CN118076353A - 双重靶向RNA聚合酶抑制剂：苯并噁嗪并-和螺-利福霉素与Nα-芳酰基-N-芳基-苯基丙氨酰胺的缀合物 - Google Patents
双重靶向RNA聚合酶抑制剂：苯并噁嗪并-和螺-利福霉素与Nα-芳酰基-N-芳基-苯基丙氨酰胺的缀合物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了细菌RNA聚合酶的具有结构通式(I)的双重靶向抑制剂：α‑β‑γ(I)其中a是苯并噁嗪并‑利福霉素或螺‑利福霉素；y是与细菌RNA聚合酶的桥‑螺旋N末端靶标结合的部分；并且P是一个键、两个键或接头。本发明还提供了包含此类化合物的组合物、制备此类化合物的方法以及使用所述化合物的方法。本发明可应用于细菌基因表达控制、细菌生长控制、抗菌化学和抗菌疗法。
Description
政府支持
本文所述的发明是在美国政府支持下在美国国立卫生研究院授予的授权号AI1427313和HL150852下完成的。美国政府拥有本发明的某些权利。
优先权
本申请要求2021年8月20日提交的美国临时专利申请第63/235,616号的优先权。此美国临时专利申请的全部内容以引用的方式并入本文。
背景技术
细菌感染仍然是人类疾病最常见和致命的原因之一。感染性疾病是美国第三大死因并且是全世界的主要死因(Binder等人(1999)Science 284，1311-1313)。多重耐药性细菌现在引起的感染对公众健康构成严重且日益严重的威胁。已经表明，细菌病原体可获得对一线且甚至二线抗生素的耐药性(Stuart B.Levy，The Challenge of AntibioticResistance，在Scientific American中，46-53(1998年3月)；Walsh，C.(2000)Nature 406，775-781；Schluger，N.(2000)Int.J.Tuberculosis Lung Disease 4，S71-S75；Raviglione等人(2001)Ann.NY Acad.Sci.953，88-97)。需要新的药物开发方法来对抗不断增加的抗生素耐药性病原体。
RNA聚合酶(RNAP)是负责转录的分子机器，并且是大多数基因表达调控的直接或间接靶标(Ebright，R.(2000)J.Mol.Biol.304，687-698；Darst，S.(2001)Curr.Opin.Structl.Biol.11，155-162；Murakami，K.和Darst，S.(2003)Curr.Opin.Structl.Biol.13，31-39；Borukhov，S.和Nudler，E.(2003)Curr.Opin.Microbiol.6，93-100；Werner，F.(2007)Mol.Microbiol.65，1395-1404；Hirata，A.和Murakami，K.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，724-731；Jun，S.，Reichlen，M.，Tajiri，M.和Murakami，K.(2011)Crit.Rev.Biochem.Mol.Biol.46，27-40；Cramer，P.(2002)Curr.Opin.Struct.Biol.12，89-97；Cramer，P.(2004)Curr.Opin.Genet.Dev.14，218-226；Hahn，S.(2004)Nature Struct.Mol.Biol.11，394-403；Kornberg，R.(2007)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 104，12955-12961；Cramer，P.，Armache，K.，Baumli，S.，Benkert，S.，Brueckner，F.，Buchen，C.，Damsma，G.，Dengl，S.，Geiger，S.，Jasiak，A.，Jawhari，A.，Jennebach，S.，Kamenski，T.，Kettenberger，Kuhn，C.，Lehmann，E.，Leike，K.，Sydow，J.和Vannini，A.(2008)Annu.Rev.Biophys.37，337-352；Lane，W.和Darst，S.(2010)J.Mol.Biol.395，671-685；Lane，W.和Darst，S.(2010)J.Mol.Biol.395，686-704；Werner，F.和Grohmann，D.(2011)Nature Rev.Microbiol.9，85-98；Vannini，A.和Cramer，P.(2012)Mol.Cell 45，439-446)。细菌RNAP核心酶的分子量为约380,000Da并且由1个β'亚基、1个β亚基、2个α亚基和1个ω亚基组成；细菌RNAP全酶的分子量为约450,000Da并且由与转录起始因子σ复合的细菌RNAP核心酶组成(Ebright，R.(2000)J.Mol.Biol.304，687-698；Darst，S.(2001)Curr.Opin.Structl.Biol.11，155-162；Cramer，P.(2002)Curr.Opin.Structl.Biol.12，89-97；Murakami和Darst(2003)Curr.Opin.Structl.Biol.13，31-39；Borukhov和Nudler(2003)Curr.Opin.Microbiol.6，93-100)。细菌RNAP核心亚基序列在革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌物种中是保守的(Ebright，R.(2000)J.Mol.Biol.304，687-698；Darst，S.(2001)Curr.Opin.Structl.Biol.11，155-162；Lane，W.和Darst，S.(2010)J.Mol.Biol.395，671-685；Lane，W.和Darst，S.(2010)J.Mol.Biol.395，686-704；)。真核生物RNAP I、RNAP II和RNAP III含有所有细菌RNAP核心亚基的对应物，但真核生物亚基序列和细菌亚基序列仅表现出有限的保守性(Ebright，R.(2000)J.Mol.Biol.304，687-698；Darst，S.(2001)Curr.Opin.Structl.Biol.11，155-162；Cramer，P.(2002)Curr.Opin.Structl.Biol.12，89-97；Cramer，P.(2004)Curr.Opin.Genet.Dev.14，218-226；Lane，W.和Darst，S.(2010)J.Mol.Biol.395，671-685；Lane，W.和Darst，S.(2010)J.Mol.Biol.395，686-704)。
已确定了细菌RNAP和真核生物RNAP II的晶体结构(Zhang等人，(1999)Cell 98，811-824；Cramer等人，(2000)Science 288，640-649；Cramer等人，(2001)Science 292，1863-1876)。
还已经确定了RNAP与核酸、核苷酸和抑制剂的复合物的结构(Campbell等人(2001)Cell 104，901-912；Artsimovitch等人(2005)Cell122，351-363；Campbell等人(2005)EMBOJ.24，674-682；Tuske等人(2005)Cell 122，541-522；Temiaov等人(2005)Mol.Cell 19，655-666；Mukhopadhyay，J.，Das，K.，Ismail，S.，Koppstein，D.，Jang，M.，Hudson，B.，Sarafianos，S.，Tuske，S.，Patel，J.，Jansen，R.，Irschik，H.，Arnold，E.和Ebright，R.(2008)Cell 135，295-307；Belogurov，G.，Vassylyeva，M.，Sevostyanova，A.，Appleman，J.，Xiang，A.，Lira，R.，Webber，S.，Klyuyev，S.，Nudler，E.，Artsimovitch，I.和Vassylyev，D.(2009)Nature.45，332-335；Vassylyev，D.，Vassylyeva，M.，Perederina，A.，Tahirov，T.和Artsimovitch，I.(2007)Nature 448，157-162；Vassylyev，D.，Vassylyeva，M.，Zhang，J.，Palangat，M.，Artsimovitch，I.和Landick，R.(2007)Nature 448，163-168；Gnatt等人(2001)Science 292，1876-1882；Westover等人(2004a)Science 303，1014-1016；Westover等人(2004b)Cell 119，481-489；Ketenberger等人(2004)Mol.Cell 16，955-965；Bushnell等人(2002)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.99，1218-1222；Kettenberger等人(2005)Natl.Structl.Mol.Biol.13，44-48；Ho，M.，Hudson，B.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，715-723)。
细菌RNAP是抗菌疗法的经验证的靶标(Darst，S.(2004)Trends Biochem.Sci.29，159-162；Chopra，I.(2007)Curr.Opin.Investig.Drugs8，600-607；Villain-Guillot，P.，Bastide，L.，Gualtieri，M.和Leonetti，J.(2007)Drug Discov.Today12，200-208；Mariani，R.和Maffioli，S.(2009)Curr.Med.Chem.16，430-454；Ho，M.，Hudson，B.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，715-723；Srivastava，A.，Talaue，M.，Liu，S.，Degen，D.，Ebright，R.Y.，Sineva，E.，Chakraborty，A.，Druzhinin，S.，Chatterjee，S.，Mukhopadhyay，J.，Ebright，Y.，Zozula，A.，Shen，J.，Sengupta，S.，Niedfeldt，R.，Xin，C.，Kaneko，T.，Irschik，H.，Jansen，R.，Donadio，S.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2011)Curr.Opin.Microbiol.14，532-543)。细菌RNAP作为抗菌疗法的靶标的适用性源于以下事实：细菌RNAP是一种必需酶(允许发挥功效)；细菌RNAP亚基序列是保守的(为广谱活性提供基础)；并且细菌RNAP亚基序列仅在真核生物RNAP I、RNAP II和RNAPIII中具有弱保守性(为治疗选择性提供基础)。
利福霉素抗菌剂--特别是利福平、利福喷丁和利福布汀--通过结合至并抑制细菌RNAP来发挥作用(Darst，S.(2004)Trends Biochem.Sci.29，159-162；Ho，M.，Hudson，B.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，715-723；Floss和Yu(2005)Chem.Rev.105，621-632；Campbell等人(2001)Cell 104，901-912；Artsimovitch等人(2005)Cell 122，351-363；Feklistov，A.，Mekler，V.，Jiang，Q.，Westblade，L.，Irschik，H.，Jansen，R.，Mustaev，A.，Darst，S.和Ebright，R.(2008)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 105，14820-14825)。利福霉素结合至细菌RNAP上与RNAP活性中心邻近的位点("Rif靶标")，并且防止RNA链延伸超过2-3nt的长度。
利福霉素目前在临床上用于治疗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌感染(Darst，S.(2004)Trends Biochem.Sci.29，159-162；Ho，M.，Hudson，B.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，715-723；Floss和Yu(2005)Chem.Rev.105，621-632；Campbell等人(2001)Cell 104，901-912)。利福霉素是结核病的一线治疗并且是目前唯一能够杀死非复制性结核病细菌以清除感染并防止复发的结核病一线治疗(Mitchison，D.(2000)Int.J.Tuberc.Lung Dis.4，796-806)。利福霉素也是导管和植入医疗装置的生物膜相关感染的一线治疗，并且是目前极少数能够杀死非复制生物膜相关细菌的抗菌药物之一(Obst，G.，Gagnon，R.F.，Prentis，J.和Richards，G.K.(1988)ASAIOTrans.34，782-784；Obst，G.，Gagnon，R.F.，Harris，A.，Prentis，J.和Richards，G.K.(1989)Am.J.Nephrol.9，414-420；Villain-Guillot，P.，Gualtieri，M.，Bastide，L.和Leonetti，J.P.(2007)Antimicrob.Agents Chemother.51，3117-3121。
利福霉素抗菌剂的临床应用受到对已知利福霉素具有耐药性的细菌菌株的出现和传播的威胁(Darst，S.(2004)Trends Biochem.Sci.29，159-162；Ho，M.，Hudson，B.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，715-723；Floss和Yu(2005)Chem.Rev.105，621-632；Campbell等人(2001)Cell 104，901-912)。对利福霉素的耐药性通常涉及细菌RNAP上的利福霉素结合位点(称为细菌RNAP的“Rif靶标”)中或紧邻所述利福霉素结合位点的残基的取代--即直接降低利福霉素的结合的取代。对利福平具有耐药性的结核病病例的百分比显著增加(在1999-2002年，新发病例为1.4％，既往治疗病例为8.7％，并且100％为多重耐药性病例；Schluger，N.(2000)Int.J.Tuberc.Lung Dis.4，S71-S75；Raviglione等人(2001)Ann.N.Y.Acad.Sci.953，88-97；Zumia等人(2001)LancetInfect.Dis.1，199-202；Dye等人(2002)J.Infect.Dis.185，1197-1202；WHO/IUATLD(2003)Anti-tuberculosis drug resistance in the world:third global report(WHO，Geneva))。可以并且已经构建了对利福平具有耐药性的细菌生物武器菌株(Lebedeva等人(1991)Antibiot.Khimioter.36，19-22；Pomerantsev等人(1993)Antibiot.Khimioter.38，34-38；Volger等人(2002)Antimicrob.Agents Chemother.46，511-513；Marianelli等人(204)J.Clin.Microbiol.42，5439-5443)。
