EP1644309A1 - Verfahren zur herstellung von triiodtrimesinsäure - Google Patents

Verfahren zur herstellung von triiodtrimesinsäure

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EP1644309A1
EP1644309A1 EP04740751A EP04740751A EP1644309A1 EP 1644309 A1 EP1644309 A1 EP 1644309A1 EP 04740751 A EP04740751 A EP 04740751A EP 04740751 A EP04740751 A EP 04740751A EP 1644309 A1 EP1644309 A1 EP 1644309A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
mixture
hours
water
acid
stirred
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP04740751A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Johannes Platzek
Ulrich Di Niedballa
Heiko Schirmer
Heinz Gries
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
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Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Publication of EP1644309A1 publication Critical patent/EP1644309A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/16—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation
    • C07C51/21—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen
    • C07C51/255—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen of compounds containing six-membered aromatic rings without ring-splitting
    • C07C51/265—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides by oxidation with molecular oxygen of compounds containing six-membered aromatic rings without ring-splitting having alkyl side chains which are oxidised to carboxyl groups

Definitions

  • Triiodotrimesic acid (Formula I) is an important intermediate for the production of nonionic triiodinated X-ray contrast media.
  • DE 3001292 (Schering) describes the preparation of trisamides of triiodotrimesic acid.
  • Such compounds are particularly interesting because of their favorable pharmacological properties. The economic use of these trisamides failed because so far no commercially usable access to the actual starting compound, triiodotrimesic acid, has been found.
  • a contrast medium with particularly good properties, the losimid which was already in phase III of the clinical trials, failed in its further development due to the high production costs of triiodotrimesic acid.
  • nitroisophthalic acid is hydrogenated to the amino compound and then iodinated with chlorine iodine.
  • the missing carboxyl group is introduced via a Sandmeyer reaction (HN0 2 / KCN / CuCN).
  • This reaction step proved to be very critical, especially when the batch was enlarged, since on the one hand hydrocyanic acid is formed and, moreover, the copper ions have to be used in excess.
  • the removal of copper waste from the reaction waters is particularly critical on a large scale.
  • a critical step is also the complete saponification of the nitrile to the carboxylic acid.
  • the amide which proved to be very difficult to hydrolyze, is run through as an intermediate.
  • Triiodmesitylene is produced under acetylating conditions in a
  • Tris alcohol is then converted into dimethyl sulfoxide by Swem oxidation
  • acetic acid and sulfuric acid in a volume ratio of 15-30: 7-15: 0.75-1, 25, preferably 20: 10: 2.
  • concentration of sulfuric acid is 70% - 100%, preferably 95 - 100%.
  • the reaction takes place at temperatures from 10 to 120 ° C., preferably 20-100 ° C., particularly preferably 40-80 ° C.
  • the reaction time is 18-36 hours, preferably 20-25 hours.
  • the residue is neutralized by adding an inorganic base such as sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or calcium hydroxide in solid form or, preferably, the sulfuric acid as an aqueous solution and the concentration is continued.
  • an inorganic base such as sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution or calcium hydroxide in solid form or, preferably, the sulfuric acid as an aqueous solution and the concentration is continued.
  • water is added at temperatures between 60-100 ° C., then stirred and the precipitated crude product is filtered off, which is optionally washed with water and used directly in the subsequent reaction without purification or drying.
  • a suspension of the crude product is placed in an aqueous potassium or sodium permanganate solution at temperatures of 60-100 ° C., preferably 80-100 ° C. (reflux), and with an aqueous solution of an inorganic base, preferably sodium hydroxide solution, potassium hydroxide solution, calcium hydroxide , Sodium carbonate or Potassium carbonate, but particularly preferably NaOH or KOH.
  • the dropping time of the base is 30 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • the mixture is then stirred for 1 to 24 hours, preferably 3-12, particularly preferably 4-8 hours at temperatures between 60 and 100 ° C., particularly preferably 80-100 ° C.
  • the subsequent processing can be done in different ways:
  • the excess of oxidizing agent can be destroyed by adding a reducing agent in solid or dissolved form (aqueous solution).
  • a reducing agent in solid or dissolved form (aqueous solution).
