert-Butylester
Zu einer Lösung von 10 mmol HR2 in 15 mL 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)- pyrimidon wurden bei 5°C unter heftigen Rühren 11 mmol Natriumhydrid portionsweise gegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch etwa 1 h bei 0°C gerührt und 10 mmol (3-Chloropropyl)-carbaminsäure-tert-butylester in 5 mL 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon sowie 1 mmol Tetrabutyl- ammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ca.48 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in 450 mL Eiswasser/ Essigester 2:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase etwa dreimal mit 100 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden etwa fünfmal mit 100 mL Wasser gewaschen, mit etwa 100 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt.
Synthese der substituierten Amine
Zu einer Lösung von 1 mmol) {3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propyl}-carbaminsäure-tert-butylester in 5 mL Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur unter heftigen Rühren 2 mL Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 16 h bei Raumtemperatur gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Diethylether verrührt oder durch Flashsäulenchromatographie gereinigt. Aus dem erhaltenen Amin-Bistrifluoroacetat wurde nach bekannten Methoden die freie Base dargestellt.
Syntheseweg A):
Synthese der substituierten 2-Chloro-1-phenylethanone
Zu einer Lösung von 10 mmol 1-Phenylethanon in etwa 50 mL Dichlormethan wurden bei 0°C unter heftigen Rühren 30 mmol Sulfurylchlorid über ca. 30 min getropft. Das Reaktionsgemisch wurde ca. 3 h refluxiert, auf Raumtemperatur gekühlt, mit etwa 50 mL Wasser, etwa 50 mL gesättigter, wässriger Natriumhdrogencarbo- natlösung und etwa 50 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit.
Synthese der substituierten 2-Chloro-1-phenyl-ethanole
Zu einer Lösung von 10 mmol 2-Chloro-1-phenylethanon in etwa 25 mL Tetrahydro- furan wurden bei 10°C unter heftigen Rühren 11 mmol Boran-Tetrahydrofuran-Kom- plex (1 M in Tetrahydrofuran) über ca. 30 min getropft. Nach Abklingen der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch ca. 16 h bei Raumtemperatur gerührt und danach in etwa 450 mL Wasser/ Essigester 2:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase etwa dreimal mit 100 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden etwa zweimal mit 100 mL Wasser gewaschen, mit etwa 100 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt
Durch Verwendung eines enantioselektiven Reduktionsmittels (Shinichi, I., Organic Reactions 1998, 52, 395-576; Wallabaum, S.; Martens, J. Tetrahedron: Asymmetry 1992, 3, 1475-1504; Hett, R.; Senanayake, C. H.; Wald, S.A. Tetrahedron Letters 1998, 39, 1705-1708; Yaozhong, J.; Yong, Q.; Aiqiao, M.; Zhitang, M. Tetrahedron: Asymmetry 1994, 5, 1211-1214; Sawa, I.; Konishi, Y.; Maemoto, S.; Hasegawa, J. WO 9201804A1 , 1992; Yasohara, Y.; Sawa, I.; Ueda, M.; Hasegawa, J.; Shimizu, A.; Kataoka, M.; Wada M.; Kawabata, J. JP 11215995, 1999; Hamada, T.; Torii,T.; Izawa, K.; Noyori.R.; Ikariya, T. Organic Letters 2002, 4A 4373-4376) können die 2- Chloro-1-phenylethanole auch enantiomerenrein erhalten werden. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind die (R)-Enantiomere.
Synthese der substituierten Phenyloxirane
Zu einer Lösung von 10 mmol 2-Chloro-1-phenylethanol in etwa 30 mL Acetonitril wurden 13 mmol Kaliumcarbonat und 2 mmol Nathumiodid gegeben . Das Reaktionsgemisch ca. 8 h refluxiert und darauf in etwa 150 mL Wasser/Essigester 2:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase etwa dreimal mit 50 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit etwa 50 mL Wasser gewaschen, mit etwa 50 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt.
Synthese der substituierten Phenyloxiran-(R)-Enantiomere
Die Durchführung erfolgt in Analogie zu einem in der Literatur beschriebenen Verfahren (Org. Lett. 2002, 4, 4373-4376).
Zu einer Lösung von 30 mmol eines substituerten 2-Chloro-1-phenylethanons und 0.03 mmol Cp*RhCI[(S,S)-TsDPEN] (Cp* = Pentamethylcyclopentadienyl und TsDPEN = (1S,2S)-N-p-Toluensulfonyl-1 ,2-diphenylethylendiamin) in 15 mL Dimethylformamid werden bei 0°C 6 mL eines Gemisches aus Ameisensäure und Triethylamin (Molverhältnis = 5:2) getropft. Man lässt 24 h bei 0°C rühren und gibt darauf 45 mg Katalysator und 6 mL eines Gemisches aus Ameisensäure und Triethylamin (Molverhältnis = 5:2) nach. Nach weiteren 2,5 h Rühren bei 0°C wird die Reaktionsmischung bei 0°C mit 33,9 mL Natronlauge versetzt. Die Reaktionsmischung wird 1 ,5 h bei 0°C gerührt, darauf mit 13,5 mL Eisessig angesäuert und etwa dreimal mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden etwa dreimal mit Wasser und darauf mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt. Die weiteren Umsetzungen erfolgen jeweils analog: ausgehend von racemischen Edukten werden racemische Produkte und ausgehend von enantiomerenreinen Verbindungen werden enantiomerenreine Produkte erhalten. Alternativ kann eine racemisch vorliegende Endverbindung beispielsweise durch chirale Säulenchromatographie oder Umkristallisation mit geeigneten chiralen Gegenionen in die beiden Enantiomere getrennt werden.
Synthese der substituierten Ethanolamine
Zu einer Lösung von 1 mmol Amin in 2 mL Ethanol wurde 1 mmol Phenyloxiran gegeben und ca. 18h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie oder Umkristallisation gereinigt. Dabei wurde das freie Ethanolamin oder das entsprechende Salz als Feststoff erhalten.
Syntheseweg B):
Synthese der substituierten Ethoxy-hvdroxyketone
Zu einer Lösung von 30 mmol 1 -phenylethanon in etwa 50 mL Dioxan wurden 5 ml Wasser, 5g Aktivkohle und 60 mmol Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ca.20 h bei 80°C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in etwa 30 ml Ethanol gelöst und ca. 6h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde vom Lösungsmittel befreit in etwa 150 mL Essigester gelöst, etwa dreimal mit 100 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogen- carbonatlösung gewaschen, getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt.
Synthese der substituierten Ethanolamine
Zu 1 mmol Amin Bistrifluoroacetat in 10 mL Ethanol wurde 1 mmol Ethoxy-hydroxy- keton gegeben und ca.18h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und darauf mit 3 mmol Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere ca. 3 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 20 mL gesättigter, wässriger Kaliumcarbonatlösung und 20 mL Essigester versetzt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase mit Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie oder Umkristallisation gereinigt. Dabei wurde das freie Ethanolamin oder das entsprechende Salz als Feststoff erhalten.
Suzuki-Kupplung von substituierten lodoimidazolen mit substituierten Boronsäuren
1 mmol lodoimidazol, 2 mmol Arylboronsäure, 0,01 mmol Tetrakis(triphenylphosphi- no)palladium und 0,01 mmol Tetrabutylammoniumbromid in 20 mL gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung / Toluol (1 :1) wurden ca. 3 d unter Rückfluß gekocht. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur mit etwa 100 mL Toluol
Wasser (1 :1) versetzt, die Phasen getrennt und die organische Phase etwa dreimal mit 50 mL Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie gereinigt. Dabei wurde das gewünschte Phenylimidazol als farbloses Öl erhalten.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können in Analogie zu nachfolgenden Synthesebeispielen synthetisiert werden. Diese Beispiele sind nur als exemplarische Vorgehensweise zur weitergehenden Erläuterung der Erfindung zu verstehen, ohne selbige auf dessen Gegenstand zu beschränken.