鉴于利福霉素耐药性细菌感染所造成的公共卫生威胁，迫切需要靶向细菌RNAP的新型抗菌剂，并且尤其迫切需要靶向对已知利福霉素具有耐药性的细菌RNAP衍生物的新型抗菌剂。(参见Darst，S.(2004)Trends Biochem.Sci.29，159-162；Chopra，I.(2007)Curr.Opin.Investig.Drugs 8，600-607；Villain-Guillot，P.，Bastide，L.，Gualtieri，M.和Leonetti，J.(2007)Drug Discov.Today12，200-208；Mariani，R.和Maffioli，S.(2009)Curr.Med.Chem.16，430-454；Ho，M.，Hudson，B.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，715-723；Srivastava，A.，Talaue，M.，Liu，S.，Degen，D.，Ebright，R.Y.，Sineva，E.，Chakraborty，A.，Druzhinin，S.，Chatterjee，S.，Mukhopadhyay，J.，Ebright，Y.，Zozula，A.，Shen，J.，Sengupta，S.，Niedfeldt，R.，Xin，C.，Kaneko，T.，Irschik，H.，Jansen，R.，Donadio，S.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2011)Curr.Opin.Microbiol.14，532-543；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y..，Ebright，Y.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.，Ebright，R.(2017)Structural basis of Mycobacteriumtuberculosis transcription and transcription inhibition.Mol.Cell 166，169-179。)
Nα-芳酰基-N-芳基-苯基丙氨酰胺(AAP)通过与利福霉素的结合位点和机制不同的结合位点(RNAP桥-螺旋N末端)和机制(变构干扰核苷酸添加所需的RNAP活性中心构象变化)来抑制细菌RNAP(Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y..，Ebright，Y.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Ta laue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.，Ebright，R.(2017)Structural basis of Mycobacterium tuberculosistranscription and tran scription inhibition.Mol.Cell 166，169-179；Ebright，R.，Ebright，Y.，Mandal，S.，Wilde，R.和Li，S.(2018)Antibacterial agents:N(a lpha)-aroyl-N-aryl-phenylalaninamides.US 9919998)。由于AAP通过与利福霉素不同的结合位点和不同的机制抑制细菌RNAP，因此AAP与利福霉素不存在交叉耐药性。Structural basisof Mycobacterium t uberculosis transcription and transcriptioninhibition.Mol.Cell 166，169-179；Ebright，R.，Ebright，Y.，Mandal，S.，Wilde，R.和Li，S.(2018)Antibacterial agents:N(alpha)-aroyl-N-aryl-phenylalaninamide s.US9919998)。然而，AAP出现了耐药性。对利福霉素的耐药性涉及细菌RNAP上利福霉素结合位点(RNAP桥-螺旋N末端)中或紧邻所述利福霉素结合位点的残基的取代--即直接降低AAP的结合的取代。
发明内容
申请人已鉴定了抑制细菌RNA聚合酶(RNAP)并抑制细菌生长的化合物。因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种本发明化合物，所述化合物是式(I)化合物：
α-β-γ(I)
或其盐，其中：
α是苯并噁嗪并-利福霉素或螺-利福霉素；
β是键、或两个键、或包含至少一个原子和至少两个键的接头；并且
γ是与细菌PNA聚合酶的桥-螺旋N末端靶标结合的部分。
本发明还提供了一种用于制备式I化合物的方法，其中所述化合物由前体α-β'和'β-γ制备，其中β'和'β是可反应形成β的部分。
本发明还提供了本发明化合物结合至细菌RNAP的用途。
本发明还提供了本发明化合物抑制细菌RNAP的用途。
本发明还提供了本发明化合物抑制细菌基因表达的用途。
本发明还提供了本发明化合物抑制细菌生长的用途。
本发明还提供了本发明化合物抑制细菌感染的用途。
本发明还提供了一种组合物，所述组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的媒介物。
本发明还提供了一种用于抑制细菌生长的方法，所述方法包括使所述细菌与本发明化合物或其盐接触。
本发明还提供了一种用于抑制细菌RNAP的方法，所述方法包括使所述细菌RNAP与本发明化合物或其盐接触。
本发明还提供了一种用于治疗哺乳动物(例如人)中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，用于预防性或治疗性治疗细菌感染。
本发明还提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗哺乳动物(例如人)中的细菌感染的药物的用途。
本发明还提供了一种本发明化合物或其药学上可接受的盐，用于医学治疗中。
本发明提供了一类新的细菌RNAP抑制剂。
本发明的化合物由第一部分α组成，所述第一部分通过结合至与第二部分γ连接的RNAP Rif口袋而抑制细菌RNAP，所述第二部分通过结合至RNAP桥-螺旋N末端而抑制细菌RNAP。
本发明化合物可通过RNAP上的两个不同结合位点(即，Rif靶标和桥-螺旋N末端)和两种不同机制(即，通过Rif靶标发挥作用的抑制剂的空间-闭塞机制和通过桥-螺旋N末端发挥作用的抑制剂的变构机制)抑制细菌RNAP。
因此，本发明化合物可克服改变Rif靶标的耐药性突变(通过继续通过桥-螺旋N末端抑制RNAP)并且可克服改变桥-螺旋N末端的耐药性突变(通过继续通过Rif靶标抑制RNAP)。
作为进一步的结果，本发明化合物可表现出比通过Rif靶标和桥-螺旋N末端利福霉素和AAP之一发挥作用的抑制剂更低的耐药性出现。对本发明化合物的耐药性可能需要改变Rif靶标和桥-螺旋N末端两者的双重突变命中，其与对通过Rif靶标或通过桥-螺旋N末端发挥作用的抑制剂的耐药性相反，其各自仅需要改变Rif靶标或桥-螺旋N末端的单一突变命中。
本发明提供了能够以2:1化学计量与细菌RNAP结合的化合物，其中所述化合物的第一分子的α部分与RNAP上的Rif靶位点相互作用，并且所述化合物的第二分子的γ部分与通过Rif靶标和桥-螺旋N末端中的一者发挥作用的抑制剂相互作用。
本发明的某些化合物由与Nα-芳酰基-N-芳基-苯基丙氨酰胺(AAP；一种通过与RNAP桥-螺旋N末端结合而抑制细菌RNAP的实体)连接的利福霉素RNAP抑制剂组成。
本发明的某些化合物可通过两个不同的结合位点(即，利福霉素结合位点和RNAP桥-螺旋N末端)和两种不同的机制(即，利福霉素机制和AAP机制)抑制细菌RNAP。
结果，本发明的某些化合物可克服利福霉素耐药性(通过经由AAP结合位点和机制抑制RNAP)并且可克服AAP耐药性(通过经由利福霉素结合位点和机制抑制RNAP)。
作为进一步的结果，本发明的某些化合物可表现出比利福霉素和AAP更低的耐药性出现。对本发明的某些化合物的耐药性需要改变利福霉素结合位点和AAP结合位点两者的双重突变命中，与对利福霉素或AAP的耐药性相反，其各自仅需要改变利福霉素结合位点或AAP结合位点的单一突变命中。
本发明提供了能够以2:1化学计量与细菌RNAP结合的化合物，其中所述化合物的第一分子的利福霉素部分与RNAP上的利福霉素结合位点相互作用，并且所述化合物的第二分子的AAP部分与RNAP上的AAP结合位点相互作用。
重要的是，本发明提供了可表现出比已知抑制剂更高的效力的化合物。
尤其重要的是，本发明提供了可抑制对已知抑制剂具有耐药性的细菌RNAP衍生物的化合物。
本发明提供了抑制细菌RNA聚合酶并抑制细菌生长的新的物质组合物。预期所述化合物可应用于RNAP结构和功能分析、细菌基因表达控制、细菌生长控制、抗菌预防、抗菌疗法和药物发现。
本发明的某些化合物比利福霉素或AAP更有效地抑制细菌RNAP并抑制细菌生长。
本发明的某些化合物可比利福霉素更有效地抑制利福霉素耐药性细菌RNAP并抑制利福霉素耐药性细菌的生长。
本发明的某些化合物比AAP更有效地抑制AAP耐药性细菌RNAP并抑制利福霉素耐药性细菌的生长。
本发明的化合物针对来自分枝杆菌(包括结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌)的药物敏感性和耐药性RNAP具有特别有效的作用。
本发明的某些化合物针对药物敏感性和耐药性分枝杆菌(包括结核分枝杆菌、鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌)的生长具有特别有效的作用。
与有效诱导细胞色素P450 3A4(Cyp 3A4)的利福霉素相反，本发明的某些化合物不有效诱导Cyp 3A4。结果，与由于Cyp 3A4的诱导而表现出不利的药物-药物相互作用的利福霉素相反，本发明的某些化合物将不会由于Cyp 3A4的诱导而表现出不利的药物-药物相互作用。
本发明提供了细菌RNAP的二分、双重靶向抑制剂，其含有：(i)第一部分α；(ii)与细菌RNAP的桥-螺旋N末端靶标结合的第二部分γ；和(iii)连接所述第一部分和第二部分的接头β。
本发明提供了二分、双重靶向抑制剂，其通过α和γ的交替相互作用与细菌RNAP相互作用。二分抑制剂通过两个部分α或γ与细菌RNAP交替相互作用的能力可导致二分抑制剂的两个分子与RNAP同时相互作用，从而赋予加性或超加性抑制作用。二分抑制剂通过两个部分α和γ与RNAP交替相互作用的能力还可赋予与对α或γ具有耐药性的细菌RNAP衍生物相互作用的能力。
二分双重靶向抑制剂可应用于细菌基因表达控制、细菌生长控制、抗菌化学和抗菌疗法。
本发明还提供了可用于制备本发明化合物的中间体和方法。
本发明提供了一种用于制备化合物的方法，所述化合物含有：(i)第一部分α；(ii)与细菌RNAP的桥-螺旋N末端靶标结合的第二部分γ；和(iii)连接所述第一部分和第二部分的接头β。所述方法包括提供前体α-β'和'β-γ，并使部分β'和'β反应形成β。例如，一种前体可含有醛、酮、受保护的醛或受保护的酮，并且另一种前体含有酰肼或胺。一种前体可含有活化酯、咪唑啉(imidazolide)或酸酐，并且另一种前体含有胺。一种前体可含有卤素，并且另一种前体含有胺。一种前体可含有卤素，并且另一种前体含有巯基。一种前体可含有叠氮化物，并且另一种前体含有炔烃。一种前体可含有叠氮化物，并且另一种前体含有膦。一种前体可含有硼酸，并且另一种前体含有取代的苯酚。一种前体可含有苯基硼酸，并且另一种前体含有水杨基异羟肟酸。
通过参考以下附图和具体实施方式将更好地理解本发明的这些和其它方面。
附图说明
图1示出定义细菌RNAP的Rif靶标的序列比对。序列比对显示来自大肠杆菌的RNAP的β亚基的氨基酸残基146、148、507-509、511-513、516、518、522-523、525-526、529、531-534、568、572、574和687；以及流感嗜血杆菌、霍乱弧菌、铜绿假单胞菌、梅毒螺旋体、伯氏疏螺旋体、苛养木杆菌、空肠弯曲杆菌、脑膜炎奈瑟氏菌、普氏立克次氏体、海栖热袍菌、沙眼衣原体、肺炎支原体、枯草芽孢杆菌、金黄色葡萄球菌，结核分枝杆菌、集胞藻属、风产液菌、耐辐射异常球菌、嗜热栖热菌和栖热水生菌的β亚基的相应残基(统称为“Rif靶标”)；以及人RNAP I、RNAP II和RNAP III的第二大亚基的相应残基。
图2示出细菌RNAP的三维结构内的Rif靶标的位置(两个正交视图)。赋予利福霉素耐药性的氨基酸取代的位点显示为深灰色固体表面(标记为R；Ovchinnikov，Y.，Monastyrskaya，G.，Gubanov，V.，Lipkin，V.，Sverdlov，E.，Kiver，I.，Bass，I.，Mindlin，S.，Danilevskaya，O.和Khesin，R.(1981)Mol.Gen.Genet.184，536-538；Ovchinnikov，Y.，Monastyrskaya，G.，Guriev，S.，Kalinina，N.，Sverdlov，E.，Gragerov，A.，Bass，I.，Kiver，I.，Moiseyeva，E.，Igumnov，V.，Mindlin，S.，Nikiforov，V.和Khesin，R.(1983)Mol.Gen.Genet.190，344-348；Jin，D.J.和Gross，C.(1988)J.Mol.Biol.202，45-58；Severinov，K.，Soushko，M.，Goldfarb，A.和Nikiforov，V.(1993)J.Biol.Chem.268，14820-14825；Ho，M.，Hudson，B.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，715-723)。RNAP主链原子以Cα表示形式显示。RNAP活性中心Mg2+显示为球体。
图3A-3B示出定义细菌RNAP的桥-螺旋N末端靶标的序列比对。序列比对显示来自大肠杆菌(ECOLI)的RNAP的β亚基的氨基酸残基550、552、555、637、640和642(图3A)以及β'亚基的749、750、755和757(图3B)，以及结核分枝杆菌(MYCTU)、鸟分枝杆菌(MYCA1)、脓肿分枝杆菌(MYCA9)、耻垢分枝杆菌(MYCSM)、鼠伤寒沙门氏菌(SALTY)、肺炎克雷伯氏菌(KLEP7)、阴沟肠球菌(ENTCC)、霍乱弧菌(VIBCH)、流感嗜血杆菌(HAEIN)、淋病奈瑟氏菌(NEIG1)、嗜麦芽寡养单胞菌(STPMP)、卡他莫拉菌(MORCA)、鲍曼不动杆菌(ACIBC)、铜绿假单胞菌(PSEAE)、金黄色葡萄球菌(STAAU)、表皮葡萄球菌(STAEQ)、粪肠球菌(ENTFA)、酿脓链球菌(STRP1)、肺炎链球菌(STRP2)、艰难梭菌(CDIFF)、嗜热栖热菌(THETH)、栖热水生菌(THEAQ)和耐辐射异常球菌(DEIRA)(统称为“桥-螺旋N末端靶标”)的β和β'亚基的相应残基；以及人RNAP I、RNAP II和RNAP III的第二大亚基的相应残基。桥-螺旋N末端靶标的定义残基被加框，并在顶部如大肠杆菌RNAP(括号内)和结核分枝杆菌RNAP中编号。