  • inorganic sulfites or hydrogen sulfites such as sodium sulfite / hydrogen sulfite or potassium sulfite / hydrogen sulfite, particularly preferably sodium sulfite or lower alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, glycol, are suitable for this purpose. This happens at temperatures between 10 to 100 ° C, preferably 20 - 80 ° C.
  • the pH is then adjusted to 0.1-3, preferably 0.5-1, by adding sulfuric acid, and the product is extracted by extraction with an organic solvent such as ethyl acetate, propyl acetate, methyl butyl ether (MTB), tetrahydrofuran (THF), Extracted n-butanol, methyl-THF, dichloromethane, toluene.
  • an organic solvent such as ethyl acetate, propyl acetate, methyl butyl ether (MTB), tetrahydrofuran (THF), Extracted n-butanol, methyl-THF, dichloromethane, toluene. Ethyl acetate and MTB are preferred.
  • the organic phases can optionally be washed with water, brine or acidified water and evaporated to dryness. It has proven particularly favorable to distill directly onto the solvent used for the crystallization. During the distillation, the first solvent is replaced by the second solvent by continuously adding a
  • an extraction with an organic solvent as described above can also be dispensed with.
  • the mixture is largely evaporated to dryness under reduced pressure and then water is added by adding an azeotrope-forming solvent such as methanol, ethanol Isopropanol, dichloromethane, MTB, ethyl acetate, butyl acetate, butanol, toluene or THF largely removed.
  • the amount of residual water is determined by Karl Fischer (KF) titration.
  • the process described here is distinguished by several important advantages over the process of the prior art: the cheap and non-toxic potassium or sodium permanganal is used as the sole oxidant.
  • the resulting manganese waste can be made reusable in a recycling process by means of oxidation.
  • the process is robust and can easily be carried out on a multi-ton scale. It is characterized by environmentally friendly solvents.
  • the method is inexpensive to carry out, consists of only one stage and delivers a high overall yield of 75-80% of theory. This method therefore makes a valuable contribution to the production of an intermediate stage of the triiodinated trisamides which are important for medical diagnostics.
  • the precipitate is added to a solution of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and heated to 80 ° C. 100 ml of 20% sodium hydroxide solution are carefully added dropwise to this solution within 30 minutes and the mixture is then heated under reflux for 6 hours. It is cooled to room temperature (RT) and a conc. Solution of sodium sulfite too. 50% sulfuric acid are then added dropwise to a pH of 6 and the mixture is stirred for one hour at room temperature. The pH is then adjusted to 1 using 50% sulfuric acid. 4 l of ethyl acetate are added and the mixture is stirred well. The organic phase is separated off and the water phase is extracted twice with 1 l of ethyl acetate. The organic phases are combined, washed once with 5 l of water and then distilled to cyclohexane. The product crystallizes out on cooling (0 ° C).
  • the precipitate is added to a solution of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and heated to 70 ° C. 100 ml of 20% sodium hydroxide solution are carefully added dropwise to this solution in the course of 3 hours and the mixture is then heated under reflux for 6 hours. It is cooled to room temperature and a conc. Solution of sodium sulfite too. 50% sulfuric acid are then added dropwise to a pH of 6 and the mixture is stirred at RT for one hour. The pH is then adjusted to 1 using 50% sulfuric acid. It is largely evaporated in vacuo and residual water is distilled out azeotropically by adding ethanol (continuous addition of ethanol).
  • the precipitate is filtered off and washed once with 10 l of water.
  • the precipitate is added to a solution of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and heated to 75 ° C. 100 ml of 20% sodium hydroxide solution are carefully added dropwise to this solution within 45 minutes and the mixture is then heated under reflux for 7 hours. It is cooled to room temperature and adjusted to a pH of 1 by adding 50% sulfuric acid. It is largely evaporated in vacuo and residual water is distilled out azeotropically by adding isopropanol (continuous addition of isopropanol). If the water content is ⁇ 1% (KF), another 10 l of isopropanol are added and one is stirred
  • the precipitate is filtered off and washed once with 10 l of water.
