EP1653954A1 - Thiazolidines antibiotiques - Google Patents

Thiazolidines antibiotiques

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Publication number
EP1653954A1
EP1653954A1 EP04767752A EP04767752A EP1653954A1 EP 1653954 A1 EP1653954 A1 EP 1653954A1 EP 04767752 A EP04767752 A EP 04767752A EP 04767752 A EP04767752 A EP 04767752A EP 1653954 A1 EP1653954 A1 EP 1653954A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
group
formula
pharmaceutical composition
compound
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP04767752A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Jean-Paul Leonetti
Estelle Rés. Les Terrasses de la Métairie ANDRE
Lionel Bastide
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Selectbiotics
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Original Assignee
Selectbiotics
Centre National de la Recherche Scientifique CNRS
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Selectbiotics, Centre National de la Recherche Scientifique CNRS filed Critical Selectbiotics
Publication of EP1653954A1 publication Critical patent/EP1653954A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention relates to new antibiotic compounds as well as pharmaceutical compositions containing them.
  • the present invention also relates to the use of these pharmaceutical compositions, in particular in the context of the treatment of microbial infections.
  • the search for new antibacterial agents vis-à-vis new targets has become more and more urgent due to the significant risks of antibiotic resistance among bacterial pathogens.
  • the advent of bacterial genomics has provided bioinformatics data and tools to enable the rational identification of potential new antibacterial targets.
  • target validation remains a limiting step in the process of discovering antibacterial agents.
  • RNA polymerase is a key enzyme, which is essential for bacterial growth and has already been used as a target by rifampicin, a commercial antibiotic.
  • Rifampicin binds in a pocket of the TARN polymerase ⁇ subunit but more than 12 ⁇ from the active site (Campbell et al. (2001) Ce / 7, 104 (6): 901-12) and probably interferes with l extrusion of TARN.
  • Other antibiotics which have no therapeutic application because they are too hydrophobic or do not bypass resistance to rifampicin, also serve as targets for RNA polymerase (O'Neill et al. (2000) Antimicrohial agents and Chemotherapy, 44 (11): 3163-3166). These present identical or very close binding sites (Severinov (1993) J Biol. Chem., 268 (20): 14820-14825) and sometimes also resistant mutants (O'Neill et al.
  • RNA polymerase is a target interacting with many proteins, including the ⁇ factors which are proteins involved in the initiation of transcription. Among these factors ⁇ we find in particular the ⁇ protein of Escherichia coli, which initiates transcription from genes expressed in cells in exponential growth.
  • the object of the invention is to provide new antibiotic compounds making it possible to inhibit transcription by inhibiting the binding between RNA polymerase and sigma 70.
  • the present invention aims to provide molecules acting on RNA polymerase and preventing the binding of ⁇ factors, which constitutes a new mechanism of inhibition of transcription.
  • the object of the present invention is to provide new compounds targeting another site on the RNA polymerase than rifampicin, having the same bactericidal properties as rifampicin and making it possible to overcome the resistance of the mutants developed with regard in particular to rifampicin .
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as active substance, at least one of the compounds corresponding to the following formula (I):
  • - X represents an oxygen atom, a sulfur atom, an NH group or a NR group
  • R representing an alkyl group comprising from 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by a nitrogen atom or oxygen
  • - Y represents an oxygen atom, a sulfur atom, an NH group or a NR group
  • R representing an alkyl group comprising from 1 to 5 carbon atoms, optionally substituted by a nitrogen or oxygen atom
  • - R a represents a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 16 carbon atoms, an alkenyl group comprising from 2 to 16 carbon atoms, said alkyl or alkenyl groups possibly being substituted, in particular by one of the groups following: * a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, * a COR 2 group or a COOR 2 group, R representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising 1 to 16 atoms of carbon, *
  • R ⁇ representing an alkyl group comprising from 1 to 30, in particular from 1 to 16 carbon atoms
  • - A represents a 4, 5 or 6-membered heterocycle, comprising at least one heteroatom chosen from N, O, S, P, Si, Se, optionally attached to another 4, 5, 6 or 7-membered cyclic radical with or without heteroatoms as defined above, in particular a heterocycle such as: furan; thiophene; pyrrole; 2H-pyrrole; 2H-pyrroline; 3H-pyrroline; pyrrolidine; oxazole; thiazole; imidazole; 2-imidazoline; imidazolidine; pyrazole; 2-pyrazoline; pyrazolidine; isoxazole; isothiazole; 1,2,3-oxadiazole; 1,2,4-oxadiazole; 1,2,4-thiadiazole; 1,3,4-oxadiazole; 1,3,4-thiadiazole; 2H-pyran; 4H-pyr
  • an OR 15 group representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 16 carbon atoms, preferably being a methyl, ethyl or tert-butyl group, said composition containing the compound of formula (I) in E or Z form, or containing a mixture of its E form and its Z form, in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Said pharmaceutical composition exhibits antibiotic activity and makes it possible to inhibit the binding between the RNA polymerase and the transcription factor ⁇ .
  • a mixture of form E and form Z of said compound is generally obtained.
  • separation is carried out by chromatography.
  • An advantageous pharmaceutical composition according to the invention contains, as active substance, at least one of the compounds corresponding to one of the following formulas (II) or (LT)
  • - X, Y and R a are as defined above, - i represents an integer varying from 0 to 5, - j represents an integer varying from 1 to i, - the groups Rj, identical or different , represent in particular a halogen atom, preferably a chlorine or bromine atom, a COORi group, Ri being as defined above, and preferably being a hydrogen atom, an ORi group, Ri being such that defined above, and preferably being a methyl group, a CF 3 group, an NO 2 group, an SO 2 NH 2 group or a COCH 3 group, said composition containing the compound of formula (II) in E or Z form , or containing a mixture of its E form and its Z form.
  • the compounds of formula (II) and (IV) are compounds of formula (I) in which A represents a furan group substituted by a phenyl group.
  • the furan group can be substituted indifferently at the level of its four carbon atoms.
  • this group may not be substituted or be substituted by 1 to 5 substituents, said substituents being as defined above with respect to the definition of Rj, and may be identical or different.
  • the furan group linked to the phenyl group can be substituted indifferently at the level of its three free carbon atoms.
  • An advantageous pharmaceutical composition of the invention contains, as active substance, at least one of the compounds corresponding to one of the following formulas (III) or (IIF):
  • - X, Y and R a are as defined above, - Rb and Rc, identical or different, represent an alkyl group comprising from 1 to 5 carbon atoms, in particular a methyl group, or an aryl group comprising from 6 to 30 carbon atoms, and being in particular a phenyl group, - i represents an integer varying from 0 to 5, - j represents an integer varying from 1 to i, - the groups Rj, identical or different, represent in particular a halogen atom, preferably a chlorine atom, a COOR 1 group ?
  • R t being as defined above, and preferably being a hydrogen atom or a methyl group, or a CF 3 group, said composition containing the compound of formula (III) in E or Z form, or containing a mixture of its form E and of its form Z.
  • the compounds of formula (III) and (IIF) are compounds of formula (I) in which A represents a pyran group substituted by a phenyl group.
  • An advantageous pharmaceutical composition according to the invention contains, as active substance, at least one of the compounds corresponding to one of the following formulas (IV) or (IV '):
  • - X, Y and R a are as defined above, - i represents an integer varying from 0 to 5, - j represents an integer varying from 1 to i, - the groups R j , identical or different, in particular represent a halogen atom, preferably a fluorine or bromine atom, a COOR ls Ri group being as defined above, and preferably being a hydrogen atom, an ORi group, Ri being such as defined above, and preferably being a methyl group, a CF 3 group, an NO 2 group, an SO 2 NH 2 group or a COCH 3 group, said composition containing the compound of formula (IV) in E form or Z, or containing a mixture of its E form and its Z form.
  • a halogen atom preferably a fluorine or bromine atom
  • a COOR ls Ri group being as defined above, and preferably being a hydrogen atom
  • an ORi group, Ri being such as defined above, and preferably being a
  • the compounds of formula (IV) and (IV) are compounds of formula (I) in which A represents a pyrazole group substituted by a phenyl group.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that Y represents a sulfur atom. Such compounds therefore correspond to the following formula (I-bis):
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that X represents an oxygen atom.
  • X represents an oxygen atom.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing, as active substance, at least one of the compounds corresponding to the following formula (F):
  • R a represents a hydrogen atom, an alkyl group comprising from 1 to 16 carbon atoms, an alkenyl group comprising from 2 to 16 carbon atoms, said alkyl or alkenyl groups possibly being substituted, in particular by one of the following groups: * a halogen atom such as fluorine, chlorine, bromine or iodine, * a COR 2 group or a COOR 2 group, R 2 representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising 1 to 16 carbon atoms, * a COOM group, M representing an alkali or alkaline-earth metal, in particular chosen from: Na, Ca, Mg, Al, Zn, Li * an SRi group, Rt representing a hydrogen atom or an alkyl group comprising from 1 to 16 carbon atoms, and preferably being a methyl, ethyl or tert-butyl group, * an SOR 1 group ; Ri being as defined above, * a group SO 2 R ⁇ , Ri
  • R ⁇ representing an alkyl group comprising from 1 to 30, in particular from 1 to 16 carbon atoms
  • - A represents a heterocycle with 4, 5 or 6 members, comprising at least one heteroatom chosen from N, O, S, P, Si, Se, optionally attached to another 4, 5, 6 or 7-membered cyclic radical with or without heteroatoms as defined above, in particular a heterocycle such as: furan; thiophene; pyrrole; 2H-pyrrole; 2H-pyrrolfne; 3H-pyrroline; pyrrolidine; oxazole; thiazole; imidazole; 2-imidazoline; imidazoUdine; pyrazole; 2-pyrazoline; pyrazolidine; isoxazole; isothiazole; 1,2,3-oxadiazole; 1,2,4-oxadiazole; 1,2,4-thiadiazole; 1,3,4-oxadiazole; 1,3,4-thiadiazole; 2H-pyran; 4H
  • composition containing the compound of formula (Ilbis) in E or Z form, or containing a mixture of its E form and its Z form.
  • compounds of formula (Ilbis) are compounds of formula (IF) in which X represents an oxygen atom and Y represents a sulfur atom.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition as defined above, containing as active substance at least one of the compounds corresponding to the following formula (Ilter):
  • the pharmaceutical composition according to the invention contains as active substance at least one of the compounds corresponding to the formula (II), (IF), (Ilbis) or (Ilter) in which
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, containing as active substance at least one of the compounds corresponding to the following formula (IIIbis):
  • composition containing the compound of formula (Illbis) in E or Z form, or containing a mixture of its E form and its Z form.
  • the compounds of formula (Illbis) are compounds of formula (IIF) in which X represents a oxygen atom and Y represents a sulfur atom.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, containing, as active substance, at least one of the compounds corresponding to the following formula (Illter):
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing as active substance at least one of the compounds corresponding to the formula (III), (IIF), (Illbis) or ( Illter) in which: - R a represents:
  • COOH (Rj) i in particular:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, containing as active substance at least one of the compounds corresponding to the following formula (IVbis):
  • composition containing the compound of formula (IVbis) in E or Z form, or containing a mixture of its E form and its Z form.
  • the compounds of formula (IVbis) are compounds of formula (IV) in which X represents an oxygen atom and Y represents a sulfur atom.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, containing, as active substance, at least one of the compounds corresponding to the following formula (IVter):
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing as active substance at least one of the compounds corresponding to formula (IV), (IV), (IVbis) or (IVter) in which: - R a represents H, and represents ft (R) i
  • the preferred compounds of the invention corresponding respectively to formulas (IV), (IV), (IVbis) and (IVter), are the following:
  • composition according to the invention is characterized in that it contains a compound of formula (II), (IF), Ilbis) or (Ilter) in which R a represents in particular one of the following groups:
  • a pharmaceutical compound -O-Cl according to the present invention is characterized in that it contains a compound of formula (III), (IIF), Illbis) or (Illter) in which R a represents one of the following groups : a hydrogen atom or a group -CH j - CHZ-ZCIi,.
  • a pharmaceutical composition according to the present invention is characterized in that it contains a compound of formula (IV), (IV), IVbis) or (IVter) in which R a represents one of the following groups: a hydrogen atom, -CH 2 -CH 3 , - (CH 2 ) 2 -CH 3 , -CH2-COOH or - (CH 2 ) 2 -OMe.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it contains, as active substance, a compound corresponding to one of the following formulas:
  • composition of the invention is characterized in that it contains, as active substance, the compound of the following formula:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it contains, as active substance, a compound corresponding to one of the following formulas
  • composition according to the invention is characterized in that it contains, as active substance, the compound of the following formula:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it contains, as active substance, the compound of the following formula:
  • composition according to the invention is characterized in that it contains, as active substance, the compound of the following formula:
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it comprises at least one of the compounds as defined above, in an amount of approximately 0.1 to approximately 200 mg / kg / unit dose.