图4示出细菌RNAP的三维结构内的桥-螺旋N末端的位置(两个正交视图)。赋予AAP耐药性和/或CBR耐药性的氨基酸取代的位点显示为深灰色固体表面(标记为B；Artsimovitch，I.，Chu，C.，Lynch，A.S.和Landick，R.(2003).Science 302,650–654；Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.,Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H..(2015).Structure 23,1470–1481；Bae，B.，Nayak，D.，Ray，A.，Mustaev，A.，Landick，R.和Darst，S.A.(2015).Proc.Natl.Acad.Sci.USA112，E4178–E4187；Ebright，R.H.，Ebright，Y.，Mandal，S.，Wilde，R.和Li，S.(2015)WO2015/120320；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179)。RNAP主链原子以Cα表示形式显示。RNAP活性中心Mg2+显示为球体。
具体实施方式
定义
除非另有描述，否则使用以下定义：卤代基或卤素为氟、氯、溴或碘。烷基、烷氧基等表示直链基团与支链基团两者；但提及诸如丙基的单个基团仅包括直链基团，明确提及诸如异丙基的支链异构体。
除非另外说明，否则术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分是指具有指定的碳原子数(即，C1-6是指一至六)的直链、支链或含环的链烃基。实例包括C1-C6)烷基、(C2-C6)烷基和(C3-C6)烷基。烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-(C1-C3)烷基、环丁基-(C1-C2)烷基和环戊基-(C1)烷基)，以及异构体和高级同系物。
术语“烷氧基”是指通过氧原子(“氧基”)连接至分子其余部分的烷基。
如本文所用的术语“芳基”是指单个全碳芳环或多缩合全碳环系统，其中至少一个环为芳族。例如，在某些实施方案中，芳基具有6至20个碳原子、6至14个碳原子、6至12个碳原子，或6至10个碳原子。芳基包括苯基。芳基还包括具有约9至20个碳原子的多缩合碳环系统(例如，包含2、3或4个环的环系统)，其中至少一个环是芳族并且其中其它环可以是芳族或不是芳族(即环烷基。当化合价需要允许时，多缩合环系统的环可通过稠合、螺和桥接键彼此连接。应当理解，如上文所定义的多缩合环系的连接点可以是环系的任何位置，包括环的芳族或碳环部分。芳基的非限制性实例包括但不限于苯基、茚基、茚满基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、蒽基等。
如本文所用的术语“杂芳基”是指在环中具有至少一个除碳之外的原子的单个芳环，其中所述原子选自由氧、氮和硫组成的组；“杂芳基”还包括具有至少一个这样的芳环的多缩合环系统。因此，“杂芳基”包括约1至6个碳原子和选自由氧、氮和硫组成的组的约1-4个杂原子的单个芳环。硫和氮原子也可以氧化形式存在，前提条件是环是芳族的。示例性杂芳基环系包括但不限于吡啶基、嘧啶基、噁唑基或呋喃基。在一个实施方案中，杂芳基是(C3-C5)杂芳基。
术语“酰基”是指-C(＝O)R，其中R是(C1-C6)烷基。在一个实施方案中，“酰基”是-C(＝O)CH3。
术语“芳酰基”是指-C(＝O)R，其中R是芳基。在一个实施方案中，芳酰基是-(C(＝O)-苯基。
术语“杂芳酰基”是指-C(＝O)R，其中R是杂芳基。在一个实施方案中，杂芳酰基是-(C(＝O)-(C3-C5)杂芳基。
术语“胺”是指-NRR，其中每个R是H和(C1-C6)烷基中的一者。
术语“酰胺”是指-C(＝O)NRR，其中每个R是H和(C1-C6)烷基中的一者。
术语“脲基”是指-NHC(＝O)R，其中R是(C1-C6)烷基。
术语“酯”是指-C(＝O)O(C1-C6)烷基。
术语“羟基”是指-OH。
术语“磷酸酯”是指-OP(＝O)(OH)2。
术语“O-磷酸甲酯”是指-OP(＝O)(OR)2m，其中每个R独立地是H和甲基中的一者。
术语“烷氧基取代的烷基”是指被1个或多个(例如1、2或3个)(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基。
术语“氨基取代的烷基”是指被1个或多个(例如1、2或3个)胺(-NRR)基团取代的(C1-C6)烷基。
术语“芳基取代的烷基”是指被1个或多个(例如1、2或3个)芳基取代的(C1-C6)烷基。所述术语包括苄基和苯乙基。
术语“治疗(treat/treatment/treating)”在其涉及一种疾病或疾患时包括抑制所述疾病或疾患、消除所述疾病或疾患和/或缓和所述疾病或疾患的一种或多种症状。术语“治疗(treat/treatment/treating)”还指治疗性治疗和/或预防性治疗两者或预防措施，其中目标是防止或减慢(减轻)不希望的生理变化或病症，诸如癌症的发展或扩散。举例来说，有益或所需的临床结果包括但不限于可检测或不可检测的症状的缓解、疾病或病症的程度的减轻、疾病或病症的状态稳定(即，不恶化)、疾病进展的延迟或减慢、所述疾病状态或病症的改善或缓和以及缓解(部分或总体)。“治疗(Treat/treatment/treating)”还可意指与如果不接受治疗的预期存活相比延长存活。需要治疗的那些包括已患有所述疾病或病症的那些以及倾向于患有所述疾病或病症的那些或要预防所述疾病或病症的那些。在一个实施方案中，“治疗(treat/treatment/treating)”不包括预防(preventing/prevention)。
除非另有说明，否则本文使用的术语“结合”是指高亲和力特异性结合(即平衡解离常数Kd小于约100μM并且优选小于约10μM的相互作用)。
除非另有说明，否则本文使用的术语“利福霉素”涵盖利福霉素的萘酚(还原)和萘醌(氧化)形式，以及利福霉素的25-O-乙酰基和25-OH形式(参见Sensi，P.，Maggi，N.，Furesz，S.和Maffii，G.(1966)Antimicrobial Agents Chemother 6，699-714；Rinehart，K.(1972)Accts.Chem.Res.5，57-64；Wehrli(1977)Topics Curr.Chem.72，21-49；Floss等人(2005)Chem.Rev.105，621-632；Aristoff，P.，Garcia，G.A.，Kirchoff，P.和Showalter，H.D.H.(2010)Tuberculosis 90，94-118)。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构还意图包括所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体混合物在本发明的范围内。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构意图包括不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子的化合物。例如，除了氢原子被氘原子或氚原子替代之外，除了氘原子被氢原子或氚原子替代之外，或者除了碳被13C或14C富集的碳原子替代之外，具有本发明结构的化合物在本发明的范围内。
本发明化合物可以互变异构形式存在，诸如酮-烯醇互变异构体。单一互变异构体的描述应理解为代表呈所有其互变异构形式的化合物。
如本文所用的术语“药学上可接受的”涉及在合理医学判断范围内适用于与人和其它哺乳动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应等并且与合理的益处/风险比相称的组分。“药学上可接受的盐”是指在施用于接受者之后能够直接或间接地提供本发明化合物的任何无毒盐。
通常用于形成药学上可接受的盐的酸包括无机酸，如二硫化氢、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸；以及有机酸，如对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、重酒石酸、抗坏血酸、马来酸、苯磺酸(besylic acid)、富马酸、葡萄糖酸、葡萄糖醛酸、甲酸、谷氨酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸(benzenesulfonic acid)、乳酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸和乙酸，以及相关的无机酸和有机酸。此类药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐(decanoate)、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐(caprate)、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1,4-二酸盐、己炔-l,6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐、丙烷磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐以及其它盐。在一个实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸如盐酸和氢溴酸形成的那些盐，以及特别是与有机酸如马来酸形成的那些盐。
药学上可接受的盐还可以是具有酸性官能团(如羧酸官能团)的本发明化合物与碱的盐。示例性碱包括但不限于碱金属包括钠、钾和锂的氢氧化物；碱土金属如钙和镁的氢氧化物；其它金属如铝和锌的氢氧化物；氨，有机胺如未取代的或羟基取代的单、二或三烷基胺，二环己基胺；三丁胺；吡啶；N-甲胺、N-乙胺；二乙胺；三乙胺；单-、二-或三(2-OH-(C1-C6)-烷基胺)如N,N-二甲基-N-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；吗啉；硫代吗啉；哌啶；吡咯烷；以及氨基酸如精氨酸、赖氨酸等。
本领域技术人员将理解，具有手性中心的本发明的化合物可以光学活性和外消旋形式存在并且以光学活性和外消旋形式进行分离。一些化合物可展现多晶型。应了解，本发明涵盖本发明的化合物的任何外消旋、光学活性、多晶型或立体异构体形式或它们的混合物，所述物质具有本文所述的可用特性，本领域中熟知如何制备光学活性形式(例如通过用再结晶技术拆分外消旋形式、通过从光学活性起始物质合成、通过手性合成或通过使用手性静止相的色谱分离。
当本文的化合物式中的键以非立体化学方式(例如平坦的)绘制时，键所连接的原子包括所有立体化学可能性。除非另外指出，否则当本文中的化合物式中的键以确定的立体化学方式(例如加粗、加粗楔形、短划线或短划线楔形)绘制时，应了解，与所述立体化学键连接的原子富含所展示的绝对立体异构体。在一个实施方案中，化合物可以是至少51％的所描绘的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少60％为所展示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少80％为所展示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少90％为所展示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少95为所展示的绝对立体异构体。在另一实施方案中，化合物可至少99％为所展示的绝对立体异构体。
以下关于基团、取代基以及范围所列的特定值仅用于说明；它们不排除用于基团和取代基的其它确定值或确定范围内的其它值。应了解，可将两个或更多个值组合。还应了解，本文以下所列的值(或其子集)可被排除。
具体的烷基是(C1-C6)烷基。具体地，(C1-C6)烷基可以是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙基-(C1-C3)烷基、环丁基-(C1-C2)烷基和环戊基-(C1)烷基)；(C1-C6)烷氧基可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、3-戊氧基或己氧基；并且(C1-C6)烷酰基可以是例如乙酰基、丙酰基或丁酰基；并且芳基可以是苯基、茚基或萘基。
具体的烷氧基是(C1-C6)烷氧基。具体地，(C1-C6)烷氧基可以是例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环丙基-(C1-C3)烷氧基、环丁基-(C1-C2)烷氧基和环戊基-(C1)烷氧基。
RNAP的双重靶向抑制剂
本发明的某些实施方案提供了一类新的RNAP抑制剂，所述RNAP抑制剂通过两个不同的结合位点和两种不同的机制抑制RNAP。本发明的某些实施方案提供了新的RNAP抑制剂，所述RNAP抑制剂比现有抑制剂更有效地杀死细菌病原体。例如，某些实施方案表现出比已知抑制剂更高的抑制活性。本发明的另一个方面是提供新的RNAP抑制剂，所述RNAP抑制剂杀死对现有抑制剂具有耐药性的细菌病原体。
与细菌RNA聚合酶的利福霉素靶标结合的部分(α)
位于RNAP活性中心裂隙内的区域--包含来自大肠杆菌的RNAP中的RNAPβ亚基的氨基酸146、148、507-509、511-513、516、518、522-523、525-526、529、531-534、568、572、574和687的区域是抑制转录的化合物的有用靶标，所述化合物包括例如利福霉素、曲张链菌素、多利霉素(tolypomycin)和堆囊菌素(sorangicin)(Sensi，P.，Maggi，N.，Furesz，S.和Maffii，G.(1966)Antimicrobial Agents Chemother 6，699-714；Rinehart(1972)Accts.Chem.Res.5，57-64；Wehrli(1977)Topics Curr.Chem.72，21-49；Campbell等人(2001)Cell104，901-912；Artsimovitch等人(2005)Cell 122，351-363；Floss等人(2005)Chem.Rev.105，621-632；Aristoff，P.，Garcia，G.A.，Kirchoff，P.和Showalter，H.D.H.(2010)Tuberculosis 90，94-118；Nitta等人(1968)J.Antibiotics 21，521-522；Morrow等人(1979)J.Bacteriol.137，374-383；Kondo等人(1972)J.Antibiotics 25，16-24；Rommelle等人(1990)J.Antibiotics 43，88-91；O'Neill等人(2000)AntimicrobialAgents Chemother.44，3163-3166；Campbell等人(2005)EMBO J.24，1-9；Ho，M.，Hudson，B.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，715-723；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179；图1，2)。此区域在本文中被称为“Rif靶标”，反映了它充当利福霉素以及其它化合物的结合位点的事实。
