EP1653936A2 - Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation - Google Patents

Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculee contenant au moins le principe actif metformine, et procede de preparation

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Publication number
EP1653936A2
EP1653936A2 EP04786374A EP04786374A EP1653936A2 EP 1653936 A2 EP1653936 A2 EP 1653936A2 EP 04786374 A EP04786374 A EP 04786374A EP 04786374 A EP04786374 A EP 04786374A EP 1653936 A2 EP1653936 A2 EP 1653936A2
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EP
European Patent Office
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weight
metformin
combination
agent
composition according
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04786374A
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German (de)
English (en)
Inventor
Jérôme BESSE
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Galenix Innovations Sas
PHARMINNOVATION
Original Assignee
Galenix Innovations Sas
PHARMINNOVATION
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Filing date
Publication date
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Publication of EP1653936A2 publication Critical patent/EP1653936A2/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets

Definitions

  • the present invention relates to the field of the development of solid pharmaceutical compositions containing at least the active principle metformin, more specifically in the form of dispersible or orodispersible tablets with rapid disintegration.
  • Metformin is a compound which simultaneously induces a decrease in the production of glucose and an increase in its consumption by the body. Metformin is also known to inhibit lipolysis. Metformin is used in therapy as a normoglycemic or hypoglycemic active ingredient. In particular, metformin is commonly used for the treatment of hyperglycemia, of non-insulin-dependent diabetes, associated or not with obesity, and possibly also of insulin-requiring diabetes or of insulin-dependent diabetes. Metformin can be presented as a salt. US Patent No.
  • US 3,174,921 describes various metformin salts, such as the phosphate, sulfate, hydrochloride, salicyiate, maleate, benzoate, ethanedisulfonate, fumarate and glycolate salts.
  • US Patent No. US 6,031,004 describes dibasic metformin salts in which the metformin:: dibasic acid molar ratio is 2: 1, such as, for example, the dibasic salts of fumarate and succinate.
  • metformin is included in the form of a metformin salt such as the hydrochloride, chlorophenoxyacetate or also 4,4 '-methylene bis (3-hydroxy-2-naphthoate), the last salt is commonly called embonate.
  • Metformin is an active ingredient which fully exerts its normoglycemic or hypoglycemic activity only when it is administered in unit doses greater than 500 mg, or even greater than 800 mg.
  • Various pharmaceutical preparations based on metformin, in the form of tablets for oral administration have been described. Those which are commonly sold are in the form of film-coated or coated tablets, or scored tablets, these tablets being conventionally dosed from 500 mg to 850 mg of metformin.
  • metfomin for the preparation of tablets, is the low compressibility of this active ingredient, associated with a low binding power.
  • Application No. US 2003/0021841 relates to time release tablets.
  • application No. US 2003/0104049 the problem of too large a metformin-based tablet is resolved by expressly excluding any use of a lubricating agent, such as magnesium stearate.
  • a lubricating agent such as magnesium stearate.
  • WO 03/039527 the problem of the large size of the tablets, resulting from the low compressibility of metformin, is resolved by combining (i) a non-ionic hydrophilic polymer, such as a hydroxypropyl methylcellulose having a molecular weight between 180,000 and 250,000 with (ii) an anionic hydrophilic polymer, such as sodium carboxymethylcellulose.
  • a non-ionic hydrophilic polymer such as a hydroxypropyl methylcellulose having a molecular weight between 180,000 and 250,000
  • an anionic hydrophilic polymer such as sodium carboxymethylcellulose.
  • the problem of manufacturing metformin tablets is resolved by implementing a process comprising a single step of direct compression of a complex combination of metformin hydrochloride and at at least eight excipients, including hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, dibasic calcium phosphate and colloidal silicon dioxide.
  • metformin hydrochloride is incorporated in the form of particles having a size ranging from 70 ⁇ m to 110 ⁇ m, characteristic without which it is not possible to carry out the direct compression step.
  • the tablets produced according to the teaching of this patent would have a short disintegration time, although no qualitative or quantitative data concerning the dissolution profile of the active substance is specified.
  • the pharmaceutical composition which has been developed allows the production of metformin-based tablets which disintegrate after a water immersion time of less than 3 minutes, as measured according to the standard established by the European Pharmacopoeia ( 4 th edition). This immediate disintegration effect is obtained in particular due to the use, for manufacturing the tablets. of the invention, granules of the pharmaceutical composition having a size less than 710 ⁇ m.
  • the characteristics of the above hydrodispersible and orodispersible final tablet have been achieved, according to the invention, thanks to the development of a particular combination of the active principle (s) and of the excipients which is defined in the present description.
  • a dispersible or water-dispersible tablet consists of an uncoated tablet, or a film-coated tablet, intended to be dispersed in water before administration, giving a homogeneous dispersion (European Pharmacopoeia , Section 4.4, page 3646).
  • An orodispersible tablet is an uncoated tablet intended to be placed in the mouth where it disperses quickly before being swallowed (European Pharmacopoeia, Section 4.4, page 3646).
  • An orodispersible tablet disintegrates, or disintegrates, in water R at 37 ° C in less than 3 minutes.
  • a dispersible tablet disintegrates, or disintegrates, in water R at 15 ° C-25 ° C in less than 3 minutes.
  • a dispersible tablet disintegrates in an aqueous medium, giving dispersed particles, none of which have a size greater than 710 ⁇ m.
  • the dispersible tablets disintegrate into their constituent particles in less than three minutes in water R, according to test "2.9.1" of the European Pharmacopoeia. (4th edition).
  • the dispersible tablets according to the invention when two dispersible tablets according to the invention are placed in 100 ml of water R, and the mixture is stirred until the particles contained in these tablets are completely dispersed, the dispersion of particles thus obtained is homogeneous and passes through. fully a sieve with a nominal mesh aperture of 710 .mu.m (European Pharmacopoeia, 4th edition, Section 4-4).
  • the tablets according to the invention do not include any coating or any coating.
  • the tablets produced from the pharmaceutical composition according to the invention have, for a given metformin dosage, a size identical, if not smaller, to the tablets previously known.
  • the objectives pursued by the invention were achieved, for a pharmaceutical composition whose total weight does not exceed 1.6 times the total weight of metformin contained therein, possibly presented in the form of one of its salts, due to the use of appropriate relative amounts of binding agent (s) and disintegrating agent (s), for the manufacture of tablets devoid of any film-coating agent or coating.
  • the subject of the invention is a solid dispersible and orodispersible pharmaceutical composition with rapid release in an aqueous medium in the form of particles of size less than 710 ⁇ m, containing at least the active principle metformin, characterized in that it comprises : a) from 65% to 90% by weight of the active principle metformin, optionally in the form of a salt, or of a combination of the active principle metformin with an active principle hypoglycemic.
  • the pharmaceutical composition according to the invention comprises at least one sweetening agent, which is capable of considerably improving the compliance of this composition, taking into account the strong bitterness of the active principle metformin.
  • another important characteristic of the pharmaceutical composition according to the invention is the presence, in this composition, of an appropriate amount of at least one sweetening agent, in order to mask the pronounced bitter taste of metformin.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may comprise a combination of two, three or four sweetening agents, since the percentage by weight of the combination of sweetening agents ranges from 0.005% to 3%, relative to the total weight of the composition .
  • the pharmaceutical composition according to the invention advantageously also comprises a flavoring agent or a combination of flavoring agents.
  • the organoleptic characteristics are further improved by the addition of a flavoring agent or a combination of flavoring agents.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is characterized in that it also comprises from 0.01% to 6% by weight of a flavoring agent, or of a combination of agents flavoring agent, relative to the total weight of the composition.
  • the binding agent (s) is (are) chosen from polyvinylpyrrolidone, sodium carboxymethylcellulose, alginic acid, hydroxypropylmethylcellulose and polyethylene oxide.
  • polyvinypyrrolidone a water-soluble polyvinylpyrrolidone is preferably chosen having a molecular weight of between 44,000 and 54,000 (eg Kollidon® 30), or else those marketed under the designations Kollidon® 25, Kollidon® 90 F , Plasdone® K-29/32, Plasdone® K-90 D / M, Povidone® K-90.
  • the disintegrating agent (s) is (are) chosen from sodium croscarmellose, crosslinked polyvinylpyrrolidone, sodium starch glycolate, wheat or corn starch and pregelatinized starch.
  • croscarmellose sodium it is preferable to choose that sold under the designation AC-Di-SOL®, Pharmacel XL; Primellose®, Solutab®, Nymcel ZSX.
  • crosslinked polyvinylpyrrolidone preference is given to those sold under the designations Kollidon® CL, Kollidon® CL-M, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL-10, Polyplasdone® INF-10.
  • sodium starch glycolate preference is given to that sold under the designation Explotab®; Primopel®.
  • starch corn starch is preferably chosen.
  • the diluent agent (s) is (are) chosen from lactose, mannitol, cellulose, microcrystalline cellulose and calcium carbonate.
  • microcrystalline cellulose As microcrystalline cellulose, it is preferable to choose from those sold under the designations Vivapur® 99, Vivapur® 101, Vivapur® 102, Vivapur® 200, Avicel® PH 101, Avicel® PH 102, Avicel® PH 105, Avicel® PH 200, Tabulose ® 101, Tabulose® 102, Tabulose® 250 Vivapur® 12; Vivapur® 20; Vivapur® 301; Vivapur® 302; Avicel® PH 112; Avicel® PH 113; Avicel® PH 301; Avicel® PH 302; Avicel® PH 103.
  • the sweetening agent (s) is (are) chosen from gluconate, Paspartame, cyclamate, sodium saccharinate, potassium acesulfame, xylitol and maltitol.
  • the flavoring agent (s) is (are) chosen from a fruit flavor, a mint flavor, an anise flavor, a honey flavor, a vanilla flavor, a tea flavor, and a verbena flavor. According to an important characteristic, the flavoring agent (s) included in a pharmaceutical composition in accordance with the invention have no effect on blood sugar.
  • flavoring agent (s) are used: apricot, apricot-orange, citrus, pineapple-coconut, anise, banana, cocoa, caramel, caramel-fruit, blackcurrant, cherry, morello cherry, cherry-raspberry, lemon, lime, orange essence, orange blossom, strawberry, raspberry, passion fruit, forest fruit, orchard fruit, red fruit, red / caramel fruit, grenadine, currant, orange juice, tangerine , mango, mint, peppermint, mint-eucalyptus, honey, mirabelle plum, blackberry, blueberry, grapefruit, peach, pear, apple, plum, orange pulp, grape, licorice, rosemary-orange, tea, vanilla, verbena or violet .
  • the flavoring agent is adsorbed on an appropriate support, then incorporated, in a pharmaceutical composition according to the invention, in the form of a powder of the support previously impregnated.
  • a pharmaceutical composition according to the invention any type of conventional support in pharmacy can be used for the flavoring agent, such as for example a powder of silica, starch, cellulose or maltodextrin.
  • metformin, or the salt of metformin and derivatives is advantageously in the form of solid particles having a particle size less than 100 ⁇ m.
  • a metformin having a particle size of less than 100 ⁇ m allows the final manufacture of tablets by a simple and rapid process essentially comprising a step of direct compression of the pharmaceutical composition as defined above, in the presence of a quantity appropriate lubricant.
  • the appropriate amount of the lubricant ranges from 0.01% to 1% by weight, based on the total of the composition.
  • particle size of a micronized powder for immediate release according to the invention is meant the average size of the grains which constitute it. The average grain size can be measured by any conventional technique known per se. In particular, a person skilled in the art can have recourse to a measurement of the laser particle size of the Beckman Coulter® or Malvern® type, as described in the examples.
