EP1581198A1 - Pulverformige arzneimittel zur inhalation enthaltend ein tiotropiumsalz und salmeterolxinafoat - Google Patents

Pulverformige arzneimittel zur inhalation enthaltend ein tiotropiumsalz und salmeterolxinafoat

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Publication number
EP1581198A1
EP1581198A1 EP03780120A EP03780120A EP1581198A1 EP 1581198 A1 EP1581198 A1 EP 1581198A1 EP 03780120 A EP03780120 A EP 03780120A EP 03780120 A EP03780120 A EP 03780120A EP 1581198 A1 EP1581198 A1 EP 1581198A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
inhalation
salmeterol xinafoate
powder
tiotropium
inhalable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP03780120A
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hagen Graebner
Mareke Hartig-Heimel
Peter Sieger
Rainer Soyka
Michael Trunk
Michael Walz
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc
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Filing date
Publication date
Family has litigation
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Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Publication of EP1581198A1 publication Critical patent/EP1581198A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

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    • A61K31/439—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom the ring forming part of a bridged ring system, e.g. quinuclidine
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    • A61K31/46—8-Azabicyclo [3.2.1] octane; Derivatives thereof, e.g. atropine, cocaine
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics

Definitions

  • Tiotropium bromide is known from European patent application EP 418 716 AI and has the following chemical structure:
  • Tiotropium is the free ammonium cation.
  • the beta imetic salmeterol is also known from the prior art. It is used, for example, in the therapy of asthma.
  • WO 00/69468 discloses pharmaceutical combinations of long-acting betamimetics 25 with long-acting anticholinergics, which are characterized by a synergistic effect of the two pharmaceutical components.
  • One of the specific drug combinations disclosed in WO 00/69468 is the combination of tiotropium bromide with salmeterol xinafoate.
  • the active ingredients salmeterol and tiotropium are administered by inhalation. Suitable inhalable powders can be used.
  • the correct preparation of the above-mentioned compositions which can be used for the inhalative administration of a medicinal substance, is based on various parameters which are connected with the nature of the medicinal substance itself. Without limitation, examples of these parameters are the stability of action of the starting material under various environmental conditions, the stability during the course of the preparation of the pharmaceutical formulation and the stability in the final compositions of the drug.
  • the active pharmaceutical ingredient used in the preparation of the aforementioned pharmaceutical compositions should be as pure as possible and its stability in long-term storage must be ensured under various environmental conditions. This is imperative in order to prevent drug compositions from being used which, in addition to the actual active ingredient, contain, for example, degradation products thereof. In such a case, the content of active substance found in capsules could be lower than specified.
  • Active pharmaceutical ingredient must be avoided as far as possible, a high stability of the active ingredient compared to the grinding process is an essential necessity. Only a sufficiently high stability of the active ingredient during the grinding process allows the production of a homogeneous drug formulation in which the defined amount of active ingredient is always reproducible is included. Another problem that can arise during the grinding process for producing the desired pharmaceutical formulation is the energy supply resulting from this process and the stress on the surface of the crystals. Under certain circumstances, this can lead to polymorphic changes, to a conversion to the amorphous shape or to a change in the crystal lattice. Since the same crystalline morphology of the active ingredient must always be guaranteed for the pharmaceutical quality of a pharmaceutical formulation, increased demands must also be made on the stability and properties of the crystalline active ingredient against this background.
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical formulation comprising a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, which is characterized by the highest possible stability of the two active ingredients in the formulation.
  • the active ingredients tiotropium and salmeterol are particularly effective.
  • active substances which have a particularly high effectiveness, only small amounts of the active substance are required per individual dose in order to achieve the therapeutically desired effect.
  • the auxiliary its grain size is of particular importance. The finer the auxiliary, the poorer its flow properties are.
  • the particle size of the auxiliary is of great importance for the emptying behavior of capsules in an inhaler during use. It has also shown that the grain size of the excipient has a strong influence on the inhalable active ingredient content of the inhalable powder.
  • the inhalable or inhalable active ingredient fraction is understood to mean the particles of the inhalation powder that are transported deep into the branches of the lungs when inhaled with the air we breathe. The particle size required for this is between 1 and 10 / m, preferably less than 6 ⁇ m.
  • an inhalation powder containing a tiotropium salt and salmeterol xinafoate, which is characterized by a high degree of homogeneity and uniformity of dispersibility.
  • the present invention further aims at Provision of an inhalation powder which allows the application of the inhalable active ingredient with the least possible variability.
  • the emptying behavior from the powder reservoir plays an important role, although not exclusively, but especially when applying inhalation powders using powder-containing capsules. If the powder formulation is only released to a small extent from the powder reservoir due to poor or poor emptying behavior, significant amounts of the active ingredient-containing inhalation powder remain in the powder reservoir (e.g. the capsule) and cannot be used therapeutically by the patient. The consequence of this is that the dosage of the active ingredient in the powder mixture must be increased so that the amount of active ingredient applied is sufficiently high to achieve the therapeutically desired effect.
  • tiotropium salts 1 are understood to mean salts which are formed by the pharmacologically active cation Tiotropium T.
  • an explicit reference to the cation tiotropium can be recognized by using the designation T.
  • the inhalable powders according to the invention contain tiotropium T and salmeterol xinafoate 2, which is characterized by a melting point of about 124 ° C., in a mixture with a physiologically acceptable auxiliary.
  • the above melting point was obtained via DSC (Differential Scanning Calorimetry) using a Mettler DSC 820 and evaluated with the Mettler software package STAR. The data were collected at a heating rate of 10 K / min.
  • X-ray powder diagram data can be found in the experimental part of the present invention.
  • the X-ray powder diagram of the salmeterol xinafoate which is preferably used according to the invention is shown in FIG. 1.
  • the salmeterol xinafoate 2 used in the inhalable powders according to the invention particularly preferably has a tamped volume> 0.134 g / cm, preferably of> 0.14 g / cm, particularly preferably of> 0.145 g / cm.
  • the tamped volume is determined according to the test method of European Pharmacopoeia 4 (2002): "apparent density after settling” / "density of settled product", identical to "tapped density”, measured in grams per milliliter) or as "Carr packed bulk density”"determined according to the ASTM standard (D6393-99, Standard Test Method for Bulk Solids Characterization by Carr Indices), measured in grams per cm 3 .
  • the ramming volume is a measure of the volume that solid, crushed materials take up after compression of the same under defined conditions.
  • the salmeterol xinafoate 2 described above is preferably contained in an amount of 0.002 to 15%.
  • Inhalation powders containing 0.01 to 10% 2 are preferred according to the invention.
  • Particularly preferred inhalation powders contain 2 in an amount of 0.05 to 5%, preferably 0.1 to 3%, particularly preferably 0.125 to 2%, further preferably 0.25 to 2%.
  • the inhalable powders according to the invention also preferably contain 0.001 to 5% tiotropium.
  • Inhalation powders containing 0.01 to 3% tiotropium V_ are preferred according to the invention.
  • Particularly preferred inhalation powders contain Tiotropium Y_ in an amount of 0.02 to 2.5%, preferably 0.03 to 2.5%, particularly preferably 0.04 to
  • Tiotropium Y_ means the free ammonium cation. If the term 1 is used in the context of the present invention, this is to be understood as a reference to tiotropium in combination with a corresponding counterion.
  • the preferred counterion (anion) is chloride, bromide, iodide, methanesulfonate or para-toluenesulfonate. Of these anions, bromide is preferred.
  • the present invention preferably relates to inhalable powders which contain between 0.0012 to 6%, preferably 0.012 to 3.6%, tiotropium bromide 1.
  • inhalable powders which contain about 0.024 to 3%, preferably about 0.036 to 3%, particularly preferably about 0.048 to 2.4% tiotropium bromide 1.
  • the tiotropium bromide preferably contained in the inhalable powders according to the invention can include solvent molecules during the crystallization.
  • the hydrates of tiotropium bromide are preferably used to produce the inhalable powders containing tiotropium according to the invention.
  • the crystalline tiotropium bromide monohydrate known from WO 02/30928 is particularly preferably used. This crystalline tiotropium bromide monohydrate is characterized by an endothermic maximum at 230 ⁇ 5 ° C. which occurs in the thermal analysis by means of DSC at a heating rate of lOK / min.
  • the present invention preferably relates to inhalable powders which contain between 0.00125 to 6.25%, preferably 0.0125 to 3.75%, crystalline tiotropium bromide monohydrate.
  • inhalable powders which contain about 0.025 to 3.125%, preferably about 0.0375 to 3.125%, particularly preferably about 0.05 to 2.5% tiotropium bromide monohydrate.
  • the medicinal products according to the invention containing the combinations of 1 and 2 are usually used in such a way that the tiotropium V_ and salmeterol xinafoate 2 together in doses of 5 to 5000 ⁇ g, preferably 10 to 2000 ⁇ g, particularly preferably 15 to 100 ⁇ g, further preferably 20 to 500 ⁇ g , according to the invention preferably from 25 to 250 ⁇ g, preferably from 30 to 125 ⁇ g, particularly preferably 40 to 70 ⁇ g per single dose.
  • the combinations according to the invention from 1 and 2 may contain such an amount of tiotropium V_ and salmeterol xinyfoat 2 that, for example, 4.5 ⁇ g V_ and 25 ⁇ g 2, 4.5 ⁇ g V and 30 ⁇ g 2 per single dose.
  • the amounts of active ingredients V and 2 applied per single dose above correspond approximately to the subsequent amounts of 1 and 2: 5 applied per single dose , 4 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 35 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and40 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 60 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and70 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 80 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 90 ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and lOO ⁇ g 2, 5.4 ⁇ g 1 and 10 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 35 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 40 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 60 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 70 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 80 ⁇ g 2, 12 ⁇ g 1 and 90 ⁇ g 2,
  • the amounts of active ingredients 1 and 2 applied per single dose above correspond approximately to the subsequent amounts of tiotropium bromide monohydrate 1 and 2 applied per single dose : 5.6 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 35 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 40 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 60 ⁇ g 2, 5 , 6 ⁇ g 1 and 70 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 80 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 90 ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and lOO ⁇ g 2, 5.6 ⁇ g 1 and 1 lO ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 25 ⁇ g 2, 12, 5 ⁇ g 1 and 30 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 35 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 40 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1 and 50 ⁇ g 2, 12.5 ⁇ g 1
  • auxiliaries which are used to represent the inhalable powder used in the pharmaceuticals according to the invention
  • Monosacchari.de e.g. glucose or arabinose
  • disaccharides e.g. lactose, sucrose, maltose, trehalose
  • oligo- and polysaccharides e.g. dextrans
  • polyalcohols e.g. sorbitol, mannitol, xylitol
  • salts e.g. sodium chloride, calcium carbonate.
  • Mono- or disaccharides are preferably used, the use of lactose or glucose being particularly, but not exclusively in the form of their hydrates, is preferred.
  • Lactose is used as an auxiliary, particularly preferably lactose monohydrate, as particularly preferred in the sense of the invention.
  • Auxiliaries which have an average particle size of 10 to 50 ⁇ m are particularly preferably used.
  • the mean particle size in the sense used here is understood to mean the 50% value from the volume distribution, measured with a laser diffractometer using the dry dispersion method.
  • the excipient is characterized by an average particle size of 12 to 35 ⁇ m, particularly preferably 13 to 30 ⁇ m.
  • the 10% fine fraction in the sense used here means the 10% value from the volume distribution measured with a laser diffractometer.
  • the 10% fine fraction value stands for the particle size below which 10% of the particle quantity lies (based on volume distribution).
  • inhalation powders in which the 10% fine fraction is approximately 1 to 4 ⁇ m, preferably approximately 1.5 to 3 ⁇ m, are particularly preferred.
  • Inhalation powders in which the excipient has a specific surface area between 0.2 and 1.5 m 2 / g, preferably between 0.3 and 1.0 m / g, are also preferred according to the invention.
  • Auxiliaries of high crystallinity are preferably used for the powder formulations according to the invention. This crystallinity can be assessed on the basis of the enthalpy (enthalpy of solution) released when the auxiliary is dissolved.
  • enthalpy enthalpy of solution
  • the inhalable powders according to the invention are characterized by a high degree of homogeneity in the sense of the individual dosage accuracy. This is in a range of ⁇ 8%, preferably ⁇ 6%, particularly preferably ⁇ 4%.
  • excipient mixtures which consist of a mixture of coarser excipient with an average particle size of 17 to 50 ⁇ m, preferably from 20 to 40 ⁇ m, particularly preferably 25 to 35 ⁇ m and finer excipient with an average particle size from 1 to 8 ⁇ m, preferably from 2 to 7 ⁇ m, particularly preferably 3 to 6 ⁇ m.
  • the mean particle size is understood to mean the 50% value from the volume distribution measured by means of laser diffraction using the dry dispersion method. If the above-mentioned excipient mixtures are used, the 10% fine fraction of the coarser excipient component is about 2 to 5 ⁇ m, preferably about 3 to 4 ⁇ m, and that of the finer excipient component is about 0.5 to 1.5 ⁇ m.
  • Inhalable powders are preferred in which the proportion of finer excipient in the total formulation is 2 to 10%, preferably 3 to 7%, particularly preferably 4 to 6%.
  • auxiliary mixture in the context of the present invention, it is always to be understood here as a mixture which was obtained by mixing previously clearly defined components.
  • an auxiliary mixture of coarser and finer auxiliary components is to be understood as meaning only those mixtures which are obtained by mixing a coarser auxiliary component with a finer auxiliary component.
  • the coarser and finer excipient components can consist of the chemically identical or chemically different substances already mentioned above as excipients, preference being given to inhalation powders in which the coarser excipient component and the finer auxiliary component consist of the same chemical compound. If, for example, lactose monohydrate is used as the auxiliary, lactose monohydrate is preferably also used if an auxiliary fraction with the above-mentioned smaller average particle size is specifically added.
  • the procedure according to the invention is preferably as follows.
  • the free base of salmeterol known from the prior art is taken up together with l-hydroxy-2-naphthoic acid in a solvent mixture consisting of an alcohol and an ether.
  • At least 1 mol of 1-hydroxy-2-naphthoic acid preferably 1 to 1.1 mol of 1-hydroxy-, is used per mole of salmeterol used.
  • 2-naphthoic acid particularly preferably 1 mol of 1-hydroxy-2-naphthoic acid.