  • the present invention also relates to the use of the compounds as defined above, for the preparation of a medicament intended for the treatment of microbial infections. Said infections are in particular linked to the bacteria Staphylococcus, Enter ococcus, Bacillus, Streptococcus, Mycobacterium, Bacteroides, Clostridium, Prevotella, Propionibacterium, Peptococcus, Fusobacterium and Peptostreptococcus.
  • the bacteria are: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemoliticus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus subtillis, Bacillus anthracis, Bacillus megaterium, Bacillus cereus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus agalactocus Stus, Streptococcus group Streptococcus Streptococcus tuberculosis and Bacteroides fragilis.
  • the present invention also relates to compounds corresponding to formula (I) as defined above, in which: - X, Y and R a are as defined above, and - A represents a 5-membered heterocycle chosen from the following: 1,2,4- oxadiazole; 1,2,4-thiadiazole; 1,3,4-oxadiazole; 1,3,4-thiadiazole; imidazole; oxazole and thiazole.
  • the preferred heterocycles for A therefore correspond to the following formulas:
  • the present invention also relates to the compounds as defined above correspond to the following formula:
  • - Z represents an oxygen atom, a sulfur atom or an NH group
  • R a represents either or Rf represents one of the following groups
  • the present invention also relates to the use of the compounds as defined above for preventing the colonization of biomaterials such as prostheses by bacterial biofilms.
  • the compounds may be included in said biomaterials or adsorbed on their surface.
  • the present invention also relates to a material chosen from polymers derived from lactic and glycolic acid, polyurethane, silicone, polyethylene, polyamide, polypropylene, polyacrylates and polymethylmethacrylate, the surface of which is modified by bonds with at least one of the compounds of formula (I) as defined above, the bonds between the surface of said material and the compound being of hydrophobic nature.
  • the present invention also relates to the use of the material as defined above, for the preparation of bone cements, prostheses, such as hip prostheses, knee prostheses or venous prostheses, implants, such as pacemakers, or central or peripheral catheters.
  • the present invention also relates to the use of the material as defined above, for the preparation of prostheses, such as hip prostheses, knee prostheses or venous prostheses, implants, such as pacemakers, or central or peripheral catheters, in the context of the prevention or treatment of bacterial infections, said infections being chosen from infections linked to bacteria Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus coagulase negative and Staphylococcus aureus.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it further comprises an antibiotic. DESCRIPTION OF THE FIGURES
  • Figures 1A and 1B represent the optical density measured at 620 nm respectively as a function of the concentration in ⁇ g / l of reference antibiotics and of molecule X.
  • the curve in solid lines corresponds to rifampicin; the curve in solid lines with the white squares corresponds to minocycline; the curve in solid line with the black circles corresponds to fusidic acid; the curve in dotted lines corresponds to vancomycin; the curve in dotted lines with the black squares corresponds to fosfomycin and the curve in dotted lines with the white circles corresponds to novobiocin.
  • Figure 2 shows the decrease in bacterial density for different treatment times (5, 30 or 180 minutes), with rifampicin (white columns) and X (black columns).
  • Figures 3A to 3D represent the images by electron microscopy of beads treated or not with the molecule X.
  • Figures 3 A and 3B correspond to the untreated beads while Figures 3C and 3D to the beads treated with the molecule X.
  • Figures 3A and 3C correspond to a magnification x 500 and Figures 3B and 3D to a magnification x 2000.
  • Figure 4 represents segments of catheters treated or not with molecules X or X2, incubated in an LB medium, optionally inoculated with S. epidermidis.
  • Catheter # 1 is an untreated catheter incubated in uninoculated LB;
  • catheter 2 corresponds to a catheter treated with X and incubated in uninoculated LB;
  • catheter No. 3 corresponds to a catheter treated with X2 and incubated in uninoculated LB;
  • catheter No. 4 corresponds to an untreated catheter incubated in LB inoculated with S. epidermidis;
  • catheter No. 5 corresponds to a catheter treated with X and incubated in LB inoculated with S. epidermidis and
  • catheter No. 6 corresponds to a catheter treated with X2 and incubated in LB inoculated with S. epidermidis.
  • Figure 5 shows different beads of catheter materials optionally treated with reference antibiotics or with a molecule of the invention X, X2 or X3.
  • Ball n ° 1 corresponds to a treatment with molecule X; ball n ° 2 at one treatment with the molecule X2; ball # 3 for treatment with the molecule X3; ball # 4 for treatment with minocycline; ball # 5 for treatment with ofloxacin; ball # 6 for treatment with rifampicin; ball # 7 and ball # 8 are untreated.
  • Figure 6 represents the quantity released from molecules X and X2 in ⁇ g at pH 4.5 over time.
  • the solid line curve corresponds to the molecule X and the dotted line curve corresponds to the molecule X2.
  • Figure 7 represents the quantity released from molecules X and X2 in ⁇ g at pH 8 over time.
  • the solid line curve corresponds to the molecule X and the dotted line curve corresponds to the molecule X2.
  • the compound of formula (I) can be obtained according to two distinct methods.
  • the first method (Method 1) can be represented by the following reaction scheme:
  • a compound of general structure (VI) is subjected with a carbonyl derivative such as an aldehyde of general structure (VII) to obtain a compound of general structure (VIII). Then this compound of general structure (VIII) is transformed into compound of general structure (I) by a reaction with a halogen compound of type R a -Hal, Hal representing a halogen atom chosen from bromine, chlorine or iodine.
  • a halogen compound of type R a -Hal Hal representing a halogen atom chosen from bromine, chlorine or iodine.
  • the compounds of general structure (VI) are commercial and their synthesis is widely described in the literature.
  • the compounds of general structure (VII) are either commercial products or products whose synthesis is widely described in the literature.
  • the products of structure R a -Hal are also either commercial products or products whose synthesis is widely described in the literature.
  • This reaction takes place at reflux in an organic solvent such as toluene, xylene, in the presence of an acid-base catalysis like any mixture of a carboxylic acid (acetic acid, propionic acid, etc.) with a secondary amine (morpholine, piperidine , etc.) or a carboxylic acid salt (sodium acetate, ammonium acetate, etc.).
  • an acid-base catalysis like any mixture of a carboxylic acid (acetic acid, propionic acid, etc.) with a secondary amine (morpholine, piperidine , etc.) or a carboxylic acid salt (sodium acetate, ammonium acetate, etc.).
  • the above method also applies to compounds in which X or Y represents an NH group (see in particular Journal of Agricultural and Food Chemistry (1991) 39 (3), 580-3) or NMe (see in particular Zhonghua Yaoxue Zazhi (1992) 44 (6), 501-7).
  • the compounds in which X or Y represents an NMe group can be obtained by converting 2-thioxothiazolidin-4-one to 2-methylamino-thiazolidin-4-one according to the document Archiv der Pharmazie (Weinheim, Germany , 320 (4), 329-337, 1987).
  • the second step is a nucleophilic substitution.
  • This second method is characterized in that a product of general formula (VII) is subjected with a product of general formula (LX) in basic medium or in acid-base catalysis.
  • This reaction takes place at reflux in an organic solvent such as toluene, xylene, in the presence of an acid-base catalysis like any mixture of a carboxylic acid (acetic acid, propionic acid, etc.) with a secondary amine (morpholine, piperidine , etc.) or a carboxylic acid salt (sodium acetate, ammonium acetate, etc.). It can also take place in the presence of piperidine, an ethanolic ammonia solution, or else in a solid medium under microwave radiation (KF / Al 2 O 3 ).
  • R a being as defined above.
  • the preferred base in this reaction is a trialkylamine such as triethylamine (TEA).
  • R representing a hydrogen atom or an alkyl group
  • X 'and Y' representing, indifferently, an oxygen or sulfur atom.
  • R j , R a and i being as defined above for formula (II)
  • the temperature is maintained at -78 ° C for 4 hours, then another 4 hours at -20 ° C.
  • the reaction medium is then treated using a solution of double sodium and potassium tartrate. Once the aluminum-tartaric complex is formed, the medium is extracted twice with methylene chloride. The organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated in vacuo. 25 g of a thick colorless oil are then obtained, which is purified by chromatography on silica gel (toluene / AcOEt: 9/1). 16.23 g of a colorless oil are then obtained which conforms to the expected structure and used for the next step. 51
  • the compound thus obtained is a compound of formula (A) in which Z represents a sulfur atom, R f represents a phenyl group substituted in para by a chlorine atom and R a represents a group of formula ⁇ "" ⁇
  • MW 248.24 MW ⁇ 204.19 C 12 H 12 N 2 0 4 C, n H CommunityN 2 0,
  • 24 is introduced, 8 g of 5- (4-methoxyphenyl) - [1,2,4] oxadiazole-3-carboxylic acid ethyl ester (obtained according to the procedure described in Glaxo DE 2224338) in 250 ml anhydrous THF.
  • the reaction medium is then cooled to -78 ° C using an acetone-dry ice solution. Once the stabilized temperature, 125 ml of a 1 M solution of diisobutyl aluminum hydride dissolved in toluene are slowly introduced.
  • the temperature is maintained at -78 ° C for 4 hours, then another 4 hours at -20 ° C.
  • the reaction medium is then treated using a solution of double tartrate of sodium and potassium. Once the aluminum-tartaric complex is formed, the medium is extracted twice with methylene chloride. The organic phases are combined, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and then concentrated in vacuo. 20.2 g of a colorless oil are then obtained which is purified by chromatography on silica gel (toluene / AcOEt: 9/1). 12.33 g of a colorless oil are then obtained in accordance with the expected structure and used for the next step.
  • the compound thus obtained is a compound of formula (A) in which Z represents an oxygen atom, R f represents an OCH 3 group and R a represents a hydrogen atom.
  • Biological tests All of these compounds have been subjected to various biological tests.
  • the cytotoxicity of the products is measured in a 96-well dish on CHO cells.
  • the cells are diluted the day before in 100 ⁇ l at a rate of 20,000 cells / well in RPMI supplemented with 5% fetal calf serum.
  • the cells are incubated for 24 hours at 37 ° C. in the presence of product concentrations of between 100 ⁇ g / ml and 0.062 ⁇ g / ml and the cytotoxicity is measured by the colorimetric test "cell cytotoxicity kit I" (Roche Applied sciences). The results are given in the table below.
  • a compound with a toxicity value equal to 100 ⁇ g / ml corresponds to a toxic compound from the dose of 100 ⁇ g / ml; a compound with a toxicity value greater than 200 ⁇ g / ml corresponds to a toxic compound beyond the dose of 200 ⁇ g / ml.
  • the minimum inhibitory concentrations were measured according to the NCCLS guidelines. The following strains were used: Staphylococcus aureus (CIP 76.25), Staphylococcus epidermidis (CIP 68.21), Streptococcus pneumoniae (CIP 103566), Bacillus cereus (ATCC 14579), Escherichia coli (CIP 76.24) and Pseudomonas aeruginosa (CIP 76.110). The MICs are determined in a liquid medium, in a 96-well dish, on two independent experiments.
  • the inoculum is prepared from colonies having grown to confluence, then is diluted in MHB (Mueller and Hinton medium; Sigma: M-9677) at 10 5 bacteria / ml. The products are tested at concentrations from 100 ⁇ g / ml to 0.062 ⁇ g / ml. 54
  • Staphylococcus epidermidis is one of the most common causes of biofilm-related infections. These infections are frequent on materials for medical use, transiently implanted or in the longer term on patients (heart valves, vascular prosthesis, central or peripheral venous catheter, hip prosthesis, bone cements ). They are also encountered in certain lesions (burns, ulcers ). Biofilms are insensitive to most antibiotics; targeting the same target as rifampicin, one of the rare antibiotics effective on biofilms, the molecules according to the invention were tested on two biological models: - the treatment of biofilms with Staphylococcus epidermidis already formed, and - the prevention of colonization of biomaterials by Staphylococcus epidermidis biofilms.
  • the molecules tested are the molecules corresponding to the following formulas (X, X2 and X3):
  • bacteria are washed 3 times with sterile water and are treated with increasing doses of molecule X or reference antibiotics (such as rifampicin, fosfomycin, novobiocin, vancomycin, minocycline or fusidic acid ) in 100 ⁇ l of LB. After 3 hours of incubation, the bacteria are again washed 3 times with sterile water.
  • a quantitative and rapid spectrophotometric assay of the biofilm has been implemented: the assay of respiratory activity bacterial by 5-c chloride yano-2,3-ditolyl tetrazolium. The bacteria are incubated for 1 hour at 37 ° C.