Beispiel 22
Synthese von N-r3-(2-Ethoxy-2-hvdroxyacetvh-phenyll-benzolsulfonamid
Zu einer Lösung von 1 ,65 g (6,00 mmol) N-(Acetylphenyl)benzolsulfonamid in etwa 10 mL Dioxan wurde 1 ml Wasser, 1 g Aktivkohle und 2,66g (24 mmol) Selendioxid gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde ca.4 d bei 80°C gerührt und darauf am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in etwa 30 ml Ethanol gelöst und ca.4h refluxiert. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit in etwa 100 mL Essigester gelöst, etwa dreimal mit 30 ml gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 0,917 g (2,73 mmol, 46 %) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxyacetyl)- phenylj-benzolsulfonamid als gelber Feststoff erhalten.
Synthese von 3-Chloro-1 ,1-dimethylpropylamin-hvdrochlorid
H N OH H„N *~ H3C CH, H,C CH,
Zu einer Lösung von 53,0 g (514 mmol) 3-Amino-3-methyl-butanol in 255 mL Methylenchlorid / Dimethylformamid (50:1) wurden bei 0°C unter heftigen Rühren langsam 48,7 mL (668 mmol) Thionylchlorid getropft. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 1 h unter Rückfluß gekocht und anschließend 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand unter Rühren mit 50 mL Acetonitril versetzt. Der Feststoff wurde abfiltriert und 18 h bei 45°C getrocknet. Dabei wurden 67,9 g (430 mmol, 84 %) 3-Chloro-1 ,1-dimethyl- propylamin-hydrochlorid als farbloser Feststoff erhalten.
Synthese von (3-Chloro-1 ,1-dimethyl-propyπ-carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 48,8 g (309 mmol) 3-Chloro-1 ,1-dimethylpropylamin-hydro- chlorid und 100 mL (718 mmol) Triethylamin in 900 mL Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur unter heftigen Rühren portionsweise 101 g (218 mmol) Di-tert.- butyldicarbonat gegeben. Nach vollendeter Zugabe wurde das Reaktionsgemisch 4 d bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand in 250 mL Essigester und 400 mL Wasser aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase zweimal mit 200 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden dreimal mit 150 mL Wasser gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 45,3 g (204 mmol, 66 %) (3-Chloro-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure-tert-butyl- ester als farbloses Öl erhalten.
Synthese von r3-(4-lodo-imidazol-1-v0-1.l-dimethyl-propyll-carbaminsäure-tert- butylester
Zu einer Lösung von 3,88 g (20,0 mmol) lodimidazol in 30 mL 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6- tetrahydro-2(1 H)-pyrimidon wurden bei 5°C unter heftigen Rühren 0,556 g (22,0 mmol) Natriumhydrid portionsweise gegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt und 4,44 g (20 mmol) (3-Chloro-1 ,1- dimethyl-propyl)-carbaminsäure tert-butylester in 5 mL 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetra- hydro-2(1 H)-pyrimidon sowie 0,739 g (2,00 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, 24 h bei 80°C gerührt, auf Raumtemperatur abgekühlt und in 750 mL Eiswasser/ Essigester 2:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit 150 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fünfmal mit 150 mL Wasser gewaschen, einmal mit 150 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Petrolether / Essigester (80:20 -> 0:100)] gereinigt. Dabei wurden 3,19 g (8,40 mmol, 42 %) [3-(4-lodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl]-carbaminsäure-tert- butylester als farbloses Öl erhalten.
Synthese von 3-(4-lodo-imidazol-1-yl)-1.1-dimethyl-propylamin
Zu einer Lösung von 1 ,90 g (5,00 mmol) [3-(4-lodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylj-carbaminsäure tert-butylester in 90 mL Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur unter heftigen Rühren 10 mL (130 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 100 mL Natronlauge (1 M) und 100 mL Dichlormethan aufgenommen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit 100 mL Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 1 ,37 g (4,91 mmol, 98 %) 3-(4- lodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamin als farbloses Öl erhalten. Synthese von N-(3-(1-Hvdroxy-2-f3-(4-iodo-imidazol-1-v0-1 ,1-dimethyl-propylaminol- ethvD-phenvD-benzolsulfonamid (Beispiel 10)
7,81 g (23,3 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2-hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid und 6,50 g (23,3 mmol) 3-(4-lodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamin in 40 mL Ethanol wurden 15h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und darauf mit 3,70 g (97,9 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 20 mL gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die wässrige Phase wurde von der organischen Phase getrennt und zweimal mit 50 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol / Ammoniak (90 : 10 : 1 )] gereinigt. Dabei wurden 12,9 g (10,5 mmol, 45 %) N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten.
Synthese von N-r3-(2-(1.1-Dimethyl-3-f4-(5-methyl-thiophen-2-vn-imidazol-1-yll- propylamino)-1-hvdroxy-ethvD-phenvπ-benzolsulfonamid (Suzuki-Kupplung)
0,277 g (0,500 mmol) N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl- propylamino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 0,807 g (0,613 mmol) 5-Methylthio- phen-2-boronsäure, 0,031 g (0,038 mmol) [1 ,1 '-Bis(diphenylphosphino)ferrocen]- palladium(ll)-chlorid (1 :1 Komplex mit Dichloromethan), 2,00 mL wässrige Natrium- carbonatlösung (2M) und 2 mL Dioxan wurden in einem verschlossenen Reaktionsgefäß in einer Mikrowelle 5 min bei 150°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und darauf in 20 mL Dichlormethan und 20 mL Wasser gegossen. Die Phasen wurden getrennt, die organische Phase zweimal mit 20 mL Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol (100:0 -> 75:25)] gereinigt. Dabei wurden 0,200 g (0,381 mmol, 76 %) N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[4-(5-methyl-thiophen-2-yl)-imidazol-1-yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als beiger Feststoff erhalten.
Beispiele 4, 9, 16, 19, 20, 21 , 23, 26, 27, 28 und 38 wurden analog zur beschrieben
Synthese von Beispiel 22 synthetisiert. Dabei wurden im letzten Reaktionschritt statt
5-Methylthiophen-2-boronsäure folgende Reagenzien verwendet.
Beispiel 4: 4-Nitrophenylboronsäure
Beispiel 9: 4-Methansulfonylaminoboronsäure
Beispiel 16: 4-Benzyloxycarbonylphenylboronsäure
Beispiel 19: 4-Acetamidophenylboronsäure
Beispiel 20: 3,5-Dimethylisoxazol-4-boronsäure
Beispiel 21 : 2-Methoxy-5-Pyridinboronsäure
Beispiel 23: 4-Fluorophenylboronsäure
Beispiel 26: Thiophen-2-boronsäure
Beispiel 27: 4-(N,N-Dimethylamino)phenylboronsäure
Beispiel 28: 4-Ethoxycarbonylphenylboronsäure
Beispiel 38: 4-Tetrazolylphenylboronsäure (Organic Letters 6 (2004) 19, 3265-3268) Beispiel 14
Synthese von 1 -(3-r2-(3-Benzolsulfonylamino-phenylV2-hvdroxy-ethylaminol-3- methyl-butylH H-imidazol-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 11)
0,554 g (1 ,00 mmol) N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propyl- amino]-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid, 0,055 g (0,100 mmol) 1,r-Bis-(diphenyl- phosphino)-ferrocen, 0,022 g (0,100 mmol) Palladium(ll)acetat, und 5 mL Methanol wurden in einem Autoklaven unter einer Kohlenmonoxidatmosphäre von 2 bar 15 h bei 50°C geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol (100:0 -> 80:20)] gereinigt. Dabei wurden 0,480 g (0,986 mmol, 99 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2- hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-carbonsäuremethylester als farbloser Feststoff erhalten.
