EP1765497A2 - Kontinuierliches metatheseverfahren mit ruthenium-katalysatoren - Google Patents

Kontinuierliches metatheseverfahren mit ruthenium-katalysatoren

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Publication number
EP1765497A2
EP1765497A2 EP05757971A EP05757971A EP1765497A2 EP 1765497 A2 EP1765497 A2 EP 1765497A2 EP 05757971 A EP05757971 A EP 05757971A EP 05757971 A EP05757971 A EP 05757971A EP 1765497 A2 EP1765497 A2 EP 1765497A2
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
alkyl
aryl
catalyst
solution
group
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP05757971A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Herweck
Albrecht Jacobi
Thomas Nicola
Michael Wiese
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim International GmbH
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim International GmbH, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim International GmbH
Publication of EP1765497A2 publication Critical patent/EP1765497A2/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J31/00—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds
    • B01J31/16—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes
    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2204—Organic complexes the ligands containing oxygen or sulfur as complexing atoms
    • B01J31/2208—Oxygen, e.g. acetylacetonates
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J31/22—Organic complexes
    • B01J31/2265—Carbenes or carbynes, i.e.(image)
    • B01J31/2269—Heterocyclic carbenes
    • B01J31/2273—Heterocyclic carbenes with only nitrogen as heteroatomic ring members, e.g. 1,3-diarylimidazoline-2-ylidenes
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    • B01J31/2265—Carbenes or carbynes, i.e.(image)
    • B01J31/2278—Complexes comprising two carbene ligands differing from each other, e.g. Grubbs second generation catalysts
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
    • B01J—CHEMICAL OR PHYSICAL PROCESSES, e.g. CATALYSIS OR COLLOID CHEMISTRY; THEIR RELEVANT APPARATUS
    • B01J2231/00—Catalytic reactions performed with catalysts classified in B01J31/00
    • B01J2231/50—Redistribution or isomerisation reactions of C-C, C=C or C-C triple bonds
    • B01J2231/54—Metathesis reactions, e.g. olefin metathesis
    • B01J2231/543—Metathesis reactions, e.g. olefin metathesis alkene metathesis
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
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    • B01J2531/80—Complexes comprising metals of Group VIII as the central metal
    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium

Definitions

  • the invention relates to a method for carrying out metathesis reactions, wherein the process is carried out continuously and a ruthenium-containing catalyst is used.
  • the present invention was based on the object of demonstrating a method for carrying out metathesis reactions, in particular macrocyclizations by ring-closing metathesis reaction (RCM), in which these disadvantages can be avoided.
  • RCM ring-closing metathesis reaction
  • a stirred tank cascade is an in-line arrangement of ordinary stirred tanks, with the reaction solutions passing through part of the total residence time or total reaction time in the first vessel, another in the second, etc.
  • the solution is pumped or by means of a pump Overflow o. ⁇ . Transferred from one boiler to the next.
  • the catalyst solution can be distributed to the different boilers. By introducing a nitrogen countercurrent into the various boilers, efficient ethylene removal is ensured.
  • the residence time in the individual boilers is preferably adjusted so that a maximum yield, with as few by-products, is achieved.
  • the yield of a reaction depends inter alia on the residence time, so, for example, at higher catalyst concentration, the residence time can be reduced at the same yield. Conversely, a lower catalyst concentration requires a longer residence time to obtain the same yield. At the same catalyst concentrations, the more active the catalyst, the lower the required residence time.
  • the residence time in the packed column, while the substrate is in contact with the catalyst, is determined by the volume of the packed column and the total flow rate. Wherein the total flow rate is determined by the sum of the adjusted individual flow rates of the feed used, e.g. Pumps or gravity-based systems.
  • the yield of a reaction is inter alia related to the residence time, so, for example, at higher catalyst concentration, the residence time can be reduced at the same yield. Conversely, of course, a lower catalyst concentration requires a longer residence time to obtain the same yield. At the same Catalyst concentrations, the lower the required residence time, the lower the more active the catalyst.
  • Fallfilmreaktor ILL. Warswegdestille (Fig 3) Fallfilmapparate operate on the principle that on the inside of a vertical tube, a thin liquid film flows down under the influence of gravity. Heat is supplied to the falling film for the purpose of heating and / or partially evaporating the liquid.
  • a heat transfer oil which is passed through a double jacket on the pipe outside, serves as a heating medium.
  • wiper device By using a wiper device, the solution fed from above is distributed to the temperature-controlled surface.
  • the film thickness is dependent not only on the dependence on material-specific properties such as density and viscosity but also on the throughput.
  • the average residence time is the product of film thickness and area divided by throughput.
  • the short path still would serve to better dissipate the interfering ethylene released during the reaction than would be possible with a standard bakech process.
  • the thin film produced on a relatively large surface allows for easier phase change of the ethylene, which can then be passed out of the reaction space with a continuous flow of nitrogen.
  • the illustrated microreactor is a static mixer (Interdigital Mixer IMM) to which the fluids to be mixed are fed by pumps.
  • the dwell time is determined by a) the volume of the mixer and the dwell and b) the total flow rate, which is the sum of the adjusted individual flow rates of the pumps. With a constant dwell, the residence time is very easy to vary by changing the pumping rates.
  • the entire structure can be kept in a tempering by means of a thermostat at the desired reaction temperature.
  • the invention thus provides a process for carrying out metathesis reactions, in particular a ring-closing metathesis (RCM), the process being continuous and a ruthenium-containing catalyst being used.
  • RCM ring-closing metathesis
  • Preferred is this method wherein a pentacoordinate ruthenium complex having two anionic ligands, two neutral ligands and a carbene ligand is used as the catalyst, wherein the neutral ligands may independently be optionally linked to the carbene ligand.
  • L neutral ligand independently of one another CO-R ⁇ SO 2 -R 4 or PO (R D ) 2 , H, halogen, NO 2 ,
  • R 1 is C 1-6 - alkyl, Q ⁇ haloalkyl, C 3-6 -CyClOaIkVl, C 7 - 18 - aralkyl or a group of formula Ia, wherein the asterisk indicates the point of attachment to the molecule and
  • R 11 is C 1 -6 - alkyl, C 3 - 6 -cycloalkyl, C 7-18 - aralkyl, aryl;
  • R 12 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 7-18 aralkyl, aryl;
  • R 2 is H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or aryl;
  • R 3 is C 1-6 -alkyl or C 3-6 -cycloalkyl, both optionally substituted with one or more independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I or C 1-6 -alkoxycarbonyl, or aryl or Heteroaryl both optionally substituted with one or more radicals independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, C 1-6 -AlkVl, C 1-6 alkoxy, NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 or C 1-6 alkoxycarbonyl;
  • R 4 is C 1-6 fluoroalkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl may each be substituted with one or more independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkenyl, C 1-6 alkoxy, NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 , C 1-6 alkoxycarbonyl, SO 2 C 1-6 alkyl or SO 2 aryl;
  • R 5 are independently C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, aryl or heteroaryl, wherein aryl or heteroaryl may each be substituted by one or more independently selected from the group consisting of F, Cl, Br, I, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, NO 2 , CN, CF 3 , OCF 3 , or C 1-6 alkoxycarbonyl; or
  • R 4 , R 5 and R 6 are independently a group of formula Ib, wherein the star indicates the point of attachment to the molecule and
  • X 1 and X 1 are anionic ligands
  • R 1 ' is C 1-6 - alkyl, C 1-6 haloalkyl, C 3-6 cycloalkyl, or C 7 - 18 aralkyl;
  • R 2 ' is H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or aryl; R 'is C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, aryl, halogen or NO 2 ; n '0, 1, 2 or 3.