  • the metformin salts are preferably chosen from, the phosphate, sulfate, hydrochloride, salicyiate, maleate, benzoate, ethanedisulfonate, fumarate, succi ⁇ ate, chlorophenoxyacetate, embonate and glycolate salts.
  • the use of an amount of 0.5% to 3.5% by weight of the binding agent or of the combination of binding agents makes it possible to effectively bind together the granules of active principle, which is practically devoid of power binding in itself.
  • the use of 1% to 12% by weight of a disintegrating agent or a combination of disintegrating agents makes it possible to contribute in an essential way to the mechanical characteristics of disintegration in aqueous solution of the tablets which are then produced.
  • disintegrating agents specified in the present description can be used for the manufacture of tablets having the quality of dispersible and orodispersible tablets, which have good storage properties on storage and the required properties of rapid disintegration into their constituent particles. , after contacting with water or an aqueous solution.
  • certain disintegrating agents such as polyvinylpyrrolidone, particularly polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of between 44,000 and 54,000, are those which allow the best results to be obtained.
  • the amount of diluting agent is not more than 8% by weight, relative to the total weight of the composition.
  • the pharmaceutical composition according to the invention can comprise, in combination with metformin, also a second hypoglycemic active principle which are active at low dose, hypoglycemic agents of the sulfonamide type, chosen among others from glicazide, glipizide, chlorpropamide, glimepiride, glibenclamide and their derivatives.
  • the pharmaceutical composition according to the invention may comprise, in combination with metformin, a second active ingredient chosen from among others: - a PPAR Gamma agonist (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) or Glitazone such as rosiglitazone, pioglitazone , and balaglitazone.
  • a PPAR Gamma agonist peroxisome proliferator-activated receptor-gamma
  • Glitazone such as rosiglitazone, pioglitazone , and balaglitazone.
  • the second hypoglycemic active principle is preferably present in an amount ranging from 0.01% to 10% by weight, relative to the total weight of the composition, in the combination of 65 % to 90% by weight of the combination of active ingredients.
  • the pharmaceutical composition of the invention it is characterized in that it comprises: a) from 65% to 80% by weight of the active principle metformin, optionally in the form of a salt or a combination of the active ingredient metformin with a hypoglycemic active ingredient; b) from 0.5% to 4% by weight of a water-soluble polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of between 44,000 and 54,000; c) from 1% to 10% by weight of a cross-linked water-insoluble polyvinylpyrrolidone; d) from 0.5% to 10% by weight of a diluting agent or of a combination of binding agents; e) from 0.05% to 3% by weight of a sweetening agent or a combination of sweetening agents; and f) one or more additional excipients, the percentages by weight being expressed relative to the total weight of said composition.
  • the pharmaceutical composition of the invention after disintegration in water, does not comprise any particle resulting from the disintegration having a size greater than 710 .mu.m. It is understood that each granule resulting from the disintegration of the tablet consists of (i) an internal core comprising the active principle in association with the appropriate excipient (s), and (ii) an external layer comprising the sweetening agent in association with the or the appropriate excipients.
  • the inner core represents from 75% to 85% by weight, relative to the total weight of the composition and the outer layer represents from 15% to 25% by weight, relative to the total weight of said composition.
  • metformin is included in the internal nucleus in association with the binding agent, preferably water-soluble polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of between 44,000 and 54,000, the nucleus being able, in addition, in certain embodiments, also comprising one or more other suitable excipients, mainly one or more other binding agents and, in certain embodiments, also a sweetening agent or a combination of sweetening agents as well as, if appropriate, an agent flavoring agent or a combination of flavoring agents.
  • the binding agent preferably water-soluble polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of between 44,000 and 54,000, the nucleus being able, in addition, in certain embodiments, also comprising one or more other suitable excipients, mainly one or more other binding agents and, in certain embodiments, also a sweetening agent or a combination of sweetening agents as well as, if appropriate, an agent flavoring agent or a combination of flavoring agents.
  • the outer layer comprises the excipients which will give the tablets to be manufactured their mechanical characteristics and the characteristics of release of the active principle, namely essentially the disintegrating agent or the combination of disintegrating agents, preferably the crosslinked polyvinylpyrrolidone insoluble in water. It is also in the outer layer that the sweetening agent or the combination of sweetening agents is included. Preferably, the flavoring agent or the combination of flavoring agents is also included in the outer layer. Finally, at the time of manufacturing the tablet, an appropriate amount of a lubricant or a combination of lubricants is added to the outer layer.
  • the lubricating agent or agents are preferably chosen from magnesium stearate, stearic acid and its derivatives, sodium stearyl fumarate and sodium benzoate.
  • metformin is completely included in the inner core of said granules.
  • the subject of the invention is also a pharmaceutical composition as defined above, which composition consists respectively of: (i) an internal nucleus comprising: a) from 65% to 80% by weight of the active principle metformin, optionally in the form of a salt or of a combination of the active principle metformin with an active principle hypoglycemic; and b) from 0.5% to 4% by weight of a binding agent or a combination of binding agents; and (ii) an uncoated outer layer comprising: a) from 0% to 10% by weight of a diluent or a combination of diluents; b) from 1% to 10% by weight of a disintegrating agent or a combination of disintegrating agents; and c) from 0.05% to 3% by weight of a sweetening agent or a combination of sweetening agents; the weight percentages being expressed relative to the total weight of said composition.
  • the binding agent is a water-soluble polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of between 44,000
  • the disintegrating agent is a crosslinked polyvinylpyrrolidone insoluble in water.
  • the invention also relates, in one of its preferred embodiments, to a pharmaceutical composition as defined above, which composition comprises: (i) an internal core comprising: a) from 76% to 77% by weight of the active principle metformin, optionally in the form of a salt; and b) from 2.5% to 3.5% by weight of a water-soluble polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of between 44,000 and 54,000; and
  • an uncoated outer layer comprising: a) from 6.5% to 7.5% by weight of a diluent or a combination of diluents; b) from 4.5% to 5.5% by weight of a crosslinked polyvinylpyrrolidone insoluble in water; and c) from 0.5% to 2.5% by weight of a sweetening agent or a combination of sweetening agents; the weight percentages being expressed relative to the total weight of said composition.
  • the present invention also relates to a pharmaceutical composition as defined above, characterized in that it consists of: (i) an internal core comprising: a) 76.92% by weight of the active principle metformin hydrochloride; and b) 3.08% by weight of a water-soluble polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of between 44,000 and 54,000; and (ii) an uncoated outer layer comprising: a) 7% by weight of a diluent or a combination of diluents; b) 5% by weight of a crosslinked polyvinylpyrrolidone insoluble in water; c) 2% by weight of a sweetening agent or a combination of sweetening agents; d) 5% by weight of a flavoring agent or a combination of flavoring agents; and e) 1% by weight of a preservative; the weight percentages being expressed relative to the total weight of said composition.
  • metformin is preferably in the form of a salt chosen from the phosphate, sulfate, hydrochloride, salicyiate, maleate, benzoate, ethanedisulfonate, fumarate, succinate, chlorophenoxyacetate, embo ⁇ ate and glycolate salts.
  • the pharmaceutical composition as described in detail above is used for the manufacture of metformin-based water-dispersible tablets, according to any one of the various methods of manufacturing tablets known in the prior art.
  • the invention therefore also relates to a non-filmed and uncoated, water-dispersible pharmaceutical tablet, characterized in that it consists of a pharmaceutical composition as defined above.
  • the tablets produced from the pharmaceutical composition according to the invention can be stored for several months, without significant change in their mechanical hardness characteristics, unlike many formulations of metformin in the form of tablets known previously.
  • a significant increase in the hardness of the tablets is observed during the storage time.
  • certain conventional tablets having an initial hardness, after manufacture, of the order of 100 N the hardness could go up to 500 N after several months of storage, which required the patient to crush the tablet in order to obtain a powder. coarse of the drug which can be ingested orally, possibly after prior suspension in water or in any aqueous solution.
  • the specific combination of active principle (s) and excipients of the pharmaceutical composition according to the invention, especially when it is in the form of a pharmaceutical composition in the form of granules each having the nucleus internal and external layer described above allows the manufacture of tablets whose hardness characteristics do not vary during storage time, which, therefore, when used by the patient, have the characteristics required by the European Pharmacopoeia for be qualified as dispersible, in particular water-dispersible, and orodispersible tablets.
  • each tablet according to the invention comprises an amount of metformin, optionally presented in the form of one its salts, ranging from 100 mg to 3000 mg, advantageously from 250 mg to 1200 mg, preferably from 250 mg to 1000 mg.
  • a tablet according to the invention can thus contain an amount of metformin, possibly presented in the form of a salt, of 250 mg, of 500 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mg or 1100 mg.
  • it is not required to cover a metformin-based tablet according to the invention with any external coating or coating layer.
  • a coating or a coating intended to mask the bitterness of metformin is not necessary, because of the presence of the sweetening agent (s) and possibly also of the flavoring agent (s).
  • a protective coating or coating film would constitute a drawback, since it would be susceptible to modify said mechanical characteristics or release profile of the active principle.
  • the use of a coating or film-coating agent would have the effect of considerably increasing the disintegration time of the tablet into its constituent granules, in contact with water or an aqueous solution.
  • a tablet according to the invention has a breaking strength greater than 100 N and disperses in distilled water at 20 ° C in less than 10 minutes, better in less than 5 minutes and even better in less than 3 minutes. Most preferably, a tablet according to the invention has a breaking strength greater than 110 N and even greater than 120 N. Quite preferably, a tablet according to the invention disperses in distilled water at 20 ° C in less than 2 minutes, better in less than 1.5 minutes and even better in less than 1 minute.
  • metformin tablets or one of its derivatives optionally in combination with a second active principle, which have an in vitro dissolution profile and an in vivo pharmacokinetic profile at least identical to that observed with the film-coated metformin tablets prepared according to the methods described in the prior art.
  • the maximum plasma concentration (Cmax), time required to obtain the maximum plasma concentration (Tm ax ) and area under the plasma concentration curve (AUC) values were calculated from the pharmacokinetic profiles, for tablets prepared according to the invention and for immediate-release tablets (non-dispersible) prepared with a process including a wet granulation step, as in the state of the art.
  • the tablet of the invention has a pharmacokinetic profile established from two tablets each dosed at 500 mg, characterized by an area under the concentration curve plasma measured in vivo (AUC), between 10,000 ng.h / ml and 16,250 ng.h / ml and preferably of the order of 12,500 ng.h / ml.
  • AUC area under the concentration curve plasma measured in vivo
  • the tablet of the invention has a pharmacokinetic profile established from two tablets each dosed at
  • the tablet of the invention has a pharmacokinetic profile established from two tablets each dosed at 500 mg, characterized by a value of T ⁇ x of between 2h and 3.25h and preferably of the order of 2 , 5 a.m.
  • value of T ma ⁇ the skilled person will understand the time necessary to obtain the maximum plasma concentration.
  • the tablet according to the invention dosed at 500 mg in metformin hydrochloride gives results which can be extrapolated to compositions of the same type and comprising lower dosages in hydrochloride of metformin, the absorption of metformin hydrochloride in humans being linear from 0 to 1000 mg.
  • the tablet of the invention dosed at 500 mg releases between 50% and 100% of the dose of active principle and preferably at least 80% of the dose of metformin hydrochloride in 5 min in a physiological buffer medium pH 6 , 8, at 37 ° C.