Synthese von 1 -(3-f2-(3-Benzolsulf onylamino-phenyl)-2-hvdroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl)-1 H-imidazol-4-carbonsäure
Zu 7,81 g (23,3 mmol) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethyl- amino]-3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-carbonsäuremethylester in 8 mL Tetrahydro- furan wurde 4,00 mL Natronlauge (1M) gegeben und 4h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand dreimal mit 20 mL Methanol versetzt und filtriert. Die vereinigten methanolischen Phasen wurden am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit wobei 0,390 g (0,825 mmol, 98 %) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino- phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-carbonsäure als farbloser Feststoff erhalten wurden.
Beispiel 5
Synthese von (3-r3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl1-1 ,1-dimethyl-propyl)- carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung von 3,69 g (16,6 mmol) 1-(4-Fluoro-phenyl)-imidazolidin-2- on in 20 mL 1 ,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1 H)-pyhmidon wurden bei 5°C unter heftigen Rühren 0,73 g (60% in Öl, 18,3 mmol) Natriumhydrid portionsweise gegeben. Nach Abklingen der Gasentwicklung wurde das Reaktionsgemisch 1 h bei 0°C gerührt und 3,00 g (16,6 mmol) (3-Chloro-1 ,1-dimethyl-propyl)-carbaminsäure tert- butylester sowie 0,62 g (1 ,67 mmol) Tetrabutylammoniumiodid zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 48 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf in 500 mL Eiswasser / Essigester 2:1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit 150 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden fünfmal mit 150 mL Wasser gewaschen, einmal mit 150 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Petrolether / Essigester (70:30)] gereinigt. Dabei wurden 1 ,35 g (3,69 mmol, 22 %) [{3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]- 1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-Butylester als farbloser Feststoff erhalten. Synthese von 1 -(3-Amino-3-methyl-buWIV3-(4-fluoro-phenvπ-imidazolidin-2-on
Zu einer Lösung von 1 ,35 g (3,9 mmol) {3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1- yl]-1 ,1-dimethyl-propyl}-carbaminsäure tert-Butylester in 20 mL Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur unter heftigen Rühren 10 mL (130 mmol) Trifluoressigsäure gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Diethyl- ether verrührt. Dabei wurden 1 ,37 g (4,91 mmol, 98 %) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3- (4-fluoro-phenyl)-imidazolidin-2-on Bistrifluoroacetat als farbloser Feststoff erhalten.
Synthese von N-r3-(2-(3-[3-(4-Fluoro-phenvπ-2-oxo-imidazolidin-1-yl1-1 ,1-dimethyl- propylamino)-1-hvdroxy-ethyl)-phenyl1-benzolsulfonamid
Aus 0,34 g (0,90 mmol) 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-(4-fluoro-phenyl)-imidazolidin- 2-on Bistrifluoroacetat wurde nach bekannten Methoden die freie Base dargestellt. Diese wurde in 4 mL Ethanol gelöst, mit 0,20 g (0,60 mmol) N-[3-(2-Ethoxy-2- hydroxy-acetyl)-phenyl]-benzolsulfonamid versetzt und 15h unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0°C gekühlt und darauf mit 0,34 g (9,00 mmol) Natriumborhydrid versetzt. Es wurde weitere 24 h bei Raumtemperatur gerührt und darauf mit 20 mL gesättigter wässriger Kaliumcarbonatlösung versetzt. Die wässrige Phase wurde von der organischen Phase getrennt und zweimal mit 50 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 mL gesättigter, wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol (98:2 -> 75:25)] gereinigt. Dabei wurden 0,10 g (0,19 mmol, 31 %) N-[3-(2-{3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin- 1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten.
Beispiele 1 , 2, 3, 6, 7, 13, 15, 18, 24, 25, 29, 30, 31 und 37 wurden analog zur beschrieben Synthese von Beispiel 5 synthetisiert. Dabei wurden im ersten
Reaktionsschritt statt 1-(4-Fluoro-phenyl)-imidazolidin-2-on folgende Reagenzien verwendet:
Beispiel 1 : 4-Phenylimidazol
Beispiel 2: 2-Methyl-2,3-dihydro-phtalazin-1 ,4-dion
Beispiel 3: 4-Phenylimidazolidin-2-on
Beispiel 6: 4-(4-Methoxyphenyl)imidazol
Beispiel 7: 4-(lmidazol-4-yl)-phenol
Beispiel 13: 1-Pyridin-2-yl-imidazolidin-2-on
Beispiel 15: 4-(lmidazol-4-yl)-pyridin
Beispiel 18: 1-(4-Hydroxyphenyl)-imidazolidin-2-on
Beispiel 24: 5-Nitrobenzimidazol
Beispiel 25: 4-(4-Methoxyphenyl) [1 ,2,3]triazol
Beispiel 29: 4-(4-Methoxyphenyl)-imidazolidin-2-on
Beispiel 30: 4-(4-Nitrophenyl)-imidazolidin-2-on
Beispiel 31 : 3-(4-Methoxyphenyl) [1 ,2,4]triazol
Beispiel 37: Benzimidazol-5-carbonsäureethylester Synthese von 3-r4-(4-Hvdroxy-phenylVimidazol-1-yl1-1.1-dimethyl-propylamin (der Aminkomponente für die letzte Stufe der Synthese von Beispiel 7)
1 ,0 g (4,00 mmol) 3-[4-(4-Methoxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin und 4,00 g Pyridinhydrochlorid wurden in einem verschlossenen Reaktionsgefäß in einer Mikrowelle 2h bei 200°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 40 mL Eiswasser und 40 mL Essigester gegossen, der pH-Wert der wässrigen Phase mit Natronlauge (2M) auf größer 9 eingestellt und die Phasen getrennt. Die wässrige Phase wurde fünfmal mit 50mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 0,530 g (2,16 mmol, 54 %) 3-[4-(4-Hydroxy- phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin als farbloser Feststoff erhalten.
1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-(4-hydroxy-phenyl)-imidazolidin-2-on (Aminkomponente für die letzte Stufe der Synthese von Beispiel 18) wurde aus 1-(3-Amino-3-methyl- butyl)-3-(4-methoxy-phenyl)-imidazolidin-2-on analog zur Synthese von 3-[4-(4- Hydroxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamin (Aminkomponente für die letzte Stufe der Synthese von Beispiel 7) synthetisiert.
Die Synthese von 1-(3-Amino-3-methyl-butyl)-3-pyridin-2-yl-imidazolidin-2-on (Aminkomponente für die letzte Stufe der Synthese von Beispiel 13) erfolgte in analoger Weise zu den Vorschriften in DE2548663 und DE2528078. Beispiel 8
Synthese von N-[3-(2-l3-f4-(4-Amino-phenyl)-imidazol-1 -yll-1.1 -dimethyl- propylaminoH-hydroxyethyO-phenvIl-benzolsulfonamid
1 ,69 g (3,07 mmol) N-[3-(2-{3-[4-(4-Nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxyethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid, 0,10 g Palladium auf Aktivkohle, und 30 mL Methanol wurden in einem Autoklaven unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1bar 3 h bei Raumtemperatur geschüttelt. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und das Filtrat am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Dabei wurden 1 ,59 g (3,05 mmol, 99 %) N-[3-(2-{3-[4-(4-Amino-phenyl)- imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxyethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten.