  • Suitable low-chain alcohols according to the invention preferably ethanol, n-propanol or isopropanol, particularly preferably ethanol, are suitable as alcohol.
  • diethyl ether, methyl ethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane or tert-butyl methyl ether are particularly preferably used according to the invention, the tert-butyl methyl ether being particularly preferred according to the invention.
  • the ratio of alcohol to ether (volume ratio) according to the invention is preferably in a range from about 1: 2 to 2: 1, particularly preferably in a range from about 1: 1.5 to 1.5: 1.
  • the ratio of alcohol to ether is particularly preferred 1: 1.
  • the total amount of solvent used is naturally determined by the size of the batch. About 5 to 20 liters, particularly preferably about 7 to 15 liters, of solvent are preferably used per mole of salmeterol base used. It is particularly preferred to use about 9 to 12 liters of solvent per mole of salmeterol used, it being possible for the two components alcohol and ether to be present in the aforementioned volume ratios in said solvent.
  • the suspension obtained is heated to a temperature of> 40 ° C., preferably to a temperature of> 50 ° C., particularly preferably to a temperature of about 55-56 ° C., and stirred in the process. The heating is carried out until a clear solution is obtained.
  • the solution is then filtered and the filter is optionally rinsed with a small amount (about 1 to 1.5 liters per mole of salmeterol used) of the above-mentioned solvent.
  • the filtrate obtained is then cooled to a temperature of about 30 to 40 ° C., preferably about 35-38 ° C. and stirred at this temperature until the crystallization of the salmeterol xinafoate begins.
  • the addition of salmeterol xinafoate seed crystals can be helpful here.
  • the suspension is cooled further with stirring, preferably to a temperature of about -10 ° C to about 10 ° C, particularly preferably to a temperature of about 0 ° C to about 5 ° C.
  • the crystallization is complete and the product obtained is separated off using a suitable filter and, if appropriate, washed with alcohol and / or ether.
  • the salmeterol xinafoate obtained in this way corresponds to the above-mentioned specification by which the inhalable powders according to the invention are characterized.
  • another aspect of the present invention relates to inhalation powder containing, in addition to Tiotropium V_ salmeterol xinafoate 2, which can be obtained according to the process described above.
  • the inhalable powders are prepared from the excipient and the active ingredient using methods known in the art.
  • the inhalable powders according to the invention are accordingly obtainable, for example, according to the procedure described below.
  • the active ingredient 1 used has an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, preferably 1 to 6 ⁇ m, particularly preferably 2 to 5 ⁇ m.
  • 1 and the auxiliary are preferably added via a sieve or a sieve granulator with a mesh width of 0.1 to 2 mm, particularly preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3 to 0.6 mm.
  • the auxiliary is preferably introduced and then the active ingredient is introduced into the mixing container. This is preferably done
  • auxiliary substance mixture consisting of coarser auxiliary substance with an average particle size of 17 to 50 ⁇ m, particularly preferably from 20 to 35 ⁇ m and finer auxiliary substance with an average particle size of 1 to 8 ⁇ m, preferably from 2 to 7 ⁇ m, particularly preferably 3 to 6 ⁇ m, is used as the auxiliary substance
  • the auxiliary substance mixture is first prepared by alternately layering the two auxiliary substance components in layers and then mixing them.
  • the addition of the salmeterol xinafoate 2 takes place in an analogous manner an average particle size of 0.5 to 10 ⁇ m, preferably 1 to 6 ⁇ m, particularly preferably 2 to 5 ⁇ m.
  • 2 and the powder mixture containing component 1 are preferably added via a sieve or a sieve granulator with a mesh size of 0.1 to 2 mm, particularly preferably 0.3 to 1 mm, most preferably 0.3 to 0.6 mm.
  • the powder mixture containing component 1 is preferably introduced and then 2 is introduced into the mixing container. In this mixing process, the two components are preferably added in portions. Alternating, layer-by-layer sieving of the two components is particularly preferred.
  • the mixing process of the powder mixture containing the component 1 with the active ingredient 2 can already take place during the addition of the two components. However, it is preferred to mix only after the two components have been sieved in layers.
  • the inhalable powder according to the invention can also be obtained by first presenting, in analogy to the procedure described above, a powder mixture consisting of auxiliary and 2, to which component 1 is then added in accordance with the procedure described above.
  • the inhalable powder according to the invention can also be obtained by initially introducing an auxiliary portion, then adding the first portion 1 or the first portion 2, then sieving in an auxiliary portion again and finally the first portion of the second Active ingredient component 1 or 2 is added.
  • This addition sequence of the components auxiliary, 1 and 2 is then repeated until all of the components have been added in the desired amount.
  • the alternating, layer-by-layer sieving of the 3 components is also particularly preferred here.
  • the mixing process can take place while the 3 components are being added. Preferably, however, the three components are mixed only after the layered sieving.
  • micronizing Corresponding micronizing processes are known from the prior art.
  • the procedure below has proven particularly useful for micronizing this crystalline active ingredient modification 1.
  • Common mills can be used to carry out the process.
  • the micronization is preferably carried out with exclusion of moisture, particularly preferably using an appropriate inert gas, such as nitrogen.
  • an appropriate inert gas such as nitrogen.
  • the use of air jet mills has proven to be particularly preferred, in which the grinding material is comminuted by the particles colliding with one another and the particles colliding with the walls of the grinding container.
  • nitrogen is preferably used as the grinding gas.
  • the ground material is conveyed by means of the grinding gas under specific pressures (grinding pressure).
  • the grinding pressure is usually set to a value between approximately 2 and approximately 8 bar, preferably between approximately 3 and approximately 7 bar, particularly preferably between approximately 3.5 and approximately 6.5 bar.
  • the ground material is introduced into the air jet mill by means of the feed gas under specific pressures (feed pressure).
  • feed pressure a feed pressure between approximately 2 and approximately 8 bar, preferably between approximately 3 and approximately 7 bar, particularly preferably between approximately 3.5 and approximately 6 bar, has proven successful.
  • An inert gas, particularly preferably nitrogen, is also preferably used as the feed gas.
  • the grinding stock (crystalline tiotropium bromide monohydrate 1) can be fed in at a conveying rate of approximately 5-35 g / min, preferably approximately 10-30 g / min.
  • the following device has proven to be a possible embodiment of an air jet mill: 2-inch microniser with grinding ring 0.8 mm bore, from Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239 , UNITED STATES.
  • the grinding process is preferably carried out with the following grinding parameters: grinding pressure: about 4.5 - 6.5 bar; Feed pressure: approx. 4.5 - 6.5 bar: supply of the regrind: approx. 17 - 21 g / min.
  • the ground material thus obtained is then processed under the specific conditions specified below.
  • the micronisate is exposed to a relative humidity of at least 40% at a temperature of 15-40 ° C., preferably 20-35 ° C., particularly preferably at 25-30 ° C. water vapor.
  • the humidity is preferably up a value of 50-95% RH, preferably 60-90% RH, particularly preferably 70-80% RH.
  • Relative humidity is understood here as the quotient of the partial pressure of water vapor and the vapor pressure of water at the temperature in question.
  • the micronizate obtainable from the grinding process described above is preferably exposed to the above-mentioned room conditions at least over a period of 6 hours. However, the micronizate is preferably exposed to the above-mentioned room conditions for about 12 to about 48 hours, preferably about 18 to about 36 hours, particularly preferably about 20 to about 28 hours.
  • the inventive micronizate of tiotropium bromide 1 obtainable according to the above procedure has an average particle size of between 1.0 ⁇ m and 3.5 ⁇ m, preferably between 1.1 ⁇ m and 3.3 ⁇ m, particularly preferably between 1.2 ⁇ m and 3.0 ⁇ m Q ( 5.8) of greater than 60%, preferably greater than 70%, particularly preferred greater than 80%.
  • the characteristic value Q denotes (5. 8), the amount of particles of the particles in the volume distribution of the particles is below 5.8 microns based.
  • the particle sizes were determined in the context of the present invention by means of laser diffraction (Fraunhofer diffraction). More detailed information can be found in the experimental descriptions of the invention.
  • tiotropium micronizate which is preferably used according to the invention and was produced according to the above process are specific surface values in the range between 2 m 2 / g and 5 m 2 / g, particularly values between 2.5 m / g and 4.5 m / g and particularly outstandingly between 3.0 m 2 / g and 4.0 m 2 / g.
  • a particularly preferred aspect of the present invention relates to the inhalable powders according to the invention, which are characterized as containing component 1 of the tiotropium bromide monohydrate micronizate described above.
  • the procedure below has proven particularly useful.
  • Common mills can be used to carry out the process.
  • the micronization is preferably carried out with exclusion of moisture, particularly preferably using an appropriate inert gas, such as nitrogen.
  • an appropriate inert gas such as nitrogen.
  • the use of air jet mills has proven to be particularly preferred, in which the grinding material is comminuted by the particles colliding with one another and the particles colliding with the walls of the grinding container.
  • nitrogen is preferably used as the grinding gas.
  • the ground material is conveyed by means of the grinding gas under specific pressures (grinding pressure).
  • the grinding pressure is usually set to a value between approximately 2 and approximately 12 bar, preferably between approximately 5 and approximately 10 bar, particularly preferably between approximately 5 and approximately 8.5 bar.
  • the ground material is introduced into the air jet mill by means of the feed gas under specific pressures (feed pressure).
  • feed pressure a feed pressure between approximately 2 and approximately 12 bar, preferably between approximately 5.5 and approximately 10.5 bar, particularly preferably between approximately 5.5 and approximately 9 bar, has proven successful.
  • An inert gas, particularly preferably nitrogen, is also preferably used as the feed gas.
  • the grinding stock (crystalline salmeterol xinafoate) can be fed in at a conveying rate of approximately 5-100 g / min, preferably approximately 10-60 g / min.
  • a particularly preferred aspect of the present invention relates to the inhalable powders according to the invention, which are characterized by a content of salmeterol xinafoate micronisate 2, which was obtained according to the micronization process described above.
  • the present invention further relates to the use of the inhalable powder according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma.
  • the inhalable powders according to the invention can be administered, for example, by means of inhalers which dose a single dose from a supply by means of a measuring chamber (e.g. according to US 4570630A) or via other apparatus (e.g. according to DE 36 25 685 A).
  • the inhalable powders according to the invention are preferably filled into capsules (for so-called inhalers), which are used in inhalers as described, for example, in WO 94/28958.
  • the capsules containing the inhalable powder according to the invention are particularly preferably administered with an inhaler as shown in FIG.
  • This inhaler is characterized by a housing 1, containing two windows 2, a deck 3, in which there are air inlet openings and which is provided with a sieve 5 fastened via a sieve housing 4, an inhalation chamber 6 connected to deck 3, one of which has two Ground needles 7 provided, against a spring 8 movable pusher 9 is provided, a mouthpiece 12 connected to the housing 1, the deck 3 and a cap 11 via an axis 10 and air passage holes 13 for adjusting the flow resistance.
  • the present invention further relates to the use of the inhalable powder according to the invention for the manufacture of a medicament for the treatment of
  • Respiratory diseases in particular for the treatment of COPD and / or asthma, characterized in that the inhaler described above and shown in FIG. 2 is used.
  • Capsules whose material is selected from the group of synthetic plastics, particularly preferably selected from the group consisting of polyethylene, polycarbonate, polyester, polypropylene and polyethylene terephthalate, are particularly preferably used for the application of the inhalable powder according to the invention by means of capsules containing powder.
  • Polyethylene, polycarbonate or polyethylene terephthalate are particularly preferred as synthetic plastic materials. If polyethylene is used as one of the capsule materials particularly preferred according to the invention, polyethylene with a density of between 900 and 1000 kg / m 3 , preferably from 940 to 980 kg / m 3 , particularly preferably from about 960 to 970 kg / m 3 (high density polyethylene) for use.
  • the synthetic plastics in the sense of the invention can be processed in many ways by means of the manufacturing process known in the prior art.
  • the injection molding processing of the plastics is preferred. Injection molding is particularly preferred, without the use of mold release agents. This manufacturing process is well defined and characterized by a particularly good reproducibility.
  • capsules mentioned above which contain the aforementioned inhalation powder according to the invention.
  • These capsules can contain about 1 to 20 mg, preferably about 3 to 15, particularly preferably about 4 to 12 mg of inhalation powder.
  • Formulations preferred according to the invention contain 4 to 6 mg inhalation powder.
  • Inhalation capsules which contain the formulations according to the invention in an amount of 8 to 12 mg, particularly preferably 9 to 11 mg, are of equal importance according to the invention.
  • the present invention relates to an inhalation kit consisting of one or more of the capsules described above, characterized by a content of inhalable powder according to the invention, in conjunction with the inhaler according to FIG. 2.
  • the present invention further relates to the use of the capsules mentioned above, characterized by a content of inhalable powder according to the invention, for the manufacture of a medicament for the treatment of respiratory diseases, in particular for the treatment of COPD and / or asthma.
  • Filled capsules containing the inhalable powders according to the invention are produced by methods known in the art by filling the empty capsules with the inhaled powders according to the invention.
  • lactose monohydrate is used as auxiliary. This can be obtained, for example, from Borculo Domo Ingredients, Borculo / NL under the product name Lactochem Extra Fine Powder. The specifications for particle size and specific surface area according to the invention are met by this lactose quality. Furthermore, this lactose has the above-mentioned solution enthalpy values preferred for lactose according to the invention.
  • the following examples used lactose batches that had the following specifications: a): average particle size: 17.9 ⁇ m; 10% fine fraction: 2.3 ⁇ m; specific surface area: 0.61 m 2 / g; or b) average particle size: 18.5 ⁇ m; 10% fine fraction: 2.2 ⁇ m; specific surface area: 0.83 2 / g; c) average particle size: 21.6 ⁇ m; 10% fine fraction: 2.5 ⁇ m; specific surface area: 0.59 m 2 / g; d) average particle size: 16.0 ⁇ m; 10% fine fraction: 2.0 ⁇ m; specific surface area: 0.79 m 2 / g
  • lactose monohydrate (200M) is used as the coarser auxiliary. This can be obtained, for example, from DMV International, 5460 Veghel NL under the product name Pharmatose 200M. This lactose is characterized by an average particle size of approximately 30 to 35 ⁇ m. Lactose batches 200M used, for example, had a medium one
  • lactose monohydrate with an average particle size of 3-4 ⁇ m is used as the finer excipient. This can be obtained by customary processes (micronization) from commercially available lactose monohydrate, for example the lactose 200M mentioned above. Micronized lactose batches used had, for example, an average particle size of 3.7 ⁇ m with a 10% fine fraction of 1.1 ⁇ m or also an average particle size of 3.2 ⁇ m with a 10% fine fraction of 1.0 ⁇ m.