  • the tablets of the invention dosed at 500 mg of metformin hydrochloride, administered in two doses of 500 mg, give results which can be extrapolated to compositions of the same type and comprising lower dosages of metformin hydrochloride, the absorption of hydrochloride of metformin in humans is linear from O to 1000 mg.
  • the extrapolation at the level of the AUC and the C msx is established on the basis of a rule of three, the value of the Tmax remaining unchanged, between 2h and 3.25h and preferably of the order of 2, 5h.
  • the qualitative and quantitative composition of active ingredient and excipients of the pharmaceutical composition according to the invention make it possible to manufacture tablets, from this composition, according to different methods, respectively methods by dry granulation or by wet granulation, or else methods by direct compression.
  • a process for manufacturing tablets comprising a granulation step, whether dry or wet, metformin or its salt is preferably used in the form of granules whose particle size is less than 100 ⁇ m.
  • the granulation step makes it possible to increase the density of the nucleus containing the active principle.
  • a lubricating agent or a combination of lubricating agents is finally added to the granules, before the final compression step, in order to minimize the phenomenon of adhesion of the tablets to the surface of the punch.
  • the subject of the invention is also a process for preparing a pharmaceutical tablet as defined above, characterized in that it comprises the following steps: a) preparing the core (i) as defined above, by wet granulation of a mixture of the appropriate quantities of metformin, optionally in the form of a salt, and of water-soluble polyvinylpyrrolidone having a molecular weight included between 44,000 and 54,000; b) drying the granules obtained in step a); c) adding to the granules obtained in step b) the mixture of excipients constituting the outer layer (ii) as defined above; and d) compressing the granules obtained in step c).
  • the invention also relates to a process for preparing a pharmaceutical tablet as defined above, characterized in that it comprises the following steps: a) preparing the core (i) as defined above, by dry granulation of a mixture of appropriate amounts of metformin, optionally in the form of a salt, and water-soluble polyvinylpyrrolidone having a molecular weight between 44,000 and 54,000; b) compacting the dry granules obtained in step a); c) adding to the granules obtained in step b) the mixture of excipients constituting the outer layer (ii) as defined above; and d) compressing the granules obtained in step c).
  • the present invention also relates to a process for preparing a pharmaceutical tablet as defined above, characterized in that it comprises the following steps: a) preparing a mixture of the constituents of the core (i) as defined above, by dry granulation of a mixture of appropriate amounts of metformin, optionally in the form of a salt, and water-soluble polyvinylpyrrolidone having a molecular weight of between 44,000 and 54,000; b) adding to the granules obtained in step a), the mixture of excipients constituting the outer layer (ii) as defined above; and c) compressing the granules obtained in step b).
  • the latter method of manufacturing tablets is preferably used when metformin or its salt is in the form of particles having a particle size greater than 100 ⁇ m.
  • the present invention is further illustrated, without being limited thereto, by the following figures and examples.
  • Figure 1 illustrates a comparative study of the in vitro dissolution profile of metformin tablets dosed at 500 mg according to the invention as a function of time. 3 curves (start; average; and end of compression) are represented and illustrate the moment when the tablets from lot 23421 underwent the compression step.
  • Figure 2 illustrates a comparative study of the in vitro dissolution profile of metformin tablets dosed at 1000 mg according to the invention as a function of time. 3 curves (start; average; and end of compression) are represented and illustrate the moment when the tablets from lot 23422 underwent the compression step. This study is carried out according to the following in vitro dissolution parameters:
  • Figure 3 illustrates a comparative study of the in vivo pharmacokinetics profile between metformin tablets orodispersible or dispersible dosed at 500 mg according to the invention, administered in two 500 mg doses, and metformin tablets dosed at 500 mg (administered in two 500 mg doses), dandruff, sold under the brand Glucophage®.
  • FIG. 4 is a representation in the form of a natural logarithm (Ln) of the curves of FIG. 3.
  • Example 1 Metformin HC1 dispersible composition 1000 mg - Wet granulation process 1. Ingredients - Metformin HCI - Povidone K30 (KOLLIDON ® 30) - Crosspovidone (KOLLIDON ® XL) - Orange-grapefruit flavor - Aspartame - Magnesium stearate 2 Procedure:
  • the granulation operation is carried out in ROTOLAB ® equipped with a three-blade stirring axis and by incorporation of the povidone solution on the active principle. The operation is completed with a sufficient quantity of water in order to obtain a grain of satisfactory quality.
  • the grain thus obtained is dried in a fluidized air bed of the Mini GLATT type for approximately 5 minutes at 40 ° C. with the aim of obtaining a grain of residual moisture close to 1.0 percent.
  • the grain is calibrated using an oscillating granulator of the ERWEKA type equipped with a stainless steel grid with a mesh opening diameter of 1.0 mm.
  • the calibrated grain is introduced into a TURBULA or equivalent flipping powder mixer tank. • The aroma, sweetener and disintegrant are added to the mixture. The duration of the mixing is fixed at approximately 10 minutes. • The lubricant is added to the mixture and the duration of the mixture is approximately 1 minute. The final mixture thus obtained is introduced into the feed hopper of the rotary compression machine of the MR6 type equipped with a punch of shape 20 ⁇ 9.5.
  • Metformin HCI is mixed with copovidone, hydrated silica, aroma, citric acid and L-HPC 11 for 10 minutes with TURBULA.
  • the mixture is then compacted and then calibrated on 3.5 mm then 1.0 mm.
  • the granulate is then mixed with the magnesium stearate for approximately 3 minutes.
  • the final mixture is then compressed on a rotary compressing machine of the MR6 type equipped with a 20x9.5 punch.
  • a fraction of the final mixture is also compressed on 12R16 format punches.
  • EXAMPLE 3 Dispersible Composition Dosed at 1000 mg of Metformin and mg of Glipizide Manufactured by Wet Granulation 1. Ingredients - Metformin HCI - Glipizide - Povidone K30 (KOLLIDON ® 30) - Crosspovidone (KOLLIDON ® XL) - Orange-grapefruit flavor - Aspartame - Magnesium stearate
  • Metformin HCI and Glipizide are introduced into a high speed mixer granulator type ROTOLAB ®.
  • - Povidone is dissolved in purified water (25% m / m).
  • the granulation operation is carried out in ROTOLAB ® equipped with a three-blade stirring axis and by incorporation of the povidone solution on the active principle. The operation is completed with a sufficient quantity of water in order to obtain a grain of satisfactory quality.
  • the grain thus obtained is dried in a fluidized air bed of the Mini GLATT type for approximately 5 minutes at 40 ° C. with the aim of obtaining a grain of residual moisture close to 1.0 percent.
  • the grain is calibrated using an oscillating granulator of the ERWEKA type equipped with a stainless steel grid with a mesh opening diameter of 1.0 mm.
  • the calibrated grain is introduced into a TURBULA or equivalent flipping powder mixer tank.
  • the flavor, sweetener and disintegrant are added to the mixture.
  • the duration of the mixing is fixed at approximately 10 minutes.
  • the lubricant is added to the mixture and the duration of the mixture is approximately 1 minute.
  • the final mixture thus obtained is introduced into the feed hopper of the rotary compression machine of the MR6 type equipped with a punch of shape 20 ⁇ 9.5.
  • Example 4 Dispersible Composition of Metformin HCI 1000 mg Wet Granulation Process 1. Ingredients - Metformin HCI
  • Povidone is dissolved in purified water (25% m / m).
  • the granulation operation is carried out in ROTOLAB ® equipped with a three-blade stirring axis and by incorporation of the povidone solution on the active principle. The operation is completed with a sufficient quantity of water in order to obtain a grain of satisfactory quality.
  • the grain thus obtained is dried in a fluidized air bed of the Mini GLATT type for approximately 5 minutes at 40 ° C. with the aim of obtaining a grain of residual moisture close to 1.0 percent.
  • the grain is calibrated using an oscillating granulator of the ERWEKA type equipped with a stainless steel grid with a mesh opening diameter of 1.0 mm.
  • the calibrated grain is introduced into a TURBULA or equivalent flipping powder mixer tank.
  • the duration of the mixing is fixed at approximately 10 minutes.
  • the lubricant is added to the mixture and the duration of the mixture is approximately 1 minute.
  • Example 5 to 10 The qualitative and quantitative composition of active principle and excipients of the compositions of Examples 5 to 10, as well as the other studied characteristics of these compositions, are detailed in Table 1 below.
  • the pharmaceutical composition allowing the manufacture of tablets having the best characteristics, both from the point of view of hardness, the disintegration time of the tablet in aqueous solution and the release time of the active principle, is the composition of Example 7 .
  • the particle size distribution of the final mixture is shown in Table 7 below.
  • the tablets obtained have the specifications shown in Table 8 below.
  • the dissolution profile of the tablets in lot 23421 was measured over time.
  • the measured values have been grouped in the Table 9 below, illustrated by FIG. 1.
  • the tablets were analyzed at the beginning in the middle and at the end of the compression step.
  • the dissolution profile of the tablets in lot 23421 was measured over time.
  • the measured values have been collated in the following table 10, illustrated by FIG. 2.
  • the tablets were analyzed at the beginning in the middle and at the end of the compression step. Table 10
  • Samples of a volume of 10 ml of venous blood were collected from each individual, respectively before taking the tablets orally and at times 0.5; 1; 1.5; 2; 2.33; 2.67; 3; 3.33; 3.67; 4;
  • metformin concentration expressed in ng / ml, was measured in each of the blood samples taken.
  • the arithmetic mean of the metformin concentration over time, for all individuals was also calculated, after the phase of treatment with metformin tablets dosed at
  • AUCo- t area under the plasma concentration curve measured between 0 and 24 hours.
  • AUCo-i nf area under the plasma concentration curve calculated by extrapolation to infinity.
  • Table 11 The variables in Table 11 were compared in Table 12 below.

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Abstract

L'invention concerne une composition pharmaceutique solide dispersible et orodispersible à libération immédiate se présentant en milieu aqueux sous la forme de particules d'une taille inférieure à 710 µm, contenant au moins le principe actif metformine, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 65% à 90% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant ; b) de 0,5 à 4% en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants ; c) de 1 % à 12% en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrants ; d) de 0% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants ; e) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; et f) un ou plusieurs excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.

Description

Composition pharmaceutique solide dispersible et/ou orodispersible non pelliculée contenant au moins le principe actif metformine, et procédé de préparation.
DOMAINE DE L'INVENTION La présente invention se rapporte au domaine de la mise au point de compositions pharmaceutiques solides contenant au moins le principe actif metformine, plus spécifiquement sous la forme de comprimés dispersibles ou orodispersibles à désagrégation rapide.