Beispiele 17, 32, 34 und 35 wurden analog zur beschrieben Synthese von Beispiel 8 synthetisiert. Dazu wurden statt N-[3-(2-{3-[4-(4-Nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-1,1- dimethyl-propylamino}-1-hydroxyethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid forlgende
Verbindungen eingesetzt:
Beispiel 17: 4-(1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3- methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-benzoic acid benzyl ester (Beispiel 16) Beispiel 32: N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[3-(4-nitro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid (Beispiel 30) Beispiel 34: N-[3-(2-{3-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1 -hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid (Beispiel 20)
Beispiel 35: N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[4-(4-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid (Beispiel 4)
Beispiel 12
Synthese von N-r3-(1-Hvdroxy-2-(3-r4-(4-N.N-dimethylsulfamylamino-phenyl)- imidazol-1yll-1.1-dimethyl-propylamino)-ethvh-phenvn-benzolsulfonamid
Zu 0,208 g (0,400 mmol) N-[3-(2-{3-[4-(4-Amino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxyethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid in 4 mL Pyridin wurde bei 0°C 0,064 mL (0,600 mmol) N,N-Dimethylsulfamylchlorid gegeben und 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde in 50 ml Salzsäure (1 M) / Essigester 1 :1 gegossen. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Phase dreimal mit je 20 mL Essigester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet und am Rotationsverdampfer vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde durch Flashsäulenchromatographie [Methylenchlorid / Methanol (100:0 -> 70:30)] gereinigt, wobei 0,131 g (0,209 mmol, 52 %) N-[3-(1- Hydroxy-2-{3-[4-(4-N,N-dimethylsulfamylamino-phenyl)-imidazol-1yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid als farbloser Feststoff erhalten wurden. Analog zu vorstehend beschriebener Vorgehensweise werden u.a. die in Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen der Formel (IA) erhalten.
Die in Tabelle 1 verwendete Abkürzung X2 steht für eine Verknüpfung mit der Position in der unter Tabelle 1 aufgeführten allgemeinen Formel anstelle des entsprechenden Reste R2.
Tabelle 1
Abkürzungen:
AcOH: Eisessig
DCM: Dichlormethan
MeCN Acetonitril
MeOH: Methanol
NH4OH: Konz. Lösung von Ammoniak in Wasser
RP-18 F254: Merck Reversed Phase Kieselgel 18 F254 DC-Platte
Falls nicht anders beschrieben wurden alle Rf-Werte auf Merck Kieselgel 60 F254 DC-Platten ermittelt. Chemische Namen der Beispiele (Beispiel-Nr. entspricht der untenstehenden Numerierung):
1 ) N-(3-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
2) N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-1 ,4-dioxo-3,4-dihydro-1 H-phthalazin-2-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
3) N-(3-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(2-oxo-3-phenyl-imidazolidin-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
4) N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[4-(4-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-propylamino}-1-hydroxy- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
5) N-[3-(2-{3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- 1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
6) N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-methoxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
7) N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-hydroxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
8) N-[3-(2-{3-[4-(4-Amino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
9) N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-methanesulfonylamino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
10) N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid 11) 1 -{3-[2-(3-Benzolsulf onylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-
1 H-imidazole-4-carbonsäure-methylester
12) N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-N,N-dimethyl-sulfamoylamino-phenyl)-imidazol-1-yl]- 1 , 1 -dimethyl-propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulf onamid
13) N-(3-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(2-oxo-3-pyridin-2-yl-imidazolidin-1 -yl)-propylamino]-1 - hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulf onamid
14) 1 -{3-[2-(3-Benzolsulf onylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazole-4-carbonsäure
15) N-(3-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(4-pyridin-4-yl-imidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
16) 4-(1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-benzoesäurebenzylester
17) 4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-benzoesäure
18) N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[3-(4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulf onamid
19) N-[4-(1 -{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl- butyl}-1H-imidazol-4-yl)-phenyl]-acetamid
20) N-[3-(2-{3-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulf onamid
21 ) N-[3-(1 -Hydroxy-2-{3-[4-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-imidazol-1 -yl]-1 , 1 -dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulf onamid 22) N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[4-(5-methyl-thiophen-2-yl)-imidazol-1-yl]-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
23) N-[3-(2-{3-[4-(4-Fluoro-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
24) N-(3-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(5-nitro-benzoimidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
25) N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,3]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
26) N-(3-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(4-thiophen-2-yl-imidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
27) N-[3-(2-{3-[4-(4-Dimethylamino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- 1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
28) 4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-benzoesäureethylester
29) N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulf onamid
30) N-[3-(2-{1 , 1 -Dimethyl-3-[3-(4-nitro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1 -yl]-propylamino}- 1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulf onamid
31 ) N-[3-(1 -Hydroxy-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1 -yl]-1 , 1 - dimethyl-propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
32) N-[3-(2-{3-[3-(4-Amino-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propyl- amino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid 33) N-[3-(2-{3-[4-(1-Acetyl-2-amino-propenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]- benzolsulfonamid
34) N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
35) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzoimidazole-5-carbonsäure
36) 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-benzoimidazole-5-carbonsäure-ethylester
37) N-{3-[2-(1 ,1-Dimethyl-3-{4-[4-(1 H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-imidazol-1-yl}- propylamino)-1-hydroxy-ethyl]-phenyl}- benzolsulfonamid
38) 4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-N-hydroxy-benzamid
Die (R)- und (S)-Enantiomere der Beispiele können aus dem Racemat beispielsweise mittels chiraler HPLC erhalten werden (z.B. Säule: Chirobiotic T, 250 x 4,6 mm von der Firma Astec). Als mobile Phase kann Methanol mit 0,05 % Triethylamin und 0,05% Essigsäure (Laufmittel A) in Acetonitril verwendet werden. Kieselgel mit einer Korngröße von 5 μm, an das kovalent das Glykoprotein Teicoplanin gebunden ist, kann als Säulenmaterial zum Einsatz gelangen. Erfindungsgemäß von herausragender Bedeutung sind die (R)-Enantiomere der allgemeinen Formel:
Beispielsweise wurden folgende Enantiomere erhalten:
Beispiel 4: (30% Laufmittel A in Acetonitril):
Retentionszeit [(R)-N-[3-(2-{1 , 1 -Dimethyl-3-[4-(4-nitro-phenyl)-imidazol-1 -yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid] = 25,5 min
Retentionszeit [(S)-N-[3-(2-{1 , 1 -Dimethyl-3-[4-(4-nitro-phenyl)-imidazol-1 -yl]- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid] = 30,0 min.
Beispiel 8 (30% Laufmittel A in Acetonitril):
Retentionszeit [(R)-N-[3-(2-{3-[4-(4-Amino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid] = 22,4 min, Retentionszeit [(S)-N-[3-(2-{3-[4-(4-Amino-phenyl)-imidazol-1 -yl]-1 ,1 -dimethyl- propylamino}-1-hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulf onamid] = 25,1 min.
Beispiel 17: (30% Laufmittel A in Acetonitril)
Retentionszeit [(R)-4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-
3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-benzoesäure] = 11 ,4 min,
Retentionszeit [(S)-4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-
3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-benzoesäure] = 12,9 min.
Beispiel 28: (50% Laufmittel A in Acetonitril)
Retentionszeit [(R)-4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-benzoesäureethylester] = 13,2 min, Retentionszeit [(S)-4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]- 3-methyl-butyl}-1 H-imidazol-4-yl)-benzoesäureethylester] = 14,6 min.
Wie gefunden wurde, zeichnen sich die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) durch vielfältige Anwendungsmöglichkeiten auf therapeutischem Gebiet aus.
Hervorzuheben sind solche Anwendungsmöglichkeiten, für welche die Wirkung von
Beta-3-Agonisten, insbesondere von selektiven Beta-3-Agonisten eine Rolle spielen.