  • X and X ' are anionic ligands;
  • L neutral ligand; a, b, c, d are independently H, halogen, -NO 2, C 1-6 - alkyl, C 1-6 -alkoxy or aryl, where aryl is optionally substituted with a radical selected from the group
  • R 1 is C 1-6 -alkyl, C 1-6 -haloalkyl, C 3-6 -cycloalkyl, C 7 -alkyl-aralkyl or a group of the formula Ia in which the star indicates the point of attachment to the molecule and
  • R 11 is C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 7-18 aralkyl, aryl;
  • R 12 is H, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, C 7-18 aralkyl, aryl;
  • R 2 is H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl or aryl;
  • L or L ' is a ligand of the formula P (R 4 ) 3 , wherein R 4 is C 1-6 -alkyl, cycloalkyl
  • L is a ligand of the formula L, L, L or
  • R 5 and R 6 are independently H, C 1-6 alkyl or aryl;
  • R 7 and R 8 are independently H, C 1-6 alkyl, C 2-6 alkenyl or aryl; or R 7 and R 8 together form a 3- or 4-membered alkylene bridge; and Y and Y 'are halogen;
  • Also according to the invention is the method described above for performing metathesis reactions, wherein a starting material solution EL 1 and a catalyst solution KL 1 is conveyed into a packed column and there reacts during the set residence time to the product.
  • the educt solution EL 1 and the catalyst solution KL 1 can independently of one another as solvent (LM) organic or aqueous LM, preferably organic LM, more preferably aliphatic, alicyclic, aromatic, halogen-containing LM, carboxylic acid esters and ethers, most preferably pentane , Hexane, Cyclohexane, benzene, toluene, xylene, mesitylene, dichloromethane, chloroform, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • solvent organic or aqueous LM, preferably organic LM, more preferably aliphatic, alicyclic, aromatic, halogen-containing LM, carboxylic acid esters and ethers, most preferably pentane , Hexane, Cyclohexane, benzene, toluene, xylene,
  • the catalyst solution can be introduced into different positions of the packed column in one or more portions.
  • the educt solution EL 1 and the catalyst solution KL 1 are applied in such a way that the concentration of starting material in the total solution GL is 1-100 g / l, preferably 2-65 g / l, particularly preferably 3-30 g / l , most preferably 6-16 g / l.
  • the catalyst loading is 0.01-10 mol%, preferably 0.05-5 mol%, particularly preferably 0.1-3.5 mol%, most preferably 0.2-1 mol%, based on the educt.
  • the packed column is a column which is filled with an inert filler material, preferably a filler material consisting of ceramic, glass, inert plastics or inert metals.
  • the fillers may have different, suitable three-dimensional shapes, preferably cylinders, lattices, rings, spheres, pyramids or the like. Currently available fillers are, for example, products sold under the trade names V
  • the temperature of the packed column depends essentially on which solvents are used for the reaction, since the boiling point of the LM should not be exceeded.
  • the packed column in the use of
  • Toluene as LM for the reactant and the catalyst to 30-120 0 C, preferably 50-100 0 C, more preferably 70-90 ° C, most preferably 75-85 ° C tempered.
  • the promotion of the educt solution EL 1 and the catalyst solution KL 1 can be carried out by means known per se, such as gravity-based systems, pumps or the like.
  • the flow rate at which the solutions are conveyed on the packed column depends on the dimension of the packed column. For example, for a column 100 cm in length and 5 cm in inner diameter, the flow rate for EL 1 and KL 1 can be 1-30 ml / min., Preferably 5-25 ml / min., Most preferably 10-20 ml / min preferably 13-17 ml / min. •
  • the countercurrent flow of nitrogen is adjusted so that a fine distribution of the gas bubbles takes place.
  • the volume flow in the laboratory experiment is for example at a 100 cm column 0.001-0.050 m 3 / h, preferably 0.005-0.040 m 3 / h, more preferably 0.010-0.030 m 3 / h, most preferably 0.015-0.025 m 3 / h.
  • the above method for carrying out metathesis reactions is preferred when a toluene Edukt solution EL 1 and a toluene catalyst solution KL 1 is conveyed in the heated to 8O 0 C packed column and there, under a nitrogen countercurrent, during the set residence time reacts to the product.
  • the educt solution EL and the catalyst solution KL can independently of one another as solvent (LM) organic or aqueous LM, preferably organic LM, more preferably aliphatic, alicyclic, aromatic, halogen-containing LM, carboxylic acid esters and ethers, most preferably pentane, hexane , Cyclohexane, benzene, toluene, xylene, mesitylene, dichloromethane, chloroform, tert-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, ethyl acetate or isopropyl acetate.
  • solvent organic or aqueous LM, preferably organic LM, more preferably aliphatic, alicyclic, aromatic, halogen-containing LM, carboxylic acid esters and ethers, most preferably pentane, hexane , Cyclohexane, benzene, toluene, xylene,
  • the educt solution EL 2 and the catalyst solution KL 2 are introduced so that the concentration of starting material in the total solution GL is 1-100 g / l, preferably 2-65 g / l, particularly preferably 3-30 g / l , most preferably 6-16 g / l.
  • the Katalysator ⁇ loading is 0.01-10 mol%, preferably 0.05-5 mol%, more preferably 0.1-3.5 mol%, most preferably 0.2-0.8 mol% based on the starting material.
  • the promotion of the educt solution EL 2 and the catalyst solution KL 2 in and between the stirred tanks can be carried out by means known per se, such as gravity-based systems, pumps or the like.
  • a stirred tank cascade can consist of one or more, preferably one, two or three stirred tanks.
  • a catalyst inactivation boiler or a continuous catalyst deactivation system may be connected.
  • the catalyst inactivation may be due to different chemical or physical methods are carried out, preferably by oxidation, absorption, complexation or adsorption, particularly preferably by complexation, most preferably by complexation by means of imidazole.
  • the catalyst solution can be added to the stirred tank cascade in one or more portions. In this case, a part of the catalyst solution in the first
  • the educt solution EL 3 and the catalyst solution KL 3 can independently of one another as solvent (LM) organic or aqueous LM, preferably organic LM, more preferably aliphatic, alicyclic, aromatic, halogen-containing LM, carboxylic acid esters and ethers, most preferably pentane , Hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, mesitylene, dichloromethane, chloroform, tert.
  • solvent organic or aqueous LM, preferably organic LM, more preferably aliphatic, alicyclic, aromatic, halogen-containing LM, carboxylic acid esters and ethers, most preferably pentane , Hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, mesitylene, dichloromethane, chloroform, tert.
  • the educt solution EL 3 and the catalyst solution KL 3 are introduced so that the concentration of starting material in the total solution GL 1-100 g / l, preferably 2-65 g / l, particularly preferably 3-30 g / l , most preferably 6-16 g / l.
  • the catalyst loading is 0.01-10 mol%, preferably 0.05-5 mol%, particularly preferably
  • the above method for carrying out metathesis reactions is preferred in which a toluene Edukt solution EL and a toluene catalyst solution KL is conveyed into one or more parallel microreactors and there reacts to the product.
  • a metathesis reaction is understood as meaning a reaction in which two carbon-carbon double or triple bonds are exchanged in the presence of a catalyst.
  • a metathesis reaction with two double bonds proceeds as follows:
  • the metathesis can be understood as an exchange of alkylidene groups between two alkenes. Suitable alkenes for the metathesis monoolefins and dienes or polyenes in question.