  • Molecule X is active at concentrations of 1 to 20 ⁇ g / ml, but the percentage of viable cells reaches values close to 0%. Only molecule X causes the number of viable cells to drop as sharply. To confirm these results, the rifampicin and the molecule X used at 20 ⁇ g / ml were compared (see Figure 2). The number of viable cells, on 24 h biofilms, treated 5 min, 30 min, and 180 min with the antibiotic was counted. The kinetics of action of these two molecules is close, however after 3 h of treatment, molecule X is approximately ten times more active than rifampicin.
  • the beads are incubated in 20 mM Hepes Buffer pH 8, or 20 mM sodium acetate (1 bead / ml of buffer). The tampon is changed every two days. The quantity released is measured by spectrometry at 450 nM ( ⁇ max).
  • Electron microscopy • • The polyurethane beads treated with molecule X and untreated beads were incubated overnight at 37 ° C. in a culture of S. epidermidis (inoculum 10 5 bacteria / ml). After fixing and metallization with platinum, the beads are observed by field effect electron microscopy (Jeol JSM-6300F, electron microscopy service of the University of Jardin II). These conditions are drastic, because the beads remain for hours in a very dense culture of bacteria (10 9 bacteria / ml). The surface of the control beads, not treated with molecule X, are strongly colonized by bacteria.
  • the beads treated with molecule X are very weakly colonized, the molecule inhibits the formation of biofilms on the surface of the bead.
  • the quantity of polymer, here the polyurethane is 10 mg per 100 ⁇ l of solvent (solution containing dimethylformamide or chloroform) in which the molecule X is present.
  • the untreated beads (8), the beads treated with reference antibiotics (minocycline 4, ofloxacin 5, rifampicin 6), or with the molecules X (1), X2 (2) or X3 (3) are then inoculated as described above and colored.
  • the control beads or the beads treated with the reference antibiotics are all colomated to varying degrees.
  • the beads treated with X2 are also colonized, but the beads treated with X and X3 are little or not at all colonized. This shows that the treatment induces lasting protection, and that the plastic / molecule combination determines the effectiveness of the system. It should be noted that the beads treated with the reference antibiotics rapidly release into the medium sufficiently large concentrations of antibiotics to sterilize the culture medium after inoculation.
  • rifampicin is the antibiotic most used in this type of application.
  • approximately 20% of hospital isolates are resistant to rifampicin.
  • catheters protected by antibiotics widely used in hospitals presents the risk of also generating resistance. This risk is greatly reduced by the use of unused molecules which have no chance of generating cross-resistance with the existing therapeutic arsenal.

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Abstract

La présente invention concerne une composition pharmaceutique antibiotique contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à la formule (I) suivante : dans laquelle - X représente notamment un atome d'oxygène, - Y représente notamment un atome de soufre, - Ra représente notamment un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, - A représente un hétérocycle à 4, 5 ou 6 chaînons, comportant au moins un hétéroatome choisi parmi N, O, S, P, Si, Se. Certains des composés de formule (I) sont nouveaux.

Description

THIAZOLIDINES ANTIBIOTIQUES
La présente invention a pour objet de nouveaux composés antibiotiques ainsi que des compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention a également pour objet l'utilisation de ces compositions pharmaceutiques, notamment dans le cadre du traitement d'infections microbiennes. Depuis plusieurs dizaines d'années, la recherche de nouveaux agents antibactériens vis-à-vis de nouvelles cibles est devenue de plus en plus urgente en raison des risques importants de résistance antibiotique parmi les pathogènes bactériens. L'arrivée de la génomique bactérienne a fourni des données et des outils de bioinformatique afin de permettre l'identification rationnelle de nouvelles cibles antibactériennes potentielles. Cependant, la validation des cibles demeure une étape limitante dans le procédé de découverte d'agents antibactériens. L'ARN polymérase est une enzyme clé, qui est essentielle pour la croissance bactérienne et a déjà été utilisée comme cible par la rifampicine, un antibiotique commercial. La rifampicine se lie dans une poche de la sous unité β de TARN polymérase mais à plus de 12 Â du site actif (Campbell et al. (2001) Ce/7, 104(6) : 901- 12) et interfère probablement avec l'extrusion de TARN. D'autres antibiotiques qui n'ont pas d'application thérapeutique car elles sont trop hydrophobes ou ne permettent pas de contourner les résistances à la rifampicine, servent également de cible pour l'ARN polymérase (O'Neill et al. (2000) Antimicrohial agents and Chemotherapy, 44(11) : 3163-3166). Ceux-ci présentent des sites de liaisons identiques ou très proches (Severinov (1993) J Biol. Chem., 268(20) : 14820-14825) et parfois également des mutants résistants (O'Neill et al. (2000) Antimicrohial agents and Chemotherapy, 44(11) : 3163-3166). Récemment, des efforts ont été faits afin d'identifier de petites molécules capables d'inhiber des interactions protéine-protéine (Oneyama et al. (2002) Oncogene, 21(13) : 2037-2050 ; Dragic et al. (2000) PNAS, 97(10) : 5639-5644 ; Welzenbach et al. (2002) J Biol. Chem., 277(12) : 10590-10598). Cependant, l'ARN polymérase est une cible interagissant avec de nombreuses protéines, parmi lesquelles les facteurs σ qui sont des protéines impliquées dans l'initiation de la transcription. Parmi ces facteurs σ on trouve notamment la protéine σ d' Escherichia coli, qui initie la transcription à partir de gènes exprimés dans des cellules en croissance exponentielle. Les séquences complètes de pathogènes tels que Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus et Enteroccus faecalis sont maintenant connues. L'alignement des séquences de σ et de l'ARN polymérase indique que l'interface entre les facteurs σ de la famille de σ70 et entre l'ARN polymérase est fortement conservée parmi les bactéries. Ainsi, cette particularité montre l'intérêt d'identifier les inhibiteurs spécifiques de l'interaction entre l'ARN polymérase et σ70. La rifampicine est une des rares molécules antibiotiques bactéricides sur des bactéries à Gram positive en croissance, sur des bactéries ne se multipliant pas ainsi que sur des biofilms. Cependant, la rifampicine provoque l'apparition de nombreux résistants ce qui limite son utilisation. L'invention a pour objet de fournir de nouveaux composés antibiotiques permettant d'inhiber la transcription par inhibition de la liaison entre l'ARN polymérase et sigma 70. La présente invention a pour but de fournir des molécules agissant sur l'ARN polymérase et empêchant la liaison des facteurs σ, ce qui constitue un nouveau mécanisme d'inhibition de la transcription. La présente invention a pour objet de fournir de nouveaux composés visant un autre site sur l'ARN polymérase que la rifampicine, présentant les mêmes propriétés bactéricides que la rifampicine et permettent de vaincre la résistance des mutants développés vis-à-vis notamment de la rifampicine. La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à la formule (I) suivante :
dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe NH ou un groupe NR, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote ou d'oxygène, - Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe NH ou un groupe NR, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote ou d'oxygène, - Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle ou alkényle pouvant éventuellement être substitués, notamment par l'un des groupes suivants : * un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, * un groupe COR2 ou un groupe COOR2, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone, * un groupe COOM, M représentant un métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment choisi parmi : Na, Ca, Mg, Al, Zn, Li * un groupe SRl5 Ri représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle,, * un groupe SORls RÎ étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SO2Rl5 R\ étant tel que défini ci-dessus, * un groupe -SO2-, -SO2-OH, SO3M, M étant tel que défini ci-dessus, * un hétérocycle à 4, 5 ou 6 chaînons, notamment choisi parmi :
Rβ représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 30, notamment de 1 à 16 atomes de carbone, - A représente un hétérocycle à 4, 5 ou 6 chaînons, comportant au moins un hétéroatome choisi parmi N, O, S, P, Si, Se, éventuellement accolé à un autre radical cyclique à 4, 5, 6 ou 7 chaînons comportant ou non des hétéroatomes tels que définis ci-dessus, notamment un hétérocycle tel que : furanne ; thiophène ; pyrrole ; 2H-pyrrole ; 2H-pyrroline ; 3H-pyrroline ; pyrrolidine ; oxazole ; thiazole ; imidazole ; 2-imidazoline ; imidazolidine ; pyrazole ; 2-pyrazoline ; pyrazolidine ; isoxazole ; isothiazole ; 1,2,3-oxadiazole ; 1,2,4-oxadiazole ; 1,2,4-thiadiazole ; 1,3,4-oxadiazole ; 1,3,4-thiadiazole ; 2H-pyrane ; 4H-pyrane ; 3,6-dihydro-2H-pyrane ; 1,2,3,6-telrahyα^o-pyridine ; 1,4-dioxane ; 1,4-dithiane ; pyridazine ; pyrimidine ; pyrazine ; pipérazine ; 1,2,3-triazine ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi les groupes suivants : • un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, notamment un groupe phényle, ledit groupe alkyle ou aryle, notamment phényle, pouvant éventuellement être lui-même substitué par un ou plusieurs substituants, notamment choisis parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, notamment un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe COOR1? un groupe ORl5 un groupe CF3, un groupe NO2, un groupe SO NH , un groupe COCH3 ou un groupe CN, Rî étant tel que défini précédemment, • un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, • un groupe ORl5 R\ représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, ladite composition contenant le composé de formule (I) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z, en association avec un vecteur pharmaceutiquement acceptable. Ladite composition pharmaceutique présente une activité antibiotique et permet d'inhiber la liaison entre l'ARN polymérase et le facteur de transcription σ. Dans la préparation des composés de formule (I), on obtient généralement un mélange de la forme E et de la forme Z dudit composé. Pour obtenir la forme E ou la forme Z seule, on effectue une séparation par chromatographie. Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention contient, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'un des formules (II) ou (LT) suivantes
dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, un groupe COORi, Ri étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un atome d'hydrogène, un groupe ORi, Ri étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un groupe méthyle, un groupe CF3, un groupe NO2, un groupe SO2NH2 ou un groupe COCH3, ladite composition contenant le composé de formule (II) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z. Les composés de formule (II) et (IV) sont des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupe furane substitué par un groupe phényle. Dans les composés de formule (II), le groupe furane peut être substitué indifféremment au niveau de ses quatre atomes de carbone. En ce qui concerne le groupe phényle lié audit groupe furane, celui-ci peut ne pas être substitué ou être substitué par 1 à 5 substituants, lesdits substituants étant tels que définis ci-dessus à propos de la définition de Rj, et pouvant être identiques ou différents. Dans les composés de formule (IF), le groupe furane lié au groupe phényle peut être substitué indifféremment au niveau de ses trois atomes de carbone libres. En ce qui concerne le groupe phényle lié audit groupe furane, celui-ci peut ne pas être substitué ou être substitué par 1 à 5 substituants, lesdits substituants étant tels que définis ci-dessus à propos de la définition de Rj, et pouvant être identiques ou différents. Une composition pharmaceutique avantageuse de l'invention contient, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'une des formules (III) ou (IIF) suivantes :
dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus, - Rb et Rc, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant notamment un groupe phényle, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, un groupe COOR1? Rt étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un atome d'nydrogène ou un groupe méthyle, ou un groupe CF3, ladite composition contenant le composé de formule (III) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z. Les composés de formule (III) et (IIF) sont des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupe pyrane substitué par un groupe phényle. Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention contient, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'une des formules (IV) ou (IV') suivantes :
dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de brome, un groupe COORls Ri étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un atome d'hydrogène, un groupe ORi, Ri étant tel que défini ci-dessus, et étant de préférence un groupe méthyle, un groupe CF3, un groupe NO2, un groupe SO2NH2 ou un groupe COCH3, ladite composition contenant le composé de formule (IV) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z. Les composés de formule (IV) et (IV) sont des composés de formule (I) dans laquelle A représente un groupe pyrazole substitué par un groupe phényle. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que Y représente un atome de soufre. De tels composés répondent donc à la formule (I-bis) suivante :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce que X représente un atome d'oxygène. De tels composés répondent donc à la formule (I-ter) suivante :
La présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à la formule (F) suivante :
dans laquelle - Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle ou alkényle pouvant éventuellement être substitués, notamment par l'un des groupes suivants : * un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, * un groupe COR2 ou un groupe COOR2, R2 représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant 1 à 16 atomes de carbone, * un groupe COOM, M représentant un métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment choisi parmi : Na, Ca, Mg, Al, Zn, Li * un groupe SRi, Rt représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle,, * un groupe SOR1; Ri étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SO2Rι, Ri étant tel que défini ci-dessus, * un groupe -SO2-, -SO2-OH, SO3M, M étant tel que défini ci-dessus, * un hétérocycle à 4, 5 ou 6 chaînons, notamment choisi parmi :
Rό représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 30, notamment de 1 à 16 atomes de carbone, - A représente un hétérocycle à 4, 5 ou 6 chaînons, comportant au moins un hétéroatome choisi parmi N, O, S, P, Si, Se, éventuellement accolé à un autre radical cyclique à 4, 5, 6 ou 7 chaînons comportant ou non des hétéroatomes tels que définis ci-dessus, notamment un hétérocycle tel que : furanne ; thiophène ; pyrrole ; 2H-pyrrole ; 2H-pyrrolfne ; 3H-pyrroline ; pyrrolidine ; oxazole ; thiazole ; imidazole ; 2-imidazoline ; imidazoUdine ; pyrazole ; 2-pyrazoline ; pyrazolidine ; isoxazole ; isothiazole ; 1,2,3-oxadiazole ; 1,2,4-oxadiazole ; 1,2,4-thiadiazole ; 1,3,4-oxadiazole ; 1,3,4-thiadiazole ; 2H-pyrane ; 4H-pyrane ; 3,6-dihydro-2H-pyrane ; 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ; 1,4-dioxane ; 1,4-dithiane ; pyridazine ; pyrimidine ; pyrazine ; pipérazine ; 1,2,3-triazine ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi les groupes suivants : • un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, notamment un groupe phényle, ledit groupe alkyle ou aryle, notamment phényle, pouvant éventuellement être lui-même substitué par un ou plusieurs substituants, notamment choisis parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, notamment un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe COORi, un groupe ORi, un groupe CF3, un groupe NO2, un groupe SO2NH2, un groupe COCH3 ou un groupe CN, Ri étant tel que défini précédemment, • un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, • un groupe ORi, Ri représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, ladite composition contenant le composé de formule (I) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z, en association avec un vecteur pharmaceutiquement acceptable. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule
dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (Ilbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z. Les composés de formule (Ilbis) sont des composés de formule (IF) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Y représente un atome de soufre. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (Ilter) suivante :
(Ilter) dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis ci-dessus, '' ladite composition contenant le composé de formule (Ilter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z. Selon un mode de réalisation avantageux, la composition pharmaceutique selon l'invention contient à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (II), (IF), (Ilbis) ou (Ilter) dans laquelle
et représente (Rj)i
notamment :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (Illbis) suivante :
dans laquelle Rj, i, j, Ra, Rb et Rc sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (Illbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z. Les composés de formule (Illbis) sont des composés de formule (IIF) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Y représente un atome de soufre. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (Illter) suivante :
(IHter) dans laquelle Rj, j , i, Ra, Rb et R0 sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (Illter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (III), (IIF), (Illbis) ou (Illter) dans laquelle : - Ra représente :
// w représente // W // W
COOH (Rj)i notamment : La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IVbis) suivante :
dans laquelle Rj, j , i et Ra sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IVbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z. Les composés de formule (IVbis) sont des composés de formule (IV) dans laquelle X représente un atome d'oxygène et Y représente un atome de soufre. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IVter) suivante :
(IVter) dans laquelle Rj, j , i et Ra sont tels que définis ci-dessus, ladite composition contenant le composé de formule (IVter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z. Selon un mode de réalisation avantageux, la présente invention concerne une composition pharmaceutique contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IV), (IV), (IVbis) ou (IVter) dans laquelle : - Ra représente H, et représente ft (Rj)i Ainsi, les composés préférés de l'invention, répondant respectivement aux formules (IV), (IV), (IVbis) et (IVter), sont les suivants :
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (II), (IF), Ilbis) ou (Ilter) dans laquelle Ra représente notamment l'un des groupes suivants :
CH, CH — CH- CHrf°> -CH2- -COOH
-CH3
COOH O H CH -(CH2)2- -S— OH -(CH2)— OMe \ I I CH— COOH O \
/ \ -CH,— N O
Une composi -O —Cl tion pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en en ce qu'elle contient un composé de formule (III), (IIF), Illbis) ou (Illter) dans laquelle Ra représente l'un des groupes suivants : un atome d'hydrogène ou un groupe -CHj — CHZ-ZCIi, . Une composition pharmaceutique selon la présente invention est caractérisée en ce qu'elle contient un composé de formule (IV), (IV), IVbis) ou (IVter) dans laquelle Ra représente l'un des groupes suivants : un atome d'hydrogène, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -CH2-COOH ou -(CH2)2-OMe. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivantes :
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Une composition pharmaceutique avantageuse ,de l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivant
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
Une composition pharmaceutique avantageuse selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend l'un au moins des composés tels que définis ci-dessus, à raison d'environ 0,1 à environ 200 mg/kg/dose unitaire. La présente invention concerne également l'utilisation des composés tels que définis ci-dessus, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'infections microbiennes. Lesdites infections sont notamment liées aux bactéries Staphylococcus, Enter ococcus, Bacillus, Streptococcus, Mycobacterium, Bacteroides, Clostridium, Prevotella, Propionibacterium, Peptococcus, Fusobacterium et Peptostreptococcus. Plus précisément, les bactéries sont les suivantes : Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus haemoliticus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Bacillus subtillis, Bacillus anthracis, Bacillus megaterium, Bacillus cereus, Streptococcus pyrogenes, Streptococcus agalactiae, Streptococcus groupe C D, Streptococcus adjacens, Streptococcus mitis, Streptococcus oralis, Streptococcus sanguis, Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis et Bacteroides fragilis. La présente invention concerne également des composés répondant à la formule (I) telle que définie ci-dessus, dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis ci-dessus, et - A représente un hétérocycle à 5 chaînons choisis parmi les suivants : 1,2,4- oxadiazole ; 1,2,4-thiadiazole ; 1,3,4-oxadiazole ; 1,3,4-thiadiazole ; imidazole ; oxazole et thiazole. Les hétérocycles préférés pour A répondent donc aux formules suivantes :
La présente invention concerne également les composés tels que définis ci-dessus répondent à la formule suivante : l
dans laquelle : - Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH ; Ra représente soit soit Rf représente l'un des groupes suivants
La présente invention concerne également l'utilisation des composés tels que définis ci-dessus pour empêcher la colonisation de biomatériaux tels que des prothèses par des biofilms bactériens. Dans le cadre de la présente invention, les composés pourront être inclus dans lesdits biomatériaux ou adsorbés à leur surface. La présente invention concerne également un matériau choisi parmi les polymères dérivés de l'acide lactique et glycolique, le polyuréthane, la silicone, le polyéthylène, le polyamide, le polypropylène, les polyacrylates et le polyméthylméthacrylate, dont la surface est modifiée par des liaisons avec l'un au moins des composés de formule (I) telle que définie ci-dessus, les liaisons entre la surface dudit matériau et le composé étant de nature hydrophobe. La présente invention concerne également l'utilisation du matériau tel que défini ci-dessus, pour la préparation de ciments osseux, de prothèses, telles que les prothèses de hanches, les prothèses de genoux ou les prothèses veineuses, d'implants, tels que des stimulateurs cardiaques, ou de cathéters centraux ou périphériques. La présente invention concerne également l'utilisation du matériau tel que défini ci-dessus, pour la préparation de prothèses, telles que les prothèses de hanches, les prothèses de genoux ou les prothèses veineuses, d'implants, tels que des stimulateurs cardiaques, ou de cathéters centraux ou périphériques, dans le cadre de la prévention ou du traitement d'infections bactériennes, lesdites infections étant choisies parmi les infections liées aux bactéries Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus à coagulase négative et Staphylococcus aureus. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un antibiotique. DESCRIPTION DES FIGURES
Les Figures 1A et 1B représentent la densité optique mesurée à 620 nm respectivement en fonction de la concentration en μg/ l d'antibiotiques de référence et de la molécule X. Dans la Figure 1A, la courbe en trait plein correspond à la rifampicine ; la courbe en trait plein avec les carrés blancs correspond à la minocycline ; la courbe en trait plein avec les ronds noirs correspond à l'acide fusidique ; la courbe en traits pointillés correspond à la vancomycine ; la courbe en traits pointillés avec les carrés noirs correspond à la fosfomycine et la courbe en traits pointillés avec les ronds blancs correspond à la novobiocine.
La Figure 2 représente la diminution de la densité bactérienne pour différents temps de traitement (5, 30 ou 180 minutes), avec la rifampicine (colonnes blanches) et X (colonnes noires).
Les Figures 3A à 3D représentent les images par microscopie électronique de billes traitées ou non par la molécule X. Les Figures 3 A et 3B correspondent aux billes non traitées tandis que les Figures 3C et 3D aux billes traitées par la molécule X. Les Figures 3A et 3C correspondent à un grossissement x 500 et les Figures 3B et 3D à un grossissement x 2 000.
La Figure 4 représente des segments de cathéters traités ou non avec les molécules X ou X2, incubés dans un milieu LB, éventuellement inoculé avec S. epidermidis. Le cathéter n° 1 correspond à un cathéter non traité incubé dans du LB non inoculé ; le cathéter n° 2 correspond à un cathéter traité avec X et incubé dans du LB non inoculé ; le cathéter n° 3 correspond à un cathéter traité avec X2 et incubé dans du LB non inoculé ; le cathéter n° 4 correspond à un cathéter non traité et incubé dans du LB inoculé avec S. epidermidis ; le cathéter n° 5 correspond à un cathéter traité avec X et incubé dans du LB inoculé avec S. epidermidis et le cathéter n° 6 correspond à un cathéter traité avec X2 et incubé dans du LB inoculé avec S. epidermidis.
La Figure 5 représente différentes billes de matériaux de cathéters éventuellement traités avec des antibiotiques de référence ou avec une molécule de l'invention X, X2 ou X3. La bille n° 1 correspond à un traitement avec la molécule X ; la bille n° 2 à un traitement avec la molécule X2 ; la bille n° 3 à un traitement avec la molécule X3 ; la bille n° 4 à un traitement avec la minocycline ; la bille n° 5 à un traitement avec l'ofloxacine ; la bille n° 6 à un traitement avec la rifampicine ; la bille n° 7 et la bille n° 8 sont non traitées.
La Figure 6 représente la quantité libérée des molécules X et X2 en μg à pH 4,5 au cours du temps. La courbe en trait plein correspond à la molécule X et la courbe en traits pointillés correspond à la molécule X2.
La Figure 7 représente la quantité libérée des molécules X et X2 en μg à pH 8 au cours du temps. La courbe en trait plein correspond à la molécule X et la courbe en traits pointillés correspond à la molécule X2.
Procédés de préparation des composés de l'invention
Le composé de formule (I) peut être obtenu selon deux méthodes distinctes. La première méthode (Méthode 1) peut être représentée par le schéma réactionnel suivant :
réaction avec Ra-Hal Hal = Br, Cl, I
(I) A, X, Y et Ra étant tels que définis à propos de la formule (I) ci-dessus.