Zu solchen Erkrankungen gehören beispielsweise:
Atherosklerose, Cholangitis, Gallenblasenerkrankung, chronische Zystitis, chronische Blasenentzündung; chronische Prostatitis, Zystospasmus, Depression, Duodenal Ulcus, Duodenitis, Dysmenorrhoe, erhöhter intraoculärer Druck und Glaucom, Enteritis, Ösophagitis, Magengeschwür, Gastritis, Magen-Darm Störungen verursacht durch Kontraktion(en) der glatten Muskulatur, Magen-Darm Störungen inkl. Magengeschwür, gastrointestinale Ulzerationen, gastrointestinale Geschwüre, Glaukom, Glukosurie, Hyperanakinesie, Hypercholesterinämie, Hyperglykämie, Hyperlipämie, arterielle Hypertonie, Hypertriglyceridämie, Insulin Resistenz, intestinale Ulzerationen oder Dünndarm Geschwüre (inkl. Entzündliche Darmerkrankungen, Colitis ulcerosa, Morbus Crohn und Proktitis = Mastdarmentzündung), irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität, Depression, Schwermut, Melancholie, Pollakisurie, häufiger Harndrang, nervlich bedingte neuro- gene Entzündung, neurogene Blasendysfunktion, neurogene Entzündung der Atemwege, neuropathische Blasendysfunktion, Nykturie , nicht spezifizierte Diarrhöe, Dumping Syndrom, Fettsucht, Fettleibigkeit, Pankreatitis, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Magengeschwüre, Prostata Erkrankungen wie die benigne Prostata- hyperplasie, Prostata Vergrößerung, Spasmus, Krampf, Diabetes mellitus Typ 2, Reizblase oder Konkrement der ableitenden Harnwege.
Besonders geeignet sind die erfindungsgemäßen Beta-3-Agonisten zur Behandlung von Obesitas, Insulin Resistenz, Diabetes mellitus Typ 2, Haminkontenenz, Irritables Kolon und andere Erkrankungen mit erniedrigter Darmmotilität oder Depression, insbesondere zur Behandlung von Diabetes und Obesitas.
Die Aktivität der beta-3-Agonisten kann beispielsweise in einem Lipolysetest ermittelt werden. Die Testmethode kann wie im folgenden beschrieben durchgeführt werden:
Adipocyten wurden aus ex vivo Fettgewebe durch Modifizierung einer Methode nach Rodbell isoliert (Rodbell, M. Metabolism of isolated fat cells. I. Effects of hormones on glucose metabolism and lipolysis. J Biol Chem 239: 375-380, 1964). Herausgeschnittenes Fettgewebe wurde in kleine Stücke geschnitten und mit 1 mg/ml Collagenase in Krebs Ringer Puffer (KBR) enthaltend 6 mM Glucose and 2 % Albumin durch leichtes Schütteln über 30-40 min bei 37°C vermischt. Die Zellen wurden über ein Gaze filtriert, zweifach mit KRB gewaschen und jeweils 50-150g über 5 min zentrifugiert. 10μl der zentrifugierten Adipocyten wurden mit 90μl einer erfindungsgemäßen Verbindung (Agonisten) bei Konzentrationen zwischen 10"15 bis 10"4 M inkubiert. Die Agonisten wurden über 40 min bei 37°C inkubiert. Eine variierende Glycerolabgabe in das Medium zeigte eine aufgrund des zugesetzten Agonisten veränderte Fettzellenlipolyse an. Freigesetztes Glycerol wurde enzymatisch mit einem Kit von Sigma (Triglyceride (GPO Trinder) Reagent A; Cat. # 337-40A) ,wie im folgenden beschrieben, detektiert.
Glycerol wird von ATP über Glycerol Kinase phosphoryliert. Das resultierende Glycerol- 1-phosphat wird durch Glycerolphosphat Oxidase zu Dihydroxyaceton phosphat und Wasserstoffperoxid oxidiert. Dann entsteht durch die Peroxidase katalysierte Kupplung von Natrium- N-ethyl-N-(3-sulfopropyl)m-ansidin und 4- Aminoantipyrine ein Quinonimin Farbstoff. Der Farbstoff zeigt ein Absorptionsmaximum bei 540 nm. Die Absorption ist direkt proportional zur Glycerolkonzen- tration in den Proben.
Die neuen Verbindungen können zur Prävention, Kurz- oder Langzeitbehandlung der vorstehend genannten Erkrankungen, auch in Kombination mit anderen Wirkstoffen, die für dieselben Indikationen Verwendung finden, verwendet werden. Dazu gehören beispielsweise Antidiabetika, wie etwa Metformin, Sulfonylharnstoffe (z.B. Gliben- clamid, Tolbutamid, Glimepiride), Nateglinide, Repaglinide, Thiazolidindione (z.B. Rosiglitazone, Pioglitazone), PPAR-gamma-Agonisten (z.B. Gl 262570), alpha- Glucosidasehemmer (z.B. Acarbose, Voglibose), alpha2-Antagonisten, Insulin und Insulinanaloga, GLP-1 und GLP-1 Analoga (z.B. Exendin-4) oder Amylin. Daneben Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, wie z.B. Inhibitoren der Glucose-6- phosphatase, oder der Fructose-1 ,6-bisphosphatase, der Glycogenphosphorylase, Glucagonrezeptor Antagonisten und Inhibitoren der Phosphoenolpyruvatcarboxy- kinase, der Glykogensynthasekinase oder der Pyruvatdehydrokinase, Lipidsenker, wie etwa HMG-CoA-Reduktasehemmer (z.B. Simvastatin, Atorvastatin), Fibrate (z.B. Bezafibrat, Fenofibrat), Nikotinsäure und deren Derivate, Cholesterolresorptions- inhibitoren wie zum Beispiel Ezetimibe, gallensäurebindende Substanzen wie zum Beispiel Colestyramin, HDL-erhöhende Verbindungen wie zum Beispiel Inhibitoren von CETP oder Regulatoren von ABC1 oder Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas, wie etwa Sibutramin oder Tetrahydrolipstatin.
Insbesondere ist eine Kombination mit Medikamenten zur Beeinflussung des Bluthochdrucks wie z.B. All Antagonisten oder ACE Inhibitoren, Diuretika, ß-Blocker, sowie anderen Modulatoren des adrenergen Systems oder Kombinationen daraus geeignet. Darüberhinaus sind Kombinationen mit Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren besonders geeignet.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) können allein oder in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Wirkstoffen, gegebenenfalls auch in Kombination mit weiteren pharmakologisch aktiven Wirkstoffen, zur Anwendung gelangen. Geeignete Anwendungsformen sind beispielsweise Tabletten, Kapseln, Zäpfchen, Lösungen, - insbesondere Lösungen zur Injektion (s.c, i.V., i.m.) und Infusion - Säfte, Emulsionen oder dispersible Pulver. Hierbei soll der Anteil der pharmazeutisch wirksamen Verbindung(en) jeweils im Bereich von 0,1 - 90 Gew.-%, bevorzugt 0,5 - 50 Gew.-% der Gesamtzusammensetzung liegen, d.h. in Mengen die ausreichend sind, um den unten angegebenen Dosierungsbereich zu erreichen. Die genannten Dosen können, falls erforderlich, mehrmals täglich gegeben werden.
Entsprechende Tabletten können beispielsweise durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit bekannten Hilfsstoffen, beispielsweise inerten Verdünnungsmitteln, wie - Caiciumcarbonat, Caiciumphosphat oder Milchzucker, Sprengmitteln, wie Maisstärke oder Alginsäure, Bindemitteln, wie Stärke oder Gelatine, Schmiermitteln, wie Mag- nesiumstearat oder Talk, und/oder Mitteln zur Erzielung des Depoteffektes, wie Carboxymethylcellulose, Celluloseacetatphthalat, oder Polyvinylacetat erhalten werden. Die Tabletten können auch aus mehreren Schichten bestehen.