Rif靶标包含在来自细菌物种的RNAP中不变或几乎不变、但在来自真核物种的RNAP中截然不同的残基(图1)。Rif靶标在RNAP活性中心裂隙的壁内形成浅袋(图2)。与细菌RNAP的Rif靶标结合的化合物可阻断细菌RNA合成(例如，通过空间阻断RNA链延伸超过2-3nt的长度)，可抑制细菌基因表达并且可抑制细菌生长。
上文提及的来自大肠杆菌的RNAP中的Rif靶标与来自大多数或所有细菌物种的RNAP中的氨基酸序列相似(图1)。例如，来自大肠杆菌的RNAP的β亚基的氨基酸残基146、148、507-509、511-513、516、518、522-523、525-526、529、531-534、568、572、574和687与来自枯草芽孢杆菌的RNAP的β亚基的氨基酸残基135-137、463-465、467-469、472、474、478-479、481-482、485、487-490、524、526和645表现出高度相似性(图1)。因此，与来自大肠杆菌的RNAP的Rif靶标结合并抑制所述RNAP的RNA合成的分子也可能与来自其它细菌物种的RNAP的Rif靶标结合并抑制所述RNAP的RNA合成。
相比之下，Rif靶标在细菌RNAP与真核生物RNAP(包括人RNAP I、人RNAP II和人RNAP III)之间的氨基酸序列方面截然不同(图1)。这允许鉴定以Rif靶标依赖性方式与细菌RNAP结合但不与真核生物RNAP结合或与真核生物RNAP结合显著较差的分子。这还允许鉴定以Rif靶标依赖性方式抑制细菌RNAP的活性但不抑制真核生物RNAP活性或抑制显著较差的分子。这种区分是重要的，因为它允许鉴定细菌RNAP选择性结合分子和细菌选择性抑制剂。
与细菌RNAP的Rif靶标结合并抑制细菌RNAP的RNA合成的配体是本领域已知的。此类配体包括例如利福霉素(一类化合物，其包括例如利福霉素SV、利福霉素S、利福霉素B、利福平、利福喷丁、利福拉齐和利福布丁)、曲张链菌素、多利霉素和堆囊菌素(Sensi，P.，Maggi，N.，Furesz，S.和Maffii，G.(1966)Antimicrobial Agents Chemother 6，699-714；Rinehart(1972)Accts.Chem.Res.5，57-64；Wehrli(1977)Topics Curr.Chem.72，21-49；Campbell等人(2001)Cell104，901-912；Artsimovitch等人(2005)Cell 122，351-363；Floss等人(2005)Chem.Rev.105，621-632；Aristoff，P.，Garcia，G.A.，Kirchoff，P.和Showalter，H.D.H.(2010)Tuberculosis 90，94-118；Nitta等人(1968)J.Antibiotics 21，521-522；Morrow等人(1979)J.Bacteriol.137，374-383；Kondo等人(1972)J.Antibiotics25，16-24；SOR:Rommelle等人(1990)J.Antibiotics 43，88-91；O'Neill等人(2000)Antimicrobial Agents Chemother.44，3163-3166；Campbell等人(2005)EMBO J.24，1-9；Ho，M.，Hudson，B.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，715-723；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179)。以上引用的参考文献整体并入本文。
利福霉素的苯并噁嗪并衍生物是本领域已知的并且包括例如利福拉齐。利福霉素的螺衍生物是本领域已知的并且包括例如利福布丁。
其中C25乙酰基被C25羟基、除乙酰基之外的C25 O-酰基、C25O-氨基甲酸酯基替代的利福霉素的衍生物是本领域已知的，并且可在增加溶解度、增加活性方面和/或降低对耐药性的敏感性方面提供潜在优点(Combrink等人(2007)Bioorg.Med.Chem.Lett.17，:522-526)。
对利福霉素、曲张链菌素、多利霉素和堆囊菌素的耐药性通常源自导致Rif靶标中或紧邻Rif靶标的氨基酸取代的突变(Campbell等人(2001)Cell 104，901-912；Artsimovitch等人(2005)Cell 122，351-363；Floss等人(2005)Chem.Rev.105，621-632；Aristoff，P.，Garcia，G.A.，Kirchoff，P.和Showalter，H.D.H.(2010)Tuberculosis 90，94-118；O'Neill等人(2000)Antimicrobial Agents Chemother.44，3163-3166；Campbell等人(2005)EMBO J.24，1-9；Ho，M.，Hudson，B.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.(2009)Curr.Opin.Structl.Biol.19，715-723)。
在一个实施方案中，α是：
其中R1是氢、羟基和(C1-C6)烷基中的一者，并且R2是氢、Rx和-C(＝O)NRaRb中的一者；其中每个Ra和Rb是氢和(C1-C6)烷基中的一者，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、吗啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基或哌啶子基；并且Rx是“任选地被卤素取代的(C1-C6)烷酰基、任选地被卤素取代的芳酰基、任选地被卤素取代的(C3-C5)杂芳酰基。
在一个实施方案中，α是苯并噁嗪并-利福霉素。
在一个实施方案中，α是：
其中R1是氢、羟基和(C1-C6)烷基中的一者，并且R2是氢、(C1-C6)烷酰基和-C(＝O)NRaRb中的一者；其中每个Ra和Rb是氢和(C1-C6)烷基中的一者，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、吗啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基或哌啶子基。
在一个实施方案中，α是螺-利福霉素。
在一个实施方案中，α是：
其中R是氢、Rx和-C(＝O)NRaRb中的一者；其中每个Ra和Rb是氢和(C1-C6)烷基中的一者，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、吗啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基或哌啶子基；并且Rx是“任选地被卤素取代的(C1-C6)烷酰基、任选地被卤素取代的芳酰基、任选地被卤素取代的(C3-C5)杂芳酰基。
在一个实施方案中，α是：
其中R是氢、(C1-C6)烷酰基和-C(＝O)NRaRb中的一者；其中每个Ra和Rb是氢和(C1-C6)烷基中的一者，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、吗啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基或哌啶子基。
与细菌RNA聚合酶的桥-螺旋N末端结合的部分(γ)
包含来自大肠杆菌的RNAP的β亚基的氨基酸550、552、555、637、640和642以及β'亚基的氨基酸749、750、755和757的RNAP区域是用于抑制转录的化合物的有用靶标，包括例如CBR羟脒和吡唑(CBR)以及Nα-芳酰基-N-芳基-苯基丙氨酰胺(AAP)(Artsimovitch，I.，Chu，C.，Lynch，A.S.和Landick，R.(2003)Science302，650–654；Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H..(2015).Structure 23，1470–1481；Bae，B.，Nayak，D.，Ray，A.，Mustaev，A.，Landick，R.和Darst，S.A.(2015).Proc.Natl.Acad.Sci.USA112，E4178–E4187；Ebright，R.H.，Ebright，Y.，Mandal，S.，Wilde，R.和Li，S.(2015)WO2015/120320；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell66，169-179；图3，4)。此区域在本文中被称为“桥-螺旋N末端靶标”，反映出它包括被称为“桥-螺旋N末端”的RNAP的结构元件的残基的事实。
桥-螺旋N末端靶标包含在来自革兰氏阴性细菌物种的RNAP中不变或几乎不变、但在来自真核物种的RNAP中截然不同的残基(Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H..(2015).Structure23，1470–1481；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179；图3)。
桥-螺旋N末端靶标还包含在来自分枝杆菌革兰氏阳性细菌物种的RNAP中不变或几乎不变、但在来自真核物种的RNAP中截然不同的残基(Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2015).Structure23，1470–1481；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell66，169-179；图3)。
桥-螺旋N末端靶标还包含在来自非分枝杆菌革兰氏阳性细菌物种的RNAP中不变或几乎不变、但在来自真核物种的RNAP中截然不同的残基(Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2015).Structure23，1470–1481；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell66，169-179；图3)。
桥-螺旋N末端靶标包含与桥-螺旋N末端重叠的口袋(Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2015).Structure23，1470–1481；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179；图4)。与细菌RNAP的桥-螺旋N末端靶标结合的化合物可阻断细菌RNA合成(例如，干扰RNA合成所需的桥-螺旋构象动力学)，可抑制细菌基因表达，并且可抑制细菌生长。
来自大肠杆菌RNAP中的桥-螺旋N末端靶标与来自大多数或所有其它革兰氏阴性细菌物种的RNAP中的氨基酸序列相似(Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2015).Structure23，1470–1481；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179；图3)。例如，来自大肠杆菌的RNAP的β亚基的氨基酸残基550、552、555、637、640和642以及β'亚基的氨基酸749、750、755和757与来自其它革兰氏阴性细菌物种的RNAP的β和β'亚基的相应氨基酸残基表现出高度相似性(图3)。因此，与来自大肠杆菌的RNAP的桥-螺旋N末端靶标结合并抑制所述RNAP的RNA合成的分子也可能与来自其它革兰氏阴性细菌物种的RNAP的桥-螺旋N末端靶标结合并抑制所述RNAP的RNA合成。
来自结核分枝杆菌的RNAP中的桥-螺旋N末端靶标在与来自大多数或所有其它分枝杆菌物种的RNAP中的氨基酸序列方面相似(Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179；图3)。例如，来自结核分枝杆菌的RNAP的β亚基的氨基酸残基475、477、480、562、566和568以及β'亚基的氨基酸826、827、832、834、847、848、850、851和854与来自其它分枝杆菌细菌物种的RNAP的β和β'亚基的相应氨基酸残基表现出高度相似性(图3)。因此，与来自结核分枝杆菌的RNAP的桥-螺旋N末端靶标结合并抑制所述RNAP的RNA合成的分子也可能与来自其它分枝杆菌细菌物种的RNAP的桥-螺旋N末端靶标结合并抑制所述RNAP的RNA合成。
来自金黄色葡萄球菌的RNAP中的桥-螺旋N末端靶标在与来自大多数或所有其它非分枝杆菌革兰氏阳性细菌物种的RNAP中的氨基酸序列方面相似(Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179；图3)。例如，来自金黄色葡萄球菌的RNAP的β亚基的氨基酸残基505.5-7、510、594、597和599以及β'亚基的氨基酸757、758、763、765、778、779、781、782和785与来自其它非分枝杆菌革兰氏阳性细菌物种的RNAP的β和β'亚基的相应氨基酸残基表现出高度相似性(图3)。因此，与来自金黄色葡萄球菌的RNAP的桥-螺旋N末端靶标结合并抑制所述RNAP的RNA合成的分子也可能与来自其它非分枝杆菌革兰氏阳性细菌物种的RNAP的桥-螺旋N末端靶标结合并抑制所述RNAP的RNA合成。
相比之下，桥-螺旋N末端靶标在细菌RNAP与真核生物RNAP(包括人RNAP I、人RNAPII和人RNAP III)之间的氨基酸序列方面截然不同(图1)。这允许鉴定以桥-螺旋N末端靶标依赖性方式与细菌RNAP结合但不与真核生物RNAP结合或与真核生物RNAP结合显著较差的分子。这还允许鉴定以桥-螺旋N末端靶标依赖性方式抑制细菌RNAP的活性但不抑制真核生物RNAP活性或抑制显著较差的分子。这种区分是重要的，因为它允许鉴定细菌RNAP选择性结合分子和细菌选择性抑制剂。
能够鉴定与细菌RNA聚合酶的桥-螺旋N末端结合并抑制细菌RNA聚合酶的RNA合成的化合物的测定是本领域已知的[Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2015).Structure 23，1470–1481；Bae，B.，Nayak，D.，Ray，A.，Mustaev，A.，Landick，R.和Darst，S.A.(2015).Proc.Natl.Acad.Sci.USA112，E4178–E4187；Ebright，R.H.，Ebright，Y.，Mandal，S.，Wilde，R.和Li，S.(2015)WO2015/120320；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179]。