  • total solution is understood as meaning a solution which consists of a solution which contains the educt (EL, educt solution), and Solution containing the catalyst (KL, catalyst solution) composed.
  • the total solution before or during the continuous process can be composed of one or more portions of the educt solution and one or more portions of the catalyst solution.
  • an "anionic ligand" (X or X ') is understood as meaning negatively charged molecules or atoms having electron donor properties.
  • a "neutral ligand” (L) is understood as meaning uncharged or charge-neutral molecules or atoms having electron donor properties.
  • exemplary here are tertiary phosphines containing aliphatic, cycloaliphatic and aromatic hydrocarbon radicals such as trioctylphosphine, tridodecylphosphine, tricyclohexylphosphine. Tris (2-methylcyclohexyl) phosphine and tris (o-tolyl) phosphine called.
  • Particularly preferred neutral ligands are NHC ligands, for example the compounds described by the formulas L 1 , L 2 , L 3 and L:
  • R> 5 independently of one another represent H, C 1-6 -alkyl or aryl,
  • R and R are independently H, Ci- 6 alkyl, C1-6 alkenyl or aryl, or together form a 3- or 4-membered alkylene bridge and
  • C 1-6 -alkyl (including those which are part of other groups) is understood as meaning branched and unbranched alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkyl groups having a term "C 1-4 -alkyl” understood to 4 carbon atoms. Preference is given to alkyl groups having 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples include: methyl, ethyl, / z-propyl, w ⁇ -propyl, n-butyl, / so-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, where-pentyl, / zeo-pentyl or hexyl.
  • the abbreviations Me, Et, n-Pr, / -Pr, n-Bu, / -Bu, t-Bu, etc. are also used for the abovementioned groups.
  • the definitions of propyl, butyl, pentyl and hexyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals.
  • propyl includes n-propyl and iso-propyl
  • butyl includes / so-butyl, s-c-butyl and tert-butyl, etc.
  • C 2-6 -alkenyl (including those which are part of other radicals) are branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkenyl groups having 2 to 4 by the term “C 2-4 -alkenyl” Carbon atoms understood, as far as they have at least one double bond. Alkenyl groups having 2 to 4 carbon atoms are preferred. Examples include: ethenyl or vinyl, propenyl, butenyl, pentenyl, or hexenyl. Unless otherwise described, the definitions propenyl, butenyl, pentenyl and hexenyl include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propenyl, 1-propenyl and 2-propenyl includes butenyl includes 1-, 2- and 3-butenyl, 1-methyl-1-propenyl, 1-methyl-2-propenyl, etc.
  • Branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 6 carbon atoms and branched and unbranched alkynyl groups having 2 to 4 and the term "C 2-4 -alkynyl” are also to be understood by the term “C 2-6 -alkynyl” (including those which are part of other radicals) Carbon atoms understood as far as they have at least one triple bond.
  • alkynyl groups having 2 to 4 carbon atoms For example named for this: ethynyl, propynyl, butynyl, pentynyl, or hexynyl.
  • propynyl includes 1-propynyl and 2-propynyl
  • butinyl includes 1-, 2- and 3-butynyl, 1-methyl-1-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, etc.
  • C 1-6 - alkoxy (even if they are part of other radicals) are branched and unbranched alkoxy groups having 1 to 6 carbon atoms understood o and under the term "C 1-4 -alkoxy” branched and un branched alkoxy with 1 to 4 carbon atoms understood. Preferred are alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms. Examples include: methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy or pentoxy. If appropriate, the abbreviations MeO, EtO, PrO, etc. are also used for the abovementioned groups. Unless otherwise described, the definitions of propoxy, butoxy and pentoxy include all conceivable isomeric forms of the respective radicals. For example, propoxy includes rc-propoxy and iso-propoxy, butoxy includes wo-butoxy, sec-butoxy and tert-butoxy, etc.
  • Cs- cycloalkyl ⁇ (including those which are part of other groups) cyclic alkyl groups having 3 to 6 carbon atoms are understood. Examples include: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl or cyclohexyl. Unless otherwise stated, the cyclic alkyl groups may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, zso-propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • aryl (even if they are part of other radicals) are understood as meaning aromatic ring systems having 6 or 10 carbon atoms. For example, o are mentioned for this purpose: phenyl or naphthyl, the preferred aryl radical being phenyl. Unless otherwise stated, the aromatics may be substituted with one or more Radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, ⁇ -propyl, tert-butyl, hydroxy, fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • heteroaryl is meant five- or six-membered heterocyclic aromatics or 5-10 membered bicyclic heteroaryl rings which may contain one, two or three heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, sulfur and nitrogen and which contain so many conjugated double bonds that an aromatic is formed systems.
  • heterocyclic aromatic compounds there are mentioned:
  • C 7-18 -aralkyl (including those which are part of other groups) is taken to mean branched and unbranched alkyl groups having 1 to 8 carbon atoms which are substituted by an aromatic ring system having 6 or 10 carbon atoms
  • C 7-11 aralkyl means branched and unbranched alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms substituted with an aromatic ring system of 6 carbon atoms. For example: benzyl, 1- or 2-phenylethyl.
  • aromatics may be substituted with one or more radicals selected from the group consisting of methyl, ethyl, ⁇ -propyl, tert-butyl, hydroxy, fluoro, chloro, bromo and iodo.
  • NMP corresponds to N-methylpyrolidine-2one
  • R c corresponds to the rest shown below, wherein the star indicates the point of attachment to the OH group or to the molecule C.
  • a double- walled glass column with a length of 100 cm and a diameter of 5 cm, connections for a tempering medium , 3 outlets with closure (1st outlet at half height, 2nd outlet above the frit, 3rd outlet below the frit for Nitrogen entry) and a filter frit as a bottom plate and for the fine distribution of the introduced nitrogen is filled with glass rings.
  • the packed with packing column is filled to check the maximum usable volume with toluene.
  • the countercurrent flow of nitrogen is 0.02 m 3 / h. At this volume flow, a maximum column filling volume of 1250ml is possible.
  • the experimental volume in the column is limited to 900ml.
  • reaction solution should not yet be used for further processing, since it has accumulated in the column since the beginning of the metering and, strictly speaking, has not yet come from a continuous process.
  • a meaningful analysis takes place only in the next stage C. After conventional implementation of the next step, a yield of 46% d. Th. Received based on A.
  • a 2-stage stirred tank cascade was constructed according to the process flow diagram in FIG. 1: The dilution of Ig A / 100 ml reaction solution used in the standard Batch process is maintained, as is the concentration of catalyst K of 0.6 mol%, based on A. Die Residence time per stirred tank is 15 min., The

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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, wobei das Verfahren kontinuierlich erfolgt und ein Ruthenium-haltiger Katalysator verwendet wird.

Description

KONTINUIERLICHES METATHESEVERFAHREN MIT RUTHENIUM-KATALYSATOREN
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, wobei das Verfahren kontinuierlich erfolgt und ein Ruthenium-haltiger Katalysator verwendet wird.
Grundproblem der Macrocyclisierung durch ringschließende Metathesereaktion (RCM) stellen die benötigten hohen Verdünnungen und die daraus resultierenden großen Reaktorvolumina dar. Bei der Herstellung eines Wirkstoffes im Multitonnenmaßstab wird dann bedingt durch die großen Reaktorvolumina ein hoher technischer Aufwand verursacht. Weiterhin besteht die Gefahr, dass es bei begrenzter Reaktorkapazität zu Kapazitätsengpässen kommt.