  • the crystalline salmeterol xinafoate thus obtained has a tamped volume of 0.27 g / cm 3 .
  • the salmeterol xinafoate obtainable according to the above procedure is blown with an air jet mill of the type MC JETMLLL 50 from Jetpharma; Via Sotto Bisio 42 a / c, 6828-Balixa, Switzerland, micronized.
  • the following grinding parameters are set, for example: grinding pressure 7.5 bar, feed pressure 8.0 bar. Feed (of the crystalline salmeterol xinafoate) or flow rate) 40 g / min.
  • the micronized salmeterol xinafoate thus obtained has a tamped volume of 0.19 g / cm 3 .
  • the crystalline tiotropium bromide monohydrate obtainable according to WO 02/30928 is blown with an air jet mill of the type 2-inch Microniser with a grinding ring 0.8 mm bore,
  • nitrogen as the grinding gas is, for example, the following
  • the ground material obtained is then spread out on tray plates in a layer thickness of approximately 1 cm and subjected to the following climatic conditions for 24-24.5 hours: temperature: 25-30 ° C .; Relative humidity: 70-80%.
  • the devices were operated in accordance with the manufacturer's operating instructions.
  • Measuring device Laser diffraction spectrometer (HELOS), Sympatec (particle size determination by means of Fraunhofer diffraction) Dispersing unit: Dry disperser RODOS with
  • Focal length 100 mm (measuring range: 0.9 - 175 ⁇ m)
  • Measuring time / waiting time approx. 15 s (in the case of 200 mg)
  • Sample preparation / product supply Approximately 200 mg of the test substance are weighed out on a card sheet.
  • the powder is then on the front half of the vibrating trough (from about 1 cm from the front
  • the frequency of the vibrating trough is varied so that the
  • the sample is fed as continuously as possible. However, the amount of product must not be too large so that sufficient dispersion is achieved.
  • the devices were operated in accordance with the manufacturer's operating instructions.
  • Measuring device laser diffraction spectrometer (HELOS),
  • Dispersing unit RODOS dry disperser with suction funnel,
  • Focal length 200 mm (measuring range: 1.8 - 350 ⁇ m)
  • Measuring time / waiting time approx. 10 s (in the case of 200 mg)
  • test substance Approximately 200 mg of the test substance are weighed out on a card sheet. With another map sheet all larger agglomerates are crushed. The powder is transferred to the vibrating trough. A distance of 1.2 to 1.4 mm is set between the vibrating channel and the funnel. After starting the measurement, the Amplitude setting of the vibrating trough increased as continuously as possible to 100% towards the end of the measurement.
  • the specific surface is determined by exposing the powder sample to a nitrogen / helium atmosphere at different pressures. By cooling the sample, the nitrogen molecules condense on the surface of the particles. The amount of condensed nitrogen is determined by the change in the thermal conductivity of the nitrogen / helium mixture and the surface of the sample is determined by the area requirement of nitrogen. The specific surface is calculated using this value and the sample weight.
  • Measuring device Monosorb, Quantachrome
  • Adsorbate 30% nitrogen in helium
  • Measuring cell with capillary tube, W. Pabisch GmbH & Co.KG.
  • the measured values are displayed by the device in [m 2 ] and are usually converted in [cm 2 / g] to the sample weight (dry mass):
  • Reaction cell 100 ml thermistor resistance: 30.0 k ⁇ (at 25 ° C) stirrer speed: 500 rpm Thermostat: Thermostat of the 2277 Thermal Activity Monitor TAM, Fa.
  • Measuring ampoules Crushing ampoules 1 ml, Thermometric. Seal: silicone stopper and beeswax, Thermometric
  • the electrical calibration takes place during the measurement, once before and once after the ampoule break. The calibration after the ampoule break is used for evaluation.
  • Heating power 500 mW
  • the empty inhalation capsules can be filled manually or by machine with inhalation powder containing tiotropium.
  • the following devices can be used.
  • MG2 S.r.l 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italy
  • the sieved components are then mixed (mixing: 900 revolutions).
  • the final mixture is passed twice over a hand sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
  • the sieved components are then mixed (mixing: 900 revolutions).
  • the final mixture is passed twice over a rotary sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
  • Inhalation powders can be obtained in accordance with or in analogy to the procedure described in Example 1, which lead, for example, to the following inhalation capsules after filling the corresponding plastic capsules:
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0113 mg salmeterol xinafoate 0.0726 mg
  • Lactose monohydrate 5.41-61 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.1450 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.2180 mg
  • Lactose monohydrate 10.7595 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0056 mg salmeterol xinafoate 0.0726 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0056 mg salmeterol xinafoate 0.1090 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0508 mg
  • Lactose monohydrate 9.9367 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0063 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
  • auxiliary material About 20-23 g of auxiliary material are placed in a suitable mixing container via a hand sieve with a mesh size of 0.315 mm. Then one after the other
  • Tiotropium bromide monohydrate 1 in portions of approx. 90-110 mg, auxiliary in portions of approx. 20-23 g and salmeterol xinafoate 2 in portions of approx. 650-670 mg are sieved in layers. This procedure is repeated 6 times. Finally, a final portion of adjuvant of about 20-23 g is added. The sieved components (6 layers 1 and 2 as well as 13 layers of excipient) are then mixed (mixing: 900 revolutions). The final mixture is passed twice over a hand sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
  • Inhalation powders can be obtained in accordance with or in analogy to the procedure described in Example 13, which lead, for example, to the following inhalation capsules after filling the corresponding plastic capsules:
  • Example 14 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg
  • Lactose monohydrate 5.3437 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.2180 mg
  • Example 19 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg
  • Lactose monohydrate 9.9512 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0508 mg
  • Example 24 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0063 mg
  • the auxiliary mixture thus obtained is then subjected to the procedure of Example 13 to produce the final mixture.
  • the sieved components (6 layers 1 and 2 and 13 layers of excipient mixture) are then mixed (mixing: 900 revolutions).
  • the final mixture is passed twice over a hand sieve and then mixed in each case (mixing: 900 revolutions).
  • lactose monohydrate (3-4 ⁇ m) stands for micronized lactose and the term lactose monohydrate for coarser lactose:
  • Example 26 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0113 mg
  • Lactose monohydrate 5.0575 mg polvethylene capsules: 100.0 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0225 mg salmeterol xinafoate 0.2180 mg
  • Example 31 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0056 mg
  • Lactose monohydrate 5.1104 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0435 mg
  • Tiotropium bromide monohydrate 0.0125 mg salmeterol xinafoate 0.0508 mg
  • Example 36 Tiotropium bromide monohydrate: 0.0063 mg Salmeterol xinafoate 0.0435 mg

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Abstract

Die Erfindung betrifft pulverförmige Zubereitungen für die Inhalation enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma.

Description

PULVERFORMIGE ARZNEIMITTEL ZUR INHALATION ENTHALTEND EIN TIOTROPIUMSALZ UND
SALMETEROLXINAFOAT
Die Erfindung betrifft pulverförmige Zubereitungen für die Inhalation enthaltend ein 5 Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat, Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma.
10 Hintergrund der Erfindung
Tiotropiumbromid ist aus der Europäischen Patentanmeldung EP 418 716 AI bekannt und weist die folgende chemische Struktur auf:
15 Tiotropiumbromid, wie auch die anderen Salze des Tiotropiums, stellen ein hoch wirksames Anticholinergikum mit langanhaltender Wirkdauer dar, welches zur Therapie von Atemwegserkrankungen, insbesondere von COPD (chronic obstructive pulmonary disease = chronisch obstruktive Lungenerkrankung) und Asthma Verwendung finden kann. Unter Tiotropium ist das freie Ammoniumkation zu verstehen.
20
Das Beta imetikum Salmeterol ist ebenfalls aus dem Stand der Technik bekannt. Es gelangt beispielsweise bei der Therapie des Asthma zur Anwendung.
In der WO 00/69468 werden Arzneimittelkombination von langwirksamen Betamimetika 25 mit langwirksamen Anticholinergika offenbart, die durch eine synergistische Wirkung der beiden Arzneimittelbestandteile gekennzeichnet sind. Eine der in der WO 00/69468 offenbarten spezifischen Arzneimittelkombinationen ist die Kombination von Tiotropiumbromid mit Salmeterolxinafoat. Die Applikation der Wirkstoffe Salmeterol und Tiotropium erfolgt auf inhalativem Wege. Hierbei können geeignete Inhaltionspulver zum Einsatz kommen.
Die richtige Herstellung der vorgenannten, zur inhalativen Verabreichung eines Arzneiwirkstoffes verwendbaren Zusammensetzungen stützt sich auf verschiedene Parameter, die mit der Beschaffenheit des Arzneiwirkstoffes selbst verbunden sind. Ohne Einschränkung darauf sind Beispiele dieser Parameter die Wirkstabilität des Ausgangsstoffes unter verschiedenen Umgebungsbedingungen, die Stabilität im Verlauf der Herstellung der pharmazeutischen Formulierung sowie die Stabilität in den Endzusammensetzungen des Arzneimittels. Der zur Herstellung der vorgenannten Arzneimittelzusammensetzungen verwendete Arzneiwirkstoff sollte so rein wie möglich sein, und seine Stabilität bei Langzeitlagerung muß unter verschiedenen Umgebungsbedingungen gewährleistet sein. Dies ist zwingend erforderlich, um zu verhindern, daß Arzneimittelzusammensetzungen Verwendung finden, in denen neben tatsächlichem Wirkstoff beispielsweise Abbauprodukte desselben enthalten sind. In einem solchen Fall könnte ein in Kapseln vorgefundener Gehalt an Wirkstoff niedriger sein als spezifiziert.
Eine gleichmäßige Verteilung des Arzneimittels in der Formulierung ist ferner ein kritischer Faktor, insbesondere wenn eine niedrige Dosierung des Arzneimittels erforderlich ist. Dies ist insbesondere dann bedeutsam, wenn eine Mischung von Wirkstoffen zum Einsatz gelangen soll. Ein weiterer Aspekt, der bei inhalativ, mittels eines Pulvers zu applizierenden Wirkstoffen bedeutsam ist, ist durch den Umstand bedingt, daß nur Teilchen einer bestimmten Teilchengröße bei der Inhaltion in die Lunge gelangen. Die Teilchengröße dieser lungengängigen Partikel (inhalierbarer Anteil) liegt im Submicronbereich. Um Wirkstoffe mit entsprechender Teilchengröße zu erhalten, ist ebenfalls ein Mahlvorgang (sogenanntes Mikronisieren) erforderlich. Da als Begleiterscheinung des Mahlens (bzw. Mikronisierens) trotz der beim Verfahrensablaufs erforderlichen harten Bedingungen ein Abbau des
Arzneimittel Wirkstoffs weitestgehend vermieden werden muß, stellt eine hohe Stabilität des Wirkstoffs gegenüber dem Mahlvorgang eine unabdingbare Notwendigkeit dar. Nur eine ausreichend große Stabilität des Wirkstoffs beim Mahlvorgang erlaubt die Herstellung einer homogenen Arzneimittelformulierung, in der stets in reproduzierbarer Art und Weise die festgelegte Menge an Wirkstoff enthalten ist. Eine weitere Problematik, die beim Mahlvorgang zur Herstellung der gewünschten Arzneimittelformulierung auftreten kann, ist die durch diesen Prozess erfolgende Energiezufuhr und die Belastung der Oberfläche der Kristalle. Dies kann unter Umständen zu polymorphen Veränderungen, zu einer Umwandlung zur amorphen Gestalt hin oder zu einer Änderung des Kristallgitters führen. Da für die pharmazeutische Qualität einer Arzneimittelformulierung stets dieselbe kristalline Morphologie des Wirkstoffs gewährleistet sein muß, sind auch vor diesem Hintergrund an die Stabilität und Eigenschaften des kristallinen Wirkstoffs erhöhte Anforderungen zu stellen.
Neben den vorstehend angegebenen Erfordernissen ist generell zu berücksichtigen, dass jede Änderung des Feststoffzustandes eines Arzneimittels, welche dessen physikalische und chemische Stabilität verbessern kann, gegenüber weniger stabilen Formen desselben Arzneimittels einen erheblichen Vorteil ergibt.
Es ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Arzneimittelformulierung enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat bereitzustellen, in denen beide Wirkstoffe, den vorstehend genannten Anforderungen genügen. Insbesondere ist eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, eine Arzneimittelformulierung enthaltend ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat bereitzustellen, die durch eine möglichst hohe Stabilität der beiden Wirkstoffe in der Formulierung gekennzeichnet ist.
Die Wirkstoffe Tiotropium und Salmeterol weisen eine besonders hohe Wirksamkeit auf. Bei Wirkstoffen, die eine besonders hohe Wirksamkeit aufweisen, sind pro Einzeldosis zur Erzielung des therapeutisch erwünschten Effekts nur geringe Mengen des Wirkstoffs erforderlich. In solchen Fällen ist es notwendig, zur Herstellung des Inhalationspulvers den Wirkstoff mit geeigneten Hilfsstoffen zu verdünnen. Aufgrund des hohen Anteils an Hilfsstoff werden die Eigenschaften des Inhalationspulvers maßgeblich durch die Wahl des Hilfsstoffs beeinflußt. Bei der Wahl des Hilfsstoffs kommt dessen Korngröße eine besondere Bedeutung zu. Je feiner der Hilfsstoff, desto schlechter sind in der Regel dessen Fließeigenschaften. Gute Fließeigenschaften sind allerdings Voraussetzung für eine hohe Dosiergenauigkeit bei der Abfüllung und Abteilung der einzelnen Präparatedosen, wie etwa bei der Herstellung von Kapseln (Inhaletten) zur Pulverinhalation oder der Dosierung eines Einzelhubes durch den Patienten vor der Anwendung eines Mehrdosisinhalators. Des weiteren ist die Korngröße des Hilfsstoffs von großer Bedeutung für das Entleerungsverhalten von Kapseln in einem Inhalator bei der Anwendung. Es hat sich ferner gezeigt, daß die Korngröße des Hilfsstoffs starken Einfluß auf den ausgebrachten inhalierbaren Wirkstoffanteil des Inhalationspulvers hat. Unter inhalierbarem bzw. inhalierfähigem Wirkstoffanteil werden die Teilchen des Inhalationspulvers verstanden, die beim Inhalieren mit der Atemluft tief in die Verästelungen der Lunge transportiert werden. Die hierzu erforderliche Teilchengröße liegt zwischen 1 und 10/ m, vorzugsweise unter 6 μm.