Entsprechend können Dragees durch Überziehen von analog den Tabletten hergestellten Kernen mit üblicherweise in Drageeüberzügen verwendeten Mitteln, beispielsweise Kollidon oder Schellack, Gummi arabicum, Talk, Titandioxid oder Zucker, hergestellt werden. Zur Erzielung eines Depoteffektes oder zur Vermeidung von Inkompatibilitäten kann der Kern auch aus mehreren Schichten bestehen. Desgleichen kann auch die Drageehülle zur Erzielung eines Depoteffektes aus mehreren Schichten bestehen wobei die oben bei den Tabletten erwähnten Hilfsstoffe verwendet werden können.
Säfte der erfindungsgemäßen Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen können zusätzlich noch ein Süßungsmittel, wie Saccharin, Cyclamat, Glycerin oder Zucker sowie ein geschmacksverbesserndes Mittel, z.B. Aromastoffe, wie Vanillin oder Orangenextrakt, enthalten. Sie können außerdem Suspendierhilfsstoffe oder Dickungsmittel, wie Natriumcarboxymethylcellulose, Netzmittel, beispielsweise Kondensationsprodukte von Fettalkoholen mit Ethylenoxid, oder Schutzstoffe, wie p-Hydroxybenzoate, enthalten.
Injektions- und Infusionslösungen werden in üblicher Weise, z.B. unter Zusatz von Isotonantien, Konservierungsmitteln, wie p-Hydroxybenzoaten, oder Stabilisatoren, wie Alkalisalzen der Ethylendiamintetraessigsäure, gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und / oder Dispergiermitteln, wobei beispielsweise bei der Verwendung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösemittel als Lösevermittler bzw. Hilflösemittel eingesetzt werden können, hergestellt und in Injektionsflaschen oder Ampullen oder Infusionsflaschen abgefüllt.
Die eine oder mehrere Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen enthaltenden Kapseln können beispielsweise hergestellt werden, indem man die Wirkstoffe mit inerten Trägern, wie Milchzucker oder Sorbit, mischt und in Gelatinekapseln einkapselt.
Geeignete Zäpfchen lassen sich beispielsweise durch Vermischen mit dafür vorgesehenen Trägermitteln, wie Neutralfetten oder Polyäthylenglykol beziehungsweise dessen Derivaten, herstellen.
Als Hilfsstoffe seien beispielsweise Wasser, pharmazeutisch unbedenkliche organische Lösemittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), Öle pflanzlichen Ursprungs (z.B. Erdnuß- oder Sesamöl), mono- oder polyfunktionelle Alkohole (z.B. Ethanol oder Glycerin), Trägerstoffe wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Ton- erden, Talkum, Kreide) synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure und Silikate), Zucker (z.B. Rohr-, Milch- und Traubenzucker), Emulgiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat) erwähnt.
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder transdermal, insbesondere oral. Im Falle der oralen Anwendung können die Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze, wie z.B. Natriumeitrat, Caiciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine, und dergleichen, enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen können die Wirkstoffe außer den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder Farbstoffen versetzt werden. Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger Trägermaterialien eingesetzt werden. Die Dosierung für die intravenöse Anwendung liegt bei 1 - 1000 mg pro Stunde, vorzugsweise zwischen 5 - 500 mg pro Stunde.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht bzw. der Art des Applikationsweges, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchen die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein; mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über der Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Formulierungsbeipiele illustrieren die vorliegende Erfindung ohne sie jedoch in ihrem Umfang zu beschränken: Pharmazeutische Formulierunqsbeispiele
A) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 100 mg Milchzucker 140 mg Maisstärke 240 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Magnesiumstearat 5 mg
500 mg
Der feingemahlene Wirkstoff, Milchzucker und ein Teil der Maisstärke werden miteinander vermischt. Die Mischung wird gesiebt, worauf man sie mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Wasser befeuchtet, knetet, feuchtgranuliert und trocknet. Das Granulat, der Rest der Maisstärke und das Magnesiumstearat werden gesiebt und miteinander vermischt. Das Gemisch wird zu Tabletten geeigneter Form und Größe verpreßt.
B) Tabletten pro Tablette
Wirkstoff 80 mg Milchzucker 55 mg Maisstärke 190 mg Mikrokristalline Cellulose 35 mg Polyvinylpyrrolidon 15 mg Natrium-carboxymethylstärke 23 mg Magnesiumstearat 2 mg
400 mg Der feingemahlene Wirkstoff, ein Teil der Maisstärke, Milchzucker, mikrokristalline
Cellulose und Polyvinylpyrrolidon werden miteinander vermischt, die Mischung gesiebt und mit dem Rest der Maisstärke und Wasser zu einem Granulat verarbeitet, welches getrocknet und gesiebt wird. Dazu gibt man die Natriumcarboxymethylstärke und das Magnesiumstearat, vermischt und verpreßt das Gemisch zu Tabletten geeigneter Größe.
C) Ampullenlösunq
Wirkstoff 50 mg Natriumchlorid 50 mg Aqua pro inj. 5 ml
Der Wirkstoff wird bei Eigen-pH oder gegebenenfalls bei pH 5,5 - 6,5 in Wasser gelöst und mit Natriumchlorid als Isotonans versetzt. Die erhaltene Lösung wird pyrogenfrei filtriert und das Filtrat unter aseptischen Bedingungen in Ampullen abgefüllt, die anschließend sterilisiert und zugeschmolzen werden. Die Ampullen enthalten 5 mg, 25 mg und 50 mg Wirkstoff.