Der vorliegenden Erfindung lag die Aufgabe zu Grunde ein Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, insbesondere von Macrocyclisierungen durch ringschließende Metathesereaktion (RCM) aufzuzeigen, bei dem diese Nachteile vermieden werden können.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine kontinuierliche Verfahrensweise von Metathesereaktionen gegenüber herkömmlichen B atch- Verfahren den Vorteil bietet, dass sie bei dauerhaftem Betrieb vergleichsweise kleine Reaktoren benötigen, was zu einer Senkung des technischen Aufwandes führt. Weiterhin sollte ein stabil laufender kontinuierlicher Prozess zu geringeren Schwankungen bei der Produktqualität führen. Die pro Zeiteinheit relativ geringen im System befindlichen Lösungsmittelmengen vermindern ferner die Risiken, die beim Umgang mit leicht entzündlichen Lösungsmitteln bestehen.
Bevorzugte Ausführungsformen für kontinuierlich betriebene Systeme mit der Möglichkeit zur Ethylenentfernung sind: Rührkesselkaskade (Fig. 1)
Bei einer Rührkesselkaskade handelt es sich um eine In-Serie- Anordnung von gewöhnlichen Rührkesseln, wobei die Reaktionslösungen einen Teil der Gesamtverweil- zeit bzw. Gesamtreaktionszeit im ersten Kessel durchlaufen, einen weiteren im zweiten usw. Dabei wird die Lösung mittels Pumpen oder mit Hilfe eines Überlaufs o. ä. von einem Kessel in den Nächsten überführt. Die Katalysatorlösung kann dabei auf die verschiedenen Kessel verteilt werden. Durch Einleiten eines Stickstoffgegenstromes in die verschiedenen Kessel ist eine effiziente Ethylenentfernung gewährleistet. Die Verweilzeit in den einzelnen Kesseln wird bevorzugt so eingestellt, dass eine maximale Ausbeute, bei möglichst wenig Nebenprodukten, erreicht wird. Die Ausbeute einer Reaktion hängt dabei unter anderem mit der Verweilzeit zusammen, so kann zum Beispiel bei höherer Katalysatorkonzentration die Verweilzeit bei gleicher Ausbeute gesenkt werden. Umgekehrt gilt, dass eine niedrigere Katalysatorkonzentration eine höhere Verweilzeit erfordert um die gleiche Ausbeute zu erhalten. Bei gleichen Katalysatorkonzentrationen ist die benötigte Verweilzeit umso geringer, je aktiver der Katalysator ist.
Füllkörperkolonne mit N2-Eintrag (Fig. 2)
Dabei handelt es sich um eine Kolonne, mit vorgeschaltetem Mischer oder T-Stück, die mit einem inerten Material gefüllt wird und mit einem oder mehreren Lösungsmittel¬ gemischen, das die Edukte und etwaige Katalysatoren enthält, beschickt wird. Die Verweilzeit in der Füllkörperkolonne, während der sich Substrat in Kontakt mit dem Katalysator befindet, wird bestimmt durch das Volumen der Füllkörperkolonne und die Gesamtflussrate. Wobei die Gesamtflussrate sich durch die Summe der eingestellten Einzelflussraten der verwendeten Förderung, wie z.B. Pumpen oder Schwerkraft-basierte Systeme, ergibt.
Die Ausbeute einer Reaktion hängt unter anderem mit der Verweilzeit zusammen, so kann zum Beispiel bei höherer Katalysatorkonzentration die Verweilzeit bei gleicher Ausbeute gesenkt werden. Umgekehrt gilt natürlich, dass eine niedrigere Katalysatorkonzentration eine höhere Verweilzeit erfordert um die gleiche Ausbeute zu erhalten. Bei gleichen Katalysatorkonzentrationen ist die benötigte Verweilzeit umso geringer, je aktiver der Katalysator ist.
Fallfilmreaktor bzw. Kurzwegdestille (Fig 3) Fallfilmapparate arbeiten nach dem Prinzip, dass auf der Innenseite eines senkrechten Rohrs ein dünner Flüssigkeitsfilm unter dem Einfluss der Schwerkraft herabfließt. Dem Fallfilm wird Wärme zum Zweck der Erhitzung und/oder zur teilweisen Verdampfung der Flüssigkeit zugeführt. Bei der Kurzweg-Destille dient zum Beispiel ein Wärmeträgeröl, welches durch einen Doppelmantel an der Rohraußenseite geleitet wird, als Heizmedium. Durch den Einsatz einer Wischvorrichtung wird die von oben eingespeiste Lösung auf die temperierte Fläche verteilt. Die Filmdicke ist neben der Abhängigkeit von stoff¬ spezifischen Eigenschaften wie Dichte und Viskosität auch von dem Durchsatz abhängig. Die mittlere Verweilzeit ergibt sich aus dem Produkt aus Filmdicke und Fläche geteilt durch den Durchsatz.
In diesem speziellen Anwendungsfall würde die Kurzwegdestille dazu dienen, das bei der Reaktion freiwerdende, störende Ethylen besser abzuführen, als dies bei einem Standard- B atch- Verfahren möglich wäre. Der erzeugte dünne Film auf einer relativ großen Oberfläche ermöglicht einen leichteren Phasenwechsel des Ethylens, welches dann mit einem kontinuierlichen Stickstoffstrom aus dem Reaktionsraum geleitet werden kann.
Mikroreaktor mit Verweilschleife
Bei dem abgebildeten Mikroreaktor handelt es sich um einen statischen Mischer (Interdigitalmischer IMM), dem die zu mischenden Fluide über Pumpen zugeführt werden. An den Auslass des Mischers wird eine Verweilschleife angeschlossen, die Verweilzeit wird bestimmt durch a) das Volumen des Mischers und der Verweilstrecke und b) der Gesamtflussrate, die sich durch die Summe der eingestellten Einzelflussraten der Pumpen ergibt. Bei gleich bleibender Verweilstrecke ist die Verweilzeit sehr einfach über das Verändern der Pumpraten zu variieren. Der gesamte Aufbau kann in einem Temperierbad mittels eines Thermostaten auf der gewünschten Reaktionstemperatur gehalten werden. KURZE BESCHREIBUNG DER ZEICHNUNGEN
Fig. 1 Erklärung Zahlen bei der Rührkesselkaskade
1 Edukt-Lösung
2 Katalysator-Lösung
3 Quench
4 Produktlösung
5 Stickstoff
6 Exhaust
7 Reaktionsapparat 1
8 Reaktionsapparat 2
9 Reaktor zur Katalysator-Inaktivierung
10 Transferleitungen
Fig. 2 Erklärung Zahlen bei der Füllkörperkolonne
1 Edukt-Lösung
2 Katalysator-Lösung
3 Quench
4 Produktlösung
5 Stickstoff
6 Exhaust
7 Reaktionskolonne
8 Reaktor zur Katalysator-Inaktivierung
9 Transferleitung
Fig. 3 Erklärung Zahlen beim Fallfilmreaktor
1 Edukt-Lösung
2 Katalysator-Lösung
3 Quench 4 Produktlösung
5 Stickstoff
6 Exhaust
7 Transferleitung
8 Fallfilmreaktor
9 Reaktor zur Katalysator-Inaktivierung
Fig. 4 Erklärung Zahlen beim Mikroreaktor mit Verweilschleife
1 Edukt-Lösung
2 Katalysator-Lösung
3 Mikroreaktor (Reaktion)
4 Verweilschleife
5 Thermo statisierungsbad
6 Quench
7 Reaktor zur Katalysator-Inaktivierung
8 Produktlösung
DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Es wurde gefunden, dass die bislang als B atch- Verfahren durchgeführte Ring schließende Metathesereaktion (RCM) bei Wahl geeigneter Rutheniumkatalysatoren auch als kontinuierlicher Prozess durchgeführt werden kann. Damit lassen sich im Produktions¬ maßstab gegenüber einem B atch- Verfahren in großen Kesseln eine erhebliche Reduktion im Aufwand, der technischen Anlagen und dem Platzbedarf verwirklichen. Die geringen im System befindlichen Mengen des organischen Lösungsmittels stellen aber auch eine Minimierung des Risikos beim Umgang mit leichtentzündlichen Lösungsmitteln dar.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Durchführung von Metathese- reaktionen, insbesondere einer Ringschlussmetathese (RCM), wobei das Verfahren kontinuierlich erfolgt und ein Ruthenium-haltiger Katalysator verwendet wird. Bevorzugt wird dieses Verfahren, worin ein fünffach koordinierter Ruthenium-Komplex mit zwei anionischen Liganden, zwei neutralen Liganden und einem Carben-Liganden als Katalysator verwendet wird, worin die neutralen Liganden unabhängig voneinander gegebenenfalls mit dem Carben-Liganden verknüpft sein können.