ETAT DE LA TECHNIQUE Le 1 ,1 -diméthylbiguanide, dont la Dénomination Commune Internationale (DCI) est Metformine, est un composé qui induit simultanément une diminution de la production de glucose et une augmentation de sa consommation par l'organisme. La metformine est aussi connue pour inhiber la lipolyse. La metformine est utilisée en thérapeutique comme principe actif normoglycémiant ou hypoglycémiant. En particulier, la metformine est utilisée couramment pour le traitement de l'hyperglycémie, du diabète non insulino-dépendant, associé ou non à une obésité, et éventuellement aussi du diabète insulino-nécessitant ou encore du diabète insulino-dépendant. La metformine peut être présentée sous la forme d'un sel. Le brevet américain n° US 3,174,921 décrit divers sels de metformine, tels que les sels de phosphate, sulfate, chlorhydrate, salicyiate, maléate, benzoate, éthanedisulfonate, fumarate et glycolate. Le brevet américain n° US 6,031 ,004 décrit des sels dibasiques de metformine dans lesquels le rapport molaire metformine : : acide dibasique est de 2 : :1 , comme par exemple les sels dibasiques de fumarate et de succinate. En général, dans les compositions pharmaceutiques connues, la metformine est incluse sous la forme d'un sel de metformine tel que le chlorhydrate, le chlorophénoxyacétate ou encore le 4,4' -méthylène bis(3- hydroxy-2-naphthoate), ce dernier sel étant communément appelé embonate. La metformine est un principe actif qui n'exerce pleinement son activité normoglycémiante ou hypoglycémiante que lorsqu'il est administré à des doses unitaires supérieures à 500 mg, voire même supérieures à 800 mg. Diverses préparations pharmaceutiques à base de metformine, sous forme de comprimés pour l'administration orale ont été décrites. Celles qui sont couramment commercialisées se présentent sous la forme de comprimés pellicules ou enrobés, ou de comprimés sécables, ces comprimés étant classiquement dosés de 500 mg à 850 mg de metformine. Un des inconvénients techniques de la metfomine, pour la préparation de comprimés, est la faible compressibilité de ce principe actif, associé à un faible pouvoir liant. Afin de compenser les inconvénients ci -dessus de la metformine, il a été proposé de fabriquer des comprimés par un procédé incluant une étape de granulation sèche ou par un procédé de compression directe, comme dans les demandes de brevets américains n° US 2003/0021841 et n° US 2003/0104049. La demande n° US 2003/0021841 concerne des comprimés à libération contrôlée dans le temps. Dans la demande n° US 2003/0104049, on résout le problème de trop grande taille des comprimés à base de metformine en excluant expressément toute utilisation d'un agent lubrifiant, tel que le stéarate de magnésium. Dans la demande PCT n° WO 03/039527, on résout le problème de la grande taille des comprimés, résultant de la faible compressibilité de la metformine, en combinant (i) un polymère hydrophile non ionique, comme une hydroxypropylméthylcellulose ayant un poids moléculaire entre 180 000 et 250 000 avec (ii) un polymère hydrophile anionique, comme la carboxyméthylcellulose sodique. Dans le brevet américain n° US 6,117,451, on résout le problème de fabrication de comprimés à base de metformine par la mise en œuvre d'un procédé comprenant une unique étape de compression directe d'une combinaison complexe de chlorhydrate de metformine et d'au moins huit excipients, parmi lesquels l'hydroxypropylméthylcellulose, hydroxypropylcellulose, le phosphate de calcium dibasique et le dioxyde de silicium colloïdal. Selon une caractéristique essentielle des comprimés décrits dans ce brevet, le chlorhydrate de metformine est incorporé sous la forme de particules ayant une taille allant de 70 μm à 110 μm, caractéristique sans laquelle il n'est pas possible de réaliser l'étape de compression directe. Les comprimés fabriqués selon l'enseignement de ce brevet posséderaient un temps de désintégration court, bien qu'aucune donnée qualitative ou quantitative concernant le profil de dissolution de la substance active n'est précisée. De manière générale, même s'il existe des procédés satisfaisants permettant de fabriquer, à partir de diverses combinaisons adaptées de metformine et d'excipients, des comprimés à base de ce principe actif ayant les propriétés mécaniques recherchées, les problèmes techniques de fabrication de comprimés possédant un équilibre des caractéristiques mécaniques de (i) bonne conservation de l'intégrité physique des comprimés au cours du temps de stockage et de (ii) désintégration rapide de ces comprimés en contact avec une solution aqueuse, au moment de leur utilisation n'ont jamais été complètement surmontés. Ainsi, les comprimés à base de metformine qui sont commercialisés aujourd'hui ont de bonnes propriétés de conservation au stockage. En revanche, ces comprimés connus se désintègrent difficilement lors de leur utilisation et aucun d'eux ne possèdent les propriétés de comprimés orodispersibles ou dispersibles tels qu'imposées par la réglementation en vigueur. En conséquence, l'ensemble des comprimés à base de metformine qui sont commercialisés aujourd'hui entraîne, lors de leur administration par voie orale une gêne importante pour les patients, plus particulièrement pour les patients âgés, qui représentent plus de 60% des patients traités, pour les enfants, mais aussi pour les patients qui sont affectés d'une pathologie de la voie bucco pharyngée. Dans la pratique, les patients sont couramment dans l'obligation de procéder à une désintégration manuelle au moins partielle du comprimé, par exemple par pilage du comprimé à l'aide d'un couvert ou d'un cul de verre, pour former une poudre grossière du comprimé, préalablement à l'ingestion du médicament. Afin de surmonter les problèmes généraux liés à l'administration des comprimés conventionnels à base de metformine décrits ci -dessus, on a proposé de remplacer la forme pharmaceutique solide par des préparations pharmaceutiques sous forme liquide, qui peuvent être administrées plus aisément, comme cela est décrit dans la demande PCT n° WO 02/11716. Toutefois, le prix de revient d'une telle formulation sous forme liquide est plus élevé que celui de la forme pharmaceutique sous forme de comprimés. De plus, le volume de liquide qui doit être administré est important. En outre, il est connu que les formes pharmaceutiques sous forme liquide sont beaucoup moins stables que les formes comprimés. Enfin, si l'administration d'une formulation liquide s'avère plus confortable pour le patient, la compliance d'une formulation liquide, c'est à dire l'adhésion des patients à sa prescription, n'est pas améliorée, par rapport aux formulations de comprimés connues. Il existe donc un besoin, dans l'état de la technique, pour des formulations galéniques à base de metformine qui permettraient de résoudre les inconvénients techniques associés aux formulations connues, qu'elles soient sous forme solide ou liquide..
DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION Les inconvénients techniques décrits précédemment pour les diverses formulations connues à base de metformine sont désormais résolus selon la présente invention, qui a pour objet de nouvelles formulations solides dispersibles, en particulier hydrodispersibles et orodispersibles à libération immédiate de ce principe actif. Il a été mis au point, selon l'invention, une composition pharmaceutique solide à base de metformine qui permet la réalisation de comprimés non enrobés et non pellicules qui ont de bonnes propriétés de conservation au stockage, qui se désintègrent en un temps très court au contact d'une solution aqueuse, y compris l'eau et la salive, et qui permettent une libération rapide du principe actif après administration orale ou dispersion préalable dans une solution aqueuse. Plus spécifiquement, la composition pharmaceutique qui a été mise au point permet la fabrication de comprimés à base de metformine qui se désintègrent après un temps d'immersion dans l'eau inférieur à 3 minutes, comme mesuré selon la norme établie par la Pharmacopée Européenne (4e™ édition). Cet effet de désagrégation immédiate est obtenu notamment du fait de l'utilisation, pour fabriquer les comprimés de l'invention, de granules de la composition pharmaceutique ayant une taille inférieure à 710 μm. Les caractéristiques du comprimé final hydrodispersible et orodispersible ci-dessus ont été atteintes, selon l'invention, grâce à la mise au point d'une combinaison particulière du ou des principe(s) actif(s) et des excipients qui est définie dans la présente description. Selon les monographies générales de la Pharmacopée Européenne, un comprimé dispersible, ou hydrodispersible, consiste en un comprimé non enrobé, ou en un comprimé pellicule, destiné à être dispersé dans l'eau avant l'administration , en donnant une dispersion homogène (Pharmacopée Européenne, Section 4.4, page 3646). Un comprimé orodispersible est un comprimé non enrobé destiné à être placé dans la bouche où il se disperse rapidement avant d'être avalé (Pharmacopée Européenne, Section 4.4, page 3646). Un comprimé orodispersible se désintègre, ou désagrège, dans l'eau R à 37°C en moins de 3 minutes. Un comprimé dispersible se désintègre, ou désagrège, dans l'eau R à 15°C-25°C en moins de 3 minutes. De plus, un comprimé dispersible se désagrège en milieu aqueux en donnant des particules dispersées dont aucune n'ont une taille supérieure à 710 μm. Pour déterminer le temps de désintégration ou désagrégation d'une composition pharmaceutique conforme à l'invention, après sa mise en forme en des comprimés dispersibles, on procède comme dans l'essai référencé « 2.9.1. » décrit dans la Pharmacopée Européenne
(4ème édition). Comme indiqué ci-dessus, les comprimés dispersibles se désagrègent en leurs particules constitutives en moins de trois minutes dans l'eau R, selon l'essai « 2.9.1 » de la Pharmacopée Européenne. (4ème édition). De plus, lorsqu'on place deux comprimés dispersibles conformes à l'invention dans 100 ml d'eau R, et qu'on agite jusqu'à dispersion totale des particules contenues dans ces comprimés, la dispersion de particules ainsi obtenue est homogène et traverse en totalité un tamis d'une ouverture de maille nominale de 710 μm (Pharmacopée Européenne, 4ème édition, Section 4-4). Comme cela sera détaillé plus loin dans la description, les comprimés selon l'invention ne comprennent aucun enrobage ni aucun pelliculage. De plus, les comprimés fabriqués à partir de la composition pharmaceutique selon l'invention ont, pour un dosage donné de metformine, une taille identique, sinon inférieure, aux comprimés antérieurement connus. En particulier, on a montré que les objectifs poursuivis par l'invention étaient atteints, pour une composition pharmaceutique dont le poids total n'excède pas 1 ,6 fois le poids total de metformine contenue dans celle-ci, éventuellement présentée sous la forme de l'un de ses sels, du fait de l'utilisation de quantités relatives appropriées d'agent(s) liant et d'agent(s) désintégrant(s), pour la fabrication de comprimés dépourvus de tout agent de pelliculage ou d'enrobage. L'invention a pour objet une composition pharmaceutique solide dispersible et orodispersible à libération rapide se présentant en milieu aqueux sous la forme de particules d'une taille inférieure à 710 μm, contenant au moins le principe actif metformine, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 65% à 90% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant. b) de 0,5 à 4% en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; c) de 1% à 12% en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrants; d) de 0% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants ; e) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; et f) un ou plusieurs excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. Par rapport aux compositions connues pour la fabrication de comprimés, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend au moins un agent édulcorant, ce qui est de nature à considérablement améliorer la compliance de cette composition, compte tenu de la forte amertume du principe actif metformine. Ainsi, une autre caractéristique importante de la composition pharmaceutique selon l'invention est la présence, dans cette composition, d'une quantité appropriée d'au moins un agent édulcorant, afin de masquer le goût amer prononcé de la metformine. La composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre une combinaison de deux, trois ou quatre agents édulcorants, dès lors que le pourcentage en poids de la combinaison d'agents édulcorants va de 0,005 % à 3%, par rapport au poids total de la composition. Afin de compléter l'effet organoleptique de l'agent édulcorant ou de la combinaison d'agents édulcorants, la composition pharmaceutique selon l'invention comprend avantageusement aussi un agent aromatisant ou une combinaison d'agents aromatisant. Ainsi, selon un mode de réalisation préférentiel de la composition pharmaceutique selon l'invention, les caractéristiques organoleptiques sont encore améliorées par