  • the precipitate is added to a solution of 2.54 kg (16.07 mol) of potassium permanganate in 10 l of water and heated to 90 ° C. 100 ml of 20% sodium hydroxide solution are carefully added dropwise to this solution within 30 minutes and the mixture is then heated under reflux for 7 hours. It is cooled to room temperature and adjusted to a pH of 1 by adding 50% sulfuric acid. It is largely evaporated in vacuo and residual water is distilled out azeotropically by adding methanol (continuous addition of methanol). If the water content is ⁇ 2% (KF titration), another 10 l of methanol are added and the mixture is stirred at 40 ° C. for one hour. The salt paste is filtered off and rinsed twice with 5 l of methanol. The filtrate is evaporated to dryness in vacuo.

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Abstract

Es wird ein neues Verfahren zur Herstellung der als Zwischenprodukt für die Synthese von Röntgenkontrastmitteln verwendeten Triiodtrimesinsäure beschrieben.

Description

Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure
Triiodtrimesinsäure (Formel I )ist ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von nichtionischen triiodierten Röntgenkontrastmitteln. So wird beispielsweise in der DE 3001292 (Schering) die Herstellung von Trisamiden der Triiodtrimesinsäure beschrieben. Derartige Verbindungen sind aufgrund ihrer günstigen pharmakologischen Eigenschaften besonders interessant. Die wirtschaftliche Nutzung dieser Trisamide scheiterte daran, daß bis jetzt noch kein kommerziell nutzbarer Zugang zur eigentlichen Ausgangsverbindung, der Triiodtrimesinsäure, gefunden wurde. Ein Kontrastmittel mit besonders guten Eigenschaften, das losimid , das bereits in Phase III der klinischen Prüfungen war, scheiterte in der weiteren Entwicklung an den zu hohen Herstellungskosten der Triiodtrimesinsäure.
So wird in DE 2831496 die Herstellung der Triiodtrimesinsäure, ausgehend von Nitroisophthalsäure, beschrieben:
Bei diesem Verfahren wird Nitroisophthalsäure zur Aminoverbindung hydriert und anschließend mit Chlorjod iodiert. Die Einführung der fehlenden Carboxyl-Gruppe gelingt über eine Sandmeyer-Reaktion (HN02/ KCN / CuCN). Dieser Reaktionsschritt erwies sich besonders bei der Ansatzvergrößerung als sehr kritisch, da zum einen Blausäure entsteht und außerdem die Kupferionen im Uberschuss eingesetzt werden müssen. Die Beseitigung von Kupferabfällen aus den Reaktionswässern ist im Großmaßstab als besonders kritisch anzusehen. Ein kritischer Schritt ist auch die vollständige Verseifung des Nitrils zur Carbonsäure. Hierbei wird intermediär das Amid durchlaufen, das sich als sehr schwer hydrolysierbar erwies.
In einer weiteren Patentschrift (NYCOMED: US 5,882,628) werden Zwischenstufen beschrieben, die als Ausgangsprodukte für die Synthese von Triiodtrimesinsäure in Betracht kämen:
Triiodmesitylen wird unter acetylierenden Bedingungen in einer
Oxidationsreaktion mit Kaliumpermanganat / Acetanhydrid / Essigsäure/ Schwefelsäure in das
Triacetat überführt (Ausbeute: 35 %). Das Triacetat wird isoliert und mit
Kaliumcarbonat in Methanol zum Trisalkohol verseift (Ausbeute: 94 %). Der
Trisalkohol wird dann durch Swem-Oxidation in Dimethylsulfoxid als
Lösungsmittel in 67 % Ausbeute zum Trisaldehyd umgesetzt.
Die weitere Oxidation zur Tricarbonsäure ist in diesem Patent nicht beschrieben worden, und auch in der Literatur wird über diesen Schritt nichts berichtet.
Es bestand daher der Bedarf nach einem Verfahren, das die Triiodtrimesinsäure in hoher Gesamtausbeute unter günstigen Umwelt- und Sicherheitsaspekten liefert und das auch die Fähigkeit zur Ansatzvergrößerung besitzt. Diese Anforderungen sind überraschenderweise mit dem neuen, hier vorliegendem Verfahren gegeben. Das folgende Syntheseschema zeigt den von Triiodmesitylen ausgehenden neuen Syntheseweg:
Hierbei wird ausgehend von Triiodmesitylen mit Kalium- oder Natriumpermanganat in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid, Essigsäure und Schwefelsäure in einem Volumenverhältnis 15-30 : 7-15 : 0.75-1 ,25, bevorzugt 20 :10 :2 umgesetzt. Die Schwefelsäure wird in der Konzentration 70 % - 100 %, bevorzugt 95 - 100 % eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei Temperaturen von 10 bis 120 °C, bevorzugt 20 - 100 °C, besonders bevorzugt 40-80°C. Die Reaktionsdauer beträgt 18 - 36 Stunden, bevorzugt 20 - 25 Stunden.