Bevorzugt wird dieses Verfahren, wenn ein Katalysator der Formel 1 verwendet wird;
worin
X und X' anionische Liganden;
L neutraler Ligand; a, b, c, d unabhängig voneinander CO-RΛ SO2-R4 or PO(RD)2, H, Halogen, NO2,
C1-6-Alkyl, C1-6- Alkoxy oder Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe C1-6-Alkyl und C1-6- Alkoxy substituiert sein kann;
R1 C1-6- Alkyl, Q^-Haloalkyl, C3-6-CyClOaIkVl, C7-18- Aralkyl oder eine Gruppe der Formel Ia, worin der Stern den Verknüpfungspunkt zum Molekül andeutet und
R11 C1 -6- Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-18- Aralkyl, Aryl;
R12 H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-18- Aralkyl, Aryl;
R2 H, C1-6-Alkyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder Aryl; R3 C1-6- Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, beide gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I oder C1-6- Alkoxycarbonyl, oder Aryl oder Heteroaryl beide gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C1-6-AIkVl, C1-6-Alkoxy, NO2, CN, CF3, OCF3 oder C1-6- Alkoxycarbonyl;
R4 C1-6-Fluoroalkyl, Aryl oder Heteroaryl, worin Aryl oder Heteroaryl jeweils substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-AIkoxy, NO2, CN, CF3, OCF3, C1-6-Alkoxycarbonyl, S O2-C1-6- Alkyl oder SO2-Aryl;
R5 sind unabhängig voneinander C1-6- Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder Heteroaryl, worin Aryl oder Heteroaryl jeweils substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, NO2, CN, CF3, OCF3, oder C1-6-Alkoxycarbonyl; oder
R4, R5 und R6 sind unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel Ib, worin der Stern den Verknüpfungspunkt zum Molekül andeutet und
worin X1 und X1 anionische Liganden;
L' neutraler Ligand;
R1' C1-6- Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl oder -C7-18-Aralkyl;
R2' H, C1-6- Alkyl, C2-6- Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder Aryl; R' C1-6- Alkyl, C1-6- Alkoxy, Aryl, Halogen oder NO2; n' 0, 1, 2 oder 3.
Besonders bevorzugt wird dieses Verfahren, wenn ein Katalysator der Formel 1 verwendet wird; worin
X und X' anionische Liganden; L neutraler Ligand; a, b, c, d unabhängig voneinander H, Halogen, -NO2, C1-6- Alkyl, C1-6-AIkOXy oder Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe
C1-6- Alkyl und C1-6- Alkoxy substituiert sein kann; R1 C1-6- Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C3-6-CyC loalkyl, C7-^- Aralkyl oder eine Gruppe der Formel Ia, worin der Stern den Verknüpfungspunkt zum Molekül andeutet und
R11 C1-6- Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-18- Aralkyl, Aryl;
R12 H, C1-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-18- Aralkyl, Aryl;
R2 H, C1-6-Alkyl, C2-6- Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder Aryl;
bedeutet. Besonders bevorzugt wenn
R1 -d-ö-Alkyl, -Ci-e-Haloalkyl, -C3-6-Cycloalkyl oder -C7-18- Aralkyl
und am meisten bevorzugt, wenn
a, c, d H; und -NO2;
bedeutet. Ebenfalls bevorzugt ist das oben beschriebene Verfahren worin ein Katalysator der Formel 1 verwendet wird und
L bzw. L' für einen Liganden der Formel P(R4)3 steht, worin R4 C1-6-Alkyl, Cycloalkyl
1 0 ^ oder Aryl bedeutet; besonders bevorzugt wenn L ein Liganden der Formel L , L , L oder
L bedeutet,
L1 L2 L3 L4
worin R5 und R6 unabhängig voneinander H, C1-6- Alkyl oder Aryl; R7 und R8 unabhängig voneinander H, C1-6- Alkyl, C2-6-Alkenyl oder Aryl; oder R7 und R8 zusammen eine 3- oder 4-gliedrige Alkylenbrücke bilden; und Y und Y' Halogen;
bedeuten.
Ebenfalls erfindungsgemäß ist das oben beschriebene Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, wobei eine Edukt-Lösung EL1 und eine Katalysator-Lösung KL1 in eine Füllkörperkolonne gefördert wird und dort während der eingestellten Verweilzeit zum Produkt reagiert.
• Die Edukt-Lösung EL1 und die Katalysator-Lösung KL1 kann dabei unabhängig voneinander als Lösungsmittel (LM) organische oder wässrige LM, bevorzugt organische LM, besonders bevorzugt aliphatische, alicyclische, aromatische, halogenhaltige LM, Carbonsäureester und Ether am meisten bevorzugt Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Dichlormethan, Chloroform, tert- Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Ethylacetet oder Isopropylacetat enthalten.
• Die Katalysatorlösung kann dabei in einer oder in mehreren Portionen in verschiedene Stellen der Füllkörperkolonne eingebracht werden. • Die Edukt-Lösung EL1 und die Katalysator-Lösung KL1 werden so aufgetragen, dass die Konzentration an Edukt in der Gesamtlösung GL 1-100 g/l, bevorzugt 2-65 g/l, besonders bevorzugt 3-30 g/l, am meisten bevorzugt 6-16 g/l beträgt. Die Katalysator¬ beladung beträgt dabei 0.01-10 mol%, bevorzugt 0.05-5 mol%, besonders bevorzugt 0.1-3.5 mol%, am meisten bevorzugt 0.2-1 mol% bezogen auf das Edukt. • Die Füllkörperkolonne ist eine Kolonne die mit einem inerten Füllmaterial, bevorzugt ein Füllmaterial bestehend aus Keramik, Glas, inerten Kunststoffen oder inerten Metallen gefüllt ist. Dabei können die Füllkörper unterschiedliche, geeignete dreidimensionale Formen, bevorzugt Zylinder, Gitter, Ringe, Kugeln, Pyramiden oder ähnliches besitzen. Derzeit im Handel befindliche Füllkörper sind zum Beispiel Produkte die unter den Handelsnamen VSP-Füllkörper, TOP-Füllkörper, Sattel-
Füllkörper, Berl-Sättel, Super-Torus-Sättel, Pall-Ringe, Raflux-Ringe oder Interpak- Füllkörper vertrieben werden.