On soumet un composé de structure générale (VI) avec un dérivé carbonylé tel qu'un aldéhyde de structure générale (VII) pour obtenir un composé de structure générale (VIII). Ensuite ce composé de structure générale (VIII) est transformé en composé de structure générale (I) par une réaction avec un composé halogène de type Ra-Hal, Hal représentant un atome d'halogène choisi parmi le brome, le chlore ou l'iode. Les composés de structure générale (VI) sont commerciaux et leur synthèse est largement décrite dans la littérature. Les composés de structure générale (VII) sont soit des produits commerciaux, soit des produits dont la synthèse est largement décrite dans la littérature. Les produits de structure Ra-Hal sont aussi, soit des produits commerciaux soit des produits dont la synthèse est largement décrite dans la littérature. La première étape de ce procédé consiste en une condensation de type Knoevenagel entre un composé à méthylène actif de formule générale (VI), ici la 2- thioxo-thiazolidin-4-one (X=O ; Y=S) ou la thiazolidine-2,4-dione (X=O ; Y=O) ou la 4-thioχo-thiazolidin-2-one (X=S ; Y=O) ou la thiazolidine-2,4-dithione (X=S ; Y=S) avec un composé carbonylé de structure générale (VII) comme un aldéhyde pour conduire à un composé de formule générale (VIII) de type 5-hétéroarylylidène-2- thioxo-thiazolidin-4-one (X=O ; Y≈S) ou 5-hétéroarylylidène-thiazolidine-2,4-dione (X=Y=O) ou 5-hétéroarylylidène-4-thioxo-thiazolidin-2-one (X=S ; Y=O) ou 5- hétéroarylylidène-thiazolidine-2,4-dithione (X≈Y≈S). Cette réaction se déroule à reflux dans un solvant organique comme le toluène, le xylène, en présence d'une catalyse acido-basique comme tout mélange d'un acide carboxylique (acide acétique, propionique, etc) avec une aminé secondaire (morpholine, pipéridine, etc..) ou un sel d'acide carboxylique (acétate de sodium, acétate d'ammonium etc....). Cette première étape est notamment décrite dans les publications suivantes : J. Pharm. Belg. (1956) 3, 5-6 ; J. Org. Chem. (1958) 23, 112-113 ; J. Am. Chem. Soc. (1948) 70, 503. Le procédé susmentionné s'applique également aux composés dans lesquels X ou Y représente un groupe NH (voir notamment Journal of Agricultural and Food Chemistry (1991) 39(3), 580-3) ou NMe (voir notamment Zhonghua Yaoxue Zazhi (1992) 44(6), 501-7). De manière alternative, les composés dans lesquels X ou Y représente un groupe NMe peuvent être obtenus en convertissant la 2-thioxo- thiazolidin-4-one en 2-méthylamino-thiazolidin-4-one selon le document Archiv der Pharmazie (Weinheim, Allemagne, 320(4), 329-337, 1987). La seconde étape consiste en une substitution nucléophile. Plus exactement, il s'agit d'une réaction de substitution sur un dérivé halogène de formule générale Ra-Hal avec une forme activée de la formule (VIII), à savoir tout sel alcalin ou alcalino-terreux. Cette forme activée peut être obtenue sous forme d'une nouvelle entité stable à l'aide d'un hydrure alcalin (NaH, KH, CaH2, etc..) ou momentanément dans le milieu réactionnel en présence d'une base minérale comme le Carbonate de sodium, le carbonate de potassium, le carbonate de césium, etc. Cette seconde étape est notamment décrite dans les publications suivantes : Pak. J. Sci. Ind. Res. (1992) 35, 12, 489-491 et Collect. Czech. Chem. Comm. (1981) 46, 2, 436-445. La seconde méthode de préparation (Méthode 2) de composés de formule (I) peut être représentée par le schéma réactionnel suivant :
Cette seconde méthode est caractérisée en ce que l'on soumet un produit de formule générale (VII) avec un produit de formule générale (LX) en milieu basique ou en catalyse acido-basique. Cette réaction se déroule à reflux dans un solvant organique comme le toluène, le xylène, en présence d'une catalyse acido-basique comme tout mélange d'un acide carboxylique (acide acétique, propionique, etc) avec une aminé secondaire (morpholine, pipéridine, etc ..) ou un sel d'acide carboxylique (acétate de sodium, acétate d'ammonium etc...). Elle peut aussi se dérouler en présence de pipéridine, d'une solution éthanolique d'ammoniaque, ou bien en milieu solide sous radiation de micro onde (KF/Al2O3). Ce procédé est notamment décrit dans les publications suivantes : Bioorg. Med. Lett. (2001) 11, 2, 91-94 ; Chem. Europ. J. (2001) 7, 20, 4395-4402 etJ Am. Chem. Soc. (1951) 73, 2357. Les composés de formule (IX) peuvent être obtenus de différentes façons : 1) par alkylation directe de la rhodanine (composé de formule (VI) dans laquelle X=O et Y=S) : On soumet un composé de formule (VI) avec un dérivé halogène ou un alcool en présence d'une base ou d'un agent de condensation comme la DEAD (diéthylazodicarboxylate) ou la DIAD (diisopropylazodicarboxylate)(réaction de Mitsonobu : Chem. Abst. (i960) 21074 ; Gazz. Chim. Ital. (1942) 72, 515-518), ou d'une aminé en présence de formol (Zh. Org. Khim. (1970) 6, 1738-1744). Un exemple d'une telle réaction avec un dérivé halogène est décrit dans la publication Khim. Geterotsikl. Soedin (1971) 7, 189-191, selon le schéma réactionnel suivant :
Ra étant tel que défini précédemment. La base préférée dans cette réaction est une trialkylamine comme la triéthylamine (TEA).
2) à partir des isothiocyanates ou isocyanates : On soumet un composé répondant à la formule (X) suivante : R— N=C=X' dans laquelle X' représente O ou S, avec un dérivé de l'acide thioglycolique (forme acide ou ester) en présence d'un agent déshydratant ou d'une aminé tertiaire telle que la TEA, pour conduire directement aux composés de structure (IX'), selon le schéma réactionnel suiv
R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, X' et Y' représentant indifféremment l'un de l'autre un atome d'oxygène ou de soufre. Pour ce procédé particulier, on pourra faire référence aux publications suivantes : Bel. Chim. Acta (1952) 35, 1744-1746 ; Bioorg. Med. Chem. Lett. (2001) 11, 2, 91-94. 3) d'une façon plus générale, à partir du composé de formule (XI) en faisant réagir directement avec une aminé primaire, selon le schéma réactionnel suivant :
(XI) (K") Ce cas particulier correspond au cas précis des thiazolones (X=O et Y=S). Cette réaction s'effectue dans un alcool en présence d'une base minérale telle que des carbonates de métaux alcalins et alcalinoterreux (Zh. Obshch. Kihm. (1957) 27, 2177-2181 ; Chim. Abst. (i960) 6689). Les protocoles susmentionnés peuvent également être utilisés pour préparer les composés répondant aux formules (II), (IF), (Ilbis), (Ilter), ainsi que les composés répondant aux formules (III), (IIF), (Illbis), (Illter) et les 'composés répondant aux formules (IV), (IV), (IVbis), (IVter).
Plus précisément, les composés de formule (II) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants : 1 Méthode 1
2) Méthode 2
29
Les composés de formule (IF) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants : 1) Méthode 1
2) Méthode 2
i, Rj, Ra, X et Y étant tels que définis ci-dessus pour la formule (II)
Les composés de formule (III) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants : 1) Méthode 1
2) Méthode 2
Les composés de formule (IIF) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants : 1) Méthode 1
réaction avec R.-Hal Hal = Br, Cl, I
(m1)
2) Méthode 2
i, Rj, Ra, Rb, Rc, X et Y étant tels que définis ci-dessus pour la formule (III)
Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants : 1) Méthode 1
(IV)
2) Méthode 2
(IV) Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants : 1) Méthode 1
(IV)
2) Méthode 2
(IV) i, Rj, Ra, Rb, X et Y étant tels que définis ci-dessus pour la formule (IV) Les composés de formule (Ilter) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants : 1) Méthode 1
Rj, Ra et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (II)
(Ilter)
Rj, Ra et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (II) Les composés de formule (Illter) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants : 1) Méthode 1
(Illter) Rj, Ra, Rb, Rc et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (III)
(fflter)
Rj, Ra, Rb, Rc et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (III)
Les composés de formule (IVter) peuvent être obtenus selon l'un des schémas réactionnels suivants : 1) Méthode 1
Rj, Ra, Rb et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (IV)
2) Méthode 2
(IVter)
Rj, Ra, Rb et i étant tels que définis ci-dessus pour la formule (IV) PARTIE EXPÉRIMENTALE
Préparation des composés
Exemples avec la méthode 1
Première étape
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 5,19 g de 5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carbaldéhyde ; 3,18 g de 2-thioxo- thiazolidin-4-one puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel passe progressivement d'une suspension jaune à une suspension épaisse de couleur rouge orangée. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré pour donner 7,62 g d'un solide rouge orangé de point de fusion supérieur à 300°C (rendement 94 %). XH RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,418-8,388 (doublet, J = 9 Hz, 2 H) ; 8,072-8,042 (doublet, J = 9Hz, 2H) ; 7,609-7,596 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) ; 7,535 (singulet, 1H) ; 7,372-7,360 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) 13 C RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 196,7 ; 155,4 ; 151,2 ; 147,2 ; 134,7 ; 125,4 ; 125,2 ; 122,4 ; 116,9 ; 114,1
Remarque : Le 5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carbaldéhyde est commercialisé par Aldrich ou bien peut être préparé selon les références suivantes : Austr. J. Chem., 26, 1973, 1059-1065 ; Org. Lett, 3, 11, 2001, 1677-1680 ; Synthesis, 11, 2001, 1681-1685. La 2-thioxo-thiazolidin-4-one est commercialisée chez Acros, Aldrich, etc... Deuxième étape
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : 3,3 g de 5-[5-(4-mtio-phényl)-furan-2-ylméthylène]-2-lMoxo-thiazolidin-4-one obtenu à la première étape ; 3,9 g de carbonate de césium ; 5 ml de l-bromo-2-méthoxy-éthane. Le milieu réactionnel est ensuite porté à 50°C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu avec de l'eau glacée puis le précipité est filtré pour donner 2,9 g d'un solide orange (rendement 74 %) 1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,418-8,388 (doublet, J ≈ 9 Hz, 2 H) ; 8,072-8,042 (doublet, J = 9Hz, 2H) ; 7,609-7,596 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) ; 7,535 (singulet, 1H) ; 7,372-7,360 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) ; 4,25 (triplet, J = 5,3 Hz, 2H) ; 3,64 (triplet, J = 5,3 Hz, 2H) ; 3,3 (singulet, 3H)
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (Ilter) dans laquelle i = 1, R, représente un groupe NO2 et Ra représente un groupe -CH2-CH2-OCH3.
Deuxième étape (autre exemple)
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : 3,3 g de 5-[5-(4-mtro-phényl)-furan-2-ylméthylène]-2-thioxo-thiazolidin-4-one obtenu à la première étape ; 0,48 g d'hydrure de sodium préalablement lavé au pentane et 5 ml de bromoacétate d'éthyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu avec de l'eau glacée puis le précipité est filtré pour donner 2,9 g d'un solide orange. 1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,418-8,388 (doublet, J = 9 Hz, 2 H) ; 8,072-8,042 (doublet, J = 9Hz, 2H) ; 7,609-7,596 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H) ; 7,535 (singulet, 1H) ; 7,372-7,360 (doublet, J = 3,75 Hz, 1H). Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (Ilter) dans laquelle i = 1, Rj représente un groupe NO2 et Ra représente un groupe -CH2-CO-OCH2CH3.
Exemples avec la méthode 2
Première étape
MW =205,30 MW =279,40 C-H^NOJSJ C9H13N03S3
Dans un tricol de 250 ml équipé d'une agitation magnétique et sous azote, on introduit séquentiellement 16,32 g d'ester méthylique de la DL Méthionine, 160 ml d'acétate d'éthyle et 25,8 ml de triéthyle aminé. Après refroidissement à 0°C on introduit lentement 7,6 ml de thiophosgène dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Une suspension laiteuse se forme rapidement puis vire lentement au brun orangé. Une fois l'addition terminée, la température est maintenue à 20°C pendant 18 heures. Le milieu réactionnel est alors abondamment dilué dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle (2 x 150 ml). Les phases organiques rassemblées sont alors séchées sur sulfate de sodium, concentrées sous vide et chromatographiées pour donner 13,32 g d'une huile jaune orangée qui est utilisée telle que pour l'étape suivante. '• L'huile jaune orangée obtenue précédemment est mélangée avec 6,88 g de thioglycolate de méthyle et 200 ml de toluène. A la solution ainsi obtenue sont additionnés 1,49 g de sodium métallique. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 6 heures puis concentré sous vide. Le solide ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol. On obtient alors 14,5g d'une poudre orangée conforme au résultat attendu. H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 5,98 (singulet large, 1H) ; 4,27 (singulet, 2H) ; 3,25 (singulet, 3 H) ; 2,54-2,37 (multiplet, 7H) ; 2,05 (singulet 3H). Deuxième étape
MW =279,40 MW =217,18 MW =464,54 C9H13N03S3 C19H1βN206S3
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 5,19 g de 5-(4-nitro-phényl)-furan-2-carbaldéhyde ; 6,67 g du composé tel qu'obtenu à l'étape précédente puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel passe progressivement d'une suspension jaune à une suspension épaisse de couleur rouge orangée. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré pour donner 10,5 g d'un solide rouge orangé. Celui ci est ensuite hydrolyse à l'aide d'une solution alcoolique de potasse 5 N pour donner après acidification 9,23 g d'un solide jaune conforme à la structure attendue. 1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,42 (doublet, J = 9 Hz, 2H) ; 8,09 (doublet, J = 9 Hz, 2H) ; 7,73 (singulet, 1H) ; 7,67 (doublet, J ≈ 3,8 Hz, 1H) ; 7,61 (doublet, J = 3,8 Hz, 1H) ; 5,98 (singulet large, 1H) ; 2,54-2,37 (multiplet, 7H) ; 2,05 (singulet, 3 H)
Le composé ainsi obtenu est nommé 5850330 (voir plus loin) et correspond à un composé de formule (Ilter) dans laquelle i = 1, Rj représente un groupe NO2 et Ra représente un groupe -CH(COOH)-(CH2)2-SCH3. Autres exemples avec la méthode 1 Formule Illter Première étape
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 6,38 g de 2,5-diméthyl-l-(3-trifluorométhyl-phényl)-lH-pyrrole-3- carbaldéhyde (Aldrich) ; 3,18 g de 2-thioxo-thiazolidin-4-one puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel s'épaissit considérablement tout en se colorant. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'eau puis filtré pour donner 7,75 g d'un solide jaune orangé. 1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,08 (doublet, J = 9,8 Hz, 1H) ; 7,807 (singulet élargi) ; 7,604 (triplet, 9,8 Hz, 1H) ; 7,41 (doublet élargi, J = 9,2 Hz, 1H) ; 6,29 (singulet, 1H) ; 2,2 (singulet, 3H) ; 2,05 (singulet, 3H)
Deuxième étape
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : 3,8 g de 5- [2, 5 -diméthyl- 1 -(3 -trifluorométhyl-phényl)- 1 H-pyrrol-3 -ylméthylène] -2-thioxo- thiazolidin-4-one obtenu à la première étape ; 0,48 g d'hydrure de sodium préalablement lavé au pentane et 5 ml de bromure d'allyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu concentré sous vide puis lavé avec de l'eau glacée. Le précipité est filtré pour donner 3,94 g d'un solide orange. 1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,08 (doublet, J = 9,8 Hz, 1H) ; 7,807 (singulet élargi) ; 7,604 (triplet, J = 9,8 Hz, 1H) ; 7,41 (doublet élargi, J = 9,2 Hz, 1H) ; 6,29 (singulet, 1H) ; 5,85 (multiplet, 1H) ; 5,19 (multiplet, 2H) ; 4,63 (multiplet, 2H) ; 2,2 (singulet, 3H) ; 2,05 (singulet, 3H).