l'addition d'un agent aromatisant ou d'une combinaison d'agents aromatisant. Ainsi, selon un premier mode de réalisation particulier, la composition pharmaceutique selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend aussi de 0,01% à 6% en poids d'un agent aromatisant, ou d'une combinaison d'agents aromatisant, par rapport a poids total de la composition. De préférence, le ou les agent(s) liant(s) est (sont) choisi(s) parmi la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthylcellulose sodique, l'acide alginique, l'hydroxypropylméthylcellulose et l'oxyde de polyéthylène. Comme polyvinypyrrolidone, on choisit préférentiellement une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 (p. ex. Kollidon® 30), ou encore celles commercialisées sous les désignations Kollidon® 25, Kollidon® 90 F, Plasdone® K-29/32, Plasdone® K-90 D/M, Povidone® K-90. Comme carboxyméthylcellulose sodique, on choisit préférentiellement celles commercialisées sous les désignations Blanose® ; Akucell®, Nymcel® ; Comme hydroxypropylméthylcellulose, on choisit préférentiellement celles considérées sous les désignations Meocel ©ES. Metolose. Comme oxyde de polyéthylène, on choisit préférentiellement celui commercialisé sous la désignation Polyox® WSR N-10. De préférence, que le ou les agent(s) désintégrant(s) est (sont) choisi(s) parmi la croscarmellose sodique, la polyvinylpyrrolidone réticulée, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon de blé ou de maïs et l'amidon prégélatinisé. Comme croscarmellose sodique, on choisit préférentiellement celui commercialisé sous la désignation AC-Di-SOL® , Pharmacel XL ; Primellose®, Solutab®, Nymcel ZSX. Comme polyvinylpyrrolidone réticulée, on choisit préférentiellement celles commercialisées sous les désignations Kollidon® CL, Kollidon® CL-M, Polyplasdone® XL, Polyplasdone® XL- 10, Polyplasdone® INF-10. Comme glycolate d'amidon sodique, on choisit préférentiellement celui commercialisé sous la désignation Explotab® ; Primopel®. Comme amidon on choisit préférentiellement l'amidon de maïs. Comme amidon prégélatinisé, on choisit préférentiellement ceux commercialisés sous les désignations Lycatab® C ou Lycatab® PGS ou encore C*Pharm® DC 93000 ; Starch® 1500. De préférence, le ou les agent(s) diluant(s) est (sont) choisi(s) parmi le lactose, le mannitol, la cellulose, la cellulose microcristalline et le carbonate de calcium. Comme cellulose microcristalline, on choisit préférentiellement parmi celles commercialisées sous les désignations Vivapur® 99, Vivapur® 101 , Vivapur® 102, Vivapur® 200, Avicel® PH 101, Avicel® PH 102, Avicel® PH 105, Avicel® PH 200, Tabulose® 101, Tabulose® 102, Tabulose® 250 Vivapur® 12 ; Vivapur® 20 ; Vivapur® 301 ; Vivapur® 302 ; Avicel® PH 112 ; Avicel® PH 113 ; Avicel® PH 301 ; Avicel® PH 302 ; Avicel® PH 103. De préférence, le ou les agent(s) édulcorant(s) est (sont) choisi(s) parmi le gluconate, Paspartame, le cyclamate, le saccharinate de sodium, l'acesulfame de potassium, le xylitol et le maltitol. De préférence, le ou les agent(s) aromatisant est (sont) choisi(s) parmi un arôme de fruit, un arôme menthe, un arôme anis, un arôme miel, un arôme vanille, un arôme thé, et un arôme verveine. Selon une caractéristique importante, le ou les agents aromatisant inclus dans une composition pharmaceutique conforme à l'invention sont dépourvus d'effet sur la glycémie. Notamment, on utilise le ou les agents aromatisant suivants : abricot, abricot-orange, agrumes, ananas-noix de coco, anis, banane, cacao, caramel, caramel-fruit, cassis, cerise, cerise griotte, cerise- framboise, citron, citron-vert, essence d'orange, fleur d'oranger, fraise, framboise, fruit de la passion, fruits de la forêt, fruits du verger, fruits rouges, fruits rouges/caramel, grenadine, groseille, jus d'orange, mandarine, mangue, menthe, menthe poivrée, menthe-eucalyptus, miel, mirabelle, mûre, myrtille, pamplemousse, pêche, poire, pomme, prune, pulpe d'orange, raisin, réglisse, romarin-oranger, thé, vanille, verveine ou violette. Préférentiellement, l'agent aromatisant est adsorbé sur un support approprié, puis incorporé, dans une composition pharmaceutique selon l'invention, sous la forme d'une poudre du support préalablement imprégné. Tout type de support conventionnel en pharmacie peut être utilisé pour l'agent aromatisant, comme par exemple une poudre de silice, d'amidon, de cellulose ou de maltodextrine. Dans une composition pharmaceutique selon l'invention, la metformine, ou le sel de metformine et dérivés, se présente avantageusement sous la forme de particules solides ayant une granulométrie inférieure 100 μm. L'utilisation d'une metformine ayant une granulométrie inférieure à 100 μm permet la fabrication finale de comprimés par un procédé simple et rapide comprenant essentiellement une étape de compression directe de la composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus, en présence d'une quantité appropriée d'un agent lubrifiant. De préférence, la quantité appropriée de l'agent lubrifiant va de 0,01 % à 1 % en poids, par rapport au total de la composition. Par « granulométrie » d'une poudre micronisée à libération immédiate selon l'invention, on entend la taille moyenne des grains qui la constituent. La taille moyenne des grains peut être mesurée par toute technique conventionnelle connue en soi. Notamment, l'homme du métier peut avoir recours à une mesure de la granulométrie à laser du type Beckman Coulter® ou Malvern®, comme cela est décrit dans les exemples. Les sels de metformine sont préférentiellement choisis parmi, les sels de phosphate, sulfate, chlorhydrate, salicyiate, maléate, benzoate, éthanedisulfonate, fumarate, succiπate, chlorophénoxyacétate, embonate et glycolate. L'utilisation d'une quantité de 0,5% à 3,5% en poids de l'agent liant ou de la combinaison d'agents liants permet de lier efficacement entre eux les granules de principe actif, lequel est pratiquement dépourvu de pouvoir liant en lui-même. De plus, l'utilisation de 1% à 12% en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrants permet de contribuer de manière essentielle aux caractéristiques mécaniques de désintégration en solution aqueuse des comprimés qui sont ensuite fabriqués. L'ensemble des agents désintégrants spécifiés dans la présente description peuvent être mis en œuvre pour la fabrication de comprimés ayant la qualité de comprimés dispersibles et orodispersibles, qui ont de bonnes propriétés de conservation au stockage et les propriétés requises de désintégration rapide en leurs particules constitutives, après mise en contact avec l'eau ou une solution aqueuse. Toutefois, certains agents désintégrants, tels que la polyvinylpyrrolidone, particulièrement la polyvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000, sont ceux qui permettent l'obtention des meilleurs résultats. Notamment, on a montré que lorsque l'on utilise un agent désintégrant tel que de l'amidon de maïs pré-gélatinisé, ou partiellement pré-gélatinisé, par exemple le Lycatab® C ou le Lycatab® PGS, les comprimés qui sont ensuite fabriqués, bien que conformes à l'invention, possèdent des irrégularités de masse et de dureté. Un tel effet est montré notamment pour la composition de l'invention décrite dans les exemples 5, 6, et 8 à 10. De plus, une quantité d'agent désintégrant supérieure à celle prescrite entraîne un allongement inacceptable du temps de libération de la metformine. C'est la raison pour laquelle l'utilisation d'un agent désintégrant dans des pourcentages en poids supérieurs à 12% doit être évité. Pour l'obtention des meilleurs résultats, il est avantageux d'utiliser une quantité de l'agent désintégrant ou de la combinaison d'agents désintégrants qui ne dépasse pas 6% en poids, par rapport au poids total de la composition. Egalement, une proportion trop grande d'agent diluant peut entraîner des inconvénients concernant les propriétés de conservation lors du stockage, les propriétés de désintégration lors du contact avec l'eau, et les propriétés de libération du ou des principe(s) actif(s). De préférence, la quantité d'agent diluant n'est pas supérieure à 8% en pids, par rapport au poids total de la composition. Afin de compléter l'effet hypoglycémiant ou normoglycémiant de la metformine, pour le traitement du patient, la composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre, en association avec la metformine, également un second principe actif hypoglycémiant qui sont actifs à faible dose, des hypoglycémiants de type sulfamide, choisi entre autres parmi le glicazide, le glipizide, le chlorpropamide, le glimepiride, le glibenclamide et leurs dérivés. Alternativement, la composition pharmaceutique selon l'invention peut comprendre, en association avec la metformine, un second principe actif choisi entre autres parmi : - un agoniste PPAR Gamma (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) ou Glitazone tel que le rosiglitazone, le pioglitazone, et le balaglitazone.et leurs dérivés, ou - un agoniste PPAR Gamma et Alpha ou Glitazar tel que le terapglitazar, le muraglitazar, et le ragaglitazar, et leur dérivés ou - un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase (DPPIV), ou - l'acarbose et dérivés, ou - un hypocholestérolémiant de type fibrate tel que le fénofibrate et dérivés. Dans une composition pharmaceutique conforme à l'invention, le second principe actif hypoglycémiant est présent, de préférence, en une quantité allant de 0,01% à 10% en poids, par rapport au poids total de la composition, dans la combinaison de 65% à 90% en poids de l'association de principes actifs. Selon un mode de réalisation particulier de la composition pharmaceutique de l'invention celle-ci est caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 65% à 80% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant; b) de 0,5% à 4% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 ; c) de 1% à 10% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau ; d) de 0,5% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents liants; e) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; et f) un ou plusieurs excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. De manière tout à fait préférée, afin de préparer des comprimés ayant les caractéristiques mécaniques et de désintégration optimales, la composition pharmaceutique de l'invention, après désintégration dans l'eau, ne comprend aucune particule issue de la désintégration ayant une taille supérieure à 710 μm. On comprend que chaque granule issu de la désintégration du comprimé est constitué (i) d'un noyau interne comprenant le principe actif en association avec le ou les excipients appropriés, et (ii) une couche externe comprenant l'agent édulcorant en association avec le ou les excipients appropriés. Avantageusement, afin d'atteindre les caractéristiques mécaniques et les caractéristiques de libération immédiate du principe actif qui sont recherchées, le noyau interne représente de 75% à 85% en poids, par rapport au poids total de la composition et la couche externe représente de 15% à 25% en poids, par rapport au poids total de ladite composition. De manière tout à fait préférée, la metformine est incluse dans le noyau interne en association avec l'agent liant, de préférence la polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44000 et 54 000, le noyau pouvant en outre, dans certains modes de réalisation, également comprendre un ou plusieurs autres excipients appropriés, principalement un ou plusieurs autres agents liants et, dans certaines formes de réalisation, également un agent édulcorant ou une combinaison d'agents édulcorants ainsi que, le cas échéant, un agent aromatisant ou une combinaison d'agents aromatisant. De manière tout à fait préférée, la couche externe comprend les excipients qui vont conférer aux comprimés à fabriquer leurs caractéristiques mécaniques et les caractéristiques de libération du principe actif, à savoir essentiellement l'agent désintégrant ou la combinaison d'agents désintégrants, de préférence la polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau. C'est aussi dans la couche externe qu'est inclus l'agent édulcorant ou la combinaison d'agents édulcorants. De préférence, l'agent aromatisant ou la combinaison d'agents aromatisant sont aussi inclus dans la couche externe. Enfin, au moment de la fabrication du comprimé, on ajoute une quantité appropriée d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants à la couche externe. Le ou les agents lubrifiants sont de préférence choisis parmi le stéarate de magnésium, l'acide stéarique et ses dérivés, le stéaryl fumarate de sodium et le benzoate de sodium. Ainsi, selon une mode de réalisation préférentiel des granules de la composition pharmaceutique de l'invention, la metformine est comprise en totalité dans le noyau interne desdits granules. L'invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, laquelle composition est constituée, respectivement de : (i) un noyau interne comprenant : a) de 65% à 80% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant; et b) de 0,5% à 4% en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant : a) de 0% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants ; b) de 1% à 10% en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrants; et c) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. Préférentiellement, l'agent liant est une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et