Es ist Aufgabe der Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhaltionspulver bereitzustellen, welches bei guter Dosiergenauigkeit (betreffend die pro Kapsel herstellerseitig abgefüllte Menge an Wirkstoff und Pulvermischung wie auch die pro Kapsel durch den Inhalationsvorgang ausgebrachte und lungengängige Wirkstoffmenge) und geringer chargenweisen Variabilität die Applikation des Wirkstoffs mit hohem inhalierfähigen Anteil erlaubt. Es ist ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhaltionspulver bereitzustellen, welches ein gutes Entleerungsverhalten der Kapseln gewährleistet, sollte es z.B. mittels eines Inhalators, wie er beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben wird, am Patienten oder in vitro über einen Impaktor oder Impinger zur Anwendung gelangen.
Daß insbesondere Tiotropiumsalze, aber auch Salmeterolxinafoat, bereits in sehr geringen Dosen eine hohe therapeutische Wirksamkeit aufweisen, stellt weitere Anforderungen an ein mit hoher Dosiergenauigkeit einzusetzendes Inhalationspulver welches beide der genannten Wirkstoffe enthält. Aufgrund der geringen, zur Erzielung des therapeutischen Effekts erforderlichen Konzentration der Wirkstoffe im Inhalationspulver, muß ein hohes Maß an Homogenität der Pulvermischung und eine geringe Schwankung im Dispergierverhalten von Pulverkapsel- zu Pulverkapselcharge gewährleistet werden. Die Homogenität der Pulvermischung wie auch gering schwankende Dispergiereigenschaften tragen entscheidend dazu bei, daß die Freisetzung des inhalierfähigen Anteils der Wirkstoffe reproduzierbar in gleichbleibend hohen Mengen und somit möglichst geringer Variabilität erfolgt.
Dementsprechend ist es ferner Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhalationspulver bereitzustellen, welches durch eine hohes Maß an Homogenität und Gleichförmigkeit der Dispergierbarkeit gekennzeichnet ist. Ferner zielt die vorliegende Erfindung auf die Bereitstellung eines Inhalationspulvers, welches die Applikation des inhalierfähigen Wirkstoffanteils bei möglichst geringer Variabilität erlaubt.
Wenn auch nicht ausschließlich, so aber doch insbesondere bei der Applikation von Inhalationspulvern mittels pulver-haltiger Kapseln, spielt das Entleerungsverhalten aus dem Pulverreservoir (das Behältnis, aus dem heraus das wirkstoffhaltige Inhalationspulver zur inhalativen Applikation freigesetzt wird) eine bedeutsame Rolle. Wird die Pulverformulierung aus dem Pulverreservoir aufgrund eines nur geringen bzw. schlechten Entleerungsverhaltens nur in geringem Maße freigesetzt, bleiben bedeutsame Mengen des wirkstoffhaltigen Inhalationspulvers im Pulverreservoir (z.B. der Kapsel) zurück und können durch den Patienten nicht therapeutisch nutzbar gemacht werden. Dies hat zur Konsequenz, daß die Dosierung des Wirkstoffs in der Pulvermischung erhöht werden muß, damit die ausgebrachte Wirkstoffmenge zur Erzielung des therapeutisch gewünschten Effekts ausreichend hoch ist. Vor diesem Hintergrund ist es eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein ein Tiotropiumsalz und Salmeterolxinafoat enthaltendes Inhalationspulver bereitzustellen, welches ferner durch ein sehr gutes Entleerungsverhalten gekennzeichnet ist.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung Überraschenderweise wurde gefunden, daß die eingangs genannten Aufgaben durch die nachstehend beschriebenen, erfindungsgemäßen pulverförmigen Zubereitungen für die Inhalation (Inhalationspulver) enthaltend eine Tiotropiumsalz 1 und Salmeterolxinafoat 2 gelöst werden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter Tiotropiumsalzen 1 Salze verstanden, die durch von dem pharmakologisch wirksamen Kation Tiotropium T gebildet werden. Im Rahmen der vorliegenden Patentanmeldung ist eine explizite Bezugnahme auf das Kation Tiotropium durch Verwendung der Bezeichnung T erkennbar.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthalten Tiotropium T und Salmeterolxinafoat 2, welches durch einen Schmelzpunkt von etwa 124°C gekennzeichnet ist, im Gemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff. Der oben genannte Schmelzpunkt wurde über DSC (Differential Scanning Calorimetry) mittels eines Mettler DSC 820 erhalten und mit dem Mettler Software-Paket STAR ausgewertet. Die Daten wurden bei einer Heizrate von 10 K/min erhoben.
Vorzugsweise weist das in den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 im Röntgenpulverdiagramm unter anderem die charakteristischen Werte d= 21,5 Ä; 8,41 Ä; 5,14 Ä; 4,35 Ä; 4,01 Ä und 3,63 Ä auf. Detaillierte Angaben zur Bestimmung dieser charakteristischen
Röntgenpul verdiagrammdaten sind dem experimentellen Teil der vorliegenden Erfindung zu entnehmen. Das Röntgenpulverdiagramm des erfindungsgemäß bevorzugt zum Einsatz gelangenden Salmeterolxinafoats ist in Figur 1 dargestellt.
Besonders bevorzugt weist das in den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 ein Stampfvolumen > 0,134 g/cm , bevorzugt von > 0,14 g/cm , besonders bevorzugt von > 0,145 g/cm auf.
Das Stampfvolumen wird dabei nach der Testmethode der Europäischen Pharmakopöe 4 (2002): „apparent density after settling" / „density of settled product", identisch mit „tapped density", gemessen in Gramm pro Milliliter) bzw. als „Carr packed bulk density" nach der ASTM-Norm (D6393-99, Standard Test Method for Bulk Solids Charakterizaion by Carr Indices), gemessen in Gramm pro cm3 bestimmt. Das Stampfvolumen ist dabei ein Maß für das Volumen, welches feste, zerkleinerte Materialien nach Verdichtung derselben unter definierten Bedingungen einnehmen.
Die besondere Eignung des Salmeterolxinafoats, welches durch die vorstehend genannten Parameter gekennzeichnet ist, ist sowohl für das Ausgangsmaterial eines Mikronisierverfahrens als auch bei der Verwendung eines Mikronisats dieser Substanz mit obigen physikalischen Eigenschaften im Rahmen der Herstellung eines Pulverinhalativums gegeben. Insbesondere ist sowohl das nach Mikronisierung erhaltene Produkt als auch das in die Mikronisierung eingesetzte Salmeterolxinafoat durch die vorstehend genannten Parameter gekennzeichnet.
In den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern ist das vorstehend beschriebene Salmeterolxinafoat 2 vorzugsweise in einer Menge von 0,002 bis 15% enthalten. Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationspulver, die 0,01 bis 10% 2 enthalten. Besonders bevorzugte Inhalationspulver enthalten 2 in einer Menge von 0,05 bis 5%, bevorzugt 0,1 bis 3%, besonders bevorzugt 0,125 bis 2%, ferner bevorzugt 0,25 bis 2%.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthalten ferner bevorzugt 0,001 bis 5% Tiotropium . Erfindungsgemäß bevorzugt sind Inhalationspulver, die 0,01 bis 3% Tiotropium V_ enthalten. Besonders bevorzugte Inhalationspulver enthalten Tiotropium Y_ in einer Menge von 0,02 bis 2,5%, bevorzugt 0,03 bis 2,5%, besonders bevorzugt 0,04 bis
2%.
Unter Tiotropium Y_ ist das freie Ammoniumkation zu verstehen. Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung die Bezeichnung 1 verwendet, so ist dies als Bezugnahme auf Tiotropium in Kombination mit einem entsprechenden Gegenion zu verstehen. Als Gegenion (Anion) kommen bevorzugt Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat oder para- Toluolsulfonat in Betracht. Von diesen Anionen ist das Bromid bevorzugt.
Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung bevorzugt Inhalationspulver, die zwischen 0,0012 bis 6%, bevorzugt 0,012 bis 3,6% Tiotropiumbromid 1 enthalten. Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind Inhalationspulver, die etwa 0,024 bis 3%, bevorzugt etwa 0,036 bis 3%, besonders bevorzugt etwa 0,048 bis 2,4% Tiotropiumbromid 1 enthalten.
Das in den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern bevorzugt enthaltene Tiotropiumbromid kann bei der Kristallisation Lösungsmittelmoleküle mit einschließen. Bevorzugt werden zur Herstellung der erfindungsgemäßen Tiotropium-haltigen Inhalationspulver die Hydrate des Tiotropiumbromids eingesetzt. Besonders bevorzugt wird dabei das aus der WO 02/30928 bekannte kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat verwendet. Dieses kristalline Tiotropiumbromid-Monohydrat ist gekennzeichnet durch ein bei der thermischen Analyse mittels DSC auftretendes endothermes Maximum bei 230 ± 5°C bei einer Heizrate von lOK/min. Ferner ist es dadurch gekennzeichnet daß es im IR- Spektrum unter anderem bei den Wellenzahlen 3570, 3410, 3105, 1730, 1260, 1035 und 720 cm"1 Banden aufweist. Schließlich weist dieses kristalline Tiotropiumbromid- monohydrat, wie mittels Einkristallröntgenstrukturanalyse bestimmt, eine einfache monoklinische Zelle.mit folgenden Dimensionen auf: a = 18.0774 Ä, b = 11.9711 Ä, c = 9.9321 Ä, ß = 102.691°, V = 2096.96 Ä3. Dementsprechend betrifft die vorliegende Erfindung bevorzugt Inhaltionspulver, die zwischen 0,00125 bis 6,25%, bevorzugt 0,0125 bis 3,75% kristallines Tiotropiumbromid- monohydrat enthalten. Erfindungsgemäß von besonderem Interesse sind Inhalationspulver, die etwa 0,025 bis 3,125%, bevorzugt etwa 0,0375 bis 3,125%, besonders bevorzugt etwa 0,05 bis 2,5% Tiotropiumbromid-monohydrat enthalten.
Bei den im Rahmen der vorliegenden Erfindung genannten prozentualen Angaben, handelt es sich stets um Gewichtsprozent, soweit nichts Gegenteiliges spezifisch hervorgehoben wird.
Die Anwendung der erfindungsgemäßen Arzneimittel enthaltend die Kombinationen aus 1 und 2 erfolgt üblicherweise so, daß das Tiotropium V_ und Salmeterolxinafoat 2 gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000μg, bevorzugt von 10 bis 2000μg, besonders bevorzugt von 15 bis lOOOμg, ferner bevorzugt von 20 bis 500μg, erfindungsgemäß bevorzugt von 25 bis 250μg, bevorzugt von 30 bis 125μg, besonders bevorzugt 40 bis 70μg pro Einmalgabe enthalten sind.
Beispielsweise und ohne den Umfang der Erfindung darauf zu beschränken, können die erfindungsgemäßen Kombinationen aus 1 und 2 eine solche Menge an Tiotropium V_ und Salmeterolxinyfoat 2 enthalten, daß pro Einmalgabe beispielsweise 4,5μg V_ und 25μg 2, 4,5μg V und 30μg 2, 4,5μg V und 35μg 2, 4,5μg V und 40μg 2, 4,5μg V und 43,5μg 2, 4,5μg V und 50μg 2, 4,5μg V und 60μg 2, 4,5μg V und 70μg 2, 4,5μg V und 80μg 2, 4,5μg T und 90μg 2, 4,5μg V und lOOμg 2, 4,5μg V und HOμg 2, lOμg V und 25μg 2, lOμg r und 30μg 2, lOμg V und 35μg 2, lOμg V und 40μg 2, lOμg V und 50μg 2, lOμg V und 60μg 2, lOμg V und 70μg 2, lOμg V und 80μg 2, lOμg V und 90μg 2, lOμg V und lOOμg 2, lOμg V und HOμg 2, 18μg V und 25μg 2, 18μg V und 30μg 2, 18μg V und 35μg 2, 18μg V und 40μg 2, 18μg T und 50μg 2, 18μg T und 60μg 2, 18μg V und 70μg 2, 18μg und 80μg 2, 18μg V und 90μg 2, 18μg V und lOOμg 2, 18μg V und HOμg 2, 36μg r und 25μg 2, 36μg V und 30μg 2, 36μg V und 35μg 2, 36μg V und 40μg 2, 36μg r und 50μg 2, 36μg V und 60μg 2, 36μg V und 70μg 2, 36μg V und 80μg 2, 36μg V und 90μg 2, 36μg V_ und lOOμg 2, 36μg T und HOμg 2 appliziert werden.
Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der als Salz 1 das Bromid verwendet wird, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von V und 2 etwa den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an 1 und 2: 5,4μg 1 und 25μg 2, 5,4μg 1 und 30μg 2, 5,4μg 1 und 35μg 2, 5,4μg 1 und40μg 2, 5,4μg 1 und 50μg 2, 5,4μg 1 und 60μg 2, 5,4μg 1 und70μg 2, 5,4μg 1 und 80μg 2, 5,4μg 1 und 90μg 2, 5,4μg 1 und lOOμg 2, 5,4μg 1 und 1lOμg 2, 12μg 1 und 25μg 2, 12μg 1 und 30μg 2, 12μg 1 und 35μg 2, 12μg 1 und 40μg 2, 12μg 1 und 50μg 2, 12μg 1 und 60μg 2, 12μg 1 und 70μg 2, 12μg 1 und 80μg 2, 12μg 1 und 90μg 2, 12μg 1 und lOOμg 2, 12μg 1 und llOμg 2, 21,7μg 1 und 25μg 2, 21,7μg 1 und 30μg 2, 21,7μg 1 und 35μg 2, 21,7μg 1 und 40μg 2, 21,7μg 1 und 50μg 2, 21,7μg 1 und 60μg 2, 21,7μg 1 und 70μg 2, 21,7μg 1 und 80μg2, 21,7μg 1 und 90μg 2, 21,7μg 1 und lOOμg2, 21,7μg 1 und 1lOμg 2, 43,3μg 1 und 25μg 2, 43,3μg 1 und 30μg 2, 43,3μg 1 und 35μg 2, 43,3μg 1 und 40μg 2, 43,3μg 1 und 50μg 2, 43,3μg 1 und 60μg 2, 43,3μg 1 und 70μg 2, 43,3μg 1 und 80μg 2, 43,3μg 1 und 90μg 2, 43,3μg 1 und lOOμg 2, 43,3μg 1 und 1lOμg 2.