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (Illter) dans laquelle i = 1, Rj représente un groupe CF3, Rb et Rc représentent un groupe méthyle et Ra représente un groupe -CH2-CH=CH2.
Formule IVter
MW =172,19 MW =133,19 C10HβN2O C3H3NOS2 MW =287,36 C13H9N3OS2 5-Phényl-2H-pyrazole-4-carbaldéhyde 5-(3-Phényl-1H-pyrazol-4-ylméthylène) -2-thioxo-thiazolidin-4-one
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 4,1 g de 5-phényl-2H-pyrazole-4-carbaldéhyde ; 3,18 g de 2-thioxo- thiazolidin-4-one puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel s'épaissit considérablement tout en se colorant. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'eau puis filtré pour donner 4,8 g d'un solide jaune sous forme d'un mélange E+Z (50/50). 1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 13,85-13,7 (2 singulets larges, 1H) ; 13,5 (singulet élargi, 1H) ; 8,15-7,77 (2 singulets élargis, 1H) ; 7,63-7,38 (multiplet, 6H). Spectre de masse : m/z : 287 ; m/z=201 ; m/z= 200 (pic de base) ; m/z=172, m/z=171 ; m/z=168.
Le composé ainsi obtenu correspond au composé nommé 7105786 (voir plus loin) et est un composé de formule (FVter) dans laquelle i = 0 et Rb et Ra représentent un atome d'hydrogène. à partir de composés de structure s H N r Première étape
MW =139,18 MW =106,14 MW =213,28 C6H5NOS C3Hβ02S CβH7N02S2
27,8 g de 2-furfuryl isothiocyanate (Provenance : Avocado) sont mélangés avec 21,9 g de thioglycolate de méthyle et 300 ml de toluène. A la solution ainsi obtenue sont ajoutés 4,6 g de sodium métallique. Le milieu réactionnel est alors porté à reflux pendant 8 heures puis concentré sous vide. Le solide ainsi obtenu est lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol. On obtient alors 31,45 g d'une poudre conforme au résultat attendu avec un point de fusion de 74°C.
Deuxième étape (mode opératoire type)
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 0,023 mole d'aldéhyde ; 5,09 g du composé tel qu'obtenu à l'étape précédente puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré, lavé à l'eau puis séché pour donner un solide, en général coloré, conforme à la structure attendue. DONNÉES ANALYTIQUES
Composé 5529625
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,17 (singulet élargi, IH) ; 8,16-8,10 (multiplet, IH) ; 7,89-7,45 (multiplet, 2H) ; 7,73 (singulet, IH) ; 7,57 (singulet élargi, IH) ; 7,53 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Composé 5535058
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 7,91 (doublet élargi, IH) ; 7,68-7,50 (multiplet, 2H) ; 7,74 (singulet, IH) ; 7,49 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Composé 5573416
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,21-8,05 (multiplet, 4H) ; 7,73 (singulet, IH) ; 7,53 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H) Composé 5572135
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,15-7,86 (multiplet, 4H) ; 7,73 (singulet, IH) ; 7,53 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Composé 5854209
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,24-7,48 (multiplet, 3H) ; 7,73 (singulet, IH) ; 7,53 (doublet, J ≈ 3,8 Hz, IH) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Composé 8042021
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 7,58-7,13 (multiplet, 5H) ; 7,73 (singulet, IH) ; 7,53 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H) Composé 8029051
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,24-7,48 (multiplet, 3H) ; 7,73 (singulet, IH) ; 7,53 (doublet, J - 3,8 Hz, 1H) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Composé 8042022
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,21-8,05 (multiplet, 4H) ; 7,73 (singulet, IH) ; 7,53 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Les autres composés préférés sont synthétisés à partir des différentes méthodes décrites précédemment. Ne figurent ici que les données analytiques des produits.
Composé 80811727
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,10 (singulet élargi, IH) ; 7,85-7,71 (multiplet, 2H) ; 7,68 (singulet, IH) ; 7,45 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 7,35 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 4,4-4,25 (multiplet, 2H) ; 2,90-2,75 (multiplet, 2H) Composé 5681435
H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,41 (singulet élargi, IH) ; 8,08 (doublet élargi, IH) ; 7,99 (doublet élargi, IH) ; 7,69 (singulet, IH) ; 7,75-7,64 (multiplet, IH) ; 7,42 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 7,37 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 6,0-5,8 (multiplet, IH) ; 5,25-5,1 (multiplet, 2H) ; 4,68 (singulet, 2H)
Composé 6327701
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,06 (doublet, J = 12H, 2H) ; 7,88 (doublet, J = 12H, 2H) ; 7,807 (singulet, IH) ; 7,275 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 7,205 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 4,42 (singulet, 2H)
Composé 6327700
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,08 (doublet, J = 9,8 Hz, IH) ; 7,807 (singulet élargi) ; 7,604 (triplet, 9,8 Hz, IH) ; 7,41 (doublet élargi, 9,2 Hz, IH) ; 6,29 (singulet, IH) ; 5,85 (multiplet, IH) ; 5,19 (multiplet, 2H) ; 4,63 (multiplet, 2H) ; 2,2 (singulet, 3H) ; 2,05 (singulet, 3H) Composé 6699808
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,23 (doublet, J = 4H, IH) ; 7,94 (doublet, doublet, J = 12 Hz, J = 4 Hz, IH) ; 7,70 (singulet élargi, IH) ; 7,67 (singulet, IH) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 7,32 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 4,28 (multiplet, 2H) ; 3,70 (multiplet, 2H) ; 3,30 (singulet, 3H)
Composé 5920787
1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,39 (doublet, J = 12 Hz, 2H) ; 8,09 (doublet, J ≈ 12 Hz, 2H) ; 7,73 (singulet, IH) ; 7,57 (doublet, J ≈ 3,8 Hz, IH) ; 7,39 (doublet, J = 3,8 Hz, IH) ; 5,9 (singulet élargi, IH) ; 3,42-2,95 (massif)
Préparation des nouveaux composés
Première étape
MW =189,24 MW =133,19 MW =304,41 C10H7NOS C3H3NOS2 C13H8N2OS3
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 4,52 g de 2-phényl-thiazole-4-carbaldéhyde (commercial chez Maybridge ou obtenu selon le mode opératoire décrit dans Tetrahedron, 56,5, 2000, 811-816) ; 3,18 g de 2-thioxo-thiazolidin-4-one puis 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 2 heures. Durant la montée en température, le milieu réactionnel s'épaissit considérablement tout en se colorant. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'eau puis filtré pour donner 5,94 g d'un solide orangé. 1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 7,58-7,13 (multiplet, 6H) ; 7,73 (singulet, IH)
Deuxième étape
MW -30441 MW =344,48 C13H8N2OS3 C16H12N2OS3
Dans un ballon de 50 ml on introduit séquentiellement dans 25 ml de DMF : 3,0 g de 5-(2-phényl-thiazol-4-ylméthylène)-2-thioxo-thiazolidin-4-one obtenu dans la première étape ; 0,48 g d'hydrure de sodium préalablement lavé au pentane et 5 ml de bromure d'allyle. Le milieu réactionnel est ensuite maintenu à température ambiante pendant 16 heures. Le milieu réactionnel est ensuite étendu concentré sous vide puis lavé avec de l'eau glacée. Le précipité est filtré puis chromatographié sur gel de silice pour donner 2,05 g d'un solide orange. 1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 7,58-7,13 (multiplet, 6H) ; 7,73 (singulet, IH) ; 5,85 (multiplet, IH) ; 5,19 (multiplet, 2H) ; 4,63 (multiplet, 2H)
Préparation de composés de formule (A) Exemple avec un hétérocycle 1,2,4-thiadiazole
Première étape
MW =268,72 MW =224,67 C^HgCINjOjS C9H6CIN2OS
Dans un tricol de 500 ml muni d'une agitation mécanique et sous légère surpression d'azote on introduit 26,8 g d'ester éthylique de l'acide 5-(4-chloro-phényl)- [l,2,4]thiadiazole-3 -carboxylique (obtenu selon le mode opératoire décrit dans le brevet de Monsanto US 4,115,095) dans 250 ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -78°C à l'aide d'une solution acétone-carboglace. Une fois la température stabilisée, on introduit lentement 125 ml d'une solution 1 M de diisobutyl aluminium hydrure en solution dans le toluène. La température est maintenue à -78°C pendant 4 heures, puis 4 autres heures à -20° C. Le milieu réactionnel est ensuite traité à l'aide d'une solution de tartrate double de sodium et de potassium. Une fois le complexe de aluminium-tartrique formé, le milieu est extrait 2 fois au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées puis concentrées sous vide. On obtient alors 25 g d'une huile épaisse incolore qui est purifiée par chromatographié sur gel de silice (toluène/ AcOEt : 9/1). On obtient alors 16,23 g d'une huile incolore conforme à la structure attendue et utilisée pour l'étape suivante. 51
Deuxième éta e
MW =224,67 MW =213,28 MW =419,93 C9H5CIN2OS CβH7N02S2 C17H10CIN3O2S3
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 5,36 g d'aldéhyde obtenu à la première étape ; 5,09 g de 3-furan-2-ylméthyl- 2-thioxo-thiazolidin-4-one et 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 3,5 heures. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré, lavé à l'eau puis séché pour donner 7,62 g d'un solide jaune orangé conforme à la structure attendue. 1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,15-7,86 (multiplet, 4H) ; 7,79 (singulet, IH) ; 6,85 (singulet, 2H) ; 5,25 (singulet, 2H)
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (A) dans laquelle Z représente un atome de soufre, Rf représente un groupe phényle substitué en para par un atome de chlore et Ra représente un groupe de formule ^" "^
Exemple avec un hétérocycle 1,2,4-oxadiazole
Première étape
MW =248,24 MW ≈204,19 C12H12N204 C,nH„N20, Dans un tricol de 500 ml muni d'une agitation mécanique et sous légère surpression d'azote on introduit 24,8 g de l'ester éthylique de l'acide 5-(4-méthoxy- phényl)-[l,2,4]oxadiazole-3-carboxylique (obtenu selon le mode opératoire décrit dans le brevet Glaxo DE 2224338) dans 250 ml de THF anhydre. Le milieu réactionnel est ensuite refroidi à -78°C à l'aide d'une solution acétone-carboglace. Une fois la température stabilisée, on introduit lentement 125 ml d'une solution 1 M de diisobutyl aluminium hydrure en solution dans le toluène. La température est maintenue à -78°C pendant 4 heures, puis 4 autres heures à -20°C. Le milieu réactionnel est ensuite traité à l'aide d'une solution de tartrate double de sodium et de potassium. Une fois le complexe de aluminium-tartrique formé, le milieu est extrait 2 fois au chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium anhydre, filtrées puis concentrées sous vide. On obtient alors 20,2 g d'une huile incolore qui est purifiée par chromatographié sur gel de silice (toluène/AcOEt : 9/1). On obtient alors 12,33 g d'une huile incolore conforme à la structure attendue et utilisée pour l'étape suivante.