Dann wird abdestilliert. Dieses kann direkt aus dem Ansatz erfolgen, wobei gegebenenfalls der Druck reduziert wird. Man erhält dabei ein Gemisch aus Essigsäure und Acetanhydrid. Man kann aber auch erst Wasser zugeben um das überschüssige Essigsäureanhydrid zu zerstören und destilliert dann reine Essigsäure ab. Die zurückgewonnene Essigsäure kann wiederverwendet werden.
Dann neutralisiert man im Rückstand durch Zugabe einer anorganischen Base wie Natronlauge, Kalilauge oder Calciumhydroxid in fester Form oder, bevorzugt, als wäßrige Lösung die Schwefelsäure und setzt das Einengen fort. Nach beendetem Eindampfen wird bei Temperaturen zwischen 60 - 100 °C Wasser zugesetzt, anschließend ausgerührt und das ausgefallene Rohprodukt abfiltriert, das gegebenenfalls mit Wasser gewaschen und direkt ohne Aufreinigung oder Trocknung in die Folgereaktion eingesetzt wird.
Hierzu wird eine Suspension des Rohproduktes in einer wäßrigen Kalium- bzw. Natriumpermanganat-Lösung bei Temperaturen von 60 - 100 °C, bevorzugt 80 - 100 °C (Rückfluß) vorgelegt und mit einer wäßrigen Lösung einer anorganischen Base, bevorzugt Natronlauge, Kalilauge .Calciumhydroxid, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, besonders bevorzugt aber NaOH oder KOH versetzt. Die Zutropfdauer der Base beträgt 30 Minuten bis 10 Stunden, bevorzugt 30 Minuten bis 3 Stunden. Anschließend wird 1 bis 24 Stunden, bevorzugt 3 - 12, besonders bevorzugt 4 - 8 Stunden bei Temperaturen zwischen 60 und 100 °C , besonders bevorzugt 80 - 100 °C, gerührt.
Die anschließende Aufarbeitung kann auf unterschiedliche Weise erfolgen:
1. Der Uberschuss an Oxidationsmittel kann durch Zugabe eines Reduktionsmittels in fester oder gelöster Form (wäßrige Lösung) zerstört werden. Hierzu eignen sich insbesondere anorganische Sulfite oder Hydrogensulfite, wie Natriumsulfit/hydrogensulfit oder Kaliumsulfit/hydrogensulfit, besonders bevorzugt Natriumsulfit oder niedere Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Glycol. Dieses geschieht bei Temperaturen zwischen 10 bis 100 °C bevorzugt 20 - 80 °C. Anschließend wird durch Zugabe von Schwefelsäure auf einen pH Wert von 0,1 - 3, bevorzugt 0,5 - 1 gestellt und das Produkt durch Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel wie Ethylacetat, Propylacetat, Methyl -butylether (MTB), Tetrahydrofuran ( THF), n-Butanol, Methyl-THF, Dichlormethan, Toluol extrahiert. Bevorzugt sind Ethylacetat und MTB. Die organischen Phasen können gegebenenfalls mit Wasser, Sole oder angesäuertem Wasser gewaschen werden und zur Trockene eingedampft werden. Als besonders günstig hat sich erwiesen, direkt auf das zur Kristallisation verwendete Lösungsmittel umzudestillieren . Dabei wird während der Destillation durch kontinuierliche Zugabe eines zweiten Lösungsmittels das erste durch das zweite Lösungsmittel ersetzt. Als Lösungsmittel zur Kristallisation haben sich besonders Cyclohexan und n-Heptan, sowie deren Mischungen mit Ethylacetat, Toluol und MTB bewährt. In manchen Fällen kann auch auf eine wie oben beschriebene Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel verzichtet werden. Hierzu wird weitgehend unter reduziertem Druck zur Trockene eingeengt und anschließend Wasser durch Zugabe eines azeotropbildenden Lösungsmittels wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, MTB, Ethylacetat, Butylacetat, Butanol, Toluol oder THF weitgehend entfernt . Die Restwassermenge wird durch Karl- Fischer-(KF) Titration bestimmt.. Dann wird der zurückbleibende Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, Dichlormethan, MTB, Ethylacetat, Buthylacetat, Butanol, Toluol oder THF bei Temperaturen zwischen 20 - 100 °C ausgerührt und von den Salzen abfiltriert. Das Filtrat kann zur Trockene eingedampft werden oder aber, wie oben beschrieben, auf ein zur Kristallisation geeignetes Lösungsmittel umdestilliert werden.