Wird als eine erfindungsgemäß bevorzugte Kombination aus 1 und 2 die Wirkstoffkombination verwendet, in der als Salz 1 das kristalline Tiotropiumbromidmonohydrat verwendet wird, entsprechen die vorstehend beispielhaft genannten pro Einmalgabe applizierten Wirkstoffmengen von 1 und 2 etwa den nachfolgenden pro Einmalgabe applizierten Mengen an Tiotropiumbromidmonohydrat 1 und 2: 5,6μg 1 und 25μg 2, 5,6μg 1 und 30μg 2, 5,6μg 1 und 35μg 2, 5,6μg 1 und 40μg 2, 5,6μg 1 und 50μg 2, 5,6μg 1 und 60μg 2, 5,6μg 1 und 70μg 2, 5,6μg 1 und 80μg 2, 5,6μg 1 und 90μg 2, 5,6μg 1 und lOOμg 2, 5,6μg 1 und 1 lOμg 2, 12,5μg 1 und 25μg 2, 12,5μg 1 und 30μg 2, 12,5μg 1 und 35μg 2, 12,5μg 1 und 40μg 2, 12,5μg 1 und 50μg 2, 12,5μg 1 und 60μg 2, 12,5μg 1 und 70μg 2, 12,5μg 1 und 80μg 2, 12,5μg 1 und 90μg 2, 12,5μg 1 und lOOμg 2, 12,5μg 1 und 1 lOμg 2, 22,5μg 1 und 25μg 2, 22,5μg 1 und 30μg 2, 22,5μg 1 und 35μg 2, 22,5μg 1 und 40μg 2, 22,5μg 1 und 50μg 2, 22,5μg 1 und 60μg 2, 22,5μg 1 und 70μg 2, 22,5μg 1 und 80μg 2, 22,5μg 1 und 90μg 2, 22,5μg 1 und lOOμg 2, 22,5μg 1 und 1 lOμg 2, 45μg 1 und 25μg 2, 45μg 1 und 30μg 2, 45μg 1 und 35μg 2, 45μg 1 und 40μg 2, 45μg 1 und 50μg 2, 45μg 1 und 60μg 2, 45μg 1 und 70μg 2, 45μg 1 und 80μg 2, 45μg 1 und 90μg 2, 45μg 1 und lOOμg 2, 45μg 1 und 1 lOμg 2.
Als physiologisch unbedenkliche Hilfsstoffe, die zur Darstellung der im Rahmen der erfindungsgemäßen Arzneimittel zur Anwendung gelangenden Inhalationspulver
Verwendung finden können seien beispielsweise genannt Monosacchari.de (z.B. Glucose oder Arabinose), Disaccharide (z.B. Lactose, Saccharose, Maltose, Trehalose), Oligo- und Polysaccharide (z.B. Dextrane), Polyalkohole (z.B. Sorbit, Mannit, Xylit) oder auch Salze (z.B. Natriumchlorid, Calciumcarbonat). Bevorzugt gelangen Mono- oder Disaccharide zur Anwendung, wobei die Verwendung von Lactose oder Glucose, insbesondere, aber nicht ausschließlich in Form ihrer Hydrate, bevorzugt ist. Als besonders bevorzugt im Sinne der Erfindung gelangt als Hilfsstoff Lactose, höchst bevorzugt Lactosemonohydrat zur Anwendung.
Besonders bevorzugt werden Hilfsstoffe verwendet, die eine mittlere Teilchengröße von 10 bis 50 μm aufweisen. Dabei wird unter der mittleren Teilchengröße im hier verwendeten Sinne der 50 % - Wert aus der Volumenverteilung, gemessen mit einem Laserdiffraktometer nach der Trockendispersionsmethode verstanden. In besonders bevorzugten Inhalationspulvern ist der Hilfsstoff durch eine mittlere Teilchengröße von 12 bis 35 μm, besonders bevorzugt von 13 bis 30 μm gekennzeichnet.
Besonders bevorzugt werden ferner solche Hilfsstoffe verwendet, die einen 10%-Feinanteil von 0,5 bis 6 μm aufweisen. Dabei ist unter dem 10 % - Feinanteil im hier verwendeten Sinne der 10 % - Wert aus der mit einem Laserdiffraktometer gemessenen Volumenverteilung zu verstehen. Mit anderen Worten steht im Sinne der vorliegenden Erfindung der 10%-Feinanteil-Wert für die Teilchengröße, unterhalb derer 10% der Teilchenmenge liegt (bezogen auf Volumen Verteilung). Ferner sind insbesondere solche Inhalationspulver besonders bevorzugt, in denen der 10%-Feinanteil etwa 1 bis 4 μm, bevorzugt etwa 1,5 bis 3 μm beträgt.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind ferner solche Inhalationspulver, in denen der Hilfsstoff eine spezifische Oberfläche zwischen 0,2 und 1,5 m2/g, bevorzugt zwischen 0,3 und 1,0 m /g besitzt.
Für die erfindungsgemäßen Pulverformulierungen werden bevorzugt Hilfsstoffe hoher Kristallinität verwendet. Diese Kristallinität kann anhand der beim Lösen des Hilfsstoffs freiwerdenden Enthalpie (Lösungsenthalpie) beurteilt. Im Falle des erfindungsgemäß besonders bevorzugt zum Einsatz gelangenden Hilfsstoffs Lactosemonohydrat, wird vorzugsweise Lactose verwendet, die durch eine Lösungsenthalpie von > 45 J/g, bevorzugt von > 50 J/g, besonders bevorzugt von > 52 J/g gekennzeichnet ist.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver sind entsprechend der der vorliegenden Erfindung zugrunde liegenden Aufgabe gekennzeichnet durch ein hohes Maß an Homogenität im Sinne der Einzeldosierungsgenauigkeit. Diese liegt in einem Bereich von < 8% , bevorzugt < 6% , besonders bevorzugt < 4%. Gegebenenfalls kann es hilfreich sein, alternativ zu den vorstehend genannten Hilfsstoffen Hilfsstoffgemische zu verwenden, die aus einem Gemisch von gröberem Hilfsstoff mit einer mittleren Teilchengröße von 17 bis 50μm, bevorzugt von 20 bis 40μm, besonders bevorzugt 25 bis 35μm und feinerem Hilfststoff mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 8μm, bevorzugt von 2 bis 7μm, besonders bevorzugt 3 bis 6μm bestehen. Auch hier wird unter der mittleren Teilchengröße der 50%-Wert aus der Volumenverteilung gemessen mittels Laserbeugung nach der Trockendispersionsmethode verstanden. Werden vorstehend genannte Hilfsstoffgemische verwendet, liegt der 10%-Feinanteil der gröberen Hilfsstoffkomponente bei etwa 2 bis 5 μm, bevorzugt etwa 3 bis 4 μm, und der der feineren Hilfsstoffkomponente bei etwa 0,5 bis 1,5 μm.
Bevorzugt sind Inhalationspulver bei denen der Anteil von feinerem Hilfsstoff an der Gesamtformulierung 2 bis 10%, bevorzugt 3 bis 7%, besonders bevorzugt 4 bis 6% beträgt. Wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung auf die Bezeichnung Hilfsstoffgemisch Bezug genommen, so ist hierbei stets eine Mischung zu verstehen, die durch Mischen zuvor klar definierter Komponenten erhalten wurde. Entsprechend sind beispielsweise als Hilfsstoffgemisch aus gröberen und feineren Hilfsstoffanteilen nur solche Gemische zu verstehen, die durch Mischen einer gröberen Hilfsstoffkomponente mit einer feineren Hilfsstoffkomponente erhalten werden. Die gröberen und feineren Hilfsstoffanteile können aus dem chemisch gleichen oder aus chemisch verschiedenen der bereits vorstehend als Hilfsstoff genannten Substanzen bestehen, wobei Inhalationspulver, bei denen der gröbere Hilfsstoffanteil und der feinere Hilfsstoffanteil aus der selben chemischen Verbindung bestehen, bevorzugt sind. Wird beispielsweise als Hilfsstoff Lactosemonohydrat verwendet, gelangt im Falle des spezifischen Zusatzes einer Hilfsstoffraktion mit vorstehend genannter kleineren mittleren Teilchengröße vorzugsweise ebenfalls Lactosemonohydrat zum Einsatz.
Zur Darstellung der erfindungsgemäßen Arzneimittel ist es zunächst erforderlich, Salmeterolxinafoat 2 in einer Form bereitzustellen, die den vorstehend genannten Spezifikationen für 2 genügt.
Hierzu wird erfindungsgemäß bevorzugt wie folgt vorgegangen. Die aus dem Stand der Technik bekannte freie Base des Salmeterols wird gemeinsam mit l-Hydroxy-2-Naphthoesäure in einem Lösemittelgemisch bestehend aus einem Alkohol und einem Ether aufgenommen. Pro Mol eingesetztes Salmeterol wird wenigstens 1 Mol l-Hydroxy-2-Naphthoesäure, vorzugsweise 1 bis 1,1 Mol 1-Hydroxy- 2-Naphthoesäure, besonders bevorzugt 1 Mol l-Hydroxy-2-Naphthoesäure eingesetzt. Als Alkohol kommen erfindungsgemäße niederkettige Alkohole, bevorzugt Ethanol, n- Propanol oder Iso-Propanaol, besonders bevorzugt Ethanol in Betracht. Als Ether werden erfindungsgemäß besonders bevorzugt Diethylether, Methylethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan oder tert-Butylmethylether, verwendet, wobei der tert- Butylmethylether erfindungsgemäß besonders bevorzugt ist. Das Verhältnis von Alkohol zu Ether (Volumenverhältnis) liegt erfindungsgemäß bevorzugt in einem Bereich von etwa 1:2 bis 2:1, besonders bevorzugt in einem Bereich von etwa 1:1,5 bis 1,5:1. Besonders bevorzugt ist das Verhältnis von Alkohol zu Ether 1:1. Die Gesamtmenge an eingesetztem Lösemittel bestimmt sich naturgemäß nach der Größe des Ansatzes. Pro Mol eingesetzte Salmeterolbase werden vorzugsweise etwa 5 bis 20 Liter, besonders bevorzugt etwa 7 bis 15 Liter Lösemittel verwendet. Besonders bevorzugt gelangen pro Mol eingesetztes Salmeterol etwa 9 bis 12 Liter Lösemittel zum Einsatz, wobei in besagtem Lösemittel die beiden Komponenten Alkohol und Ether in den vorstehend genannten Volumenverhältnissen vorliegen können.
Die erhaltene Suspension wird nach Zugabe aller vorstehend genannten Komponenten auf eine Temperatur von > 40°C, bevorzugt auf eine Temperatur von > 50°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 55-56°C erwärmt und dabei gerührt. Die Erwärmung wird solange durchgeführt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Die Lösung wird anschließend filtriert, und der Filter gegebenenfalls mit einer kleinen Menge (pro Mol eingesetztes Salmeterol etwa 1 bis 1,5 Liter) des vorstehend genanntem Lösemittel ausgespült. Anschließend wird das erhaltene Filtrat auf eine Temperatur von etwa 30 bis 40°C, bevorzugt etwa 35-38°C abgekühlt und bei dieser Temperatur gerührt, bis die Kristallisation des Salmeterolxinafoats einsetzt. Gegebenenfalls kann an dieser Stelle der Zusatz von Salmeterolxinafoat-Impfkristallen hilfreich sein. Nach Einsetzen der Kristallisation wird die Suspension unter Rühren weiter abgekühlt, vorzugsweise auf eine Temperatur von etwa -10°C bis etwa 10°C, besonders bevorzugt auf eine Temperatur von etwa 0°C bis etwa 5°C. Nach etwa 20 bis 60 Minuten ist die Kristallisation vollständig und das erhaltene Produkt wird über einen geeigneten Filter abgetrennt und gegebenenfalls mit Alkohol und/oder Ether gewaschen. Das so erhaltene Salmeterolxinafoat entspricht den vorstehend genannten Spezifikation, durch die die erfindungsgemäßen Inhalationspulver gekennzeichnet sind. Dementsprechend betrifft ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung, Inhalationspulver, enthaltend neben Tiotropium V_ Salmeterolxinafoat 2, welches gemäß vorstehend beschriebenem Verfahren erhältlich ist.
Nach Einwaage der Ausgangsmaterialien erfolgt die Herstellung der Inhalationspulver aus dem Hilfsstoff und dem Wirkstoff unter Verwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren an. Hierbei sei beispielsweise auf die Offenbarung der WO 02/30390 verwiesen. Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver sind dementsprechend beispielsweise gemäß der nachfolgend beschriebenen Vorgehensweise erhältlich. Bei den nachstehend beschriebenen Herstellverfahren werden die genannten Komponenten in den
Gewichtsanteilen eingesetzt, wie sie in den zuvor beschriebenen Zusammensetzungen der Inhalationspulver beschrieben wurden.
Zunächst werden der Hilfsstoff und Tiotropiumsalz 1 in einen geeigneten Mischbehälter eingebracht. Der verwendete Wirkstoff 1 weist eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 10 μm, vorzugsweise von 1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 2 bis 5 μm auf. Die Zugabe von 1 und des Hilfsstoffs erfolgt vorzugsweise über ein Sieb oder einen Siebgranulator mit einer Maschen weite von 0,1 bis 2 mm, besonders bevorzugt 0,3 bis 1 mm, höchst bevorzugt 0,3 bis 0,6 mm. Vorzugsweise wird der Hilfsstoff vorgelegt und anschließend der Wirkstoff in den Mischbehälter eingebracht. Bevorzugt erfolgt bei diesem
Mischverfahren die Zugabe der beiden Komponenten portionsweise. Besonders bevorzugt ist das abwechselnde, schichtweise Einsieben der beiden Komponenten. Der Mischvorgang des Hilfsstoffs mit dem Wirkstoff 1 kann bereits während der Zugabe der beiden Komponenten Hilfsstoff und 1 erfolgen. Vorzugsweise wird allerdings erst nach dem schichtweisen Einsieben der beiden Bestandteile gemischt.