• Die Temperatur der Füllkörperkolonne hängt im Wesentlichen davon ab, welche Lösungsmittel zur Reaktion verwendet werden, da die Siedetemperatur der LM nicht überschritten werden sollte. So kann die Füllkörperkolonne, bei der Verwendung von
Toluol als LM für das Edukt und den Katalysator, auf 30-1200C, bevorzugt 50-1000C, besonders bevorzugt 70-90°C, am meisten bevorzugt 75-85°C temperiert sein.
• Die Förderung der Edukt-Lösung EL1 und der Katalysator-Lösung KL1 kann mit an sich bekannten Mitteln, wie Schwerkraft-basierten Systemen, Pumpen o.a. erfolgen. Die Fließrate mit der die Lösungen auf der Füllkörperkolonne gefördert werden, hängt von der Dimension der Füllkörperkolonne ab. So kann die Fließrate für EL1 und KL1 zum Beispiel bei einer Kolonne mit 100 cm Länge und 5 cm Innendurchmesser jeweils 1-30 ml/min, bevorzugt 5-25 ml/min, besonders bevorzugt 10-20 ml/min, am meisten bevorzugt 13-17 ml/min betragen. • Der Stickstoff-Strom im Gegenstrom wird so eingestellt, dass eine feine Verteilung der Gasblasen erfolgt. Der Volumenstrom im Laborexperiment beträgt zum Beispiel bei einer 100 cm-Kolonne 0.001-0.050 m3/h, bevorzugt 0.005-0.040 m3/h, besonders bevorzugt 0.010-0.030 m3/h, am meisten bevorzugt 0.015-0.025 m3/h.
Somit wird das obige Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen bevorzugt, wenn eine toluolische Edukt-Lösung EL1 und eine toluolische Katalysator-Lösung KL1 in die auf 8O0C temperierte Füllkörperkolonne gefördert wird und dort, unter einem Stickstoff-Gegenstrom, während der eingestellten Verweilzeit zum Produkt reagiert.
Ebenfalls bevorzugt ist das obige Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, worin eine Edukt-Lösung EL und eine Katalysator-Lösung KL , in eine Rührkessel¬ kaskade gefördert wird und einen oder mehrere Rührkessel zur Produktbildung durchläuft.
• Die Edukt-Lösung EL und die Katalysator-Lösung KL kann dabei unabhängig voneinander als Lösungsmittel (LM) organische oder wässrige LM, bevorzugt organische LM, besonders bevorzugt aliphatische, alicyclische, aromatische, halogenhaltige LM, Carbonsäureester und Ether am meisten bevorzugt Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Dichlormethan, Chloroform, tert- Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Ethylacetet oder Isopropylacetat enthalten. • Die Edukt-Lösung EL2 und die Katalysator-Lösung KL2 werden so eingebracht, dass die Konzentration an Edukt in der Gesamtlösung GL 1-100 g/l, bevorzugt 2-65 g/l, besonders bevorzugt 3-30 g/l, am meisten bevorzugt 6-16 g/l beträgt. Die Katalysator¬ beladung beträgt dabei 0.01-10 mol%, bevorzugt 0.05-5 mol%, besonders bevorzugt 0.1-3.5 mol%, am meisten bevorzugt 0.2-0.8 mol% bezogen auf das Edukt. • Die Förderung der Edukt-Lösung EL2 und der Katalysator-Lösung KL2 in und zwischen den Rührkesseln kann mit an sich bekannten Mittel, wie Schwerkraft¬ basierten Systemen, Pumpen o.a. erfolgen.
• Eine Rührkesselkaskade kann aus einem oder mehreren, bevorzugt ein, zwei oder drei Rührkesseln bestehen. Abschließend kann ein Kessel zur Katalysator-Inaktivierung oder eine System zur kontinuierlichen Katalysatordeaktivierung angeschlossen sein.
Die Katalysator-Inaktivierung kann durch unterschiedliche chemische oder physikalische Methoden erfolgen, bevorzugt durch Oxidation, Absorption, Komplexierung oder Adsorptionen, besonders bevorzugt durch Komplexierung, am meisten bevorzugt durch Komplexierung mittels Imidazol.
• Die Katalysatorlösung kann in einer oder in mehreren Portionen in die Rührkessel- kaskade eingetragen werden. Dabei kann ein Teil der Katalysatorlösung in den ersten
Rührkessel, ein weiterer Teil in den zweiten Rührkessel usw. eingetragen werden. So kann während dem kontinuierlichen Verfahren in den einzelnen Kesseln die Katalysatorkonzentration erhöht werden.
Somit wird das obige Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen bevorzugt, wenn eine toluolische Edukt-Lösung EL2 und eine toluolische Katalysator-Lösung KL2 in eine Rührkesselkaskade gefördert wird, einen oder mehrere Rührkessel durchläuft und abschließend in einem letzten Rührkessel direkt der Katalysator-Inaktivierung zugeführt wird.
Ebenfalls bevorzugt ist das obige Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, worin eine Edukt-Lösung EL und eine Katalysator-Lösung KL in ein oder mehrere Mikroreaktoren gefördert wird und dort zum Produkt reagiert.
• Die Edukt-Lösung EL3 und die Katalysator-Lösung KL3 kann dabei unabhängig voneinander als Lösungsmittel (LM) organische oder wässrige LM, bevorzugt organische LM, besonders bevorzugt aliphatische, alicyclische, aromatische, halogenhaltige LM, Carbonsäureester und Ether am meisten bevorzugt Pentan, Hexan, Cyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol, Mesitylen, Dichlormethan, Chloroform, tert-
Butylmethylether, Tetrahydrofuran, Ethylacetet oder Isopropylacetat enthalten.
• Die Edukt-Lösung EL3 und die Katalysator-Lösung KL3 werden so eingebracht, dass die Konzentration an Edukt in der Gesamtlösung GL 1-100 g/l, bevorzugt 2-65 g/l, besonders bevorzugt 3-30 g/l, am meisten bevorzugt 6-16 g/l beträgt. Die Katalysator- beladung beträgt dabei 0.01-10 mol%, bevorzugt 0.05-5 mol%, besonders bevorzugt
0.1-3.5 mol%, am meisten bevorzugt 0.2-0.8 mol% bezogen auf das Edukt. Somit wird das obige Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen bevorzugt, worin eine toluolische Edukt-Lösung EL und eine toluolische Katalysator-Lösung KL in ein oder mehrere parallel angeordnete Mikroreaktoren gefördert wird und dort zum Produkt reagiert.
VERWENDETE BEGRIFFE UND DEFINITIONEN
Unter eine Metathesereaktion wird im Rahmen der Erfindung ein Reaktion verstanden, bei der zwei Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppel- oder Dreifachbindungen in Gegenwart eines Katalysators ausgetauscht werden. Schematisch verläuft eine Metathesereaktion mit zwei Doppelbindungen wie folgt:
— Metathese
Formal lässt sich die Metathese also als ein Austausch von Alkyliden-Gruppen zwischen zwei Alkenen auffassen. Als Alkene kommen für die Metathese Monoolefine und Diene bzw. Polyene in Frage.
I i Ringschluss-Metathese
Für die ringschließende Olefinmetathese werden entsprechende Diene oder Polyene mit zwei, bevorzugt endständigen, Doppelbindungen eingesetzt (siehe auch J. Am. Chem. Soc. 114, 5426 (1992); Nachr. Chem. Tech. Lab. 43, 809 (1995))
Unter der "Gesamtlösung" (GL) wird im Rahmen der Erfindung eine Lösung verstanden, die sich aus einer Lösung, welche das Edukt enthält (EL, Edukt-Lösung), und einer Lösung, welche den Katalysator enthält (KL, Katalysatorlösung), zusammensetzt. Dabei kann die Gesamtlösung vor oder während dem kontinuierlichen Verfahren, unabhängig voneinander, aus einer oder mehreren Portionen der Edukt-Lösung und einer oder mehreren Portionen der Katalysator-Lösung zusammengesetzt werden.