2. In manchen Fällen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, kein Redukionsmittel zuzugeben, sondern durch Zugabe von Schwefelsäure den pH Wert auf 0,1 - 3, bevorzugt aber 0,1 - 1 zu stellen und dann wie oben beschrieben unter reduziertem Druck zur Trockene einzudampfen und den Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel auszurühren (analoge Vorgehensweise wie unter 1 -)
Das hier beschriebene Verfahren zeichnet sich durch einige wichtige Vorteile gegenüber dem Verfahren des Stands der Technik aus: Als alleiniges Oxidationsmittel wird das billige und ungiftige Kalium - bzw. Natriumpermanganal verwendet. Die entstehenden Manganabfälle können in einem Recycling-Verfahren durch Aufoxidation wiederverwendbar gemacht werden. Das Verfahren ist robust und ohne weiteres im Multi-Tonnen-Maßstab durch- führbar. Es zeichnet sich durch umweltfreundliche Lösungsmittel aus. Das Verfahren ist billig in der Durchführung, besteht nur aus einer Stufe und liefert eine hohe Gesamtausbeute von 75 - 80 % der Theorie Dieses Verfahren stellt somit einen wertvollen Beitrag zur Herstellung einer Zwischenstufe der für die medizinische Diagnostik wichtigen triiodierten Trisamide dar.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Beschreibung des neuen Verfahrens: Herstellunq von Trijodtrimesitylen
Erfolgte nach Synthesis 6, 486 (1980); WO 96/09282, J. Med.Chem. (2000) 43
(10), 1940 oder nach Synlett (2002), (4), 598
Herstellung von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren (Variante I)
1 kg (2,01 mol) Triiodmesitylen und 1 ,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat, suspendiert in 2,06 I Acetanhydrid, 1,03 I Essigsäure und 206 ml konz. Schwefelsäure werden 20 Stunden bei 40 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man tropft unter Rühren 10 1 Wasser zu und rührt anschließend eine Stunde bei 10 °C. Der ausgefallene Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol) Kaliumpermanganat in 10 l Wasser gegeben und auf 80 °C erwärmt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 30 Minuten vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge zu und erhitzt anschließend 6 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur (RT) ab und gibt eine konz. Lösung aus Natriumsulfit zu. Anschließend tropft man 50 % Schwefelsäure zu bis zum pH Wert von 6 und rührt eine Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 gestellt. Man gibt 4 I Ethylacetat zu und rührt gut durch. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase 2 mal mit 1 I Ethylacetat nach. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit 5 I Wasser nachgewaschen und anschließend auf Cyclohexan umdestilliert. Beim Abkühlen (0 °C) kristallisiert das Produkt aus.
Ausbeute: 0,886 kg (75 % der Theorie)
Elementaranalyse: Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77 Gef.: C 18,48 H 0,60 J 64,69 Herstellunq von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren (Variante II)
1 kg (2,01 mol) Triiodmesitylen und 1 ,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat, suspendiert in 3,02 I Acetanhydrid, 1 ,55 I Essigsäure und 309 ml konz. Schwefelsäure werden 22 Stunden bei 45 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man tropft unter Rühren 10 I Wasser zu und rührt anschließend eine Stunde bei 10 °C. Der ausgefallene Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol) Kaliumpermanganat in 10 I Wasser gegeben und auf 90 °C erwärmt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb einer Stunde vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge zu und erhitzt anschließend 7 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt eine konz. Lösung aus Natriumsulfil zu. Anschließend tropft man 50 % Schwefelsäure zu bis zum pH Wert 6 und rührt eine Stunde bei RT. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert 1 gestellt. Man gibt 4 I Ethylacetat zu und rührt gut durch. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die Wasserphase 2 mal mit 1 I Ethylacetat nach. Die organischen Phasen werden vereinigt, einmal mit 5 I Wasser nachgewaschen. Die Essigesterlösung wird andestilliert um a∑eotrop Wasser zu entfernen (Wassergehalt nach Karl-Fischer-Titration < 0,2 %). Eine so hergestellte Lösung kann zur weiteren Umsetzung eingesetzt werden (z.B. Herstellung des Säurechlorids mit SOCI2). Durch Eindampfen eines Aliquots wurde die Ausbeute bestimmt.