与细菌RNAP的桥-螺旋N末端靶标结合并抑制细菌RNAP的RNA合成的化合物是本领域已知的。此类配体包括例如CBR羟脒和CBR吡唑(CBR；Li，L.，Chen，X.，Fan，P.，Mihalic，J.和Cutler，S.(2001)WO/2001/051456；Li，L.，Chen，X.，Cutler，S.和Mann，J.(2001)Pyrazole antimicrobial agents.WO/2001/082930；Artsimovitch，I.，Chu，C.，Lynch，A.S.和Landick，R.(2003).Science302，650–654；Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2015).Structure 23，1470–1481；Bae，B.，Nayak，D.，Ray，A.，Mustaev，A.，Landick，R.和Darst，S.A.(2015).Proc.Natl.Acad.Sci.USA 112，E4178–E4187)以及Nα-芳酰基-N-芳基-苯基丙氨酰胺(AAP；Ebright，R.H.，Ebright，Y.，Mandal，S.，Wilde，R.和Li，S.(2015)WO2015/120320；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179)。以上引用的参考文献整体并入本文。
CBR羟脒和CBR吡唑(CBR)是本领域已知的一类抗菌剂，其通过与桥-螺旋N末端靶标结合来抑制RNAP而发挥作用(Li，L.，Chen，X.，Fan，P.，Mihalic，J.和Cutler，S.(2001)WO/2001/051456；Li，L.，Chen，X.，Cutler，S.和Mann，J.(2001)Pyrazole antimicrobialagents.WO/2001/082930；Artsimovitch，I.，Chu，C.，Lynch，A.S.和Landick，R.(2003).Science 302，650–654；Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2015).Structure 23，1470–1481；Bae，B.，Nayak，D.，Ray，A.，Mustaev，A.，Landick，R.和Darst，S.A.(2015).Proc.Natl.Acad.Sci.USA 112，E4178–E4187)。CBR(例如CBR703)可表现出针对来自革兰氏阴性细菌的RNAP的有效RNAP抑制活性，以及针对革兰氏阴性细菌物种的有效抗菌活性。
Nα-芳酰基-N-芳基-苯基丙氨酰胺(AAP)是本领域已知的另一类抗菌剂，其通过与桥-螺旋N末端靶标结合来抑制RNAP而发挥作用(Ebright，R.H.，Ebright，Y.，Mandal，S.，Wilde，R.和Li，S.(2015)WO2015/120320；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179)。AAP(例如D-AAP-1和IX-214)可表现出针对来自分枝杆菌的RNAP的有效RNAP抑制活性，以及针对分枝杆菌物种的有效抗菌活性。
对CBR和AAP的耐药性源自导致桥-螺旋N末端靶标中或紧邻所述桥-螺旋N末端靶标的氨基酸取代的突变(Artsimovitch，I.，Chu，C.，Lynch，A.S.和Landick，R.(2003)Science 302，650–654；Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2015).Structure 23，1470–1481；Bae，B.，Nayak，D.，Ray，A.，Mustaev，A.，Landick，R.和Darst，S.A.(2015).Proc.Natl.Acad.Sci.USA112，E4178–E4187；Ebright，R.H.，Ebright，Y.，Mandal，S.，Wilde，R.和Li，S.(2015)WO2015/120320；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179)。
CBR和AAP未表现出与利福霉素的交叉耐药性(Li，L.，Chen，X.，Fan，P.，Mihalic，J.和Cutler，S.(2001)WO/2001/051456；Li，L.，Chen，X.，Cutler，S.和Mann，J.(2001)Pyrazole antimicrobial agents.WO/2001/082930；Artsimovitch，I.，Chu，C.，Lynch，A.S.和Landick，R.(2003).Science 302，650–654；Feng，Y.，Degen，D.，Wang，X.，Gigliotti，M.，Liu，S.，Zhang，Y.，Das，D.，Michalchuk，T.，Ebright，Y.W.，Talaue，M.，Connell，N.和Ebright，R.H.(2015).Structure 23，1470–1481；Bae，B.，Nayak，D.，Ray，A.，Mustaev，A.，Landick，R.和Darst，S.A.(2015).Proc.Natl.Acad.Sci.USA 112，E4178–E4187；Ebright，R.H.，Ebright，Y.，Mandal，S.，Wilde，R.和Li，S.(2015)WO2015/120320；Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.和Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179)。
γ包括与细菌RNA聚合酶的桥-螺旋N末端靶标结合的任何部分。
在某些实施方案中，γ选自CBR或AAP。
在一个实施方案中，γ是CBR。
在一个实施方案中，γ是WO/2001/051456或WO/2001/082930中描述的化合物。
在一个实施方案中，γ是AAP。
在一个实施方案中，γ是WO2015/120320中描述的化合物。
在一个实施方案中，γ是根据结构通式(I)的化合物或其盐。
在一个实施方案中，γ是根据结构通式(II)的化合物或其盐：
其中：
T和U各自是碳和氮中的一者；
E是碳；
A和B各自是碳和氮中的一者；
Y是碳、氮、氧和硫中的一者；
Z是氢、卤素、碳、氮、氧和硫中的一者；
J是碳和氮中的一者，并且J与T、U和V一起形成6元环的一部分；或者J是氮、氧、硫和硒中的一者，并且J与T、U和V一起形成5元环的一部分；
R1和R2各自独立地不存在、是氢、羟基或卤素，或者是烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基或烷氧基，各自任选被卤素取代；或者R1和R2与T和U一起形成含有4至9个选自碳、氮、氧和硫的原子的环；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、羟基、胺、酰胺、酯、磷酸酯或O-磷酸甲酯；
R5、R6、R7和R8各自独立地不存在、是氢或卤素，或者是烷基、烷氧基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基或烷氧基，各自任选地被卤素取代；或者R5和R6与E一起形成含有3至8个选自碳、氮、氧和硫的原子的环，所述环任选地被卤素、氨基、烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基取代，每个烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基任选地被卤素取代；或者R7和R8与G一起形成含有3至8个选自碳、氮、氧和硫的原子的环，所述环任选地被卤素、氨基、烷基、烷氧基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基或芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基取代，每个烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基任选地被卤素取代；或者R6和R7不存在，并且E和G与A和B一起形成含有4至9个选自碳、氮、氧和硫的原子的环，所述环任选地被卤素、氨基、烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基取代，每个烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基任选地被卤素取代；
R9是氢或卤素；
R10和R11各自独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基中的一者，所述烷基或烷氧基任选地被卤素取代；或者R10和R11中的一者是氘，并且另一者是卤素、烷基或烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被卤素取代；或者R10和R11各自是氘；并且
R12不存在、是氢或卤素；
或其互变异构体或盐。
在一个实施方案中，γ是根据结构通式(II)的化合物，其中：
T和U各自是碳和氮中的一者；
E是碳；
A和B各自是碳和氮中的一者；
Y是碳、氮、氧和硫中的一者；
Z是氢、卤素、碳、氮、氧和硫中的一者；
J是碳和氮中的一者，并且J与T、U和V一起形成6元环的一部分；或者J是氮、氧、硫和硒中的一者，并且J与T、U和V一起形成5元环的一部分；
R1和R2各自独立地不存在、是氢、羟基或卤素，或者是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基、氨基取代的(C1-C6)烷基、芳基取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，各自任选地被卤素取代；或者R1和R2与T和U一起形成含有4至9个选自碳、氮、氧和硫的原子的环；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、羟基、胺、酰胺、酯、磷酸酯或O-磷酸甲酯；
R5、R6、R7和R8各自独立地不存在、是氢或卤素，或者是(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基、羟基取代的(C1-C6)烷基、氨基取代的(C1-C6)烷基、芳基取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，各自任选地被卤素取代；或者R5和R6与E一起形成含有3至8个选自碳、氮、氧和硫的原子的环，所述环任选地卤素、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基、氨基取代的(C1-C6)烷基、芳基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰基或脲基取代，每个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基、氨基取代的(C1-C6)烷基、芳基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰基或脲基任选地被卤素取代；或者R7和R8与G一起形成含有3至8个选自碳、氮、氧和硫的原子的环，所述环任选地被卤素、氨基、烷基、(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基、羟基取代的(C1-C6)烷基、氨基取代的(C1-C6)烷基或芳基取代的(C1-C6)烷基、烷氧基、酰基或脲基，每个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基、氨基取代的(C1-C6)烷基、芳基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰基或脲基任选地被卤素取代；或者R6和R7不存在，并且E和G与A和B一起形成含有4至9个选自碳、氮、氧和硫的原子的环，所述环任选地被卤素、氨基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基、氨基取代的(C1-C6)烷基、芳基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰基或脲基，每个(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基取代的(C1-C6)烷基、氨基取代的(C1-C6)烷基、芳基取代的(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、酰基或脲基任选地被卤素取代；
R9是氢或卤素；
R10和R11各自独立地是氢、卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基中的一者，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任选地被卤素取代；或者R10和R11中的一者是氘，并且另一者是卤素、(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，所述(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基任选地被卤素取代；或者R10和R11各自是氘；并且
R12不存在、是氢或卤素；
或其互变异构体或盐。
应当理解，γ可通过γ上任何合成可行的位置与β连接。或者，可通过从γ除去一个或多个原子来将γ连接至β，以提供具有适合与β键合的开放化合价的γ的残基。用于将γ连接至β的合成试剂和技术是已知且可用的。在一个实施方案中，式(II)或(IIa)化合物可通过变量A、B、E、R5、R6、R7、R8、R5-R6或R7-R8连接至式(I)化合物的其余部分。
在一个实施方案中，γ是式(IIa)化合物或其互变异构体或盐：
在一个实施方案中，γ是选自由以下组成的组的化合物：
接头(β)
在一个实施方案中，β是连接α部分和γ部分的接头。接头优选地具有约至约的长度(代表适合于连接α和γ的长度。
接头可包含一个共价键或多个共价键。或者，接头可包含配位共价键。
优选地，接头基本上不干扰细菌RNAP的α部分与Rif靶标之间以及细菌RNA聚合酶的γ部分与桥-螺旋N末端靶标之间的单独相互作用。
优选地，接头基本上不干扰细菌RNAP的α部分与Rif靶标之间以及细菌RNA聚合酶的γ部分与桥-螺旋N末端靶标之间的同时相互作用。
任选地，接头与位于细菌RNA聚合酶的Rif靶标与桥-螺旋N末端靶标之间的RNAP的至少一个残基产生有利的相互作用。
在某些实施方案中，β是共价键。
在某些实施方案中，β是两个共价键。
在某些实施方案中，β包含0至约12个连续键合原子的链。