Unter einem "anionischen Liganden" (X oder X') werden im Rahmen der Erfindung negativ geladene Moleküle oder Atome mit Elektronendonor-Eigenschaften verstanden. Beispielhaft hierfür seinen Halogene, Trifluoracetat oder Trifluormethansulfonat, bevorzugt Fluor Chlor, Brom oder Iod genannt.
Unter einem "neutralen Liganden" (L) werden im Rahmen der Erfindung ungeladene oder ladungsneutral erscheinende Moleküle oder Atome mit Elektronendonor-Eigenschaften verstanden. Beispielhaft seien hier tertiäre Phosphine, die aliphatische, cycloaliphatische und aromatische Kohlenwasserstoffreste enthalten wie Trioctylphosphin, Tridodecylphosphin, Tricyclohexylphosphin. Tris-(2-methylcyclohexyl)phosphin und Tris- (o-tolyl) phosphin genannt. Als besonders bevorzugte neutrale Liganden seien NHC- Liganden genannt wie z.B. die durch die Formeln L1, L2, L3 und L beschriebenen Verbindungen:
L1 L2 L 3 worin
R >5 „ u,„nd j R τ>6 unabhängig voneinander für H, Ci-6- Alkyl oder Aryl stehen,
R und R unabhängig voneinander für H, Ci-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl oder Aryl stehen oder zusammen eine 3- oder 4-gliedrige Alkylenbrücke bilden und
Y und Y' für Halogen stehen. Unter dem Begriff "C1-6- Alkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und un verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden und unter dem Begriff "C1-4- Alkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen verstanden. Bevorzugt sind Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoff¬ atome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methyl, Ethyl, /z-Propyl, wσ-Propyl, n- Butyl, /so-Butyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl, wo-Pentyl, /zeo-Pentyl oder Hexyl. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen Me, Et, n-Pr, /-Pr, n-Bu, /-Bu, t-Bu, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propyl, Butyl, Pentyl und Hexyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propyl n-Propyl und iso-Propyl, Butyl umfasst /so-Butyl, sßc-Butyl und tert-Butyl etc.
Unter dem Begriff " C2-6- Alkenyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4- Alkenyl" verzweigte und unverzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Doppelbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkenylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoff atome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethenyl oder Vinyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, oder Hexenyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propenyl, Butenyl, Pentenyl und Hexenyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propenyl, 1-Propenyl und 2-Propenyl, Butenyl umfasst 1-, 2- und 3-Butenyl, 1-Methyl-l- propenyl, l-Methyl-2-propenyl etc.
Unter dem Begriff "C2-6- Alkinyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen und unter dem Begriff "C2-4- Alkinyl" verzweigte und unverzweigte Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, soweit sie mindestens eine Dreifachbindung aufweisen. Bevorzugt sind Alkinylgruppen mit 2 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Ethinyl, Propinyl, Butinyl, Pentinyl, oder Hexinyl. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen die Definitionen Propinyl, Butinyl, Pentinyl und Hexinyl alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propinyl 1- Propinyl und 2-Propinyl, Butinyl umfasst 1-, 2- und 3-Butinyl, 1 -Methyl- 1 -propinyl, 1- s Methyl-2-propinyl etc.
Unter dem Begriff "C1-6- Alkoxy" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden o und unter dem Begriff "C1-4-AIkOXy" verzweigte und un verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden. Bevorzugt sind Alkoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise werden hierfür genannt: Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy oder Pentoxy. Gegebenenfalls werden für vorstehend genannten Gruppen auch die Abkürzungen MeO, EtO, PrO, etc. verwendet. Sofern nicht anders beschrieben, umfassen 5 die Definitionen Propoxy, Butoxy und Pentoxy alle denkbaren isomeren Formen der jeweiligen Reste. So umfasst beispielsweise Propoxy rc-Propoxy und iso-Propoxy, Butoxy umfasst wo-Butoxy, sec-Butoxy und tert-Butoxy etc.
0 Unter dem Begriff "Cs-ό-Cycloalkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden cyclische Alkylgruppen mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise werden hierfür genannt: Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl. Soweit nicht anders beschrieben, können die cyclischen Alkylgruppen substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, zso-Propyl, 5 tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff " Aryl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen verstanden. Beispielsweise o werden hierfür genannt: Phenyl oder Naphthyl, bevorzugter Arylrest ist Phenyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, ώσ-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod.
Unter dem Begriff "Heteroaryl" fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten oder 5-10 gliedrige, bicyclische Heteroarylringe die ein, zwei oder drei Heteroatome, ausgewählt aus der Gruppe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, enthalten können und so viele konjugierte Doppelbindungen enthalten, dass ein aromatisches gebildet Systeme wird. Als Beispiele für fünf- oder sechsgliedrige heterocyclische Aromaten, werden genannt:
Unter dem Begriff " C7-18-Aralkyl" (auch soweit sie Bestandteil anderer Reste sind) werden verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatische Ringsysteme mit 6 oder 10 Kohlenstoffatomen substituiert sind, entsprechend werden unter dem Begriff " C7-11-Aralkyl" verzweigte und unverzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen verstanden, die mit einem aromatische Ringsysteme mit 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind. Beispielsweise werden hierfür genannt: Benzyl, 1- oder 2-Phenylethyl. Soweit nicht anders beschreiben, können die Aromaten substituiert sein mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Methyl, Ethyl, wo-Propyl, tert-Butyl, Hydroxy, Fluor, Chlor, Brom und Jod. BEISPIELREAKTIONEN
Alle Beispielreaktionen werden am Molekül A durchgeführt, das in einer Metathesereaktion mit einem Katalysator der Formel K,
Mes— N. ^N- Mes
zu einem Molekül B unter Abspaltung von Ethylen umgesetzt wird.
Da eine aussagekräftige Ausbeutebestimmung erst in der Folgestufe stattfinden kann, wird das Molekül B einer S^-Reaktion unterzogen. Diese Reaktion verläuft in allen Fällen mit einer nahezu vollständigen Umsetzung.
NMP entspricht N-Methylpyrolidin-2on, Rc entspricht dabei dem unten gezeigten Rest, wobei der Stern den Verknüpfungspunkt zur OH-Gruppe bzw. zum Molekül C anzeigt.
DURCHFÜHRUNG DER METATHESE IN EINER FÜLLKÖRPERKOLONNE
Eine Doppelmantel-Kolonne aus Glas mit einer Länge von 100 cm und einem Durchmesserinnen von 5cm, Anschlüssen für ein Temperiermedium, 3 Abgängen mit Verschluss (1. Abgang in halber Höhe, 2. Abgang über der Fritte, 3. Abgang unter der Fritte zum Stickstoff-Eintrag) und einer Filterfritte als Bodenplatte und zur feinen Verteilung des eingeleiteten Stickstoffs wird mit Glasringen gefüllt. Die mit Füllkörpern gepackte Kolonne wird zur Überprüfung des maximal nutzbaren Volumens mit Toluol aufgefüllt. Der Stickstoff-Strom im Gegenstrom beträgt 0.02 m3/h. Bei diesem Volumenstrom ist ein maximales Kolonnenfüllvolumen von 1250ml möglich. Das Versuchsvolumen in der Kolonne wird auf 900ml begrenzt.