Ausbeute: 0,945 kg (80 % der Theorie) Elementaranalyse: Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77 Gef.: C 18,51 H 0,64 J 64,58 Herstellung von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren (Variante III)
1 kg (2,01 mol) Triiodmesitylen und 1 ,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat, suspendiert in 2,47 I Acetanhydrid, 1 ,24 I Essigsäure und 247 ml konz. Schwefelsäure werden 24 Stunden bei 50 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man tropft unter Rühren 10 I Wasser zu und rührt anschließend eine Stunde bei 10 °C. Der ausgefallene Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol) Kaliumpermanganat in 10 I Wasser gegeben und auf 85 °C erwärmt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 2 Stunden vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge zu und erhitzt anschließend 8 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt eine konz. Lösung aus Natriumsulfit zu. Anschließend tropft man 50 % Schwefelsäure zu bis zum pH Wert von 6 und rührt eine Stunde bei RT. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 gestellt.. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert durch Zugabe von Isopropanol restliches Wasser), azeotop ab. Das Isopropanol wird kontinuierlich zugegeben.
Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF) gibt man weilere 10 I Isopropanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 3 I Isopropanol nach. Das Filtral wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,909 kg (77 % der Theorie)
Elementaranalyse: Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77 Gef.: C 18,27 H 0,59 J 64,85 Herstellunq von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren (Variante IV)
1 kg (2,01 mol) Triiodmesitylen und 1 ,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat, suspendiert in 3,30 I Acetanhydrid, 1 ,65 l Essigsäure und 330 ml konz. Schwefel - säure werden 30 Stunden bei 50 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird unter reduziertem Druck weitgehends abdestilliert (eingeengt). Man tropft unter Rühren 10 I Wasser zu und rührt anschließend eine Stunde bei 10 °C. Der ausgefallene Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol) Kaliumpermanganat in 10 I Wasser gegeben und auf 70 °C erwärmt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb von 3 Stunden vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge zu und erhitzt anschließend 6 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und gibt eine konz. Lösung aus Natriumsulfit zu. Anschließend tropft man 50 % Schwefelsäure zu bis zu einem pH Wert von 6 und rührt eine Stunde bei RT. Dann wird mit 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 gestellt. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert durch Zugabe von Ethanol restliches Wasser azeotrop raus (kontinuierliche Zugabe von Ethanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF) gibt man weitere 10 I Ethanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 I Isopropanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,921 kg (78 % der Theorie)
Elementaranalyse: Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77 Gef.: C 18,31 H 0,55 J 64,56 Herstellung von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren (Variante V)
1 kg (2,01 mol) Triiodmesitylen und 1 ,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat, suspendiert in 2,88 I Acetanhydrid, 1 ,44 I Essigsäure und 288 ml konz. Schwefelsäure werden 24 Stunden bei 45 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man tropft unter Rühren 10 1 Wasser zu und rührt anschließend eine Stunde bei 10 °C. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, und einmal mit 10 I Wasser nachgewaschen. Der Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol) Kaliumpermanganat in 10 I Wasser gegeben und auf 75°C erwärmt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 45 Minuten vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge zu und erhitzt anschließend 7 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt durch Zugabe von 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1 . Man dampft im Vakuum weitgehends ein und destilliert durch Zugabe von Isopropanol restliches Wasser azeotrop raus (kontinuierliche Zugabe von Isopropanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF) gibt man weitere 10 I Isopropanol zu und rührt eine