Wird als Hilfsstoff ein Hilfsstoffgemisch, bestehend aus gröberem Hilf sstoff mit einer mittleren Teilchengröße von 17 bis 50μm, besonders bevorzugt von 20 bis 35μm und feinerem Hilfststoff mit einer mittleren Teilchengröße von 1 bis 8μm, bevorzugt von 2 bis 7μm, besonders bevorzugt 3 bis 6μm verwendet, so erfolgt zunächst die Herstellung des Hilfsstoffgemischs durch abwechselndes schichtweises Einsieben der beiden Hilfsstoffkomponenten und anschließendes Mischen.
Nach Erhalt der den Wirkstoff 1 enthaltenden vorstehend beschriebenen Pulvermischung erfolgt auf analoge Art und Weise die Zugabe des Salmeterolxinafoats 2. Auch 2 weist hierbei eine mittlere Teilchengröße von 0,5 bis 10 μm, vorzugsweise von 1 bis 6 μm, besonders bevorzugt von 2 bis 5 μm auf. Die Zugabe von 2 und der die Komponente 1 enthaltenden Pulvermischung erfolgt vorzugsweise über ein Sieb oder einen Siebgranulator mit einer Maschenweite von 0,1 bis 2 mm, besonders bevorzugt 0,3 bis 1 mm, höchst bevorzugt 0,3 bis 0,6 mm. Vorzugsweise wird die die Komponente 1 enthaltende Pulvermischung vorgelegt und anschließend 2 in den Mischbehälter eingebracht. Bevorzugt erfolgt bei diesem Mischverfahren die Zugabe der beiden Komponenten portionsweise. Besonders bevorzugt ist das abwechselnde, schichtweise Einsieben der beiden Komponenten. Der Mischvorgang der die Komponente 1 enthaltenden Pulvermischung mit dem Wirkstoff 2 kann bereits während der Zugabe der beiden Komponenten erfolgen. Vorzugsweise wird allerdings erst nach dem schichtweisen Einsieben der beiden Bestandteile gemischt.
In einer alternativen Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Inhalationspulver auch dadurch erhalten werden, daß in Analogie zur vorstehend beschriebenen Vorgehensweise zunächst eine Pulvermischung bestehend aus Hilfsstoff und 2 dargestellt wird, zu der sodann die Komponente 1 entsprechend der vorstehend beschriebenen Vorgehensweise zugegeben wird.
In einer weiteren alternativen Ausführungsform der Erfindung kann das erfindungsgemäße Inhalationspulver auch dadurch erhalten werden, daß zunächst eine Hilfsstoffportion vorgelegt wird, anschließend die erste Portion 1 oder die erste Portion 2 zugegeben wird, danach wieder das Einsieben einer Hilfsstoffportion erfolgt und schließlich die erste Portion der zweiten Wirkstoffkomponente 1 oder 2 zugegeben wird. Diese Zugabesequenz der Komponenten Hilfststoff, 1 und 2 wird sodann solange wiederholt, bis alle Bestandteile in der gewünschten Menge zugegeben worden sind. Besonders bevorzugt ist auch hier das abwechselnde, schichtweise Einsieben der 3 Komponenten. Der Mischvorgang kann bereits während der Zugabe der 3 Komponenten erfolgen. Vorzugsweise wird allerdings erst nach dem schichtweisen Einsieben der 3 Bestandteile gemischt.
Sofern die in das oben beschriebene Verfahren eingesetzten Wirkstoffe 1 und 2 nicht bereits nach ihrer chemischen Herstellung in einer kristallinen Form erhältlich sind, die vorstehend genannte Teilchengrößen aufweist, können sie durch Mahlen in die Teilchengrößen überführt werden, die den vorstehend genannten Parametern genügen (sogenanntes Mikronisieren). Entsprechende Mikronisierverfahren sind aus dem Stand der Technik bekannt.
Wird als Wirkstoff 1 das erfindungsgemäß besonders bevorzugte kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat eingesetzt, welches durch die WO 02/30928 offenbart wird, hat sich zur Mikronisierung dieser kristallinen Wirkstoffmodifikation 1 insbesondere die nachstehende Vorgehensweise bewährt. Zur Durchführung des Prozesses können gängige Mühlen zum Einsatz gelangen. Bevorzugt wird die Mikronisierung dabei unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt, besonders bevorzugt unter Einsatz eines entsprechenden Inertgases, wie beispielsweise Stickstoff. Als besonders bevorzugt hat sich die Verwendung von Luftstrahlmühlen erwiesen, in denen die Zerkleinerung des Mahlguts durch Aufeinanderprallen der Partikel miteinender sowie Aufprall der Partikel auf die Wände des Mahlbehälters erfolgt. Als Mahlgas gelangt erfindungsgemäß bevorzugt Stickstoff zur Anwendung. Das Mahlgut wird mittels des Mahlgases unter spezifischen Drücken (Mahldruck) gefördert. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Mahldruck üblicherweise auf einen Wert zwischen etwa 2 und etwa 8 bar, bevorzugt zwischen etwa 3 und etwa 7 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 3,5 und etwa 6,5 bar eingestellt. Der Eintrag des Mahlgutes in die Luftstrahlmühle erfolgt mittels des Speisegases unter spezifischen Drücken (Speisedruck). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich eine Speisedruck zwischen etwa 2 und etwa 8 bar, bevorzugt zwischen etwa 3 und etwa 7 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 3,5 und etwa 6 bar bewährt. Als Speisegas gelangt vorzugsweise ebenfalls ein Inertgas, besonders bevorzugt ebenfalls Stickstoff zur Anwendung. Die Zufuhr des Mahlguts (kristallines Tiotropiumbromidmonohydrat 1) kann dabei in einer Förderrate von etwa 5 - 35 g/min, vorzugsweise mit etwa 10-30 g/min erfolgen. Beispielsweise und ohne den Gegenstand der Erfindung darauf zu beschränken, hat sich als eine mögliche Ausführungsform einer Luftstrahlmühle das folgende Gerät bewährt: 2-Zoll Microniser mit Mahlring 0,8 mm-Bohrung, Firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA. Unter Verwendung dieses Geräts wird der Mahlprozess vorzugsweise mit folgenden Mahlparametern durchgeführt: Mahldruck: etwa 4,5 - 6,5 bar; Speisedruck: etwa 4,5 - 6,5 bar: Zufuhr des Mahlguts: etwa 17 - 21 g/min.
Das so erhaltene Mahlgut wird anschließend unter den nachfolgend genannten spezifischen Bedingungen weiterverarbeitet. Hierzu wird das Mikronisat bei einer Temperatur von 15 - 40 °C, vorzugsweise 20 - 35 °C, besonders bevorzugt bei 25 - 30 °C Wasserdampf einer relativen Feuchte von wenigstens 40% ausgesetzt. Vorzugsweise wird die Feuchte auf einen Wert von 50 - 95% r.F., bevorzugt auf 60 - 90 % r.F., besonders bevorzugt auf 70 - 80 % r.F. eingestellt.
Unter relativer Feuchte (r.F.) wird hier der Quotient des Partialdruckes des Wasserdampfs und des Dampfdruckes des Wassers bei der betreffenden Temperatur verstanden. Vorzugsweise wird das aus vorstehend beschriebenem Mahlprozess erhältliche Mikronisat den oben genannten Raumbedingungen wenigstens über einen Zeitraum von 6 Stunden ausgesetzt. Bevorzugt wird das Mikronisat den genannten Raumbedingungen allerdings für etwa 12 bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise etwa 18 bis etwa 36 Stunden, besonders bevorzugt etwa 20 bis etwa 28 Stunden ausgesetzt.
Das gemäß vorstehender Vorgehensweise erhältliche erfindungsgemäße Mikronisat des Tiotropiumbromids 1 weist eine mittlere Teilchengröße von zwischen 1,0 μm und 3,5 μm, bevorzugt zwischen 1,1 μm und 3,3 μm, besonders bevorzugt zwischen 1,2 μm und 3,0μm und Q(5.8) von größer 60%, bevorzugt größer 70 %, besonders bevorzugt größer 80% auf. Dabei bezeichnet der Kennwert Q(5.8) die Teilchenmenge der Partikel, die bezogen auf die Volumen Verteilung der Partikel unterhalb von 5.8 μm liegt. Die Partikelgrößen wurden im Rahmen der vorliegenden Erfindung mittels Laserbeugung (Fraunhoferbeugung) bestimmt. Detailliertere Angaben dazu sind den experimentellen Beschreibungen der Erfindung zu entnehmen.
Ebenso charakteristisch für das erfindungsgemäß bevorzugt zum Einsatz gelangende Tiotropium-Mikronisat, das nach obigem Prozeß dargestellt wurde, sind spezifische Oberflächenwerte im Bereich zwischen 2 m2/g und 5 m2/g, im besonderen Maße Werte zwischen 2,5 m /g und 4,5 m /g und in besonders herausragendem Maße zwischen 3,0 m2/g und 4,0 m2/g.
Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die durch einen Gehalt an vorstehend beschriebenem Tiotropiumbromidmonohydrat-Mikronisat als Komponente 1 gekennzeichnet sind.
Für die Mikronisierung des erfindungsgemäß zum Einsatz gelangenden Salmeterolxinafoats 2 hat sich insbesondere die nachstehende Vorgehensweise bewährt. Dabei können zur Durchführung des Prozesses gängige Mühlen zum Einsatz gelangen. Bevorzugt wird die Mikronisierung dabei unter Feuchtigkeitsausschluß durchgeführt, besonders bevorzugt unter Einsatz eines entsprechenden Inertgases, wie beispielsweise Stickstoff. Als besonders bevorzugt hat sich die Verwendung von Luftstrahlmühlen erwiesen, in denen die Zerkleinerung des Mahlguts durch Aufeinanderprallen der Partikel miteinender sowie Aufprall der Partikel auf die Wände des Mahlbehälters erfolgt. Als Mahlgas gelangt erfindungsgemäß bevorzugt Stickstoff zur Anwendung. Das Mahlgut wird mittels des Mahlgases unter spezifischen Drücken (Mahldruck) gefördert. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung wird der Mahldruck üblicherweise auf einen Wert zwischen etwa 2 und etwa 12 bar, bevorzugt zwischen etwa 5 und etwa 10 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 5 und etwa 8,5 bar eingestellt. Der Eintrag des Mahlgutes in die Luftstrahlmühle erfolgt mittels des Speisegases unter spezifischen Drücken (Speisedruck). Im Rahmen der vorliegenden Erfindung hat sich eine Speisedruck zwischen etwa 2 und etwa 12 bar, bevorzugt zwischen etwa 5,5 und etwa 10,5 bar, besonders bevorzugt zwischen etwa 5,5 und etwa 9 bar bewährt. Als Speisegas gelangt vorzugsweise ebenfalls ein Inertgas, besonders bevorzugt ebenfalls Stickstoff zur Anwendung. Die Zufuhr des Mahlguts (kristallines Salmeterolxinafoat) kann dabei in einer Förderrate von etwa 5 - 100 g/min, vorzugsweise mit etwa 10-60 g/min erfolgen.
Ein besonders bevorzugter Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Inhalationspulver, die durch einen Gehalt an Salmeterolxinafoatmikronisat 2 gekennzeichnet sind, welches gemäß vorstehend beschriebenem Mikronisierungsverfahren erhalten wurde.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma.
Die erfindungsgemäßen Inhalationspulver können beispielsweise mittels Inhalatoren appliziert werden, die eine einzelne Dosis aus einem Vorrat mittels einer Meßkammer (z.B. gemäß US 4570630A) oder über andere apparative Vorrichtungen (z.B. gemäß DE 36 25 685 A) dosieren. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Inhalationspulver allerdings in Kapseln abgefüllt (zu sogenannten Inhaletten), die in Inhalatoren wie beispielsweise in der WO 94/28958 beschrieben, zur Anwendung gelangen.
Besonders bevorzugt werden die das erfindungsgemäße Inhalationspulver enthaltenden Kapseln mit einem Inhalator appliziert, wie er in Figur 2 dargestellt ist. Dieser Inhalator ist gekennzeichnet durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungs Widerstandes.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von
Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma, dadurch gekennzeichnet, daß der vorstehend beschriebene, in Figur 2 dargestellte Inhalator zur Anwendung gelangt.
Für die Anwendung der erfindungsgemäßen Inhalationspulver mittels pulverhaltiger Kapseln werden besonders bevorzugt solche Kapseln verwendet, deren Material ausgewählt ist aus der Gruppe der synthetischen Kunststoffe, besonders bevorzugt ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Polyethylen, Polycarbonat, Polyester, Polypropylen und Polyethylenterephthalat. Besonders bevorzugt sind als synthetische Kunststoffmaterialien Polyethylen, Polycarbonat oder Polyethylenterephthalat. Wird Polyethylen als eines der erfindungsgemäß besonders bevorzugten Kapselmaterialien verwendet, gelangt vorzugsweise Polyethylen mit einer Dichte zwischen 900 und 1000 kg/m3, bevorzugt von 940 - 980 kg/m3 , besonders bevorzugt von etwa 960 - 970 kg/m3 (high-density Polyethylen) zur Anwendung. Die synthetischen Kunststoffe im Sinne der Erfindung können vielseitig mittels dem im Stand der Technik bekannten Herstellverfahren verarbeitet werden. Bevorzugt im Sinne der Erfindung wird die spritzgusstechnische Verarbeitung der Kunststoffe. Besonders bevorzugt wird die Spritzgusstechnik unter Verzicht auf die Verwendung von Formtrennmitteln. Dieses Herstellverfahren ist wohldefiniert und durch eine besonders gute Reproduzierbarkeit gekennzeichnet.
Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung betrifft vorstehend genannte Kapseln, die vorstehend genanntes erfindungsgemäßes Inhalationspulver enthalten. Diese Kapseln können etwa 1 bis 20mg, bevorzugt etwa 3 bis 15, besonders bevorzugt etwa 4 bis 12 mg Inhalationspulver enthalten. Erfindungsgemäß bevorzugte Formulierungen enthalten 4 bis 6 mg Inhalationspulver. Von erfindungsgemäß gleichrangiger Bedeutung sind Inhaltionskapseln, die die erfindungsgemäßen Formulierungen in einer Menge von 8 bis 12 mg, besonders bevorzugt 9 bis 11 mg enthalten.