在某些实施方案中，β包含0至约10个连续键合原子的链。
在某些实施方案中，β包含0至约8个连续键合原子的链。
在某些实施方案中，β包含0至约6个连续键合原子的链。
在某些实施方案中，β包含1至约12个连续键合原子的链。
在某些实施方案中，β包含1至约10个连续键合原子的链。
在某些实施方案中，β包含1至约8个连续键合原子的链。
在某些实施方案中，β包含1至约6个连续键合原子的链。
在一个实施方案中，本发明提供了选自由以下组成的组的化合物：
或其互变异构体或盐。
在一个实施方案中，本发明提供了选自由以下组成的组的化合物：
或其互变异构体或盐。
RNAP的双重靶向抑制剂的用途和使用方法
本发明提供了与细菌RNA聚合酶的Rif靶标和桥-螺旋N端靶标交替相互作用的二分抑制剂；并且因此，通常至少表现出以下有用特征之一：
(i)比单独α和单独γ更有效地抑制细菌RNAP；
(ii)比单独α和单独γ更有效的抗菌活性；
(iii)对第一RNAP抑制剂α和第二RNAP抑制剂γ中的一者具有耐药性的细菌RNAP的有效抑制；和
(iv)针对对第一RNAP抑制剂α和第二RNAP抑制剂γ中的一者具有耐药性的细菌的有效抗菌活性。
本发明提供了化合物，所述化合物包含通过Rif靶标发挥作用的第一RNAP抑制剂，所述Rif靶标与通过细菌RNA聚合酶的桥-螺旋N末端靶标发挥作用的第二RNAP抑制剂偶联。
在某些实施方案中，本发明化合物结合至细菌RNAP。
在某些实施方案中，本发明化合物结合至对α和γ中的至少一者具有耐药性的细菌RNAP。
在某些实施方案中，本发明化合物抑制细菌RNAP。
在某些实施方案中，本发明化合物以高于α的效力和γ的效力的效力抑制细菌RNAP。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物抑制对α和γ中的至少一者具有耐药性的细菌RNAP。
在本发明的某些实施方案中，本发明化合物抑制细菌生长。在某些实施方案中，本发明化合物以高于α的效力和γ的效力的效力抑制细菌生长。
某些实施方案提供了本发明化合物结合至细菌RNAP的用途。
某些实施方案提供了本发明化合物抑制细菌RNAP的用途。
某些实施方案提供了本发明化合物抑制细菌基因表达的用途。
某些实施方案提供了本发明化合物抑制细菌生长的用途。
某些实施方案提供了本发明化合物治疗细菌感染的用途。
某些实施方案提供了组合物，所述组合物包含本发明化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的媒介物。
某些实施方案提供了一种用于抑制细菌生长的方法，所述方法包括使所述细菌与本发明化合物或其盐接触。
某些实施方案提供了一种用于抑制细菌RNAP的方法，所述方法包括使所述细菌RNAP与本发明化合物或其盐接触。
某些实施方案提供了一种用于治疗哺乳动物(例如人)中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
某些实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于预防性或治疗性治疗细菌感染。
某些实施方案提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗哺乳动物(例如人)中的细菌感染的药物的用途。
在某些实施方案中，靶向细菌物种选自革兰氏阴性细菌物种，包括例如大肠杆菌(ECOLI)、鼠伤寒沙门氏菌(SALTY)、肺炎克雷伯氏菌(KLEP7)、阴沟肠球菌(ENTCC)、霍乱弧菌(VIBCH)、流感嗜血杆菌(HAEIN)、淋病奈瑟氏菌(NEIG1)、嗜麦芽寡养单胞菌(STPMP)、卡他莫拉菌(MORCA)、鲍曼不动杆菌(ACIBC)和铜绿假单胞菌(PSEAE)(图3)。在某些实施方案中，靶向细菌物种选自分枝杆菌，包括例如结核分枝杆菌(MYCTU)、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌(MYCA1)、脓肿分枝杆菌(MYCA9)、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、麻风分枝杆菌、溃疡分枝杆菌和耻垢分枝杆菌(MYCSM)。
在某些实施方案中，靶向细菌物种选自非分枝杆菌革兰氏阳性细菌物种，包括例如金黄色葡萄球菌(STAAU)、表皮葡萄球菌(STAEQ)、粪肠球菌(ENTFA)、酿脓链球菌(STRP1)、肺炎链球菌(STRP2)和艰难梭菌(CDIFF)。
制备RNAP的双重靶向抑制剂的方法
本发明还提供了一种制备具有结构式(I)的化合物的方法：
α-β-γ(I)
其中α是螺-利福霉素或苯并噁嗪并-利福霉素，γ包含与细菌RNA聚合酶的桥-螺旋N末端靶标结合的部分，并且β是接头。所述方法包括提供前体α-β'和'β-γ，并使部分β'和'β反应形成β。前体可包括任何合适的前体，所述前体将结合形成接头部分并允许α部分结合至RNAP的Rif靶标并允许γ部分结合至细菌RNA聚合酶的桥-螺旋N末端靶标。
例如，在一个优选的实施方案中，一种前体含有醛、酮、受保护的醛或受保护的酮，并且另一种前体含有酰肼或胺。在另一个优选的实施方案中，一种前体含有活化酯、咪唑啉或酸酐，并且另一种前体含有胺。在另一个优选的实施方案中，一种前体含有卤素，并且另一种前体含有胺。在另一个优选的实施方案中，一种前体含有卤素，并且另一种前体含有巯基。在另一个优选的实施方案中，一种前体含有叠氮化物，并且另一种前体含有炔烃。在另一个优选的实施方案中，一种前体含有叠氮化物，并且另一种前体含有膦。在另一个优选的实施方案中，一种前体含有硼酸，并且另一种前体含有取代的苯酚。在另一个优选的实施方案中，一种前体含有苯基硼酸，并且另一种前体含有水杨基异羟肟酸。
上述每种化学反应均已确定并且为本领域技术人员所知(参见Rostovetsev等人(2002)Angew.Chem.Int.Ed.41，2596-2599Wang等人(2003)J.Amer.Chem.Soc.125，3192-3193；Breibauer等人(2003)ChemBioChem.4，1147-1149；Saxon等人(2000)Science 287，2007-2010；Kiick等人(2002)，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 99，19-24；Kohn等人(2004)Angew.Chem.Int.Ed.43，3106-3116；Stolowitz等人(2001)Bioconj.Chem.12，229-239；Wiley等人(2001)，12，240-250)。
在一个实施方案中，使前体α-β'和'β-γ的部分α'和'α在不存在细菌RNAP的情况下反应。
在另一个实施方案中，使前体α-β'和'β-γ的部分β'和'β在不存在细菌RNAP的情况下反应。在此实施方案中，细菌RNAP潜在地可充当α-β'和'β-γ反应的模板。
本发明的某些实施方案提供了制备本发明化合物的方法，其中所述化合物由前体α-β'和'β-γ制备，其中β'和'β是可反应形成β的部分。
在某些实施方案中，一种前体含有醛、酮、受保护的醛或受保护的酮，并且另一种前体含有酰肼或胺。
在某些实施方案中，一种前体含有活化酯、咪唑啉或酸酐，并且另一种前体含有胺。
在某些实施方案中，一种前体含有卤代乙酰基部分，并且另一种前体含有胺。
在某些实施方案中，一种前体含有卤素，并且另一种前体含有胺。
在某些实施方案中，一种前体含有卤代乙酰基部分，并且另一种前体含有巯基。
在某些实施方案中，一种前体含有卤素，并且另一种前体含有巯基。
在某些实施方案中，一种前体含有叠氮化物，并且另一种前体含有炔烃。
在某些实施方案中，一种前体含有叠氮化物，并且另一种前体含有膦。
在某些实施方案中，一种前体含有硼酸，并且另一种前体含有取代的苯酚。
在某些实施方案中，一种前体含有苯基硼酸，并且另一种前体含有水杨基异羟肟酸。
在某些实施方案中，使前体α-β'和'β-γ在不存在细菌RNAP的情况下反应。
在某些实施方案中，使前体α-β'和'β-γ在存在细菌RNAP的情况下反应。
在某些实施方案中，细菌RNAP充当α-β’与'β-γ反应的模板。
药物制剂和施用方法
在化合物具有足够碱性或酸性的情况下，本发明化合物的盐可适用作用于分离或纯化本发明化合物的中间体。另外，以药学上可接受的酸盐或碱盐形式施用本发明化合物可为适当的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐和α-甘油磷酸盐。也可形成合适的无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。
药学上可接受的盐可使用本领域中熟知的标准程序获得，例如通过使诸如胺的足够碱性的化合物与提供生理可接受的阴离子的合适的酸反应来获得。还可制备羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。
本发明化合物可被配制成药物组合物并且以适合于所选施用途径(即经口或胃肠外、通过静脉内、肌肉内、局部或皮下途径)的多种形式向哺乳动物宿主(如人患者)施用。
因此，本发明化合物可与药学上可接受的媒介物(如惰性稀释剂或可吸收食用载体)组合来全身性施用，例如经口施用。它们可封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，可压缩成片剂，或可直接与患者饮食的食物合并。对于口服治疗施用，活性化合物可与一种或多种赋形剂结合并且以可摄取片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、混悬液、糖浆、粉片等形式使用。此类组合物和制备物应含有至少0.1％活性化合物。当然，组合物和制备物的百分比可以变化且可方便地在给定单位剂型的重量的约2％至约60％之间。活性化合物在此类治疗有用组合物中的量是使得将获得有效剂量水平的量。
片剂、锭剂、丸剂、胶囊等也可含有以下各物：粘合剂，如黄芪胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；以及甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜，或者可添加调味剂如胡椒薄荷、冬青油或樱桃香精。当单位剂型是胶囊时，除以上类型的材料之外，它还可含有液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其它物质可作为包衣存在或可存在以另外改良固体单位剂型的实物形式。举例来说，片剂、丸剂或胶囊可用明胶、蜡、虫胶或糖等包覆。糖浆或酏剂可包含活性化合物、作为甜味剂的蔗糖或果糖、作为防腐剂的对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、染料和调味剂(诸如樱桃或橙调味剂)。当然，在制备任何单位剂型中使用的任何物质都应是药学上可接受的并且在所用量下基本上无毒。此外，活性化合物可被并入到持续释放制剂和装置中。
活性化合物还可通过输注或注射来静脉内或腹膜内施用。可于水中制备活性化合物或其盐的溶液，任选地与无毒表面活性剂混合。也可于甘油、液体聚乙二醇、三乙酸甘油酯(triacetin)及其混合物中以及于油中制备分散体。在普通储存和使用条件下，这些制剂含有防腐剂以防止微生物的生长。
适用于注射或输注的药物剂型可包括无菌水溶液或分散液或任选地囊封于脂质体中的包含活性成分的无菌粉末，所述无菌粉末适合于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液。在所有情况下，最终剂型在制造和储存条件下都应是无菌的、流动的和稳定的。液体载体或媒介物可以是溶剂或液体分散介质，其包括，例如，水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒甘油酯以及它们的合适混合物。适当流动性可以，例如，通过形成脂质体、在分散体的情况下通过保持所需粒度，或通过使用表面活性剂来保持。防止微生物的作用可通过各种抗菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)来实现。在许多情况下，将优选的是包括等渗剂，例如糖、缓冲剂或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收的剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
无菌可注射溶液是通过将在适当溶剂中的所需量的活性化合物与以上列举的各种其它成分(根据需要)合并，随后进行过滤灭菌来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分外加存在于先前无菌过滤溶液中的任何额外所需成分的粉末。
对于局部施用，本发明化合物可以纯形式来施加，即在它们处于液态时施加。然而，将通常合乎需要的是将它们与皮肤病学上可接受的载体组合，以组合物或制剂形式施用至皮肤，所述载体可以是固体或液体。
有用的固体载体包括精细分散的固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载体包括本发明化合物可任选借助于无毒表面活性剂在有效水平下溶解或分散于其中的水、醇或二醇或水-醇/二醇掺合物。可以添加佐剂诸如芳香剂和其他抗微生物剂，以优化针对给定用途的特性。所得液体组合物可自吸收垫施用，用于浸渍绷带和其它敷料，或使用泵型喷雾器或气雾剂喷雾器喷雾于受影响区域上。
诸如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性矿物质的增稠剂也可与液体载体一起用于形成用于直接向使用者的皮肤施加的可涂敷糊剂、凝胶剂、软膏、皂剂等。
可以用于向皮肤递送本发明化合物的有用皮肤学组合物的实例为本领域所已知；例如参见Jacquet等人(美国专利第4,608,392号)、Geria(美国专利第4,992,478号)、Smith等人(美国专利第4,559,157号)和Wortzman(美国专利第4,820,508号)。
本发明化合物的有用剂量可通过比较它们的体外活性与在动物模型中的体内活性来确定。用于将小鼠和其它动物中的有效剂量外推至人的方法为本领域所已知；例如，参见美国专利第4,938,949号。
为在治疗中使用所需的化合物或其活性盐或衍生物的量将不仅随所选的特定盐变化，而且随施用途径、所治疗病状的性质以及患者的年龄和状况变化，并且将最终由主治医师或临床医师酌定。
然而，一般来说，合适的剂量将在约0.5至约150mg/kg体重，例如约10至约100mg/kg体重/天的范围内，如3至约75mg/kg接受者体重/天，优选在6至120mg/kg/天的范围内，最优选在15至90mg/kg/天的范围内。
化合物方便地配制为单位剂型；例如，每单位剂型含有5至1000mg、适宜地10至750mg、最适宜地50至500mg的活性成分。在一个实施方案中，本发明提供了组合物，所述组合物包含配制为这样的单位剂型的本发明化合物。
所需的剂量可以合宜地以单次剂量提供或以在适当的时间间隔下施用的分次剂量，例如每天两次、三次、四次或更多次亚剂量的形式提供。亚剂量本身可进一步分成例如多个独立的松散间隔的施用；如多次从吹入器吸入或通过多次滴入眼中。
本发明的范围不欲受本文所述的具体实施方案限制。实际上，除了本文描述的那些，根据前面的描述和附图，本发明的多种修改对于本领域技术人员是显而易见的。此类修改意图属于所附权利要求书的范围之内。