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel
in denen
R1 eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder Heteroarylgruppe, R2 eine gegebenenfalls substituierte Heteroaryl- oder Heterocyclylgruppe, wobei R2 mindestens ein Stickstoffatom enthält,
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder ein gegebenenfalls substituierten Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Cι-C5-Alkyl, C3-C6- Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl und Heteroaryl, oder R3 und R4 gemeinsam eine 2- bis 7-gliedrige Alkylenbrücke,
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus gegebenenfalls substituiertem Cι-Cιo-Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, C6-Cι0-Aryl, Heterocyclyl, C3-C8-Cycloalkyl, -NR8-C C5-Alkyl, -NR8- Aryl, Halogen, CN, -NR8CO-(C1-C5-Alkyl), -NR8CO-Aryl, -NR8S02-(C1-C5-Alkyl), -NR8S02-Aryl, -C02R8, -S02R8, -CONHR8, -S02NHR8 und -OR8, wobei die vorstehend genannten Alkylgruppen jeweils substituiert sein können, und R8 ein Wasserstoffatom oder eine Cι-C5-Alkylgruppe
gegebenenfalls in Form ihrer Tautomeren, ihrer Racemate, ihrer Enantiomere, ihrer Diastereomere, ihrer Solvate und Hydrate und deren Gemische, sowie gegebenenfalls ihrer Prodrugs, Doppel-Prodrugs und pharmakologisch verträglichen Salze, bedeuten.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 , in denen R2 bis R7 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und R1 eine gegebenenfalls substituierte Phenylgruppe bedeutet,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 1 oder 2, in denen R1 und R3 bis R7 wie in Anspruch 1 erwähnt definiert sind, und R2 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der Formeln:
wobei die oben aufgeführten Gruppen jeweils durch eine oder mehrere Gruppen R10 substituiert sein können und R 0 OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3) -NH2, ,-NH-Alkyl, -N(-Alkyl)-Alkyl, -NH-Aryl, -N(-Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHC02-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(-Alkyl)-CO-Alkyl, -N(-Alkyl)-CO-Aryl, -NHS02-Alkyl, -NHS02-Aryl, -N(-Alkyl)-S02-Alkyl, -N(-Alkyl)-S02-Aryl, -C02-Alkyl, -S02-Alkyl, -S02-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH- Aryl, -CON(-Alkyl)-Alkyl, -CON(-Alkyl)-Aryl, -S02NH-Alkyl, -S02NH-Aryl, -S02N(-Alkyl)-Alkyl, -S02N(-Alkyl)-Aryl, -O-Alkyl, -O-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, Cι-Cι0-Alkyl, -0-(C C3-Alkyl), -COOH, -CONH2, -CON(-Alkyl)-S02- Alkyl, -CONHS02-Alkyl, -CONHOH, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-oxadiazol-3- yl, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-2-oxo-3H-1 ,2,4,5- oxathiadiazol-4-yl, 1-Acetyl-2-amino-propen-1-yl, Tetrazolyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und in denen X ein Sauerstoffatom oder eine -NR9 -Gruppe und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten, und R9 ein Wasserst offatom oder einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus d-Cio-Alkyl, C3-C8-Cycloalkyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl, wobei die vorstehend für R9 genannten Gruppen jeweils durch eine der für R10 genanten Gruppen substituiert sein können, bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
4. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 3, in denen
R1 und R2 sowie R5 bis R7 die in einem der Ansprüche 1 bis 3 angegebene Bedeutung aufweisen, und
R3 und R4 unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Ethylgruppe oder R3 und R4 gemeinsam eine 2- bis 5-gliedrige Alkylenbrücke bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
5. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 4, in denen
R1 bis R4 die in einem der Ansprüche 1 bis 4 angegebene Bedeutung aufweisen, und R5, R6 und R7 unabhängig voneinander Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes d-do-Alkyl, Halogen, CN, -NR8CO-(Cι-C5-Alkyl), -NR8S02-(d-C5-Alkyl), -C02R8, -S02R8, -CONHR8, -S02NHR8 oder -OR8 und R8 ein Wasserstoffatom oder eine d-C5-Alkylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
6. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5, in denen
R1 eine gegebenenfalls durch ein Halogenatom oder eine Cyano- oder Nitro- gruppe substituierte Phenylgruppe,
R2 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der Formeln
wobei die oben aufgeführten Gruppen jeweils durch eine oder mehrere Gruppen R 0 substituiert sein können und R10 OH, N02, CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, ,-NH-Alkyl, -N(-Alkyl)-Alkyl, -NH-Aryl, -N(-Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHC02-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(-Alkyl)CO-Alkyl, -N(-Alkyl)-CO-Aryl, -NHS02-Alkyl, -NHS02-Aryl, -N(-Alkyl)-S02-Alkyl, -N(-Alkyl)-S02-Aryl, -C02-Alkyl, -S02-Alkyl, -S02-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH- Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(-Alkyl)-Aryl, -S02NH-Alkyl, -S02NH-Aryl, -S02N(-Alkyl)-Alkyl, -S02N(-Alkyl)-Aryl, -O-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, d-do-Alkyl, -0-(d-C3-Alkyl), -COOH, -CONH2, -CON(-Alkyl)-S02-Alkyl, -CONHS02-Alkyl, -CONHOH, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5- Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-2-oxo-3H-1 ,2,4,5-oxathia- diazol-4-yl, 1-Acetyl-2-amino-propen-1-yl, Tetrazolyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet, und in denen X ein Sauerstoffatom oder eine -NR9 -Gruppe und Y ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeuten,
R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe oder
R3 und R4 gemeinsam eine Ethylenbrücke,
R5, R6 und R7 unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Cyano-, Methoxy-, Methansulfonylamino-, Methansulfonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethyl- oder Trifluor- methylgruppe,
R9 ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte Aryl- oder gegebenenfalls substituierte Heteroarylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 , in denen R1 eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder lodatom oder eine Cyano- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe,
R2 ein Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den gegebenenfalls substituierten Resten der allgemeinen Formeln (i)-(vi):
wobei R9 eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder eine Amino-, Nitro-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet und wobei die oben aufgeführten Gruppen (i) bis (vi) jeweils durch eine oder zwei Gruppen R10 substituiert sein können und R10 OH, N02) CN, -OCHF2, -OCF3, -NH2, -NH-Alkyl, -N(Alkyl)-Alkyl, -NH-Aryl, -N(Alkyl)-Aryl, -NHCO-Alkyl, -NHC02-Alkyl, -NHCO-Aryl, -N(-Alkyl)-CO-Alkyl, -N(-Alkyl)-CO-Aryl, -NHS02-Alkyl, -NHS02-Aryl, -N(-Alkyl)-S02-Alkyl, -N(-Alkyl)-S02-Aryl, -C02-Alkyl, -S02-Alkyl, -S02-Aryl, -CONH-Alkyl, -CONH- Aryl, -CON(Alkyl)-Alkyl, -CON(-Alkyl)-Aryl, -S02NH-Alkyl, -S02NH-Aryl, -S02N(-Alkyl)-Alkyl, -S02N(-Alkyl)-Aryl, -O-Aryl, -S-Alkyl, -S-Aryl, Halogen, Cι-Cιo-Alkyl, -0-(d-C3-Alkyl), -COOH, -CONH2, -CON(-Alkyl)-S02-Alkyl, -CONHS02-Alkyl, -CONHOH, 2,5-Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-oxadiazol-3-yl, 2,5- Dihydro-5-oxo-4H-1 ,2,4-thiadiazol-3-yl, 2,5-Dihydro-2-oxo-3H-1 ,2,4,5-oxathia- diazol-4-yl, 1-Acetyl-2-amino-propen-1-yl, Tetrazolyl, Heterocyclyl, Aryl oder Heteroaryl bedeutet,
R3 und R4 unabhängig voneinander eine Methyl- oder Ethylgruppe oder R3 und R4 gemeinsam eine Ethylenbrücke und R5, R6 und R7 ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom oder eine Cyano-, Methoxy-, Methansulfonylamino-, Methansulfonyl-, Difluormethoxy-, Trifluormethoxy-, Difluormethyl- oder Trifluormethylgruppe bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
8. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 7, in denen
R1 eine gegebenenfalls durch ein Fluor-, Chlor- Brom- oder lodatom oder eine Cyano- oder Nitrogruppe substituierte Phenylgruppe,
R2 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten der Formeln (i)-(vi):
wobei R9 eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder eine Amino-, Nitro-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, und wobei die oben aufgeführten Gruppen (i) bis (vi) jeweils durch eine oder zwei Gruppen R10 substituiert sein können und R10 OH, -N02, -CN, -NH2, -I, -N(CH3)2, -NHC02CH3, -NHS02CH3, Ci-Cs-Alkyl. -S02N(CH3)2, -C02H, Benzyloxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Methoxycarbonyl, -CONHOH, Tetrazol-5-yl, Pyridinyl, Methoxy-pyridinyl, gegebenenfalls durch Hydroxy, Fluor, Methoxy, Amino, Nitro, Dimethylamino-, Methylcarbonylamino- , Methylsulfonylamino-, Dimethylamino-sulfonylamino-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-yl substiuiertes Phenyl, Thiophenyl, 5-Methyl-thiophen-2-yl, 3,5-Dimethyl- isoxazol-4-yl oder 1-Acetyl-2-amino-propenyl bedeutet,
R3 und R4 jeweils eine Methyl- oder Ethylgruppe oder
R3 und R4 gemeinsam eine Ethylenbrücke und
R5, R6 und R7 jeweils ein Wasserst offatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
9. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 8, in denen
R1 eine Phenylgruppe,
R2 einen Rest ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Resten der Formeln (i)-(iii) oder (v):
wobei R9 eine gegebenenfalls durch ein Fluoratom oder eine Amino-, Nitro-, Hydroxy- oder Methoxygruppe substituierte Phenyl- oder Pyridylgruppe bedeutet, und wobei die oben aufgeführten Gruppen (i) bis (iii) und (v) jeweils durch eine Gruppe R10 substituiert sein können und R10 ein lodatom oder eine Nitro-, Amino-, Methyl-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- , Ethoxycarbonyl-, Pyridin-4-yl-, Pyridin-2-yl-, 6-Methoxy-pyridin-3-yl-, Thio- phen-2-yl-, 5-Methyl-thiophen-2-yl-, 3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl-, 1-Acetyl-2- amino-propen-1-yl- oder eine Phenylgruppe, wobei die Phenylgruppe durch ein Fluoratom oder durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Methylcarbonylamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylamino- sulfonylamino-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl- oder Tetrazol-5-ylgruppe substituiert sein kann, bedeutet,
R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe und
R5, Rδ und R7 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
10. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß Anspruch 9, in denen
R eine Phenylgruppe,
R2 einen Rest der Formeln (ia) oder (v):
wobei die oben aufgeführten Gruppe (i) im Phenylteil durch ein Fluoratom oder durch eine Hydroxy-, Methoxy-, Nitro-, Amino-, Dimethylamino-, Methylcarbo- nylamino-, Methylsulfonylamino-, Dimethylamino-sulfonylamino-, Carboxy-, Ethoxycarbonyl-, Benzyloxycarbonyl-, Hydroxyaminocarbonyl- oder Tetrazol- 5-ylgruppe substituiert sein kann und wobei die oben aufgeführten Gruppe (v) im Benzylteil durch eine Nitro-, Amino-, Carboxy- oder Cι-2-Alkyloxy-carbonylgruppe substituiert sein kann,
R3 und R4 jeweils eine Methylgruppe und
R5, R6 und R7 jeweils ein Wasserstoffatom bedeuten,
deren Tautomere, deren Enantiomere, deren Diastereomere, deren Gemische, deren Prodrugs und deren Salze.