Ferner betrifft die vorliegende Erfindung ein Inhalationskit, bestehend aus einer oder mehrerer der vorstehend beschriebenen, durch einen Gehalt an erfindungsgemäßem Inhalationspulver gekennzeichneten Kapseln in Verbindung mit dem Inhalator gemäß Figur 2.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner die Verwendung der vorstehend genannten, durch einen Gehalt an erfindungsgemäßem Inhalationspulver gekennzeichneten Kapseln, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen, insbesondere zur Behandlung von COPD und/oder Asthma.
Die Darstellung von befüllten Kapseln, die die erfindungsgemäßen Inhalationspulver enthalten, erfolgt nach im Stand der Technik bekannten Verfahren durch Befüllung der leeren Kapseln mit den erfindungsgemäßen Inhalationspulvern.
Die folgenden Beispiele dienen einer weitergehenden Erläuterung der vorliegenden Erfindung, ohne den Umfang der Erfindung allerdings auf die nachfolgenden beispielhaften Ausführungsformen zu beschränken.
Ausgangsmaterialien
I) Hilfsstoff: Ia. :
In den nachfolgenden Beispielen 1 bis 24 wird als Hilfsstoff Lactose-Monohydrat verwendet. Dieser kann beispielsweise von der Firma Borculo Domo Ingredients, Borculo/NL unter der Produktbezeichnung Lactochem Extra Fine Powder bezogen werden. Die erfindungsgemäßen Spezifikationen für die Teilchengröße und die spezifische Oberfläche werden von dieser Lactosequalität erfüllt. Ferner weist diese Lactose die vorstehend genannten, für Lactose erfindungsgemäß bevorzugten Lösungsenthalpie-Werte auf. Beispielsweise wurden in den nachfolgenden Beispielen Lactosechargen verwendet, die die folgenden Spezifikationen aufwiesen: a): mittlere Teilchengröße: 17,9 μm; 10 %-Feinanteil: 2,3 μm; spezifische Oberfläche: 0,61 m2/g; oder b) mittlere Teilchengröße: 18,5 μm; 10 %-Feinanteil: 2,2 μm; spezifische Oberfläche: 0,83 2/g; c) mittlere Teilchengröße: 21,6 μm; 10 %-Feinanteil: 2,5 μm; spezifische Oberfläche: 0,59 m2/g; d) mittlere Teilchengröße: 16,0 μm; 10 %-Feinanteil: 2,0 μm; spezifische Oberfläche: 0,79 m2/g
Ib. :
In den nachfolgenden Beispielen 25 bis 36 wird als gröberer Hilfsstoff Lactose- Monohydrat (200M) verwendet. Dieser kann beispielsweise von der Firma DMV International, 5460 Veghel NL unter der Produktbezeichnung Pharmatose 200M bezogen werden. Diese Lactose ist gekennzeichnet durch eine mittlere Teilchengröße von etwa 30 bis 35 μm. Verwendete Lactosechargen 200M wiesen beispielsweise eine mittlere
Teilchengröße von 31μm bei einem 10%-Feinanteil von 3,2μm oder auch eine mittlere Teilchengröße von 34μm bei einem 10%-Feinanteil von 3,5μm auf.
In den nachfolgenden Beispielen 25 bis 36 wird als feinerer Hilfsstoff Lactose-Monohydrat mit einer mittleren Teilchengöße von 3-4μm verwendet. Dieses kann durch gängige Verfahren (Mikronisieren) aus kommerziell erhältlichem Lactose-Monohydrat, beispielsweise der vorstehend genannten Lactose 200M erhalten werden. Verwendete mikronisierte Lactosechargen wiesen beispielsweise eine mittlere Teilchengröße von 3,7μm bei einem 10%-Feinanteil von 1,1 μm oder auch eine mittlere Teilchengröße von 3,2μm bei einem 10%-Feinanteil von l,0μm auf.
II) Darstellung von erfindungsgemäßem Salmeterolxinafoat:
20 g Salmeterol-Base und 9,1 g l-Hydroxy-2-Naphthoesäure werden in 260 ml Ethanol abs. und 260 ml tert.Butylmethylether suspendiert. Die Suspension wird auf 55-56°C erwärmt und gerührt, bis eine klare Lösung entstanden ist. Die Lösung wird filtriert und der Filter mit 30 ml Ethanol abs. und 30 ml tert.Butylmethylether ausgespült. Das Filtrat wird auf 38°C abgekühlt und mit einigen Kristallen Salmeterolxinafoat angeimpft. Die Lösung wird 1 h bei 34-37°C gerührt, wobei die Kristallisation einsetzt. Die Suspension wird auf 1-3°C abgekühlt und ca. 30 min bei dieser Temperatur gerührt. Der Niederschlag wird über einen Nutschfilter abgesaugt und mit 20 ml Ethanol und 120 ml tert.Butylmethylether gewaschen. Der Feststoff wird bei 45°C im Stickstoffstrom getrocknet. Ausbeute: 26 g (89,5%)
Das so erhaltene kristalline Salmeterolxinafoat weist ein Stampfvolumen von 0,27 g/cm3 auf.
III) Mikronisierung von Salmeterolxinafoat:
Das gemäß der vortshenden Vorgehensweise erhältliche Salmeterolxinafoat wird mit einer Luftstrahlmühle vom Typ MC JETMLLL 50 Firma Jetpharma; Via Sotto Bisio 42 a/c, 6828-Balerna, Schweiz, mikronisiert. Unter Verwendung von Stickstoff als Mahlgas werden dabei beispielsweise die folgenden Mahlparameter eingestellt: Mahldruck 7,5 bar, Speisedruck 8,0 bar. Zufuhr (des kristallinen Salmeterolxinafoats) bzw. Fließgeschwindigkeit) 40 g/min.
Das so erhaltene mikronisierte Salmeterolxinafoat weist ein Stampfvolumen von 0,19 g/cm3 auf.
IV) Mikronisierung von kristallinem Tiotropiumbromid-monohydrat:
Das gemäß der WO 02/30928 erhältliche kristalline Tiotropiumbromid-monohydrat wird mit einer Luftstrahlmühle vom Typ 2-Zoll Microniser mit Mahlring 0,8 mm-Bohrung,
Firma Sturtevant Inc., 348 Circuit Street, Hanover, MA 02239, USA mikronisiert. Unter
Verwendung von Stickstoff als Mahlgas werden dabei beispielsweise die folgenden
Mahlparameter eingestellt:
Mahldruck: 5,5 bar; Speisedruck: 5,5 bar; Zufuhr (des kristallinen Monohydrats) bzw. Fließgeschwindigkeit: 19 g/min.
Das erhaltene Mahlgut wird anschließend auf Hordenblechen in einer Schichtdicke von etwa 1 cm ausgebreitet und für 24 - 24,5 Stunden den folgenden Klimabedingungen unterworfen: Temperatur: 25 - 30 °C; Relative Feuchte: 70-80%.
Meßmethoden:
I) Röntgenstrukturanalyse von Salmeterolxinafoat:
Messgerät und Einstellungen: Das Röntgenpulverdiagramm wurde im Rahmen der vorliegenden Erfindung aufgenommen mittels eines BRUKERD8 ADVANCED - Diffraktometers, ausgerüstet mit einem ortsempfindlichen Detektor (=OED) und einer Cu-Anode als Röntgenquelle (CuKα
- Strahlung, λ = 1.5418 Ä, 40 kV, 40 mA).
Das für das erfindungsgemäße Salmeterolxinafoat erhaltene Röntgenpulverdiagramm ist in Figur 1 dargestellt. Nachstehende Tabelle 1 fasst die bei dieser spektroskopischen Analyse erhaltenen Daten zusammen:
Tabelle 1: Intensitäten (normalisiert) der Röntgenreflexe
In vorstehender Tabelle steht der Wert "2 Θ [°]" für den Beugungswinkel in Grad und der Wert "d [Ä]" für die bestimmten Gitterebenenabstände in Ä.
II) Partikelgrößenbestimmung von Tiotropium Monohydrat, mikronisiert:
Messgerät und Einstellungen:
Die Bedienung der Geräte erfolgte in Übereinstimmung mit den Bedienungsanleitungen des Herstellers.
Messgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS), Sympatec (Partikelgrößenbestimmung mittels Fraunhoferbeugung) Dispergiereinheit: Trockendispergierer RODOS mit
Saugtrichter,Sympatec
Probenmenge: 200 mg ± 150 mg
Produktzufuhr: Schwingrinne Vibri, Fa. Sympatec
Frequenz d. Vibrationsrinne: bis 100 % ansteigend
Dauer der Probenzufuhr: 15 bis 25 sek. (im Fall von 200 mg)
Brennweite: 100 mm (Messbereich: 0,9 - 175 μm)
Messzeit/Wartezeit: ca. 15 s (im Fall von 200 mg)
Zykluszeit: 20 ms
Start/Stop bei: 1 % auf Kanal 28
Dispergiergas: Druckluft
Druck: 3 bar
Unterdruck: maximal
Auswertemodus: HRLD
Probenvorbereitung / Prόduktzufuhr: Ca. 200 mg der Prüfsubstanz werden auf einem Kartenblatt eingewogen.
Mit einem weiteren Kartenblatt werden alle größeren Agglomerate zerstoßen.
Das Pulver wird dann auf der vorderen Hälfte der Schwingrinne (ab ca. 1 cm vom vorderen
Rand) fein verteilt aufgestreut.
Nach dem Start der Messung wird die Frequenz der Schwingrinne so variiert, dass die
Zufuhr der Probe möglichst kontinuierlich erfolgt. Die Produktmenge darf aber auch nicht zu groß sein damit eine ausreichende Dispergierung erreicht wird.
III) Partikelgrößenbestimmung von Laktose:
Messgerät und Einstellungen
Die Bedienung der Geräte erfolgte in Übereinstimmung mit den Bedienungsanleitungen des Herstellers.
Messgerät: Laser-Beugungs-Spektrometer (HELOS),
Sympatec (Partikelgrößenbestimmung mittels
Fraunhoferbeugung)
Dispergiereinheit: Trockendispergierer RODOS mit Saugtrichter,
Sympatec
Probenmenge: 200 mg ± 100 mg
Produktzufuhr: Vibrationsrinne Typ VIBRI , Sympatec
Frequenz d. Vibrationsrinne: 100 % ansteigend
Brennweite: 200 mm (Messbereich: 1,8 - 350 μm)
Messzeit/Wartezeit: ca. 10 s (im Falle von 200 mg)
Zykluszeit: 10 ms
Start/Stop bei: 1 % auf Kanal 28
Dispergiergas: Druckluft
Druck: 3 bar
Unterdruck: maximal
Aus ertemodus: HRLD
Probenvorbereitung / Produktzufuhr:
Ca. 200 mg der Prüfsubstanz werden auf einem Kartenblatt eingewogen. Mit einem weiteren Kartenblatt werden alle größeren Agglomerate zerstoßen. Das Pulver wird in die Vibrationsrinne überführt. Es wird ein Abstand von 1.2 bis 1.4 mm zwischen Vibrationsrinne und Trichter eingestellt. Nach dem Start der Messung wird die Amplitudeneinstellung der Schwingrinne möglichst kontinuierlich auf 100 % gegen Ende der Messung gesteigert.
IV) Bestimmung der spezifischen Oberfläche von Tiotropiumbromid-Monohydrat, mikronisiert (1-Punkt-BET-Methode):
Prinzip
Die Bestimmung der spezifischen Oberfläche erfolgt, indem die Pulverprobe einer Stickstoff/Heliumatmosphäre bei unterschiedlichen Drücken ausgesetzt wird. Durch Abkühlung der Probe erfolgt eine Kondensation der Stickstoffmolekülen auf der Oberfläche der Partikel. Die kondensierte Stickstoffmenge wird über die Änderung der thermischen Leitfähigkeit des Stickstoff/Heliumgemisches bestimmt und die Oberfläche der Probe über den Flächenbedarf von Stickstoff bestimmt. Über diesen Wert und die Probeneinwaage wird die spezifische Oberfläche berechnet.
Mess erät und Einstellungen
Messgerät: Monosorb, Fa. Quantachrome
Ausheizgerät: Monotektor, Fa. Quantachrome
Mess- und Trockengas: Stickstoff (5.0) / Helium (4.6) 70/30, Fa. Messer Griesheim
Adsorbat: Stickstoff 30%-ig in Helium
Kältemittel: flüssiger Stickstoff
Messzelle: mit Kapillarrohr, Fa. W. Pabisch GmbH&Co.KG
Kalibrierspritze; 1000 μl, Fa. Precision Sampling Corp.
Analysenwaage: R 160 P, Fa. Satorius
Berechnung der spezifischen Oberfläche:
Die Messwerte werden vom Gerät in [m2] angezeigt und werden i.d.R. in [cm2/g] auf die Einwaage (Trockenmasse) umgerechnet:
1spez = spezifische Oberfläche [cm2/g]
MW* 10000 MW = Messwert [m^]
A spez mtr = Trockenmasse [g] w„
10000 = Umrechnungsfaktor [cm^/m^]
V) Bestimmung der Lösungswärme der Laktose (Lösungsenthalpie) Ec: Die Bestimmung der Lösungsenthalpie erfolgt mittels eines Lösungskalorimeter 2225 Precision Solution Calorimeter der Fa. Thermometric . Die Lösungswärme wird anhand der - infolge des Löseprozesses - auftretende Temperaturänderung und der aus der Basislinie berechneten systembedingten Temperaturänderung berechnet. Vor und nach dem Ampullenbruch wird jeweils eine elektrische Kalibrierung mit einem integrierten Heizwiderstand genau bekannter Leistung durchgeführt. Hierbei wird eine bekannte Wärmeleistung über einen festgelegten Zeitraum an das System abgegeben und der Temperatursprung ermittelt.
Mess gerät und Einstellungen Lösungskalorimeter: 2225 Precision Solution Calorimeter,
Fa. Thermometric
Reaktionszelle: 100 ml Thermistorwiderstand: 30,0 kΩ (bei 25 °C) Rührergeschwindigkeit: 500 U/min Thermostat: Thermostat des 2277 Thermal Activity Monitor TAM, Fa.