Durchführung: 2000 ml einer toluolischen Edukt-Lösung mit einer Konzentration von 20 g/l und 2000 ml einer toluolischen Katalysator-Lösung mit 0.6 Mol% Katalysator K bezogen auf das eingesetzte Edukt werden über ein T-Stück in die auf 8O0C temperierte Füllkörperkolonne gefördert. Die Fließraten der Pumpen wurden jeweils auf 15ml/min eingestellt. In 30 min. werden so 900ml Reaktionslösung in die Kolonne eingebracht. Nach 30 min. ist die Kolonne mit 900 ml Reaktionslösung gefüllt und es wird der untere Ablass geöffnet und die Reaktionslösung mit 30 ml/min Fließrate in eine Vorlage gepumpt. Dieser Teil der Reaktionslösung sollte noch nicht zur Weiterverarbeitung verwendet werden, da er sich seit Beginn der Dosierung in der Kolonne angesammelt hat und streng genommen noch nicht aus einem kontinuierlichen Prozess stammt. Nach weiteren 30 min. kann die Reaktionslösung kontinuierlich entnommen werden (Gesamtverdünnung EduktToluol = 1:100). Es kann eine Ausbeute von 91.5% d. Th. erreicht werden. Eine aussagekräftige Analytik findet erst in der Folgestufe C statt. Nach konventioneller Durchführung der Folgestufe wurde eine Ausbeute von 46% d. Th. bezogen auf A erhalten.
DURCHFÜHRUNG DER METATHESE IN EINER RÜHRKESSELKASKADE
Eine 2-stufige Rührkesselkaskade wurde nach dem Verfahrensfließbild in Fig. 1 aufgebaut: Die im Standard-B atch- Verfahren eingesetzte Verdünnung von Ig A / 100ml Reaktionslösung wird ebenso eingehalten wie die Konzentration des Katalysators K von 0.6 Mol%, bezogen auf A. Die Verweilzeit pro Rührkessel beträgt 15 min., die
Gesamtverweilzeit 30 min. Die Reaktionslösung wird nach dem zweiten Reaktor direkt der Katalysator-Inaktivierung mit Imidazol zugeführt. Nach konventioneller Durchführung der Folgestufe wurde eine Ausbeute von C von 47% d. Th. bezogen auf A erhalten.

Claims

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen, wobei das Verfahren kontinuierlich erfolgt und ein Ruthenium-haltiger Katalysator verwendet wird.
2. Verfahren zur Durchführung einer Ringschlussmetathese (RCM), wobei das Verfahren kontinuierlich erfolgt und ein Ruthenium-haltiger Katalysator verwendet wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, worin ein fünffach koordinierter Ruthenium-Komplex mit zwei anionischen Liganden, zwei neutralen Liganden und einem Carben-Liganden als Katalysator verwendet wird, worin die neutralen Liganden unabhängig voneinander gegebenenfalls mit dem Carben-Liganden verknüpft sein können.
4. Verfahren nach irgendeinem der Ansprüche 1-3, worin ein Katalysator der Formel 1 verwendet wird;
worin
X und X' anionische Liganden;
L neutraler Ligand; a, b, c, d unabhängig voneinander CO-R3, SO2-R4 or PO(R5)2, H, Halogen,
NO2, Ci-6-Alkyl, C1-6-AIkOXy oder Aryl, wobei Aryl gegebenenfalls mit einem Rest ausgewählt aus der Gruppe Ci-6- Alkyl und Ci-6- Alkoxy substituiert sein kann; R1 C1-6- Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-18- Aralkyl oder eine
Gruppe der Formel Ia, worin der Stern den Verknüpfungspunkt zum Molekül andeutet und
R11 C1-6- Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C748- Aralkyl, Aryl;
R12 H, d-6-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, C7-18- Aralkyl, Aryl;
R2 H, C1-6-Alkyl, C2-6- Alkenyl, C2-6- Alkinyl oder Aryl;
R C1-6-Alkyl oder C3-6-Cycloalkyl, beide gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I oder C1-6- Alkoxycarbonyl, oder Aryl oder Heteroaryl beide gegebenenfalls substituiert mit einem oder mehreren
Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkoxy, NO2, CN, CF3, OCF3 oder C1-6- Alkoxycarbonyl;
R4 C1-6-Fluoroalkyl, Aryl oder Heteroaryl, worin Aryl oder Heteroaryl jeweils substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C1-6-Alkyl, C1-6-Alkenyl, C1-6-Alkoxy, NO2, CN, CF3, OCF3, C1-6- Alkoxycarbonyl, SO2-C1-6-Alkyl oder SO2-Aryl;
R5 sind unabhängig voneinander C1-6- Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, Aryl oder
Heteroaryl, worin Aryl oder Heteroaryl jeweils substituiert sein kann mit einem oder mehreren Resten unabhängig voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus F, Cl, Br, I, C1-6-Alkyl, -C1-6-Alkoxy, NO2, CN, CF3, OCF3, oder C1-6-Alkoxycarbonyl; oder
R4, R5 und R6 sind unabhängig voneinander eine Gruppe der Formel Ib, worin der Stern den Verknüpfungspunkt zum Molekül andeutet und
worin
X1 und X1 anionische Liganden;
L' neutraler Ligand; R1' C1-6- Alkyl, C1-6-Haloalkyl, C3-6-Cycloalkyl oder
-C7-i8-Aralkyl;
R T H, Ci-ö-Alkyl, C2-6- Alkenyl, C2-6-Alkinyl oder Aryl; R' C1-6- Alkyl, C1-6-Alkoxy, Aryl, Halogen oder NO2; n' 0, 1, 2 oder 3;
bedeuten.
Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der Ansprüche 1-4, wobei eine Edukt-Lösung EL und eine Katalysator-Lösung KL1 in eine Füllkörperkolonne gefördert wird und dort während der eingestellten Verweilzeit zum Produkt reagiert.
Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der Ansprüche 1-5, worin eine toluolische Edukt-Lösung EL und eine toluolische Katalysator-Lösung KL1 in die auf 50-100°C temperierte Füllkörperkolonne gefördert wird und dort, unter einem Stickstoff-Gegenstrom, während der eingestellten Verweilzeit zum Produkt reagiert.
5 7. Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der
Ansprüche 1-4, worin eine Edukt-Lösung EL2 und eine Katalysator-Lösung KL2, in eine Rührkesselkaskade gefördert wird, einen oder mehrere Rührkessel durchläuft und abschließend in einem letzten Rührkessel direkt der Katalysator- Inaktivierung zugeführt wird.
10
8. Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der Ansprüche 1-4 oder 7, worin eine toluolische Edukt-Lösung EL , und eine toluolische Katalysator-Lösung KL in eine Rührkesselkaskade gefördert wird, I5 einen oder mehrere Rührkessel durchläuft und abschließend in einem letzten
Rührkessel direkt der Katalysator-Inaktivierung zugeführt wird.
9. Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der 20 Ansprüche 1-4, 7 oder 8, worin mehrere Rührkessel durchlaufen werden und in jedem Rührkessel die Katalysatorkonzentration erhöht wird.
10. Verfahren zur Durchführung von Metathesereaktionen nach irgendeinem der 5 Ansprüche 1-4, worin eine Edukt-Lösung EL und eine Katalysator-Lösung KL in ein oder mehrere Mikroreaktoren gefördert wird und dort zum Produkt reagiert.
11. Produkte, die nach einem Verfahren nach einem der Ansprüche 1-9 hergestellt 0 werden.
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