54 000. Préférentiellement, l'agent désintégrant est une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau . L'invention est également relative, dans un de ses modes de réalisation préférés, à une composition pharmaceutique telle que définie précédemment, laquelle composition comprend : (i) un noyau interne comprenant : a) de 76% à 77% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ; et b) de 2,5% à 3,5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 ; et
(ii) une couche externe non pelliculée comprenant : a) de 6,5% à 7,5% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants ; b) de 4,5% à 5,5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau ; et c) de 0,5% à 2,5% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. La présente invention concerne aussi une composition pharmaceutique telle que définies ci-dessus, caractérisée en ce qu'elle est constituée de : (i) un noyau interne comprenant : a) 76,92% en poids du principe actif chlorhydrate de metformine ; et b) 3,08% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 ; et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant : a) 7% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants ; b) 5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau ; c) 2% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; d) 5% en poids d'un agent aromatisant ou d'une combinaison d'agents aromatisant; et e) 1% en poids d'un agent conservateur ; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition. Comme cela a déjà été mentionné précédemment, la metformine se présente préférentiellement sous la forme d'un sel choisi parmi les sels de phosphate, sulfate, chlorhydrate, salicyiate, maléate, benzoate, éthanedisulfonate, fumarate, succinate, chlorophénoxyacétate, emboπate et glycolate. La composition pharmaceutique telle qu'elle est décrite en détail ci-dessus est utilisée pour la fabrication de comprimés hydrodispersibles à base de metformine, selon l'un quelconque des différents procédés de fabrication de comprimés connus dans l'état de la technique. L'invention a donc aussi pour objet un comprimé pharmaceutique non pellicule et non enrobé, hydrodispersible, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une composition pharmaceutique telle que définie ci-dessus. On a montré que les comprimés fabriqués à partir de la composition pharmaceutique selon l'invention pouvaient être stockés pendant plusieurs mois, sans changement important de leurs caractéristiques mécaniques de dureté, contrairement à de nombreuses formulations de metformine sous forme de comprimés connues antérieurement. Ainsi, avec des comprimés préparés à l'aide des compositions pharmaceutiques connues, on observe une augmentation importante de la dureté des comprimés au cours du temps de stockage. Notamment, avec certains comprimés conventionnels ayant une dureté initiale, après fabrication, de l'ordre de 100 N, la dureté pouvait aller jusqu'à 500 N après plusieurs mois de stockage, ce qui obligeait le patient à piler le comprimer pour obtenir une poudre grossière du médicament qui puisse être ingérée par voie orale, éventuellement après mise en suspension préalable dans de l'eau ou dans une solution aqueuse quelconque. En effet, l'accroissement au cours du temps de la dureté des comprimés conventionnels entraîne simultanément une dégradation importante des caractéristiques de désintégration de ces comprimés, qui ne consistent donc pas en des comprimés hydrodispersibles ou orodispersibles, selon la définition de la Pharmacopée Européenne. Au contraire, la combinaison spécifique de principe(s) actif(s) et d'excipients de la composition pharmaceutique selon l'invention, surtout lorsqu'elle se présente sous la forme d'une composition pharmaceutique sous forme de granules possédant chacun le noyau interne et la couche externe décrits précédemment, permet la fabrication de comprimés dont les caractéristiques de dureté ne varient pas au cours du temps de stockage, lesquels, en conséquence, lors de leur utilisation par le patient, possèdent les caractéristiques requises par la Pharmacopée Européenne pour être qualifiés de comprimés dispersibles, en particulier hydrodispersibles, et orodispersibles. De préférence, chaque comprimé selon l'invention comprend une quantité de metformine, éventuellement présentée sous la forme de l'un de ses sels, allant de 100 mg à 3000 mg, avantageusement de 250 mg à 1200 mg, de préférence de 250mg à 1000 mg. Un comprimé selon l'invention peut ainsi contenir une quantité -de metformine, éventuellement présentée sous la forme d'un sel, de 250 mg, de 500 mg, 750 mg, 850 mg, 1000 mg ou 1100 mg. Selon une caractéristique essentielle, du fait de la combinaison qualitative et quantitative spécifique en principe actif et excipients de la composition pharmaceutique définie ci-dessus, il n'est pas requis de recouvrir un comprimé à base de metformine selon l'invention d'une quelconque couche d'enrobage ou de pelliculage externe. Notamment, un enrobage ou un pelliculage destiné à masquer l'amertume de la metformine n'est pas nécessaire, du fait de la présence du ou des agents édulcorants et éventuellement également du ou des agents aromatisant. En second lieu, compte tenu des bonnes caractéristiques mécaniques et des bonnes caractéristiques de libération du principe actif des comprimés réalisés à partir de la composition pharmaceutique de l'invention, un film d'enrobage ou de pelliculage protecteur constituerait un inconvénient, car il serait susceptible de modifier lesdites caractéristiques mécaniques ou de profil de libération du principe actif. En effet, l'utilisation d'un agent d'enrobage ou de pelliculage aurait pour effet d'augmenter considérablement le temps de désintégration du comprimé en ses granules constitutifs, au contact avec l'eau ou une solution aqueuse. Avantageusement, un comprimé conforme à l'invention possède une résistance à la rupture supérieure à 100 N et se disperse dans l'eau distillée à 20°C en moins de 10 minutes, mieux en moins de 5 minutes et encore mieux en moins de 3 minutes. De manière tout à fait préférée, un comprimé selon l'invention a une résistance à la rupture supérieure à 110 N et même supérieure à 120 N. De manière tout à fait préférée, un comprimé selon l'invention se disperse dans l'eau distillée à 20°C en moins de 2 minutes, mieux en moins de 1 ,5 minutes et encore mieux en moins de 1 minute. On a montré selon l'invention que le procédé tel que décrit ci- dessus permet l'obtention facilement, et à moindre coût, de comprimés de metformine ou de l'un de ses dérivés, éventuellement en association avec un second principe actif, lesquels possèdent un profil de dissolution in vitro et un profil pharmacocinétique in vivo au moins identiques à celui observé avec les comprimés de metformine pellicules préparés selon les procédés décrits dans l'état de la technique. Les valeurs de concentration plasmatique maximum (Cmax), de temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximum (Tmax) et d'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) ont été calculées à partir des profils pharmacocinétiques, pour des comprimés préparés selon l'invention et pour des comprimés à libération immédiate (non dispersibles) préparées avec un procédé incluant une étape de granulation humide, comme dans l'état de la technique. L'ensemble de ces valeurs a été comparé dans l'exemple 14. De préférence, le comprimé de l'invention, possède un profil pharmacocinétique établi à partir de deux comprimés dosés chacun à 500 mg, caractérisé par une aire sous la courbe de concentration plasmatique mesurée in vivo (AUC), comprise entre 10000 ng.h/ml et 16250 ng.h/ml et de préférence de l'ordre de 12500 ng.h/ml.
De préférence, le comprimé de l'invention, possède un profil pharmacocinétique établi à partir de deux comprimés dosés chacun à
500 mg, caractérisé par une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmax) comprise entre 1600 ng/ml et 2600 ng/ml et de préférence de l'ordre de 2000 ng/ml. De préférence, le comprimé de l'invention, possède un profil pharmacocinétique établi à partir de deux comprimés dosés chacun à 500 mg, caractérisé par une valeur de T^x comprise entre 2h et 3,25h et de préférence de l'ordre de 2,5 h. Par «valeur de Tmaχ », l'homme du métier comprendra le temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximum. Le comprimé selon l'invention, dosé à 500 mg en chlorhydrate de metformine donne des résultats qui sont extrapolables aux compositions du même type et comprenant des dosages inférieurs en chlorhydrate de metformine, l'absorption du chlorhydrate de metformine chez l'homme étant linéaire de 0 à 1000 mg. De préférence, le comprimé de l'invention, dosé à 500 mg libère entre 50% et 100% de la dose de principe actif et préférentiellement au moins 80% de la dose de chlorhydrate de metformine en 5 min dans un milieu tampon physiologique pH 6,8, à 37°C. Les comprimés de l'invention, dosés à 500mg en chlorhydrate de metformine, administrés en deux prises de 500 mg, donnent des résultats qui sont extrapolables aux compositions du même type et comprenant des dosages inférieurs en chlorhydrate de metformine, l'absorption du chlorhydrate de metformine chez l'homme est linéaire de O à 1000 mg. L'extrapolation au niveau de l'AUC et du Cmsx s'établit sur la base d'une règle de trois, la valeur du Tmax restant inchangée, comprise entre 2h et 3,25h et de préférence de l'ordre de 2,5h. La composition qualitative et quantitative en principe actif et excipients de la composition pharmaceutique selon l'invention rendent possible la fabrication de comprimés, à partir de cette composition, selon différents procédés, respectivement des procédés par granulation sèche ou par granulation humide, ou encore des procédés par compression directe. Pour la mise en œuvre d'un procédé de fabrication de comprimés comprenant une étape de granulation, que ce soit par voie sèche ou par voie humide, on utilise de préférence la metformine ou son sel sous la forme de granules dont la granulométrie est inférieure à 100 μm. L'étape de granulation permet d'accroître la densité de noyau contenant le principe actif. Comme cela est classique, pour fabriquer un comprimé selon l'invention, on ajoute en dernier lieu une quantité appropriée d'un agent lubrifiant ou d'une combinaison d'agents lubrifiants aux granules, avant l'étape de compression finale, afin de minimiser le phénomène d'adhérence des comprimés à la surface du poinçon. Ainsi, l'invention a aussi pour objet un procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparer le noyau (i) tel que défini précédemment, par granulation humide d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, et de la polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 ; b) sécher les granulés obtenus à l'étape a) ; c) ajouter aux granules obtenus à l'étape b) le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie précédemment ; et d) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape c). L'invention est également relative à un procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparer le noyau (i) tel que défini précédemment, par granulation sèche d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, et de la polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 ; b) compacter les granules secs obtenus à l'étape a) ; c) ajouter aux granules obtenus à l'étape b) le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie précédemment ; et d) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape c). La présente invention concerne aussi un procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique tel que défini ci-dessus, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparer un mélange des constituants du noyau (i) tel que défini ci-dessus, par granulation sèche d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, et de la polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 ; b) ajouter aux granules obtenus à l'étape a), le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie ci-dessus ; et c) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape b). Ce dernier procédé de fabrication de comprimés est utilisé de préférence lorsque la metformine ou son sel se présente sous la forme de particules ayant une granulométrie supérieure à 100 μm. La présente invention est en outre illustrée, sans pour autant y être limitée, par les figures et les exemples suivants.
FIGURES
La Figure 1 illustre une étude comparative du profil de dissolution in vitro des comprimés de metformine dosés à 500mg selon l'invention en fonction du temps. 3 courbes (début ; moyenne ; et fin de compression) sont représentées et illustrent le moment où les comprimés issus du lot 23421 ont subi l'étape de compression.