Thermometric
Temperatur: 25 °C ± 0.0001 °C (über 24h)
Meßampullen: Crushing ampoules 1 ml, Fa. Thermometric Dichtung: Silikonstopfen und Bienenwachs, Fa. Thermometric
Einwaage: 40 bis 50 mg
Lösemittel: Wasser, chemisch rein
Volumen Lösemittel: 100 ml
Badtemperatur: 25°C Temperaturauflösung: High
Starttemperatur: -40mK (± lOmK) temperature-offset
Interface: 2280-002 TAM accessory interface 50 Hz,
Fa. Thermometric
Software: SolCal V 1.1 für WINDOWS Auswertung: Automatische Auswertung mit Menüpunkt CALCULATION/
ANALYSE EXPERIMENT. (Dynamik der Basislinie ;
Kalibrierung nach dem Ampullenbruch).
Elektrische Kalibrierung: Die elektrische Kalibrierung erfolgt während der Messung, einmal vor und einmal nach dem Ampullenbruch. Zur Auswertung wird die Kalibrierung nach dem Ampullenbruch herangezogen.
Wärmemenge: 2,5 J
Heizleistung: 500 mW
Heizdauer: 10 s
Dauer der Basislinien: 5 min (vor und nach Heizen)
Darstellung der erfindungsgemäßen Pulverformulierungen:
I) Apparatives
Zur Herstellung der Inhalationspulver können beispielsweise die folgenden Maschinen und
Geräte Verwendung finden:
Mischbehälter bzw. Pulvermischer: Turbulamischer 2 L, Typ 2C; Hersteller Willy A. Bachofen AG, CH-4500 Basel
Handsieb: 0,135 mm Maschenweite
Die Befüllung der leeren Inhaltionskapseln mittels Tiotropium-haltigen Inhaltionspulver kann händisch oder maschinell erfolgen. Es können nachstehende Geräte verwendet werden.
Kapselfüllmaschine :
MG2, Typ G100, Hersteller: MG2 S.r.l, 1-40065 Pian di Macina di Pianoro (BO), Italien
Beispiel 1:
Pulvermischun :
Zur Herstellung der Pulvermischung werden 295,43 g Hilfsstoff, 0,61 g mikronisiertes Tiotropiumbromid-monohydrat und 3,96 g mikronisiertes Salmeterolxinafoat eingesetzt. In den daraus erhaltenen 300 g Inhalationspulver betragen die Wirkstoffanteile 0,2 % T und 1,32 % 2. Über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm werden in einen geeigneten Mischbehälter ca. 40-45 g Hilfsstoff vorgelegt. Anschließend werden abwechselnd Tiotropiumbromid-monohydrat 1 in Portionen von ca. 90-110 mg und Hilfsstoff in Portionen von etwa 40-45 g schichtweise eingesiebt. Die Zugabe des Hilfsstoffs und des Wirkstoffs 1 erfolgt in 7 bzw. 6 Schichten.
Die eingesiebten Bestandteile werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Handsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).
Anschließend werden über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm in einen geeigneten Mischbehälter ca. 40-45 g der nach obiger Vorgehensweise erhältlichen, den Wirkstoff 1 enthaltenden Pulvermischung vorgelegt. Danach werden abwechselnd Salmeterolxinafoat 2 in Portionen von ca. 650-670 mg und den Wirkstoff 1 enthaltende Pulvermischung in Portionen von etwa 40-45 g schichtweise eingesiebt. Die Zugabe der den Wirkstoff 1 enthaltenden Pulvermischung und des Wirkstoffs 2 erfolgt in 7 bzw. 6 Schichten.
Die eingesiebten Bestandteile werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Hähdsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).
Gemäß oder in Analogie zu der in Beispiel 1 beschriebenen Vorgehensweise können solche Inhalationspulver erhalten werden, die nach Befüllung der entsprechenden Kunststoffkapseln beispielsweise zu den nachstehenden Inhalationskapseln führen:
Beispiel 2:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg Salmeterolxinafoat 0,0726 mg
Lactose Monohydrat: 5,41-61 mg
Polvethylen-Kapseln: 100.0 mg Total: 105,5 mg
Beispiel 3:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg
Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat: 5,3437 mg Polvethylen-Kapseln: 100.0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 4:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,1450 mg
Lactose Monohydrat: 5,3325 mg
Polvethylen-Kapseln : 100.0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 5:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,2180 mg
Lactose Monohydrat: 10,7595 mg Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 111,0 g
Beispiel 6:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg Salmeterolxinafoat 0,0726 mg
Lactose Monohydrat: 5 ,4218 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 7:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg Salmeterolxinafoat 0,1090 mg
Lactose Monohydrat: 5,3854 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg Total: 105,5 mg
Beispiel 8:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg
Salmeterolxinafoat 0,0363 mg Lactose Monohydrat: 9,9512 mg Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 9:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg
Lactose Monohydrat: 9,9440 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 10:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0508 mg
Lactose Monohydrat: 9,9367 mg Polvethylen-Kapseln: 100.0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 11:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg
Lactose Monohydrat: 9,9340 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 12:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0063 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg
Lactose Monohydrat: 9,9502 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg Total: 110,0 mg
Beispiel 13:
Pulvermischun :
Zur Herstellung der Pulvermischung werden 295,43 g Hilfsstoff, 0,61 g mikronisiertes Tiotropiumbromid-monohydrat und 3,96 g mikronisiertes Salmeterolxinafoat eingesetzt. In den daraus erhaltenen 300 g Inhalationspulver betragen die Wirkstoffanteile 0,2 % V und 1,32 % 2.
Über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm werden in einen geeigneten Mischbehälter ca. 20-23 g Hilfsstoff vorgelegt. Anschließend werden nacheinander
Tiotropiumbromid-monohydrat 1 in Portionen von ca. 90-110 mg, Hilfsstoff in Portionen von etwa 20-23 g und Salmeterolxinafoat 2 in Portionen von ca. 650-670 mg schichtweise eingesiebt. Diese Vorgehensweise wird 6 mal wiederholt. Abschließend erfolgt die Zugabe einer letzten Hilfsstoffportion von etwa 20-23 g. Die eingesiebten Bestandteile ( je 6 Schichten 1 und 2 sowie 13 Schichten Hilfsstoff) werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Handsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).
Gemäß oder in Analogie zu der in Beispiel 13 beschriebenen Vorgehensweise können solche Inhalationspulver erhalten werden, die nach Befüllung der entsprechenden Kunststoffkapseln beispielsweise zu den nachstehenden Inhalationskapseln führen:
Beispiel 14: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg
Salmeterolxinafoat 0,0726 mg
Lactose Monohydrat: 5,4161 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 15:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg
Salmeterolxinafoat 0,1450 mg
Lactose Monohydrat: 5,3437 mg Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 16:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat: 5,3325 mg
Polvethylen-Kapseln: 100.0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 17:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,2180 mg
Lactose Monohydrat: 10,7595 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg Total: 111,0 mg
Beispiel 18:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg
Salmeterolxinafoat 0,0726 mg Lactose Monohydrat: 5,4218 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 19: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg
Salmeterolxinafoat 0, 1090 mg
Lactose Monohydrat: 5,3854 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 20:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg
Salmeterolxinafoat 0,0363 mg
Lactose Monohydrat: 9,9512 mg Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 21:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat: 9,9440 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 22:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0508 mg
Lactose Monohydrat: 9,9367 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg Total: 110,0 mg
Beispiel 23:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg
Salmeterolxinafoat 0,0435 mg Lactose Monohydrat: 9,9340 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 24: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0063 mg
Salmeterolxinafoat 0,0435 mg
Lactose Monohydrat: 9,9502 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 25: Pulvermischung :
Zur Herstellung der Pulvermischung werden 295,43 g Hilfsstoff, 0,61 g mikronisiertes Tiotropiumbromid-monohydrat und 3,96 g mikronisiertes Salmeterolxinafoat eingesetzt. In den daraus erhaltenen 300 g Inhalationspulver betragen die Wirkstoffanteile 0,2 % T und 1,32 % 2.
Als Hilfsstoff gelangt ein Gemisch aus 280,43 g des unter Punkt Ib. genannten Lactosemonohydrats mit 15 g des unter Punkt Ib genannten mikronisiertem Lactosemonohydrats mit einer mittleren Teilchengröße von etwa 3-4 μm zum Einsatz. In der daraus resultierenden Arzneimittelformulierung beträgt der Anteil der Hilfsstoffraktion mit der kleineren mittleren Teilchengröße 5%.
Über ein Handsieb mit einer Maschenweite von 0,315 mm werden in einen geeigneten Mischbehälter ca. 29-33 g gröberer Hilfsstoff vorgelegt. Anschließend werden ca. 1,5-2 g feiner Hilfsstoff schichtweise eingesiebt. Diese Vorgehensweise wird 8 mal wiederholt. Abschließend erfolgt die Zugabe einer letzten gröberen Hilfsstoffportion 29-33 g. Die eingesiebten Bestandteile ( 9 Schichten Hilfsstoff mit größerer mittleren Teilchengröße und 8 Schichten mikronisierter Hilfsstoff) werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).
Die so erhaltene Hilfsstoffmischung wird zur Herstellung der Endmischung anschließend der Vorgehensweise nach Beispiel 13 unterworfen. Die eingesiebten Bestandteile (je 6 Schichten 1 und 2 sowie 13 Schichten Hilfsstoffgemisch) werden anschließend gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen). Die Endmischung wird noch zweimal über ein Handsieb gegeben und anschließend jeweils gemischt (Mischen: 900 Umdrehungen).
Gemäß oder in Analogie zu der in Beispiel 25 beschriebenen Vorgehensweise können solche Inhalationspulver erhalten werden, die nach Befüllung der entsprechenden Kunststoffkapseln beispielsweise zu den nachstehenden Inhalationskapseln führen. In den nachstehenden Beispielen steht die Bezeichnung Lactose Monohydrat (3-4μm) für mikroniserte Lactose und die Bezeichnung Lactose Monohydrat für gröbere Lactose:
Beispiel 26: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg
Salmeterolxinafoat 0,0726 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,2750 mg
Lactose Monohydrat: 5 , 1411 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg
Beispiel 27:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0113 mg
Salmeterolxinafoat 0,1450 mg Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,2750 mg Lactose Monohydrat: 5,0687 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 28:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg
Salmeterolxinafoat 0,1450 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,2750 mg
Lactose Monohydrat: 5,0575 mg Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 29:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg Salmeterolxinafoat 0,2180 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): . 0,5500 mg
Lactose Monohydrat: 10,2095 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 111,0 mg
Beispiel 30:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg
Salmeterolxinafoat 0,0726 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,2750 mg Lactose Monohydrat: 5,1468 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 105,5 mg
Beispiel 31: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0056 mg
Salmeterolxinafoat 0,1090 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,2750 mg
Lactose Monohydrat: 5,1104 mg
Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg Total: 105,5 mg Beispiel 32:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg
Salmeterolxinafoat 0,0363 mg Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,5000 mg
Lactose Monohydrat: 9,4512 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 33:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4440 mg Polvethylen-Kapseln: 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 34:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0125 mg Salmeterolxinafoat 0,0508 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,5000 mg
Lactose Monohydrat: 9,4367 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 35:
Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0225 mg
Salmeterolxinafoat 0,0435 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4340 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 110,0 mg
Beispiel 36: Tiotropiumbromid-monohydrat: 0,0063 mg Salmeterolxinafoat 0,0435 mg
Lactose Monohydrat (3-4 μm): 0,5000 mg Lactose Monohydrat: 9,4502 mg
Polvethylen-Kapseln : 100,0 mg
Total: 110,0 mg

Claims

Patentansprüche
1 ) Inhalationspulver, enthaltend Tiotropium T und Salmeterolxinafoat 2, welches durch einen Schmelzpunkt von etwa 124°C gekennzeichnet ist, im Gemisch mit einem physiologisch unbedenklichen Hilfsstoff.
2) Inhalationspulver nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropium V_ in Kombination mit einem Gegenion ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Chlorid, Bromid, Iodid, Methansulfonat und para-Toluolsulfonat vorliegt.
3) Inhalationspulver nach Anspruch 1 oder 2, wobei das zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 im Röntgenpulverdiagramm unter anderem die charakteristischen Werte d= 21,5 Ä; 8,41 Ä; 5,14 Ä; 4,35 Ä; 4,01 Ä und 3,63 Ä aufweist.
4) Inhalationspulver nach Anspruch 1, 2 oder 3, wobei das zum Einsatz gelangende Salmeterolxinafoat 2 ein Stampfvolumen von > 0,134 g/cm3, bevorzugt von > 0,14 g/cm3 aufweist.
5) Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Salmeterolxinafoat 2 in einer Menge von 0,002 bis 15% enthalten ist.
6) Inhälationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropium V_ in einer Menge von 0,001 bis 5% enthalten ist.
7) Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß das Tiotropium T und Salmeterolxinafoat 2 gemeinsam in Dosierungen von 5 bis 5000μg, enthalten sind.
8) Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe der
Monosaccharide, der Disaccharide, der Oligo- und Polysaccharide, der Polyalkohole oder auch der Salze. 9) Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der physiologisch unbedenkliche Hilfsstoff ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Glucose, Arabinose, Lactose, Saccharose, Maltose und Trehalose, gegebenenfalls in Form ihrer Hydrate.
10) Verwendung eines Inhalationspulvers gemäß einem der Ansprüche 1 bis 9 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atemwegserkrankungen.
11) Kapsel enthaltend ein Inhalationspulver nach einem der Ansprüche 1 bis 10.
12) Kapsel nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 1 bis 20mg, bevorzugt etwa 3 bis 15mg Inhalationspulver enthält.
13) Kapsel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie 4 bis 6mg Inhalationspulver enthält.
14) Kapsel nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie 8 bis 12mg Inhalationspulver enthält.
15) Inhalationskit bestehend aus einer Kapsel nach einem der Anspruch 11 bis 14 und einem Inhalator, der zur Applikation von Inhaltionspulvern aus pulverhaltigen Kapseln verwendet werden kann.
16) Inhalationskit nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß der Inhalator gekennzeichnet ist durch ein Gehäuse 1, enthaltend zwei Fenster 2, ein Deck 3, in dem sich Lufteinlaßöffnungen befinden und welches mit einem über ein Siebgehäuse 4 befestigten Sieb 5 versehen ist, eine mit Deck 3 verbundene Inhalationskammer 6, an der ein mit zwei geschliffenen Nadeln 7 versehener, gegen eine Feder 8 beweglicher Drücker 9 vorgesehen ist, ein über eine Achse 10 klappbar mit dem Gehäuse 1, dem Deck 3 und einer Kappe 11 verbundenes Mundstück 12, sowie Luftdurchlaßlöcher 13 zur Einstellung des Strömungswiderstandes .
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