Deuxième étape
MW =204,19 MW =133,19 MW =319,36 C10H8N2O3 C3H3NOS2 C13H9N303S2
Dans un ballon de 125 ml on introduit séquentiellement dans 60 ml d'acide acétique : 4,8 g d'aldéhyde obtenu à la première étape ; 5,09 g de 2-thioxo-τhiazolidin- 4-one et 1,96 g d'acétate de sodium préalablement séché sous vide. Le milieu réactionnel est ensuite porté à reflux pendant 4 heures. Le milieu réactionnel est étendu avec de l'acétate d'éthyle puis filtré, lavé à l'eau puis séché pour donner 6,93 g d'un solide orangé conforme à la structure attendue. Point de fusion !> 300°C 1H RMN (δ en ppm) solvant DMSO d6 : 8,21-8,05 (multiplet, 4H) ; 7,73 (singulet, IH) ; 3,23 (singulet, 3H)
Le composé ainsi obtenu est un composé de formule (A) dans laquelle Z représente un atome d'oxygène, Rf représente un groupe OCH3 et Ra représente un atome d'hydrogène. Tests biologiques Tous ces composés ont été soumis à différents tests biologiques.
Mesure de cytotoxicité La cytotoxicité des produits est mesurée en boîte 96 puits sur des cellules CHO. Les cellules sont diluées la veille dans 100 μl à raison de 20 000 cellules/puits dans du RPMI additionné de 5% de sérum de veau fœtal. Les cellules sont incubées pendant 24 heures à 37°C en présence de concentrations de produits comprises entre 100 μg/ml et 0,062 μg/ml et la cytotoxicité est mesurée par le test colorimétrique "cell cytotoxicity kit I" (Roche Applied sciences). Les résultats sont donnés dans le tableau ci-après. Un composé présentant une valeur de toxicité égale à 100 μg/ml correspond à un composé toxique à partir de la dose de 100 μg/ml ; un composé présentant une valeur de toxicité supérieure à 200 μg/ml correspond à un composé toxique au-delà de la dose de 200 μg/ml.
Identification des molécules déplaçant la liaison entre σ70 et l'ARN polymérase Pour identifier les molécules qui déplacent la liaison entre σ70 et l'ARN polymérase, on a utilisé le test ELISA tel que décrit dans la demande internationale WO 02/44735.
Mesure des concentrations minimales inhibitrices Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) s'ont mesurées selon les directives NCCLS. Les souches suivantes ont été utilisées : Staphylococcus aureus (CIP 76.25), Staphylococcus epidermidis (CIP 68.21), Streptococcus pneumoniae (CIP 103566), Bacillus cereus (ATCC 14579), Escherichia coli (CIP 76.24) et Pseudomonas aeruginosa (CIP 76.110). Les CMI sont déterminées en milieu liquide, en boîte de 96 puits, sur deux expériences indépendantes. L'inoculum est préparé à partir de colonies ayant poussées à confluence, puis est dilué dans du MHB (milieu de Mueller et Hinton ; Sigma : M-9677) à 105 bactéries/ml. Les produits sont testés à des concentrations de 100 μg/ml à 0,062 μg/ml. 54
Résultats
BIOFILMS
Staphylococcus epidermidis est une des causes les plus fréquentes d'infections liées à des biofilms. Ces infections sont fréquentes sur les matériaux à usage médical, implantés transitoirement ou à plus long terme sur les patients (valves cardiaques, prothèse vasculaires, cathéter veineux centraux ou périphériques, prothèse de hanche, ciments osseux...). On les rencontre aussi au niveau de certaines lésions (brûlures, ulcères...). Les biofilms sont insensibles à la plupart des antibiotiques ; visant la même cible que la rifampicine, un des rares antibiotiques efficaces sur les biofilms, les molécules selon l'invention ont été testées sur deux modèles biologiques : - le traitement de biofilms à Staphylococcus epidermidis déjà formés, et - la prévention de la colonisation de biomatériaux par des biofilms à Staphylococcus epidermidis.
Plus particulièrement, les molécules testées sont les molécules répondant aux formules suivantes (X, X2 et X3) :
1 - Traitement de biofilms à Staphylococcus epidermidis déjà formés Matériel et méthodes Des plaques de culture à 96 puits on été utilisées comme support pour la croissance de biofilms. Les plaques ont été ensemencées avec 100 μl d'une culture confluente de Λ". epidermidis (ATCC 35984) diluée au 1/1000 dans du LB (105 bactéries/ml). Cette souche est une souche de référence, connue pour former des biofilms. Les plaques de culture à 96 puits en polystyrène, ont un fond clair et plat (Falcon microstest ™, #353072) et peuvent contenir un volume maximal de 300 μl. Après 24 h d'incubation à 37°C sans agitation, les bactéries sont lavées 3 fois avec de l'eau stérile et sont traitées avec des doses croissantes de molécule X ou d'antibiotiques de référence (comme par exemple la rifampicine, la fosfomycine, la novobiocine, la vancomycine, la minocycline ou l'acide fusidique) dans 100 μl de LB. Après 3 heures d'incubation, les bactéries sont à nouveau lavées 3 fois avec de l'eau stérile. Un dosage spectrophotométrique quantitatif et rapide du biofilm à été mis en œuvre : le dosage de l'activité respiratoire bactérienne par le chlorure de 5-cyano-2,3-ditolyl tétrazolium. Les bactéries sont incubées 1 h à 37 °C avec 100 μl de LB, puis 50 μl d'une solution de 10% SDS, 1% chloroforme sont ajoutés pour lyser les bactéries et solubiliser le colorant. Les plaques sont ensuite lues à 620 nm avec un lecteur de microplaque Sanofi Diagnostic Pasteur PR. Toutes les expériences sont réalisées en trois exemplaires et les résultats présentés sont la moyenne de ces valeurs (voir Figures 1 A et 1B). Ces résultats montrent que la rifampicine diminue notablement le nombre de bactéries viable à des concentrations faibles (1 ng/ml). Cependant ces effets restent stables jusqu'à des concentrations 10 à 20 μg/ml, et 10 à 20% des bactéries restent apparemment viables. La molécule X est active à des concentrations de 1 à 20 μg/ml, mais le pourcentage de cellules viables atteint des valeurs proches de 0%. Seule la molécule X fait chuter le nombre de cellules viables aussi fortement. Afin de confirmer ces résultats, la rifampicine et la molécule X utilisées à 20 μg/ml ont été comparées (voir Figure 2). Le nombre de cellules viables, sur des biofilms de 24 h, traités 5 min, 30 min, et 180 min avec l'antibiotique a été compté. La cinétique d'action de ces deux molécules est proche cependant après 3 h de traitement la molécule X est environ dix fois plus active que la rifampicine. Cela conforte les résultats précédents obtenus en utilisant le colorant 5-cyano-2,3-ditolyl tétrazolium. Ces résultats démontrent que le composé X, en comparaison, dans les mêmes conditions, à des antibiotiques de référence, est une des molécules les plus efficaces pour traiter in vitro des biofilms à S. epidermidis. Ces molécules peuvent trouver des applications en application topique dans le traitement d'infections cutanées telles que les brûlures ou les ulcères.
2 - Prévention de la colonisation de biomatériaux par des biofilms à S. epidermidis Deux types de méthodes sont généralement utilisés pour prévenir la colonisation de matériaux biomédicaux. La première voie consiste à choisir des matériaux moins susceptibles de fournir un support aux bactéries. La seconde voie consiste à traiter des biomatériaux avec des biocides (sels d'argents, antibiotiques commerciaux ou chlorure de benzalkonium). Dans le cas de ciments osseux, des antibiotiques comme la minocycline et la rifampicine sont inclus dans le matériel. Cependant, dans la plupart des autres applications (cathéters, prothèses artérielles...), seul un traitement de surface est appliqué. Des molécules relativement hydrophobes ont été isolées : elles sont donc plus susceptibles de se complexer avec des matériaux plastiques hydrophobes que la plupart des antibiotiques utilisés jusque là (rifampicine et minocycline par exemple). L'imprégnation de polymères plastiques par des molécules hydrophobes devrait ralentir les cinétiques de libération de la molécule et prolonger son activité à la surface du polymère. De plus, il a été démontré que la molécule X donne peu de résistants spontanés et ne croise pas avec des résistances existantes. Les souches de Staphylocoques résistants à la rifampicine ou à la minocycline qui sont les molécules les plus souvent utilisées, sont relativement fréquentes (10 à 20% des isolats hospitaliers), ! ce qui rend le dispositif inopérant. De plus, le risque de provoquer l'apparition de souches résistantes à ces deux molécules avec des dispositifs qui sont censés prévenir l'infection est souvent mis en avant. Dans le cas de la molécule X, le risque est limité car ce n'est pas un antibiotique faisant partie de l'arsenal thérapeutique classique.
Matériel et méthodes Imprégnation des billes Des billes de polyuréthane (Fluka Ref 81367) ou des segments de cathéter en silicone (Watson Marlow Ltd Cornwall UK Ref 913.A005.016) sont traités avec les molécules X et X2 ou les antibiotiques de référence (1 mg/ml) respectivement dans une solution contenant du diméthylformamide ou du chloroforme. Les matériaux sont ensuite rincés brièvement dans de l'eau, puis sont lyophilisées 12 h pour éliminer les traces de solvant.
Quantification de la libération au cours du temps Les billes sont incubées dans du Tampon Hepes 20 mM pH 8, ou d'acétate de sodium 20 mM (1 bille / ml de tampon). Le tampon est changé tous les deux jours. La quantité libérée est mesurée par spectrométrie à 450 nM (λmax).
Mesure de la colonisation La colonisation des matériaux est analysée par deux techniques. a) microscopie électronique à effet de champ : les matériaux incubés avec les bactéries sont rincés dans du PBS, puis sont fixés dans 2% glutaraldéhyde pendant 30 minutes à température ambiante. Ils sont déshydratés dans des bains successifs d'éfhanol (45%, 55%, 70%, 85%, 100%), sont séchés par point critique et sont métallisés avec du platine. b) coloration des bactéries viables avec du 5-cyano-2,3-ditolyl tétrazolium (Sigma) : Après incubation avec les matériaux, les billes sont rincées dans du LB, puis sont incubées dans du LB contenant 2,5 mM de 5-cyano-2,3-ditolyl tétrazolium. La solution est incubée environ 1 h à 37°C, puis les billes sont photographiées. Une coloration bleue se développe sur les billes colonisées.
Résultats Microscopie électronique (Figures 3A à 3D) •• Les billes de polyuréthane traitées par la molécule X et des billes non traitées ont été incubées une nuit à 37°C dans une culture de S. epidermidis (inoculum 105 bactéries/ml). Après fixation et métallisation avec du platine, les billes sont observées en microscopie électronique à effet de champ (Jeol JSM-6300F, service de microscopie électronique de l'Université de Montpellier II). Ces conditions sont drastiques, car les billes restent pendant des heures dans une culture de bactéries très dense (109 bactéries/ml). La surface des billes contrôles, non traitées par la molécule X, sont fortement colonisées par les bactéries. Au contraire, les billes traitées par la molécule X sont très faiblement colonisées, la molécule inhibant la formation de biofilms à la surface de la bille. Dans les billes telles qu'obtenues, la quantité de polymère, ici le polyuréthane, est de 10 mg pour 100 μl de solvant (solution contenant du diméthylformamide ou du chloroforme) dans lequel est présente la molécule X.
Coloration au 5-cyano-2,3-ditolyl tétrazolium (Figure 4) Les segments de cathéters non traités (1,4), traités avec X (2,5) ou avec X2 (3,6), sont incubés dans du LB (1,2,3) ou dans du LB inoculé (4,5,6) avec S. epiderrmidis (ATCC 35984)(105 bactéries/ml). Après 16 h d'incubation à 37°C, les cathéters sont colorés au 5-cyano-2,3-ditolyl tétrazolium. Le cathéter n° 4 est très coloré, ce qui traduit une forte colonisation par les bactéries. Au contraire, les cathéters 5 et 6 ne sont pas colorés, les molécules qui imprègnent le polymère plastique inhibent la colonisation. Aucune coloration n'est détectée sur les cathéters contrôles, non inoculés. Nous avons constaté que les bactéries peuvent croître dans le milieu de culture ; seule la croissance des bactéries à la surface du cathéter est inhibée. Cela montre que la quantité d'antibiotique est faible. L'affinité de la molécule pour le cathéter est supérieure à son affinité pour le milieu aqueux environnant. Le choix de molécules nettement plus apolaires que les antibiotiques classiques pour traiter ces polymères est donc judicieux. Afin de déterminer si le traitement avec les diverses molécules entraîne une résistance durable à la colonisation par S. epidermidis, les billes sont incubées une semaine dans du LB stérile, sous agitation, à 37°C. Le milieu est changé tous les jours (Figure 5). Les billes non traitées (8), les billes traitées avec des antibiotiques de référence (minocycline 4, ofloxacine 5, rifampicine 6), ou aveb les molécules X (1), X2 (2) ou X3 (3) sont ensuite inoculées comme décrit ci-dessus et colorées. Les billes contrôle ou les billes traitées avec les antibiotiques de référence sont toutes colomsées à des degrés divers. Les billes traitées avec X2 sont aussi colonisées, mais les billes traitées avec X et X3 sont peu ou pas colonisées. Cela montre que le traitement induit une protection durable, et que la combinaison plastique/molécule détermine l'efficacité du système. Il faut noter que les billes traitées avec les antibiotiques de référence libèrent rapidement dans le milieu des concentrations suffisamment importantes d'antibiotiques pour stériliser le milieu de culture après inoculation. C'est la stérilisation du milieu de culture qui empêche la colonisation des billes. Par contre les molécules X, X2 et X3 sont fortement retenues dans les billes du fait de leur hydrophobicité, et ne stérilisent que la surface de la bille, pas le milieu de culture. Cette forte rétention explique les effets durables observés.