Cette étude est réalisée selon les paramètres de dissolution in vitro suivants :
-Appareil de dissolution à pales tournantes SOTAX AT 7 (ou équivalent) -Spectrophotomètre Lambda 20 PERKIN ELMER (ou équivalent) -Milieu : 500 ml de solution tampon physiologique pH 6,8 -Longueur d'onde 260 nm -Cuves quartz de longueur de trajet optique 1 cm -Vitesse de rotation des pâles : 75 rpm
La Figure 2 illustre une étude comparative du profil de dissolution in vitro des comprimés de metformine dosés à 1000mg selon l'invention en fonction du temps. 3 courbes (début ; moyenne ; et fin de compression) sont représentées et illustrent le moment où les comprimés issus du lot 23422 ont subi l'étape de compression. Cette étude est réalisée selon les paramètres de dissolution in vitro suivants :
-Appareil de dissolution à pales tournantes SOTAX AT 7 (ou équivalent) -Spectrophotomètre Lambda 20 PERKIN ELMER (ou équivalent) -Milieu : 1000 ml de solution tampon physiologique pH 6,8 -Longueur d'onde 260 nm
-Cuves quartz de longueur de trajet optique 1 cm -Vitesse de rotation des pâles : 75 rpm
La figure 3 illustre une étude comparative du profil de pharmacocinétique in vivo entre des comprimés de metformine orodispersibles ou dispersibles dosés à 500 mg selon l'invention, administrés en deux prises de 500 mg, et des comprimés de metformine dosés à 500 mg (administrés en deux prises de 500 mg), pellicules, commercialisés sous la marque Glucophage®.
La figure 4 est une représentation sous forme de logarithme népérien (Ln) des courbes de la figure 3.
EXEMPLES Exemple 1 : Composition dispersible de Metformine HC1 1 000 mg - Procédé de granulation humide 1. Ingrédients - Metformine HCI - Povidone K30 (KOLLIDON® 30) - Crosspovidone (KOLLIDON® XL) - Arôme orange-pamplemousse - Aspartam - Stéarate de magnésium 2. Mode opératoire :
- La Metformine HCI est introduite dans un mélangeur granulateur haute vitesse de type ROTOLAB®.
- La povidone est solubilisée dans de l'eau purifiée (25 % m/m).
- L'opération de granulation est réalisée dans le ROTOLAB® équipé d'un axe d'agitation de type tripale et par incorporation de la solution de povidone sur le principe actif. L'opération est complétée par une quantité suffisante d'eau afin d'obtenir un grain de qualité satisfaisante.
- Le grain ainsi obtenu est séché en lit d'air fluidisé de type Mini GLATT pendant environ 5 minutes à 40° C dans le but d'obtenir un grain d'humidité résiduelle proche de 1 ,0 pour cent.
- Le grain est calibré à l'aide d'un granulateur oscillant de type ERWEKA équipé d'une grille en acier inoxydable de diamètre d'ouverture de maille 1,0 mm.
- Le grain calibré est introduit dans une cuve de mélangeur de poudre à retournement de type TURBULA ou équivalent. • L'arôme, l'édulcorant et le désintégrant sont ajoutés au mélange. La durée du mélange est fixée à 10 minutes environ. • Le lubrifiant est ajouté au mélange et la durée du mélange est de 1 minute environ. Le mélange final ainsi obtenu est introduire dans la trémie d'alimentation de la machine à comprimer rotative de type MR6 équipée d'un poinçon de forme 20x9,5.
3. Caractéristiques du comprimé : - Masse moyenne 1 100 mg - Dureté 160 N - Désagrégation 53 secondes - Finesse des particules (< 710 μm) : conforme Exemple 2 : Composition dispersible de Metformine HCI 500 mg 1 000 mg - Procédé de granulation humide 1. Ingrédients - Metformine HCI - Copovidone (KOLLIDON® VA 64) - Silice hydratée - Arôme orange -Acide citrique - L-HPC 11 - Stéarate de magnésium
2. Mode opératoire :
- La Metformine HCI est mélangée à la copovidone, la silice hydratée, l'arôme, l'acide citrique et la L-HPC 11 pendant 10 minutes au TURBULA. - Le mélange est ensuite compacté puis calibré sur 3,5 mm puis 1,0 mm. Le granulé est ensuite mélangé au stéarate de magnésium pendant 3 minutes environ. - Le mélange final est ensuite comprimé sur machine à comprimer rotative de type MR6 équipée d'un poinçon de forme 20x9,5. - Une fraction du mélange final est aussi comprimée sur des poinçons de format 12R16.
3. Caractéristiques du comprimé : - Masse moyenne 1 200 mg - Dureté 250 N - Désagrégation 1 min 30 Finesse des particules (< 710 μm) : conforme
Exemple 3 : Composition dispersible dosée à 1 000 mg de Metformine et mg de Glipizide fabriqué par granulation humide 1. Ingrédients - Metformine HCI - Glipizide - Povidone K30 (KOLLIDON® 30) - Crosspovidone (KOLLIDON® XL) - Arôme orange-pamplemousse - Aspartam - Stéarate de magnésium
2. Mode opératoire :
- La Metformine HCI et le Glipizide sont introduits dans un mélangeur granulateur haute vitesse de type ROTOLAB®. - La povidone est solubilisée dans de l'eau purifiée (25 % m/m).
- L'opération de granulation est réalisée dans le ROTOLAB® équipé d'un axe d'agitation de type tripale et par incorporation de la solution de povidone sur le principe actif. L'opération est complétée par une quantité suffisante d'eau afin d'obtenir un grain de qualité satisfaisante. - Le grain ainsi obtenu est séché en lit d'air fluidisé de type Mini GLATT pendant environ 5 minutes à 40° C dans le but d'obtenir un grain d'humidité résiduelle proche de 1 ,0 pour cent.
- Le grain est calibré à l'aide d'un granulateur oscillant de type ERWEKA équipé d'une grille en acier inoxydable de diamètre d'ouverture de maille 1,0 mm. Le grain calibré est introduit dans une cuve de mélangeur de poudre à retournement de type TURBULA ou équivalent.
L'arôme, l'édulcorant et le désintégrant sont ajoutés au mélange.
La durée du mélange est fixée à 10 minutes environ.
Le lubrifiant est ajouté au mélange et la durée du mélange est de 1 minute environ.
Le mélange final ainsi obtenu est introduire dans la trémie d'alimentation de la machine à comprimer rotative de type MR6 équipée d'un poinçon de forme 20x9,5.
3. Caractéristiques du comprimé : Masse moyenne 1 100 mg Dureté 160 N Désagrégation 53 secondes - Finesse des particules (< 710 μm) : conforme
Exemple 4 : Composition dispersible de Metformine HCI 1 000 mg Procédé de granulation humide 1. Ingrédients - Metformine HCI
- Povidone K30 (KOLLIDON® 30)
- Crosspovidone (KOLLIDON® XL)
- Arôme orange-pamplemousse - Xylitol 10 (70 % m/m) - Saccharinate de sodium 0,1 % (1 % m/m)
- Stéarate de magnésium 2. Mode opératoire :
- La Metformine HCI est introduite dans un mélangeur granulateur haute vitesse de type ROTOLAB®.
- La povidone est solubilisée dans de l'eau purifiée (25 % m/m). - L'opération de granulation est réalisée dans le ROTOLAB® équipé d'un axe d'agitation de type tripale et par incorporation de la solution de povidone sur le principe actif. L'opération est complétée par un quantité suffisante d'eau afin d'obtenir un grain de qualité satisfaisante.
- Le grain ainsi obtenu est séché en lit d'air fluidisé de type Mini GLATT pendant environ 5 minutes à 40° C dans le but d'obtenir un grain d'humidité résiduelle proche de 1 ,0 pour cent.
- Le grain est calibré à l'aide d'un granulateur oscillant de type ERWEKA équipé d'une grille en acier inoxydable de diamètre d'ouverture de maille 1,0 mm. - Le grain calibré est introduit dans une cuve de mélangeur de poudre à retournement de type TURBULA ou équivalent.
- L'arôme, l'édulcorant et le désintégrant sont ajoutés au mélange.
- La durée du mélange est fixée à 10 minutes environ.
- Le lubrifiant est ajouté au mélange et la durée du mélange est de 1 minute environ.
- Le mélange final ainsi obtenu est introduire dans la trémie d'alimentation de la machine à comprimer rotative de type MR6 équipée d'un poinçon de forme 20x9,5. 3. Caractéristiques du comprimé : - Masse moyenne 1 100 mg - Dureté 160 N - Désagrégation 53 secondes Finesse des particules (< 710 μm) : conforme
Exemples 5 à 10 La composition qualitative et quantitative en principe actif et excipients des compositions des exemples 5 à 10, ainsi que les autres caractéristiques étudiées de ces compositions, sont détaillées dans le Tableau 1 ci-dessous. La composition pharmaceutique permettant la fabrication de comprimés possédant les meilleures caractéristiques, à la fois du point de vue de la dureté, du temps de désintégration du comprimé en solution aqueuse et du temps de libération du principe actif, est la composition de l'exemple 7.
TABLEAU 1
TABLEAU 1 (suite)
TABLEAU 1 (suite 2)
Tableau 1 (suite 3)
TABLEAU l(suite4)
TABLEAU 1 (suite 5)
Exemple 11 : Composition dispersible de Metformine HCI 500 ma et 1 000 mg
Deux lots de comprimés de metformine, dosés à 500 mg (lot 23421) et dosés à 1000 mg (lot 23422) ont été réalisés selon les procédé décrits dans les exemples 1 à 4 à partir d'un même mélange (lot 23419). Les concentrations quantitatives et qualitatives en principes actifs et excipients des comprimés de metformine dosés à 500 mg et 1000 mg sont détaillées dans le tableau 2 ci-dessous.
Tableau 2
Les comprimés obtenus doivent être conformes aux spécifications représentées dans le Tableau 3 ci-dessous. Tableau 3
a) Caracteristigues pharmacotechnîgues du grain obtenu
Les caractéristiques pharmacotechniques du grain sont représentées dans le Tableau 4 ci-dessous. Tableau 4
b) Distribution granulométrigue sur tamis superposés du grain
La distribution granulométrique du grain est représentée dans le Tableau 5 ci-dessous. Tableau 5
c) Caracteristigues pharmacotechnîgues du mélange final avant compactage
Les caractéristiques pharmacotechniques du mélange final sont représentées dans le tableau 6 ci -dessous.
Tableau β
d) Distribution granulométrigue du mélange final (sur tamis superposés)
La distribution granulométrique du mélange final est représentée dans le Tableau 7 ci-dessous.
Tableau 7
Les comprimés obtenus possèdent les spécifications représentées dans le Tableau 8 ci-dessous.
Tableau 8
Exemple 12 : Profil de dissolution in vitro des comprimés du lot 23421
10 Le profil de dissolution des comprimés du lot 23421 a été mesuré au cours du temps. Les valeurs mesurées ont été regroupées dans le tableau 9 suivant, illustré par la figure 1. Les comprimés ont été analysés au début au milieu et à la fin de l'étape de compression.
Tableau 9
Exemple 13 : Profil de dissolution in vitro des comprimés du lot 23422
Le profil de dissolution des comprimés du lot 23421 a été mesuré au cours du temps. Les valeurs mesurées ont été regroupées dans le tableau 10 suivant, illustré par la figure 2. Les comprimés ont été analysés au début au milieu et à la fin de l'étape de compression. Tableau 10
EXEMPLE 14 :
Analyse comparative de pharmacocinétique in vivo entre des comprimés de metformine dosés à 500 mg selon l'invention et des comprimés de metformine commercialisés sous la maroue Glucophage®. au même dosage.