11. Folgende Verbindungen gemäß Anspruch 1 :
N-(3-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(4-phenyl-imidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(3-methyl-1 ,4-dioxo-3,4-dihydro-1H-phthalazin-2-yl)- propylamino]-1-hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-3-phenyl-imidazolidin-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy- ethyl}-phenyl)-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[4-(4-nitro-phenyl)-imidazol-1-yl]-propylamino}-1-hydroxy- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{3-[3-(4-Fluoro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-methoxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-hydroxy-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}- ethyl)-phenyl]-benzolsulf onamid
N-[3-(2-{3-[4-(4-Amino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(1 -Hydroxy-2-{3-[4-(4-methanesulf onylamino-phenyl)-imidazol-1 -yl]-1 , 1 - dimethyl-propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-(3-{1-Hydroxy-2-[3-(4-iodo-imidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-ethyl}-phenyl)- benzolsulfonamid 1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazole-4-carbonsäuremethylester
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-N,N-dimethyl-sulfamoylamino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1- dimethyl-propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(2-oxo-3-pyridin-2-yl-imidazolidin-1-yl)-propylamino]-1- hydroxy-ethyl}-phenyl)-benzolsulf onamid
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazole-4-carbonsäure
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(4-pyridin-4-yl-imidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazol-4-yl)-benzoesäurebenzylester
4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazol-4-yl)- benzoesäure
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[3-(4-hydroxy-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}- 1 H-imidazol-4-yl)-phenyl]-acetamid
N-[3-(2-{3-[4-(3,5-Dimethyl-isoxazol-4-yl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulf onamid
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(6-methoxy-pyridin-3-yl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[4-(5-methyl-thiophen-2-yl)-imidazol-1-yl]-proρylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulf onamid
N-[3-(2-{3-[4-(4-Fluoro-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1-hydroxy- ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[1 ,1-Dimethyl-3-(5-nitro-benzoimidazol-1-yl)-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[4-(4-methoxy-phenyl)-[1 ,2,3]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[1 , 1 -Dimethyl-3-(4-thiophen-2-yl-imidazol-1 -yl)-propylamino]-1 -hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{3-[4-(4-Dimethylamino-phenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazol-4-yl)-benzoesäureethylester
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{1 ,1-Dimethyl-3-[3-(4-nitro-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(1-Hydroxy-2-{3-[3-(4-methoxy-phenyl)-5-methyl-[1 ,2,4]triazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl- propylamino}-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-[3-(2-{3-[3-(4-Amino-phenyl)-2-oxo-imidazolidin-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid N-[3-(2-{3-[4-(1-Acetyl-2-amino-propenyl)-imidazol-1-yl]-1 ,1-dimethyl-propylamino}-1- hydroxy-ethyl)-phenyl]-benzolsulfonamid
N-(3-{2-[3-(5-Amino-benzoimidazol-1-yl)-1 ,1-dimethyl-propylamino]-1-hydroxy-ethyl}- phenyl)-benzolsulfonamid
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1H- benzoimidazole-5-carbonsäure
1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- benzoimidazole-5-carbonsäureethylester
N-{3-[2-(1 ,1-Dimethyl-3-{4-[4-(1 H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-imidazol-1-yl}-propylamino)-1- hydroxy-ethyl]-phenyl}-benzolsulfonamid
4-(1-{3-[2-(3-Benzolsulfonylamino-phenyl)-2-hydroxy-ethylamino]-3-methyl-butyl}-1 H- imidazol-4-yl)-N-hydroxy-benzamid
sowie deren Enantiomere und Salze.
12. Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 11 , dadurch gekennzeichnet, das es sich um das (R)-Enantiomer handelt.
13. Physiologisch verträgliche Salze der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 12.
14. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als Arzneimittel.
15. Verbindungen der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Verwendung als Arzneimittel mit selektiver beta-3-agonistischer Wirkung.
16. Verwendung einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen.
17. Methode zur Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen, die mit der Stimulation von Beta-3-Rezeptoren in Zusammenhang stehen, dadurch gekennzeichnet, daß man einem Patienten eine effektive Menge einer Verbindung der Formel I gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 verabreicht.
18. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 gegebenenfalls in Kombination mit üblichen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.
19. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1 bis 13 oder deren physiologisch verträgliche Salze und einen oder mehrere Wirkstoffe ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Antidiabetika, Inhibitoren der Proteintyrosinphosphatase 1 , Substanzen, die eine deregulierte Glucoseproduktion in der Leber beeinflussen, Lipidsenker, Cholesterolresorptionsinhibitoren HDL- erhöhende Verbindungen, Wirkstoffe zur Behandlung von Obesitas und Modulatoren oder Stimulatoren des adrenergen Systems über alpha 1 und alpha 2 sowie beta 1 , beta 2 und beta 3 Rezeptoren.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I),
in denen R1 bis R7 die in den Ansprüchen 1 bis 11 angegebene Bedeutung aufweisen können, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) (ll) in denen
R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 11 angegebene Bedeutung aufweisen können, mittels eines Chlorierungsmittels in eine Verbindung der Formel (III)
(III) überführt, die Verbindung der Formel (III), gegebenenfalls mit einer Amino-Schutzgruppe versehen, mit einer gegebenenfalls substituierten Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den folgenden Formeln (IV), die einfach oder mehrfach mit R10 substituiert sein können,
(IV)
in denen X, Y, Z, R9 und R10 die angegebenen Bedeutungen aufweisen können, umgesetzt und das Produkt der Formel (V)
(V)
wobei R2, R3 und R4 die in den Ansprüchen 1 bis 11 angegebene Bedeutung aufweisen, mit einer Verbindung der Formel (Via) oder (VIb)
wobei R1, R5, R6 und R7 die in den Ansprüchen 1 bis 1 1 angegebene Bedeutung aufweisen,
umgesetzt wird und anschließend gegebenenfalls eine Enantiomerentrennung durchgeführt wird.
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