Stunde bei 40 °C. Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 I Isopropanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,897 kg (76 % der Theorie)
Elementaranalyse: Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77 Gef.: C 18,48 H 0,56 J 64,84
Herstellung von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren (Variante VI) 1 kg (2,01) Triiodmesitylen und 1 ,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat, suspendiert in 2,68! Acetanhydrid, 1 ,34 I Essigsäure und 268 ml konz. Schwefelsäure werden 20 Stunden bei 55 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man tropft unter Rühren 10 I Wasser zu und rührt anschließend eine Stunde bei 10 °C. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, und einmal mit 10 I Wasser nachgewaschen. Der Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol) Kaliumpermanganat in 10 I Wasser gegeben und auf 80 °C erwärmt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb einer Stunde vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge zu und erhitzt anschließend 10 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt durch Zugabe von 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert durch Zugabe von Ethanol restliches Wasser azeotrop ab (kontinuierliche Zugabe von Ethanol). Bei einem Wassergehalt < 1 % (KF-Titration) gibt man weitere 10 I Ethanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 I Ethanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,886 kg (75 % der Theorie)
Elementaranalyse: Ber.: C 18,39 H 0,51 J 64,77 Gef.: C 18,45 H 0,60 J 64,59
Herstellung von Triiodtrimesinsäure im Eintopf-Verfahren (Variante VII)
1 kg (2,01) Triiodmesitylen und 1 ,27 kg (8,03 mol) Kaliumpermanganat, suspendiert in 2,27 I Acetanhydrid, 1 ,13 I Essigsäure und 227 ml konz. Schwefelsäure werden 22 Stunden bei 40 °C gerührt. Nach beendeter Reaktion gibt man unter Rühren vorsichtig 285,8 ml Wasser zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur nach. Dann gibt man 618,3 ml 50 %ige Natronlauge zu (exakt die Menge um die Schwefelsäure zu neutralisieren!). Anschließend wird unter reduziertem Druck weitgehend abdestilliert (eingeengt). Man tropft unter Rühren 10 1 Wasser zu und rührt anschließend eine Stunde bei 10 °C. Der ausgefallene Niederschlag wird abfiltriert, und einmal mit 10 I Wasser nachgewaschen. Der Niederschlag wird zu einer Lösung aus 2,54 kg (16,07 mol) Kaliumpermanganat in 10 I Wasser gegeben und auf 90 °C erwärmt. Zu dieser Lösung tropft man innerhalb 30 Minuten vorsichtig 100 ml 20 %ige Natronlauge zu und erhitzt an- schließend 7 Stunden unter Rückfluß. Man kühlt auf Raumtemperatur ab und stellt durch Zugabe von 50 % Schwefelsäure auf einen pH Wert von 1. Man dampft im Vakuum weitgehend ein und destilliert durch Zugabe von Methanol restliches Wasser azeotrop raus (kontinuierliche Zugabe von Methanol). Bei einem Wassergehalt < 2 % (KF-Titration) gibt man weitere 10 l Methanol zu und rührt eine Stunde bei 40 °C. Man filtriert vom Salzbrei ab und spült 2 mal mit 5 I Methanol nach. Das Filtrat wird im Vakuum zur Trockne eingedampft.
Ausbeute: 0,897 kg (76 % der Theorie)
Elementaranalyse:
Ber.: C 18,39 1-1 0,51 J 64,77
Gef.: C 18,33 H 0,62 J 64,80

Claims

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von Triiodtrimesinsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man in einem OxidationsverfahrenTriiodmesitylen mit Kalium- oder Natriumpermanganat in einer Mischung aus Essigsäureanhydrid, Essigsäure und Schwefelsäure bei Temperaturen von 10 bis 120° C innerhalb von 18 bis 36 Stunden umsetzt und anschließend das so erhaltene Rohprodukt ein bis 24 Stunden mit einer wässrigen Kalium- oder Natriumpermaganat-Lösung bei Temperaturen von 60 bis 100° C in Gegenwart einer wässrigen anorganischen Base behandelt.
2. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung bei 40 bis 80° C durchgeführt wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung innerhalb von 20 bis 25 Stunden durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die basische Rohproduktbehandlung bei 80 bis 100° C durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die basische Rohproduktbehandlung innerhalb von 4 bis 8 Stunden durchgeführt wird.
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