Un groupe de 26 individus, âgés de 18 à 55 ans a été sélectionné pour l'étude et a été divisé en deux sous-groupes (étude randomisée en crossover), respectivement un premier groupe traité avec deux comprimés de metformine orodispersible ou dispersible dosés à 500 mg selon l'invention et un second sous-groupe traité avec deux comprimés de metformine dosés à 500 mg, pellicules, et commercialisés sous la marque Glucophage®. Des échantillons d'un volume de 10 ml de sang veineux ont été recueillis sur chaque individu, respectivement avant la prise orale des comprimés et aux temps 0,5 ; 1 ; 1 ,5 ; 2 ; 2,33 ; 2,67 ; 3 ; 3,33 ; 3,67 ; 4 ;
4,5 ; 5 ; 6 ; 8 ; 10 ; 12 ; 16 ; 24 ; et 36 heures après la prise orale des comprimés de metformine. La concentration en metformine, exprimée en ng/ml a été mesurée dans chacun des échantillons de sang prélevé. La moyenne arithmétique de la concentration en metformine au cours du temps, pour l'ensemble des individus a également été calculée, après la phase de traitement par des comprimés de metformine dosés à
500 mg (administrés en deux prises de 500 mg) selon l'invention et après la phase de traitement par des comprimés de metformine dosés à 500 mg (administrés en deux prises de 500 mg), pellicules, de marque Glucophage®. La courbe d'évolution de la moyenne arithmétique de la concentration plasmatique en metfomine en fonction du temps a été tracée, et est représentée sur la figure 3.
La courbe d'évolution du Log népérien (Ln) de la concentration plasmatique en metformine en fonction du temps a été tracée, et est représentée sur la figure 4. La concentration plasmatique maximum (Cmaχ). le temps nécessaire à l'obtention de la concentration plasmatique maximum (Tmax) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique (AUC) ont été mesurés pour chaque traitement. Les valeurs de ces variables, leur moyenne et leur écart-type ont été calculés pour chaque phase de traitement et regroupées dans le tableau 11.
Tableau 11
Les médianes et moyennes interquartiles sont représentées
AUCo-t : aire sous la courbe de concentration plasmatique mesurée entre 0 et 24 heures. AUCo-inf : aire sous la courbe de concentration plasmatique calculée par extrapolation jusqu'à l'infini. Les variables du tableau 11 ont été comparées dans le tableau 12 ci-dessous. Tableau 12
*IC géom 90 : Intervalle de confiance géométrique à 90% calculé sur des données Ln-transfomées. *Ratio : Calculé selon la méthode des moindres carrés selon la formule suivante : e (Metformin HC|-GIU∞Pha9e®) x 100
Les résultats combinés du tableau 12 ci-dessus montrent que le profil pharmacocinétique in vivo de la metformine pour les individus ayant subi la phase de traitement avec les comprimés de metformine dosés à 500 mg (administrés en deux prises de 500 mg) selon l'invention est identique au profil pharmacocinétique des individus ayant subi la phase de traitement par les comprimés de metformine pellicules, commercialisés sous la marque Glucophage®.

Claims

REVENDICATIONS
1. Composition pharmaceutique solide dispersible et orodispersible se présentant en milieu aqueux sous la forme de particules d'une taille inférieure à 710 μm, contenant au moins le principe actif metformine, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 65% à 90% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel, ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant. b) de 0,5 à 4% en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; c) de 1% à 12% en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrant; d) de 0% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants ; e) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; et f) un ou plusieurs excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.
2. Composition selon la revendication 1 , caractérisée en ce qu'elle comprend aussi de 0,01% à 6% en poids d'un agent aromatisant, ou d'une combinaison d'agents aromatisant.
3. Composition selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisée en ce que le ou les agent(s) liant(s) est (sont) choisi(s) parmi la polyvinylpyrrolidone, la carboxyméthyl cellulose sodique, l'acide alginique, Phydroxypropylméthylcellulose et l'oxyde de polyéthylène.
4. Composition selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que le ou les agent(s) désintégrant(s) est (sont) choisi(s) parmi la croscarmellose sodique, la polyvinylpyrrolidone réticulée, le glycolate d'amidon sodique, l'amidon de blé ou de maïs et l'amidon prégélatinisé.
5. Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le ou les agent(s) diluant(s) est (sont) choisi(s) parmi le lactose, le mannitol, la cellulose, la cellulose microcristalline et le carbonate de calcium.
6. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le ou les agent(s) édulcorant(s) est (sont) choisi(s) parmi le gluconate, Paspartame, le cyclamate, le saccharinate de sodium, l'acésulfame de potassium, le xylitol et le maltitol.
7. Composition selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que le ou les agent(s) aromatisant est (sont) choisi(s) parmi un arôme de fruit, un arôme menthe, un arôme anis, un arôme miel, un arôme vanille, un arôme thé, et un arôme verveine.
8. Composition selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le principe actif metformine se présente sous la forme d'un sel choisi parmi les sels de phosphate, sulfate, chlorhydrate, salicyiate, maléate, benzoate, éthanedisulfonate, fumarate, succinate, chlorophenoxyacetate, embonate et glycolate.
9. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que le principe actif hypoglycémiant de type sulfamide, lorsqu'il est présent, est choisi entre autres parmi le glicazide, le glipizide, le chlorpropamide, le glimepiride et le glibenclamide et leurs dérivés.
10. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, un agoniste PPAR Gamma (peroxisome proliferator-activated receptor-gamma) ou Glitazone choisi entre autre parmi le rosiglitazone le pioglitazone, et le balaglitazone et leurs dérivés.
11. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre un agoniste PPAR Gamma et Alpha ou Glitazar choisi entre autre parmi le terapglitazar, le muraglitazar, et le ragaglitazar et leurs dérivés.
12. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre un hypocholesterolémiant de type fibrate tel que le fénofibrate et dérivés.
13. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, un principe actif choisi parmi un inhibiteur de la dipeptidyl peptidase (DPPIV).
14. Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle comprend, en outre, de l'acarbose et dérivés
15. Composition selon l'une des revendications 1 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend : a) de 65% à 80% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant; b) de 0,5% à 4% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 ; c) de 1% à 10% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau ; d) de 0,5% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents liants; e) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; et f) un ou plusieurs excipients additionnels, les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.
16. Composition selon l'une des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle est constituée (i) d'un noyau interne comprenant le principe actif ou la combinaison de principes actifs, en association avec un ou plusieurs excipients et (ii) d'une couche externe comprenant l'agent édulcorant.
17. Composition selon la revendication 16, caractérisée en ce que le noyau interne représente de 75% à 85% en poids et en ce que la couche externe représente de 15% à 25% en poids, par rapport au poids total de la composition.
18. Composition selon l'une des revendications 16 ou 17, caractérisée en ce qu'elle est constituée, respectivement, de : (i) un noyau interne comprenant : a) de 65% à 80% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant; et b) de 0,5% à 4% en poids d'un agent liant ou d'une combinaison d'agents liants; et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant : a) de 0% à 10% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants ; b) de 1% à 10% en poids d'un agent désintégrant ou d'une combinaison d'agents désintégrants; et c) de 0,05% à 3% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.
19. Composition selon la revendication 18, caractérisée en ce que l'agent liant est une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000.
20. Composition selon l'une des revendications 18 ou 19, caractérisée en ce que l'agent désintégrant est une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau.
21. Composition selon l'une des revendications 18 à 20, caractérisée en ce qu'elle comprend : (i) un noyau interne comprenant : a) de 76% à 77% en poids du principe actif metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant; et b) de 2,5% à 3,5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 ; et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant : a) de 6,5% à 7,5% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants ; b) de 4,5% à 5,5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau ; et c) de 0,5% à 2,5% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.
22. Composition selon l'une des revendications 1 à 21, caractérisée en ce qu'elle est constituée de : (i) un noyau interne comprenant : a) 76,92% en poids du principe actif chlorhydrate de metformine ; et b) 3,08% en poids d'une polyvinylpyrrolidone soluble dans l'eau et ayant un poids moléculaire compris entre 44 000 et 54 000 ; et (ii) une couche externe non pelliculée comprenant : a) 7% en poids d'un agent diluant ou d'une combinaison d'agents diluants; b) 5% en poids d'une polyvinylpyrrolidone réticulée insoluble dans l'eau ; c) 2% en poids d'un agent édulcorant ou d'une combinaison d'agents édulcorants ; d) 5% en poids d'un agent aromatisant ou d'une combinaison d'agents aromatisant ; et e) 1% en poids d'un agent conservateur ; les pourcentages en poids étant exprimés par rapport au poids total de ladite composition.
23. Comprimé pharmaceutique non pellicule hydrodispersible, caractérisé en ce qu'il est constitué d'une composition selon l'une des revendications 1 à 22.
24. Comprimé selon la revendication 23, dont le profil pharmacocinétique établi à partir de deux comprimés dosés chacun à 500 mg, est caractérisé, par une aire sous la courbe de concentration plasmatique mesurée in vivo (AUC), comprise entre 10000 ng.h/ml et 16250 ng.h/ml et de préférence de l'ordre de 12500 ng.h/ml.
25. Comprimé selon la revendication 23 ou 24, dont le profil pharmacocinétique établi à partir de deux comprimés dosés chacun à 500 mg, est caractérisé par une valeur de concentration plasmatique maximum (Cmaχ) comprise entre 1600 ng/ml et 2600 ng/ml et de préférence de l'ordre de 2000 ng/ml.
26. Comprimé selon l'une des revendications 23 à 25, dont le profil pharmacocinétique établi à partir de deux comprimés dosés chacun à 500 mg ,est caractérisé par une valeur de Tmaχ comprise entre 2h et 3,25h et de préférence de l'ordre de 2,5 h.
27. Comprimé selon l'une des revendications 23 à 26, dosés à 500 mg en chlorhydrate de metformine donnant des résultats qui sont extrapolables aux compositions du même type et comprenant des dosages inférieurs en chlorhydrate de metformine, l'absorption du chlorhydrate de metformine chez l'homme étant linéaire de 0 à 1000 mg.
28. Comprimé selon l'une des revendications 23 à 27, dosé à 500 mg libérant entre 50% et 100% de la dose de principe actif et préférentiellement au moins 80% de la dose de chlorhydrate de metformine en 5 min dans un milieu tampon physiologique pH 6,8, à 37°C.
29. Procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique selon l'une des revendications 23 à 28, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparer le noyau (i) tel que défini dans la revendication 16, par granulation humide d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant, et de l'agent liant ; b) sécher les granulés obtenus à l'étape a) ; c) ajouter aux granules obtenus à l'étape b) le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie dans la revendication 16 ; et d) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape c).
30. Procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique selon l'une des revendications 23 à 28, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparer le noyau (i) tel que défini dans la revendication 16, par granulation sèche d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant, et de l'agent liant ; b) compacter les granules secs obtenus à l'étape a) ; c) ajouter aux granules obtenus à l'étape b) le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie dans la revendication 16 ; et d) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape c).
31. Procédé pour préparer un comprimé pharmaceutique selon l'une des revendications 23 à 28, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes : a) préparer un mélange des constituants du noyau (i) tel que défini dans la revendication 16, par granulation sèche d'un mélange des quantités appropriées de metformine, éventuellement sous la forme d'un sel ou d'une combinaison du principe actif metformine avec un principe actif hypoglycémiant, et de l'agent liant ; b) ajouter aux granules obtenus à l'étape a), le mélange d'excipients constituant la couche externe (ii) telle que définie dans la revendication 16 ; et c)) réaliser une compression des granules obtenus à l'étape b).
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