Cinétique de libération des molécules X et X2 (Figures 6 et 7) Afin de déterminer si les effets d'inhibition de la formation de biofilms à la surface des billes sont durables, la cinétique de libération de deux molécules, X et X2, a été déterminée à deux pH différents. Il apparaît clairement que la libération des molécules est relativement rapide les deux premiers jours, mais se stabilise après. En moyenne, après 7 jours il reste 30 à 50% de molécules dans la bille. Le pH et le type de molécule utilisée modifient fortement la cinétique de libération de ces composés, et il est possible de jouer sur ces deux paramètres pour augmenter ou diminuer la quantité de molécule libérée. Les cathéters de silicone imprégnés par ces mêmes molécules ne libèrent pas une quantité de produit suffisante pour être dosée par spectrophotométrie.
3 - Effet de la molécule X sur des bactéries multirésistantes Les concentrations minimales inhibitrices (CMI) ont été mesurées comme décrit précédemment sur des isolats hospitaliers de Staphylocoques résistants et multirésistants aux antibiotiques. Les résultats sont résumés dans le tableau ci-dessous.
Sa 1 à 17 = souches de S. aureus n° 1 à 17 S=bactéries sensibles ; R=bactéries résistantes ; I=bactéries de sensibilité intermédiaire X (μg/ml) = CMI pour le produit X en μg/ml
Aucune des souches étudiées ne présente de résistance croisée avec les antibiotiques de référence qui ont été utilisés. Cette absence de résistance est un facteur important dans le choix des molécules destinées à protéger les dispositifs médicaux implantés : la rifampicine est l'antibiotique le plus utilisé dans ce type d'application. Or, environ 20% des isolats hospitaliers sont résistants à la rifampicine. De plus, l'utilisation de cathéters protégés par des antibiotiques largement utilisés en milieu hospitalier présente le risque de générer aussi des résistances. Ce risque est fortement diminué par l'utilisation de molécules non utilisées qui n'ont aucune chance de générer une résistance croisée avec l'arsenal thérapeutique existant.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à la formule (I) suivante :
dans laquelle : - X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe NH ou un groupe NR, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote ou d'oxygène, - Y représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, un groupe NH ou un groupe NR, R représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, éventuellement substitué par un atome d'azote ou d'oxygène, - Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, un groupe alkényle comprenant de 2 à 16 atomes de carbone, lesdits groupes alkyle ou alkényle pouvant éventuellement être substitués, notamment par l'un des groupes suivants : * un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, * un groupe COR2 ou un groupe COOR2, R représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, * un groupe COOM, M représentant un métal alcalin ou alcalino-terreux, notamment choisi parmi : Na, Ca, Mg, Al, Zn, Li * un groupe SRi, Ri représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, et étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, * un groupe SOR^ Ri étant tel que défini ci-dessus, * un groupe SO2Rι, Ri étant tel que défini ci-dessus, * un groupe -SO2-, -SO2-OH, SO3M, M étant tel que défini ci-dessus, * un hétérocycle à 4, 5 ou 6 chaînons, notamment choisi parmi :
R6 représentant un groupe alkyle comprenant de 1 à 30, notamment de 1 à 16 atomes de carbone,
- A représente un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons, comportant au moins un hétéroatome choisi parmi N, O, S, P, Si, Se, éventuellement accolé à un autre radical cyclique à 4, 5, 6 ou 7 chaînons comportant ou non des hétéroatomes tels que définis ci-dessus, notamment un hétérocycle tel que : furanne ; thiophène ; pyrrole ; 2H-pyrrole ; 2H-pyrroline ; 3H-pyrroline ; pyrrolidine ; oxazole ; thiazole ; imidazole ; 2-imidazoline ; imidazolidine ; pyrazole ; 2-pyrazoline ; pyrazolidine ; isoxazole ; isothiazole ; 1,2,3-oxadiazole ; 1,2,4-oxadiazole ; 1,2,4-thiadiazole ; 1,3,4-oxadiazole ; 1,3,4-thiadiazole ; 2H-pyrane ; 4H-pyrane ; 3,6-dihydro-2H-pyrane ; 1,2,3,6-tetrahydro-pyridine ; 1,4-dioxane ; 1,4-dithiane ; pyridazine ; pyrimidine ; pyrazine ; pipérazine ; 1,2,3-triazine ; ledit hétérocycle étant éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants notamment choisis parmi les groupes suivants : • un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, notamment un groupe phényle, ledit groupe alkyle ou aryle, notamment phényle, pouvant éventuellement être lui-même substitué par un ou plusieurs substituants, notamment choisis parmi les groupes suivants : un atome d'halogène, notamment un atome de chlore, de brome ou de fluor, un groupe COORi, un groupe ORi, un groupe CF3, un groupe NO2, un groupe SO2NH2, un groupe COCH3 ou un groupe CN, Ri étant tel que défini précédemment, • un atome d'halogène tel que le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, • un groupe ORl5 R{ représentant un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, étant de préférence un groupe méthyle, éthyle ou tertiobutyle, ladite composition contenant le composé de formule (I) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z, en association avec un vecteur pharmaceutiquement acceptable.
2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'un des formules (II) ou (II') suivantes :
dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis dans la revendication 1, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brorhe, un groupe COORls Ri étant tel que défini dans la revendication 1, et étant de préférence un atome d'hydrogène, un groupe ORi, Ri étant tel que défini dans la revendication 1, et étant de préférence un groupe méthyle, un groupe CF3, un groupe NO2, un groupe SO2NH2 ou un groupe COCH3, ladite composition contenant le composé de formule (II) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'une des formules (III) ou (IIP) suivantes
dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis dans la revendication 1, - R et Rς, identiques ou différents, représentent un groupe alkyle comprenant de 1 à 5 atomes de carbone, notamment un groupe méthyle, ou un groupe aryle comprenant de 6 à 30 atomes de carbone, et étant notamment un groupe phényle, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore, un groupe COORl5 Ri étant tel que défini dans la revendication 1, et étant de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou un groupe CF3, >' ladite composition contenant le composé de formule (III) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
4. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, contenant, à titre de substance active, l'un au moins des composés répondant à l'une des formules (IV) ou
(IV) suivantes :
dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis dans la revendication 1, - i représente un nombre entier variant de 0 à 5, - j représente un nombre entier variant de 1 à i, - les groupes Rj, identiques ou différents, représentent notamment un atome d'halogène, de préférence un atome de fluor ou de brome, un groupe COORls Ri étant tel que défini dans la revendication 1, et étant de préférence un atome d'hydrogène, un groupe ORl5 Ri étant tel que défini dans la revendication 1, et étant de préférence un groupe méthyle, un groupe CF3, un groupe NO2, un groupe SO2NH2 ou un groupe COCH3, ladite composition contenant le composé de formule (IV) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
5. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que Y représente un atome de soufre.
6. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que X représente un atome d'oxygène.
7. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (Ilbis) suivante :
(Ilbis) dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis dans la revendication 2, ladite composition contenant le composé de formule (Ilbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
8. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (Ilter) suivante :
dans laquelle Rj, i, j et Ra sont tels que définis dans la revendication 2, ladite composition contenant le composé de formule (Ilter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
9. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 8, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (II), (Ilbis) ou (Ilter) dans laquelle
- et rreepprreésente :
(Rj);
notamment :
10. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications. 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (Illbis) suivante :
(Illbis) dans laquelle Rj, i, j, Ra, Rb et Rc sont tels que définis dans la revendication 3, ladite composition contenant le composé de formule (Illbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
11. Composition pharmaceutique selon l'une des . revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (Illter) suivante :
(Illter) dans laquelle Rj, j , i, Ra, R et Rc sont tels que définis dans la revendication 3, ladite composition contenant le composé de formule (Illter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
12. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, 10 ou 11, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (III), (Illbis) ou (Illter) dans laquelle :
- Ra représente :
- représente : // W // 0 COOH notamment
13. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IVbis) suivante :
(IVbis) dans laquelle Rj, j , i et Ra sont tels que définis dans la revendication 4, ladite composition contenant le composé de formule (IVbis) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
14. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IVter) suivante :
dans laquelle Rj, j , i et Ra sont tels que définis dans la revendication 4, ladite composition contenant le composé de formule (IVter) sous forme E ou Z, ou contenant un mélange de sa forme E et de sa forme Z.
15. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 6, 13 ou 14, contenant à titre de substance active l'un au moins des composés répondant à la formule (IV), (IVbis) ou (IVter) dans laquelle : - Ra représente H, et | — représente
(Rj)i
16. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 2 ou 5 à 9, caractérisée en ce que Ra représente notamment l'un des groupes suivants :
-CH,-CH=CH, COOH / -CH3 CH \ (CH2)-S-CH3
17. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 3, 5, 6 ou 10 à 12, caractérisée en ce que Ra représente l'un des groupes suivants : un atome d'hydrogène ou un groupe — CH, — CH-Z- I-L, .
18. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 4 à 6 ou 13 à 15, caractérisée en ce que Ra représente l'un des groupes suivants : un atome d'hydrogène, -CH2-CH3, -(CH2)2-CH3, -CH2-COOH ou -(CH2)2-OMe.
19. Composition pharmaceutique selon les revendications 1, 2, 5 à 9, ou 16, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivantes :
20. Composition pharmaceutique selon la revendication 19, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
21. Composition pharmaceutique selon les revendications 1, 3, 5, 6, 10 à 12, ou
17, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, un composé répondant à l'une des formules suivantes :
22. Composition pharmaceutique selon la revendication 21, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
23. Composition pharmaceutique selon les revendications 1, 4 à 6, 13 à 15, ou 18, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
24. Composition pharmaceutique selon la revendication 23, caractérisée en ce qu'elle contient, à titre de substance active, le composé de formule suivante :
25. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 24, caractérisée en ce qu'elle comprend l'un au moins des composés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 24, à raison d'environ 0,1 à environ 200 mg/kg/dose unitaire.
26. Utilisation des composés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 24, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'infections microbiennes.
27. Composés répondant à la formule (I) telle que définie dans la revendication 1, dans laquelle : - X, Y et Ra sont tels que définis dans la revendication 1, et - A représente un hétérocycle à 5 chaînons choisis parmi les suivants : 1,2,4-oxadiazole ; 1,2,4-thiadiazole ; 1,3,4-oxadiazole ; 1,3,4-thiadiazole ; imidazole ; oxazole et thiazole.
28. Composés selon la revendication 27, répondant à la formule (A) suivante :
dans laquelle : - Z représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe NH ; - Ra représente soit Rf représente l'un des groupes suivants :
29. Matériau choisi parmi les polymères dérivés de l'acide lactique et glycolique, le polyuréthane, la silicone, le polyéthylène, le polyamide, le polypropylène, les polyacrylates et le polyméthylméthacrylate, dont la surface est modifiée par des liaisons avec l'un au moins des composés de formule (I) telle que définie dans la revendication 1, les liaisons entre la surface dudit matériau et le composé étant de nature hydrophobe.
30. Utilisation du matériau selon la revendication 29, pour la préparation de ciments osseux, de prothèses, telles que les prothèses de hanches, les prothèses de genoux ou les prothèses veineuses, d'implants, tels que des stimulateurs cardiaques, ou de cathéters centraux ou périphériques.
31. Utilisation du matériau selon la revendication 29, pour la préparation de prothèses, telles que les prothèses de hanches, les prothèses de genoux ou les prothèses veineuses, d'implants, tels que des stimulateurs cardiaques, ou de cathéters centraux ou périphériques, dans le cadre de la prévention ou du traitement d'infections bactériennes, lesdites infections étant choisies parmi les infections liées aux bactéries Enterococcus faecalis, Streptococcus viridans, Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus à coagulase négative et Staphylococcus aureus.
32. Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 1 à 24, caractérisée en ce qu'elle comprend en outre un antibiotique.
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