工业适用性
根据本发明的靶标和方法鉴定的化合物不仅可用于抗菌疗法，而且可用于：(a)细菌RNAP的鉴定(诊断学、环境监测和传感器应用)，(b)细菌RNAP的标记(诊断学、环境监测、成像和传感器应用)，(c)细菌RNAP的固定(诊断学、环境监测和传感器应用)，(d)细菌RNA聚合酶的纯化(生物技术应用)，(e)细菌基因表达的调控(生物技术应用)，以及(f)杀菌(抗菌剂、消毒剂和先进材料应用)。
本发明现在将通过以下非限制性实施例来说明。
实施例
参考以下实施例，申请人已鉴定了抑制细菌RNAP并抑制细菌生长的化合物。
实施例1：3'-羟基-苯并噁嗪并利福霉素S-(IX-370a)缀合物(IX-511a)的合成
实施例1.1：2-氨基-3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基苯酚的合成
2-氨基-3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基苯酚是通过修改Yamane等人(Chem.Pharm.Bull.41(1)148-155，1993)的方法合成的。将2-氨基-1,3-苯二酚(0.108mg；0.863mmol；Sigma-Aldrich)和咪唑(0.147mg；2.16mmol；Sigma-Aldrich)溶解于2ml无水DMF中。将1ml无水DMF中的叔丁基-二甲基氯硅烷(156mg；1.04mmol；Sigma-Aldrich)在30分钟内逐滴添加至反应中。将反应混合物再搅拌10分钟，用3ml饱和氯化铵淬灭，并用3x 3ml乙酸乙酯萃取。将有机萃取物合并，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并通过二氧化硅色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷梯度)。产量：100mg；50％。MS(MALDI)：计算值：m/z240.35(M+H+)；实测值：240.33。
实施例1.2：3'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-苯并噁嗪并利福霉素S的合成
将利福霉素S(44mg；0.063mmol；AvaChem Scientific)和2-氨基-3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基苯酚(实施例1.1)在0.8ml甲苯中一起搅拌16小时，然后蒸发至干。向残余物中添加0.6ml无水乙醇和二氧化锰(25mg；0.29mmol；Sigma-Aldrich)。将悬浮液搅拌30分钟，用硅藻土垫过滤，蒸发至干，并通过二氧化硅色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷梯度)。产量：40mg；70％。MS(MALDI)：计算值：m/z 916.12(M+H+)；实测值：916.20。
实施例1.3：(R)-2-氟-N-(1-((5-氟-2-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基-3,3-d2)苯甲酰胺(IX-370a)的合成
(R)-2-氟-N-(1-((5-氟-2-(哌嗪-1-基)苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基-3,3-d2)苯甲酰胺如Ebright，R.，Ebright，Y.，Mandal，S.，Wilde，R.，and Li，S.(2018)Antibacterial agents:N(alpha)-aroyl-N-aryl-phe nylalaninamides.US9919998中所述合成。产量：2.9g；25.6％(总产率，从2,5-二氟硝基苯开始)。MS(MALDI)：计算值：m/z666.79(M+H+)；实测值：667.25。
实施例1.4：3-羟基-苯并噁嗪并利福霉素S-(IX-370a)缀合物(IX-511a)的合成
向3'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-苯并噁嗪并利福霉素(60mg；0.066mmol；实施例1.2)于3ml DMSO中的溶液添加IX370a(60mg；0.13mmol；实施例1.3)和二氧化锰(60mg)；0.69mmol；Sigma-Aldrich)。将悬浮液在25℃下搅拌60小时，然后添加24ml乙酸乙酯。将悬浮液通过硅藻土垫过滤。将滤液用20ml水、20ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发，并通过二氧化硅色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化。产量：10.5mg；13％。MS(MALDI)：计算值：m/z 1266.35(M+H+)；实测值：1266.49(M+H+)，1287.46(M+Na+)，1234.49(M-MeOH)。
实施例2：苯并噁嗪并利福霉素S-(IX-370a)缀合物(IX-516a)的合成
如实施例1中针对IX-511a所述制备IX-516a，但使用2-氨基苯酚(Sigma-Aldrich)代替2-氨基-3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基苯酚。产量：12.44mg；19.5％。MS(MALDI)：计算值：m/z 1250.32(M+H+)；实测值：1249.68，1272.65(M+Na+)，1218.74(M-MeOH)。
实施例3：3'-甲基-苯并噁嗪并利福霉素S-(IX-370a)缀合物(IX-517a)的合成
如实施例1中针对IX-511a所述制备IX-517a，但使用2-氨基-间甲酚(Sigma-Aldrich)代替2-氨基-3-叔丁基-二甲基甲硅烷基氧基苯酚。产量：17mg；16％。MS(MALDI)：计算值：m/z 1264.40(M+H+)；实测值：1264.40，1286.40(M+Na+)，1231.40(M-MeOH)。
实施例4：螺利福霉素S-(IX-513)缀合物(IX-515)的合成
实施例4.1：2-氟-N-(1-((5-氟-2-(4-氧代哌啶-1-基)苯基)氨基)-1-氧代-3-苯基丙-2-基-3,3-d2)苯甲酰胺(IX-513)的合成
如针对IX-370a(实施例1.3)所述制备IX-513，但使用4-哌啶酮乙缩醛(Sigma-Aldrich)代替1-Boc-哌嗪。将所得缩醛用HCl水解，得到IX-513。产量：114mg；38.4％(总产率，从2,5-二氟硝基苯开始)。MS(MALDI)：计算值：m/z 479.52(M+H+)；实测值：480.25。
实施例4.2：螺利福霉素S-(IX-513)缀合物(IX-515)的合成
将3-氨基-4-亚氨基-Rif S(40mg；0.056mmol；BOC Sci)、乙酸铵(5mg，0.06mmol；Sigma-Aldrich)、锌粉(5mg，0.08mmol；Sigma-Aldrich)和IX-513(实施例4.1)在0.2ml无水二噁烷中一起搅拌16小时。然后将反应混合物以8,000x g离心10分钟，并且收集上清液并添加至10ml乙酸乙酯中。将溶液用2ml水洗涤，用2ml盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，蒸发，并通过二氧化硅色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化。产量：30mg；45％产率。MS(MALDI)：计算值：m/z 1172.3(M+H+)；实测值：1193.60(M+Na+)，1141.7(M-MeOH)。
实施例5：脱乙酰基-3'-羟基-苯并噁嗪并利福霉素S-(IX-370a)缀合物(IX-519a)的合成
向IX-511a(100mg于5mL甲醇中，0.079mmol)中添加0.80mmol氢氧化钠(4ml 0.2M于1:1MeOH:水中的溶液)和0.1mmol氯化锌(1ml刚刚制备的0.1M水溶液)。将反应物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用30ml冰水淬灭，用2x 30ml乙酸乙酯萃取，并将合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸钠干燥。通过二氧化硅色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化产物。产量：75mg；77％产率。MS(MALDI)：计算值：m/z 1224.35(M+H+)；实测值：1246.56(M+Na+)，1192.57(M-MeOH)。
实施例6：脱乙酰基-螺利福霉素S-(IX-513)缀合物(IX-520)的合成
向IX-515(100mg于5ml甲醇中，0.085mmol)中添加0.85mmol氢氧化钠(4.25ml0.2M于1:1MeOH:水中的溶液)和0.1mmol氯化锌(1ml刚刚制备的0.1M水溶液)。将反应物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用30ml冰水淬灭，用2x 30ml乙酸乙酯萃取，并将合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸钠干燥。通过二氧化硅色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化产物。发现所述产物经历了氢交换，将两个氘原子替换为两个氢原子。产量：81.5mg；85％产率。MS(MALDI)：计算值：m/z 1128.25(M+H+)；实测值：1128.65，1097.73(M-MeOH)。
实施例7：氘代脱乙酰基-螺利福霉素S-(IX-513)缀合物(IX-520D)的合成
向IX-520(0.6mg于30ul CD3OD甲醇中，0.5umol)中添加5umol氢氧化钠[25ul0.2M于1:1CD3OD(Sigma-Aldrich):D2O(Si gma-Aldrich)中的溶液]和0.6umol氯化锌(6ul刚刚制备的0.1M于D2O中的溶液)。将反应物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用1ml冰水淬灭，用2x 1ml乙酸乙酯萃取，并将合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸钠干燥。产量：0.5mg；88％粗产率。MS(MALDI)：计算值：m/z 1130.25(M+H+)；实测值：1130.64，1052.59(M+Na+)，1098.75(M-MeO-)。
实施例8：脱乙酰基-3'-苯并噁嗪并利福霉素S-(IX-370a)缀合物(IX-521a)的合成
向IX-516a(50mg于5ml甲醇中，0.040mmol)中添加0.080mmol氢氧化钠(2ml 0.2M于1:1MeOH:水中的溶液)和0.048mmol氯化锌(0.48ml刚刚制备的0.1M水溶液)。将反应物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物用15ml冰水淬灭，用2x 15ml乙酸乙酯萃取，并将合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸钠干燥。通过二氧化硅色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化产物。产量：35mg；73％产率。MS(MALDI)：计算值：m/z 1208.34(M+H+)；实测值：1230.59(M+Na+)，1176.58(M-MeOH)。
实施例9：脱乙酰基-3'-甲基-苯并噁嗪并利福霉素S-(IX-370a)缀合物(IX-522a)的合成
IX-522a是通过替代方法合成的。将利福霉素S脱乙酰化以提供O-25-脱乙酰基利福霉素S，根据Maggi和Sensi，1980[Maggi，N.和Sensi，P.25-Desacetyl rifamycins.美国专利4,188,321(1980)]的方法。使所得的脱乙酰基-利福霉素S与氨基-甲酚反应以提供脱乙酰基-3'-甲基-苯并噁嗪并-利福霉素S，然后使其与IX-370a反应以提供脱乙酰基-3'-甲基-苯并噁嗪并利福霉素S-(IX-370a)缀合物(IX-522a)。
实施例9.1：脱乙酰基-利福霉素S的合成
向利福霉素S(44mg，0.063mmol；AvaChem Scientific)添加3.15mL 0.5％乙醇氢氧化钠(0.5g氢氧化钠溶解于5ml水中，然后添加95ml乙醇)。将所得红紫色溶液在25℃下搅拌3小时。添加10ml冰水，并通过逐滴添加1M HCl将pH调节至4，导致黄色固体沉淀。将反应混合物用2x 10ml乙酸乙酯萃取，并将合并的乙酸乙酯萃取物经无水硫酸钠干燥。通过二氧化硅色谱法(乙酸乙酯/己烷梯度)纯化产物。乙酸乙酯中的TLC显示与利福霉素S相比Rf降低的斑点。产量：38mg；92％产率。
实施例9.2：脱乙酰基-3'-甲基-苯并噁嗪并利福霉素S的合成
向1ml甲苯中的脱乙酰基-利福霉素S(38mg，0.058mmol；实施例9.1)中添加2-氨基-间甲酚(8mg，0.062mmol，Sigma-Aldrich)。将反应物在25℃下搅拌16小时，然后蒸发至干。向残余物中添加1ml无水乙醇和二氧化锰(25mg；0.29mmol；Sigma-Aldrich)。将悬浮液搅拌30分钟，用硅藻土垫过滤，蒸发至干，并通过二氧化硅色谱法纯化(乙酸乙酯/己烷梯度)。产量：31mg；71％。MS(MALDI)：计算值：m/z 757.86(M+H+)；实测值779.41(M+Na+)，725.42(M-MeOH)。
实施例9.3：脱乙酰基-3'-甲基-苯并噁嗪并利福霉素S-(IX-370a)缀合物(IX-522a)的合成
如实施例1.4中针对IX-511a所述制备IX-522a，但使用3'-甲基-苯并噁嗪并-脱乙酰基-利福霉素S(实施例9.2)代替3'-(叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-苯并噁嗪并利福霉素S。产量：8.2mg；26％。MS(MALDI)：计算值：m/z 1222.36(M+H+)；实测值：1243.56(M+Na+)，1189.56(M-MeOH)。
实施例10：RNAP抑制活性的测定
通过修改Kuhlman等人，2004的程序进行荧光检测的RNA聚合酶测定[Kuhlman，P.，Duff，H.和Galant，A.(2004)A fluorescence-based assay for multisubunit DNA-dependent RNA polymerases.Anal.Biochem.324，183-190]。反应混合物含有(20μL)：0-100nM测试化合物、75nM结核分枝杆菌RNA聚合酶核心酶或结核分枝杆菌RNA聚合酶核心酶衍生物[如Lin，W.，Mandal，S.，Degen，D.，Liu，Y.，Ebright，Y.W.，Li，S.，Feng，Y.，Zhang，Y.，Mandal，S.，Jiang，Y.，Liu，S.，Gigliotti，M.，Talaue，M.，Connell，N.，Das，K.，Arnold，E.，and Ebright，R.H.(2017)Mol.Cell 66，169-179中制备]、300nM结核分枝杆菌σA、含有噬菌体T4 N25启动子的20nM 384bp DNA片段、100μM ATP、100μM GTP、100μM UTP、100μMCTP、40mM Tris-HCl(pH 8.0)、80mM NaCl、5mM MgCl2、2.5mM DTT和12.7％甘油。将除了DNA和NTP以外的反应组分在37℃下预孵育10分钟。通过添加DNA并在37℃下孵育5分钟，然后添加NTP并在37℃下孵育60分钟进行反应。通过添加1μL 5mM CaCl2和2U DNA酶I(Ambion，Inc.)，然后在37℃下孵育90分钟除去DNA。通过添加100μl RiboGreen RNA定量试剂(Invitrogen，Inc.；1:500稀释于Tris-HCl(pH 8.0)、1mM EDTA中)，然后在25℃下孵育10分钟，然后测量荧光强度[激发波长＝485nm且发射波长＝535nm；QuantaMaster QM1分光荧光计(PTI，Inc.)]来定量RNA。IC50被定义为导致RNA聚合酶活性的50％抑制的抑制剂浓度。
本发明化合物以及比较化合物利福平和IX-370a的数据列于表1中。
表1：细菌RNAP的抑制。
表1中的数据显示本发明的某些化合物有效抑制细菌RNA聚合酶。
表1中的数据进一步显示本发明的某些化合物抑制利福平耐药性细菌RNA聚合酶的效力比利福平强>6至>4,000倍(表中加下划线)。
表1中的数据进一步显示本发明的某些化合物抑制AAP耐药性细菌RNA聚合酶的效力比IX-370a强25至900倍(表中斜体)。
实施例11：抗菌活性的测定
结核分枝杆菌H37Rv；利福平耐药性结核分枝杆菌分离株10571(rpoB-D'516'V)、20626(rpoB-H'526'D)、4457(rpoB-H'526'Y)和14571(rpoB-S'531'L；和鸟分枝杆菌ATCC25291)的MIC使用如所述的微孔板Alamar Blue测定进行定量[Collins，L.和Franzblau，S.(1997)Antimicrob.Agents Chemother.41，1004-1009]。脓肿分枝杆菌IDR-1400012185的MIC使用如所述的肉汤微量稀释测定进行定量[Clinical and Laboratory StandardsInstitute(CLSI/NCCLS)(2009)Methods for Dilution Antimicrobial SusceptibilityTests for Bacteria That Grow Aerobically；Approved Standard，第八版.CLISDocument M07-A8(CLIS，Wayne PA)]。
本发明化合物和比较化合物利福平的数据列于表2-3中。
表2.抑制细菌生长，结核分枝杆菌。
表2中的数据显示本发明的某些化合物有效抑制结核分枝杆菌的生长。
表2中的数据进一步显示本发明的某些化合物抑制结核分枝杆菌的利福平耐药性分离株的效力比利福平强2至>300倍(表中加下划线)。
表3.抑制细菌生长，非结核分枝杆菌(NTM)
表3中的数据显示本发明的某些化合物有效抑制非结核分枝杆菌(NTM)鸟分枝杆菌和脓肿分枝杆菌的生长。
实施例12：细胞色素P450诱导活性的测定
使用咪达唑仑作为CCYP3A4特异性底物和1'-羟基咪达唑仑作为CYP3A4特异性产物，通过多重反应监测LC-MS-MS来测定人肝细胞(男性，白种人)中的细胞色素P450 3A4(CYP3A4)活性的诱导，基本上如所述[Rhodes，S.，Otten，J.，Hingorani，G.，Hartley，D.，Franklin，R.(2011)J.Pharmacol.Toxicol.Meths.63，223-226]。
本发明化合物和比较化合物利福平的数据列于表4中。
表4.细胞色素P450诱导
表4中的数据显示，与比较化合物利福平相反，本发明的某些化合物不有效诱导细胞色素P450 3A4(CYP3A4)，数据表明，与比较化合物利福平相反，本发明的某些化合物将不会表现出与CYP3A4的诱导相关的不利药物相互作用。
所有出版物、专利和专利文件均通过引用并入本文，恰如个别地通过引用并入一般。本发明已参考各种具体和优选实施方案和技术加以描述。然而，应理解可在保持处于本发明的精神和范围内的同时作出许多变化和修改。
Claims (42)
1.一种式(I)化合物：
α-β-γ(I)
或其互变异构体或其盐，其中：
α是苯并噁嗪并-利福霉素或螺-利福霉素；
β是键、或两个键、或包含至少一个原子和至少两个键的-接头；并且
γ是与细菌RNA聚合酶的桥-螺旋N末端靶标结合的部分。
2.如权利要求1所述的化合物、互变异构体或盐，其中α是苯并噁嗪并-利福霉素。
3.如权利要求1和2所述的化合物、互变异构体或盐，其中α是：
其中R1是氢、羟基和(C1-C6)烷基中的一者，并且R2是氢、Rx和-C(＝O)NRaRb中的一者；其中每个Ra和Rb是氢和(C1-C6)烷基中的一者，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、吗啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基或哌啶子基；并且Rx是“任选地被卤素取代的(C1-C6)烷酰基、任选地被卤素取代的芳酰基、任选地被卤素取代的(C3-C5)杂芳酰基。
4.如权利要求1所述的化合物、互变异构体或盐，其中α是螺-利福霉素。
5.如权利要求1所述的化合物、互变异构体或盐，其中α是：
其中R是氢、Rx和-C(＝O)NRaRb中的一者；其中每个Ra和Rb是氢和(C1-C6)烷基中的一者，或者Ra和Rb与它们所连接的氮一起形成氮杂环丙烷子基、氮杂环丁烷子基、吗啉代、哌嗪子基、吡咯烷子基或哌啶子基；并且Rx是“任选地被卤素取代的(C1-C6)烷酰基、任选地被卤素取代的芳酰基、任选地被卤素取代的(C3-C5)杂芳酰基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、互变异构体或盐，其中γ具有式(II)：
其中：
T和U各自是碳和氮中的一者；
E是碳；
A和B各自是碳和氮中的一者；
Y是碳、氮、氧和硫中的一者；
Z是氢、卤素、碳、氮、氧和硫中的一者；
J是碳和氮中的一者，并且J与T、U和V一起形成6元环的一部分；或者J是氮、氧、硫和硒中的一者，并且J与T、U和V一起形成5元环的一部分；
R1和R2各自独立地不存在、是氢、羟基或卤素，或者是烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基或烷氧基，各自任选被卤素取代；或者R1和R2与T和U一起形成含有4至9个选自碳、氮、氧和硫的原子的环；
R3和R4各自独立地是氢、卤素、羟基、胺、酰胺、酯、磷酸酯或O-磷酸甲酯；
R5、R6、R7和R8各自独立地不存在、是氢或卤素，或者是烷基、烷氧基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基或烷氧基，各自任选地被卤素取代；或者R5和R6与E一起形成含有3至8个选自碳、氮、氧和硫的原子的环，所述环任选地被卤素、氨基、烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基取代，每个烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基任选地被卤素取代；或者R7和R8与G一起形成含有3至8个选自碳、氮、氧和硫的原子的环，所述环任选地被卤素、氨基、烷基、烷氧基取代的烷基、羟基取代的烷基、氨基取代的烷基或芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基取代，每个烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基任选地被卤素取代；或者R6和R7不存在，并且E和G与A和B一起形成含有4至9个选自碳、氮、氧和硫的原子的环，所述环任选地被卤素、氨基、烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基取代，每个烷基、烷氧基取代的烷基、氨基取代的烷基、芳基取代的烷基、烷氧基、酰基或脲基任选地被卤素取代；
R9是氢或卤素；
R10和R11各自独立地是氢、卤素、烷基或烷氧基中的一者，所述烷基或烷氧基任选地被卤素取代；或者R10和R11中的一者是氘，并且另一者是卤素、烷基或烷氧基，所述烷基或烷氧基任选地被卤素取代；或者R10和R11各自是氘；并且
R12不存在、是氢或卤素；
或其互变异构体或盐。
7.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、互变异构体或盐，其中γ具有式(IIa)：
8.如权利要求1-5中任一项所述的化合物、互变异构体或盐，其中γ选自由以下组成的组：
9.一种化合物或其盐，其选自：
或其互变异构体或盐。
10.一种制备如权利要求1所述的化合物的方法，其中所述化合物由前体α-β'和'β-γ制备，其中β'和'β是能够反应形成β的部分。
11.如权利要求10所述的方法，其中使前体X-α'和'α-Y在细菌RNA聚合酶存在下反应。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述细菌RNA聚合酶充当X-α'和'α-Y反应的模板。
13.一种制备如本文所述的化合物的方法。
14.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于抑制来自细菌的RNA聚合酶的用途。
15.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于抑制来自分枝杆菌属的RNA聚合酶的用途。
16.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于抑制来自结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、海洋分枝杆菌、麻风分枝杆菌、溃疡分枝杆菌和耻垢分枝杆菌中的一者的RNA聚合酶的用途。
17.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于抑制细菌的生长和活力之一的用途。
18.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于抑制分枝杆菌属的生长和活力之一的用途。
19.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于抑制结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、海洋分枝杆菌、麻风分枝杆菌、溃疡分枝杆菌和耻垢分枝杆菌中的一者的生长和活力之一的用途。
20.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于预防或治疗细菌感染的用途。
21.如权利要求1-8中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于预防或治疗分枝杆菌属感染的用途。
22.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于预防或治疗结核分枝杆菌、牛分枝杆菌、鸟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、龟分枝杆菌、偶发分枝杆菌、海洋分枝杆菌、麻风分枝杆菌、溃疡分枝杆菌和耻垢分枝杆菌中的一者的感染的用途。
23.一种抑制细菌RNA聚合酶的方法，所述方法包括使细菌RNA聚合酶与如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体接触。
24.一种抑制细菌的生长和活力之一的方法，所述方法包括使细菌与如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体接触。
25.一种预防细菌感染的方法，所述方法包括向哺乳动物施用如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体。
26.一种治疗细菌感染的方法，所述方法包括向哺乳动物施用如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体。
27.一种包含如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体的制剂，所述制剂用于施用至哺乳动物以预防细菌感染。
28.一种包含如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体的制剂，所述制剂用于施用至哺乳动物以治疗细菌感染。
29.包含如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体的制剂的施用。
30.包含如权利要求1-8中任一项所述的化合物、盐或互变异构体的制剂的施用，施用于哺乳动物以预防或治疗细菌感染。
31.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于结合至细菌RNA聚合酶的用途。
32.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于抑制细菌RNA聚合酶的用途。
33.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于抑制细菌基因表达的用途。
34.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于抑制细菌生长的用途。
35.如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体用于治疗细菌感染的用途。
36.一种组合物，所述组合物包含如权利要求1-9中任一项所述的化合物或互变异构体或其药学上可接受的盐和药学上可接受的媒介物。
37.一种用于抑制细菌RNA聚合酶的方法，所述方法包括使所述细菌RNA聚合酶与如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体接触。
38.一种用于抑制细菌生长的方法，所述方法包括使所述细菌与如权利要求1-9中任一项所述的化合物、盐或互变异构体接触。
39.一种用于治疗哺乳动物中的细菌感染的方法，所述方法包括向所述哺乳动物施用有效量的如权利要求1-9中任一项所述的化合物或互变异构体或其药学上可接受的盐。
40.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或互变异构体或其药学上可接受的盐，用于预防性或治疗性治疗细菌感染。
41.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或互变异构体或其药学上可接受的盐用于制备用于治疗哺乳动物中的细菌感染的药物的用途。
42.如权利要求1-9中任一项所述的化合物或互变异构体或其药学上可接受的盐，用于医学治疗中。
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